IT201800006566A1 - Composizione per prevenire e trattare disordini uditivi e vestibolari - Google Patents
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Description
Deposito di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
COMPOSIZIONE PER PREVENIRE E TRATTARE DISORDINI UDITIVI E VESTIBOLARI
DESCRIZIONE
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione concerne una composizione per prevenire o trattare disordini uditivi e vestibolari.
La presente invenzione origina nel settore dei prodotti farmaceutici, nutraceutici e degli integratori alimentari.
In particolare la presente invenzione riguarda una composizione per la somministrazione orale per il mantenimento di condizioni fisiologiche nei distretti anatomici dell’orecchio interno e dell’area vestibolare.
TECNICA ANTERIORE
L’ipoacusia, comunemente riferita come sordità, è un disordine dell’area uditiva che si manifesta con una riduzione o compromissione dell’udito. L’ipoacusia può essere causata da un danno dalla degenerazione di una o più delle componenti anatomiche che formano l’organo dell’udito.
Generalmente, l’ipoacusia viene classificata sia in base alla sede del danno uditivo sia in base all’entità del deficit.
Sulla base dell’entità del deficit acustico è possibile catalogare l’ipoacusia in quattro classi.
Una prima classe è rappresentata dall’ipoacusia lieve, caratterizzata da un abbassamento della soglia uditiva tra 20 e 40 dB. La seconda classe è costituita dall’ipoacusia medio-lieve in cui il deficit uditivo varia nell’intervallo da 40 a 65dB. L’ipoacusia profonda rappresenta la terza classe in cui rientrano soggetti con un deficit uditivo compreso tra 65 e 85dB. Nell’ultima classe quella della sordità rientrano i soggetti con deficit superiore a 85dB.
Sulla base della causa del deficit uditivo è invece possibile suddividere l’ipoacusia in diverse tipologie.
Una prima viene definita ipoacusia trasmissiva. Questa si manifesta quando il danno è localizzato nell’area dell’orecchio esterno o nelle strutture trasmissive dell'orecchio medio. In questi casi deficit acustico è in genere modesto, solitamente inferiore a 50-60 decibel.
Tra le principali cause di ipoacusia trasmissiva annoveriamo quelle di tipo fisico, come quelle traumatiche o dovute alla presenza di corpi estranei nell’orecchio, oppure quelle conseguenti a malattie come otiti, herpes, esostosi e perforazioni timpaniche semplici.
L’ipoacusia neurosensoriale è causata da un danno localizzato nella coclea o nel nervo acustico ed è una patologia che può interessare sia soggetti di giovane età, che soggetti adulti. In quest’ultimo caso può avere un decorso rapido ed in questi casi si parla di sordità improvvisa, ipoacusia su base autoimmunitaria ed ipoacusia fluttuante oppure a lenta insorgenza come nei casi di trauma acustico cronico o presbiacusia (ARHL) e neurinoma dell’acustico.
L’ipoacusia può poi essere di tipo misto quando il danno uditivo interessa sia le funzioni esterne di trasmissione dell’onda sonora quali orecchio esterno e medio che l’apparato di trasduzione rappresentato dalla coclea che quello di trasmissione, costituito dal nervo acustico.
La causa più frequente dell’ipoacusia è comunque connessa con l’invecchiamento delle strutture anatomiche che formano l’apparato uditivo, fenomeno noto anche come presbiacusia.
Secondo i più recenti dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’ipoacusia attualmente rappresenta la terza disabilità nella popolazione mondiale dopo l’ipertensione arteriosa e le artropatie.
Dalla letteratura scientifica emerge come nella popolazione l’ipoacusia cresca in maniera esponenziale a partire dai sessant’anni.
Ad esempio Van Eyken et al in Audiology and Neurotology 2007; 12(6):345-58 documentano come problemi di ipoacusia lieve, ovvero con ipoacusia maggiore di 25 dB, affliggono ca. il 37% della popolazione adulta avente un’età compresa tra 61 e 70 anni. Questa percentuale cresce al 60% nella popolazione con età tra 71 e 80 anni per poi arrivare all’80% nei soggetti con oltre 80 anni.
Esistono le indicazioni ad instaurare un’azione di prevenzione o di trattamento dell’ipoacusia non appena si manifestano i primi sintomi di deficit acustico.
Il tipo di trattamento viene scelto in funzione della tipologia e gravità della sintomatologia e dell’età dell’individuo.
Si è tuttavia riscontrato che nelle forme di ipoacusia connesse con il progredire dell’età i soggetti con il deficit acustico tendono a ritardare l’inizio di trattamenti che possano rallentare la progressione del deficit uditivo.
La maggior parte della popolazione con età avanzata interviene sul problema solo quando il deficit acustico è di leggera o media-elevata entità, condizione in cui scarseggiano rimedi efficaci disponibili.
Questa situazione è in parte da ascrivere all’assenza o alla ridotta disponibilità di prodotti in grado di intervenire agli esordi del deficit acustico, esercitando un’azione di ripristino delle condizioni fisiologiche dell’apparato uditivo.
Da un punto di vista nutrizionale, le forme iniziali di deficit acustico sono generalmente trattate ricorrendo all’integrazione della dieta con prodotti che solitamente vantano un’azione antiossidante cellulare ma che nella maggior parte dei casi non hanno un’azione specifica sugli organi coinvolti nella funzione uditiva. Attualmente pertanto esistono solo pochissimi prodotti ad azione nutritiva o terapeutica che trovano indicazione nel prevenire o trattare l’ipoacusia neurosensoriale, in particolare ricollegabile alla senescenza.
Uno scopo generale della presente invenzione consiste quindi nel provvedere un prodotto nutraceutico o ad azione farmacologica che migliori la sintomatologia connessa con le forme lievi o moderate di ipoacusia.
Un altro scopo della presente invenzione consiste nel fornire una composizione per prevenire o trattare forme di ipoacusia neurosensoriale e/o forme di ipoacusia connessa alla senescenza la cui somministrazione non si accompagni ad effetti collaterali e che quindi permetta un trattamento a lungo termine delle affezioni degenerative dell’apparato uditivo.
Rappresenta un ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione per prevenire la comparsa di disordini uditivi e vestibolari ed i disturbi riferibili all’orecchio interno.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
In accordo ad un primo aspetto della presente invenzione, gli inventori hanno trovato che somministrando una combinazione di selezionati principi attivi si ottiene un’azione sinergica di stimolo di specifiche strutture cellulari dell’apparato uditivo determinando un miglioramento delle funzioni uditive ed un rallentamento nella progressione del decadimento delle funzioni uditive nel soggetto trattato. In accordo ad un primo aspetto viene quindi fornita una composizione in accordo a quanto rivendicato nella acclusa rivendicazione 1.
Ulteriori forme di realizzazione della composizione dell’invenzione sono definite nelle rivendicazioni 2-9 quivi accluse.
In accordo ad un aspetto generale, viene prevista una composizione per la prevenzione e/o trattamento di disordini uditivi e/o disturbi vestibolari in un essere umano.
In accordo ad un aspetto principale della presente invenzione viene fornita una composizione comprendente una combinazione di un diterpenoide lattone e N-acetilcisteina, riferita qui anche come NAC, ed un veicolo e/o eccipiente fisiologicamente accettabile.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, il diterpenoide lattone è contenuto o proviene da un estratto vegetale di Andrographis paniculata.
In accordo a certe forme di realizzazione dell’invenzione gli inventori hanno inoltre individuato che il sinergismo di azione di diterpenoide lattone e N-acetilcisteina viene incrementato dall’acido rosmarinico, una sostanza provvista di attività antiossidante cellulare.
Tipicamente nella composizione dell’invenzione i principi attivi diterpenoide lattone e N-acetilcisteina sono forniti in un quantitativo farmaceuticamente, nutraceuticamente, o dieteticamente efficace.
La composizione dell’invenzione trova applicazione nella prevenzione o nel trattamento dei disordini uditivi e/o vestibolari e/o come coadiuvante della sintomatologia associata a questi disturbi.
Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione è una composizione farmaceutica, un nutraceutico, un integratore alimentare che può essere introdotto nel regime dietetico di un individuo affetto da un disordine uditivo e/o vestibolare.
In accordo ad un secondo aspetto la presente invenzione fornisce una composizione comprendente una combinazione di un diterpenoide lattone e N-acetilcisteina ed un veicolo e/o eccipiente fisiologicamente accettabile per l’uso nella prevenzione o nel trattamento di disordini uditivi e vestibolari.
In accordo ad un terzo aspetto l’invenzione riguarda un diterpenoide lattone selezionato tra andrografolide, neo-andrografolide, deossiandrografolide, preferibilmente estratto da Andrographis paniculata per l'uso nella prevenzione e/o il trattamento di disordini uditivi e/o vestibolari.
La presente invenzione verrà descritta in modo dettagliato di seguito facendo riferimento alle seguenti figure.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Alcune caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalle accluse figure in cui:
la figura 1 illustra un grafico del tipo a barre in cui sono riportati i risultati di un saggio MTT su cellule ciliate dell'organo del Corti volta a valutare la tossicità di una composizione contenente una combinazione di andrografolide e N-acetilcisteina rispetto a controllo;
la figura 2 mostra come il trattamento di cellule HEI-OC1 con la combinazione andrografolide e N-acetilcisteina, attiva ed aumentata in maniera sorprendente, l’espressione del fattore di trascrizione antiossidante Nrf2;
la figura 3 illustra mediante grafici a barre, i risultati di un saggio MTT effettuato per valutare la vitalità cellulare in seguito a citotossicità indotta da cisplatino, evidenziando come il trattamento combinato NAC andrografolide abbia effetti citoprotettivi;
la figura 4 illustra mediante grafici a barre i risultati di un metodo di rilevamento di oligonucleosomi apoptotici del tipo «sandwich enzyme-linked immunosorbent assay. I risultati evidenziano come il trattamento con la combinazione Andrografolidi [Andr.] N-Acetilcisteina [NAC] abbia significativamente ridotto il tasso di apoptosi nelle cellule trattate con cisplatino [Cisp.].
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
In accordo ad alcuni aspetti dell'invenzione, gli inventori hanno trovato che la combinazione di N-acetilcisteina con un diterpenoide lattone, in particolare andrografolidi, agisce sul sistema Nef2 che rappresenta il target biologico di elezione per prevenire e/o trattare la perdita di udito, indotta da rumore. Si è inoltre osservato come l’uso di N-acetilcisteina e diterpenoide lattone in combinazione determina la riduzione del danno ossidativo della coclea.
Partendo da queste osservazioni sperimentali, gli inventori hanno formulato una composizione provvista di proprietà otoprotettive, utile a ripristinare condizioni fisiologiche dell’apparato uditivo di un mammifero, in particolare un essere umano. Si è inoltre riscontrato che l’assunzione della combinazione di N-acetilcisteina ed un diterpenoide lattone in un quantitativo efficace, svolge un’azione di protezione dallo stress ossidativo delle cellule ciliate esterne dell’organo del Corti migliorando le capacità uditive dell’individuo trattato.
In accordo ad un primo aspetto della presente invenzione viene pertanto fornita una composizione comprendente N-acetilcisteina e un lattone diterpenoide, in particolare un andrografolide selezionato tra andrografolide, neo-andrografolide, deossiandrografolide e loro miscele, ed un veicolo edibile per l’uso nella prevenzione o trattamento di un disordine uditivo e/o di disturbi vestibolari.
La N-acetilcisteina o NAC rappresenta un principio attivo della composizione sinergica dell'invenzione. Chimicamente, la NAC è un derivato N-acetilato dell'amminoacido solforato cisteina.
L’integrazione della dieta con Acetilcisteina riduce i livelli di 8-idrossideossiguanosina, un indicatore del danno ossidativi e la frequenza delle delezioni del DNA. Inoltre, la N-acetilcisteina è un precursore del Glutatione una sostanza che riduce la formazione dei radicali liberi e dei composti reattivi dell’ossigeno (ROS).
L’aspetto sorprendente è tuttavia costituito dal fatto che combinando la NAC con diterpenoide lattone o con un estratto di Andrographis paniculata, pianta ricca di diterpenoidi lattoni, si ottiene un’azione sinergica del sistema Nrf2 che costituisce un target biologico utilizzato in ambito sperimentale come modello predittivo di una attività di attivazione del sistema uditivo nei mammiferi. Questa azione sinergica è più marcata quando il diterpenoide lattone è selezionato tra andrografolide, neo-andrografolide, deossiandrografolide e loro miscele.
Secondo alcune forme di realizzazione la NAC presente nella composizione dell’invenzione ha un titolo superiore al 55%, superiore al 95%, superiore al 98%. In forme di realizzazione preferite, la NAC utilizzata nella composizione è altamente pura ed ha una pressoché totale assenza di inquinanti quali allergeni, metalli pesanti, additivi e conservanti, ad esempio ciascuno di questi contaminanti può essere presente in un quantitativo pari o inferiore a 0,001%.
La NAC utilizzata nella formulazione della composizione dell’invenzione può essere di qualsiasi origine e può essere ottenuta mediante processi di produzione convenzionali.
Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione contiene N-acetilcisteina in un quantitativo compreso da 50 a 5000mg, da 100 a 2000mg, da 250 a 750 mg.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione dell’invenzione contiene N-acetilcisteina in una quantità compresa da 0,1 a 95% in peso, dall’1 a 90% in peso, da 10 a 85%, da 30 all’80 in peso.
La composizione dell’invenzione comprende ulteriormente un diterpenoide lattone, tipicamente un andrografolide, preferibilmente scelto tra andrografolide, neoandrografolide, deossiandrografolide e loro miscele oppure un estratto vegetale o una porzione o tessuto di una pianta contenente uno o più dei diterpenoidi lattone precedentemente descritti.
Nella formulazione della composizione è possibile utilizzare un diterpenoide lattone di origine vegetale o sintetica, tuttavia nell’ambito dell’invenzione è preferito l’uso di diterpenoide lattone di origine vegetale, in particolare ottenuto mediante estrazione da una pianta o sue prozioni che lo contengono.
In alcune forme di realizzazione il diterpenoide lattone vegetale è contenuto o estratto da Andrographis paniculata, una pianta erbacea della famiglia delle Acanthaceae. In particolare l’estratto è ottenuto per estrazione da foglie di Andrographis paniculata poiché sono ricche in terpenoide lattoni per l’uso nella composizione dell'invenzione.
In alcune forme di realizzazione, il diterpenoide lattone è contenuto o fornito in forma di un estratto vegetale di una pianta contenente un diterpenoide lattone. Idonei terpenoidi sono i seguenti diterpenoidi lattoni: andrografolide (a), neoandrografolide (b), deossiandrografolide (c) aventi le seguenti formule:
In alcune forme di realizzazione il diterpenoide lattone è andrografolide, un triidrossi lattone insaturo di formula molecolare C20H30O5.
I diterpenoidi lattoni di origine vegetali utilizzati nella composizione secondo la presente invenzione possono essere ottenuti mediante una tecnica convenzionale di estrazione solido-liquido delle componenti bioattive da una porzione di una pianta che li contiene, come ad esempio la Andrographis paniculata.
Le tecniche di estrazione utilizzabili per ottenere detti diterpenoidi lattoni bioattivi sono di tipo convenzionale.
Nell’estrazione di uno o più di detti diterpenoidi lattoni è possibile usare idonei solventi ad esempio solventi polari organici come l’etanolo.
Ad esempio l'estrazione Soxhlet è una tecnica idonea per estrarre e separare i diterpenoidi lattoni da una fonte vegetale.
Ad esempio l’estrazione da un campione di Andrographis paniculata può essere effettuata mettendo a contatto il campione con un solvente organico polare, ad esempio alcole etilico, opzionalmente aumentando la temperatura del sistema a raggiungere in un intervallo da 30 a 70°C in modo tale che il calore applicato alla beuta di distillazione raggiunga la cavità di estrazione.
Solitamente non è necessaria alcuna filtrazione dopo la fase di lisciviazione. In alcune forme di realizzazione la produzione del campione può essere aumentata mediante estrazione simultanea in parallelo.
Una idonea estrazione solido-liquido di terpenoidi vegetali in particolare andrografolide è descritta da R. Wongkittipong et al. in Solid-liquid extraction of Andrographolide from Plants-Experimental Study, Kinetic Reaction and Model; Sepn. Purifn. Technol. 40:147-154 il cui contenuto è completamente incorporato nella presente come riferimento.
In alcune forme di realizzazione il suddetto terpenoide lattone o estratto vegetale, porzione o tessuto di una pianta contenente un tale terpenoide vegetale può essere presente nella composizione dell'invenzione in una quantità da 0,0001 a 35% in peso, da 0,001 a 20% in peso, da 0,1 a 10% in peso.
Gli inventori hanno individuato utilizzando un modello sperimentale costituito da cellule ciliate esterne (OHCs) che una miscela di NAC con uno o più dei suddetti diterpenoidi lattoni vegetali, come tali o sotto forma di estratti vegetali inibisce la via del fattore kappa nucleare B (Nf-kb) pro-infiammatorio e l'attivazione della via di Nrf2 antinfiammatoria.
Esercitando tali azioni, la composizione dell'invenzione è efficace nel prevenire e trattare disordini uditivi quali l’ipoacusia neurosensoriale e nel ridurre il danno cocleare stress ossidativo-dipendente.
Conseguentemente, secondo alcuni aspetti, la presente invenzione fornisce l’uso in combinazione di NAC e un scelto tra andrografolide, neo-andrografolide, deossiandrografolide e loro miscele nella prevenzione e/o nel trattamento dei disordini uditivi e/o vestibolari
Per questi utilizzi la combinazione NAC e diterpenoide lattone viene convenientemente formulata come composizione in cui è presente uno o più veicoli edibili.
In certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione contiene almeno un diterpenoide lattone in un quantitativo compreso da 000,1 a 1000mg, da 5 a 500, da 20 a 100mg.
Tipicamente i principi attivi base della composizione dell’invenzione, svolgono un’attività sinergica nel prevenire e/o trattare disordini uditivi e vestibolari e/o la sintomatologia associata a questi disordini.
Nella presente domanda, con il termine "sinergismo o attività sinergica" si intende un'attività che è maggiore della somma delle attività del singolo principio attivo. In particolare, il sinergismo si verifica quando almeno due sostanze interagiscono in un modo in cui uno potenzia o aumenta uno o più dei loro effetti. Conseguentemente, due sostanze che producono effetti simili talvolta producono effetti incrementati quando utilizzati contemporaneamente e si rende necessaria una valutazione quantitativa per distinguere questi casi da una semplice azione additiva (Tallarida RJ. Drug Synergism: its detection and applications. J Pharmacol. Exp. Ther.2001 Sept.: 298(3):865-72).
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende ulteriormente acido rosmarinico.
L'acido rosmarinico chimicamente è l'estere tra l'acido caffeico e il gruppo alcolico in posizione dell'acido 3,4-diidrossifenillattico. L’acido rosmarinico è un acido polifenolico presente in molte piante appartenenti alla famiglia delle Lamiaceae come il rosmarino, la salvia.
In accordo ad un altro aspetto dell’invenzione, gli inventori hanno osservato che l’aggiunta di acido rosmarinico alla combinazione NAC e diterpenoide lattone determina un incremento inaspettato dell’attivazione del sistema Nrf2 e del suo principale enzima antiossidante HO-1.
Questa attività biologica sinergica determina un inaspettato incremento nell’azione di trattamento/prevenzione dei disordini uditivi e vestibolari.
In accordo ad un’altra forma di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende ulteriormente luteina, un carotenoide provvisto di elevate proprietà antiossidanti. La luteina è un pigmento costitutivo della retina necessario per il fisiologico funzionamento dell’occhio.
Si è osservato che l’aggiunta di luteina ad una qualsiasi delle forme di realizzazione della composizione precedentemente descritte contribuisce a contrastare il decadimento neurosensoriale associato all’invecchiamento dell’organismo umano che coinvolge alche il sistema uditivo.
In accordo ad un’altra forma di realizzazione la composizione dell’invenzione contiene ulteriormente magnesio. Si è osservato che la sua presenza all’interno della formulazione sinergica dell’invenzione contribuisce a proteggere i nervi dell’orecchio interno e contribuisce ad incrementare l’azione antiossidante di NAC e lattoni diterpenoidi. Inoltre la presenza di magnesio nella formulazione della composizione dell’invenzione contribuisce a mantenere il livello fisiologico di magnesio nel fluido dell’orecchio interno contribuendo così a limitare i rischi di danni uditiva conseguenti all’esposizione al rumore intenso.
La quantità di composto attivo nelle composizioni dell’invenzione è tale che si otterrà un dosaggio preventivo o terapeuticamente efficace su un disturbo uditivo o vestibolare.
In alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione può comprendere uno o più ulteriori sostanze o principi attivi.
In alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione comprende ulteriormente una o più vitamine ad esempio vitamine del gruppo B, niacina, vitamina A, vitamina C, vitamina PP, le vitamine del gruppo B essendo preferite. Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione comprende ulteriormente uno o più micronutrienti e/o minerali quali sali di Mg, K, Na, Zn, Fe, Cr, Se, Mn e altri.
Il termine "veicolo" come utilizzato nella presente indica un mezzo, eccipiente, diluente con cui l'associazione di principi terapeutici o attivi è somministrata.
Qualsiasi veicolo e/o eccipiente adatto per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione ad essere umani è contemplato per l'uso con i composti descritti nella presente invenzione.
Per gli scopi della presente domanda, il termine "edibile" intende indicare sostanze commestibili che sono approvate dalle autorità sanitarie per l'uso e/o nella formulazione di composizioni fitoterapiche, nutrizionali o alimentari.
Il termine farmaceuticamente accettabile individua una sostanza che può essere utilizzata nell’ambito delle formulazioni farmaceutiche. Un veicolo fisiologicamente accettabile può essere un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Nell’ambito della presente domanda con il termine di combinazione si intende che uno o più principi attivi sono addizionati o miscelati con uno o altri ingredienti.
Il termine combinazione non deve essere inteso nel senso che i principi attivi si associano tra di loro con formazione di legami di tipo chimico o altro tipo.
Le composizioni dell’invenzione sono idonee per l’uso alimentare, nutrizionale, dietetico o farmaceutico nei mammiferi, in particolare negli esseri umani.
La composizione dell’invenzione può assumere un'ampia varietà di forme di preparazione, a seconda della via di somministrazione desiderata.
La composizione dell’invenzione può essere in forma solida.
Quando la composizione dell’invenzione si presenta in forma solida può essere in forma di compressa, capsula, polvere, granuli.
Le preparazioni in forma solida possono comprendere uno o più veicoli/carrier come ad esempio amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, ed opzionalmente diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti di disintegrazione.
Tipicamente le compresse, pillole, capsule, granulati possono anche contenere un legante quale gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti quali dicalcio fosfato; un agente di disintegrazione quale amido di mais, amido di patate, acido alginico; un lubrificante quale magnesio stearato; un agente dolcificante quale saccarosio, lattosio o saccarina. Se si desidera, le compresse possono essere rivestite mediante tecniche tradizionali.
Quando la forma unitaria farmaceutica è una capsula, essa può contenere in aggiunta ai materiali del suddetto tipo un veicolo liquido quale un olio grasso.
In accordo a certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione contiene un eccipiente a base di cellulosa che comprende i) esteri organici di cellulosa ad esempio scelti tra cellulosa acetato, cellulosa proprionato, cellulosa triacetato, cellulosa acetato proprionato, cellulosa acetato butirrato, ii) esteri inorganici di cellulosa ad esempio scelti tra nitrocellulosa, cellulosa solfato, iii) eteri di cellulosa scelti tra a) alchileteri di cellulosa ad esempio scelti tra metilcellulosa, etilcellulosa, etilmetilcellulosa; b) idrossialchileteri di cellulosa ad esempio scelti tra idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, etilidrossietilcellulosa; c) carbossialchil cellulosa ad esempio carbossimetilcellulosa, loro Sali e loro miscele. In certe forme di realizzazione gli eccipienti a base di cellulosa sono reticolati con agenti reticolanti fisiologicamente accettabili.
Nella composizione possono essere altresì presenti agenti aromatizzanti, conservanti, agenti coloranti e simili.
In certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione è in forma solida di compressa. In accordo a forme preferite di realizzazione, la composizione dell’invenzione è in forma di compressa gastroresistente.
In accordo a certe forme di realizzazione la composizione è in una forma per il rilascio modulato o controllato dei principi attivi. A titolo di esempio la composizione può essere una formulazione retard, a rilascio rapido o a rilascio slow-fast. Tipicamente le formulazioni a rilascio modulato o controllato contengono uno o più eccipienti a base di cellulosa in particolare del tipo precedentemente descritto.
In certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende come eccipiente un acido grasso idrogenato, preferibilmente avente una catena con da 3 a 20 atomi di carbonio, da 14 a 18 atomi di carbonio. Un tipico esempio di idoneo acido grasso idrogenato è olio di palma idrogenato.
La composizione dell’invenzione può essere in forma liquida.
Quando la composizione si presenta in forma liquida può essere in forma di sospensione, emulsione, soluzione. In questi casi il veicolo è liquido e può essere scelto ad esempio tra acqua, glicoli, oli, alcol e loro miscele.
In certe forme di realizzazione in cui la formulazione è in forma liquida ad esempio nei casi di uno sciroppo o elisir essa può contenere in aggiunta alla associazione di principi attivi, saccarosio come agente dolcificante, metile e propilparabeni come conservanti, un colorante e un aromatizzante quale aroma di ciliegia o di arancia.
In alcune forme di realizzazione, i principi attivi contenuti nella composizione della presente invenzione possono essere combinati o miscelati come principi attivi in miscela intima con un veicolo commestibile adatto e/o un eccipiente secondo le tecniche farmaceutiche e dell’industria alimentare o nutrizionale tradizionale.
Le composizioni possono essere adeguatamente presentate in singola forma farmaceutica e preparate mediante uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica o alimentare.
In alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione comprende inoltre uno o più componenti aggiuntivi quali additivi, riempitivi, stabilizzanti, emulsionanti, testurizzati, filmogeni, plastificanti, agenti umettanti e addensanti.
Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o per modificare la forma fisica dell'unità farmaceutica. Ad esempio, le compresse possono essere rivestite con gommalacca, zucchero o entrambi. Per impedire la disgregazione durante il transito attraverso la parte superiore del tratto gastrointestinale, la composizione può essere una formulazione con rivestimento gastroresistente o enterico.
In alcune forme di realizzazione, nelle composizioni della presente invenzione, i principi attivi sono normalmente formulati in unità di dosaggio. L'unità di dosaggio può contenere da 0,1 a 1.000 mg di ciascun principio attivo per unità di dosaggio per la somministrazione quotidiana.
In alcune forme di realizzazione, la formulazione conterranno quantitativi di principi attivi che dipenderanno dalla gravità della forma di declino cognitivo e della sintomatologia correlata, della condizione, delle ulteriori terapie in corso, dallo stato di salute individuale e dalla risposta all'associazione dei principi attivi. In alcune forme di realizzazione la dose è nell'intervallo da 0,001% in peso a circa 60% in peso della formulazione.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione dell'invenzione è un medicinale.
Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione è un nutraceutico, food supplement, un prodotto nutrizionale, o un dietetico.
In accordo ad un altro aspetto l’invenzione riguarda una composizione comprendente una combinazione di NAC e un diterpenoide lattone ed un veicolo e/o eccipiente fisiologicamente accettabile per l’uso nella prevenzione o nel trattamento delle patologie neurodegenerative e disturbi cognitivi.
In accordo ad un ulteriore aspetto la presente invenzione concerne un metodo per la prevenzione o il trattamento di disturbi uditivi e/o vestibolari comprendente la somministrazione ad un individuo di una composizione a base di NAC e un diterpenoide lattone, tipicamente in un quantitativo efficace, ed un veicolo edibile e/o fisiologicamente accettabile.
In accordo ad alcune forme di realizzazione il metodo di prevenzione o trattamento comprende la somministrazione di un quantitativo di NAC compreso tra 50 e 1500mg, tipicamente da 100 a 1000mg, in combinazione con un diterpenoide lattone in un quantitativo da 10 a 250mg, tipicamente da 20 a 100mg una o più volte al giorno, tipicamente una volta al giorno.
La composizione dell’invenzione trova applicazione nella prevenzione o trattamento di disordini uditivi come ad esempio nell’ipoacusia lieve, medio lieve, medio alta, nell’ipoacusia trasmissiva, nell’ipoacusia neurosensoriale e nelle forme di ipoacusia connesse con l’invecchiamento dell’organismo o conseguente ad affezioni degenerative del sistema uditivo, in particolare riferibili a strutture anatomiche dell’orecchio interno.
La somministrazione della composizione trova particolare indicazione di uso nella prevenzione o trattamento di forme di ipoacusia neurosensoriale specialmente se di lieve o media intensità.
I seguenti esempi sono forniti principalmente per illustrare la presente invenzione e non intendono limitare il campo di protezione come risulta dalle accluse rivendicazioni.
ESEMPIO 1
Composizione in forma di compresse per la prevenzione ed il trattamento del avente la seguente formulazione:
N-acetilcisteina 500 mg
Andrografolide 50 mg
Eccipienti 12 mg
ESEMPIO 2
Composizione in forma di compressa per il trattamento di ipoacusia neurosensoriale avente la seguente formulazione
N-acetilcisteina 500 mg
Andrografolide 50 mg
Acido rosmarinico 50 mg
Eccipienti 12 mg
ESEMPIO 3
Materiali e metodi
Cellule
Precedenti studi hanno riportato che Cisplatino (25 mM), un agente antineoplastico che è stato usato nel trattamento dei tumori, mostra effetti tossici sulle cellule House Ear Institute-Organ Corti 1 (HEI-OC1).
Sono state utilizzate cellule HEI-OC1, una linea cellulare uditiva derivata dall'organo di topo di Corti. L'istituzione e la caratterizzazione della linea cellulare HEI-OC1, immortalizzata condizionale, sono state precedentemente descritte da Kalinec et al. (2003). Le cellule sono state coltivate in DMEM ad elevato contenuto di glucosio (Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) integrate con siero bovino fetale al 10% (Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) a 33°C e 5% di CO2 in atmosfera umidificata senza antibiotici.
Vitalità cellulare
Le cellule sono state inoculate a una densità di 8 × 103 cellule/pozzetto in una piastra da 96 pozzetti e fatte crescere durante la notte. Quindi le cellule sono state trattate con la formulazione contenente Andrografolidi [Andr.] N-Acetilcisteina [NAC] (in descrizione riferito anche come Andr+NAC o OtoP) alle concentrazioni indicate per 24 ore o con medium vuoti (controllo). Dopo un lavaggio delicato con PBS, le cellule sono state incubate con soluzione MTT a 0,5 mg/ml al buio per 4 ore. E’ stato aggiunto DMSO per solubilizzare il formazano dopo aver rimosso il surnatante. L'assorbanza a 570 nm è stata misurata utilizzando un lettore ELISA (Multiskan MK3) per la vitalità cellulare.
Rilevamento della Morte Cellulare Apoptotica
L'apoptosi è stata determinata utilizzando un kit ELISA<PLUS>per il Rilevamento della Morte Cellulare (Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Questo saggio immunoenzimatico fotometrico fornisce la determinazione quantitativa degli oligonucleosomi generati dalle cellule apoptotiche. Dopo i trattamenti, le cellule sono state lavate, raccolte, lisate e centrifugate per rimuovere i nuclei e i surnatanti sono stati raccolti. Un'aliquota del surnatante di ciascun campione è stata incubata con immunoreagenti in piastre a 96 pozzetti, rivestite di streptavidina, su uno shaker. Dopo tre lavaggi con tampone di incubazione, la soluzione di substrato è stata aggiunta a ciascun pozzetto e l'assorbanza è stata letta a 405 nm in un lettore di micropiastre. L'arricchimento degli oligonucleosomi rilasciati nel citoplasma è stato calcolato come assorbanza delle cellule del campione/assorbanza delle cellule di controllo.
Test comparativo
E’ stato effettuato un saggio per determinare la vitalità cellulare mediante utilizzo del test MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Il composto MTT è stato solubilizzato in PBS a 0.5 mg/ml e sterilizzato attraverso il passaggio nel filtro Millipore (0.22 p.m). Questa soluzione madre è stata aggiunta ai pozzetti di coltura (1:9) e la piastra incubata a 37°C per 1 ora. Nelle cellule vitali è attivo l’enzima succinato deidrogenasi che riduce l’MTT a cristalli di formazano, conferendo un colore blu alla soluzione. Questa reazione è stata analizzata attraverso lettura spettrofotometrica dei campioni in piastra a una lunghezza d’onda di 570 nm. In questo modo abbiamo un indice della vitalità cellulare.
Per valutare la tossicità e la sopravvivenza cellulare al trattamento, alle cellule ciliate esterne dell’organo del Corti è stata somministrata la formulazione contenente Andr. NAC per 24 ore con tre diverse concentrazioni (1 M, 10 M e 100 M). Successivamente, gli effetti citoprotettivi dei singoli composti o della combinazione Andr. NAC (concentrazione finale 20 M - Attivazione Nrf2 osservata attraverso Western Blot) sono stati valutati contro la tossicità da cisplatino. Le cellule sono state trattate per 12 ore con Andr., NAC o Andr. NAC e in seguito per 6 ore con cisplatino. Tutti i valori sono espressi come media ± SEM di almeno tre colture. Gli esperimenti sono stati ripetuti almeno tre volte e sono stati condotti con i rispettivi controlli.
Analisi Statistica
I dati sono espressi come media±errore standard della media (SEM) di tre esperimenti indipendenti. La significatività statistica è stata determinata utilizzando l'analisi della varianza a una via (ANOVA), seguita dal test post-hoc di Tukey. Il valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
I risultati del saggio MTT per valutare l’eventuale tossicità della combinazione ANDR+NAC sono illustrati in Figura 1.
Il risultati del saggio MTT illustrati in Fig. 1 mostrano che le cellule HEI-OC1 sono ben preservate nelle colture trattate con Andrografolidi [Andr.] N-Acetilcisteina [NAC] senza evidenza di tossicità selettiva a 1, 10 o 100 µM. Tutti i dati sono espressi come media±SEM di tre esperimenti indipendenti.
La Figura 2 evidenzia come il trattamento con la combinazione ANDR NAC attiva il fattore di trascrizione antiossidante Nrf2.
In particolare, il trattamento con la formulazione Andr NAC 20 M ha aumentato fortemente l’espressione proteica del fattore di trascrizione Nrf2 valutata attraverso un saggio di Western Blot.
Il trattamento delle cellule HEI-OC1 con la formulazione (Andr+RosA+NAC) ha provocato un significativo aumento dipendente dal tempo dell’espressione della proteina Nrf2 negli estratti nucleari. La quantificazione di tre western-blot indipendenti ha mostrato che l'espressione di Nrf2 aumentava significativamente e rimaneva sovraregolata fino a 12 ore, mentre i livelli del fattore di trascrizione actina erano stabili.
I dati illustrati in Figura 3 evidenziano come il trattamento con Andr NAC (OtoP; Andrografolidi [Andr.] N-Acetilcisteina [NAC]) protegge le cellule ciliate esterne dell’organo del Corti dalla citotossicità indotta da cisplatino. Il saggio MTT è stato effettuato per valutare la vitalità cellulare in seguito alla citotossicità indotta da cisplatino e stabilire se il trattamento con ogni singolo composto e/o la loro somministrazione combinata avesse effetti citoprotettivi. La formulazione OtoP [20 M] contenente Andr. NAC ha dimostrato possedere un significativo effetto citoprotettivo sinergico. Gli esperimenti sono stati condotti in triplicato.
*, p<0.001 vs Cisp.; **, p<0.0001 vs Cisp.
La Figura 4 evidenzia come il trattamento con la formulazione contenente Andrografolidi [Andr.] N-Acetilcisteina [NAC] ha significativamente ridotto il tasso di apoptosi nelle cellule trattate con cisplatino [Cisp.]. La somministrazione della combinazione (OtoP; 20 M) ha dimostrato un effetto sinergico in termini di riduzione dell’apoptosi. Gli eventi apoptotici sono stati misurati attraverso l’individuazione in termini di arricchimento di frammenti oligonucleosomiali di DNA, tipiche strutture caratterizzanti l’apoptosi. Il metodo di rilevamento degli oligonucleosomi apoptotici ha previsto l’utilizzo di «sandwich enzyme-linked immunosorbent assay» Gli esperimenti sono stati condotti in triplicato.
*, p<0.001 vs Cisp. **, p<0.0001 vs Cisp.
Il co-trattamento di Andr. NAC riduce significativamente il tasso di apoptosi nelle cellule trattate con cisplatino. Per determinare frammenti di oligonucleosoma del DNA citoplasmatico associati alla morte cellulare apoptotica è stato utilizzato un kit ELISA per il rilevamento della morte cellulare. L'arricchimento degli oligonucleosomi rilasciati nel citoplasma è stato calcolato come assorbanza delle cellule del campione/assorbanza delle cellule di controllo. La somministrazione di Andr NAC ha dimostrato un effetto sinergico in termini di riduzione dell'apoptosi. I risultati rappresentano la media ± SEM di tre esperimenti indipendenti. ANOVA seguito dal test post-hoc di Tukey è stato effettuato per determinare il livello di significatività
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente N-acetilcisteina ed un diterpenoide lattone selezionato tra andrografolide, neo-andrografolide, deossiandrografolide e loro miscele e un veicolo edibile per l’uso nella prevenzione e/o il trattamento di disordini uditivi e/o vestibolari.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il diterpenoide lattone è andrografolide.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il diterpenoide lattone è sotto forma di un estratto vegetale.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui il diterpenoide lattone è contenuto in un estratto vegetale di Andrographis paniculata.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, comprendente ulteriormente acido rosmarinico.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, comprendente ulteriormente luteina e/o magnesio.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, per la somministrazione orale.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, sotto forma di estratto vegetale, polvere, compressa, opzionalmente incapsulata.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzata dal fatto di essere un fitofarmaco, un supplemento alimentare, un nutraceutico o un medicinale.
- 10. Diterpenoide lattone selezionato tra andrografolide, neo-andrografolide, deossiandrografolide, preferibilmente estratto da Andrographis paniculata per l'uso nella prevenzione e/o il trattamento di disordini uditivi e/o vestibolari.
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030044512A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Watson Brenda F. | Liver function improvement formulation |
US20030191064A1 (en) * | 2001-01-23 | 2003-10-09 | Kopke Richard D. | Methods for preventing and treating loss of balance function due to oxidative stress |
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WO2016191468A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Baylor College Of Medicine | Benefits of supplementation with n-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels |
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Patent Citations (5)
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---|---|---|---|---|
US20030191064A1 (en) * | 2001-01-23 | 2003-10-09 | Kopke Richard D. | Methods for preventing and treating loss of balance function due to oxidative stress |
US20030044512A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Watson Brenda F. | Liver function improvement formulation |
CN1663605A (zh) * | 2003-12-31 | 2005-09-07 | 赵恒� | 一种治疗急慢性中耳炎的滴耳剂 |
EP2845589A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-11 | Genesis Bioscience S.R.L. | Composition for the prevention and treatment of migraine or neuropathic pain |
WO2016191468A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Baylor College Of Medicine | Benefits of supplementation with n-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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JUN LIU ET AL: "In Vivo and In Vitro Anti-inflammatory Activities of Neoandrographolide", THE AMERICAN JOURNAL OF CHINESE MEDICINE, vol. 35, no. 02, 1 January 2007 (2007-01-01), US, pages 317 - 328, XP055558007, ISSN: 0192-415X, DOI: 10.1142/S0192415X07004849 * |
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