CN104780782A - 使用膳食补充剂预防酒精反应 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或减轻皮肤潮红和有时伴随消费酒精性饮料的其它不适症状的组合物和所述组合物的使用方法。该组合物包含活性剂或不同活性剂的组合，例如能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂；能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；抗氧化剂；α-硫辛酸或α-硫辛酸前体；和/或能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂；其中所述活性剂以有效预防或减轻消耗一种或多种酒精性饮料的受试者的酒精反应的量存在或施用。

Description

使用膳食补充剂预防酒精反应
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年7月9日提交的美国临时专利申请号61/669,404和2013年3月13日提交的美国临时专利申请号61/780,612的优先权权益。将那些申请的全部内容引入本文作为参考。
本发明的技术领域
本发明涉及用于预防皮肤潮红和有时伴随消费酒精性饮料的其它不适症状的组合物和方法。
发明背景
酒精反应、也称作饮酒脸红反应是甚至在相对少量消费酒精时一些个体中发生的令人不愉快的情况。该反应的特征在于面部皮肤和有时皮肤的其它区域潮红。酒精反应还可以包括眩晕、恶心、木僵、头痛、轻度头痛、心率加快和其它症状。
酒精反应发生在具有较低乙醛代谢速率的个体中。乙醛被乙醛脱氢酶-2(ALDH2；也称作线粒体醛脱氢酶；人前体Swiss-Prot P05091)代谢，所述醛脱氢酶-2是涉及乙醇代谢的肝酶，其将乙醛氧化成乙酸。约10亿人包括至多约50％的中国、日本和韩国种族具有点突变，导致较低活性的ALDH2形式(ALDH2＊2，其中谷氨酸残基突变成赖氨酸，即ALDH2E487K；残基编号基于成熟蛋白；例如，参见Steinmetz等人，Structure 5：701-11，1997，将该文献完整地引入本文作为参考)，其以约8％的野生型起作用。该酶通常是同源四聚体。然而，如果个体携带一个突变等位基因，则他或她因形成异四聚体而存在突变表型。ALDH2中的突变在位于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)结合位点的氨基酸残基上，其为将乙醛转化成乙酸所需的酶辅因子；在该过程中，NAD被转化成NADH。这种酶的降低的活性导致在消费酒精时乙醛蓄积在血液中。一些个体，尤其是那些东亚家族的人还可能具有因R47H突变(这种残基编号再次基于成熟蛋白)产生的高度活性的醇脱氢酶变体(ADH1B；也称作醇脱氢酶1B；人前体Swiss-Prot P00325)，导致乙醛更快速地蓄积(Peng等人，BMC EvolutionaryBiology 2010，10：15)。具有醇脱氢酶“快速”变体(由乙醇产生乙醛)和乙醛脱氢酶的“缓慢”变体(消除乙醛)的个体可以强烈地被酒精反应影响。
乙醛具有的毒性为乙醇的30倍且是已知的致癌物。除导致炎症和皮肤潮红外，乙醛还可以导致器官损伤。有证据证实，如果具有任何规律性地消费酒精，则具有变体ALDH2酶的个体处于显著增加的胃和食管癌、肝硬化和衰竭且甚至阿尔茨海默病的风险中。这一结果因乙醛的蓄积而得以证实。显示对酒精性饮料和饮料适度反应的潮红的个体具有的食管癌风险远高于甚至未经历皮肤潮红反应的大量饮酒者。此外，皮肤潮红的饮酒者还可能在恰好一次饮酒后经历眩晕和恶心。
与饮酒和皮肤潮红相关的健康风险没有得到一般公众的充分了解。在日本已经进行了有关ALDH2突变和酒精相关疾病的大部分研究，且这种研究的结果没有广泛地传播到其他国家，包括美国，在2009年，据估计美国有400万中国血统的居民，160万韩国血统的居民，130万日本血统的居民，和几百万来自其他东亚国家血统的居民。在知晓与酒精反应相关的健康风险在日本和中国正在逐步增加的同时，尽管存在这些已知的长期风险，但是人们仍然持续定期饮酒。
因此，无论是对于酒精消费者的短期舒适，还是对于降低与显示酒精反应的人消费酒精性饮料相关的长期健康风险的可能性而言，都存在对预防或减轻酒精反应的组合物和方法的需求。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了用于预防或减轻受试者中酒精反应的组合物和方法。
在一些实施方案中，本发明包括组合物，其通过受试者的使用以预防或减轻酒精反应和/或减少组织和体液(例如肝、中枢神经系统、血液、唾液等)中的乙醛。该组合物包含能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂和能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂，其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于组合物中。在另外的实施方案中，所述组合物还可以包含如下成分的一种或多种：
能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂；
其为抗氧化剂的活性剂；
α-硫辛酸或α-硫辛酸前体；
能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂和抗氧化剂；
能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂和α-硫辛酸或α-硫辛酸前体；
抗氧化剂和α-硫辛酸或α-硫辛酸前体；或
能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂、抗氧化剂和α-硫辛酸或α-硫辛酸前体。该清单并不意味着起限定作用。
在一些实施方案中，本发明包括组合物，其通过受试者的使用以预防或减轻酒精反应和/或减少组织和体液中的乙醛，其中该组合物包含能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂。在一些实施方案中，本发明包括组合物，其通过受试者的使用以预防或减轻酒精反应，其中该组合物包含能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂。在一些实施方案中，本发明包括组合物，其通过受试者的使用以预防或减轻酒精反应，其中该组合物包含能够增加受试者的胞内辅酶A浓度的活性剂。在这些实施方案中，所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于组合物中。将所述活性剂在消费酒精之前以每日剂量施用于受试者至少1周。可以将每日剂量以每日单剂量或每日多个分次剂量施用。
在一些实施方案中，本发明包括组合物，其通过受试者的使用以预防或减轻酒精反应和/或减少组织和体液中的乙醛。可以将该组合物描述为抗酒精反应补充剂。所述补充剂或组合物包含能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂；能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；为抗氧化剂的活性剂；为α-硫辛酸或α-硫辛酸前体的活性剂；和能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。所述活性剂以有效地预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于补充剂或组合物中。在其它实施方案中，所述活性剂以有效地预防受试者的酒精反应的用量存在于补充剂或组合物中。在其它实施方案中，所述活性剂以有效地减轻受试者的酒精反应的用量存在于补充剂或组合物中。
能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂可以是烟酰胺、烟酸、烟酰胺核苷或草乙酸盐。如果使用烟酰胺，则烟酰胺在补充剂或组合物中的量可以在约500mg-约1,500mg或约750mg-约1,250mg。在另一个实施方案中，烟酰胺在补充剂或组合物中的量可以约为1000mg。在另一个实施方案中，烟酰胺在补充剂或组合物中的量可以约为800mg。如果使用烟酸，则烟酸在补充剂或组合物中的量可以在约500mg-约1,500mg或约750mg-约1,250mg。在另一个实施方案中，烟酸在补充剂或组合物中的量可以约为1000mg。在另一个实施方案中，烟酸在补充剂或组合物中的量可以约为800mg。如果使用烟酰胺核苷，则烟酰胺核苷在补充剂或组合物中的量可以在约1,000mg-约3,200mg或约1,500mg-约2,600mg。在另一个实施方案中，烟酰胺核苷在补充剂或组合物中的量约为2,100mg。在另一个实施方案中，烟酰胺核苷在补充剂或组合物中的量约为1,700mg。
能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂可以是N-乙酰半胱氨酸、L-半胱氨酸维生素C、α硫辛酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸或共轭亚油酸。如果使用N-乙酰半胱氨酸，则在补充剂或组合物中的量可以在约200mg-约600mg或约300mg-约500mg。在另一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂或组合物中的量约为400mg。在另一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂或组合物中的量约为300mg。如果使用L-半胱氨酸，则在补充剂或组合物中的量可以在约200mg-约600mg或约300mg-约500mg。在另一个实施方案中，L-半胱氨酸在补充剂或组合物中的量约为400mg。在另一个实施方案中，L-半胱氨酸在补充剂或组合物中的量约为300mg。
用作抗氧化剂的活性剂可以是维生素C、维生素E或α-硫辛酸。如果使用维生素C，则在补充剂或组合物中的量可以在约100mg-约500mg或约200mg-约400mg。在另一个实施方案中，维生素C在补充剂或组合物中的量约为300mg。在另一个实施方案中，维生素C在补充剂或组合物中的量约为150mg。
当除使用α-硫辛酸还使用单独的抗氧化剂时，α硫辛酸在补充剂或组合物中的量可以在约50mg-约250mg或约100mg-约200mg。在一个实施方案中，α硫辛酸在补充剂或组合物中的量约为150mg。在一个实施方案中，α硫辛酸在补充剂或组合物中的量约为100mg。如果α硫辛酸还用作抗氧化剂，则硫辛酸在补充剂或组合物中的量可以在约100mg-约500mg、约200mg-约400mg，或在另一个实施方案中，约为300mg，或在另一个实施方案中，约为200mg。
能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂可以是泛酸、泛酸盐、泛醇、泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺、4′-磷酸泛酸盐、4′-磷酸泛酰巯基乙胺、N-乙酰-半胱氨酸或L-半胱氨酸。如果使用泛酸，则泛酸在补充剂或组合物中的量可以在约50mg-约250mg或约100mg-约200mg。在另一个实施方案中，泛酸在补充剂或组合物中的量约为150mg。在另一个实施方案中，泛酸在补充剂或组合物中的量约为100mg。如果使用泛酸盐，则泛酸盐在补充剂或组合物中的量可以在约50mg-约250mg或约100mg-约200mg。在另一个实施方案中，泛酸盐在补充剂或组合物中的量约为150mg。在另一个实施方案中，泛酸盐在补充剂或组合物中的量约为100mg。如果使用泛醇，则泛醇在补充剂或组合物中的量可以在约50mg-约250mg或约100mg-约200mg。在另一个实施方案中，泛醇在补充剂或组合物中的量约为150mg。在另一个实施方案中，泛醇在补充剂或组合物中的量约为100mg。
在一些实施方案中，本发明提供了组合物，其包含：(i)300mg-1.5g烟酰胺、(ii)10mg-500mg泛酸或其盐和100mg-600mg N-乙酰半胱氨酸；其中优选的组合物包含约700mg烟酰胺、约25mg泛酸和约300mg N-乙酰半胱氨酸，其中术语“约”是指每种用量的+/-20％。作为实例，本发明可以包含约700mg烟酰胺、25mg泛酸和300mg N-乙酰半胱氨酸的每日剂量。这些组合物还可以包含维生素A、维生素C、硫胺素和α-硫辛酸的一种或多种。仅作为实例，这些组合物包含1250IU-2500IU维生素A、75mg-150mg维生素C、2.5-10mg硫胺素和62-125mgα-硫辛酸的一种或多种且优选它们的每一种。该清单并不意味着起限定作用。
如本文所述，可以将这种每日剂量视为单一施用或分2、3、4、5或5次以上分别施用。本领域技术人员可以理解，组合物的成分可以作为不同的盐或前药形式提供，仅作为实例，可以以泛酸钙的形式提供泛酸。
优选包含一种或多种用于口服或肠施用的药用赋形剂的组合物。可以将这些组合物作为片剂或胶囊、作为饮料、作为食品等提供。
本发明可以包含建立一定时间期限内的每日剂量，例如3天、5天、10天、14天、21天、30天或30天以上且在成年人消费酒精前10分钟-1小时施用补充剂量。
如本文所述，相对于在相应未处理群体中的平均峰值血液水平，本发明组合物的水平可以将摄取0.5g酒精/kg体重后的成年人群中的平均峰值乙醛血液水平降低至少5％、更优选10％、仍然更优选20％、更优选40％且最优选50％或50％以上，所述成年人具有线粒体醛脱氢酶中的E487K突变和/或醇脱氢酶1B中的R47H突变。
在另一个实施方案中，本发明包括预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的方法，通过施用如任意上述实施方案中所述的补充剂或组合物来进行。可以将所述补充剂或组合物的剂量以每日单剂量或每日多个分次剂量每日施用于受试者。在消费酒精前施用组合物并且可以将该组合物在受试者消费酒精前每日施用一定时间期限，例如至少7天，在受试者消费酒精前每日施用至少14天或在受试者消费酒精前每日施用至少30天。
在另一个实施方案中，本发明包括预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的方法，通过给受试者施用至少一种活性剂来进行，所述至少一种活性剂选自能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂、能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂和能够增加受试者的细胞辅酶A浓度的活性剂，其中所述至少一种活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量施用。可以将所述活性剂的剂量以每日单剂量或每日多个分次剂量每日施用于受试者。在消费酒精前施用组合物并且可以将该组合物在受试者消费酒精前每日施用一定时间期限，例如至少7天，在受试者消费酒精前每日施用至少14天或在受试者消费酒精前每日施用至少30天。
所预防或减轻的症状选自面部潮红、宿醉、头痛、木僵、眩晕、恶心、乙醛蓄积在血液中(即血液乙醛水平增加)或心率加快。在一些实施方案中，所减轻的症状是面部潮红。在另一个实施方案中，所减轻的症状是宿醉。在另一个实施方案中，所减轻的症状是头痛。在另一个实施方案中，所减轻的症状是木僵。在另一个实施方案中，所减轻的症状是眩晕。在另一个实施方案中，所减轻的症状是恶心。在另一个实施方案中，所减轻的症状是乙醛蓄积在血液中或乙醛血液水平增加。在另一个实施方案中，所减轻的症状是心率加快。在另一个实施方案中，所减轻的症状是任意或所有上述症状的任意组合。在一些实施方案中，所预防的症状是面部潮红。在另一个实施方案中，所预防的症状是宿醉。在另一个实施方案中，所预防的症状是头痛。在另一个实施方案中，所预防的症状是木僵。在另一个实施方案中，所预防的症状是眩晕。在另一个实施方案中，所预防的症状是恶心。在另一个实施方案中，所预防的症状是乙醛蓄积在血液中。在另一个实施方案中，所预防的症状是心率加快。在另一个实施方案中，所预防的症状是任意或所有上述症状的任意组合。
在另外的实施方案中，本发明包括减少消费酒精后乙醛在血液中蓄积的方法，通过施用本发明的补充剂或组合物来进行。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约5％、至多约5％或至少约5％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约10％、至多约10％或至少约10％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约15％、至多约15％或至少约15％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约20％、至多约20％或至少约20％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约25％、至多约25％或至少约25％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约50％、至多约50％或至少约50％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约75％、至多约75％或至少约75％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约90％、至多约90％或至少约90％。在一些实施方案中，本发明包括减少乙醛蓄积在血液中的方法，通过施用足以减少乙醛蓄积的本发明的补充剂或组合物来进行，其用量和期限足以将来自另外不施用所述补充剂或组合物所达到的血液浓度降低约95％、至多约95％或至少约95％。
在另外的实施方案中，本发明包括本文所述的任意组合物在预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状中的用途。在另外的实施方案中，本发明包括本文所述的任意组合物在制备用于预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的药物中的用途。
在本文所述的组合物、补充剂、方法或用途的任意实施方案中，所述组合物或补充剂还可以包含能够升高全反式维甲酸的血液水平的活性剂。
本发明包含多个方面、特征和实施方案，其中这样的多个方面、特征和实施方案可以以任意期望的方式组合和变型。本发明的这些和其它方面、特征和实施方案在参照本申请的其余部分包括如下详细描述时变得显而易见。
本文所述的一些实施方案在有关其不同要素方面描述为“包含”或“含有”。在可选的实施方案中，那些要素可以用适用于那些要素的传统的术语“主要由...组成”或“基本上由...组成”描述。在另外的可选的实施方案中，那些要素可以用适用于那些要素的传统术语“由...组成”或“由...组成”描述。因此，例如，如果本文将组合物或方法公开为包含A和B，则用于“主要由A和B组成”的组合物或方法的可选实施方案和用于“由A和B组成”的组合物或方法的可选实施方案也被视为被本文公开。同样，在有关其不同要素方面描述为“主要由...组成”或“由...组成”的实施方案也可以被描述为适用于那些要素的“包含”。最终，在有关其不同要素方面描述为“主要由...组成”的实施方案也可以被描述为适用于那些要素的“由...组成”，且在有关其不同要素方面描述为“由...组成”的实施方案也可以被描述为适用于那些要素的“主要由...组成”。
当组合物被描述为“主要由所列成分组成”时，该组合物特别地包含所列的成分并且可以包含其它基本上不影响所治疗的病症的成分。然而，该组合物不含任意其它确实影响所治疗病症的非特别地列出的那些成分的成分；或者，如果组合物确实包含非所列成分之外的基本上影响所处理病症的额外成分，则该组合物不含足够浓度或足量的那些基本上影响所治疗病症的额外成分。当方法被描述为“主要由所列步骤组成”时，该方法包含所列步骤并且可以包含基本上不影响所治疗病症的其它步骤，但该方法不含基本上影响所治疗的病症的非特别地列出的那些步骤的任意其它步骤。
本文所述的组合物和方法包括如本文所述的本发明的任意实施方案可以单独使用或与其它组合物和方法联合使用。
发明详述
本发明涉及为膳食补充剂或组合物组合的用于预防或减轻酒精反应的组合物及用于预防或减轻酒精反应的组合物的使用方法，包括剂量方案。在一些实施方案中，所述补充剂或组合物减少消费酒精性饮料后乙醛在血液中的蓄积。
本发明包含组合成分的补充剂或组合物可以每天服用一次或在一天内服用多个分次剂量或可以在一天过程中服用多个成分。所述补充剂或组合物包含维生素、氢基酸、抗氧化剂和其它膳食补充剂。尽管不希望受到理论约束，但是推断本发明补充剂或组合物的应用导致降低乙醛反应性和促进酶动力学的化合物保护性累积，从而导致乙醛分解速率增加。ALDH2E487K酶变体结合NAD比该变体结合487位上的谷氨酸的强度弱。因此，推断增加NAD浓度将增强NAD结合醛脱氢酶，从而增加乙醛脱氢速率。
乙醛被ALDH2氧化成乙酸。乙酸然后结合辅酶A，形成乙酰-CoA并且进入柠檬酸循环。尽管不希望收到理论约束，但是推断在具有ALDH2突变的受试者的酒精代谢过程中，存在乙酸累积且辅酶A显著地减少，因为它无法快速地再生而足以跟上乙酸产生速率。由于乙酸蓄积，所以当产物浓度增加减少正反应的有利性时，ALDH2基于已知的酶动力学被抑制。在一些实施方案中，本发明包括每日补充任意的化合物以增加胞内辅酶A浓度，从而增加乙酰-CoA的形成速率，由此更快速地清除乙酸并且促使ALDH2反应倾向于得到产物。这减少了蓄积和接触乙醛，作为结果，减轻或预防了酒精反应。
定义
受试者、个体或患者是哺乳动物，优选是人。
本文所用的酒精是指乙醇(乙醇)，除非明确地表示了另一种醇。
将预防酒精反应定义为预防酒精反应的至少一种症状，例如受试者的面部潮红、眩晕、恶心、心率加快或其它症状，该受试者通常在不使用本发明组合物和方法或在消费酒精后不预防乙醛在血液中累积的情况下经历这样的反应，其可以在不使用本发明组合物和方法的情况下发生。将减轻酒精反应定义为与不使用本发明组合物和方法的受试者中所述症状的强度相比，降低酒精反应的至少一种症状的强度，例如受试者的面部潮红、眩晕、恶心、心率加快或其它症状，或减少消费酒精后乙醛在血液中的累积。预防或减轻酒精反应症状的强度可以由受试者自我报告(即主观的)或在受试者中依从于其他人的观察结果报告或确定(即客观的)。
本文所述的化合物可以存在并且可以用作中性(非盐)化合物；然而，本说明书预以包括本文所述化合物的所有盐以及使用化合物的这样的盐的方法。在一个实施方案中，化合物的盐包含药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是可以作为药物或药施用于人和/或动物的那些盐，在施用时，它们保持游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的生物活性的至少一些。可以通过本领域技术人员公知的方法、通过用酸处理化合物制备基础化合物的期望的盐。无机酸的实例包括、但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括、但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。还可以制备基础化合物与氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。可以通过本领域技术人员公知的方法、通过用碱处理化合物制备酸性化合物的期望的盐。酸性化合物的无机盐的实例包括、但不限于碱金属和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；和铝盐。酸性化合物的有机盐的实例包括、但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N，N-二苄基乙二胺和三乙胺盐。还可以制备酸性化合物与氨基酸的盐，例如赖氨酸盐。当使用化合物的盐时，可以调整用于本发明组合物和补充剂的化合物的重量以便将因成盐贡献的另外的重量考虑进去。
所谓“补充剂”是指除个体、受试者或患者普通膳食外服用的组合物。
症状的确定和定量
酒精反应的不同症状可以由受试者定性地(例如潮红或不潮红)或定量地(例如对于任意这种的1-10的等级；宿醉可以使用由于描述临床情况中的疼痛的标准等级确定，例如Wong-Baker FACES Pain Rating Scale或McCaffery M.和Casero，C.在Pain：Clinical Manual，St.Louis：Mosby，1999，p.16中描述的0-10数值疼痛评定量表)自我报告。这种症状也可以由其他人再次地定性或定量地报告或确定。
皮肤和面部潮红可以使用比色计测定(例如，参见Muizzuddin等人，J.Soc.Cosmet.Chem.41：369-378(1990)和Alaluf等人，J.Nutr.132：399-403(2002)进行的研究)。比色计商购自商业来源，例如Konica Minolta(CR-400或CR-410 Chroma Meter)或Gigahertz-Optik(HCT-99D颜色计量器)。典型地，取一个或多个波长处的基线读数并且从随后的读数中扣除基线值。皮肤潮红、尤其是面部潮红是极为常见的酒精反应症状且可以以非侵害方式和时间依赖性方式测定。
易于使用本领域公知的技术测定乙醛的血液(血浆或血清)浓度(例如，参见McCarver-May，D.等人，Journal of Analytical Toxicology，21：134(1997)和Badawy等人，Alcohol and Alcoholism 46：651-660(2011)，这些文献讨论了测定总的全血乙醛测量中的问题)。这提供了乙醛血液水平的客观测量且还可以以时间依赖性方式测定。
生物标记的增加和生物标记的测定和定量
可以通过各种技术测定不同活性剂对不同生物标记例如辅酶A、谷胱甘肽和NAD的作用。生物标记水平的测定可以提供特定剂量方案所提供的保护程度的间接测量，和/或可以指导受试者选择或改变剂量方案。可以测定全血、血浆、血清或其提取物中生物标记的血液水平。
可以通过从血样中提取测定NAD浓度并且通过酶分光光度法、例如Majamaa等人，“Increase of Blood NAD+and Attenuation ofLacticacidemia During Nicotinamide Treatment of a Patient with theMELAS Syndrome，”Life Sciences，58卷(8)：(1996)中所述的方法定量。
可以用Cayman辅酶A测定试剂盒f(Cayman Chemical Company，Ann Arbor，Michigan，USA；Item Number 700440)测定辅酶A浓度。可以测定血浆、血清、尿、细胞裂解物或组织匀化物中的辅酶A浓度。在一个实施方案中，本发明升高了可测定的血液辅酶A浓度，其反映出了红细胞或红血球(RBCs)中的胞内浓度。
可以在采血后通过高效液相色谱法(HPLC)或通过比色法例如Johnston等人，“Vitamin C Elevates Red Blood Cell Glutathione in HealthyAdults，”American Journal of Clinical Nutrition，volume 58(1)：103(1993)和Beutler等人，“Improved method for the determination of bloodglutathione，”J.Lab.Clin.Med.61：882-888(1963)所述的5，5’-二硫代双-2-硝基苯甲酸测定法测定谷胱甘肽浓度。
可以在采血后通过高效液相色谱法(HPLC)、例如De Leenheer等人，“All-trans-retinoic acid：measurement of reference values in human serumby high performance liquid chromatography，”Journal of Lipid Research，23(9)：1362-1367(1982)所述的不同方法测定全反式维甲酸浓度。
在一个实施方案中，本发明升高了可测定的血液NAD浓度，其反映出了红细胞或红血球(RBCs)中的胞内NAD浓度。
在一个实施方案中，通过从血样中提取测定NAD浓度并且通过酶分光光度法测定(Majamaa等人)。
在一些实施方案中，本发明包括升高RBC NAD浓度至少约20umol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高RBC NAD浓度至少约10umol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高RBCNAD浓度至少约4umol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在补充开始前测定相对于NAD水平的增加。
在一些实施方案中，本发明包括升高RBC NAD浓度至少500％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高RBC NAD浓度至少300％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高RBC NAD浓度至少100％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高RBC NAD浓度至少50％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在补充开始前测定相对于NAD水平的增加。
在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约1mmol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约0.5mmol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约0.25mmol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约0.1mmol/L的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在补充开始前测定相对于谷胱甘肽水平的增加。
在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约50％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约25％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约10％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液谷胱甘肽浓度至少约5％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在补充开始前测定相对于谷胱甘肽水平的增加。
在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约2ng/mL的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约1ng/mL的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约0.5ng/mL的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约0.25ng/mL的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在补充开始前测定相对于全反式维甲酸水平的增加。
在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约75％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约50％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约25％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在一些实施方案中，本发明包括升高血液全反式维甲酸浓度至少约10％的方法，通过每日补充以预防或减轻酒精反应来进行。在补充开始前测定相对于全反式维甲酸水平的增加。
抗酒精反应补充剂的成分
组合抗酒精反应补充剂包含本文所述的不同成分。
升高NAD例如烟酰胺的胞内或线粒体内浓度的活性剂：当突变体ALDH2具有的NAD米氏常数KM约高于野生型150倍时，远高浓度的NAD是最佳酶活性所需的。因此，升高NAD浓度为ALDH2提供了更多的辅因子，从而以相应的速率增加了乙醛分解，降低了蓄积水平。
烟酰胺(烟酸酰胺)是提高胞内和线粒体内NAD浓度的优选活性剂。烟酰胺或维生素B3是NAD的前体。一种研究表明烟酰胺补充负责升高NAD浓度24倍。补充剂中烟酰胺的量可以在约10mg-约2,500mg，500mg-约1,500mg，优选约750mg-约1,250mg，更优选约1000mg或约750mg。
如果将烟酸用作提高NAD浓度的活性剂，则烟酸在补充剂中的量可以在约10mg-2,500mg或约500mg-1,500mg。在另一个实施方案中，烟酸在补充剂中的量约为1000mg。在另一个实施方案中，烟酸在补充剂中的量约为750mg。
如果将烟酰胺核苷用作提高NAD浓度的活性剂，则烟酰胺核苷在补充剂中的量可以在约10mg-2,500mg或约500mg-1,500mg。在另一个实施方案中，烟酰胺核苷在补充剂中的量约为1000mg。在另一个实施方案中，烟酰胺核苷在补充剂中的量约为750mg。
如果将草乙酸用作提高NAD浓度的活性剂，则草乙酸盐在补充剂中的量可以在约10mg-1000mg或约50mg-250mg。在另一个实施方案中，草乙酸盐在补充剂中的量约为150mg。在另一个实施方案中，草乙酸盐在补充剂中的量约为200mg。
提高谷胱甘肽浓度的活性剂，例如N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸(NAC)是用于提高抗氧化剂谷胱甘肽水平的优选活性剂。可以用于该目的的其它活性剂包括维生素C、α-硫辛酸、L-半胱氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸或共轭亚油酸。半胱氨酸是谷胱甘肽的前体，其可以有助于防止细胞损伤。NAC的生物利用度高于L-半胱氨酸自身且用于多个目的。NAC和谷胱甘肽包含可以直接与乙醛反应的硫基团，从而将其从细胞中清除。谷胱甘肽是增加乙醛分解的酶ALDH2的激活剂和减少乙醛累积的ADH抑制剂。最终，NAC也是化合物辅酶A的必需前体。当乙醛被ALDH2转化成乙酸时，所产生的乙酸结合辅酶A并且进入柠檬酸循环，从而产生细胞用能量。因此，提高辅酶A水平在清除乙酸中是有利的。NAC可以与泛酸一起升高辅酶A水平并且促进ALDH2反应的酶动力学。辅酶A也是ADH的减少乙醛累积的轻度抑制剂。
如果使用N-乙酰半胱氨酸，则N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量可以在约10mg-约2,000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约1000mg。在另一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量约为500mg。在另一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量约为300mg。在其它实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量可以在约200mg-约600mg或约300mg-约500mg或约400mg。
如果使用维生素C，则维生素C在补充剂中的量可以在约10mg-约3,000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约2,000mg。在另一个实施方案中，维生素C在补充剂中的量约为1000mg。在另一个实施方案中，维生素C在补充剂中的量约为150mg。在另一个实施方案中，维生素C在补充剂中的量约为500mg。
如果使用α-硫辛酸，则α-硫辛酸在补充剂中的量可以在约10mg-约500mg或约50mg-约300mg或约100mg-约300mg。在另一个实施方案中，α-硫辛酸在补充剂中的量约为150mg。在另一个实施方案中，α-硫辛酸在补充剂中的量约为250mg。
如果使用谷胱甘肽，则谷胱甘肽在补充剂中的量可以在约10mg-约1,500mg或约100mg-约1000mg或约100mg-约500mg。在另一个实施方案中，谷胱甘肽在补充剂中的量约为500mg。
如果使用L-半胱氨酸，则L-半胱氨酸在补充剂中的量可以在约10mg-约2,000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约1000mg。在另一个实施方案中，L-半胱氨酸在补充剂中的量约为500mg。在另一个实施方案中，L-半胱氨酸在补充剂中的量约为300mg。
如果使用甘氨酸，甘氨酸在补充剂中的量可以在约10mg-约2000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约1000mg。在另一个实施方案中，甘氨酸在补充剂中的量约为500mg。在另一个实施方案中，甘氨酸在补充剂中的量约为300mg。
如果使用L-谷氨酸，L-谷氨酸在补充剂中的量可以在约10mg-约2,000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约1000mg。在另一个实施方案中，L-谷氨酸在补充剂中的量约为500mg。在另一个实施方案中，L-谷氨酸在补充剂中的量约为300mg。
如果使用腺苷甲硫氨酸(SAMe)，SAMe在补充剂中的量可以在约10mg-约500mg或约50mg-约250mg。在另一个实施方案中，SAMe在补充剂中的量约为150mg。在另一个实施方案中，SAMe在补充剂中的量约为250mg。
如果使用共轭亚油酸，共轭亚油酸在补充剂中的量可以在约10mg-约500mg或约50mg-约300mg或约100mg-约300mg。在另一个实施方案中，共轭亚油酸在补充剂中的量约为150mg。在另一个实施方案中，共轭亚油酸在补充剂中的量约为250mg。
抗氧化剂，例如维生素C：补充剂还包括至少一种抗氧化剂。维生素C是得到充分记录的抗氧化剂。用维生素C补充可以仅在2周内将谷胱甘肽水平增加50％。此外，维生素C具有作为抗氧化剂的一般保护特性并且在高剂量下是相对安全的。
维生素C在补充剂中的量可以在约100mg-约500mg，优选约200mg-约400mg，更优选约300mg。
可以使用维生素E或其它抗氧化剂而不是维生素C或与维生素C共同使用。或者，另一种作为单独成分用于补充剂的活性剂α-硫辛酸也可以用作抗氧化剂。
α-硫辛酸：α-硫辛酸是抗氧化剂且其在补充剂中的应用有助于维持高浓度的谷胱甘肽。这种情况因减少的谷胱甘肽再生而发生。α-硫辛酸的R-对映体用于补充剂(5-[(3R)-二硫戊环-3-基]戊酸)。
α-硫辛酸在补充剂中的量可以在约50mg-约250mg，优选约100mg-约200mg，更优选约150mg。如果还使用α-硫辛酸作为抗氧化剂，则其用量使用约双倍，即约100mg-约500mg，优选约200mg-约400mg，更优选约300mg。如果在补充剂中使用外消旋α-硫辛酸，则上述用量加倍，以便在补充剂中提供特定量的R-异构体。即如果300mg R-α-硫辛酸是补充剂中期望的且外消旋混合物用于制备补充剂，则使用600mg外消旋混合物以提供300mg R-对映体。
提高辅酶A水平的活性剂，例如泛酸：如上所述，增加的辅酶A在降低血液乙醛中具有两种功能。泛酸是辅酶A的前体并且是用于补充剂以提高辅酶A水平的优选活性剂。
能够升高受试者的胞内辅酶A谷胱甘肽浓度的活性剂可以是泛酸、泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺、4′-磷酸泛酸盐、4′-磷酸泛酰巯基乙胺、N-乙酰-半胱氨酸或L-半胱氨酸。
如果使用泛酸(也称作泛酸盐)，则泛酸在补充剂中的量可以在约10mg-1000mg或约100mg-500mg或约50mg-约250mg或约100mg-约200mg或约150mg。在另一个实施方案中，泛酸在补充剂中的量约为50mg。在另一个实施方案中，泛酸在补充剂中的量约为250mg。
如果使用泛硫乙胺，泛硫乙胺在补充剂中的量可以在约10mg-约1000mg或约100mg-约500mg。在另一个实施方案中，泛硫乙胺在补充剂中的量约为50mg。在另一个实施方案中，泛硫乙胺在补充剂中的量约为250mg。
如果使用4′-磷酸泛酰巯基乙胺，4′-磷酸泛酰巯基乙胺在补充剂中的量可以在约10mg-约1000mg或约100mg-约500mg。在另一个实施方案中，4′-磷酸泛酰巯基乙胺在补充剂中的量约为50mg。在另一个实施方案中，4′-磷酸泛酰巯基乙胺在补充剂中的量约为250mg。
如果使用4′-磷酸泛酸盐，4′-磷酸泛酸盐在补充剂中的量可以在约10mg-约1000mg或约100mg-约500mg。在另一个实施方案中，4′-磷酸泛酸盐在补充剂中的量约为50mg。在另一个实施方案中，4′-磷酸泛酸盐在补充剂中的量约为250mg。
如果使用N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量可以在约10mg-约2,000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约1000mg。在另一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量约为500mg。在另一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在补充剂中的量约为300mg。
如果使用L-半胱氨酸，L-半胱氨酸在补充剂中的量可以在约10mg-约2,000mg或约50mg-约1000mg或约100mg-约500mg或约200mg-约500mg或约500mg-约1000mg。在另一个实施方案中，L-半胱氨酸在补充剂中的量约为500mg。在另一个实施方案中，L-半胱氨酸在补充剂中的量约为300mg。
提高全反式维甲酸水平的活性剂：β-胡萝卜素或视黄醇酯可以用于升高受试者的全反式维甲酸的浓度。可以使用的视黄醇酯类的实例是花生四烯酸视黄酯、硬脂酸视黄酯、油酸视黄酯、亚油酸视黄酯、十七酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、肉豆蔻酸视黄酯、视黄醇月桂酯、辛酸视黄酯或视黄醇乙酸酯。
如果使用β-胡萝卜素，β-胡萝卜素在补充剂中的量可以在约100IU-约15,000IU或约1000IU-约10,000IU。在另一个实施方案中，β-胡萝卜素在补充剂中的量约为2,500IU。在另一个实施方案中，β-胡萝卜素在补充剂中的量约为5000IU。
如果使用视黄醇酯，视黄醇酯在补充剂中的量可以在约100IU-约15,000IU或约1000IU-约10,000IU。在另一个实施方案中，视黄醇酯在补充剂中的量约为2500IU。在另一个实施方案中，视黄醇酯在补充剂中的量约为5000IU。
水飞蓟提取物。水飞蓟(奶蓟)是一年生或半年生菊科(Asteraceae)植物。用作药用植物已有数个世纪且其提取物在水飞蓟素名下用于药物。奶蓟典型地用95％乙醇提取，然后过滤并且通过溶剂蒸发干燥。得到的提取物典型地包含1.5-3％黄酮醇木酚素类(共同称作水飞蓟素；主要成分是水飞蓟宾和异水飞蓟宾)、20-30％脂肪酸(包括亚油酸、油酸和棕榈酸)、25-30％蛋白质和少量维生素E和各种甾醇类。它可以以100-5000mg/天的浓度包括在如本文公开的本发明任意组合物中。有关该提取物的另外的信息得自世界卫生组织(World Health Organization)的URLapps.who.int/medicinedocs/pdf/s4927e/s4927e.pdf，300-316页。
枳椇果实提取物。枳椇(东方枳椇树)是在亚洲、中国东部、韩国和喜马拉雅山中(在海拔至2,000m处发现)发现的树。有证据表明枳椇果实的提取物是保肝药并且可以降低血醇水平(参见Hyun等人，Planta Medica 76：943-949(2010)和其中的参考文献)。枳椇中的这种作用的主要化学成分是槲皮素，认为其作为抗炎药和抗氧化剂起作用。枳椇的另一种成分福建茶素(二氢杨梅素)也影响醇代谢并且在Shen等人，The Journal of Neuroscience，32(1)：390-401(2012)中讨论。为了治疗人体患者，上述举出的提取物的典型每日剂量可以在约0.01-10g/kg体重，优选1-5g/kg体重。低级醇-不溶性级分和从其中分离的多糖可以用于片剂或胶囊形式或可以加入到食品或饮料中。所述级分和/或多糖的量一般可以占食品总重的约0.1-15w/w％，优选1-10w/w％和0.1-15g，优选1-10g。
给药/施用
包含所述补充剂的本发明组合物可以以不同方案施用，可以在受试者饮酒前给受试者施用所述组合物。在一些实施方案中，在受试者饮酒前将所述组合物给该受试者施用至少3天，例如至少约7天、至少约14天、至少约1个月或至少约3个月期限。
可以以单每日剂量施用所述组合物，其中所述剂量包含在该天施用的组合物的完整量。或者，可以在1天过程中以多个分次剂量施用所述组合物，使得所施用的多个剂量累加至在该天施用的组合物的完整量。因此，可以每天2次施用每日剂量的一半，可以每天3次施用每日剂量的三分之一，可以每天4次施用每日剂量的四分之一，可以每天5次施用每日剂量的五分之一等。在另一个实施方案中，可以单独地或以任意亚组合在当天过程中施用补充剂的各成分；例如，可以在早晨施用抗氧化剂的量和α-硫辛酸的量并且可以在晚间施用能够增加胞内或线粒体内NAD浓度、增加谷胱甘肽浓度和增加辅酶A的活性剂用量。
制剂和施用途径
为了本公开的目的，可以通过各种方式施用所述化合物，包括口服、胃肠外、吸入喷雾、局部或直肠以包含药学上可接受的载体、辅剂和媒介物的制剂的形式。本文所用的术语口服包括、但不限于舌下和口含。口服施用包括流体饮料、能量棒和丸剂。口服施用因其便利而有利。然而，消耗大量酒精的患者可能难以吞咽或无意识，在这种情况中，通过其它方式导入补充剂(饲管、通过静脉内等)可能是期望的。
包含活性成分的药物组合物可以是适合于预期施用方法的任意形式。当用于口服使用时，例如，可以制备片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。预以口服应用的组合物可以根据本领域公知用于制备药物组合物的任意方法制备，且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂；例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不给片剂包衣或可以通过公知技术给片剂包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中崩解和吸收且由此提供在较长期限内的持续作用。例如，可以施用延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯它们与蜡的混合物。
还可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土；或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本公开的水性混悬液包含活性材料与适合于制备水性混悬液的赋形剂的混合物。这样的赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶和分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。该水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡配制油性混悬液。口服混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如如上所述的那些和矫味剂以提供适口的口服制剂，这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸防腐。
适合于通过添加水制备水性混悬液的本公开的可分散粉末和颗粒提供活性成分于分散剂或湿润剂、助悬剂和一种和多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或湿润剂和助悬剂以上述公开的那些为示例。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开的药物组合物还可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油例如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶、天然存在的磷脂类例如大豆卵磷脂、酯类或衍生自脂肪酸和己糖醇酐类的偏酯类例如去水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯类于环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。
可以用甜味剂例如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
如上所述，可以将适合于口服施用的制剂制成分散单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，它们各自包含预定量的活性成分，为粉末或颗粒；制成在水或非水液体中的溶液或混悬液或水包油型乳剂或油包水型乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
可以通过压制或模制、任选地施用一种或多种辅助成分制备片剂。压制片可以通过在适合的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒制备，所述自由流动的形式例如粉末或颗粒任选地混合了粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基乙基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片可以通过在适合的机器中模塑硬惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。可以任选地给片剂包衣或刻痕并且配制以使用不同比例的羟丙基甲基纤维素提供缓释或控释其中的活性成分，从而提供期望的释放特性。可以任选地给片剂提供肠溶衣，以提供在非胃的肠部分中释放。这对使用式1的化合物特别有利，此时这样的化合物对酸性水解敏感。
适合于在口腔中局部施用的制剂包括包含在矫味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适合的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠施用的制剂制成具有包含例如可可脂或水杨酸盐的适合的基质的栓剂。
可以将适合于阴道施用的制剂制成阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾剂，它们除包含活性成分外，还包含如本领域公知适合这样的载体。
本文所用的药学上可接受的盐包括、但不限于乙酸盐、吡啶、铵、哌嗪、二乙胺、烟酰胺、甲酸、脲、钠、钾、钙、镁、锌、锂、肉桂酸、甲胺(methylamino)、甲磺酸、苦味酸、酒石酸、三乙胺(triethylamino)、二甲胺(dimethylamino)和三(羟甲基)氨基甲烷。另外的药学上可接受的盐是本领域技术人员公知的。
还可以将本发明的组合物配制成营养组合物。本文所用的术语“营养组合物”是指食品、膳食产品、膳食补充剂、营养补充剂或用于食品或膳食产品的补充剂组合物，它们包含外部添加的本发明的组合物。本文所用的术语食品是指适合于人或动物消费的任意食品或饲料。可以制备食品和包装食品(例如蛋黄酱、色拉调味汁、面包、谷物棒、饮料等)或动物饲料(例如挤出的和颗粒动物饲料、粗的混合饲料或宠物食品组合物)。本文所用的术语膳食产品是指适合于人或动物消费的任意物质。
食品或膳食产品是，例如饮料，例如非酒精饮料和添加到饮用水和液体食品中的液体制品，非酒精饮料例如是软饮料、运动饮料、果汁例如橙汁、苹果汁和葡萄果汁；柠檬水、茶、似水饮料和牛奶和其它乳品饮料例如优酪乳和膳食饮品。在另一个实施方案中，食品或膳食产品是指包含本发明组合物的固体或半固体食品。这些形式可以包括、但不限于烘焙产品，例如蛋糕和饼干、布丁、乳制品、糖食、快餐食品或冷冻糖食或小甜品(novelties)(例如冰淇淋、奶昔)、精制的冷冻膳食、糖果、零食(例如油煎土豆片)、液体食品例如汤、糊状食品、加味料、色拉调味汁、精制肉制品、干酪、酸乳和任意其它包含脂肪或油的食品和食品成分(例如面粉)。
动物饲料包括宠物食品组合物有利地包括预以提供必要的膳食需求的食品和加工品(例如狗饼干)或其它食品补充剂。包含本发明组合物的动物饲料可以是干组合物的形式(例如粗粒食物)、半潮湿组合物、湿组合物或其任意的混合物。或者或另外，动物饲料是补充剂，例如肉汁、饮用水、酸乳、粉末、混悬液、咀嚼品、加工品(例如饼干)或任意其它递送形式。
术语膳食补充剂是指用于补充以单剂量或多剂量单元包装的人或动物膳食的少量化合物。膳食补充剂一般不提供大量的热量，但可以包含其它微量营养物(例如维生素或矿物质)。术语食品或膳食产品还包括为人消费预包装的功能性食品和精制食品。
术语营养补充剂是指包含膳食补充剂和热量来源的组合物。在一些实施方案中，营养补充剂是膳食替代品或补充剂(例如营养或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
本发明的膳食补充剂可以以任意适合的形式递送。在优选的实施方案中，为口服递送配制膳食补充剂。本发明膳食补充剂的成分包含在可接受的赋形剂和/或载体中以便口服消费。载体的实际形式且因此膳食补充剂自身并非关键的。载体可以是液体、凝胶、明胶帽、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或未包衣)、茶等。膳食补充剂优选是片剂或胶囊形式，且最优选是硬(壳)胶囊形式。适合的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精及其混合物。混合不同的成分和赋形剂和/或载体并且使用常规技术使其形成期望的形式。可以给本发明的片剂或胶囊包在pH约6.0-7.0下溶解的肠溶衣。在小肠中溶解、而不在胃中溶解的适合的肠溶衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素。
在其它实施方案中，将膳食补充剂制成适合于由消费者添加到食品或饮料中的粉末或液体。例如，在一些实施方案中，可以将膳食补充剂通过下列方式施用于个体：以粉末形式，例如通过混入饮料或通过搅拌入半固体食品，例如布丁、糕点装饰配料(topping)、加味料、菜泥、熟谷物或色拉调味汁或另外通过添加到食品或膳食补充剂中，例如包封在食品盖或饮料容器中，以便在消费前即刻释放。膳食补充剂可以包含一种或多种惰性成分，尤其是如果期望使用膳食补充剂限制添加到到膳食中热量的量。例如，本发明的膳食补充剂还可以包含任选的成分，包括，例如草药、维生素、矿物质、增强剂、着色剂、甜味剂、矫味剂、惰性成分等。
在一些实施方案中，膳食补充剂还包含另外的维生素和矿物质，包括、但不限于磷酸三钙或乙酸三钙；磷酸氢二钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或乙酸钾；抗坏血酸；磷酸高铁；硫酸锌或氧化锌；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡多辛；硫胺一硝酸盐；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸盐；碘化钾；硒酸钠；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴胺；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。例如，可以通过咨询U.S.RDA指南和其中公开的内容得到维生素和矿物质的适合剂量。
在其它实施方案中，本发明提供了包含本发明组合物的营养补充剂(例如能量棒或膳食替代棒或饮料)。营养补充剂可以用作膳食或零食替代品，且一般提供营养热量。优选地，营养补充剂提供平衡量的碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补充剂还可以包含单、中链长的碳水化合物或多糖类或其组合。可以为期望的感观特征选择单糖。未煮过的玉米淀粉是复合碳水化合物的一个实例。如果期望它应维持高分子量结构，则仅应将其包括在未熟化或热加工的食品或其部分中，因为加热会将复合碳水化合物分解成单一碳水化合物，其中单一碳水化合物是单糖或二糖。在一个实施方案中，营养补充剂包含三种等级链长的碳水化合物(单、中和复合；例如蔗糖、麦芽糖糊精和未煮过的玉米淀粉)的组合。
掺入本发明营养补充剂的蛋白质源可以是营养制品中使用的任意适合的蛋白质且可以包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉、鸡蛋、大豆粉、豆乳大豆蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙(sodium calcium caseinate)、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物和植物蛋白及其水解物或混合物。当选择蛋白质源时，应首先考虑蛋白质的生物价值，其中在酪蛋白酸盐、乳清、乳清蛋白、卵白蛋白和全卵蛋白中发现了最高的生物价值。在一个优选的实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高生物价值；即它们具有高比例的必需氨基酸。参见Modern Nutrition in Health and Disease，第8版，Lea&Febiger，1986，尤其是第1卷，30-32页。营养补充剂还可以包含其它成分，例如其它维生素、矿物质、抗氧化剂、纤维和其它膳食补充剂之一或其组合(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂)。这些成分的一种或几种的选择在于制品的物质、设计、消费者偏好和最终使用者。加入到本发明膳食补充剂的这些成分的量易于由本领域技术人员知晓。对于这种量的指导原则可以由U.S.RDA针对儿童和成人的剂量提供。可以添加的其它维生素和矿物质包括、但不限于磷酸三钙或乙酸三钙；磷酸氢二钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或乙酸钾；抗坏血酸；磷酸高铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡多辛；硫胺一硝酸盐；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸盐；碘化钾；硒酸钠；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴胺；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。
可以以不同形式并且通过不同生产方法提供营养补充剂。在一个优选的实施方案中，为了制备食品棒，熟化液体成分；在混合器中加入干成分与液体成分并且混合至生成生面团相；将生面团放入挤压机并且挤出；将挤出的生面团切成适合的长度；并且冷却产品。所述的棒除包含本文特别列出的成分外，还可以包含其它营养物和填充剂以增强味道。
本领域技术人员应理解可以向本文所述的那些中加入其它成分，例如填充剂、乳化剂、防腐剂等，以便加工和制备营养补充剂。
另外，可以将矫味剂、着色剂、香料调味品、坚果等掺入营养组合物。矫味剂可以是矫味的提取物、挥发油、巧克力矫味剂、花生酱矫味剂、小甜点碎屑、松脆米、香草或任意商购矫味剂的形式。有用的矫味剂的实例包括、但不限于纯茴香提取物、人造香蕉精、人造樱桃精、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯薄荷提取物、人造菠萝精、人造甜酒精、人造草莓精或纯香草提取物；或挥发油类，例如香脂油、月桂油、香柠檬油、雪松木油、胡桃油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力矫味剂、香草小甜点碎屑、奶油糖果或太妃糖。在一个实施方案中，膳食补充剂包含可可或巧克力。
可以为营养组合物的稳定性加入乳化剂。适合的乳化剂的实例包括、但不限于卵磷脂(例如来自鸡蛋或大豆)和/或单酸甘油酯和甘油二酯类。其它乳化剂易于对本领域技术人员显而易见且适合的乳化剂的选择部分取决于制品和终产品。还可以向营养补充剂中加入防腐剂以延长产品的贮存期限。优选地，使用例如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠或EDTA钙二钠这样的防腐剂。
除上述碳水化合物外，营养组合物还可以包含天然或人造(优选低热量)甜味剂，例如糖类、环己氨磺酸类、天冬酰胺(aspartamine)、阿司帕坦、乙酰舒泛K和/或山梨醇。如果期望营养补充剂被超重或肥胖个体或具有II型糖尿病的倾向于高血糖症的个体消耗，则这样的人造甜味剂可能是期望的。
除上述制剂外，还可以使用标准药物制剂，例如在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第22版，Pharmaceutical Press，2012和第21版，Pharmaceutical Press，2011)中所述的那些。
药盒
本发明还提供了包含本文所述的组合物的制品和药盒。所述制品包含带有标签的容器。适合的容器包括，例如瓶子、小瓶和试管。所述容器可以由不同材料例如玻璃或塑料制成。这些容器可以容纳各成分的一种或多种。容器上的标签指示该药盒用于预防或减轻与酒精反应相关的一种或多种症状。
实施例
实施例1
补充剂制剂
可以使用如下用量的各成分制备补充剂：
制剂A：
烟酰胺：1000mg
N乙酰半胱氨酸：400mg
维生素C：300mg
α-硫辛酸：150mg
泛酸：150mg
制剂B：
烟酰胺：800mg
N乙酰半胱氨酸：300mg
维生素C：150mg
α-硫辛酸：100mg
泛酸：100mg
制剂C：
烟酰胺：700mg
N乙酰半胱氨酸：300mg
维生素C：150mg
泛酸：100mg
维生素A：2500IU
硫胺素：50mg
制剂D：
N乙酰半胱氨酸：300mg
烟酰胺：700mg
泛酸：100mg
实施例2
组合抗酒精反应补充剂疗法的效能论证
按照下列方式证实组合抗酒精反应补充剂(下文的“补充剂”)的效能。进行双盲补充剂试验，其中受试者每日一次服用补充剂(或安慰剂)3周。全部受试者使用实施例1的制剂A或制剂B。受试者提供根据进行该研究的所有法律和规则和研究单位的全部政府政策参与的知情许可。验证受试者年龄以确保他们属于进行本研究的管辖区内的法定饮酒年龄(在美国典型地21岁或以上)。在本研究录入标准下合格的受试者接受初诊，其中他们的健康和参与本研究的能力由全体人员评价。在初诊时，受试者首先具有在饮用任何酒精前测定的血液乙醛水平。然后受试者消耗两种标准的酒精饮料。在饮酒后15分钟、45分钟和90分钟的时间点进行在消费酒精饮料后的3次以上血液试验。每位患者必须具有适合的达到和离开研究设施的输送以避免在酒精影响下驾车。根据法律和规则维护患者隐私和机密性。患者还可以填写问卷，其指示他们在进行血液试验同时所经历的面部潮红、眩晕、恶心、头痛、木僵或心率加快的程度。面部潮红的程度也可以由全体人员报告(通过目视观察或通过使用比色计测量)并且可以监测心率。
受试者开始每日服用补充剂(或安慰剂)3周，从初诊后的当天开始。双盲试验使用3组：1组由服用补充剂的具有ALDH2缺乏的个体组成，1组由服用补充剂的无缺乏的个体组成(即他们未显示酒精反应)，且第3组由具有ALDH2缺乏、但服用安慰剂的个体组成。
受试者在3周后再次在研究设施就诊。进行如受试者在初诊过程中进行的相同步骤。此外，受试者进行血液试验以确定乙醛水平，消费2种酒精饮料并且在饮酒后15分钟、45分钟和90分钟的时间点进行3次以上血液试验，以便测定血液中的乙醛水平。患者还可以填写问卷，其指示他们在进行血液试验同时所经历的面部潮红、眩晕、恶心或心率加快的程度。面部潮红的程度也可以由全体人员报告(使用相同方法-通过目视观察或通过使用比色计测量-如上述使用的)并且可以监测心率。比较就诊1与2之间的数据以证实补充剂在预防乙醛蓄积中的作用。
实施例3
组合抗酒精反应补充剂疗法的效能论证
按照下列方式证实组合抗酒精反应补充剂(下文的“补充剂”)的效能。进行双盲补充剂试验，其中受试者每日一次服用补充剂(或安慰剂)30天。1组未补充30天并且在饮酒前服用单剂量。全部受试者使用实施例1的制剂C或制剂D。受试者提供根据进行该研究的所有法律和规则和研究单位的全部政府政策参与的知情许可。验证受试者年龄以确保他们属于进行本研究的管辖区内的法定饮酒年龄(在美国典型地21岁或以上)。在本研究录入标准下合格的受试者接受初诊，其中他们的健康和参与本研究的能力由全体人员评价。在这一初诊时，取样用于PCR基因分型，以证实在饮酒时自我报告面部潮红的所有受试者对于ALDH2突变而言是杂合型的。如果他们确实具有这种突变且通过了录入标准，则他们在设施就诊进行第二次就诊。在这种第二次就诊时，受试者首先具有在饮用任何酒精前测定的其血液乙醛水平。受试者然后消耗0.3g/Kg体重乙醇。在饮酒后即刻和在2个以上时间点时进行3次以上的乙醛血液检验，每次间隔20分钟。在这些时间点的每一个时，取心率和皮肤温度测量值。每位患者必须具有适合的达到和离开研究设施的输送以避免在酒精影响下驾车。根据法律和规则维护患者隐私和机密性。患者还可以填写问卷，其指示他们在进行血液试验同时所经历的面部潮红、眩晕、恶心、头痛、木僵或心率加快的程度。面部潮红的程度也可以由全体人员报告(通过目视观察或通过使用比色计测量)并且可以由受试者自我报告。
受试者开始每日服用补充剂(或安慰剂)30天，从初诊后的当天开始。双盲试验使用4组：1组由服用补充剂30天(制剂C)的具有ALDH2缺乏的个体组成，1组由服用一小组补充剂30天(制剂D)的具有ALDH2缺乏的个体组成，1组由ALDH2缺乏、但服用安慰剂30天的个体组成，且1组由ALDH2缺乏的未使用补充剂30天、但在第三次就诊时服用单剂量的补充剂(制剂C)的个体组成。
受试者在30天后的第三次就诊时再次在研究设施就诊。进行与第二次就诊过程中相同的步骤，其中增加1次。此外，受试者进行测定乙醛水平的血液检验。全部受试者(除外安慰剂)然后在饮酒前20分钟消耗1次剂量。受试者然后消耗0.3g/Kg体重乙醇。在饮酒后即刻和在2个以上时间点时进行3次以上的乙醛血液检验，每次间隔20分钟。在这些时间点的每一个时，取心率和皮肤温度测量值。患者还可以填写问卷，其指示他们在进行血液试验同时所经历的面部潮红、眩晕、恶心或心率加快的程度。面部潮红的程度也可以由全体人员报告(使用相同方法-通过目视观察或通过使用比色计测量-上述使用的)并且还可以由受试者自我报告。比较就诊2与3之间的数据以证实补充剂相对于安慰剂组在预防乙醛蓄积中的作用。
实施例4
组合抗酒精反应补充剂疗法的效能附加论证
还在双盲试验中证实了组合抗酒精反应补充剂(下文的“补充剂”)的效能，其中受试者每日服用该补充剂(或安慰剂)，每日2次。全部受试者使用实施例1的制剂A、制剂B、制剂C或制剂D。除每日2次施用补充剂(或安慰剂)外，本试验如实施例2中所述进行。
实施例5
组合抗酒精反应补充剂疗法在个体中的效能研究
为了评价本发明一些实施方案的效能，受试者每日服用不同形式的补充剂2周。然后受试者消耗2种标准的酒精饮料并且评价其症状。在饮用酒精饮料前1小时，受试者还消耗另一种剂量的制剂。明显的身体症状和自我报告的身体症状用作酒精反应的评价。这些实验性试验包括11位受试者，全部实验受试者为无酬劳志愿者，他们经历了酒精反应的所有症状。
评价下列症状：面部发红、心率、自我评价的体温、头痛、恶心和一般身体不适感。这些是均直接与血液乙醛增加相关的酒精反应症状。
受试者1(男性)服用包含500mg N-乙酰半胱氨酸、500mg维生素C和1000mg烟酰胺的补充剂。在补充期限后，在饮酒时，受试者1经历即刻显著的面部发红、头痛和体温下降，在这些受试者中预先典型地经历了对相同量酒精消耗的反应。
受试者2(女性)和受试者3(男性)服用包含500mg N-乙酰半胱氨酸、100mg泛酸、500mg维生素C和1000mg烟酰胺的补充剂。在饮酒时，受试者2展示出身体不适感和头痛均显著减轻。受试者3在酒精反应的所有评价中均展示出适度的减轻。
受试者4(男性)服用仅包含1500mg烟酰胺的补充剂。该受试者报告面部发红和心率下降。
受试者5(女性)、受试者6(女性)和受试者7(男性)服用包含500mg N-乙酰半胱氨酸、100mg泛酸、500mg维生素C、1000mg烟酰胺和150mgα-硫辛酸的补充剂。受试者5在所有酒精反应评价中均展示出适度减轻，其中心率下降明显。受试者6展示出心率和头痛的显著下降和身体不适感和面部潮红减轻。受试者7展示出心率、恶心、身体不适感和体温显著下降和面部发红适度减轻。
受试者8(女性)服用包含2500IU维生素A、700mg烟酰胺、25mg泛酸、150mg维生素C、125mgα-硫辛酸、300mg N-乙酰半胱氨酸和10mg硫胺素的补充剂。受试者8在所有酒精反应评价中均展示出显著减轻，其中展示出面部发红为0。
受试者9(女性)、受试者10(女性)和受试者11(男性)服用包含2500IU维生素A、700mg烟酰胺、50mg泛酸、150mg维生素C、80mgα-硫辛酸、300mg N-乙酰半胱氨酸和50mg硫胺素的补充剂。受试者9展示出心率显著下降和面部发红、体温、头痛、恶心和身体不适感适度减轻。受试者10在所有评价中均展示出显著减轻。
不同个体展示出不同程度的酒精反应症状严重程度。这启示在指定血液中乙醛浓度下，个体在这些实验中经历不同强度的酒精反应症状。这得到实验结果证实，即11位个体中有10位展示出至少一种症状减轻，不过，症状可变。结果启示本发明的不同实施方案减少了血液中的乙醛且个体对这种减少的反应不同。最一致性减轻的症状是心率。
本发明的不同实施方案
本发明另外的实施方案如下所述：
实施方案1.由受试者使用用于预防或减轻酒精反应的组合物，该组合物包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；
c)为抗氧化剂的活性剂；
d)为α-硫辛酸或α-硫辛酸前体的活性剂；和
e)能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂；
其中所述活性剂以有效地预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案2.实施方案1的组合物，其中能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂是烟酰胺。
实施方案3.实施方案2的组合物，其中烟酰胺的剂量约为500mg-约1,500mg。
实施方案4.实施方案1-3任一项的组合物，其中能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂是N-乙酰半胱氨酸。
实施方案5.实施方案4的组合物，其中N-乙酰半胱氨酸的剂量约为200mg-约600mg。
实施方案6.实施方案1-5任一项的组合物，其中所述抗氧化剂是维生素C。
实施方案7.实施方案6的组合物，其中维生素C的剂量约为100mg-约500mg。
实施方案8.实施方案1-7任一项的组合物，其中α-硫辛酸的剂量约为50mg-约250mg。
实施方案9.实施方案1-8任一项的组合物，其中能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂是泛酸。
实施方案10.实施方案9的组合物，其中泛酸的剂量约为50mg-约250mg。
实施方案11.实施方案1-9任一项的组合物，还包含能够升高受试者的全反式维甲酸的血液浓度的活性剂。
实施方案12.预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的方法，包含对该受试者施用实施方案1-11任一项的组合物的剂量的步骤；或实施方案1-11任一项的组合物在预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状中的用途。
实施方案13.实施方案12的方法或用途，其中将所述剂量以每日单剂量或每日多个分次剂量每日施用于受试者。
实施方案14.实施方案12或实施方案13的方法或用途，其中在受试者消费酒精前将所述组合物给受试者施用至少7天。
实施方案15.实施方案12-14任一项的方法或用途，其中至少一种症状选自面部潮红、宿醉、眩晕、恶心、血液乙醛浓度增加和心率加快。
实施方案16.实施方案12-15任一项的方法或用途，其中至少一种症状是面部潮红。
实施方案17.实施方案12-15任一项的方法或用途，其中至少一种症状是宿醉。
实施方案18.实施方案12-15任一项的方法或用途，其中至少一种症状是血液乙醛浓度增加。
实施方案19.实施方案12-15任一项的方法或用途，其中至少一种症状是心率加快。
实施方案20.实施方案12-15任一项的方法或用途，其中至少一种症状是恶心。
实施方案21.实施方案12-15任一项的方法或用途，其中至少一种症状是眩晕。
实施方案22.实施方案1-11任一项的组合物在预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状中的用途。
实施方案23.实施方案1-11任一项的组合物在制备用于预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的补充剂或药物中的用途。
实施方案24.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；和
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂。
实施方案25.实施方案24的组合物，其中所述活性剂以有效地预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案26.实施方案24或实施方案25的组合物，还包含至少另一种活性剂，其选自：为抗氧化剂的活性剂；为α-硫辛酸或α-硫辛酸前体的活性剂；和能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。
实施方案27.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；和
c)抗氧化剂。
实施方案28.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；和
c)α-硫辛酸或α-硫辛酸前体。
实施方案29.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；和
c)能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。
实施方案30.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；
c)抗氧化剂；和
d)α-硫辛酸或α-硫辛酸前体。
实施方案31.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；
c)抗氧化剂；和
d)能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。
实施方案32.组合物，其包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；
c)α-硫辛酸或α-硫辛酸前体；和
d)能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。
实施方案33.实施方案24-32任一项的组合物，其中所述活性剂以有效地预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案34.由受试者使用用于预防或减轻酒精反应的组合物，该组合物包含：
a)能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；
c)为抗氧化剂的活性剂；和
d)为α-硫辛酸或α-硫辛酸前体的活性剂；和
e)能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。
实施方案35.实施方案24-33任一项的组合物或用于实施方案34的组合物，其中所述活性剂以有效地预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案36.用于实施方案1-11或34任一项的组合物，还包含能够升高全反式维甲酸的血液浓度的活性剂。
实施方案37.实施方案24-33任一项的组合物，还包含能够升高全反式维甲酸的血液浓度的活性剂。
实施方案38.实施方案12-23任一项的方法或用途，其中所述组合物、补充剂或药物还包含能够升高全反式维甲酸血液水平的活性剂。
实施方案39.组合物，包含：a)选自烟酰胺、烟酰胺核苷、烟酸和草乙酸盐的活性剂；和b)选自N-乙酰-半胱氨酸、维生素C、α-硫辛酸、L-半胱氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸和共轭亚油酸的活性剂；其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案40.实施方案39的组合物，还包含选自泛酸、泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺、4′-磷酸泛酸盐和4′-磷酸泛酰巯基乙胺的活性剂。
实施方案38.实施方案39或实施方案40的组合物，还包含选自维生素C、维生素E和α-硫辛酸的活性剂。
实施方案39.实施方案36或实施方案37的组合物，还包含α-硫辛酸或α-硫辛酸前体。
实施方案40.实施方案36-39任一项的组合物，还包含选自β-胡萝卜素和视黄醇酯的活性剂。
实施方案41.实施方案40的组合物，其中所述活性剂是视黄醇酯，其选自花生四烯酸视黄酯、硬脂酸视黄酯、油酸视黄酯、亚油酸视黄酯、十七酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、肉豆蔻酸视黄酯、视黄醇月桂酯、辛酸视黄酯和视黄醇乙酸酯。
实施方案42.组合物，其包含能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；和枳椇(Hovenia dulcis)果实提取物。
实施方案43.组合物，其包含能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；和水飞蓟提取物。
实施方案44.组合物，其包含能够增加受试者的NAD胞内或线粒体内浓度的活性剂；枳椇果实提取物；和水飞蓟提取物。
实施方案45.组合物，其包含：a)选自烟酰胺、烟酰胺核苷、烟酸和草乙酸盐的活性剂；和b)一种或多种且优选3、4、5或5种以上的活性剂，其选自枳椇果实提取物、水飞蓟提取物、N-乙酰-半胱氨酸、维生素C、α-硫辛酸、L-半胱氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸和共轭亚油酸；其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案46.组合物，其包含：a)选自烟酰胺、烟酰胺核苷、烟酸和草乙酸盐的活性剂；b)枳椇果实提取物；c)水飞蓟提取物；和d)α-硫辛酸；其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案47.组合物，包含：a)选自烟酰胺、烟酰胺核苷、烟酸和草乙酸盐的活性剂；b)枳椇果实提取物；c)水飞蓟(Silybum marianum)提取物；d)维生素A；e)维生素B5；f)维生素c；g)N-乙酰半胱氨酸；h)硫胺素；和i)α-硫辛酸；其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的用量存在于该组合物中。
实施方案48.如本文实施方案42-47中所述的组合物，包含至少500mg烟酰胺。
实施方案49.实施方案1-47的任一项的组合物、所用的组合物或方法，其中所述组合物、补充剂、剂型或药物是片剂或胶囊形式。
实施方案50.实施方案1-47的任一项的组合物、所用的组合物或方法，其中所述组合物、补充剂、剂型或药物是液体或饮料形式。
实施方案51.实施方案1-47的任一项的组合物、所用的组合物或方法，其中所述组合物、补充剂、剂型或药物以食品形式提供。
将本文通过标识引证涉及的全部出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容完整地引入本文作为参考。
尽管为清楚理解的目的通过示例和实施例在一定程度上详细描述了上述发明，但是本领域技术人员显而易见，可以实施一些改变和变型。因此，本说明书和实施例不应被视为限定本发明的范围。

Claims (41)

1.由受试者使用用于预防或减轻酒精反应的组合物，该组合物包含：
a)能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂；和
b)能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；
其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的量存在于所述组合物中。
2.权利要求1的组合物，还包含能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂。
3.权利要求2的组合物，还包含为抗氧化剂的活性剂。
4.权利要求3的组合物，还包含α-硫辛酸或α-硫辛酸前体。
5.权利要求4的组合物，还包含能够升高全反式维甲酸的血液水平的活性剂。
6.权利要求1、2、3、4或5任意一项的组合物，其中能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂选自烟酰胺、烟酰胺核苷、烟酸和草乙酸盐。
7.权利要求1、2、3、4或5任意一项的组合物，其中能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂选自N-乙酰-半胱氨酸、维生素C、α-硫辛酸、L-半胱氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸和共轭亚油酸。
8.权利要求2、3、4或5任意一项的组合物，其中能够增加受试者的辅酶A水平的活性剂选自泛酸、泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺、4′-磷酸泛酸盐和4′-磷酸泛酰巯基乙胺。
9.权利要求3、4或5任意一项的组合物，其中所述抗氧化剂是维生素C。
10.预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的方法，包括给所述受试者施用一个剂量的根据权利要求1、2、3、4或5任意一项的组合物。
11.权利要求10的方法，其中将所述剂量以每日单剂量或每日多个分次剂量给所述受试者每日施用。
12.权利要求10的方法，其中在受试者消费酒精前，将所述组合物给所述受试者每日施用至少7天。
13.权利要求10的方法，其中至少一种症状选自面部潮红、宿醉、眩晕、恶心、血液乙醛浓度增加和心率加快。
14.预防或减轻受试者的酒精反应的至少一种症状的方法，包括给受试者施用至少一种活性剂，其选自：
能够增加受试者的胞内或线粒体内NAD浓度的活性剂；能够增加受试者的谷胱甘肽浓度的活性剂；和能够增加受试者的胞内辅酶A浓度的活性剂；其中将所述至少一种活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的量施用。
15.权利要求14的方法，其中将所述剂量以每日单剂量或每日多个分次剂量给所述受试者每日施用。
16.权利要求14的方法，其中在受试者消费酒精前，将所述组合物给所述受试者每日施用至少7天。
17.权利要求14的方法，其中至少一种症状选自面部潮红、宿醉、眩晕、恶心、血液乙醛浓度增加和心率加快。
18.降低因成年人膳食酒精消费导致的乙醛血液水平的方法，包括每日口服施用每日剂量的：
(i)300mg-1.5g烟酰胺；
(ii)10mg-500mg泛酸或其盐；和
(iii)100mg-600mg N-乙酰半胱氨酸持续一段时间期限，时间期限选自至少3天、5天、10天、14天、21天和28天。
19.权利要求18的方法，其中每日剂量包含约700mg烟酰胺、约100mg泛酸和约300mg N-乙酰半胱氨酸，其中术语“约”是指每种用量的+/-20％。
20.权利要求18的方法，其中每日剂量包含700mg烟酰胺、100mg泛酸和300mg N-乙酰半胱氨酸。
21.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中将烟酰胺、泛酸和N-乙酰半胱氨酸作为片剂或胶囊提供。
22.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中将烟酰胺、泛酸和N-乙酰半胱氨酸作为饮料提供。
23.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中将烟酰胺、泛酸和N-乙酰半胱氨酸作为食品提供。
24.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中将泛酸以泛酸钙形式提供。
25.权利要求18、19或20任意一项的方法，还包含在成年人消费酒精前10分钟-1小时，将(i)400mg-1.5g烟酰胺、(ii)10mg-500mg泛酸和100mg-600mg N-乙酰半胱氨酸的剂量给成年人施用。
26.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中所述成年人具有线粒体醛脱氢酶中的E487K突变和/或醇脱氢酶1B中的R47H突变。
27.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中在30天后得到的烟酰胺、泛酸和N-乙酰半胱氨酸水平相对于相应未治疗群体中的平均峰值血液水平足以将摄取至少0.3g酒精/kg体重后的成年人群中乙醛的平均峰值血液水平降低至少5％，所述成年人具有线粒体醛脱氢酶中的E487K突变和/或醇脱氢酶1B中的R47H突变。
28.权利要求18、19或20任意一项的方法，其中每日剂量还包含维生素A、维生素C、硫胺素和α-硫辛酸的一种或多种。
29.权利要求28的方法，其中每日剂量还包含1250IU-2500IU维生素A、75mg-150mg维生素C、2.5-10mg硫胺素和62-125mgα-硫辛酸的一种或多种。
30.权利要求28的方法，其中每日剂量还包含维生素A、维生素C、硫胺素和α-硫辛酸的每一种。
31.组合物，其包含：(i)300mg-1.5g烟酰胺；(ii)10mg-500mg泛酸或其盐；和(iii)100mg-600mg N-乙酰半胱氨酸；和对于每日口服施用可接受的赋形剂。
32.根据权利要求31的组合物，还包含维生素A、维生素C、硫胺素和α-硫辛酸的一种或多种。
33.根据权利要求31的组合物，还包含1250IU-2500IU维生素A、75mg-150mg维生素C、2.5-10mg硫胺素和62-125mgα-硫辛酸的一种或多种。
34.权利要求32或33的组合物，包含维生素A、维生素C、硫胺素和α-硫辛酸的每一种。
35.权利要求31、32或33任意一项的组合物，其中以泛酸钙的形式提供泛酸。
36.由受试者使用用于预防或减轻酒精反应的组合物，该组合物包含：
a)选自烟酰胺、烟酰胺核苷、烟酸和草乙酸盐的活性剂；和
b)选自N-乙酰-半胱氨酸、维生素C、α-硫辛酸、L-半胱氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸和共轭亚油酸的活性剂；
其中所述活性剂以足以预防或减轻受试者的酒精反应的量存在于所述组合物中。
37.权利要求36的组合物，还包含选自泛酸、泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺、4′-磷酸泛酸盐和4′-磷酸泛酰巯基乙胺的活性剂。
38.权利要求36或37的组合物，还包含选自维生素C、维生素E和α-硫辛酸的活性剂。
39.权利要求36或37的组合物，还包含α-硫辛酸或α-硫辛酸前体。
40.权利要求36或37的组合物，还包含选自β-胡萝卜素和视黄醇酯的活性剂。
41.权利要求40的组合物，其中所述活性剂是视黄醇酯，其选自花生四烯酸视黄酯、硬脂酸视黄酯、油酸视黄酯、亚油酸视黄酯、十七酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、肉豆蔻酸视黄酯、视黄醇月桂酯、辛酸视黄酯和视黄醇乙酸酯。
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