CN104173359A

CN104173359A - 一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物及其应用

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Publication number: CN104173359A
Application number: CN201410449996.4A
Authority: CN
Inventors: 罗国安; 王义明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-09-05
Filing date: 2014-09-05
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2034-09-05
Also published as: CN104173359B

Abstract

本发明属于复方药物领域，具体涉及一种由罗非考昔等组成的复方药物。所述复方药物由罗非考昔和三七皂苷R1组成，所述罗非考昔和三七皂苷R1的比例为1∶0.1～1，所述三七皂苷R1从三七中提炼而来。所述药物也可以由由罗非考昔和阿司匹林组成，所述罗非考昔和阿司匹林的比例为1∶0.1～1。所述药物也可以由罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林组成，所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例为2∶0.1～1∶0.1～1。本发明的复方药物通过将罗非考昔复合得到的药物可以降低罗非考西单独给药导致的凝血异常，而避免可能产生的心肌梗死和中风等严重副作用。

Description

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物及其应用

技术领域

本发明属于复方药物领域，具体涉及一种由罗非考昔等组成的复方药物。

背景技术

罗非考昔(rofecoxib，vioxx)是口服的特异性环氧化酶COX-2抑制剂，1999年由美国FDA批准上市，用于缓解骨关节炎和类风湿性关节炎、急性疼痛、偏头痛和月经不调症。COX-2的选择性抑制剂，避免了传统NSAIDs普遍存在的胃肠道不良反应，因此在上市之初一度被誉为王牌药物。但是，2004年发现罗非考昔可能增加心脏病或脑卒中的风险，并由默克公司自愿召回，后续研究发现罗非考昔(rofecoxib，vioxx)产生副作用的主要原因是其可能产生促凝血作用，最终导致心血管疾病。2010年，PNAS的一篇报告称罗非考昔的促凝血作用是由于其干预后小鼠体内花生四烯酸代谢中20-HETE蓄积导致的，而20-HETE是一种强有力的血管收缩剂，且具有很强的凝血作用，20-HETE蓄积可能是罗非考昔增加心肌梗死和中风发病的原因之一。

发明内容

针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一种复方药物可以降低罗非考西单独给药导致的凝血功能异常，进而避免可能产生的心肌梗死和中风等严重副作用。

为实现上述目的，本发明提供一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和三七皂苷R1组成，所述罗非考昔和三七皂苷R1的比例为1∶0.1～1，所述三七皂苷R1从三七中分离得到。

优选的，所述罗非考昔和三七皂苷R1的比例为1∶0.5。

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和阿司匹林组成，所述罗非考昔和阿司匹林的比例为1∶0.1～1。

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林组成，所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例为2∶0.1～1∶0.1～1。

优选的，所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例为1∶0.25∶0.5。

进一步的，所述复方药物和药学上可接受的载体被制成临床上任何可接受的剂型。

优选的，所述剂型选自片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。

优选的，所述药学上可接受的载体选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体、溶剂、抗氧化剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

如上所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物在消炎镇痛疾病方面的应用。

本发明的有益效果为：通过将罗非考昔复合得到的药物可以降低罗非考西单独给药导致的凝血功能异常，而避免可能产生的心肌梗死和中风等严重副作用。

附图说明

图1为中药活性成分的体外凝血时间测定结果；

图2为给药28天后实验各组小鼠的存活率；

图3为各实验组小鼠心重指数变化情况；

图4为各实验组小鼠的平均尾部凝血时间；

图5为各组小鼠血清中4种氨基酸含量变化情况；

图6为不同实验组小鼠血清20-HETE的含量。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步解释。

实施例1：

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和三七皂苷R1组成，所述罗非考昔和三七皂苷R1的重量比为1∶1。

将此药物用于临床实验，100例病患者中有79例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有29例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例2：

降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和阿司匹林组成，所述罗非考昔和阿司匹林的重量比为1∶1。

将此药物用于临床实验，100例病患者中有84例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有34例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例3：

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林组成，所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的重量比为2∶1∶1，所述三七皂苷R1从三七中分离得到；

将此药物用于临床实验，100例病患者中有88例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有38例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例4：

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和三七皂苷R1组成，所述罗非考昔和三七皂苷R1的重量比为1∶0.1；

将此药物用于临床实验，100例病患者中有74例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有24例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例5：

降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和阿司匹林组成，所述罗非考昔和阿司匹林的重量比为1∶0.1；

将此药物用于临床实验，100例病患者中有77例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有27例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例6：

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林组成，所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的重量比为2∶0.1∶0.1，所述三七皂苷R1从三七中分离得到；

将此药物用于临床实验，100例病患者中有80例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有30例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例7：

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔和三七皂苷R1组成，所述罗非考昔和三七皂苷R1的重量比为1∶05。

将此药物用于临床实验，100例病患者中有92例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有42例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

实施例8：

一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，由罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林组成，其中所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例为1∶0.25∶0.5。

将此药物用于临床实验，100例病患者中有94例患者的效果明显，其中100例患者中有50例是心脑血管患者，50例心脑血管患者在用了此药物后并没有加剧病情，而另外50例非心脑血管患者中有54例患者在用了此药物后比单独用罗非考昔降低了凝血的概率。

本发明消炎镇痛复方药物的组成，是经过严格实验得出，具体过程如下：

一、各种中药活性成分(包括三七皂苷R1、黄芪甲苷、丹参酮IIA及延胡索乙素)的体外凝血能力测定

1.1动物实验设计

八周龄雄性ICR(CD-1)小鼠，体重在20±5g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，保持环境温度在22-25℃之间，相对湿度在50±5％之间，12小时明暗自动切换，定时给予充足的定量饮水以及供应标准的小鼠饲料(购自清华大学实验动物中心)，实验动物被安置在上述条件下的饲养7天，实验前12小时禁食不禁水。并且在实验前，用0.5mM二甲基亚砜(DMSO)溶解的丹参酮IIA，延胡索乙素，三七皂苷R1，黄芪甲苷(均购自四川省维克奇生物科技有限公司，纯度在98％以上)冲洗毛细玻璃管(内径：0.9-1.1mm，壁厚：0.10-0.15mm，管长：100mm，厂家：华西医科大学仪器厂)。去除第一滴血，收集ICR(CD-1)小鼠尾部25微升静脉血，每30s折断毛细玻璃管一小段(1cm)，直至两段毛细玻璃管之间有血丝连接，表示血液已经凝固。从血液进入毛细玻璃管起至血液凝固时止，所需的时间为凝血时间。每个化合物平行测定6次。

1.2实验结果

药活性成分的体外凝血时间测定结果如图1所示，*：与DMSO相比，P＜0.05，三七皂苷R1、黄芪甲苷和延胡索乙素具有显著的体外抗凝作用，且三七皂苷R1、黄芪甲苷的抗凝效果最佳，凝血时间延长约为正常凝血时间的2倍，因此，选择三七皂苷R1、黄芪甲苷进行后续体内研究。

二、罗非考昔复方体内凝血功能及相关指标考察

2.1实验材料与试剂

罗非考昔购自TRC(Toronto Research Chemicals，Inc.)；三七皂苷R1、黄芪甲苷均购自四川省维克奇生物科技有限公司(纯度在98％以上)；环糊精和聚乙二醇400购自国药集团化学试剂有限公司；色谱纯的甲酸和亮氨酸-脑啡肽购自Sigma公司(Sigma，MO，USA)；质谱纯乙腈、甲醇购自美国J.T.Baker公司(J.T.Baker Chemical Co.，USA)；实验过程中使用的其他试剂均为分析纯。

2.2动物实验设计

56只雄性C57BL/6小鼠(雄性，9周)，体重在20±5g，购自清华大学实验动物中心，动物分笼饲养，保持环境温度保持在22-25℃之间，相对湿度在45-55％之间，室内12小时明暗自动切换，定时给予充足的定量饮水以及供应标准的小鼠饲料(饲养与清华大学实验动物中心)，实验动物被安置在上述条件下的饲养7天再进行实验，维他命E(VE)和阿司匹林(ASA)为阳性药。小鼠随机分为7组，每组8只：空白组，罗非考昔组(50mg·kg^-1·d^-1)，罗非考昔+黄芪甲苷组(50+50mg·kg^-1·d^-1)，罗非考昔+三七皂苷R1组(50+25mg·kg^-1·d^-1)，罗非考昔+维生素E组(50+50mg·kg^-1·d^-1)，和罗非考昔+阿司匹林组(50+50mg·kg^-1·d^-1)和罗非考昔+三七皂苷R1+阿司匹林组(50+12.5+25mg·kg^-1·d^-1)，其中mg·kg^-1·d^-1的意思是每天每1kg小鼠给药1mg。

药物溶解方式：0.3ml含1％(v/v)聚乙二醇400和0.5％(wt/v)环糊精的生理盐水，生理盐水(氯化钠溶液)购买自石家庄四药有限公司，规格：500mL：4.5g。每周观察小鼠的摄食、饮水、体重变化并做记录。实验前12小时禁食不禁水。

2.3样本采集与处理

28天连续给药之后，断尾法测尾部凝血时间，然后Avertin麻醉(250mg/kg)后，眼眶取血，取血置于1.5ml离心管中，静止2小时后，以3000～6000转/分钟的转速在4℃条件下离心15分钟，分离取上层血清，置-80℃冰箱中待用。用颈椎脱臼法处死小鼠，取心脏样本。所有心脏样本称重并计算心重指数。

2.4UPLC-MS测定条件

用Waters ACQUITY BEH C18色谱柱(2.1×100mm，1.7μm，Waters，MA，USA)进行色谱峰的分离，柱温保持为30℃。流动相：A相为0.1％(v/v)甲酸水溶液，B相为纯乙腈；洗脱梯度：0～4min，2％～5％B(v/v)，4～9min，5％～50％B(v/v)，9～19min，50％～90％B(v/v)，19～20min，90％～90％B(v/v)，20～22min，90％～2％B(v/v)。流速设为0.4mL/min。自动进样器温度保持16℃，进样量均为5μL。

血清样本的质谱检测均采用W⁺模式。整个分析过程以亮氨酸-脑啡呔(LE)作为参照进行实时的精确质量校正。毛细管电压：3000V；锥孔电压：60V；脱溶剂气流量：700L/h；锥孔气流量：50L/h；脱溶剂气温度：350℃；锥孔气温度：110℃；质量扫描范围：100-1000Da；扫描时间：0.1s；扫描间隔：0.02s。

2.5数据处理与统计分析

UPLC-MS分析得到的血清代谢指纹谱原始数据应用MarkerLynx v4.1(Waters，MA，USA)分析软件进行峰提取、峰校正以及归一化处理，将7组结果导入SIMCA-P软件(Umetrics AB，Ume.，Sweden)进行多元统计分析。

随后，非监督的PCA方法用来观察样本的自然聚集、离散及离群点，有监督的PLS-DA方法用来判定对于造成样本聚集、离散的主要差异变量，即用于找到罗非考昔干预体内的代谢变化。判别两组间差异用t检验分析，P＜0.05认为有显著性差异。将得到的差异表达的变量投入到数据库KEGG中(http://www.genome.jp/kegg/ligand.html)对照来鉴定小鼠血清中与罗非考昔相关的潜在生物标志物。将得到的潜在生物标志物信息带入安捷伦差异分析软件Mass Profiler Professional(version B.2.00，Agilent)(MPP)，得到相关的代谢通路。

所有数据均表示为mean±SEM，统计分析使用社会科学统计软件包SPSS13.0软件处理，单因素方差分析时，当P＜0.05说明有统计显著性水平。

2.6实验结果

2.6.1存活率

给药28天后，小鼠的存活率分别为：正常对照组(Control)为100％、罗非考昔组(Rofecoxib)为75％、罗非考昔+黄芪甲苷组(罗非考昔+AST-IV)为75％、罗非考昔+三七皂苷组R1(罗非考昔+NGR1)为87.5％、罗非考昔+阿司匹林组(罗非考昔+ASA)为87.5％，罗非考昔+维生素E组(罗非考昔+VE)为62.5％及罗非考昔+三七皂苷组R1+阿司匹林(罗非考昔+NGR1+ASA)为87.5％(见图2)。50mg的罗非考昔给药28天导致小鼠死亡率增加，除维生素E联合给药外，其余各组均可降低了小鼠的死亡率。

2.6.2心重指数

在心力衰竭的动物试验研究中，常用病理学指标心脏重量指数(心脏重量/体重)来评价心脏肥大的程度，图3描述了各组小鼠灌胃给药28天后心脏重量指数情况，*：与对照组相比P＜0.05。发现与对照组比较，罗非考昔、罗非考昔+黄芪甲苷、罗非考昔+阿司匹林和罗非考昔+维生素E组均有显著性差异，只有罗非考昔+三七皂苷R1与罗非考昔+三七皂苷组R1+阿司匹林组无显著性差异。说明罗非考昔及黄芪甲苷、阿司匹林和维生素E与罗非考昔联合给药均引起了心重指数的变化，而罗非考昔+三七皂苷R1与罗非考昔+三七皂苷组R1+阿司匹林组成复方使用，对心脏重量未产生明显不良影响。

2.6.3尾部凝血时间

尾部凝血时间可反映给药后小鼠体内抗凝物质的变化。图4为给药28天后小鼠尾部凝血时间的测定结果，*：与正常组相比P＜0.05，**：与罗非考昔组相比P＜0.05，表明：①罗非考昔有促凝血作用。②.联合给药组中维生素E抗凝血作用最好，中药配伍组中三七皂苷R1抗凝血作用较好，中西药三七皂苷组R1、阿司匹林与复方也有较好的抗凝血作用。③.抗凝血能力：维生素E复方组＞三七皂苷R1复方组＞三七皂苷组R1、阿司匹林复方组＞黄芪甲苷复方组＞阿司匹林复方组。虽然，维生素E复方组的抗凝血作用最佳，但由于其导致了较高的小鼠死亡率，不推荐作为最佳复方使用。

2.6.4小鼠血清代谢组学数据PLS-DA聚类分析

通过PLS-DA对罗非考昔干预前后的小鼠样本进行分析，从整体上分析罗非考昔单独给药与复方给药所导致的小鼠体内代谢差异变化，各给药组与罗非考昔组都得到了很好的区分，而三七皂苷R1复方组、阿司匹林复方组和三七皂苷组R1+阿司匹林复方组有向对照组靠近的趋势，黄芪甲苷复方组和维生素E复方组离对照较远。说明三七皂苷R1、阿司匹林和三七皂苷R1+阿司匹林与罗非考昔组成的复方对整体小鼠整体代谢的影响较小，其代谢水平接近正常组。

2.6.5潜在生物标志物的鉴定

通过上述的PLS-DA模型，按对分类贡献的大小将差异代谢物按VIP值进行排序，随后应用MarkerLynx软件对色谱图进行分析，并通过同位素模式匹配对所筛选的化合物进行判别。在同位素模式识别过程中，综合考虑了与实际化学式的质量偏差(用mDa或者ppm表示)、合理的双键数(DBE)以及i-FIT值等参数，选取同位素匹配值较好同时与实际化学式的质量偏差越小的化学式作为候选。将可能的分子式按以上方法逐个分析，最终在血清样本中得到10个与罗非考昔干预相关的潜在生物标志物，鉴定得到的化合物以及相应的代谢循环见表1。

表1罗非考昔干预28天小鼠血清与对照组的潜在生物标志物

三、讨论

复方因其与其单方药相比有增强作用降低毒副作用等优点，不仅是中药用药的主要形式，也逐步被西医药所接受。目前西药中绝大多数复方均由具有类似药效的单位药组成，增强其总体作用的同时可减小单味药的用量，降低毒副作用。而本研究从药物的毒副作用出发，通过复方配伍达到增效(或保效)减毒的作用，特别是对于临床药效显著，而因副作用退市或临床试验中终止研发的药物，可使其继续销售或上市，使患者继续受益的同时也减少了再次研发新药的巨大资源消耗。本研究引入复方配伍的理念通过其与多种活血益气中药活血成分的联合作用后的药效及凝血作用进行考察。

代谢组学分析得到的潜在生物标志物主要集中在氨基酸代谢和花生四烯酸代谢循环。潜在生物标志物之间的代谢关系网络富集分析发现，10个标志物中有5个出现在该代谢通路中，分别是缬氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、花生酸和同型半胱氨酸。同型半胱氨酸Hcy是一种含硫的非必需氨基酸。近年来的研究证实，高同型半胱氨酸血症是引起血管损伤、动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的独立危险因素，直接影响心血管结构和功能。Hcy可通过氧自由基生成破坏血管内皮使其抗栓能力下降，促进血管平滑肌增殖，诱导血小板黏附聚集，增加凝血因子活性等导致或加快CVD的发生。如图5所示，罗非考昔组的Hcy水平高于空白组，这增加了发生心血管并发症的可能性，而罗非考昔与三七皂苷R1联合使用时，能显著降低血清中Hcy的含量从而降低发生心血管并发症的可能性，罗非考昔与三七皂苷R1、阿司匹林联用也有类似的作用。三七皂苷R1与罗非考昔合用时能降低体内亮氨酸的水平，从而降低发生心血管疾病的风险。更有趣的是，小鼠服用罗非考昔28天可同时提高了体内缬氨酸和半胱氨酸的相对浓度，而三七皂苷R1与罗非考昔合用时又降低了它们的相对浓度，更接近正常组的表达水平。因此通过代谢组学的研究，我们发现氨基酸代谢与罗非考昔的作用相关。通过实验结果推测这四种氨基酸可以联合作为心血管疾病发生的生物标志物，甚至是药物治疗心血管疾病的靶点，并且，三七皂苷R1对小鼠长期服用罗非考昔引起的这四种氨基酸水平的升高均得到了有效地降低，进一步说明三七皂苷R1能有效地缓解罗非考昔所至的心血管副作用，同时，阿司匹林与罗非考昔复方，三七皂苷R1+阿司匹林与罗非考昔复方也具有与三七皂苷R1与罗非考昔复方相似的调节作用。

除了氨基酸代谢通路，本实验所找到的生物标志物18-HEPE，6，9，12，15，18，21-Tetracosahexaenoic acid和20-HETE还坐落在花生四烯酸代谢通路中，花生四烯酸代表一个重要的信号分子涉及不同信号级别，调节炎症、疼痛和止血功能，涉及这条信号传导通路的药物占全球药物销售的25％，越来越多的证据表明花生四烯酸相关代谢产物在心血管疾病中扮演着重要的角色。

本发明重点对实验各组中20-HETE代谢含量的变化进行了考察，结果如图6所示，维生素E组均未检测到20-HETE的表达。罗非考昔组小鼠血清中20-HETE显著上升，说明罗非考昔干预可导致体内HETE水平的增加，当罗非考昔与抗凝血药物联合作用后，20-HETE明显下降，除罗非考昔与黄芪甲苷复方外，其余3组复方用药均能明显降低单用罗非考昔导致的20-HETE含量的蓄积，且各组含量已接近正常对照组水平。

惟以上所述者，仅为本发明的较佳实施例而已，举凡熟悉此项技艺的专业人士，在了解本发明的技术手段之后，自然能依据实际的需要，在本发明的教导下加以变化。因此凡依本发明申请专利范围所作的同等变化与修饰，皆应仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims

1.一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：由罗非考昔和三七皂苷R1组成，所述罗非考昔和三七皂苷R1的比例为1∶0.1～1。

2.根据权利要求1所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：所述罗非考昔和三七皂苷R1的比例为1∶0.5。

3.根据权利要求1所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：所述三七皂苷R1从三七中分离得到。

4.一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：由罗非考昔和阿司匹林组成，所述罗非考昔和阿司匹林的比例为1∶0.1～1。

5.一种降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：由罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林组成，所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例为2∶0.1～1∶0.1～1。

6.根据权利要求5所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：所述罗非考昔、三七皂苷R1和阿司匹林的比例为1∶0.25∶0.5。

7.如上任意一项所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于：所述复方药物和药学上可接受的载体被制成临床上任何可接受的剂型。

8.如权利要求7所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于，所述剂型选自片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。

9.如权利要求7所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体、溶剂、抗氧化剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

10.如上任意一项所述的降低罗非考昔副作用的消炎镇痛复方药物在消炎镇痛疾病方面的应用。