CN115605197A - 罗非考昔的新剂型和相关方法 - Google Patents

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T.E.赫尔姆
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Abstract

本文公开的主题涉及具有治疗益处的罗非考昔的新的剂量和剂型。

Description

罗非考昔的新剂型和相关方法
本申请要求2020年4月30日提交的美国临时申请号63/018136，2019年11月13日提交的美国临时申请号62/934898和2020年5月5日提交的美国实用新型申请No.16/867514的权益和优先权，将其各自在此引入作为参考。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的全部公开内容在此通过引用并入本申请。
本专利公开包含受版权保护的内容。版权所有者不反对任何人传真复制出现在美国专利商标局专利文件或记录中的专利文件或专利公开，但保留任何和所有版权。
背景技术
罗非考昔(Rofecoxib)是一种选择性COX-2抑制剂，非甾体抗炎药(NSAID)，其以商品名“VIOXX”销售，直到至少在2004年出于安全考虑而退出市场。在退出市场之前，“VIOXX”在美国被批准用于以下适应症：骨关节炎(OA)的体征和症状；成人类风湿性关节炎(RA)的体征和症状；少关节或多关节病程青少年类风湿性关节炎的体征和症状；成人急性疼痛的管理；治疗原发性痛经；治疗成人有或没有先兆的偏头痛发作。
“VIOXX”被配制成用于口服给药的12.5mg、25mg和50mg片剂剂型。快速和完全吸收对药物的治疗效果很重要。药物的固体口服剂量的生物利用度可能会因在水性体液中溶解性差而受到限制。正如FDA批准的产品标签中所提供的那样，“VIOXX”的生物利用度先前被报道为93％。由于“VIOXX”中的活性成分罗非考昔是一种水溶性差的分子，据报道，93％的生物利用度对于口服固体剂型来说是一个非常高的值。
发明内容
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述罗非考昔制剂实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述罗非考昔制剂实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3.5小时或更少。在一些实施方案中，在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述罗非考昔制剂实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述罗非考昔制剂实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂进一步包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。在一些实施方案中，所述制剂中的罗非考昔具有的d90粒度为约10-12μm，d50粒度为约3-4μm，且d10粒度为约0.5-1.0μm。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后，所述制剂实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后小于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3550h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂进一步包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。在一些实施方案中，所述制剂中的罗非考昔具有的d90粒度为约10-12μm，d50粒度为约3-4μm，且d10粒度为约0.5-1.0μm。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均Cmax血浆浓度大于350ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均AUC0-∞大于5000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述制剂中的罗非考昔具有的d90粒度为约10-12μm，d50粒度为约3-4μm，且d10粒度为约0.5-1.0μm。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向人受试者单次给药该制剂在给药后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3.5小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度在224ng/ml的80％至125％的范围内。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现Cmax血浆浓度为至少170ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少175ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少180ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少185ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少190ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现AUC0-∞大于2600h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于2750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于2900h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3050h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3200h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3350h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3.5小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现Cmax血浆浓度为至少170ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少190ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少205ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少220ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少235ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少250ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现AUC0-∞大于3000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3200h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3300h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3525h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞为3550h*ng/ml或more。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶(gums)、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠.
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂形式进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素.
在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。
在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为基本上纯的。在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为基本上纯的或高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-5-羟基呋喃-2-酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为固体剂型。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。
在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐.
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，所述制剂为包含12.5mg，17.5mg，20mg，或25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。
在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度在给药后。在一些实施方案中，所述制剂在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度在给药后。在一些实施方案中，所述制剂为包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于350ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂为包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于5000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂为包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中在小于65岁的人受试者中单次给药该制剂在给药后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含10mg至50mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在小于65岁的人受试者中单次给药该制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度生物等效于12.8ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含10mg至50mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在小于65岁的人受试者中单次给药该制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中抑制COX-2的方法，其通过给药本文所述的制剂。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中抑制COX-2的方法，其通过给药包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂。
在一些实施方案中，所述制剂为包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax等于或大于Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509对罗非考昔25mg片剂所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于FDA就单次25-mg剂量VIOXX的VIOXX所批准的标签中所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞等于或大于Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509对罗非考昔25mg片剂所报告的平均AUC0-∞。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509对罗非考昔25mg片剂所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞等于或大于FDA就单次25-mg剂量VIOXX的VIOXX所批准的标签中所报告的平均AUC0-∞。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于FDA就单次25-mg剂量VIOXX的VIOXX的-所批准的标签中所报告的平均Cmax。
在一些实施方案中，所述患者2岁或更大。
在某些方面，本文公开的主题提供了通过给药本文所述的制剂在患者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法。
在一些实施方案中，所述人受试者为健康人受试者。在一些实施方案中，所述患者2岁或更大。
在某些方面，本文公开的主题提供了在患者人群治疗疼痛、发热或炎症的方法，包括向患者人群提供包含10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂以抑制COX-2，其中所述制剂在患者人群中单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度生物等效于12.8ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80至125％。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供包含12.5mg至25mg罗非考昔和药学上可接受的载体的制剂，其中在小于65岁的人类女性受试者中单次给药该制剂实现的平均Cmax血浆浓度比在向小于65岁的人类男性受试者单次给药该制剂后达到的Cmax血浆浓度大至少5％，10％，15％，20％，25％，或30％。在一些实施方案中，本文公开的主题提供包含12.5mg至25mg罗非考昔和药学上可接受的载体的制剂，其中在小于65岁的人类女性受试者中单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞比在向小于65岁的人类男性受试者单次给药该制剂后达到的平均AUC0-∞大至少5％，10％，15％，20％，25％，或30％。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供包含12.5mg至25mg罗非考昔和药学上可接受的载体的制剂，其中在小于65岁的白种人受试者中单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞大于向小于65岁的非裔美国受试者单次给药该制剂后所实现的平均AUC0-∞。在一些实施方案中，在白种人受试者中所述制剂实现的平均AUC0-∞比向小于65岁的非裔美国受试者单次给药该制剂后所实现的平均AUC0-∞大至少1％，2％，5％，9％，或10％。
在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含12.5mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约0.2ng/ml，0.3ng/ml，0.4ng/ml，或0.5ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含12.5mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约0.8ng/ml，0.9ng/ml，或1.0ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约0.3ng/ml，0.4ng/ml，0.5ng/ml，或0.6ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约1.8ng/ml，2.0ng/ml，2.2ng/ml，或2.4ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约0.8ng/ml，0.9ng/ml，1.0ng/ml，1.1ng/ml，或1.16ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约4.6ng/ml，5.0ng/ml，5.4ng/ml，或5.7ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包括包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约1.0ng/ml，1.1ng/ml，1.2ng/ml，或1.3ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包括包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约4.6ng/ml，5.0ng/ml，5.4ng/ml，或5.6ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含12.5mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约27ng/ml，29ng/ml，31ng/ml，或33ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含12.5mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约45ng/ml，48ng/ml，51ng/ml，54ng/ml，或56ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包括包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约45ng/ml，47ng/ml，49ng/ml，或51ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包括包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约74ng/ml，79ng/ml，84ng/ml，89ng/ml，或93ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约58ng/ml，62ng/ml，66ng/ml，70ng/ml，或72ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约112ng/ml，116ng/ml，或121ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含25mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约78ng/ml，85ng/ml，92ng/ml，或97ng/ml。在一些实施方案中，本文所述主题提供固体剂型制剂，其包含25mg罗非考昔，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约133ng/ml，139ng/ml，145ng/ml，151ng/ml，或159ng/ml。
在一些实施方案中，本文所述的制剂和方法在单剂量药代动力学研究中在向小于65岁的人类受试者施用制剂后实现所述的到Cmax的中值时间、平均Cmax血浆浓度和平均AUC0-∞值。在本文所述的任何实施方案中，人类受试者可以处于禁食状态。在本文所述的任何实施方案中，人类受试者的年龄可能小于60岁。在本文所述的任何实施方案中，人类受试者可以是小于65岁或60岁的健康成年人群体。
附图简述
本专利申请含有至少一幅彩色附图。
图1A至图1B示出25-mg罗非考昔片剂的组合物的两个实施方案。图1A示出原型批次1至8中25-mg罗非考昔片剂的组成。图1B示出25-mg罗非考昔片剂的组成。
图2示出制造批次1至批次4时工艺A1-3的工艺条件。
图3A至图3B示出批次1及批次2的罗非考昔片剂的溶出概况。图3A示出罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图3B示出罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图4A至图4B示出批次3及批次4的罗非考昔片剂的溶出概况。图4A示出罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图4B示出罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图5示出批次5至批次8的工艺条件。
图6A至图6B示出制造批次5至批次8中工艺B1的溶出概况。图6A示出批次5及批次6的罗非考昔片剂的溶出。图6B示出批次7及批次8的罗非考昔片剂的溶出。
图7示出批次5及批次6的溶出概况。
图8示出原型批次5至原型批次6中25-mg罗非考昔片剂的组成。
图9示出制造原型25-mg罗非考昔片剂的工艺描述。
图10A至图10B示出罗非考昔片剂制造工艺A1的流程图。图10A示出罗非考昔颗粒的制造。图10B示出罗非考昔片剂的制造。
图11A至图11B示出罗非考昔片剂制造工艺A2的流程图。图11A示出罗非考昔颗粒的制造。图11B示出罗非考昔片剂的制造。
图12A至图12B示出罗非考昔片剂制造工艺A3的流程图。图12A示出罗非考昔颗粒的制造。图12B示出罗非考昔片剂的制造。
图13A至图13B示出罗非考昔片剂制造工艺B1的流程图。图13A示出罗非考昔颗粒的制造。图13B示出罗非考昔片剂的制造。
图14示出罗非考昔批次间的粒度分布。
图15A至图15B示出罗非考昔片剂的溶出。图15A示出批次1及批次2的罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图15B示出批次1及批次2的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图16A至图16B示出罗非考昔片剂的溶出。图16A示出批次3及批次4的罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图16B示出批次3及批次4的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图17示出溶出与制粒中使用的水百分比的关系。
图18示出罗非考昔批次间的粒度分布。
图19A-B示出罗非考昔片剂的溶出。图19A示出批次5及批次6的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。图19B示出批次7及批次8的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图20A-B示出罗非考昔片剂的溶出。图20A示出批次5及批次6的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。图20B示出批次5及批次6的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图21示出罗非考昔批次间的粒度分布。
图22A-B示出罗非考昔片剂的溶出。图22A示出在75rpm批次5及批次6的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。图22B示出在50rpm批次5及批次6的罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
图23A-B示出罗非考昔片剂的溶出。图23A示出在75rpm批次5及批次6的罗非考昔片剂在1.5％SDS中的溶出。图23B示出在50rpm批次5及批次6的罗非考昔片剂在1.5％SDS中的溶出。
图24A-B示出罗非考昔片剂的溶出。图24A示出在75rpm批次5及批次6的罗非考昔片剂在1.0％SDS中的溶出。图24B示出在50rpm批次5及批次6的罗非考昔片剂在1.0％SDS中的溶出。
图25示出PK 101(实施例4)药代动力学研究中禁食AUC0-∞及Cmax的汇总。
图26示出治疗-突发不良事件汇总(仅101研究)。
图27示出平均禁食浓度与排定时间(scheduled time)的关系(仅101研究)。
图28示出相较于历史数据的AUC0-∞及Cmax分析(仅101研究)。
图29示出按年龄列出的AUC0-∞的散点图(仅101研究)。
图30示出按年龄列出的Cmax的散点图(仅101研究)。
图31示出除25-mg罗非考昔以外的其他剂量的外推药代动力学AUC值及Cmax值。
图32示出所有筛选的受试者的受试者动向(disposition)汇总(仅102研究)。
图33示出人口统计学特征及基线特征–安全性(仅102研究)。
图34示出人口统计学特征及基线特征–安全性，BMI(仅102研究)。
图35示出人口统计学特征及基线特征–PK(仅102研究)。
图36示出人口统计学特征及基线特征–PK，BMI(仅102研究)。
图37示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点0.00，0.25，0.5hr(仅102研究)。
图38示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点0.75，1，1.5hr(仅102研究)。
图39示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点2，3，4hr(仅102研究)。
图40示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点5，6，7.5hr(仅102研究)。
图41示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点9，12，15hr(仅102研究)。
图42示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点18，21，24hr(仅102研究)。
图43示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点27，30，33hr(仅102研究)。
图44示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点36，39，42hr(仅102研究)。
图45示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点48，52，60hr(仅102研究)。
图46示出禁食血浆罗非考昔浓度(ng/mL)的汇总–PK，时间点72，96，120hr(仅102研究)。
图47示出禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(101和102研究)–PK。
图48示出禁食AUC0-∞的汇总(仅102研究)–PK。
图49示出禁食Cmax的汇总(仅102研究)–PK。
图50示出按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–12.5mg PK。
图51示出按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–17.5mg PK。
图52示出按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–20mg PK。
图53示出按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–25mg PK。
图54示出按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–12.5mg PK。
图55示出按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–17.5mg PK。
图56示出按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–20mg PK。
图57示出按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–25mg PK。
图58示出按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–12.5mg PK。
图59示出按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–17.5mg PK。
图60示出按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–20mg PK。
图61示出按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–25mg PK。
图62示出按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–12.5mg PK。
图63示出按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–17.5mg PK。
图64示出按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–20mg PK。
图65示出按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–25mg PK。
图66示出按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–12.5mg PK。
图67示出按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–17.5mg PK。
图68示出按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–20mg PK。
图69示出按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总(仅102研究)–25mg PK。
图70示出相较于历史数据的禁食AUC0-∞及Cmax敏感性分析–PK(仅102研究)。
图71示出禁食Tmax和t1/2的汇总(组合的101和102研究)–PK。
图72示出禁食CL/F和Vd/F的汇总(仅102研究)–PK。
图73示出禁食AUC0-∞及Cmax的探索性分析，以估算得到与在历史数据中观察到的值相等的值的剂量(仅102研究)–PK。
图74示出治疗-突发不良事件的汇总–安全性(仅102研究)。
图75示出按系统器官分类及优选术语列出的治疗突发不良事件的发生率–安全性(仅102研究)。
图76示出按系统器官分类及优选术语列出的相关治疗-突发不良事件的发生率–安全性(仅102研究)。
图77示出按系统器官分类及优选术语列出的严重治疗-突发不良事件的发生率–安全性(仅102研究)。
图78示出按系统器官分类及优选术语列出的导致研究中止的治疗不良事件的发生率(仅102研究)。
图79示出按系统器官分类、优选术语及严重性列出的治疗突发不良事件的发生率–安全性(仅102研究)。
图80以线性标度示出算术平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图81以线性标度示出TRM-201 12.5mg算术平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图82以线性标度示出TRM-201 17.5mg算术平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图83以线性标度示出TRM-201 20mg算术平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图84以线性标度示出TRM-201 25mg算术平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图85以线性标度示出算术平均禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图86以半对数标度示出几何平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图87以半对数标度示出TRM-201 12.5mg几何平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图88以半对数标度示出TRM-201 17.5mg几何平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图89以半对数标度示出TRM-201 20mg几何平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图90以半对数标度示出TRM-201 25-mg几何平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图91以半对数标度示出几何平均禁食浓度与排定时间的关系曲线(仅102研究)。
图92示出按年龄列出的禁食AUC0-∞的散点图(仅102研究)。
图93示出按种族列出的禁食AUC0-∞的散点图(仅102研究)。
图94示出按体重列出的禁食AUC0-∞的散点图(仅102研究)。
图95示出按BMI的禁食AUC0-∞的散点图(仅102研究)。
图96示出按年龄列出的禁食Cmax的散点图(仅102研究)。
图97示出按种族列出的禁食Cmax的散点图(仅102研究)。
图98示出按体重列出的禁食Cmax的散点图(仅102研究)。
图99示出按BMI的禁食Cmax的散点图(仅102研究)。
图100示出禁食AUC0-∞和Cmax的散点图(剂量按原始标度进行调整)(仅102研究)。
图101示出禁食AUC0-∞和Cmax的散点图(剂量未按自然对数标度进行调整)(仅102研究)。
图102A至图102B分别示出禁食AUC0-∞及Cmax的箱形图。
图103示出TRM-201 20mg与在Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509中报告的25mg“VIOXX”片剂及口服混悬液的平均血浆浓度(ng/L)相对于时间的关系的比较。
图104示出TRM-201 20mg与在Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509中报告的25mg“VIOXX”片剂的平均血浆浓度(ng/L)相对于时间的关系的比较。
发明详述
定义
以下是本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文中为一个群组或术语提供的初始定义在整个本说明书中单独或作为另一群组的一部分适用于所述群组或术语。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语及科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。
本文中所用的“溶出率(dissolution rate)”是指药物在给定时间内进入溶液的比例。
本文中所用的“罗非考昔(rofecoxib)”是指活性成分4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或共晶体。本文所述的罗非考昔可为非晶形形式或结晶形式。罗非考昔的纯度测定为以面积计的百分比(％)，通常通过分析性色谱法，如使用HPLC、UHPLC或UPLC进行定量。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含小于或等于约0.10％，0.075％，0.050％，0.025％，0.020％，或0.001％以面积计的总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
本文中所用的“高纯度的”是指相对于活性成分而言，具有小于或等于约0.10％(以面积计)的总杂质。
本文中所用的“基本上纯的(substantially pure)”是指相对于活性成分而言，具有小于或等于约0.50％(以面积计)的总杂质。
本文中所用的“基本上不含(essentially free)”是指就杂质而言，具有小于约0.10％(以面积计)的杂质。
本文中所用的“不含”是指就杂质而言，杂质含量低于检测限值，即杂质小于0.02％(以面积计)。
本文中所用的术语“崩解剂”包括在与液体接触时促进片剂或颗粒崩解的助剂。
除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a、an)”及“所述”包括复数参考形式。当在权利要求及/或说明书中与术语“包含”结合使用时，词语“一(a或an)”的使用可表示“一个”，但其亦与“一或多个”、“至少一个”及“一个或多于一个”的含义一致。
本文中所用的术语“约”在本文中用于表示近似、大致、大约或接近。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界延伸到所述数值之上和之下来修饰所述范围。一般而言，本文中使用术语“约”来以20％的变化向上或向下修饰高于及低于所述值的数值(更高或更低)。
术语“药学上可接受的盐”，如本文所述，是指本文所述主题的化合物的相对无毒的、无机和有机酸盐。
本文中所用的术语“受试者”是指脊椎动物。在一个实施方案中，受试者为哺乳动物或哺乳类物种。在一个实施方案中，受试者为人类。在一个实施方案中，受试者为健康的成年人。在其他实施例中，受试者为非人类脊椎动物，包括但不限于非人类灵长类动物、实验室动物、家畜、赛马、家养动物及非家养动物。在一个实施方案中，术语“人类受试者”指健康成人群体。在一个实施方案中，受试者为肝未受损的人。
如本文所述，术语“患者”是指人或动物。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人类灵长类动物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施方案中，哺乳动物为人。
本文中所用的术语“有效量”是指施用于受药患者的足以引起生物活性(例如抗感染活性，如抗微生物活性)的药学上活性化合物(即药物活性物质，例如喹诺酮羧酸抗微生物剂或其药学上可接受的盐或酯)的量。
除非另有明确说明，否则本文中所用的术语“平均”是指几何平均值。除非另有明确说明，否则例如“平均Cmax”或“平均AUC”等药代动力学参数是指Cmax的几何平均值或AUC的几何平均值。
表达“生物等效的”或“生物等效性”是本领域中的术语，其旨在依据21C.F.R.§320.1以及FDA的现行指南进行定义。相同药物物质的不同制剂的生物等效性涉及药物吸收速率及药物吸收程度的等效性。将测试制剂的吸收程度及吸收速率与参考制剂进行比较，以确定两种制剂是否具有生物等效性。在实践中，若经过对数变换的暴露测量值(AUC及/或Cmax)的比率的90％置信区间完全落在80％至125％范围内，则认为两种产品具有生物等效性。
本发明主题的组合物
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3.5小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含17.5mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂进一步包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。在一些实施方案中，所述制剂中的罗非考昔具有的d90粒度为约10-12μm，d50粒度为约3-4μm，且d10粒度为约0.5-1.0μm。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含20mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现的平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现的平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，所述制剂进一步包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。在一些实施方案中，所述制剂中的罗非考昔具有的d90粒度为约10-12μm，d50粒度为约3-4μm，且d10粒度为约0.5-1.0μm。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均Cmax血浆浓度大于350ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在将该制剂给药于小于65岁的人受试者后实现平均AUC0-∞大于5000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述制剂中的罗非考昔具有的d90粒度为约10-12μm，d50粒度为约3-4μm，且d10粒度为约0.5-1.0μm。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向人受试者单次给药该制剂在给药后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3.5小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度在224ng/ml的80％至125％的范围内。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现Cmax血浆浓度为至少170ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少175ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少180ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少185ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少190ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现AUC0-∞大于2600h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于2750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于2900h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3050h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3200h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3350h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3.5小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现Cmax血浆浓度为至少170ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少190ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少205ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少220ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少235ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂达到的Cmax血浆浓度水平为至少250ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者中实现AUC0-∞大于3000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3200h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3300h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞大于3525h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现AUC0-∞为3550h*ng/ml或more。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂形式进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。
在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为基本上纯的。在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为基本上纯的或高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-5-羟基呋喃-2-酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为固体剂型。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。
在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，所述制剂为包含12.5mg，17.5mg，20mg，或25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。
在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂为包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于350ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂为包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于5000h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂为包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，且其中在小于65岁的人受试者中单次给药该制剂在给药后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含10mg至50mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在小于65岁的人受试者中单次给药该制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。
在某些方面，本文公开的主题提供固体剂型制剂，其包含10mg至50mg罗非考昔和药学上可接受的载体，其中在小于65岁的人受试者中单次给药该制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中抑制COX-2的方法，其通过给药本文所述的制剂。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中抑制COX-2的方法，其通过给药包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂。
在一些实施方案中，所述制剂为包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509对罗非考昔25mg片剂所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于FDA就单次25-mg剂量VIOXX的VIOXX所批准的标签中所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者的疼痛、发烧或炎症的治疗中实现比25mg的VIOXX片剂(根据U.S.New Drug Applications021042和021647批准的)相等或更大的功效。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞等于或大于Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509对罗非考昔25mg片剂所报告的平均AUC0-∞。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509对罗非考昔25mg片剂所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞等于或大于FDA就单次25-mg剂量VIOXX的VIOXX所批准的标签中所报告的平均AUC0-∞。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中向小于65岁的人受试者单次给药该制剂实现的平均Cmax等于或大于FDA就单次25-mg剂量VIOXX的VIOXX所批准的标签中所报告的平均Cmax。在一些实施方案中，所述制剂为包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在受试者的疼痛、发烧或炎症的治疗中比25mg的VIOXX片剂(根据U.S.New DrugApplications 021042和021647批准的)实现相等或更大的功效。
在一些实施方案中，所述患者2岁或更大。
在某些方面，本文公开的主题提供了在患者中通过给药本文所述的制剂治疗疼痛、发烧或炎症的方法。
在一些实施方案中，所述人受试者为健康人受试者。在一些实施方案中，所述患者2岁或更大。
在某些方面，本文公开的主题提供了在患者群中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，包括向患者人群提供包含10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂以抑制COX-2，其中在患者人群中单次给药该制剂后所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80至125％。
本发明的主题的其它实施方案
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒的药学上可接受的制剂。在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂包含颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为固体剂型。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后2.5小时达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，200ng/ml，215ng/ml，或225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于350ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在中值时间约3小时或更少时间内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现的平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂，其在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中在小于65岁的人类女性受试者中单次给药该制剂实现平均Cmax血浆浓度比在向小于65岁的人类男性受试者单次给药该制剂后所实现的平均Cmax血浆浓度大至少10％。在一些实施方案中，所述制剂在人类女性受试者中达到的平均Cmax血浆浓度比在人类男性受试者中达到的平均Cmax血浆浓度大至少20％。在一些实施方案中，所述制剂在人类女性受试者达到的平均Cmax血浆浓度比在人类男性受试者中达到的平均Cmax血浆浓度大至少25％。在一些实施方案中，所述制剂包含17.5mg至25mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含17.5mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含20mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含25mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述人类女性和/或男性受试者满足实施例4和6所述的PK-101和/或PK-102研究的合格标准。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中在小于65岁的白种人受试者中单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞大于向小于65岁的非裔美国受试者单次给药该制剂后所实现的平均AUC0-∞。在一些实施方案中，所述制剂在白种人受试者实现的平均AUC0-∞比向小于65岁的非裔美国受试者单次给药该制剂后所实现的平均AUC0-∞大至少1％，2％，5％，9％，或10％。在一些实施方案中，所述制剂包含17.5mg至25mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含17.5mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含20mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含25mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述白种人和/或非裔美国受试者满足实施例4和6中所述的PK-101和/或PK-102研究的合格标准。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的平均血浆浓度为至少约0.2ng/ml，0.3ng/ml，0.4ng/ml，或0.5ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的算数平均血浆浓度为至少约0.8ng/ml，0.9ng/ml，或1.0ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的平均血浆浓度为至少约0.3ng/ml，0.4ng/ml，0.5ng/ml，或0.6ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的算数平均血浆浓度为至少约1.8ng/ml，2.0ng/ml，2.2ng/ml，或2.4ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的平均血浆浓度为至少约0.8ng/ml，0.9ng/ml，1.0ng/ml，1.1ng/ml，或1.16ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的算数平均血浆浓度为至少约4.6ng/ml，5.0ng/ml，5.4ng/ml，或5.7ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的平均血浆浓度为至少约1.0ng/ml，1.1ng/ml，1.2ng/ml，或1.3ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在15分钟的算数平均血浆浓度为至少约4.6ng/ml，5.0ng/ml，5.4ng/ml，或5.6ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的平均血浆浓度为至少约27ng/ml，29ng/ml，31ng/ml，或33ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的算数平均血浆浓度为至少约45ng/ml，48ng/ml，51ng/ml，54ng/ml，或56ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的平均血浆浓度为至少约45ng/ml，47ng/ml，49ng/ml，或51ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的算数平均血浆浓度为至少约74ng/ml，79ng/ml，84ng/ml，89ng/ml，或93ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的平均血浆浓度为至少约58ng/ml，62ng/ml，66ng/ml，70ng/ml，或72ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的算数平均血浆浓度为至少约112ng/ml，116ng/ml，或121ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现平均血浆浓度为至少约78ng/ml，85ng/ml，92ng/ml，或97ng/ml，在45分钟。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后实现在45分钟的算数平均血浆浓度为至少约133ng/ml，139ng/ml，145ng/ml，151ng/ml，或159ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂的固体口服剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂的固体口服剂型进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒内组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述固体口服剂型为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到至少约100％约15分钟罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml、2750h*ng/ml、2900h*ng/ml、3050h*ng/ml、3200h*ng/ml、3350h*ng/ml、3500h*ng/ml、3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml、大于200ng/ml、大于215ng/ml、或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml、205ng/ml、220ng/ml、235ng/ml、250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml、3200h*ng/ml、3350h*ng/ml、3500h*ng/ml、3650h*ng/ml、3800h*ng/ml、3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂的固体口服剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂的固体口服剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂的固体口服剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在约3小时内实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
本文公开的主题提供了包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂的固体口服剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐，其在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为固体剂型。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于5000h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后约3小时实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，提供了在患者人群中抑制患者COX-2的方法，该方法包括向患者人群提供包含10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在患者人群中向患者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的固体剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该固体剂型的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该固体剂型的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该固体剂型的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述固体剂型进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该固体剂型的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该固体剂型的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该固体剂型的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该固体剂型的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该固体剂型的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该固体剂型的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该固体剂型的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该固体剂型的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该固体剂型的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该固体剂型的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该固体剂型的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该固体剂型的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该固体剂型的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该固体剂型的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该固体剂型的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该固体剂型的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该固体剂型的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述固体剂型适合口服给药。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5°C的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于5000h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后约3小时实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中抑制COX-2的方法，该方法包括向该受试者给药包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为固体剂型。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于350ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后约3小时内实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的固体剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物，及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该固体剂型的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该固体剂型的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该固体剂型的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述固体剂型进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该固体剂型的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该固体剂型的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该固体剂型的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该固体剂型的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该固体剂型的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该固体剂型的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该固体剂型的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该固体剂型的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该固体剂型的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该固体剂型的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该固体剂型的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该固体剂型的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该固体剂型的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该固体剂型的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该固体剂型的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该固体剂型的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该固体剂型的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该固体剂型的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述固体剂型包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述固体剂型适合口服给药。在一些实施方案中，所述固体剂型为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，200ng/ml，215ng/ml，或225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述10mg至50mg固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的固体剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的固体剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂向在禁食状态小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的固体剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后约3小时内实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在需要的受试者中治疗一种或多种病症的方法，该方法包括向该受试者给药包含颗粒组分和颗粒外组分的固体剂型，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
增强包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的溶出特性的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，200ng/ml，215ng/ml，或225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后约3小时内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了增强包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的溶出特性的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了增强包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的溶出特性的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了增强包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的溶出特性的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了增强包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的溶出特性的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
制备包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含罗非考昔或其药学上可接受的盐和一种或多种崩解剂，且其中所述颗粒外组分包含一种或多种崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约8％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约6％(w/w)。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的崩解剂为该制剂的约1％(w/w)至约4％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约12％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约2％(w/w)至约8％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的制剂进一步包含稀释剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，至少一部分稀释剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述稀释剂选自磷酸二钙，硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇，及其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖、纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素，或其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约35％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约37％(w/w)至约42％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为该制剂的约39％(w/w)至约40％(w/w)。
在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约75％(w/w)至约85％(w/w)。在一些实施方案中，稀释剂为该制剂的约77％(w/w)至约82％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约78％(w/w)至约80％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约1％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中，粘合剂为该制剂的约2％(w/w)至约4％(w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分着色剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述着色剂为颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.30％(w/w)至约0.60％(w/w)。
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.10％(w/w)至约1％(w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.50％(w/w)。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约5％(w/w)至约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约10％(w/w)至约20％(w/w)。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约12％(w/w)至约13％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约10.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约11.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约12.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约21mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约22.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述罗非考昔为高度纯的。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述制剂适合口服给药。在一些实施方案中，所述制剂为口服片剂。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约80％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约85％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约90％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约95％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述口服片剂提供的溶出率为到约15分钟至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约50rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约75rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约35％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约55％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约75％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约85％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约90％的颗粒小于约1000μm。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了制备包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了制备包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内且平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，所述罗非考昔制剂在禁食状态向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后实现平均血浆AUC0-∞为约2840-4438h*ng/ml且平均血浆Cmax为约207-324ng/ml。在一些实施方案中，所述健康成人人群为小于60岁。
在某些方面，本文公开的主题提供了制备包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2.5小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂在给药后在少于2小时内实现平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂在给药后约3小时内实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了制备包含罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，该方法包括提供包含颗粒组分和颗粒外组分的药学上可接受的制剂，其中所述颗粒组分包含颗粒内组分，该颗粒内组分包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂在向人受试者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。
在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
制备罗非考昔片剂的方法
在一些实施方案中，本文公开的主题提供制备25-mg罗非考昔片剂的方法。在一些实施方案中，所述罗非考昔片剂为5-mg罗非考昔片剂，10-mg罗非考昔片剂，10.5-mg罗非考昔片剂，11-mg罗非考昔片剂，11.5-mg罗非考昔片剂，12-mg罗非考昔片剂，12.5-mg罗非考昔片剂，13-mg罗非考昔片剂，14-mg罗非考昔片剂，15-mg罗非考昔片剂，16-mg罗非考昔片剂，17-mg罗非考昔片剂，17.5-mg罗非考昔片剂，18-mg罗非考昔片剂，19-mg罗非考昔片剂，20-mg罗非考昔片剂，21-mg罗非考昔片剂，22-mg罗非考昔片剂，22.5-mg罗非考昔片剂，25-mg罗非考昔片剂，30-mg罗非考昔片剂，40-mg罗非考昔片剂，50-mg罗非考昔片剂，或60-mg罗非考昔片剂。
在一些实施方案中，25-mg罗非考昔片剂的组合物及每种赋形剂的功能如在图1A至图1B中所提供。在一些实施方案中，由于若使用直接压缩工艺，微粉化的药物物质在规模放大期间可能易于出现粉末流动问题，因此制造过程(manufacturing train)包括高剪切湿法制粒。本文中所述制造工艺的一些不同实施方案被称为工艺A1、工艺A2、工艺A3或工艺B1。下标数字表示实施方案之间的制造工艺中的小差异。字母表示实施方案之间的制造工艺的大差异。
工艺A1、工艺A2和工艺A3
在一些实施方案中，制造工艺可以是工艺A1、工艺A2或工艺A3，每一个都具有如图2中描述的工艺条件。在一些实施方案中，工艺A1、工艺A2、或工艺A3导致批次1-4的制造。在一些实施方案中，批次的溶出测试在两种介质中进行：2％SDS和0.1N HCl在37.0±0.5℃桨速为75rpm。第1批和第2批的溶出概况示于图3A-B。溶出概况中显示的点是三个片剂的平均值，75分钟点是无限旋转(infinity spin)，其中桨速在60分钟时间点后增加到250rpm持续15分钟。图3A显示了罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图3B显示了罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。两种介质中的结果表明，60分钟后溶出可能不完全，一个例外是在至少2％SDS中的第3批。第3批和第4批的溶出概况示于图4A-B中。图4A显示了罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图4B显示了罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。
工艺B1
在一些实施方案中，罗非考昔片剂的制造工艺为工艺B1。在一些实施方案中，工艺B1包括崩解剂交联羧甲纤维素钠作为颗粒内及颗粒外组分，以达成罗非考昔的完全溶出。工艺A1-3中的批次1-4可能含有作为颗粒外组分的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，工艺B1的处理条件如图5所示。在工艺B1中，相较于工艺A1-3，颜料量可自0.30％增加至0.60％，同时降低稀释剂的百分比以适应颜料或交联羧甲纤维素钠的增加；乳糖一水合物对微晶纤维素的比率可保持在1:1。在一些实施方案中，溶出测试在37.0±0.5℃以75rpm的桨速在至少2％SDS中进行。使用工艺B1制造的批次5–8中的罗非考昔片剂的溶出概况如图6A至图6B所示。结果表明，颗粒内崩解剂可提高罗非考昔的溶出速率及罗非考昔的溶出程度。结果还表明，片剂中总崩解剂含量为8％相较于总崩解剂含量为4％不存在优势。因此，在一些实施方案中，批次5及批次6为主导制剂。在37.0±0.5℃下在至少2％SDS中以50rpm的较慢桨速对批次5及6进行的附加溶出测试表明，50rpm是溶出测试的适当桨速，如图7所示。
在下表1中呈现17.5mg罗非考昔片剂的示例性批次分析及溶出概况。
Figure BDA0003732578030001231
在下表2中呈现20mg罗非考昔片剂的示例性批次分析及溶出概况。
Figure BDA0003732578030001241
工艺B2
在一些实施方案中，罗非考昔片剂的制造工艺为工艺B2。工艺B2与工艺B1的不同之处在于：在工艺B2中，颜料混合物是在制粒期间加入的。因此，使用工艺B1和B2制造的25-mg罗非考昔片剂的组合物是相同的，因为仅添加颜料的制造步骤不同。通过在将片剂重量保持在200mg不变的同时改变前三种组分的量，可制造额外的剂量强度。在所有剂量强度中，微晶纤维素对乳糖一水合物的比率保持在1:1。表6B及18中列出了根据工艺B2制造的示例性片剂。
制剂和PK研究的过程
在一些实施方案中，临床批次中颜料的量为0.30％。例如，尽管批次5至8的颜料量较高，但批次5至8的颜色仅比批次1至4的颜色稍深。因此，在片剂中含0.60％颜料可能不具有任何美学优势。尽管批次5及6比临床批次含有更多颜料，但批次5及6被认为是临床批次的代表，因为所有批次皆是使用工艺B1制造的，并且颗粒内及颗粒外崩解剂的组成与临床批次的组成相同，如图8所示。通过在将片剂重量保持在200mg不变的同时改变前三种组分的量，可制造额外的剂量强度。在所有剂量强度中，微晶纤维素对乳糖一水合物的比率保持在1:1。
在图9中示出对工艺A1、工艺A2、或工艺A3和工艺B1的原型25-mg罗非考昔片剂的制造的工艺描述。图10A至图10B示出罗非考昔片剂制造工艺A1的流程图。图10A示出罗非考昔颗粒的制造。图10B示出罗非考昔片剂的制造。图11A至图11B示出罗非考昔片剂制造工艺A2的流程图。图11A示出罗非考昔颗粒的制造。图11B示出罗非考昔片剂的制造。图12A至图12B示出罗非考昔片剂制造工艺A3的流程图。图12A示出罗非考昔颗粒的制造。图12B示出罗非考昔片剂的制造。图13A至图13B示出罗非考昔片剂制造工艺B1的流程图。图13A示出罗非考昔颗粒的制造。图13B示出罗非考昔片剂的制造。
在一些实施方案中，罗非考昔片剂在临床部位施用于患者，并且被包装在多用途高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，所述HDPE瓶被感应密封并且用防儿童开启帽封闭。每个HDPE瓶亦可含有USP人造丝线圈。在一些实施方案中，罗非考昔片剂使用湿法制粒工艺制造而成。
在一些实施方案中，罗非考昔片剂是使用具有非反应性表面的设备制造的固体口服剂型。在一些实施方案中，罗非考昔包装在不存在相容性问题的标准容器中。
下表3示出代表性2.3-kg批次罗非考昔片剂的批次配方。在一些实施方案中，其他批次大小也是可能的。
Figure BDA0003732578030001251
罗非考昔
罗非考昔(亦被称为TRM-201；RXB-201；及4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮)是表现出消炎、镇痛及解热活性的非甾体抗炎药。在不受理论约束的情况下，据信罗非考昔的作用机制是通过抑制环氧合酶-2(COX-2)来抑制前列腺素合成。此外，在人体治疗浓度下，罗非考昔不会抑制环氧合酶-1(COX-1)同功酶。
罗非考昔是体外前列腺素合成的有效抑制剂。前列腺素是炎症的介质。治疗期间达到的罗非考昔浓度产生了体内效应。在动物模型中，前列腺素使传入神经敏化，并增强缓激肽在诱发疼痛中的作用。由于罗非考昔是前列腺素合成的抑制剂，因此其作用模式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。
在一些实施方案中，指示罗非考昔：用于缓解骨关节炎的体征及症状，用于缓解成人类风湿性关节炎的体征及症状，用于缓解2岁及2岁以上且体重为10千克(22磅)或更多的患者的青少年型少关节或多关节病程类风湿性关节炎(JRA)的体征及症状，用于处理成人急性疼痛，用于治疗原发性痛经，用于治疗成人有或无先兆的急性偏头痛发作。在一些实施方案中，罗非考昔用于治疗下背痛(包括慢性下背痛)及银屑病关节炎。
罗非考昔的化学结构如下所示。罗非考昔不携带手性中心且具有314.355g moL-1的分子量。
Figure BDA0003732578030001261
在一些实施方案中，罗非考昔为白色至灰白色至淡黄色粉末。在一些实施方案中，罗非考昔微溶于丙酮，略溶于甲醇及乙酸异丙酯，极微溶于乙醇，几乎不溶于辛醇，且不溶于水。在一些实施方案中，用于口服施用的每个罗非考昔片剂含有10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、17.5mg、20mg、21mg、22mg、22.5mg、25mg、或50mg罗非考昔和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和黄色氧化铁。50mg片剂还可包含氧化铁红。在一些实施方案中，每5毫升口服混悬液含有10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，17.5mg，20mg，21mg，22mg，22.5mg，25mg，或50mg罗非考昔和以下非活性成分：柠檬酸(一水合物)，柠檬酸钠(二水合物)，山梨醇溶液，草莓香精，黄原胶和净化水。作为防腐剂添加的为约0.13％的对羟基苯甲酸甲酯钠和约0.02％的对羟基苯甲酸丙酯钠。
在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐为该制剂的约1％，约5％(w/w)，约10％(w/w)，约15％(w/w)，约20％(w/w)，约25％(w/w)，约30％(w/w)，约35％(w/w)，或约40％(w/w)。在一些实施方案中，所述制剂包含约5mg，约8mg，约10mg，约10.5mg，约11mg，约11.5mg，约12mg，约12.5mg，约15mg，约17.5mg，或约20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约20mg，21mg，22mg，22.5mg。在一些实施方案中，所述制剂包含约23mg，约25mg，约27mg，约30mg，约35mg，或约40mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述制剂包含约45mg，约47mg，约50mg，约53mg，约55mg，约60mg罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的药学上可接受的制剂包含高度纯的罗非考昔，其基本上不含或不含之前可得的罗非考昔原料药品(bulk drug product)中的一种或多种杂质：4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-5-羟基呋喃-2-酮；和4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，本文所述的药学上可接受的制剂包含一种或多种有益的罗非考昔杂质，如4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.1％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.075％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.050％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.025％总杂质。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.001％总杂质。
在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。在一些实施方案中，所述高度纯的罗非考昔包含少于约0.10％，0.05％，0.02％，或0.01％的4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
在一些实施方案中，本文所述罗非考昔包含少于约0.25％，0.20％，0.15％，0.10％，0.05％，0.02％或0.01％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮和/或4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮作为杂质。在一些实施方案中，本文所述罗非考昔包含大于或等于约0.001％，0.005％，0.01％，0.02％，0.05％，或0.10％，但在所有情况下小于或等于约0.15％的4-[4-(甲基硫基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮和/或4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮作为杂质。
本文中所述的所得罗非考昔的纯度被测定为以面积计的百分比，通常通过分析性层析法(例如使用HPLC、UHPLC、UPLC或本领域的其他分析方式)进行定量。在一些实施方案中，本文中提供的罗非考昔或其药学上可接受的盐被微粉化。
罗非考昔药代动力学
令人惊奇且出人意料地发现，“VIOXX”的生物利用度可能低于93％，与FDA批准的标签相反，并且本文中所述的制剂及方法尽管相较于相当的“VIOXX”片剂含有80％或更少的罗非考昔，但在单次施用后可达成与先前可获得的“VIOXX”片剂相当的药代动力学概况。
在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于100ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型实现平均Cmax血浆浓度在224ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型实现平均AUC0-∞在3110h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过向该受试者给药包含17.5mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于4小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml，大于167ng/ml，或大于190ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于220ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于280ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于1750h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于3100h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于3.5小时内实现平均Cmax血浆浓度大于200ng/ml且AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，本文所述的17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂实现的平均Cmax、Tmax或AUC0-∞生物等效于25mg的VIOXX片剂。在一些实施方案中，本文所述的17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在受试者中实现的治疗疼痛、发烧或炎症的功效等于或大于25mg的VIOXX片剂。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型实现平均Cmax血浆浓度在224ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型实现平均AUC0-∞在3110h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少167ng/ml，170ng/ml，175ng/ml，180ng/ml，或更高。在一些实施方案中，17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少2600h*ng/ml，2750h*ng/ml，2900h*ng/ml，3050h*ng/ml，3100h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml或更高。
在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为4小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2.5小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为2小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型实现平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过向该受试者给药包含20mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于4小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现到Cmax血浆浓度的中值时间为3小时或更少。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于150ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于258ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于2000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于2500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于3400h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于3500h*ng/ml。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml，大于200ng/ml，大于215ng/ml，或大于225ng/ml在少于3.5小时内且AUC0-∞大于3000h*ng/ml。在一些实施方案中，本文所述的20mg罗非考昔的固体剂型制剂实现的平均Cmax、Tmax或AUC0-∞生物等效于25mg的VIOXX片剂。在一些实施方案中，本文所述的20mg罗非考昔的固体剂型制剂在受试者中实现的治疗疼痛、发烧或炎症的功效等于或大于25mg的VIOXX片剂。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型实现平均Cmax血浆浓度在259ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型实现平均AUC0-∞在3550h*ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现Cmax血浆浓度为至少190ng/ml，205ng/ml，220ng/ml，235ng/ml，250ng/ml，或更高。在一些实施方案中，20mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后实现AUC0-∞为至少3000h*ng/ml，3200h*ng/ml，3350h*ng/ml，3500h*ng/ml，3650h*ng/ml，3800h*ng/ml，3950h*ng/ml，或更高。
在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在向人受试者单次给药该制剂后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时或更少的中值时间内达到平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型实现平均Cmax血浆浓度在325ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型实现平均AUC0-∞在4590h*ng/ml的80％至125％的范围内。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过向该受试者给药25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于3小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2.5小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在少于2小时内达到平均Cmax血浆浓度。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于240ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于250ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂具有的平均Cmax血浆浓度大于300ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度大于320ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于4500h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于4550h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现平均AUC0-∞大于4700h*ng/ml。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型制剂在给药后在约3小时内实现Cmax血浆浓度大于240ng/ml且AUC0-∞大于4250h*ng/ml。在一些实施方案中，本文所述的25mg罗非考昔的固体剂型制剂实现的平均Cmax、Tmax或AUC0-∞比25mg的VIOXX片剂大。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型实现平均Cmax血浆浓度在325ng/ml的80％至125％的范围内。在一些实施方案中，25mg罗非考昔的固体剂型实现平均AUC0-∞在4590h*ng/ml的80％至125％的范围内。
在某些方面，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过向该受试者给药包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在一些实施方案中，提供了在患者人群中治疗患者疼痛、发烧或炎症的方法，该方法包括向患者人群提供包含10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂，更具体地17.5mg至25mg，其中所述制剂在患者人群中向患者单次给药该制剂后对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为9.8ng/ml至16ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至14ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均Cmax血浆浓度为10ng/ml至13ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂实现平均Cmax血浆浓度为12.8ng/ml的80％至125％。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为170h*ng/ml至235h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为177h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为180h*ng/ml至225h*ng/ml。在一些实施方案中，所述罗非考昔的固体剂型制剂对于制剂中每1mg罗非考昔实现平均AUC0-∞为190h*ng/ml至215h*ng/ml。
在某些方面，本文公开的主题提供了在男性或女性受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过向该受试者给药包含10mg至50mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂。在一些实施方案中，向健康女性受试者单次给药包含12.5mg至25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂导致平均Cmax血浆浓度比向男性受试者单次给药相同的制剂所得的平均Cmax血浆浓度大至少5％，10％，15％，20％，25％，或30％。在一些实施方案中，向健康女性受试者单次给药包含12.5mg至25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂导致平均AUC0-∞比向男性受试者单次给药相同的制剂所得的平均AUC0-∞大至少5％，10％，15％，20％，25％，或30％。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用10mg至50mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中在小于65岁的白种人受试者中单次给药该制剂实现的平均AUC0-∞比向小于65岁的非裔美国受试者单次给药该制剂后所实现的平均AUC0-∞大。在一些实施方案中，向白种人受试者单次给药包含12.5mg至25mg罗非考昔或其药学上可接受的盐的固体剂型制剂导致平均AUC0-∞比向小于65岁的非裔美国受试者单次给药该制剂后所实现的平均AUC0-∞大至少1％，2％，5％，9％，或10％。在一些实施方案中，所述制剂包含17.5mg至25mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含17.5mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含20mg罗非考昔。在一些实施方案中，所述制剂包含25mg罗非考昔。
在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约0.2ng/ml，0.3ng/ml，0.4ng/ml，或0.5ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约0.8ng/ml，0.9ng/ml，或1.0ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约0.3ng/ml，0.4ng/ml，0.5ng/ml，或0.6ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约1.8ng/ml，2.0ng/ml，2.2ng/ml，或2.4ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约0.8ng/ml，0.9ng/ml，1.0ng/ml，1.1ng/ml，或1.16ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约4.6ng/ml，5.0ng/ml，5.4ng/ml，或5.7ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的平均血浆浓度为至少约1.0ng/ml，1.1ng/ml，1.2ng/ml，或1.3ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在15分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约4.6ng/ml，5.0ng/ml，5.4ng/ml，或5.6ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约27ng/ml，29ng/ml，31ng/ml，或33ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含12.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约45ng/ml，48ng/ml，51ng/ml，54ng/ml，或56ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约45ng/ml，47ng/ml，49ng/ml，或51ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含17.5mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约74ng/ml，79ng/ml，84ng/ml，89ng/ml，或93ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约58ng/ml，62ng/ml，66ng/ml，70ng/ml，或72ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约112ng/ml，116ng/ml，或121ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的平均血浆浓度为至少约78ng/ml，85ng/ml，92ng/ml，或97ng/ml。在一些实施方案中，本文公开的主题提供了在受试者中治疗疼痛、发烧或炎症的方法，其通过施用包含25mg罗非考昔的固体剂型制剂，其中所述制剂在向小于65岁的人受试者单次给药该制剂后在45分钟实现的算数平均血浆浓度为至少约133ng/ml，139ng/ml，145ng/ml，151ng/ml，或159ng/ml。
具体组合物
在一些实施方案中，所述主题公开了一种包括速释片剂的药物产品，所述速释片剂含有12.5-mg、17.5-mg、20-mg或25-mg罗非考昔。在一些实施方案中，片剂是直径为7.2毫米的片剂。在一些实施方案中，片剂为灰白色至淡黄色、圆形且未包衣、无标记。在一些实施方案中，本文中公开的罗非考昔片剂用于口服施用。在一些实施方案中，药物产品不包括液固体(liquisolid)、口腔崩解片剂、快速溶出片剂或咀嚼片。
在一些实施方案中，每一口服施用的罗非考昔片剂含有12.5-mg、17.5-mg、20-mg或25-mg罗非考昔。在一些实施方案中，每一罗非考昔片剂还含有一或多种以下非活性成分：交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素及颜料混合黄。图1列出了25-mg片剂一个实施方案的定量组成以及每种组分的功能及药典状态。
在一些实施方案中，颜料混合物由下表4中所列的三种药典材料构成。
表4.颜料混合物的组分
Figure BDA0003732578030001381
USP＝美国药典；NF＝国家处方集；Ph.Eur.＝欧洲药典
a当提及药典时，适用此药典的当前版本。
下表5列出了在罗非考昔的制造中使用的示例性赋形剂。水仅用作制粒介质。
表5.罗非考昔片剂的赋形剂
Figure BDA0003732578030001382
USP＝美国药典；NF＝国家处方集；Ph.Eur.＝欧洲药典；
JP＝日本药典.
表6A及表6B比较了各片剂剂量强度的组成的示例性实施方案。在一些实施方案中，每一剂量强度的片剂重量为200mg。在一些实施方案中，通过在维持微晶纤维素对乳糖一水合物的1:1比率的同时改变前三种组分的量来制造片剂剂量强度。
表6A.罗非考昔片剂的组成
Figure BDA0003732578030001391
a应注意，可根据纯度及含水量调整罗非考昔的量。调整用于维持片剂重量的乳糖一水合物及微晶纤维素的量。
b制粒用水在干燥湿物料时被移除。
表6B.通过工艺B2制造的罗非考昔片剂的组成
Figure BDA0003732578030001392
a应注意，可根据纯度及含水量调整罗非考昔的量。将调整用于维持片剂重量的乳糖一水合物及微晶纤维素的量。
b制粒用水在干燥湿物料时被移除。
在一些实施方案中，罗非考昔是一种单晶形式(A型)，是在剑桥结构数据库中报告的唯一结构(Groom CR，Bruno MP，Lightfoot SC，等人The Cambridge StructuralDatabase.Acta Cryst.2016；B72:171-179.(Entry CAXMUJ:
https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/Search？Compound＝Rofecoxib&DatabaseToSearch＝Published)。罗非考昔实际上不溶于水(溶解度＜0.1mg/mL)。罗非考昔无可电离部分，且不能形成盐；罗非考昔的溶出无法通过改变pH来增加。因此，在一些实施方案中，罗非考昔在制造工艺的最后一步中被微粉化，以增加溶出率。
对罗非考昔片剂的制造工艺及工艺控制的说明
用于制造罗非考昔颗粒及后续罗非考昔片剂的具体工艺为在以下阐述并在图1中示出的工艺B1。工艺命名法由一个字母及一个下标数字组成。当研发期间对工艺作出大的更改时，会对所述字母编制索引；当作出小的更改时，会对下标数字编制索引。
罗非考昔颗粒的示例性制备：
步骤1G：混合乳糖一水合物及罗非考昔。
步骤2G：在向制粒机中加料时，使乳糖-罗非考昔混合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素及交联羧甲纤维素钠穿过具有适当大小的筛网。
步骤3G：在高剪切制粒机中混合干粉。
步骤4G：将制粒用水喷洒在高剪切制粒机的内容物上，同时进行混合。制粒用水的目标量为相对于制粒机中干粉质量的32％。实际添加的水量可能会有所不同。
步骤5G：将湿颗粒自制粒机中排出，使其进入配备有具有适当大小的筛网的高速研磨机中。研磨湿颗粒。
步骤6G：将经湿研磨后的颗粒放入流化床干燥器中干燥。
步骤7G：使用配备有具有适当大小的筛网的高速研磨机来研磨经干燥的颗粒。
罗非考昔片剂的示例性制备：
步骤1T：混合交联羧甲纤维素钠及颜料。
步骤2T：在向混合器中加料时，使罗非考昔颗粒、交联羧甲纤维素钠-颜料混合物及硬脂酸镁穿过具有适当大小的筛网。应注意，在此步骤中可能使用多于一个制粒批次。
步骤3T：混合粉末。
步骤4T：将混合后的粉末压制成片剂。
步骤5T：对片剂进行除尘及金属检查。图13A至图13B为罗非考昔片剂制造工艺B1的流程图。
在一些实施方案中，例如形成表6B中所述的这些片剂，可在片剂形成之前在制备罗非考昔颗粒时加入颜料。
崩解剂及溶出率
包含在片剂或颗粒制剂中的崩解剂是在与液体及体液接触时可促进所述片剂或颗粒崩解的助剂。崩解剂是固体制剂中必不可少的赋形剂，因为其可增强片剂的溶出，使其变成粗碎片，进而变成更小的微粒。崩解剂最终使得固体药物制剂的活性成分与液体或体液充分交互作用并形成溶液。一般而言，较高的片剂密度与较差的溶解度概况(solubilityprofile)相关联。因此，向片剂中添加崩解剂会促进片剂所需的快速溶出或崩解及溶出。在一些实施方案中，本文中所述的制剂还包含颗粒组分及颗粒外组分，其中所述颗粒组分包括由罗非考昔构成的颗粒内组分及一或多种崩解剂，并且其中所述颗粒外组分包含一或多种崩解剂。在一些实施方案中，制剂中的罗非考昔具有约10微米至12微米的d90粒度、约3微米至4微米的d50粒度、及约0.5微米至1.0微米的d10粒度。
在本文所述的药学上可接受的制剂的一些实施方案中，制剂的颗粒组分中的一种或多种崩解剂可包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠，及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒组分中的一种或多种崩解剂为制剂的约0.5％(w/w)约1％(w/w)，约2％(w/w)，约3％(w/w)，约4％(w/w)，约5％(w/w)，约6％(w/w)，约7％(w/w)，约8％(w/w)，约9％(w/w)，或约10％(w/w)。
在本文所述的药学上可接受的制剂的一些实施方案中，颗粒外组分中的一种或多种崩解剂可包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶、交联聚合物、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠，及其组合。在一些实施方案中，所述颗粒外组分中的一种或多种崩解剂为制剂的约0.5％(w/w)，约1％(w/w)，约2％(w/w)，约3％(w/w)，约4％(w/w)，约5％(w/w)，约6％(w/w)，约7％(w/w)，约8％(w/w)，约9％(w/w)，约10％(w/w)。
在一些实施方案中，颗粒组分中的崩解剂和颗粒外组分中的崩解剂一起为该制剂的约1％(w/w)，约2％(w/w)，约3％(w/w)，约4％(w/w)，约5％(w/w)，约6％(w/w)，约7％(w/w)，约8％(w/w)，约9％(w/w)，约10％(w/w)，约11％(w/w)，约12％(w/w)，约13％(w/w)，约14％(w/w)，约15％(w/w)。
如口服片剂等固体制剂的溶出率是指药物在给定时间量内进入溶液的比例。在本文所述的药学上可接受的制剂的一些实施方案中，口服片剂提供的溶出率为在约15分钟内至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约100％的罗非考昔或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述溶出率在约1％SDS中以约40rpm，约45rpm，约50rpm，约55rpm，约60rpm，约65rpm，约70rpm，约75rpm，约80rpm，约85rpm，约90rpm，约95rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约1.5％SDS中以约40rpm，约45rpm，约50rpm，约55rpm，约60rpm，约65rpm，约70rpm，约75rpm，约80rpm，约85rpm，约90rpm，约95rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率在约2％SDS中以约40rpm，约45rpm，约50rpm，约55rpm，约60rpm，约65rpm，约70rpm，约75rpm，约80rpm，约85rpm，约90rpm，约95rpm的桨速和约37.0℃±0.5℃的温度测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USP Type II装置测量。在一些实施方案中，所述溶出率使用USPType II装置用900mL 2％SDS、50rpm的桨速、和37.0℃±0.5°的温度测量。
在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约40％(w/w)至约60％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约45％(w/w)至约55％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约50％(w/w)至约50％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约55％(w/w)至约45％(w/w)。在一些实施方案中，颗粒崩解剂与颗粒外崩解剂的比例为约60％(w/w)至约40％(w/w)。
口服制剂的制粒工艺及颗粒
制粒是指由粉末或固体物质形成颗粒，生产出具有稠度或颗粒的材料的工艺。制药行业高度使用此种工艺以生产口服施用药物片剂。制粒工艺通常是指极细的微粒聚集成更大的颗粒。所生产的颗粒的大小取决于其预期的后续用途，并且可在20微米至4毫米的范围内有大的变化。
在制粒工艺进行期间，来自一或多种粉末物质的微粒可组合形成颗粒。在制粒工艺中，可通过压缩或使用粘合剂在这些微粒之间形成粘结。随后，此使得能够在具体的预定限度内形成片剂或丸剂。
在本文所述的药学上可接受的制剂的一些实施方案中，罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约20％，至少约25％，至少约35％，或至少约40％的颗粒小于约75μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约60％的颗粒小于约150μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，或至少约80％的颗粒小于约250μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，或至少约90％的颗粒小于约425μm。在一些实施方案中，所述罗非考昔或其药学上可接受的盐配制为颗粒且至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％的颗粒小于约1000μm。配制为颗粒之前，可将罗非考昔或其药学上可接受的盐微粉化。在一些实施方案中，用于制剂中的罗非考昔或其药学上可接受的盐的粒度分布如下：a)d90粒度小于约12μm，11μm，10μm，9μm，8μm，7μm，6μm，5μm，或4μm；b)d50粒度小于约4μm，3μm，2μm，或1μm；和c)d10粒度小于约1μm，0.9μm，0.8μm，0.7μm，0.6μm，或0.5μm。在一些实施方案中，用于制剂中的罗非考昔或其药学上可接受的盐的粒度分布如下：a)d90粒度为约10-12μm；b)d50粒度为约3-4μm；和c)d10粒度为约0.5-1.0μm。
附加组分
本文中呈现的药学上可接受的制剂可还包含一或多种选自药物制剂领域中已知的各种赋形剂的附加组分。根据片剂或胶囊的所需性质，可基于成分在制备本发明组成物中的已知用途单独或组合选择任意数量的成分。
稀释剂
稀释剂在例如片剂等固体制剂中起填充剂的作用。填充剂增加固体制剂的重量并改善其含量均匀性。在本文中所述的药学上可接受的制剂的一些实施方案中，一或多种稀释剂的至少一部分在颗粒组分中。一或多种稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、干淀粉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇、一水合物、微晶纤维素及其组合。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物稀释剂为该制剂的约25％(w/w)，30％(w/w)，约32％(w/w)，约34％(w/w)，约35％(w/w)，约37％(w/w)，约39％(w/w)，约40％(w/w)，约42％(w/w)，约44％(w/w)约45％(w/w)，约47％(w/w)，约49％(w/w)，或约50％(w/w)。在一些实施方案中，所述微晶纤维素稀释剂为该制剂的约30％(w/w)，约32％(w/w)，约34％(w/w)，约35％(w/w)，约37％(w/w)，约39％(w/w)，约40％(w/w)，约42％(w/w)，约44％(w/w)，约45％(w/w)，约47％(w/w)，约49％(w/w)，或约50％(w/w)。在一些实施方案中，所述稀释剂为该制剂的约70％(w/w)，约72％(w/w)，约74％(w/w)，约75％(w/w)，约77％(w/w)，约79％(w/w)，约80％(w/w)，约82％(w/w)，约84％(w/w)，约85％(w/w)，约87％(w/w)，或约89％(w/w)。
粘合剂
粘合剂可用于固体口服剂型的制剂将活性药物成分和无活性成分以凝聚的混合物保持在一起。在一些实施方案中，至少一部分粘合剂在颗粒组分中。在一些实施方案中，所述一种或多种粘合剂包括淀粉、明胶、糖、树胶、蜡、水、醇、纤维素，阿拉伯胶、黄蓍胶、玉米淀粉、甲基纤维素、panwar胶、茄替胶、isapol husks的粘液、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖，羟丙基纤维素，及其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为该制剂的约0.5％(w/w)，约1％(w/w)，约1.5％(w/w)，约2％(w/w)，约2.5％(w/w)，约3％(w/w)，约3.5％(w/w)，约4％(w/w)约4.5％(w/w)，约5％(w/w)，约5.5％(w/w)，约6％(w/w)。
着色剂
向固体口服制剂中添加着色剂的最重要原因之一是为了防止患者在使用不同药品时出现错误及混淆。在一些实施方案中，一或多种着色剂的至少一部分在颗粒外组分中。一或多种着色剂可包括颜料混合黄。在一些实施方案中，所述着色剂为该制剂的约0.20％(w/w)，约0.25％(w/w)约0.30％(w/w)，约0.35％(w/w)，约0.40％(w/w)，约0.45％(w/w)，约0.50％(w/w)，约0.55％(w/w)，约0.60％(w/w)，约0.65％(w/w)，或约0.70％(w/w)。
润滑剂
在一些实施方案中，至少一部分润滑剂在颗粒外组分中。在一些实施方案中，所述一种或多种润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、和聚乙二醇、玉米淀粉、硼酸、氯化钠、月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，以及其任何组合物。在一些实施方案中，所述润滑剂为该制剂的约0.05％(w/w)，约0.10％(w/w)，约0.20％(w/w)，约0.30％(w/w)，约0.40％(w/w)，约0.50％(w/w)，约0.60％(w/w)，约0.70％(w/w)，约0.80％(w/w)，约0.90％(w/w)，约1％(w/w)，或约1.2％(w/w)，或约2％(w/w)，或约3％(w/w)。
制剂
在某些方面中，本文中提供的药学上可接受的制剂可配制成其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，本文中提供的包含本文中提供的高纯度罗非考昔或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药学上可接受的制剂可包括赋形剂，并且可以其他方式进行配制(如在全文并入本文供参考的美国专利第6,063,811号中所述)，包括但不限于在美国专利第6,063,811号的实施例2、2a、2b及2c中详细说明的制剂。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指本文中所述主题的化合物的相对无毒的无机及有机酸盐。这些盐可在本文中所述主题的化合物的最终离析及纯化期间原位制备，或通过使本文中所述主题的纯化化合物以其游离碱形式与合适的有机或无机酸单独反应、并离析由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐及月桂基磺酸盐等。参见例如Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19。
本文中公开的化合物的药学上可接受的盐包括但不限于例如来自无毒有机酸或无机酸的化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括：衍生自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐；以及由例如乙酸、丁酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等有机酸制备的盐。
在一些实施方案中，本文所述的主题的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的主题的化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过单独地使纯化的游离酸形式的化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。参见例如Berge等人，出处同上。
本文所述的主题的制剂包括但不限于适于口服施用的那些。制剂可便利地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体或赋形剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体施用模式而变化。可与载体或赋形剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量的范围将为约1％至约99％的活性成分，优选地约5％至约70％，最优选地约10％至约30％。
制备这些药学上可接受的制剂或组合物的方法包括使本文所述的主题的化合物与载体或赋形剂和任选的一种或多种辅助成分结合起来的步骤。通常，通过将本文所述的主题的化合物与液体载体或赋形剂或细粒固体载体或赋形剂或两者均匀且紧密地结合，然后根据需要使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本文所述的主题的制剂可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口剂等，其各自含有预定量的本文所述的主题的化合物作为活性成分。本文所述的主题的化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在本文所述的主题的用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种进行混合：填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘结剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠和羧基乙酸淀粉钠；溶液缓聚剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；润湿剂，诸如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药学上可接受的制剂还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或糖糊以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分或赋形剂一起压制或模制来制备。压制片剂可使用粘结剂(例如明胶或羟丁基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。
本文所述的主题的药学上可接受的制剂的片剂和其他固体剂型(诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任选地刻痕，或制备成具有包衣和壳，诸如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羟丁基甲基纤维素(以提供期望的释放特征)、其他聚合物基体、脂质体和/或微球来配制它们，以便在其中提供活性成分的缓释或控释。它们可以通过例如过滤经过细菌截留滤器，或通过在无菌固体制剂形式中引入灭菌剂来灭菌，该无菌固体制剂可在临用前溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些制剂还可任选地含有乳浊剂，并且可为任选地以延缓方式仅在或优先在胃肠道的某一部分中释放一种或多种活性成分的制剂。可使用的包埋制剂的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可为在适当情况下具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。
用于口服施用本文所公开的主题的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型还可包含例如本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。另外，环糊精，例如羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚-β-环糊精可用于增溶化合物。
除惰性稀释剂外，口服制剂还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，悬浮液还可包含例如悬浮剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
当本文所公开的主题的化合物作为药物施用给人和动物时，它们可以本身给予，或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药学上可接受的制剂给予。
本文所公开的主题的化合物和药学上可接受的制剂可用于组合疗法，即，化合物和药学上可接受的制剂可以与一种或多种其他期望的治疗剂或医学规程同时、在其之前或之后施用。在组合方案中采用的疗法(治疗剂或规程)的特定组合将考虑期望的治疗剂和/或规程与要实现的期望治疗效果的相容性。还应理解，所采用的疗法可对相同的障碍实现期望的效果(例如，本文所公开的主题的化合物可与另一种抗癌剂同时施用)。
在一些实施方案中，本文公开的主题的化合物可用于治疗哺乳动物(例如，人、家畜和家养动物)、赛马、鸟、蜥蜴和可耐受化合物的任何其他生物体)的关节炎病症。
本文所公开的主题还提供了包括一个或多个容器的药物包装或药盒，所述容器填充有本文所公开的主题的药学上可接受的制剂的一种或多种成分。任选地与此类容器相关联的可为由调控药物或生物产品的制备、使用或销售的政府机构规定形式的通告，该通告反映了机构对用于人类施用的制备、使用或销售的批准。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本文所述的药学上可接受的制剂中。
在一个实施方案中，根据本文所述的主题的方法可用的药学上可接受的制剂能够以适于药物使用的任何方式配制。
在一个实施方案中，本文所公开的主题的制剂能够以药学上可接受的溶液施用，其可以常规地包含药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体、佐剂、赋形剂和任选的其他治疗成分。
给药
本文所公开的主题的一些方面涉及向受试者施用包含有效量的有效量的药学上可接受的制剂以实现特定结果。
对于在治疗中的使用，有效量的化合物可以通过使得化合物能够被适当靶细胞摄取的任何模式施用给受试者。“施用”本文所述的主题的药学上可接受的制剂可以通过技术人员已知的任何手段来实现。
包含在本文公开的主题的方法中使用的制剂中的化合物的浓度可以在约1nM至约100μM的范围内。据信有效剂量范围为约10皮摩尔/千克至约100微摩尔/千克。
本文所公开的药学上可接受的制剂能够以剂量单位进行制备和施用。固体剂量单位是片剂、胶囊、散剂和栓剂。对于患者的治疗，可能需要不同的剂量，这取决于化合物的活性、施用方式、施用目的(即预防性或治疗性)、障碍的性质和严重程度、患者的年龄和体重。给定剂量的施用可以通过以单独剂量单位或者几个较小剂量单位的形式单次施用来进行。本文所述的主题还设想以特定间隔的数天、数周或数月来重复和多次施用剂量。
本文所述的药学上可接受的制剂可以本身(纯的)或以药学上可接受的盐的形式施用。当用于药物中时，盐应当是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐也可便利地用于制备其药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于由以下酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。而且，此类盐可制备成碱金属或碱土金属盐，诸如羧酸基的钠、钾或钙盐。
可用于本文所公开的主题的化合物能够以超过两种此类化合物的混合物递送。除了化合物的组合之外，混合物还可包含一种或多种佐剂。
多种施用途径是可用的。当然，所选择的具体模式将取决于所选择的具体化合物、受试者的年龄和一般健康状况、所治疗的具体病症以及治疗功效所需的剂量。一般而言，本文所述的主题的方法可以使用医学上可接受的任何施用模式(意指产生有效的响应水平而不引起临床上不可接受的副作用的任何模式)来实施。优选的施用方式如上所讨论。
制剂可方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使化合物与液体载体、细粒固体载体或这两者均匀且紧密地结合，然后根据需要使产物成形来制备制剂。
其他递送体系可包括定时释放、延缓释放或持续释放递送体系。此类体系可以避免化合物的重复施用，从而增加受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送体系是可用的，并且是本领域的普通技术人员已知的。它们包括聚合物基料体系，诸如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸盐、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。含有前述聚合物的药物的微胶囊描述于例如美国专利No.5,075,109中。递送体系还包括非聚合物体系，即：脂质，包括甾醇类诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放体系；硅橡胶体系；基于肽的体系；蜡涂层；使用常规粘结剂和赋形剂的压制片剂；部分融合的植入物；等。具体实例包括但不限于：(a)侵蚀体系，其中本文所述的主题的试剂以基体内的形式包含在内，例如美国专利No.4,452,775、4,675,189和5,736,152中所述的那些，以及(b)扩散体系，其中活性组分以受控的速率从聚合物中渗透，诸如美国专利No.3,854,480、5,133,974和5,407,686所述。
在一方面，本文提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂可以多种方式施用，包括但不限于，口服。施用的药物的形式(例如，片剂，胶囊，溶液，悬浮液，乳剂)将取决于其施用的途径。在一方面，本文公开的主题包括药学上可接受的制剂，其包含基本上本文提供的纯的或高度纯的罗非考昔和药学上可接受的载体，其中所述药学上可接受的制剂为片剂形式，且其中本文提供的罗非考昔的量为10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，20mg，21mg，22mg，22.5mg，或25mg。在另一方面，本文公开的主题包括药学上可接受的制剂，其包含本文提供的基本上纯的或高度纯的罗非考昔和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的制剂为片剂形式，且其中本文提供的罗非考昔的量为约1mg，2mg，3mg，5mg，6.25mg，7.5mg，10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，20mg，21mg，22mg，22.5mg，25mg，50mg，60mg，或70mg。
在另一方面，本文公开的主题包括药学上可接受的制剂，其包含本文提供的基本上纯的或高度纯的罗非考昔和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的制剂为片剂形式，且其中本文提供的罗非考昔的量为约0.10mg/kg，0.15mg/kg，0.20mg/kg，0.25mg/kg，0.30mg/kg，0.35mg/kg，0.40mg/kg，0.45mg/kg，0.50mg/kg，0.55mg/kg，0.60mg/kg，0.65mg/kg，或0.70mg/kg。
在一个方面，包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂可被包装成具有警示患者与制剂的施用相关的心血管和/或胃肠风险的一套说明书。
根据本文所述的主题的化合物的用于人类医学用途和兽医学用途两者的制剂通常包含与药学上可接受的载体结合的此类化合物。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体”包括但不限于药学上可接受的材料、制剂或媒介物，诸如固体填充剂、稀释剂、赋形剂或胶囊包封材料，其涉及将主题药剂从身体的一个器官或部分携载或运送至身体的另一器官或部分。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以利于施用。药学上可接受的制剂的组分还能够与本发明主题的化合物掺和，并且以使得不存在将实质上损害期望药物效率的相互作用的方式彼此掺和。
载体在与本文所述的主题的化合物相容并且对受体无害的意义上应当是“可接受的”。在这方面，药学上可接受的载体旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑其在制剂中的用途。补充活性化合物(根据本文所公开和/或本领域已知的主题确定或设计)也可引入制剂中。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。通常，一些制剂通过使化合物与液体载体或细粒固体载体或这两者结合，然后根据需要使产物成形为期望的制剂来制备。本文所公开的主题的药学上可接受的制剂应当被配制成与其预期的施用途径相容。溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂诸如水、盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张性的试剂诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱，诸如盐酸或氢氧化钠进行调节。
用于口服施用的可用溶液可以通过药学领域公知的任何方法来制备，例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing Company,1990)。适用于口服施用的本文所述的主题的制剂可为以下形式：离散单位，诸如胶囊、明胶胶囊、小袋、片剂、糖锭或锭剂，各自含有预定量的药物；粉末或颗粒制剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。片剂可通过将药物任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地混合有粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式诸如散剂或颗粒剂的药物来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末状药物和合适的载体的混合物进行模制来制备。
口服制剂通常包含惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以掺入赋形剂。使用流体载体制备的用作漱口剂的口服制剂包含处于流体载体中的化合物，并且口服施用、并漱洗和吐出或吞咽。可包括药学上相容的粘结剂和/或辅料作为制剂的一部分。片剂、丸剂、胶囊、糖锭等可含有任何下列成分或类似性质的化合物：粘结剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、普拉莫胶(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
口服制剂可以配制成单位剂型，以便于施用和剂量的均匀度。单位剂型是指适于作为用于待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有预定量活性化合物，其被计算成与所需药物载体结合起来产生期望的治疗效果。本文所公开的主题的单位剂型的规格由以下因素决定且直接取决于以下因素：活性化合物的独特特征和待实现的治疗效果，以及在配制用于治疗个体的此类活性化合物的领域中固有的限制。
使用方法
本文提供的包含基本上纯的或高度纯的罗非考昔的药学上可接受的制剂可用于治疗或预防人类的病症或疾病。
在一方面，本文公开的主题包括向受试者给药包含具有有利的杂质特性的罗非考昔药学上可接受的制剂以治疗或预防疾病或病症，包括但不限于以下之一：骨关节炎，类风湿性关节炎、镇痛、全身型幼年特发性关节炎、偏头痛或头痛、青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛和原发性痛经。在另一方面，所述疾病或病症为纤维肌痛。在另一方面，所述疾病或病症为下背疼痛(例如慢性下背痛)。在另一方面，所述疾病或病症为牛皮癣性关节炎。
在其他方面，疾病或病症是与出血障碍引起的病症相关的疼痛，包括与vonWillebrand缺陷相关的偏头痛。在另一方面，接受von Willebrand缺陷相关的偏头痛治疗的患者表达von Willebrand因子的水平以比正常水平低约50％。
在一个方面，本文所述的治疗可施用给任何年龄的受试者。在另一方面，患者年龄为2岁或更大，或年龄为12岁或更大。在另一方面，患者年龄为12岁至75岁(包括端值在内)。
在一方面，所述受试者为健康人受试者。在另一方面，针对作为治疗的一部分的以下描述的所有或某些研究方案入选或排除标准，对受试者进行筛查。
在另一方面，受试者处于具有降低的动脉血栓形成、心血管血栓性事件、或其他严重的心血管疾病或事件的风险的患者群体内，例如具有遗传性出血障碍或凝血障碍诸如血友病或von Willebrand疾病的人，或具有医学诱导的出血障碍或凝血障碍的人。
在一个方面，针对心血管疾病的病史或当前症状，对受试者进行筛查。在一个方面，如果确定患者具有心血管疾病的病史或当前症状，则不对患者施用药物组合物。在另一方面，如果确定受试者没有心血管疾病的病史或当前症状，则向患者施用如本文进一步阐述的药学上可接受的制剂。在又一方面，针对一种或多种风险因素对受试者进行筛查，所述风险因素将会增加患者在施用本文进一步阐述的药学上可接受的制剂之后具有严重心血管血栓性事件的可能性。在一个方面，如果确定患者可以安全地施用如本文进一步阐述的药学上可接受的制剂而不增加受试者具有严重心血管血栓性事件的可能性，则向受试者施用如本文进一步阐述的药学上可接受的制剂。
在另一方面，针对胃肠道出血、溃疡和穿孔的病史或当前症状对患者进行筛查。在一个方面，如果确定患者具有胃肠道出血、溃疡和穿孔的病史或当前症状，则不对患者施用药学上可接受的制剂。在另一方面，如果确定患者没有胃肠道出血、溃疡和穿孔的病史或当前症状，则向患者施用如本文进一步阐述的药学上可接受的制剂。
除了下面列出的任何研究方案入选或排除标准之外，可以针对心血管疾病或胃肠道出血、溃疡和穿孔的病史或当前症状对受试者进行筛查。
针对本文所述的任何疾病或病症施用的包含罗非考昔的药学上可接受的制剂可为大体上纯或高纯度的，或者可基本上不含或不含一种或多种杂质。
在另一方面，将包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂施用给患有与出血障碍引起的病症相关的轻度、中度或严重疼痛或炎症的受试者。疼痛可通过任何临床验证的疼痛评估措施进行测量。在一个方面，疼痛通过疼痛程度数字等级量表进行测量。在另一方面，与出血障碍、血友病性关节病引起的特定病症相关的疼痛通过疼痛程度数字等级量表或患者关节病疼痛评估(Patient Assessment of Arthropathy Pain)(直观模拟量表；VAS)进行测量。
在一个方面，将如本文所提供的包含罗非考昔的药学上可接受的制施用给患有与SJIA相关的疼痛的受试者。在另一方面，将包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制施用给患有与von Willebrand缺陷相关的偏头痛的受试者，其中接受治疗的受试者表达von Willebrand因子的水平比正常水平低约50％。
在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约10mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约10.5mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约11mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约11.5mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约12mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约12.5mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约20mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约21mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约22mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约22.5mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在另一方面，治疗包括施用本文提供的包含约25mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一方面，本文所公开的主题的治疗包括每天施用本文提供的包含约50mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在另一方面，治疗包括施用本文提供的包含约1mg，2mg，3mg，5mg，6.25mg，7.5mg，10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，17.5mg，20mg，21mg，21.5mg，22.5mg，25mg，50mg，60mg，或70mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。治疗可以一个或多个片剂的形式每天施用一次。在其他方面，将包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂每天施用两次或更多次。
在一个方面，治疗方案被提供用于安全治疗疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎。疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎可以与出血障碍引起的疾病或病症相关。在一个方面，治疗受试者是任何年龄的人类患者。在另一方面，患者年龄为12岁或更大。
治疗方案可以包括每天施用一次包含4mg，8mg，10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，17.5mg，20mg，或25mg罗非考昔的药学上可接受的制剂的初始(或第一)剂量，如本文进一步所描述。治疗方案还可包括在施用初始剂量之后评价受试者，以确定初始剂量对于治疗疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎是否完全、部分有效或无效。在另一方面，治疗方案可包括确定受试者是否可从施用较高剂量的罗非考昔中获益。评价和确定步骤可以在初始剂量的单次施用之后发生(例如，在初始剂量的第一次施用之后两天、三天、一周、两周或更久)，或在初始剂量的多次施用之后发生，并且可以由医师、医师的助理、护士或其他健康护理提供者执行。在一个方面，评价和确定步骤可以基于受试者报告的结果，并且可包括与较高剂量相关的任何潜在安全风险相比，对较高剂量罗非考昔的有益效果的评估。例如，如果受试者在施用初始剂量后经历临床上显著的疼痛减轻，则可确定受试者应当在引起疼痛的出血事件的持续时间内以初始剂量继续治疗。
如果确定初始剂量无效或仅部分有效地治疗疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎，或者如果确定受试者可从较高日剂量的罗非考昔受益以治疗疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎(例如，较高剂量可实现人疼痛的较大减轻)，则治疗方案还可包括每天施用一次后续(或第二)剂量的包含10mg，12.5mg，17.5mg，20mg，21mg，22mg，22.5mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，或50mg罗非考昔的药学上可接受的制剂。在一个方面，如果确定初始剂量没有实现人的疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎的临床上显著的减轻，则施用后续剂量。在另一方面，如果确定后续剂量可增加治疗的有效性而不增加不良事件或其他副作用的风险，则施用后续剂量。在另一方面，如果确定初始剂量有效地治疗疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎，则不施用较高剂量。在另一方面，如果确定较高剂量将增加受试者中的不良事件或其他副作用的风险，则不施用较高剂量。在另一方面，如果确定施用较高剂量的风险(例如在不良事件或副作用方面)超过有益效果(例如在治疗疼痛、炎症、偏头痛和/或关节炎的有效性方面)，则不施用较高剂量。在另一方面，不施用较高剂量的步骤包括指导受试者不要服用较高剂量的药物组合物(例如不要每天多于一次地服用12.5mg的药物组合物)。
在一方面，治疗包括施用包含约0.10mg/kg，0.15mg/kg，0.20mg/kg，0.25mg/kg，0.30mg/kg，0.35mg/kg，0.40mg/kg，0.45mg/kg，0.50mg/kg，0.55mg/kg，0.60mg/kg，0.65mg/kg，或0.70mg/kg的药学上可接受的制剂。
在一个方面，用于治疗出血障碍引起的疾病或病症相关的疼痛的如本文所提供的罗非考昔的有效量为约12.5mg，每天一次，并且在另一方面导致更少的副作用或疼痛减轻，这等于或优于使用包含约25mg罗非考昔的药学上可接受的制剂，所述罗非考昔不是基本上纯的或高纯度的，或基本上不含或不含一种或多种此前获得的罗非考昔原料药品中存在的本文所述的杂质。在一个方面，用于治疗与出血障碍引起的疾病或病症相关的疼痛的如本文所提供的罗非考昔的有效量为约约1mg，2mg，3mg，5mg，6.25mg，7.5mg，10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，17.5mg，20mg，21mg，22mg，22.5mg，25mg，50mg，60mg，或70mg，每天一次。因此，受试者可能不需要施用较高量的活性成分就可以经历疼痛减轻。
在一个方面，用于治疗与出血障碍引起的疾病或病症相关的疼痛、与全身型幼年特发性关节炎相关的疼痛、或与von Willebrand缺陷相关的偏头痛的如本文所提供的有效量罗非考昔为约0.10mg/kg、0.15mg/kg、0.20mg/kg、0.25mg/kg、0.30mg/kg、0.35mg/kg、0.40mg/kg、0.45mg/kg、0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.65mg/kg或0.70mg/kg。
在一个方面，本文所述的治疗在不共同施用另一种止痛药物或止痛药的情况下有效地治疗受试者中的轻度、中度或重度疼痛。
在另一方面，与开始治疗之前相比，本文所述的治疗导致受试者在疗程期间减少或停止了另一种止痛药物或止痛药，包括急救药物的使用。在又一方面，与开始治疗之前相比，该治疗导致受试者在疗程期间减少或停止了对乙酰氨基酚和/或阿片类药物的使用。
在一个方面，将包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂与因子替代疗法共同施用给患有出血障碍的受试者。在另一方面，将本文所述的治疗施用给患有出血障碍的受试者，该受试者正在被预防性施用或采取因子替代疗法。在一个方面，将包含10mg，10.5mg，11mg，11.5mg，12mg，12.5mg，17.5mg，20mg，21mg，22mg，22.5mg，或25mg如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂每天一次施用给受试者，该受试者还正在被预防性施用或采取因子替代疗法。
在一个方面，每天施用包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂，并且不在疗程期间增加心血管疾病和/或胃肠道出血、溃疡或穿孔的风险，如在2周、4周、8周、12周、24周、52周和/或两年或更多年时所测定。在另一方面，如本文所提供的罗非考昔可在不使用或共同施用胃保护剂的疗程期间施用，该胃保护剂包括但不限于抗酸疗法、H2拮抗剂、质子泵抑制剂或米索前列醇。
在另一方面，仅在需要的基础上施用包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂，例如当受试者经历疼痛“加剧”时，该疼痛“加剧”被描述为基于疼痛程度数字等级量表>1的疼痛等级或≥4至≤9的疼痛等级的增加。在又一方面，包含如本文进一步阐述的罗非考昔的药学上可接受的制剂不作为维持疗法、预防性地施用，或不长期使用(例如>1年)。在一个方面，包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂仅在需要的基础上施用并短期使用，例如少于一周、两周、三周或四周，或直到疼痛、偏头痛、关节炎、炎症或其他病症或症状消退或消除，例如直到基于疼痛程度数字等级量表的疼痛等级在临床上有显著改善。
在一个方面，受试者在采用包含如本文所提供的罗非考昔的药学上可接受的制剂的疗程期间使用或共同施用胃保护剂，其预防或治疗受试者中的胃肠道出血、溃疡和穿孔。
在一个方面，在疼痛程度数字等级量表中，本文所述的治疗实现相对于基线降低至少1。在另一方面，在疼痛程度数字等级量表中，本文所述的治疗实现相对于基线降低至少2、3、4或5。
在一个方面，疼痛程度数字等级量表中的降低在首次施用药学上可接受的制剂的1天、2天、3天、4天、5天或6天、或1周或2周之内实现。
在一个方面，通过施用包含大体上纯或高纯度罗非考昔的药学上可接受的制剂治疗疾病或病症不会导致一种或多种以下不良事件：上呼吸道感染、头痛、恶心、呕吐和咳嗽，或一种或多种以下严重的不良事件：出血和低血压。在一个方面，通过施用包含大体上纯或高纯度罗非考昔的药学上可接受的制剂来治疗由出血障碍引起的疾病或病症不会导致关节出血事件的数量增加。在另一方面，通过施用包含大体上纯或高纯度罗非考昔的药学上可接受的制剂来治疗由出血障碍引起的疾病或病症不会增加关节出血事件的风险。在一个方面，通过施用包含大体上纯或高纯度罗非考昔的药学上可接受的制剂来治疗由出血障碍引起的疾病或病症不会导致受试者中因子使用量的增加。在另一方面，与此前出售的“VIOXX”产物用于疾病或病症时相比，通过施用包含大体上纯或高纯度罗非考昔的药学上可接受的制剂来治疗该疾病或病症不会导致副作用(包括但不限于出血、低血压或严重的心血管血栓性事件)的风险增加。在另一方面，与此前出售的VIOXX”产品用于疾病或病症时相比，包含如本文所提供的大体上纯或高纯度罗非考昔的药学上可接受的制剂导致在该疾病或病症中的更大功效(如通过临床验证的措施所测量，诸如疼痛程度数字等级量表)。
在另一方面，通过施用包含高纯度罗非考昔(即基本上不含或不含4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-5-羟基呋喃-2-酮和/或4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮)的药学上可接受的制剂来治疗疾病或病症不会导致一种或多种以下不良事件：上呼吸道感染、头痛、恶心、呕吐和咳嗽，或一种或多种以下严重的不良事件：出血和低血压。在另一方面，与此前出售的VIOXX”产品用于疾病或病症时相比，包含如本文所提供的高纯度罗非考昔(即基本上不含或不含4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-5-羟基呋喃-2-酮和/或4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2,5-呋喃二酮)的药学上可接受的制剂导致在该疾病或病症中的更大功效或减少的副作用(例如出血、低血压或严重心血管血栓性事件)(如通过临床验证的措施所测量，诸如疼痛程度数字等级量表)。如本文所述的所得罗非考昔的纯度按面积百分比基础测定，通常诸如使用HPLC、UHPLC或UPLC或本领域的其他分析手段通过分析性色谱进行定量。
实施例
实施例1
在一些实施方案中，本文所述药学上可接受的制剂涉及以下表7中所示的片剂制剂:
表7.制剂
Figure BDA0003732578030001591
在一些实施方案中，此处所述的药学上可接受的制剂的制粒工艺中的水添加量及喷雾速率如下表8中所示：
表8.
Figure BDA0003732578030001601
图14示出跨批次的粒度分布。在一些实施方案中，所述粒度分布为W<75(34-52％w/w)且W<150(64-82％w/w)。
图15A-B示出25mg罗非考昔片剂的初始溶出率。图15A示出批次1及2的25mg罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图15B示出批次1及2的25mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。桨速为75rpm，且每批次溶出的片剂数量为3。
图16A-B示出25mg罗非考昔片剂的初始溶出率。图16A示出批次3及4的25mg罗非考昔片剂在0.1N HCl中的溶出。图16B示出批次3及4的25mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。桨速为75rpm，且每批次溶出的片剂数量为3。
图17示出25mg罗非考昔片剂的溶出作为添加水的百分比的函数。
实施例2
在一些实施方案中，本文所述药学上可接受的制剂涉及以下表9中所示的片剂制剂:
表9.片剂制剂
Figure BDA0003732578030001602
Figure BDA0003732578030001611
在一些实施方案中，本文中所述的药学上可接受的制剂的制粒工艺中的水添加量、喷雾速率及崩解剂如下表10中所示：
表10.水添加量，喷雾速率，和崩解剂
参数 B18090(批次5) B18091(批次6) B18092(批次7) B18093(批次8)
水添加量(％)
喷雾速度(g/min)
崩解剂
图18示出跨批次的粒度分布。
图19A-B示出25mg罗非考昔片剂的溶出率。图19A示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。图19B示出批次7和8的25-mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中的溶出。桨速为75rpm，且每批次溶出的片剂数量为3。
图20A-B示出25mg罗非考昔片剂的溶出率。图20A示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中在75rpm桨速的溶出。图20B示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中在50rpm桨速的溶出。每批次溶出的片剂数量为3。
所有批次具有0.6％颗粒外颜料。两个批次在制粒期间使用26％水。批次5具有4％总崩解剂：2％颗粒内和2％颗粒外崩解剂。批次7具有8％总崩解剂：4％颗粒内和4％颗粒外崩解剂。
两个批次在制粒期间将使用32％水。批次6具有4％总崩解剂：2％颗粒内和2％颗粒外崩解剂。批次8具有8％总崩解剂：4％颗粒内和4％颗粒外崩解剂。
对于批次5至8，在75％rpm桨速下观测到15分钟内100％的溶出。先前的最大值为15分钟内溶出86％。基于溶出结果及制造工程数据，在制剂中加入8％崩解剂无优势。此外，将桨速降至50rpm会使得批次5及6在15分钟时的溶出百分比略微降低(95％LC)。
实施例3
在50或75rpm桨速下，两种主导25mg罗非考昔片剂制剂在1％、1.5％及2％SDS中的溶出概况无差异。所有介质及桨速提供了可接受的概况。在此研发阶段，建议对溶出概况采用保守方法：
·介质：1.5或2％SDS
·桨速：50rpm
制造了八个批次的25-mg罗非考昔片剂。制粒期间加入的水量是最关键的参数：
·水量影响粒度
·低量水不能制成颗粒
·过量水影响片剂性质(硬度、脆性、崩解、溶出)
·水含量在26-32％范围内产生可接受的片剂性质
在至少2％SDS中，崩解剂位置会影响溶出性质。颗粒外崩解剂(4％)自身不会导致完全溶出。颗粒内崩解剂及颗粒外崩解剂导致完全溶出。当半数为颗粒内崩解剂时，8％总崩解剂相比4％总崩解剂无优势。将桨速自75rpm降至50rpm会使得15分钟时溶于至少2％SDS中的罗非考昔百分比略微降低。
在一些实施方案中，本文所述药学上可接受的制剂涉及以下表11中所示的片剂制剂:
表11.片剂制剂
Figure BDA0003732578030001621
在一些实施方案中，本文中所述的药学上可接受的制剂的制粒工艺中的水添加量、喷雾速率及崩解剂如下表12中所示：
表12.水，喷雾速率，和崩解剂
Figure BDA0003732578030001631
图21示出跨批次的粒度分布.
图22A-B示出25mg罗非考昔片剂的溶出率。图22A示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中在75rpm桨速的溶出。图22B示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在至少2％SDS中在50rpm桨速的溶出。每批次溶出的片剂数量为3。
图23A-B示出25mg罗非考昔片剂的溶出率。图23A示出批次5和6的25mg罗非考昔片剂在1.5％SDS中在75rpm桨速的溶出。图23B示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在1.5％SDS中在50rpm桨速的溶出。每批次溶出的片剂数量为3。
图24A-B示出25mg罗非考昔片剂的溶出率。图24A示出批次5和6的25mg罗非考昔片剂在1％SDS中在75rpm桨速的溶出。图24B示出批次5和6的25-mg罗非考昔片剂在1％SDS中在50rpm桨速的溶出。每批次溶出的片剂数量为3。
实施例4
相较于先前上市的罗非考昔的历史药代动力学参数，一项健康受试者在禁食状态 下施用TRM-201(罗非考昔)25-mg的单剂量、开放标签、阶段1、适应性药代动力学研究，以及 一项食物影响亚研究(“TRM-201-PK-101”或“101PK研究”)
研究方案
1.研究目标
1.1主要目标：
主要研究：相较于先前上市的罗非考昔的历史PK参数(AUC0-∞，Cmax)，评估健康受试者中单剂量TRM-201的关键PK参数(AUC0-∞，Cmax)，均在禁食状态下。
食物影响亚研究：评定禁食及进食状态下单剂量TRM-201的关键药代动力学参数(AUC0-∞，Cmax)。
1.2次要目标：
1.评定健康受试者中单剂量TRM-201的安全性及耐受性。
2.研究计划
2.1研究设计
此为一项由以下研究组成的TRM-201的单中心、开放标签、适应性PK研究：在禁食条件下进行的具有先导(PILOT)部分的主要研究及在禁食及进食两种条件下进行的两期交叉、食物影响亚研究。所述研究的先导部分(21名受试者)包括在单个群组中的单剂量TRM-201，以评定健康志愿者在禁食条件下的TRM-201的PK。在完成先导部分并决定向前推进后，将有另外16名受试者被纳入主要研究，且将有另外16名受试者被纳入食物影响亚研究。所述主要研究包括单剂量TRM-201，以评定健康志愿者在禁食条件下TRM-201的PK。食物影响亚研究为单剂量、两期交叉研究。将在每个给药期(dosing period)的第1天给予单剂量的TRM-201，以评定健康志愿者在禁食及进食两种条件下TRM-201的PK。受试者将按1:1的比率随机分为两种顺序：先禁食后进食；及先进食后禁食。
将来自主要研究(包括先导部分)的PK数据与来自食物影响亚研究的禁食部分的PK数据组合起来，以形成与先前上市的罗非考昔的历史药代动力学参数进行比较的基础。来自食物影响亚研究的进食部分的PK数据将仅与食物影响亚研究的禁食部分的PK数据进行比较。
先导部分及主要研究
在接受单剂量TRM-201前28天内对受试者进行筛选。受试者将在给药前一天到诊所登记入住，并将确认其资格。自登记入住至第6天研究结束(EOS)访视结束，受试者将一直留在诊所。
登记入住后，受试者将在研究药物施用前在夜间禁食至少10小时。禁食时，受试者将不吃任何东西，只喝水。将根据需要允许喝水，但研究药物给药前1小时与后1小时之间的时期除外(允许用于给药的情形除外)。2小时PK血液取样后，受试者将被允许服用一杯250毫升的苹果清汁。4小时PK血液取样后，将为受试者提供清淡的午餐。清淡午餐后，受试者应根据诊所的标准程序接受标准餐，这些标准餐的时间安排一致，且在PK取样时间点之前至少15分钟、或之后至少15分钟。将在如表8中定义的预定义时间点抽取血液进行PK分析。最后一个时间点为研究药物给药后120小时。在120小时PK取样后，完成EOS程序，且受试者将自诊所出院。
食物影响亚研究
将在接受单剂量TRM-201前28天内对受试者进行筛选。受试者将在给药前一天到诊所登记入住，并将确认其资格。自登记入住至给药2期第13天研究结束(EOS)访视结束，受试者将一直留在诊所。
登记入住后，受试者将在研究药物施用前在夜间禁食至少10小时。在1期给药日的早上，将按1:1的比率在每种性别内将受试者随机分至两个给药顺序中的一者：
·禁食/进食给药顺序(8名受试者)
·进食/禁食给药顺序(8名受试者)
无论指定的给药顺序如何，所有受试者在给药前及给药后接受相同的评定。
禁食组
在参与亚研究的禁食部分时，受试者将在研究药物给药前在夜间禁食至少10小时。禁食时，受试者将不吃任何东西，只喝水。将根据需要允许喝水，但研究药物给药前1小时与后1小时之间的时期除外(允许用于给药的情形除外)。2小时PK血液取样后，受试者将被允许服用一杯250毫升的苹果清汁。4小时PK血液取样后，将为受试者提供清淡的午餐。清淡午餐后，受试者应根据诊所的标准程序接受标准餐，这些标准餐的时间安排一致，且在PK取样时间点之前至少15分钟、或之后至少15分钟。
将在预定义时间点抽取血液进行PK分析。最后一个时间点为研究药物给药后120小时(第6天)。在120小时PK取样后完成EOP程序。受试者将在给药1期的第7天在夜间禁食至少10小时，并在第8天在进食条件下开始给药2期。
进食组
在参与亚研究的进食部分时，受试者将在研究药物给药前在夜间禁食至少10小时。禁食时，受试者将不吃任何东西，只喝水，然后再吃高脂肪早餐。在研究药物给药前30分钟，进食组中的受试者将开始高脂肪早餐(根据FDA指南，高脂肪早餐被定义为由两个黄油煎蛋、两块熏肉、两片黄油吐司、四盎司炸薯饼及八盎司全脂牛奶组成)。4小时PK血液取样后，将为受试者提供清淡的午餐。清淡午餐后，受试者应根据诊所的标准程序接受标准餐，这些标准餐的时间安排一致，且在PK取样时间点之前至少15分钟、或之后至少15分钟。
将在如表8中定义的预定义时间点抽取血液进行PK分析。最后一个时间点为研究药物给药后120小时(第6天)。在120小时PK取样后完成EOP程序。受试者将在1期的第7天在夜间禁食至少10小时，并将在第8天在禁食条件下开始给药2期。
1期与2期中给药之间的时间为7天。受试者将在第6天完成食物影响亚研究的1期，但将留在诊所，且随后在第8天被给药以确保在1期与2期之间完整的7天研究药物清除期(washout)。
给药2期的评定及要求与给药1期相同。所有在给药2期/第1天进行的评定应与给药1期/第1天的评定在当日大致相同的时间进行。
受试者在本研究中的参与在2期EOS访视后完成。
将在研究中评估药代动力学及安全性端点。
2.1.1研究设计的基本原理
将在TRM-201与先前上市的罗非考昔之间建立科学桥梁。由于目前全球尚无FDA批准的可商购获得的罗非考昔产品以直接进行生物利用度/生物等效性比较研究，因此设计本研究，从而为与已发表研究((Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509；以下称为“Schwartz研究”)的交叉研究比较提供PK数据。
选择25-mg剂量的罗非考昔进行本研究，因为此为治疗HA的预期最高日剂量。选定来自Schwartz研究的数据进行比较是因为这些数据代表使用25mg带标签版本的罗非考昔产生的PK数据。已选择针对此当前PK研究的合格标准，以反映Schwartz研究中的受试者人口统计学特征及亚组(性别、年龄、体重指数[BMI]、种族及族裔)。
食物影响亚研究是一项在禁食及进食状态下评估TRM-201的标准2期交叉研究。
将研发一种经过验证的罗非考昔生物分析方法，并用于PK分析。
3.受试者选择及退出标准
3.1研究群体选择
将筛选足够数量的受试者，以确保至少50名可评估的受试者完成本研究。
为了反映Schwartz PK研究中的受试者群体，将尽一切努力按以下比例纳入受试者：白人或欧洲裔美国人(80％)、黑人(20％)。在所纳入的白人受试者中，将尽一切努力纳入大约60％的将自身认定为西班牙裔或拉丁裔的受试者。
只有当受试者符合所有纳入标准、不符合任何排除标准且符合所有继续合格标准时，所述受试者才会被纳入。不允许偏离纳入及排除标准，因为其可能潜在地危及研究的科学完整性、法规可接受性或受试者安全性。因此，遵守方案中规定的标准至关重要。
3.1.1纳入标准
纳入标准：
1.在筛选时，受试者为男性或女性，且年龄在18至60岁(包括18岁及60岁)。应纳入相似数量的男性及女性受试者。
2.受试者在筛选时的BMI为18至32千克/平方米(包括18千克/平方米及32千克/平方米)，其中女性最小体重为47千克，男性最小体重为66千克，女性最大体重为80千克，且男性最大体重为90千克。
3.受试者不是吸烟者(或不是电子烟使用者)。
4.根据病史、临床实验室测试结果、生命体征测量值、12导联ECG结果、以及筛选及登记入住时的体检结果所测定，研究者认为受试者总体健康状况良好。
5.所有女性受试者在筛选时妊娠测试必须呈阴性。育龄期女性受试者在登记入住时妊娠测试亦必须呈阴性，并且在研究期间必须正在使用可接受的节育方法(即，具有杀精子剂的子宫帽、宫内节育器、使用泡沫或阴道杀精子剂的避孕套、口服避孕药或禁欲)。手术不育(即，子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术)或绝经后(定义为连续12个月闭经，且记载的血清卵泡刺激素水平＞40IU/mL)的女性免于充分避孕要求。
6.受试者同意遵守所有方案要求以及特定要求及具体的阶段1单元政策(unitpolicy)。
7.受试者提供书面知情同意书。
排除标准：
1.受试者有相关药物过敏史或食物过敏史/敏感史(例如，对TRM-201的罗非考昔或赋形剂过敏、对其他NSAID过敏或可能会妨碍标准临床饮食消耗的谷蛋白不耐受)。
2.女性受试者怀孕或处于哺乳期。
3.受试者具有阿司匹林或任何其他NSAID不耐受或超敏反应史。
4.受试者在筛选时的乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体或人类免疫缺陷病毒1型或2型抗体测试结果呈阳性。
5.受试者在研究药物给药前14天内使用过任何处方药品(激素节育除外)或非处方药品(包括NSAID(即，布洛芬、萘普生及阿司匹林))以及草药或营养补充剂。受试者可能在研究药物给药前14天内服用过对乙酰氨基酚(最高每天2克)。
6.受试者在第1天给药前出现任何临床上显著的异常或有疾病史，包括：高血压未得到控制或控制不佳；哮喘或肺病；重大心脏缺血症状、事件或干预，例如心绞痛、心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、失代偿性充血性心力衰竭、冠状动脉支架或旁路；脑血管缺血事件史(短暂性缺血发作或卒中)；重大血管缺血症状，例如间歇性跛行或血管旁路或置换手术；重大心血管、胃肠道、神经、内分泌或肾脏疾病；肝功能损害；胆囊切除术；其他已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的情况；或临床上显著的胃肠道事件。
7.受试者在生命体征、ECG或实验室测试中有任何临床上显著的异常的病史或存在，或具有据研究者看来可能干扰研究程序或危及受试者安全的任何医学或精神病病症(在筛选及登记入住时评定)。
8.受试者为吸烟者或在研究药物给药前6个月内使用过尼古丁或含尼古丁产品(例如，鼻烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、电子烟)。
9.受试者在过去一年中有酒精滥用史或药物成瘾史，或每天饮酒大于1个单位(1个单位相当于约二分之一品脱[200毫升]啤酒、1小杯[100毫升]葡萄酒或1个测量单位[25毫升]烈性酒)。在研究药物给药前7天内禁止饮酒。
10.受试者在筛选时的药物滥用、酒精或可替宁测试结果呈阳性(表明当前正在主动吸烟)。
11.受试者为习惯性大量饮用咖啡者(每天4杯以上，每周28杯)。
12.在研究药物给药前至少24小时内，受试者参与剧烈活动或接触性运动。
13.受试者在本研究中的研究药物给药前至少30天内捐献了血液或血液制品。
14.受试者在本研究中的给药前至少30天(或小于调查药剂的5个半衰期)内在另一项调查研究中接受了研究药物。
15.据研究者看来受试者不适合参与本研究。
16.受试者为研究者或诊所工作人员的雇员或家庭成员。
继续登记入住的资格
适用于先导部分的第1天、主要研究的第1天及食物影响亚研究第一期的第1天：
1.女性的血清妊娠测试必须为阴性。
2.所有受试者的药物滥用及酒精测试结果必须为阴性
3.受试者必须自筛选(包括使用药品)以来总体健康状况没有显著变化。
4.在研究药物给药前至少24小时内，受试者参与剧烈活动或接触性运动。
若认为不符合上述纳入/排除标准的测试结果代表实验室错误、可逆、临床上无意义的间歇性病症或与受试者的历史值不一致，则对于具有所述测试结果的受试者可将相关测试重复一次。若重复测试后未符合纳入/排除标准，则应将所述受试者视为筛选失败，且不应将其纳入本研究。受试者可重复测试一次。
3.2受试者退出/中止研究
对于每个受试者而言研究持续时间被定义为提供签署的书面知情同意书的日期直至EOS程序。对于参与先导部分或主要研究的每名受试者，参与研究的时间被排定为最大持续时间为34天(27天用于筛选，1天用于登记入住(第1天)，第1天给药，PK血液取样(第1至6天)，以及第6天进行EOS程序)，且对于参与食物影响亚研究的受试者，参与研究的时间被排定为41天。1期：27天用于筛选，1天用于登记入住(第1天)，第1天给药，PK血液取样(第1至6天)，第6天进行EOP；2期：额外的1天用于研究药物洗脱(第7天)，第8天给药，PK血液取样(第9至13天)，以及第13天进行EOS程序。)
3.2.1退出/中止的原因
受试者可随时出于任何原因退出研究。应尽一切努力将受试者保留在研究中。将记录受试者未完成研究的原因。由于以下任何原因，受试者必须退出/中止研究：
1.受试者妊娠测试呈阳性。
2.受试者撤回了参与本研究的同意书。
3.受试者不继续符合方案的纳入或排除标准。
4.受试者经历据研究者看来需要退出研究的一或多个AE。
5.受试者不遵从方案。
6.研究者基于任何医疗原因决定撤回受试者。
若研究终止，便停止治疗受试者。发生严重或无法忍受的AE时，研究者将与申办者商议。若受试者因AE而停止治疗，则对所述事件进行跟进，直至其被解决或被视为临床上稳定。
3.2.2对退出/中止的处理
受试者有自由根据需要随时退出研究。受试者亦可随时停止参与本研究。
先导部分及主要研究中的每名受试者被排定接收单剂量的研究药物。参与食物影响亚研究的受试者将接受两次单剂量的研究药物，一次在禁食条件下，且一次在进食条件下。当受试者退出先导部分、主要研究或食物影响亚研究时，研究者应在电子病例报告表(eCRF)的相关页面上记录退出的原因。在可能的情况下，任何接受了一定剂量的研究药物然后过早退出研究的受试者将接受排定在第6天的所有EOS评定(表13)。
获得因AE或严重AE(SAE)而中止的任何受试者的后续数据至关重要。在每种情况下，都必须努力采取方案规定的安全后续程序。
3.2.3受试者替换
其意图为：除非认定有临界数量的受试者不可评估，否则不会替换受试者。
4.研究药物
此为一项开放标签PK研究。每名受试者被排定在先导部分及主要研究中接受单一25-mg剂量的TRM-201，以及在食物影响亚研究中接受两次单一25-mg剂量的TRM-201。在本研究中将使用作为上述批次5(B18090)及批次6(B18091)制造及配制的TRM-201。
4.1研究药物的施用
研究药物将与约250毫升室温水共同口服施用，且若有必要，则最多将再容许使用250毫升水，以帮助吞咽研究药物。研究人员将确保所述剂量的研究药物至少消耗了250毫升水，并将在给药后进行手及口腔检查，以确保片剂已被吞咽。
先导部分及主要研究
在夜间禁食至少10小时后(表13)，受试者将在第1天早上服用如上所述由诊所工作人员监督施用的单剂量(1片)TRM-201。在给药后将进行手及口腔检查，以确保片剂已被吞咽。在研究药物给药前1小时与后1小时之间的时间段期间，受试者仅可饮用允许用于研究药物施用的水。
食物影响亚研究
受试者将按1:1的比率随机分为两个顺序：先禁食后进食、以及先进食后禁食。在禁食时间段期间，受试者将禁食，并如上所述被施用以单剂量的TRM-201。在给药后将进行手及口腔检查，以确保片剂已被吞咽。在研究药物给药前1小时与后1小时之间的时间段期间，受试者仅可饮用允许用于研究药物施用的水。
在进食时间段期间，受试者将在夜间禁食至少10小时，并将在开始高脂肪早餐至少30分钟内服用如上所述的单剂量(1片)TRM-201。在给药后将进行手及口腔检查，以确保片剂已被吞咽。在研究药物给药前1小时与后1小时之间的时间段期间，受试者仅可饮用允许用于研究药物施用的水。
4.2研究药物的身份认定
研究药物TRM-201是一种含有25-mg罗非考昔的速释片剂。直径为7.25毫米的片剂呈灰白色、圆形、无包衣且无标记。TRM-201片剂用于口服施用。
TRM-201片剂含有活性成分罗非考昔(25mg)及非活性赋形剂。每一片剂含有以下非活性赋形剂：交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素及氧化铁黄。所有赋形剂均符合在美国药典-国家处方集、欧洲药典及日本药典中所述的标准。
4.3临床物资管理
4.3.1研究药物的包装及储存
TRM-201口服片剂将以散装供应形式在高密度聚乙烯瓶中提供。所有包装及标签操作均按照《优良药品制造规范(Good Manufacturing Practice)》及《优良临床试验管理规范(Good Clinical Practice，GCP)》规定执行。研究中使用的临床批量的批量编号及制造日期将被提供至临床试验点，并将在临床研究报告中进行报告。所有研究药物均标有：
方案编号
申办者名称及位址
研究用新药声明
使用及储存说明
所有研究药物必须按照所标说明，在20℃至25℃(允许在15℃至30℃范围内波动)的条件下储存在安全的柜子或房间内，且只有必要的诊所人员可接触所述药物。试验点将保存温度日志，以建立储存条件符合性记录。
临床单位药房将根据事件时间表(表13)为每位受试者准备给药。
4.3.2研究药物责任
研究者将保存所有研究药物的准确接收记录，包括接收日期。此外，将准确记录研究中每位受试者分配及使用研究药物的时间及数量。偏离预期分配方案的原因也必须记录在标准门诊药物责任及包装表上。在研究完成时，为满足关于药物责任的法规要求，将根据适用法规对所有研究药物进行调和及保存或销毁。
4.4为受试者指定治疗的方法
在先导部分中，符合所有纳入标准、不符合任何排除标准且符合所有继续合格标准的受试者将根据事件时间表(表13)接受TRM-201。应纳入相似数量的男性及女性受试者。可对额外受试者进行筛选，以获得在SchwartzPK研究中纳入的受试者的总体人口统计学特征参数。
一旦在完成先导部分后决定继续研究，便将筛选受试者以进入主要研究或食物影响亚研究。在主要研究及食物影响亚研究中，符合所有纳入标准、不符合任何排除标准且符合所有继续合格标准的受试者将按照事件时间表接受TRM-201(表13)。
应纳入相似数量的男性及女性受试者。可对额外受试者进行筛选，以获得在Schwartz PK研究中纳入的受试者的总体人口统计学特征参数。
受试者将按2:1:1的比率随机分至以下三个群组中的一者：
·主要研究-禁食(16名受试者)
·食物影响亚研究-禁食/进食顺序(8名受试者)
·食物影响亚研究-进食/禁食顺序(8名受试者)
4.5盲法
此为一项开放标签研究：研究药物非盲法。
4.6治疗依从性
所有剂量的研究药物将在诊所工作人员的直接观测下在诊所内施用，并将记录在eCRF中。诊所工作人员将确认受试者已吞咽所述剂量的研究药物。
研究药物给药的日期及时间将记录在eCRF的恰当页面上。
4.7先前及相伴治疗
研究者或指定人员必须在eCRF中记录先前药品(筛选前至少28天内服用的所有药品)及相伴治疗(包括药物及非药物治疗两者以及所有处方药品、非处方药品及替代药品)的使用情况。此包括按需使用的药物。相伴药品的任何变化亦将记录在受试者的eCRF中。最低要求是记录药物名称及给药的日期。
自研究药物给药前14天至EOS，禁止使用处方药品(不包括激素节育)及非处方药品(除对乙酰氨基酚外)，包括NSAID(即，布洛芬、萘普生及阿司匹林)以及草药或营养补充剂(排除标准5)。自登记入住至EOS禁止使用对乙酰氨基酚。违反这些禁令将导致受试者中止研究。
5.研究程序、评定及端点
在执行任何研究程序之前，所有潜在受试者将签署一份知情同意书(ICF)。在签署ICF前，受试者将有机会得到任何问题的解答。研究者必须解答受试者提出的所有问题。研究者或指定人员亦将在ICF上签字。
在表13中呈现研究的事件时间表。ECG记录必须在第1天指定时间点及EOS访视时用于PK评定的血液取样之前进行，并且PK血液取样必须在取样窗口内进行。对于参与食物影响亚研究的受试者而言，PK血液取样及ECG评定的定时将自时间“0”(第1天研究药物给药的时间)开始计算且在第6天120小时PK样本抽取时完成，并自时间“0”(第8天研究药物给药的时间)开始计算且在第13天完成。
表13.事件时间表
Figure BDA0003732578030001741
缩略语：ECG，心电图；EOS，研究结束；EOP，周期结束。
附注：每天的程序顺序应遵循表13(自上而下)中的演示顺序。当程序重叠或发生在同一时间点时，所有血液取样应遵循生命体征或ECG，且PK取样的时间应安排在最后发生，并尽可能靠近排定时间窗口。PK血液取样及心电图评定的定时将自时间“0”(研究药物给药时间)开始计算。2期受试者将继续留在诊所，并在第8天(在EOP后2天)被给药。
a将在筛选时进行全面体检(至少评定皮肤、头部、耳朵、眼睛、鼻子、喉咙、颈部、甲状腺、肺、心脏、心血管、腹部、淋巴结及肌肉骨骼系统/四肢)。将在登记入住及EOS时进行简短的体检(至少评定皮肤、肺、心血管系统及腹部)。视需要，可由研究者自行决定是否进行中期体检，以评估不良事件或临床实验室异常。
b生命体征将包括受试者就座至少5分钟后的收缩压及舒张压、脉搏率、呼吸率及口腔体温。在第1天(以及食物影响研究的第8天)，将在研究药物给药前120分钟内以及在2小时、3小时及7.5小时时间点测量生命体征。在这些时间点(2小时、3小时及7.5小时)，将仅评定收缩压及舒张压、脉搏率及呼吸率。在第2天至第6天，将在当天第一次PK血液取样前15分钟内评定生命体征。请参阅附注。
c受试者仰卧位至少5分钟后，将在筛选、登记入住、2小时及3小时时间点以及EOS时进行单一12导联ECG记录。
d对于研究的所有部分，禁食期将在登记入住之日开始，在研究药物施用前在夜间禁食至少10小时，且对于食物影响研究而言，则在第7天再次开始。
e研究药物将在生命体征测量完成后施用。将用约250毫升室温水施用研究药物。若有必要，最多再允许使用约250毫升水，以帮助吞咽研究药物。给药后，受试者将保持直立姿势(坐着或站着)至少4小时。2期受试者的给药必须在1期给药后至少7天进行。
f食物影响亚研究-进食部分：受试者将在夜间禁食至少10小时。在研究药物施用前的早上，受试者将被给予一份高脂肪早餐，至少在给药前30分钟开始早餐。在4小时PK血液取样后，受试者应根据诊所的标准程序接受标准餐，并排定在一致的时间进餐。可在PK时间点之后立即开始进餐，并且应在PK取样时间点之前至少15分钟结束。
g对于食物影响亚研究中的受试者而言-此访视被视为给药1期的周期结束(EOP)及给药2期后的EOS。
5.1药代动力学程序、评定及端点
在下表14中呈现了先导部分、主要研究及食物影响亚研究的PK血液取样的时间点及窗口。对于每份样本，将抽取约3毫升血液。可通过直棍或通过前臂静脉中的留置静脉(in-dwelling intravenous，IV)导管获得样本。PK样本的收集、处理、储存及运输的额外细节将在研究手册中提供。
表14.先导部分、主要研究及食物影响亚研究的药代动力学血液取样的时间及窗口
Figure BDA0003732578030001761
缩略语：min；分钟。
时间0的血液样本应在给药研究药物前1小时内以及进食状态期的早餐前采集。
附注-将在食物影响亚研究中的每次罗非考昔给药后采集样本
将使用经验证的罗非考昔人体血浆测定法分析药代动力学样本。测定法结果及验证详情将在单独的生物分析报告中提供。
对于先导部分及主要研究两者以及食物影响亚研究，将使用标准非房室方法(standard noncompartmental method)计算罗非考昔的以下PK参数作为主要端点：AUC0-∞和Cmax。次要端点包括Tmax和t1/2。也将使用标准非房室方法计算其他PK参数(例如，CL/F及Vd/F)。
5.2安全性评定
所有安全性评定的定时及频率列于事件安排表(表13)中。
安全性及耐受性将包括AE的监测及记录、临床实验室评定(血液学、血清化学及尿分析)、生命体征测量、12导联ECG评定及体检结果。
对于所有安全性评定而言，研究者将判断结果是否具有临床显著性，其被定义为结果中具有医学相关性且可能导致医学护理改变(例如，积极观测、诊断措施或治疗措施)的任何变化。若发现临床显著性，则将结果和显著性原因记载在受试者eCRF的AE页面上，且研究者将对受试者进行监测，直至结果达到参考范围或筛选时的结果，或直至研究者确定医学上不再需要后续随访。
任何异常的实验室测试结果(血液学、临床化学或尿分析)或其他安全性评定(例如，ECG、生命体征测量值)(包括自基线劣化的结果)若在研究者的医学及科学判定中被认为具有临床显著性，则其将被记录为AE或SAE。
5.2.1不良事件
5.2.1.1不良事件的定义
研究者负责报告研究期间观测到或报告的所有AE，无论其与研究药物的关系或其临床显著性如何。若对临床观测是否为AE有任何疑问，则应报告所述事件。
AE被定义为被纳入本研究的受试者发生的任何不幸医疗事件，无论其与研究药物的因果关系如何。若出现任何症状，将指示受试者在被纳入后的任何时间与研究者联系。
治疗突发AE(treatment-emergent AE，TEAE)被定义为暴露于研究药物之前不存在的任何事件或暴露于研究药物之后强度或频率劣化的任何已经存在的事件。
5.2.1严重不良事件
SAE被定义为下列任何事件
·导致死亡
·立即危及生命
·需要住院治疗或延长现有住院治疗
·导致持续或重大残疾/丧失能力
·为先天性异常/出生缺陷
可能不会导致受试者死亡、危及生命或需要住院治疗的重要医疗事件在以下情形中可被视为SAE：当基于恰当的医学判定，所述医疗事件可能危及受试者、或可能需要医学或手术干预以防止在本定义中所列的结果中的一者。此类医疗事件的实施例包括：过敏性支气管痉挛，需要在急诊室或家中进行强化治疗；血质不调或抽搐，但未导致住院治疗；或出现药物依赖或药物滥用。
5.2.1.3引出及记载不良事件
将评定自研究药物给药的时间直至所有EOS程序完成期间的不良事件。
将向受试者询问一个标准的非引导性问题，以引出其健康状况的任何医疗相关变化。
除了受试者观测之外，自任何研究数据(例如，实验室值、体检结果、ECG变化)中辨识出的或自与受试者安全性相关的其他文件审查中辨识出的AE也将被记载在eCRF中的AE页面上。
5.2.1.4报告不良事件
在研究期间报告或观测到的所有AE均将记录在eCRF中的AE页面上。待收集的资讯包括以下：
·事件术语
·发病时间
·研究者指定的对严重程度及与研究药物关系的评定
·事件解决的时间
·严重性
·任何需要的治疗或评估
·结果
将对所有AE进行跟进，以充分解决问题。将使用Medical Dictionary forRegulatory Activities(MedDRA；版本21.1)对所有AE进行编码。
5.2.1.5报告严重不良事件
研究者认为严重或符合SAE标准的任何AE必须在诊所工作人员首次了解所述事件后向医疗监督员报告(即，至少在24小时内)。研究者将评定研究药物是否有合理的可能性导致SAE。
5.2.1.6疑似意外严重不良反应
申办者将立即根据累积的产品经验评估所有疑似意外严重不良反应(SUSARs)，以辨识可能出现的新的安全性发现，并基于适用法规迅速将这些新的安全性发现告知研究者、IRB及适用的卫生当局。
为确定单一AE病例的报告要求，申办者将使用TRM-201研究者手册评定这些事件的预期性。申办者将比较每种SUSAR的严重程度、以及本研究报告的累积事件频率与TRM-201研究者手册中报告的严重程度及频率。
报告要求亦将基于研究者对因果关系及严重性的评定，并根据需要允许申办者的升级。
5.2.1.7严重程度评定
AE的严重程度或强度是指AE对受试者日常活动的影响程度。使用以下标准将AE的强度评级为轻度、中度或重度：
·轻度：这些事件需要最少或不需要治疗，并且不干扰受试者的日常活动。
·中度：这些事件导致轻度不便或需要较小的治疗措施。中度事件可能会对正常功能造成一些干扰。
·重度：这些事件中断受试者的日常活动，并且可能需要全身性药物疗法或其他治疗。严重事件通常会使人丧失能力。
应记载AE的严重程度变化，以使得能够进行对各强度水平下的事件持续时间的评定。以间歇性为特征的不良事件不需要记载每次发作性症状的开始及持续时间。
5.2.1.8因果关系评定
研究者对AE与研究药物关系的评定是记载过程的一部分，但并非决定研究中报告或未报告内容的因素。
研究者将评定所有AE及SAE的因果关系(即，研究药物是否有引起事件的合理可能性)。所述关系将分类如下：
·不相关：与研究药物没有合理的关系可能性。AE不遵循研究药物施用的合理时间顺序，或可通过受试者的临床状态或其他因素(例如，研究中的疾病、并发疾病及相伴药品)进行合理解释。
·相关：与研究药物存在合理的关系可能性。AE遵循研究药物施用的合理时间顺序，且无法通过受试者的临床状态或其他因素(例如，研究中的疾病、并发疾病或相伴药品)进行合理解释，代表对研究药物或其类别中的其他药物的已知反应，与研究药物的已知药理学性质一致(及/或再次施用时复发，若适用)。
5.2.1.9报告不良事件的受试者后续随访
必须在eCRF的恰当页面上详细报告所有AE，并跟进至满意的解决方案，直至研究者认为所述事件为慢性或无临床显著性，或直至受试者被视为稳定。
5.2.2临床实验室评定
将执行以下临床实验室评定：
血液学：血细胞比容、血红蛋白、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、平均红细胞体积、血小板计数、红细胞计数、及总白细胞计数及差异白细胞计数
血清化学：丙氨酸转氨酶、白蛋白、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素(总)、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、总胆固醇、肌酸磷酸激酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、球蛋白、葡萄糖、乳酸脱氢酶、磷、钾、钠、总蛋白质、甘油三酯及尿酸
尿分析：外观、胆红素、颜色、葡萄糖、酮、白细胞酯酶、反射显微镜检查(若量油尺对蛋白质呈阳性或血液值为1+或大于1+时进行；并且包括细菌、管型(cast)、晶体、上皮细胞、红细胞及白细胞)、亚硝酸盐、潜血、酸碱度(pH)、蛋白质、比重、浊度及尿胆素原
血清学：乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、以及人类免疫缺陷病毒1型及2型抗体(仅筛查)
其他分析：所有受试者：尿液药物筛查(酒精、苯丙胺类、巴比妥类、苯二氮卓类、大麻素、可卡因、可替宁、亚甲二氧甲基苯丙胺、鸦片剂、苯环己哌啶、丙氧芬及四氢大麻酚)女性受试者：血清卵泡刺激素、血清及尿液β-人绒毛膜促性腺激素。
执行测试的临床实验室将提供所有临床实验室参数的参考范围。若有必要，研究者可自行决定重复进行临床实验室测试，以评定纳入及排除标准或评估临床实验室异常。
5.2.3生命体征测量
生命体征将包括受试者就座至少5分钟后的收缩压及舒张压、脉搏率、呼吸率及口腔体温。生命体征测量将在研究药物给药前120分钟(仅适用于第1天)及任何血液取样前15分钟内进行。允许在筛选时进行单次重复测量以确定资格，并在登记入住时进行单次重复测量以确认继续具有资格。在第1天及第8天(食物影响研究的给药2期)，将在2小时、3小时及7.5小时时间点评定收缩压及舒张压、脉搏率及呼吸率。
5.2.4心电图评定
受试者仰卧位至少5分钟后，将在筛选、登记入住、2小时及3小时时间点以及EOS时进行单一12导联ECG记录。允许在筛选时进行单次重复测量以确定资格，并在登记入住时进行单次重复测量以确认继续具有资格。将报告以下间隔的测量值：RR间隔、PR间隔、QRS宽度、QT间隔及QTcF，并可由ECG机器解释异常。任何异常(包括：节律；存在心律失常或传导缺陷；形态学；任何心肌梗塞的迹象；或ST段、T波及U波异常)应进行临床显著性评定并附注。
5.3妊娠
除非怀疑研究产品可能干扰了避孕药品的有效性，否则不将妊娠视为AE。必须使用与SAE相同的程序、但使用临床研究妊娠表(pregnancy form)来报告在研究药物施用后及在研究参与期间检测到的任何妊娠。即使受试者被中止研究，也必须对妊娠进行跟进随访(经受试者同意)，以确定结果(包括自然流产、选择性终止妊娠、正常分娩或先天性异常)以及母婴状态。妊娠并发症及因医疗原因作出的选择性终止妊娠不应报告为AE或SAE。自发性流产必须报告为SAE。
在受试者完成研究后引起研究者注意并被研究者认为可能与研究治疗相关的、与妊娠相关联发生的任何SAE必须立即报告给申办者。
5.3.1体检结果
将在筛选时进行全面体检(至少评定皮肤、头部、耳朵、眼睛、鼻子、喉咙、颈部、甲状腺、肺、心脏、心血管、腹部、淋巴结及肌肉骨骼系统/四肢)。将在登记入住及EOS时进行简短的体检。至少将进行对皮肤、肺、心血管系统及腹部的评定。若有必要，可由研究者自行决定是否进行中期体检，以评估AE或临床实验室异常。5.4样品采集
在研究持续期间，对于参与先导部分及主要研究的受试者而言，自每名受试者采集的血液总量预计约为130毫升(PK样本：90毫升，临床实验室样本：40毫升)，且对于参与食物影响研究的受试者而言，预计约为220毫升(PK样本：180毫升，临床实验室样本：40毫升)。可能需要进行额外评定，但任何受试者的最大采血量将不超过250毫升。
6.统计及分析计划
先导部分的中期分析仅为无意义的；因此，中期分析对最终分析(来自相组合的先导部分、主要研究及食物影响亚研究的所有禁食数据)的1型潜在错误无影响。
6.1样本大小计算
6.2TRM-201与先前上市的罗非考昔的可比性
与Schwartz研究一致，认为50名可评估受试者的总样本大小足以达成本研究的目标。对来自Schwartz数据的汇总统计数据进行反算，得到AUC0-∞和Cmax的自然对数标度SD分别为0.33及0.31。计算幂作为这些参数的几何平均值比(GMR＝本次试验所观测到的几何平均值除以历史对照值)的90％CI的上限低于1.25的概率。假定自然对数标度SD等于0.33，若真实(TRUE)基础几何平均值比(GMR)＝1.11，则N＝50具有约80％幂；若真实基础GMR＝1.08，则N＝50具有约90％幂。将拒绝虚无假设的最大观测GMR为1.15。Cmax的幂略大，因为相关联的SD小于AUC0-∞；然而，自新制剂的实际值的视角来看，表15示出与自SD＝0.33计算得出的比相关联的AUC0-∞和Cmax几何平均值。
表15.TRM-201与先前上市的罗非考昔之间可比性的幂估计值
Figure BDA0003732578030001821
Figure BDA0003732578030001831
缩略语；Geo.Mean，几何平均值；Incr.，增加；Max.，最大值；OBS.，观测。
a相对于历史平均值表示的成倍增加
6.1.2进食及禁食条件下TRM-201的比较
对于自食物影响亚研究中获得的AUC和Cmax，无预先规定的进食/禁食GMR界限。然而，这些GMR及相关联的90％CI将自2期交叉模型中得出，以估计食物影响。Koytchev等人报告了以下数据，根据这些数据，在自然对数标度下将受试者体内的AUC及Cmax的SD分别反算为0.11及0.14(Koytchev，R.等人，Arzneimittelforschung，2004，54(9)，624-628)。保守而言，使用0.15的值表示受试者内的自然对数标度SD，下表16指示经标准交叉设计ANOVA自自然对数计算标度反变换的GMR的90％CI。
表16.食物影响亚研究的幂估测值
Figure BDA0003732578030001832
6.2分析集
以下分析集将用于统计分析：
PK分析集将包括接受单剂量TRM-201并有足够浓度数据来支持准确估计至少一个PK参数的受试者。在研究药物给药后至少2倍中值Tmax(约6小时)内经历呕吐的受试者将被排除在PK分析之外。
来自主要研究(包括先导部分)的PK数据将与来自食物影响亚研究的禁食部分的PK数据相组合，以形成与先前上市的罗非考昔的历史药代动力学参数进行比较的基础。来自食物影响亚研究的进食部分的PK数据将仅与来自食物影响亚研究的禁食部分的PK数据进行比较。
安全性分析集将包括接受至少1剂研究药物的所有受试者。
6.3对待分析亚组的描述
将通过散点图及相关系数各自评定AUC0-∞和Cmax与年龄及BMI的关系。若恰当，可对这些关系进行额外建模。将按性别、年龄类别(分为三组)、种族类别及族裔类别提供AUC0-∞和Cmax的汇总统计数据。
6.4统计分析方法学
所有统计分析的详情将在单独的统计分析计划中描述。所有收集到的数据均将呈现在数据列表中。来自从分析群体中排除的受试者的数据将呈现在数据列表中，但将不包括在总统计数据或统计分析的计算中。
对于类别变量(categorical variable)，将呈现频率及百分比。将使用描述性统计数据(受试者人数、平均值、中位值、SD、最小值、最大值、几何平均值、自然对数标度SD)汇总连续变量。
将整体汇总所有受试者的基线人口统计学特征及背景变量。将呈现纳入研究的受试者的数量以及完成研究的受试者的数量及百分比。亦将汇总退出或中止研究的受试者的频率及百分比、以及退出或中止的原因。将使用9.4版或更高版本的SAS软件进行统计分析。将使用平均值、标准偏差、中位值、最小值及最大值来汇总连续变量。类别变量将使用频率计数及百分比进行汇总。数据将列在数据列表中。
6.4.1药代动力学端点分析
罗非考昔的个别血浆浓度及PK取样时间偏差数据将在数据列表中呈现。将使用以下描述性统计数据按时间点汇总血浆浓度数据：受试者的数量、算术平均值、SD、变化系数(coefficient of variation，CV)、几何平均值、自然对数标度SD、几何CV、中位值、最小值及最大值。将以线性及半对数两种标度呈现个别血浆浓度与实际时间的关系曲线。此外，算术平均值浓度与排定时间的关系曲线将以线性标度呈现且几何平均值将以半对数标度呈现。
将基于实际取样时间分析罗非考昔的PK参数。所有参数将采用
Figure BDA0003732578030001851
版本6.4或更高版本(Certara USAInc.，Princeton，New Jersey)或
Figure BDA0003732578030001852
9.3或更高版本(SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina)进行计算。个别PK参数将在数据列表中呈现。
6.4.1.1先导部分、主要研究及食物影响亚研究
主要PK端点AUC0-∞和Cmax的汇总统计数据将包括n、算术平均值、CV、SD、几何平均值、自然对数标度SD、中位值、最小值及最大值，以及以自然对数标度计算并反变换为原始测量标度的相关联90％CI。将以对数标度计算相对于历史对照值的GMR及相关联90％CI，并反变换至比率标度；参考值来自Schwartz研究：AUC0-∞和Cmax分别为3799ng.hr/mL和217ng/mL。
在不受理论约束的情况下，AUC0-∞和Cmax两者的主要假设是：
·虚无假设：真实基础GMR(新制剂对比历史对照)至少为1.25
·替代假设：真实基础GMR(新制剂对比历史对照)小于1.25
将通过将以自然对数标度计算并反变换至原始标度的几何平均值的90％CI的上限与1.25进行比较，来测试这些虚无假设中的每一者。若上部90％CI低于历史对照几何平均值的1.25倍，则虚无假设将被拒绝，并将得出替代假设。需要拒绝AUC0-∞和Cmax虚无假设，以支持新制剂与产生历史对照数据的制剂充分相似的结论。
将使用与历史对照数据的平均年龄及种族分布相匹配的年龄及种族调整的几何平均值，分别对AUC0-∞和Cmax进行敏感性分析。将进行与主要分析类似的次要分析，与各历史对照值的0.8倍的下限进行比较。
Tmax将通过常态逼近用n、算术平均值、CV、SD、中位值、最小值、最大值及中位值的90％CI进行汇总。表观t1/2将用n、算术平均值、CV、SD、谐波平均值、刀切法(jack-knife)SD、中位值、最小值及最大值进行汇总。将以反标度计算谐波平均值的90％CI，并反变换至实际标度。将中位Tmax及谐波平均值t1/2的90％CI与其各自的历史对照值进行比较。
除了使用传统的生物等效性参考范围1.25来计算主要PK参数的最大观测几何平均值比的提议统计方法之外，还考虑了一种在Schwartz研究中观测到的PK参数中并入可变性的替代方法。将产生90％CI＜1.33的AUC0-∞和Cmax的最大观测几何平均值比的结果与所提议方法的结果相似。
次要PK端点的汇总统计数据(包括表观血浆清除率(CL/F)及表观分布体积(Vd/F))将包括n、算术平均值、SD、CV、几何平均值、自然对数标度SD、中位值、最小值、最大值、以及以自然对数标度计算并反变换为原始测量标度的相关联90％CI(视情况)。
6.4.1.2食物影响亚研究(接受两次单剂量(一次禁食及一次进食)的受试者的所有PK参数)
将通过标准2期交叉设计ANOVA(包括治疗、周期及受试者的因素)并通过与主要研究相同的变换来分析自食物影响亚研究中计算出的PK参数。将通过与主要研究类似的方法自所述分析模型中得出食物影响研究的相同汇总统计数据，然而，没有针对AUC及Cmax GMR90％CI的预先规定的标准。
6.4.2安全性端点分析
将汇总相组合的先导部分、主要研究及食物影响亚研究的所有安全性数据。接受2次单剂量的受试者将被计数一次，同时组合其所有安全性数据。不良事件的发生率将由国际医学用语词典(MedDRA)系统器官分类及优选术语、与受试品的关系以及严重程度呈现。将呈现临床实验室结果及生命体征的描述性统计数据、以及自基线(自登记入住访视)的变化及临床显著值的汇总。
所有AE数据将在按研究部分列出的数据列表中以及在按治疗顺序进行的食物影响亚研究中呈现。将对TEAE进行总体汇总，并按严重程度及其与研究药物的关系进行汇总。严重AE及导致中止研究药物的AE亦将在数据列表中呈现并进行汇总。
将使用描述性统计数据(受试者的数量、平均值、SD、中位值、最小值及最大值)在每个时间点汇总临床实验室测试结果、生命体征测量值及12导联ECG结果的实际值及自基线的变化。将为临床实验室测试结果生成移动表(shift table)。体检结果将呈现在数据列表中。
6.4.3其他分析
将为人口统计学特征、病史、体检及社会史提供汇总统计数据。
6.4.4缺失数据的处理
对于描述性统计数据，低于定量限值(below the limit of quantification，BLQ)的血浆浓度将被视为零。平均BLQ浓度将呈现为BLQ，且SD及CV将报告为不适用。将自计算中排除缺失浓度。
对于PK分析，除了将2个可定量浓度之间的一个BLQ值设置为缺失之外，将把BLQ值视为零。缺失浓度将被视为自PK参数计算中缺失。若在末期阶段连续的BLQ浓度后跟有可定量的浓度，则在BLQ浓度之后的那些浓度将被视为缺失。
6.4.5中期分析
将对样本进行测定，并将对自纳入先导研究的受试者获得的样本进行PK计算。若在先导研究中观测到TRM-201的暴露量相较于罗非考昔的预期历史数据存在显著差异，则所述研究可能无法继续当前的研究药物制剂。
应注意，先导部分的中期分析仅为无意义的；因此，中期分析对最终分析(来自相组合的先导部分、主要研究及食物影响亚研究的所有禁食数据)的1型潜在错误无影响。
B.PK 101药代动力学研究的结果
25-mg剂量罗非考昔(TRM-201)在个别受试者中的Cmax及AUC0-∞值呈现在下表17中。
表17按受试者列出的AUC及Cmax值(禁食)
Figure BDA0003732578030001871
Figure BDA0003732578030001881
Figure BDA0003732578030001891
图25示出药代动力学研究中观测到的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。AUC0-∞的几何平均值(自然对数SD)为4640ng*hr/mL。Cmax的几何平均值(自然对数SD)为318ng/ml。
图26示出治疗突发不良事件(TEAE)的汇总。观测到四名受试者(其构成组群的7.5％)出现TEAE。在2名受试者(其构成组群的3.8％)中观测到与罗非考昔治疗相关的TEAE。没有受试者呈现出严重TEAE或会导致研究中止的TEAE。
图27示出罗非考昔的平均禁食浓度与排定时间的关系。单次施用罗非考昔(TRM-201)制剂后，在2小时与5小时之间观测到峰值。
图28示出相较于自Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509获得的历史数据，对AUC0-∞和Cmax的分析。本文中公开的罗非考昔(TRM-201)达成相较于历史数据更大的AUC0-∞及更高的Cmax。
图29示出禁食受试者中按年龄的AUC0-∞的散点图。图30示出禁食受试者中按年龄的Cmax的散点图。
实施例4的参考文献
Bresalier RS,Sandler RS,Quan H等人Cardiovascular events associatedwith rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.New Engl JMed2005；352:1092–102.
Matthews CZ,Woolf EJ,Matuszewski BK.Improved procedure for thedetermination of rofecoxib in human plasma involving 96-well solid-phaseextraction and fluorescence detection.J Chromatogr A.2002；949(1-2):83-9.
Schwartz JI,Larson PJ,Porras AG等人Pharmacokinetic evaluation ofrofecoxib:comparison of tablet and suspension formulations.Clin DrugInvest.2003；23(8):503-9.
Tsoukas C,Eyster ME,Shingo S等人Evaluation of the efficacy and safetyof etoricoxib in the treatment of hemophilic arthropathy.Blood.2006；107(5):1785-90.
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VIOXX(rofecoxib)[package insert].Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,NJ；2016.26p.
实施例5
低于25mg罗非考昔剂量的外推PK值。
图31示出17.5mg及20mg罗非考昔的外推药代动力学值。17.5mg罗非考昔的AUC0-∞为3248h*ng/mL，且Cmax为222.6ng/ml。20mg罗非考昔的AUC0-∞为3712h*ng/mL，且Cmax为254.4ng/ml。这些值是基于自将25mg罗非考昔单次施用于健康受试者获得的结果，自实施例4的药代动力学研究中外推得出的，并假定各剂量强度之间具有剂量线性关系。
实施例6
相较于先前上市的罗非考昔的历史药代动力学参数(“TRM-201-PK-102”或“102PK 研究”)，将12.5mg、17.5mg、20mg及25-mgTRM-201(罗非考昔)施用于禁食状态下的健康受试 者的单剂量、开放标签、阶段1、四期交叉药代动力学研究
介绍
TRM-201(罗非考昔)是为治疗血友病性关节病(HA)而研发的。罗非考昔是一种环氧化酶-2(COX-2)选择性非甾体抗炎药(NSAID)，具有镇痛、消炎及解热性质。在治疗浓度下，罗非考昔抑制COX-2，但不抑制环氧化酶-1(COX-1)。美国食品与药品管理局(FDA)于1999年首次批准罗非考昔上市，且最终批准罗非考昔用于成人的以下适应症：缓解骨关节炎的体征及症状、缓解类风湿性关节炎的体征及症状、处理成人急性疼痛、治疗原发性痛经、以及急性治疗有或无先兆的偏头痛发作。骨关节炎的批准剂量为12.5mg/天或25mg/天，且类风湿性关节炎的批准剂量为25mg/天。
在治疗剂量及超治疗剂量的安慰剂及活性对照研究中，在多于17,000名患者中建立了安全性曲线，其中一些患者的暴露时间长达2年。2004年9月30日，在一项长期对照临床试验(Bresalier等人，2005)中观测到严重心血管不良事件的风险相较于安慰剂增高之后，默克制药公司主动从全球所有市场撤回罗非考昔。
2005年4月，FDA发布了一份备忘录，总结了其关于NSAID及心血管风险的分析及机构行动建议。与罗非考昔相关，FDA部分作结如下(FDA2005)：
与当时可用的其他已批准的COX-2选择性NSAID(即塞来考昔及伐地考昔)一起，罗非考昔相较于安慰剂与严重心血管不良事件的风险增加相关联。
来自已包括COX 2选择性与非选择性NSAID比较的大型长期对照临床试验的数据未明确证明COX-2选择性药剂较非选择性NSAID具有更大的严重心血管不良事件的风险。
与当时可用的其他已批准的COX-2选择性NSAID(即，塞来考昔及伐地考昔)一起，在内窥镜检查时，罗非考昔已示出胃肠道(GI)溃疡发生率相较于某些非选择性NSAID降低。相较于非选择性NSAID(萘普生)，仅罗非考昔被证明在长期使用后降低严重胃肠道出血的风险。
若申办者寻求恢复罗非考昔的市场销售，则将需要一份带有修订标签的补充新药申请。补充申请应特别概述申办者的修订标签提案，所述提案被设计以提供在药物的潜在益处可能大于潜在风险的群体中安全有效地使用所述药物，以及支持恢复市场销售的所有数据及论据。
在一项侧重于另一种COX-2抑制剂艾托考昔在具有HA患者中的疗效的两部分研究(Tsoukas等人2006年)中，罗非考昔(19名受试者)在研究的6个月延展期(第2部分)中对主要端点(患者总体关节病疼痛评定)及两个次要端点(患者总体关节病疾病状态评定及研究者总体关节病疾病状态评定)表现出与艾托考昔(74名患者)相似的疗效。在第1部分的6周内，相对于安慰剂(P＜0.001)，艾托考昔在包括以下附加端点的所有端点方面均提供临床及统计学上显著的改善：患者对治疗反应的总体评定、研究者对治疗反应的评定、患者因缺乏疗效而中止治疗以及每日平均抢救性对乙酰氨基酚用量。
依据对罗非考昔治疗与HA相关联疼痛的疗效的初步证据，将评估相较于非选择性NSAID的胃肠道不良事件(AE)风险的相关降低、使用罗非考昔时严重心血管事件的风险与相当有效剂量的非选择性NSAID的可比性、以及与在此患者群体中使用阿片样药物治疗疼痛相关联的风险，以用于治疗HA。
鉴于自2004年9月以来全球尚无法获得批准的罗非考昔产品，研究用新药(IND)应用下的第一阶段I研究为在健康志愿者中进行的PK研究(TRM-201-PK-101，如实施例4中所述)，此研究被设计以评定25-mg剂量的TRM-201的PK概况，以便与先前上市的罗非考昔的已公布数据进行比较(参见实施例4)。相较于文献中报告的历史数据，来自TRM-201-PK-101的先导部分、主要部分及食物影响部分的禁食受试者的组合数据集的顶级结果(top-lineresult)产生显著更大的对关键PK参数的暴露量。基于此结果以及为“依靠VIOXX的系统安全性发现”及“证明您的罗非考昔产品的暴露量与VIOXX相当或低于VIOXX”而建立科学桥梁的必要性，进行了此第二PK研究。当前研究被设计以评估在四期交叉设计中在24名禁食条件下的受试者中12.5mg、17.5mg、20mg及25mg的单剂量TRM-201，以匹配VIOXX的暴露量。本研究被设计与来自TRM-201-PK-101研究的禁食部分的PK数据一起评估，以基于历史PK参数选择与先前上市的罗非考昔25-mg剂量相当的剂量。
主要目标:
1.评估健康受试者中12.5mg、17.5mg、20mg及25mg剂量的TRM 201的关键PK参数，并将这些数据与来自TRM-201-PK-101研究的数据一起使用，以将TRM-201与先前上市的罗非考昔的历史PK参数(均在禁食状态下)进行比较。罗非考昔的关键PK参数如下：
·自时间零至无穷远处血浆浓度-时间曲线下方的面积(AUC0-∞)
·观测到的最大血浆浓度(Cmax)
次要目标:
1.评定健康受试者中12.5mg、17.5mg、20mg及25mg剂量的TRM-201的安全性及耐受性。
2.评定健康受试者中12.5mg、17.5mg、20mg及25mg剂量的TRM-201的其他PK参数，并将这些数据与来自TRM-201-PK-101研究的数据一起用于与先前上市的罗非考昔的历史PK参数进行比较，所有数据均为禁食状态下的数据，所述参数包括：
·达到观测到的最大浓度的时间(Tmax)
·表观末期消除半衰期(t1/2)
研究人群
筛选了足够数量的受试者，且纳入了24名受试者以确保至少20名可评估的受试者完成本研究。为了反映PK研究(Schwartz等人2003)中的受试者群体，将尽一切努力按以下比例纳入受试者：白人或欧洲裔美国人(80％)、黑人(20％)。在所纳入的白人受试者中，将尽一切努力纳入大约60％的将自身认定为西班牙裔或拉丁裔的受试者，此使得在研究中具有整体大约48％百分比的西班牙裔或拉丁裔参与者。只有当受试者符合所有纳入标准、不符合任何排除标准且符合所有继续合格标准时，所述受试者才会被纳入。不允许偏离纳入及排除标准。
纳入标准：
1.在筛选时，受试者为男性或女性，且年龄在18至60岁(包括18岁及60岁)。纳入相似数量的男性及女性受试者。
2.受试者在筛选时的BMI为18至32kg/m2(包括端点)，其中女性最小体重为47千克，男性最小体重为66千克，女性最大体重为80千克，且男性最大体重为90千克。
3.受试者不是吸烟者(或电子烟使用者)。
4.根据病史、临床实验室测试结果、生命体征测量值、12导联心电图(ECG)结果、以及筛选及登记入住时的体检结果所测定，研究者认为受试者总体健康状况良好。
5.所有女性受试者在筛选时妊娠测试呈阴性。育龄期女性受试者在登记入住时妊娠测试亦呈阴性，并且在研究期间正在使用可接受的节育方法(即，具有杀精子剂的子宫帽、宫内节育器、使用泡沫或阴道杀精子剂的避孕套、口服避孕药或禁欲)。手术不育(即，子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术)或绝经后(定义为连续12个月闭经，且记载的血清卵泡刺激素水平＞40IU/mL)的女性免于充分避孕要求。
6.受试者同意遵守所有方案要求以及特定要求及具体的阶段I单元政策(unitpolicy)。
7.受试者提供书面知情同意书。
排除标准：
1.受试者有相关药物过敏史或食物过敏史/敏感史(例如，对TRM-201的罗非考昔或赋形剂过敏、对其他非甾体抗炎药(NSAIDs)过敏或可能会妨碍标准临床饮食摄入的谷蛋白不耐受)。
2.女性受试者怀孕或处于哺乳期。
3.受试者具有阿司匹林或任何其他NSAID不耐受或超敏反应史。
4.受试者在筛选时的乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体或人类免疫缺陷病毒1型或2型抗体测试结果呈阳性。
5.受试者在研究药物给药前14天内使用过任何处方药品(激素节育除外)或非处方药品(OTC)(包括NSAID(例如，布洛芬、萘普生及阿司匹林))以及草药或营养补充剂。受试者可能在研究药物给药前14天内服用过对乙酰氨基酚(最高每天2克)。
6.受试者在第1天给药前出现任何临床上显著的异常或有疾病史，包括：高血压未得到控制或控制不佳；哮喘或肺病；重大心脏缺血症状、事件或干预，例如心绞痛、心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、失代偿性充血性心力衰竭、冠状动脉支架或旁路；脑血管缺血事件史(短暂性缺血发作或卒中)；重大血管缺血症状，例如间歇性跛行或血管旁路或置换手术；重大心血管、胃肠道(GI)、神经、内分泌或肾脏疾病；肝功能损害；胆囊切除术；其他已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的情况；或临床上显著的胃肠道事件。
7.受试者在生命体征、ECG或实验室测试中有任何临床上显著的异常的病史或存在，或具有据研究者看来可能干扰研究程序或危及受试者安全的任何医学或精神病病症(在筛选及登记入住时评定)。
8.受试者为吸烟者或在研究药物给药前6个月内使用过尼古丁或含尼古丁产品(例如，鼻烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、电子烟)。
9.受试者在过去一年中有酒精滥用史或药物成瘾史，或每天饮酒大于1个单位(1个单位相当于约二分之一品脱[200毫升]啤酒、1小杯[100毫升]葡萄酒或1个测量单位[25毫升]烈性酒)。在研究药物给药前7天内禁止饮酒。
10.受试者在筛选时的药物滥用、酒精或可替宁测试结果呈阳性(表明当前正在主动吸烟)。
11.受试者为习惯性大量饮用咖啡者(每天4杯以上，每周28杯)。
12.在研究药物给药前24小时内，受试者参与剧烈活动或接触性运动。
13.受试者在本研究中的研究药物给药前30天内捐献了血液或血液制品。
14.受试者在本研究中的给药前30天(或小于调查药剂的5个半衰期)内在另一项调查研究中接受了研究药物。
15.据研究者看来受试者不适合参与本研究。
16.受试者为研究者或诊所工作人员的雇员或家庭成员。
继续登记入住的资格
1.女性的血清妊娠测试为阴性。
2.所有受试者的药物滥用及酒精测试结果为阴性
3.受试者自筛选(包括使用药品)以来总体健康状况没有显著变化。
4.在研究药物给药前24小时内，受试者参与剧烈活动或接触性运动。
若认为不符合上述纳入/排除标准的测试结果代表实验室错误、可逆、临床上无意义的间歇性病症或与受试者的历史值不一致，则对于具有所述测试结果的受试者可将相关测试重复一次。若重复测试后未符合纳入/排除标准，则将所述受试者视为筛选失败，且不将其纳入本研究。受试者重复测试一次。
研究设计
此为一项TRM-201的单中心、开放标签、四期交叉PK研究。本研究包括接受单剂量12.5mg、17.5mg、20mg及25mgTRM-201的24名受试者，以评定健康志愿者在禁食条件下TRM-201的PK。受试者被随机分至四种治疗顺序中的一种。当前研究的PK数据以及TRM-201-PK-101研究(实施例4)的数据用于与先前上市的罗非考昔的历史药代动力学参数(均处于禁食状态下)进行比较。
受试者在第一期接受单剂量的TRM-201前在28天内进行筛选。对于给药1期而言，受试者在给药前一天到诊所登记入住，并确认其资格。自登记入住至给药4期第27天研究结束(EOS)访视结束，受试者一直留在诊所。本研究的总持续时间大约为55天。
登记入住后，受试者在研究药物施用前在夜间禁食至少10小时。在1期给药日的早上，受试者被随机分至四种治疗顺序中的一种：
·给药1期：ADBC
·给药2期：BACD
·给药3期：CBDA
·给药4期：DCAB
其中A＝12.5mg，B＝17.5mg，C＝20mg且D＝25mg
无论指定的给药顺序如何，所有受试者在给药前及给药后都经历相同的评定。
在四个给药期中的每一者中，受试者在给药研究药物前在夜间禁食至少10小时。禁食时，受试者不吃任何东西，只喝水。将根据需要允许喝水，但研究药物给药前1小时与后1小时之间的时期除外(允许用于给药的情形除外)。2小时PK血液取样后，受试者被允许服用一杯250毫升的苹果清汁。4小时PK血液取样后，为受试者提供清淡的午餐。清淡午餐后，受试者根据诊所的标准程序接受标准餐，这些标准餐的时间安排一致，且在PK取样时间点之前至少15分钟、或之后至少15分钟。在预定义时间点抽取血液进行PK分析。对每一给药期而言，最后一个时间点为研究药物给药后120小时(第6天)。在120小时PK取样后，完成了EOS程序，受试者在中间给药期天数(第7、14及21天)留在门诊，并开始下一个给药期，所述下一个给药期以在随后给药期的第1天在夜间禁食至少10小时开始。评估了药代动力学及安全性端点。
研究设计的基本原理
本文中公开的主题是有关于TRM-201与先前上市的罗非考昔之间的科学桥梁，以支持505(b)(2)新药申请。由于目前全球尚无FDA批准的可商购获得的罗非考昔产品以直接进行生物利用度/生物等效性比较研究，因此对本研究以及来自TRM-201-PK-101研究的数据进行设计以提供PK数据，从而与已发表的研究(Schwartz等人，2003)进行交叉研究比较，所述已发表的研究已提交给FDA，被FDA接受，且用于罗非考昔的批准包装说明书中。
选择四个剂量的罗非考昔(12.5mg、17.5mg、20mg及25mg)进行本研究，与来自TRM-201-PK-101的25-mg剂量数据组合，从而选择与先前上市的罗非考昔25-mg剂量相当的剂量，因为25-mg剂量为治疗HA的预期最大日剂量。来自Schwartz等人(2003)的研究的数据被选择进行比较，因为这些数据代表使用25mg带标签版本的罗非考昔产生的PK数据。选择此当前PK研究的合格标准，以反映TRM-201-PK-101及Schwartz研究两者中的受试者人口统计学特征及亚组(性别、年龄、体重指数[BMI]、种族及族裔)。研发了一种经过验证的罗非考昔生物分析方法，并将其用于PK分析。
研究药物的施用
研究药物与约250毫升室温水共同口服施用，且若有必要，则最多可再容许使用250毫升水，以帮助吞咽研究药物。研究人员确保所述剂量的研究药物至少消耗了250毫升水，并将在给药后进行手及口腔检查，以确保片剂已被吞咽。
在夜间禁食至少10小时后(表19)，受试者在四个给药期中的每一者的第1天早上服用如上所述由诊所工作人员监督施用的单剂量(1片)TRM201。在研究药物给药前1小时与后1小时之间的时间段期间，受试者仅饮用允许用于研究药物施用的水。
研究药物的身份认定
研究药物TRM-201是一种含有12.5mg罗非考昔、17.5mg罗非考昔、20mg罗非考昔或25-mg罗非考昔的速释片剂。直径为7.25毫米的片剂呈灰白色、圆形、无包衣且无标记。TRM-201片剂用于口服施用。
TRM-201片剂含有活性成分罗非考昔(12.5mg、17.5mg、20mg或25mg)及非活性赋形剂。每一片剂含有以下非活性赋形剂：交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素及黄色素。表18示出在本研究中使用的片剂的具体制剂：
表18.罗非考昔片剂的组成
Figure BDA0003732578030001971
Figure BDA0003732578030001981
a应注意，可根据纯度及含水量调整罗非考昔的量。对用于维持片剂重量的乳糖一水合物及微晶纤维素的量进行调整。
b制粒用水在干燥湿物料时被移除。
表19.事件时间表
Figure BDA0003732578030001982
Figure BDA0003732578030001991
缩略语：ECG，心电图；EOP，周期结束；EOS，研究结束.
附注：每天操作的顺序遵循表19(自上而下)中的演示顺序。当操作重叠或发生在同一时间点时，所有血液取样在测量生命体征或ECG后进行，且PK取样的时间安排在最后发生，并尽可能靠近排定时间窗口。PK血液取样及心电图评定的定时自时间“0”(研究药物给药时间)开始计算。
a在筛选时进行完整体检(至少评定皮肤、头部、耳朵、眼睛、鼻子、喉咙、颈部、甲状腺、肺、心脏、心血管、腹部、淋巴结及肌肉骨骼系统/四肢)。在登记入住及EOS时进行简短的体检(至少评定皮肤、肺、心血管系统及腹部)。视需要，由研究者自行决定是否进行中期体检，以评估不良事件或临床实验室异常。
b生命体征包括受试者就座至少5分钟后的收缩压及舒张压、脉搏率、呼吸率及口腔体温。在每一给药期的第1天，在研究药物给药前120分钟内以及在给药后2小时、3小时及7.5小时时间点测量生命体征。在这些时间点(2小时、3小时及7.5小时)，仅评定收缩压及舒张压、脉搏率及呼吸率。在每一给药期的第2天至第6天，在当天第一次PK血液取样前15分钟内评定生命体征。
c受试者仰卧位至少5分钟后，在筛选及登记入住、以及在四个给药期中的每一者的给药前给药第1天及给药后2小时及3小时时间点以及EOS时进行单一12导联ECG记录。
d对于每一周期而言，禁食期在登记入住之日开始，且在每一诊所内给药期间天数(第7天、第14天及第21天)在研究药物施用前在夜间禁食至少10小时。
e研究药物在生命体征测量完成后施用。用约250毫升室温水施用研究药物。若有必要，最多再允许使用约250毫升水，以帮助吞咽研究药物。给药后，受试者保持直立姿势(坐着或站着)至少4小时。每一给药期用于每一受试者的给药在1期给药后至少7天进行。
药代动力学程序、评定及端点
PK血液取样的时间点及窗口呈现在下表20中。对于每份样本，抽取约3毫升血液。通过直棍或通过前臂静脉中的室内静脉(IV)导管获取样本。研究手册中提供了PK样本收集、处理、储存及运输的其他细节。
表20.给药期1、2、3及4药代动力学血液取样的时间及窗口
Figure BDA0003732578030002001
缩略语：min；分钟.
a时间0的血样在给药研究药物前1小时内采集。
将使用经验证的罗非考昔在人体血浆中的测定法分析药代动力学样本。测定法结果及验证详情将在单独的生物分析报告中提供。将使用标准非房室方法计算罗非考昔的以下PK参数作为主要端点：AUC0-∞和Cmax。次要端点包括Tmax和t1/2。也将使用标准非房室方法计算其他PK参数(例如，CL/F及Vd/F)。
安全性评定
所有安全性评定的时间安排及频率列于事件安排表(表19)中。安全性及耐受性包括AE的监测及记录、临床实验室评定(血液学、血清化学及尿分析)、生命体征测量、12导联ECG评定及体检结果。对于所有安全性评定而言，研究者判断结果是否具有临床显著性，其被定义为结果中具有医学相关性且可能已导致医学护理改变(例如，积极观测、诊断措施或治疗措施)的任何变化。若发现临床显著性，则记载结果及意义原因。任何异常的实验室测试结果(血液学、临床化学或尿分析)或其他安全性评定(例如，ECG、生命体征测量值)(包括自基线劣化的结果)若在研究者的医学及科学判定中被认为具有临床显著性，则其将被记录为AE或SAE。
不良事件
不良事件的定义
研究者负责报告研究期间观测到或报告的所有AE，无论其与研究药物的关系或其临床显著性如何。若对临床观测是否为AE有任何疑问，则报告所述事件。AE被定义为被纳入本研究的受试者发生的任何不幸医疗事件，无论其与研究药物的因果关系如何。若出现任何症状，指示受试者在被纳入后的任何时间与研究者联系。治疗突发AE(treatment-emergent AE，TEAE)被定义为暴露于研究药物之前不存在的任何事件或暴露于研究药物之后强度或频率劣化的任何已经存在的事件。
严重不良事件(SAE)
SAE被定义为下列任何事件：
·导致死亡
·立即危及生命
·需要住院治疗或延长现有住院治疗
·导致持续或重大残疾/丧失能力
·为先天性异常/出生缺陷
不会导致受试者死亡、不会危及生命或不需要住院治疗的重要医疗事件在以下情形中被视为SAE：当基于恰当的医学判定，所述医疗事件危及受试者、或需要医学或手术干预以防止在本定义中所列的结果中的一者。此类医疗事件的实施例包括：过敏性支气管痉挛，需要在急诊室或家中进行强化治疗；血质不调或抽搐，但未导致住院治疗；或出现药物依赖或药物滥用。
TRM-201与先前上市的罗非考昔的可比性
与Schwartz等人(2003)及试验TRM-201-PK-101的数据一致，认为20名可评估受试者的总样本大小足以满足本研究的目的。计算幂，作为这些参数的几何平均值比的90％CI上限(GMR＝此试验的观测几何平均值除以历史对照值)低于1.25的概率。在试验TRM-201-PK-101中观测到的受试者间的自然对数标度SD对于AUC0-∞和Cmax分别约为0.31及0.30；来自食物影响亚研究的受试者内SD分别为0.10及0.12。TRM-201-PK-101中25mg制剂的几何平均AUC及Cmax分别是4685ng.hr/ml及320ng/ml。这些值高于Schwartz等人(2003)的分别为3799及217的相应值。由于发现罗非考昔PK在12.5至50mg剂量范围内呈线性(VIOXX包装说明书)，因此估计此试验中20mg制剂的AUC为约3741且Cmax为约266；对于17.5mg制剂而言，AUC为约3276且Cmax为约238。
来自本试验的数据的主要分析模型包括来自本试验的数据及来自TRM-201-PK-101的25-mg剂量数据(仅禁食结果)，这些数据通过混合模型重复测量分析(MMRM)进行组合，以最大化估计的精度。使用来自TRM-201-PK-101的为0.31的受试者间SD针对25mg剂量(N＝50)数据、且针对本研究中N＝20名受试者预期得到的估计25mg及20mg数据，模拟了在自然对数标度上的MMRM分析。此模拟的目的是估计20mg剂量的最小二乘自然对数标度平均值的SD。此SD估计与17.5mg剂量相同，因为所述预期最小二乘平均值是低于20mg的常数漂移(constant shift)；因此，仅运行模拟一次就足够了。本研究预期的受试者效应数据是自受试者间平均效应的反算方差(Var(受试者间平均值)＝SD之间^2–SD之内^2)模拟的。对于最大SD间及SD内(between-and within-SD's)0.31及0.12，1000次模拟产生的20mg最小二乘平均值的有效SD为0.21，用于以下幂计算。
应注意，若未对两项PK试验进行此组合分析，则此试验中每个剂量的AUC及Cmax的比较将使用受试者间SD(～0.3或0.31)仅基于N＝20名受试者。两项试验组合进行的MMRM分析利用了来自此试验的25mg对20mg(以及25mg对17mg，25mg对12.5mg)差异，所述试验基于使用受试者间SD自N＝70名受试者的25mg AUC或Cmax合并估计值(pooled estimate)中减去的受试者内SD～0.10。此在20mg、17.5mg及12.5mg与历史对照值的每次比较中产生有效SD。
计算幂作为这些参数的几何平均值比(GMR＝本次试验所观测到的几何平均值除以历史对照值)的90％CI的上限低于1.25的概率。假定自然对数标度SD等于0.21，若真实基础几何平均值比(GMR)＝1.10，则N＝20具有约80％幂；若真实基础GMR＝1.08，则具有约90％幂。拒绝虚无假设的最大观测GMR为1.14。表21示出与自有效SD＝0.21计算得出的比相关联的AUC0-∞和Cmax几何平均值。
表21.TRM-201与先前上市的罗非考昔之间可比性的幂估计值
Figure BDA0003732578030002031
缩略语；Geo.Mean，几何平均值；Incr.，增加；Max.，最大值；OBS.，观测。
a相对于历史平均值表示的成倍增加
分析集
PK分析集包括接受单剂量TRM-201并有足够浓度数据来支持准确估计至少一个PK参数的受试者。在研究药物给药后2倍中位Tmax(约6小时)内经历呕吐的受试者将被排除在PK分析之外。安全性分析集包括接受至少1剂研究药物的所有受试者。
对待分析亚组的描述
通过散点图及相关系数各自评定AUC0-∞和Cmax与年龄及BMI的关系。若恰当，可对这些关系进行额外建模。按性别、年龄类别(分为三组)、种族类别及族裔类别提供AUC0-∞和Cmax的汇总统计数据。
统计分析方法学
对于类别变量(categorical variable)，呈现频率及百分比。使用描述性统计数据(受试者人数、平均值、中位值、SD、最小值、最大值、几何平均值、自然对数标度SD)汇总连续变量。整体汇总所有受试者的基线人口统计学特征及背景变量。呈现纳入研究的受试者的数量以及完成研究的受试者的数量及百分比。也汇总退出或中止研究的受试者的频率及百分比、以及退出或中止的原因。使用9.4版或更高版本的SAS软件进行统计分析。使用平均值、标准偏差、中位值、最小值及最大值来汇总连续变量。类别变量使用频率计数及百分比进行汇总。数据列在数据列表中。
药代动力学端点分析
罗非考昔的个别血浆浓度及PK取样时间偏差数据将在数据列表中呈现。将使用以下描述性统计数据按时间点汇总血浆浓度数据：受试者的数量、算术平均值、SD、变化系数(CV)、几何平均值、自然对数标度SD、几何CV、中位值、最小值及最大值。以线性及半对数两种标度呈现个别血浆浓度与实际时间的关系曲线。此外，算术平均值浓度与排定时间的关系曲线以线性标度呈现且几何平均值以半对数标度呈现。
基于实际取样时间分析罗非考昔的PK参数。所有参数采用
Figure BDA0003732578030002041
Figure BDA0003732578030002042
版本6.4或更高版本(Certara USA Inc.，Princeton，New Jersey)或
Figure BDA0003732578030002043
9.3或更高版本(SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina)进行计算。各个PK参数在数据列表中呈现。主要PK端点AUC0-∞和Cmax的汇总统计数据包括n、算术平均值、CV、SD、几何平均值、自然对数标度SD、中位值、最小值及最大值，以及以自然对数标度计算的相关联90％CI并反变换为原始测量标度。以对数标度计算相对于历史对照值的GMR及相关联90％CI，并反变换至比率标度；参考值来自Schwartz等人(2003)：AUC0-∞和Cmax分别为3799ng.hr/mL及217ng/ml。
17.5mg及20mg剂量中每一者的AUC0-∞和Cmax两者的主要假设(通过逐步递减法进行测试：17.5mg剂量先测试AUC然后测试Cmax，然后测试20mg剂量的AUC及Cmax)为：
·虚无假设：真实基础GMR(新制剂对比历史对照)至少为1.25
·替代假设：真实基础GMR(新制剂对比历史对照)小于1.25
通过将以自然对数标度计算并反变换至原始标度的几何平均值的90％CI的上限与1.25进行比较，来测试这些虚无假设中的每一者。若上部90％CI低于历史对照几何平均值的1.25倍，则虚无假设将被拒绝，并将得出替代假设。需要拒绝AUC0-∞和Cmax虚无假设，以支持新制剂与产生历史对照数据的制剂充分相似的结论。将使用与历史对照数据的平均年龄及种族分布相匹配的年龄及种族调整的几何平均值，分别对AUC0-∞和Cmax进行敏感性分析。进行与主要分析类似的次要分析，与各历史对照值的0.8倍的下限进行比较。
Tmax通过常态逼近用n、算术平均值、CV、SD、中位值、最小值、最大值及中位值的90％CI进行汇总。表观t1/2用n、算术平均值、CV、SD、谐波平均值、刀切法(jack-knife)SD、中位值、最小值及最大值进行汇总。在反标度下计算谐波平均值的90％CI，并反变换至实际标度。将中位Tmax及谐波平均值t1/2的90％CI与其各自的历史对照值进行比较。除了使用传统的生物等效性参考范围1.25来计算主要PK参数的最大观测几何平均值比的提议统计方法之外，也考虑了一种在参考Schwartz等人(2003)研究中观测到的PK参数中并入可变性的替代方法。将产生90％CI＜1.33的AUC0-∞和Cmax的最大观测几何平均值比的结果与所提议方法的结果相似。次要PK端点的汇总统计数据(包括表观血浆清除率(CL/F)及表观分布体积(Vd/F))包括n、算术平均值、SD、CV、几何平均值、自然对数标度SD、中位值、最小值、最大值、以及以自然对数标度计算并反变换为原始测量标度的相关联90％CI(视情况)。进行探索性分析以估计使AUC及Cmax的值与Schwartz(2003)论文中观测到的值相等的剂量。本分析是通过对本研究中12.5mg至25mg剂量范围内的经对数转换的观测值进行的MMRM分析中的线性回归拟合进行的。
安全性端点的毫克
汇总所有安全性数据。不良事件的发生率由国际医学用语词典(MedDRA)系统器官分类及优选术语、与受试品的关系以及严重程度呈现。呈现临床实验室结果及生命体征的描述性统计数据、以及自基线(自登记入住访视(一次或多次))的变化及临床显著值的汇总。所有AE数据在数据列表中呈现对TEAE进行总体汇总，并按严重程度及其与研究药物的关系进行汇总。严重AE及导致中止研究药物的AE也在数据列表中呈现并进行汇总。使用描述性统计数据(受试者的数量、平均值、SD、中位值、最小值及最大值)在每个时间点汇总临床实验室测试结果、生命体征测量值及12导联ECG结果的实际值及自基线的变化。
实施例6的结果
如在图32中的受试者汇总中所示，24名受试者被施用TRM-201，且所有受试者均完成了研究。受试人口统计学特征的中位年龄为49岁，其中男性及女性各为约50％，如图33所示。受试者也包括5名黑人或非裔美国人受试者及12名西班牙裔或拉丁裔受试者。图34示出受试组群的中位身体质量指数(BMI)为26.95kg/m2。
图35示出在药代动力学(PK)研究中受试组群的人口统计学特征及基线特性。图36示出在PK研究中BMI指示的人口统计学特征及基线特征。图37至图46示出102PK研究中施用12.5mg、17.5mg、20mg或25mgTRM-201后0小时及120小时各种不同时间点内禁食血浆罗非考昔浓度(ng/ml)的汇总。如图37及图38所示，12.5mgTRM-201在15分钟时的算术平均血浆浓度为1.03ng/ml，且几何平均值为0.529ng/ml。17.5mgTRM-201在15分钟时的算术平均血浆浓度为2.42mg/ml，且几何平均值为0.669ng/ml。20mgTRM-201在15分钟时的算术平均血浆浓度为5.75ng/ml，且几何平均值为1.16ng/ml。25mg TRM-201在15分钟时的算术平均血浆浓度为5.63ng/ml，且几何平均值为1.37ng/ml。12.5mgTRM-201在45分钟时的算术平均血浆浓度为56.8ng/ml，且几何平均值为33.9ng/ml。17.5mgTRM-201在45分钟时的算术平均血浆浓度为93.0mg/ml，且几何平均值为51.6ng/ml。20mgTRM-201在45分钟时的算术平均血浆浓度为121ng/ml，且几何平均值为72.6ng/ml。25mg TRM-201在45分钟时的算术平均血浆浓度为159ng/ml，且几何平均值为97.6ng/ml。
图47示出101-PK(实施例4)及102-PK(实施例6)研究的禁食AUC0-∞和Cmax值汇总，其组合了101-PK及102-PK研究中25mg TRM-201剂量的这些结果。12.5mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为2010ng.hr/mL。12.5mgTRM-201的几何平均AUC0-∞为1880ng.hr/mL。17.5mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为3290ng.hr/mL。17.5mgTRM-201的几何平均AUC0-∞为3110ng.hr/mL。20mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为3750ng.hr/mL。20mgTRM-201的几何平均AUC0-∞为3550ng.hr/mL。25mg TRM-201的算术平均AUC0-∞为4810ng.hr/mL。25mg TRM-201的几何平均AUC0-∞为4590ng.hr/mL。12.5mgTRM-201的算术平均Cmax为151ng/ml。12.5mgTRM-201的几何平均Cmax为144ng/ml。17.5mgTRM-201的算术平均Cmax为236ng/ml。17.5mgTRM-201的几何平均Cmax为224ng/ml。20mgTRM-201的算术平均Cmax为277ng/ml。20mgTRM-201的几何平均Cmax为259ng/ml。25mg TRM-201的算术平均Cmax为336ng/ml。25mg TRM-201的几何平均Cmax为325ng/ml。
图48仅示出102PK研究的禁食AUC0-∞的汇总。12.5mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为2010ng.hr/mL。12.5mgTRM-201的几何平均AUC0-∞为1880ng.hr/mL。17.5mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为3290ng.hr/mL。17.5mgTRM-201的几何平均AUC0-∞为3110ng.hr/mL。20mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为3750ng.hr/mL。20mgTRM-201的几何平均AUC0-∞为3550ng.hr/mL。25mgTRM-201的算术平均AUC0-∞为4630ng.hr/mL。25mg TRM-201的几何平均AUC0-∞为4490ng.hr/mL。图48也示出不同剂量下几何平均AUC0-∞的两个模型预测的值(通过MMRM模型计算)。
图49仅示出102PK研究的禁食Cmax的汇总。12.5mgTRM-201的算术平均Cmax为151ng/ml。12.5mgTRM-201的几何平均Cmax为144ng/ml。17.5mgTRM-201的算术平均Cmax为236ng/ml。17.5mgTRM-201的几何平均Cmax为224ng/ml。20mgTRM-201的算术平均Cmax为277ng/ml。20mgTRM-201的几何平均Cmax为259ng/ml。25mg TRM-201的算术平均Cmax为349ng/ml。25mgTRM-201的几何平均Cmax为341ng/ml。
图50示出仅针对12.5mgTRM-201的102PK研究按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。男性的算术平均AUC0-∞为1750ng.hr/mL，且算术平均Cmax为132ng/ml。男性的几何平均AUC0-∞为1580ng.hr/mL，且几何平均Cmax为127ng/ml。女性的算术平均AUC0-∞为2240ng.hr/mL，且算术平均Cmax为168ng/ml。女性的几何平均AUC0-∞为2170ng.hr/mL，且几何平均Cmax为160ng/ml。
图51示出仅针对17.5mgTRM-201的102PK研究按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。男性的算术平均AUC0-∞为2860ng.hr/mL，且算术平均Cmax为201ng/ml。男性的几何平均AUC0-∞为2710ng.hr/mL，且几何平均Cmax为196ng/ml。女性的算术平均AUC0-∞为3650ng.hr/mL，且算术平均Cmax为266ng/ml。女性的几何平均AUC0-∞为3490ng.hr/mL，且几何平均Cmax为251ng/ml。
图52示出仅针对20mgTRM-201的102PK研究按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。男性的算术平均AUC0-∞为3130ng.hr/mL，且算术平均Cmax为234ng/ml。男性的几何平均AUC0-∞为2940ng.hr/mL，且几何平均Cmax为224ng/ml女性的算术平均AUC0-∞为4270ng.hr/mL，且算术平均Cmax为314ng/ml。女性的几何平均AUC0-∞为4160ng.hr/mL，且几何平均Cmax为293ng/ml。
图53示出仅针对25mg TRM-201的102PK研究按性别列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。男性的算术平均AUC0-∞为4080ng.hr/mL，且算术平均Cmax为302ng/ml。男性的几何平均AUC0-∞为3940ng.hr/mL，且几何平均Cmax为298ng/ml。女性的算术平均AUC0-∞为5090ng.hr/mL，且算术平均Cmax为388ng/ml。女性的几何平均AUC0-∞为5020ng.hr/mL，且几何平均Cmax为382ng/ml。
图54示出仅针对12.5mgTRM-201的102PK研究按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。18岁至40岁的算术平均AUC0-∞为1680ng.hr/mL，且算术平均Cmax为164ng/ml。18岁至40岁的几何平均AUC0-∞为1570ng.hr/mL，且几何平均Cmax为156ng/ml。41岁至52岁的算术平均AUC0-∞为2090ng.hr/mL，且算术平均Cmax为140ng/ml。41岁至52岁的几何平均AUC0-∞为1880ng.hr/mL，且几何平均Cmax为133ng/ml。53岁至60岁的算术平均AUC0-∞为2270ng.hr/mL，且算术平均Cmax为150ng/ml。53岁至60岁的几何平均AUC0-∞为2240ng.hr/mL，且几何平均Cmax为143ng/ml。
图55示出仅针对17.5mgTRM-201的102PK研究按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。18岁至40岁的算术平均AUC0-∞为2820ng.hr/mL，且算术平均Cmax为237ng/ml。18岁至40岁的几何平均AUC0-∞为2750ng.hr/mL，且几何平均Cmax为229ng/ml。41岁至52岁的算术平均AUC0-∞为3520ng.hr/mL，且算术平均Cmax为232ng/ml。41岁至52岁的几何平均AUC0-∞为3160ng.hr/mL，且几何平均Cmax为213ng/ml。53岁至60岁的算术平均AUC0-∞为3510ng.hr/mL，且算术平均Cmax为239ng/ml。53岁至60岁的几何平均AUC0-∞为3470ng.hr/mL，且几何平均Cmax为230ng/ml。
图56示出仅针对20mgTRM-201的102PK研究按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。18岁至40岁的算术平均AUC0-∞为3580ng.hr/mL，且算术平均Cmax为308ng/ml。18岁至40岁的几何平均AUC0-∞为3420ng.hr/mL，且几何平均Cmax为289ng/ml。41岁至52岁的算术平均AUC0-∞为3730ng.hr/mL，且算术平均Cmax为262ng/ml。41岁至52岁的几何平均AUC0-∞为3360ng.hr/mL，且几何平均Cmax为242ng/ml。53岁至60岁的算术平均AUC0-∞为3940ng.hr/mL，且算术平均Cmax为260ng/ml。53岁至60岁的几何平均AUC0-∞为3880ng.hr/mL，且几何平均Cmax为249ng/ml。
图57示出仅针对25mg TRM-201的102PK研究按年龄列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。18岁至40岁的算术平均AUC0-∞为4140ng.hr/mL，且算术平均Cmax为366ng/ml。18岁至40岁的几何平均AUC0-∞为4050ng.hr/mL，且几何平均Cmax为356ng/ml。41岁至52岁的算术平均AUC0-∞为4810ng.hr/mL，且算术平均Cmax为326ng/ml。41岁至52岁的几何平均AUC0-∞为4580ng.hr/mL，且几何平均Cmax为321ng/ml。53岁至60岁的算术平均AUC0-∞为4940ng.hr/mL，且算术平均Cmax为354ng/ml。53岁至60岁的几何平均AUC0-∞为4880ng.hr/mL，且几何平均Cmax为347ng/ml。
图58示出仅针对12.5mgTRM-201的102PK研究按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。黑人或非裔美国人受试者的算术平均AUC0-∞为1660ng.hr/mL，且算术平均Cmax为143ng/ml。黑人或非裔美国人受试者的几何平均AUC0-∞为1590ng.hr/mL，且几何平均Cmax为142ng/ml。白人受试者的算术平均AUC0-∞为2110ng.hr/mL，且算术平均Cmax为153ng/ml。白人受试者的几何平均AUC0-∞为1960ng.hr/mL，且几何平均Cmax为144ng/ml。
图59示出仅针对17.5mgTRM-201的102PK研究按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。黑人或非裔美国人受试者的算术平均AUC0-∞为2840ng.hr/mL，且算术平均Cmax为217ng/ml。黑人或非裔美国人受试者的几何平均AUC0-∞为2800ng.hr/mL，且几何平均Cmax为211ng/ml。白人受试者的算术平均AUC0-∞为3400ng.hr/mL，且算术平均Cmax为241ng/ml。白人受试者的几何平均AUC0-∞为3200ng.hr/mL，且几何平均Cmax为228ng/ml。
图60示出仅针对20mgTRM-201的102PK研究按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。黑人或非裔美国人受试者的算术平均AUC0-∞为3380ng.hr/mL，且算术平均Cmax为298ng/ml。黑人或非裔美国人受试者的几何平均AUC0-∞为3300ng.hr/mL，且几何平均Cmax为295ng/ml。白人受试者的算术平均AUC0-∞为3850ng.hr/mL，且算术平均Cmax为271ng/ml。白人受试者的几何平均AUC0-∞为3610ng.hr/mL，且几何平均Cmax为250ng/ml。
图61示出仅针对25mg TRM-201的102PK研究按种族列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。黑人或非裔美国人受试者的算术平均AUC0-∞为3990ng.hr/mL，且算术平均Cmax为340ng/ml。黑人或非裔美国人受试者的几何平均AUC0-∞为3940ng.hr/mL，且几何平均Cmax为339ng/ml。白人受试者的算术平均AUC0-∞为4800ng.hr/mL，且算术平均Cmax为351ng/ml。白人受试者的几何平均AUC0-∞为4650ng.hr/mL，且几何平均Cmax为341ng/ml。
图62示出仅针对12.5mgTRM-201的102PK研究按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。47千克至70千克的算术平均AUC0-∞为1850ng.hr/mL，且算术平均Cmax为175ng/ml。47千克至70千克的几何平均AUC0-∞为1690ng.hr/mL，且几何平均Cmax为165ng/ml。70.1千克至77千克的算术平均AUC0-∞为2500ng.hr/mL，且算术平均Cmax为155ng/ml。70.1千克至77千克的几何平均AUC0-∞为2420ng.hr/mL，且几何平均Cmax为147ng/ml。77.1千克至90千克的算术平均AUC0-∞为1790ng.hr/mL，且算术平均Cmax为127ng/ml。77.1千克至90千克的几何平均AUC0-∞为1690ng.hr/mL，且几何平均Cmax为125ng/ml。
图63示出仅针对17.5mgTRM-201的102按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。47千克至70千克的算术平均AUC0-∞为3180ng.hr/mL，且算术平均Cmax为261ng/ml。47千克至70千克的几何平均AUC0-∞为2930ng.hr/mL，且几何平均Cmax为242ng/ml。70.1千克至77千克的算术平均AUC0-∞为3890ng.hr/mL，且算术平均Cmax为254ng/ml。70.1千克至77千克的几何平均AUC0-∞为3730ng.hr/mL，且几何平均Cmax为246ng/ml。77.1千克至90千克的算术平均AUC0-∞为2910ng.hr/mL，且算术平均Cmax为200ng/ml。77.1千克至90千克的几何平均AUC0-∞为2850ng.hr/mL，且几何平均Cmax为194ng/ml。
图64示出仅针对20mgTRM-201的102PK研究按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。47千克至70千克的算术平均AUC0-∞为3650ng.hr/mL，且算术平均Cmax为336ng/ml。47千克至70千克的几何平均AUC0-∞为3340ng.hr/mL，且几何平均Cmax为307ng/ml。70.1千克至77千克的算术平均AUC0-∞为4500ng.hr/mL，且算术平均Cmax为259ng/ml。70.1千克至77千克的几何平均AUC0-∞为4400ng.hr/mL，且几何平均Cmax为248ng/ml。77.1千克至90千克的算术平均AUC0-∞为3250ng.hr/mL，且算术平均Cmax为238ng/ml。77.1千克至90千克的几何平均AUC0-∞为3170ng.hr/mL，且几何平均Cmax为231ng/ml。
图65示出仅针对25mg TRM-201的102PK研究按体重列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。47千克至70千克的算术平均AUC0-∞为4450ng.hr/mL，且算术平均Cmax为385ng/ml。47千克至70千克的几何平均AUC0-∞为4310ng.hr/mL，且几何平均Cmax为376ng/ml。70.1千克至77千克的算术平均AUC0-∞为5470ng.hr/mL，且算术平均Cmax为371ng/ml。70.1千克至77千克的几何平均AUC0-∞为5410ng.hr/mL，且几何平均Cmax为368ng/ml。77.1千克至90千克的算术平均AUC0-∞为4130ng.hr/mL，且算术平均Cmax为299ng/ml。77.1千克至90千克的几何平均AUC0-∞为4040ng.hr/mL，且几何平均Cmax为294ng/ml。
图66示出仅针对12.5mgTRM-201的102PK研究按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。西班牙裔或拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为2210ng.hr/mL，且算术平均Cmax为157ng/ml。西班牙裔或拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为2090ng.hr/mL，且几何平均Cmax为146ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为1820ng.hr/mL，且算术平均Cmax为146ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为1680ng.hr/mL，且几何平均Cmax为141ng/ml。
图67示出仅针对17.5mgTRM-201的102PK研究按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。西班牙裔或拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为3520ng.hr/mL，且算术平均Cmax为258ng/ml。西班牙裔或拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为3330ng.hr/mL，且几何平均Cmax为243ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为3050ng.hr/mL，且算术平均Cmax为214ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为2910ng.hr/mL，且几何平均Cmax为207ng/ml。
图68示出仅针对20mgTRM-201的102PK研究按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。西班牙裔或拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为3840ng.hr/mL，且算术平均Cmax为281ng/ml。西班牙裔或拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为3630ng.hr/mL，且几何平均Cmax为258ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为3660ng.hr/mL，且算术平均Cmax为272ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为3470ng.hr/mL，且几何平均Cmax为260ng/ml。
图69示出仅针对25mg TRM-201的102PK研究按族裔列出的禁食AUC0-∞和Cmax的汇总。西班牙裔或拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为4980ng.hr/mL，且算术平均Cmax为358ng/ml。西班牙裔或拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为4870ng.hr/mL，且几何平均Cmax为351ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的算术平均AUC0-∞为4280ng.hr/mL，且算术平均Cmax为340ng/ml。非西班牙裔或非拉丁裔受试者的几何平均AUC0-∞为4150ng.hr/mL，且几何平均Cmax为331ng/ml。
图70示出禁食AUC0-∞和Cmax相较于历史数据的敏感性分析。TRM-20117.5mg对25-mgVIOXX产品的历史数据的几何平均AUC0-∞比为0.819。TRM-201 17.5mg对25mg VIOXX产品的历史数据的几何平均Cmax比为1.03。TRM-201 20mg对25mg VIOXX产品的历史数据的几何平均AUC0-∞比为0.934。TRM-201 20mg对25mg VIOXX产品的历史数据的几何平均Cmax比为1.19。25mg VIOXX产品的AUC0-∞和Cmax数据自Schwartz，J.I.，等人Clin.Drug Invent.2003，23(8)：503-509获得。
图71示出组合的101及102PK研究的禁食Tmax和t1/2的汇总。观测到12.5mgTRM-201的Cmax的中位时间(Tmax)是2.00小时。17.5mgTRM-201的中位Tmax为2.00小时。20mgTRM-201的Tmax为2.00小时。25mg TRM-201的Tmax为2.50小时。12.5mgTRM-201的中位t1/2为12小时。t1/2通常在各剂量之间是相当的。17.5mgTRM-201的中位t1/2是11.7小时。20mgTRM-201的中位t1/2是12.2小时。25mg TRM-201的中位t1/2是11.6小时。
图72仅示出102PK研究的禁食CL/F及Vd/F的汇总。图73示出对禁食AUC0-∞和Cmax的探索性分析，以估算产生与历史数据中观测到的值相等的值的剂量(仅针对102PK研究)。图74示出对治疗突发不良事件(TEAE)的汇总。在102PK研究中，共有3名受试者表现出TEAE。这些受试者中的一名受试者被施用12.5mgTRM-201，且其他两名受试者被施用25mg TRM-201。没有受试者表现出相关TEAE、严重TEAE、导致研究中止的TEAE或严重TEAE。
图75示出按系统器官分类及优选术语分类的治疗突发不良事件(TEAE)的发生率。在12.5mgTRM-201中，优选术语中的TEAE是便秘。在25mg TRM-201中，优选术语中的TEAE为耳不适及头痛。
图76示出在任何剂量下均未发生相关TEAE。图77示出在任何剂量下均未发生严重TEAE。图78示出在任何剂量下均未发生导致研究中止的TEAE。图79示出依据系统器官分类、优选术语及严重程度的TEAE发生率。所有报告的TEAE皆为轻度。
图80以线性标度示出算术平均(SD)禁食罗非考昔浓度与排定时间的关系曲线。对所有剂量而言在施用后0至5小时之间观测到罗非考昔峰浓度。图81至图84以线性标度示出按剂量呈现的算术平均(SD)禁食罗非考昔浓度与排定时间的关系曲线。
图85以线性标度示出在无标准偏差的情况下各剂量算术平均禁食浓度与排定时间的关系曲线。
图86以半对数标度示出几何平均(SD)禁食浓度与排定时间的关系曲线。对所有剂量而言在施用后0与5小时之间观测到罗非考昔峰浓度。图87至图90以半对数标度示出按浓度分解的几何平均(SD)禁食罗非考昔浓度与排定时间的关系曲线。
图91以半对数标度示出在无标准偏差的情况下，所有剂量的几何平均禁食浓度与排定时间的关系曲线。
图92示出按年龄及按TRM-201剂量列出的禁食AUC0-∞值散点图。图93示出按种族及按TRM-201剂量列出的禁食AUC0-∞值散点图。图94示出按体重及按TRM-201剂量列出的禁食AUC0-∞值散点图。图95示出按BMI及按TRM-201剂量列出的禁食AUC0-∞值散点图。
图96示出按年龄及按TRM-201剂量列出的禁食Cmax值散点图。图97示出按种族及按TRM-201剂量列出的禁食Cmax值散点图。图98示出按体重及按TRM-201剂量列出的禁食Cmax值散点图。图99示出按BMI及按TRM-201剂量列出的禁食Cmax值散点图。
图100示出各TRM-201剂量的禁食AUC0-∞和Cmax值的散点图，按原始标度进行了剂量调整。图101示出各TRM-201剂量的禁食AUC0-∞和Cmax值的散点图，未以自然对数标度进行剂量调整。图102A至图102B分别示出各剂量的禁食AUC0-∞和Cmax指数的箱形图。
图103至图104示出TRM-201 20mg及在Schwartz，J.I.，等人Clin.DrugInvent.2003，23(8)：503-509中报告的25mg“VIOXX”片剂及口服混悬液产品相对于时间的平均血浆浓度(ng/L)的比较。
预料不到的结果
FDA批准的用于“VIOXX”产品的标签规定“罗非考昔的药物动力学在男性及女性中相当”，并且“药代动力学研究的元分析表明，相较于白种人，罗非考昔在黑人及西班牙裔中的AUC略高(10-15％)”。参见第2页的“VIOXX”标签。
在一些实施方案中，本文中所公开的主题是有关于以下令人惊奇及出乎意料的发现：本文中所述的某些制剂及方法在单次施用相同量的罗非考昔后可在男性及女性中达成不同的药代动力学曲线，与在FDA批准的用于“VIOXX”产品的标签中所述者相反。还令人惊奇地及出乎意料地发现：本文中所述的某些制剂及方法在单次施用本文中所述包含罗非考昔的制剂后，在白种人受试者中可实现比非裔美国人受试者高的AUC。
实施例6的参考文献
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实施例7-测量罗非考昔血浆浓度的生物分析法
介绍
为支持TRM-201(罗非考昔)的临床研究，研发了一种通过LC-MS/MS测定人体血浆中罗非考昔的方法。此方法根据美国联邦法规第58部分第21条中规定的FDA优良实验室操作准则(Good Laboratory Practice Regulations，GLP)以及FDA行业指南(生物分析方法验证，2018年5月)进行验证。表22中提供了对经验证方法的汇总。
表22：罗非考昔的验证汇总
Figure BDA0003732578030002151
Figure BDA0003732578030002161
等效形式
在不背离本发明的精神或基本特性的情况下，可以其他特定形式实施本发明。因此，前述实施方案被认为在所有方面皆为说明性的，而非对本文中所述的发明进行限制。

Claims (16)

1.治疗人受试者的疼痛、发烧或炎症的方法，该方法包括向受试者每天一次口服给药包含20mg罗非考昔的固体剂型制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述方法包括治疗与以下疾病或病症中的一种或多种相关的疼痛、发烧或炎症：骨关节炎(OA)；类风湿性关节炎(RA)；少关节或多关节病程青少年类风湿性关节炎；急性疼痛；原发性痛经；有或没有先兆的偏头痛发作；慢性下背痛；牛皮癣性关节炎；纤维肌痛；和血友病性关节病。
3.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现平均Cmax血浆浓度大于191ng/ml。
4.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现平均血浆AUC0-∞大于3400h*ng/ml。
5.权利要求3所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现平均血浆AUC0-∞大于3400h*ng/ml。
6.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现平均血浆Cmax为207-324ng/ml。
7.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现平均血浆AUC0-∞为2840-4438h*ng/ml。
8.权利要求6所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现平均血浆AUC0-∞为2840-4438h*ng/ml。
9.权利要求1所述的方法，其中在口服给药单剂的制剂后，相比于小于65岁的健康成年男性人群，所述制剂在小于54岁的健康成年女性人群中实现更高的平均血浆Cmax和更高的平均血浆AUC0-∞。
10.权利要求9所述的方法，其中相比于健康成年男性人群，健康成年女性中的平均血浆Cmax和平均血浆AUC0-∞至少大20％。
11.权利要求1所述的方法，其中在口服给药单剂的制剂后，相比于小于65岁的健康非裔美国成年人，所述制剂在小于65岁的白种成年人中实现更高的平均血浆AUC0-∞。
12.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现在15分钟的算数平均血浆浓度为至少5.0ng/ml。
13.权利要求12所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现在15分钟的算数平均血浆浓度为约5.7ng/ml。
14.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现在45分钟的算数平均血浆浓度为至少112ng/ml。
15.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现在45分钟的算数平均血浆浓度为约121ng/ml。
16.权利要求1所述的方法，其中在向小于65岁的健康成人人群口服给药单剂的制剂后所述制剂实现的平均AUC与向小于65岁的健康成人人群口服给药单个25mg的VIOXX片剂的平均AUC相当。
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