CH662729A5 - Muzolimin enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte feste Arzneimittelformulierung für den Wirkstoff Muzolimin [3-Amino-l-(a-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)], sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Das Arzneimittel kann als Diuretikum, Saluretikum, Antithrombotikum und Antihypertensivum verwendet werden.
Muzolimin und strukturähnliche 3-Aminopyrazolone-(5) sowie deren pharmakologische Wirkungen sind aus DE-OS 2 319 280 bekannt. In dieser Literaturstelle wird auch eine Formulierung für 3-Aminopyrazolone-(5) beschrieben, wonach 200 g des Wirkstoffs zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein
Sieb granuliert werden. Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 200 mg gepresst.
So hergestellte Arzneimittel haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, insbesondere weisen sie geringe Lagerbeständigkeit (schon nach wenigen Monaten entstehen an den Tabletten braune Verfärbungen) und unzureichende Wirkstofffreigabe auf. Aufgabe der Erfindung war es daher, eine feste Formulierung für Muzolimin bereitzustellen, die von den genannten Nachteilen frei und verfahrenstechnisch einfach herzustellen ist. Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch eine Formulierung gelöst, welche
(a) 100 Gew.-Teile Muzolimin,
(b) 40 —500 Gew.-Teile Stärke,
(c) 20 —100 Gew.-Teile Cellulose,
(d) 0,2— 5 Gew.-Teile Kieselsäure, sowie
(e) 0,1— 3 Gew.-Teile Stearinsäure, Ca-Stearat, Mg-
Stearat und/oder Talkum enthält. In den erfindungsgemässen Formulierungen beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen Muzolimin und Gesamtmenge der Zuschlagstoffe etwa 1:0,6 bis etwa 1:6, besonders bevorzugt 1:1 bis 1:4.
Die erfindungsgemässen Präparationen eignen sich besonders zur Herstellung von Granulaten, die sich zu Tabletten verpressen oder in Kapseln abfüllen lassen. Die Tabletten können sowohl unlackiert als auch in an sich bekannter Weise lackiert (siehe z. B. Sucker, Fuchs, Speiser: Pharmazeutische Technologie; Verlag Georg Thieme, Stuttgart) zur Anwendung kommen.
Der Wirkstoff Muzolimin kann erhalten werden, indem man
A) ein Hydrazin der Formel Cl
Cl-/ 0) Y- ch-nh-nh2 ch3
mit gegebenenfalls in verschiedenen tautomeren Formen auftretenden Essigsäurederivaten der allgemeinen Formel
Y - CH - COX !
Y '
in welcher
X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest,
Y für Wasserstoff und jqjj Y' für Nitrii stehen oder / 2
Y und Y' gemeinsam für die Gruppe =C
\
Y"
stehen,
wobei
Y" für einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmer-capto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkali-hydroxide und -carbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200 °C umsetzt,
oder
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
662 729
B) Verbindungen der allgemeinen Formel Cls in welcher
A einen austretenden Rest wie Halogen oder den Di-alkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammonium-rest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest darstellt,
mit 3-Amino-pyrazolon-(5) der Formel
,H2
ìt"
o iT
H
N
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -carbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200 °C umsetzt,
oder
C) ein Pyrazolon-(5)-Derivat der allgemeinen Formel
0
;
f
CH-CH.
in welcher
Z für Cl oder Br steht,
mit Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 50 und 150 "C, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, reagieren lässt.
Muzolimin wird in den erfindungsgemässen Formulierungen normalerweise in feinteiliger pulvriger Form, vorzugsweise als Semihydrat, eingesetzt.
Als Komponente (b) enthalten die erfindungsgemässen Präparationen Stärke, gegebenenfalls zum Teil (ca. 10 — 30 Gew.-% der Gesamtmenge an Stärke) in vorverkleisterter Form, in einer Menge, die dem 0,4- bis 5-fachen, vorzugsweise den 0,6- bis 2,5-fachen Gewichtsanteil des Wirkstoffes (Muzolimin) entspricht. In Betracht kommen z.B. Kartoffel-, Weizen-, Mais- oder Reisstärke, vorzugsweise Maisstärke.
Komponente (c) der erfindungsgemässen Formulierungen ist Cellulose (vorzugsweise mikrokristallin oder pulvrig; besonders bevorzugt ist der mikrokristalline Typ) in der 0,2-bis 1-fachen vorzugsweise der 0,3- bis 0,7-fachen Menge des Wirkstoffes.
Als Komponente (d) der erfindungsgemässen Formulierungen kommen Kieselsäuren, vorzugsweise kolloidales Sili-ciumdioxid, zum Einsatz. Die Menge der Komponente (d) beträgt 0,2 —5 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,25—0,5 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Teile Wirkstoff.
Als weiteren Zuschlagstoff enthalten die erfindungsgemässen Präparationen 0,1—3 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,2—1,5 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile Muzolimin, an Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und/oder Talkum, vorzugsweise Magnesiumstearat.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten (a), (c) und (d) sowie eine Teilmenge der Komponente (b) vermischt, trocken oder feucht granuliert, das Gra-5 nulat siebt, mit dem Rest der Komponente (b) sowie der Komponente (e) vermischt und die Mischung in Kapseln abfüllt oder zu Tabletten verpresst.
Bei der Verarbeitung der erfindungsgemässen Präparationen zu Granulaten kann verfahrenstechnisch sowohl die io Trocken- als auch die Feuchtgranulation gewählt werden, vorzugsweise die Feuchtgranulation. Hierbei kann in einem Mischgranulator oder auch nach der Verfahrensweise der Wirbelschichtgranulation gearbeitet werden, wobei der Mischgranulation der Vorzug gegeben wird. 15 Als Granulierhilfsmittel können Stärkekleister, vorverkleisterte Stärke und/oder Polyvinylpyrrolidon (bevorzugtes Molekulargewicht 15 000 — 60 000) eingesetzt werden. Vorzugsweise werden Stärkekleister und'oder vorverkleisterte Stärke (insbesondere Maisstärke) verwendet.
2o Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel geht man also so vor, dass man in einer ersten Stufe die Komponenten (a), (c) und (d) sowie eine Teilmenge (bevorzugt 50 — 95 Gew.-%) der Komponente (b) vermischt, trok-ken oder feucht granuliert (im letzteren Fall enthält die Teil-25 menge von Komponente (b) bevorzugt den Stärkekleister bzw. die vorverkleisterte Stärke, im ersten Fall werden bevorzugt 50 — 70% der Komponente (e) hinzugegeben), das Granulat siebt, mit dem Rest der Komponente (b) und der Komponente (e) vermischt und die Mischung zu Tabletten 30 verpresst oder in Kapseln abfüllt.
Die absolute Gewichtsmenge des in den erfindungsgemässen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffes richtet sich nach deren therapeutischer Anwendung. Besonders bevorzugt sind Einzeldosen von 20 mg, 30 mg und 240 mg des 35 (wasserfreien) Wirkstoffes pro Kapsel oder Tablette.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele betreffen erfin-dungsgemäss besonders bevorzugte Arzneimittelpräparationen. Die Formulierungen sind über mindestens 5 Jahre hinweg lagerstabil und geben den Wirkstoff nach dem Freiset-40 zungsmodell der USP XX in 2 Stunden praktisch vollständig frei.
Beispiel 1
20 kg Muzolimin werden mit 33 kg Maisstärke, 0,6 kg kolloidalem Siliciumdioxid, 14 kg mikrokristalliner Cellulo-45 se und 6 kg vorverkleisterter Maisstärke gemischt und nach Zugabe von Wasser in einem Mischgranulator des Typs MGT der Firma Lödige, Paderborn (BRD) granuliert. Danach wird unter Zufuhr von Warmluft in der Wirbelschicht in einem Gerät des Typs WST der Firma Glatt AG, Binzen 50 Lörrach (BRD) bis zu einer Produkttemperatur von
45 — 55 C getrocknet. Das Material wird gesiebt, mit 6 kg Stärke und 0,4 kg Mg-Stearat gemischt und zu 80 mg schweren Tabletten verpresst oder zu 80 mg in Kapseln abgefüllt.
Es ist auch möglich, die obige Rezeptur nach der Verfah-55 rensweise des nachstehenden Beispiels 2 zu verarbeiten.
Beispiel 2
240 kg Muzolimin werden mit 156,5 kg Maisstärke, 90 kg mikrokristalliner Cellulose, 1 kg kolloidalem Silicium-60 dioxid und 1,5 kg Mg-Stearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Walze der Firma Alexander, Remscheid (BRD) trocken kompaktiert.
Nach dem Zerbrechen und Sieben wird das so erhaltene Granulat mit 10 kg Stärke und 1 kg Mg-Stearat gemischt 65 und zu 500 mg schweren Tabletten verpresst oder zu 500 mg in Kapseln abgefüllt. Die obige Rezeptur kann selbstverständlich auch nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 verarbeitet werden.
s
Claims (11)
1. Muzolimin enthaltendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es
(a) 100 Gew.-Teile Muzolimin
(b) 40 —500 Gew.-Teile Stärke
(c) 20 —100 Gew.-Teile Cellulose
(d) 0,2— 5 Gew.-Teile Kieselsäure, sowie
(e) 0,1— 3 Gew.-Teile Stearinsäure, Ca-Stearat, Mg-
Stearat und/oder Talkum enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es
100 Gew.-Teile der Komponente (a)
60 —250 Gew.-Teile der Komponente (b) 30 — 70 Gew.-Teile der Komponente (c)
0,25 — 0,5 Gew.-Teile der Komponente (d), sowie 0,2 — 1,5 jGew.-Teile der Komponente (e)
enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (b) Maisstärke, gegebenenfalls teilweise in verkleisterter Form, eingesetzt wird.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (c) mikrokristalline Cellulose eingesetzt wird.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente (e) Mg-Stearat ist.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von gegebenenfalls lackierten Tabletten oder Kapseln vorliegt.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es pro Einzeldosis 20, 30 oder 240 mg Muzolimin enthält.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten (a), (c) und (d) sowie eine Teilmenge der Komponente (b) vermischt, trocken oder feucht granuliert, das Granulat siebt, mit dem Rest der Komponente (b) sowie der Komponente (e) vermischt und die Mischung in Kapseln abfüllt oder zu Tabletten verpresst.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man im ersten Verfahrensschritt feucht granuliert und die Teilmenge von Komponente (b) Stärkekleister bzw. verkleisterte Stärke enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man im ersten Verfahrensschritt zusammen mit den Komponenten (a), (c) und (d) auch eine Teilmenge der Komponente (e) vermischt.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Tabletten zusätzlich lak-kiert.
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