WO2002055066A1 - Fumarsäurederivate als nf-kappab-inhibitor - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines oder mehrerer Fumarsäuerederivate als NF-kappaB-inhibitor. Gleichzeitig betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Fumarsäuerederivate zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von NF-kappaB beeinflussbaren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe, die umfasst: die progressive systemische Sklerodermie, die Osteochondritis syphilitica (Wegener's Disease), die Cutis marmorata (Livedo Reticularis), die Behcet-Disease, die Panarteritis, die Colitis ulcerosa, die Vasculits, die Osteoarthritis, die Gicht, die Arteriosklerosis, die Reiter's Erkrankung, die bronchoyentische Granulomatose, Encephalitis-Typen, der Endotoxin-Schock (septisch-toxicher Schock), die Sepsis, die akute myeloische Leukämie, die Pneumonie, die Encephalomyelitis, die Anorexia nervosa, die Hepatitis (a) die akute Hepatitis, b) die chronische Hepatitis, c) die toxische Hepatitis, d) die Alkoholhepatitis, e) die virale Hepatitis, f) die Gelbsucht, g) die Leberinsuffizienz, h) die cytomegalovirale Hepatitis, den Castleman-Tumor, das multiple Myelom (Plasmozytom), die Rennert T Lymphomatosis, die mesangiale Nephritis, die Postangioplastie-Restenose, das Reperfusionssyndrom, die cytomegalovirale Retinopathie, Adenovirale Erkrankungen (a) adenovirale Erkältungserkrankungen, b) adenovirales Pharyngoconjuncti-valfieber, c) adenovirale Ophtalmie, und AIDS.
Description
Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines oder mehrerer Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor. Gleichzeitig betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Fumarsäurederivate zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von NF-kappaB beeinflussbaren Erkrankungen. Bekannt ist, dass pharmazeutische Zubereitungen, die nach Verabreichung bei ihrem biologischen Abbau in den Zitronensäurezyklus einmünden oder diesem angehören, wie die Fumarsäure, zumeist in hoher Dosierung immer mehr an therapeutischem Wert gewinnen, da man mit ihrer Hilfe kryptogenetisch bedingte Krankheiten zu lindern oder zu heilen vermag. Weiterhin hemmt Fumarsäure das Wachstum des Ehrlich-Ascites-Tumors bei Mäusen, vermindert die toxischen Effekte von Mitomycin C und Aflatoxin und besitzt eine antipsoriatische sowie antimikrobielle Wirkung. Wichtigste praktische Anwendung ist die Behandlung von Psoriasis mit verschiedenen Fumarsäurederivaten. Diese ist bereits in einer Anzahl von Patenten beschrieben worden, siehe z. B. EP 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 oder EP 312 697. Eine weitere Verwendung bestimmter Fumarsäurederivate, nämlich der Alkylhydrogenfumarate, offenbaren die DE 197 21 099. 6 sowie die DE 198 53 487.6, gemäss denen diese bestimmten Fumarsäurederivate zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie insbesondere der Polyarthritis, der Multiplen Sklerose und von Graft-versus-Host-Reaktionen beschrieben werden. Weiterhin lehren die DE 198 53 487.6 sowie die DE 198 39 566.3 die Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten und Dialkylfumaraten in der Transplantations medizin. Obwohl einzelne Untersuchungen zum Wirkmechanismus der Fumarsäurederivate in der in der Psoriasisbehandlung vorliegen, ist genaueres hierzu bisher nicht bekannt. Der NF-kappaB (nukleärer Faktor kappaB) ist ein Transkriptionsfaktor eukaryontischer Zellen. NF-kappaB gehört zur Familie der Rel-Proteine, einer Klasse von Transkriptionsfaktoren, die durch eine sog. Rel-Domäne gekennzeichnet sind. Die Rel-Domäne ist nach dem ersten Mitglied benannt, das als ein Onkogen in einem Vogelvirus gefunden wurde. Spezifische Sites in dieser homologen Rel-Domäne (Rel-homology domain = RHD), die aus 300 Aminosäuren besteht, sind für die DNA-Bindung an die kappaB-Sites, die Dimerisierung mit anderen Proteinen der Rel-Familie und die Wechselwirkung mit 1-kappaB verantwortlich. Bislang sind bei Säugern fünf Mitglieder der Rel-Familie bekannt. Diese sind c-Rel, NFkappa-B1 (p105/p50), NF-kappaB2 (p100/p52), ReIA (p65) und ReIB. Theoretisch können diese fünf Mitglieder der Rel-Proteinfamilie in jeder Form zu Homo-und Heterodimere kombinieren, obwohl nur einige bestimmte Kombinationen in vivo beobachtet worden sind. Bei dem klassischen und am besten charakterisierten NF-kappaB Molekül handelt es sich um ein Heterodimer der p50/p65 Untereinheiten NF-kappaBl/RelA. Dieses Heterodimer stellt den häufigsten Komplex dar und findet sich in praktisch allen Zelltypen. Nach der zellulären Aktivierung und der Dissoziation von 1-kappaB wandert das NF-kappaB Heterodimer p50/p65 in den Zellkern und bindet dort an die Konsensussequenz 5' GGGRNNYYCC-3'. Dabei dient die p50 Untereinheit vorwiegend als DNA-bindende Untereinheit, während die p65 Untereinheit die Transaktivierungsfunktion liefert. Jedes der Heterodimere zeigt durch die unterschiedlichen Kombinationen einzigartige Eigenschaften, was die Zelltyp-Spezifität, Präferenzen bezüglich der DNA-Bindung stellen, differentielle Wechselwirkungen mit I-kappaB-Isoformen, differentielle Aktivierungserfordernisse und die Kinetik der Aktivierung angeht. Die schnelle Induzierbarkeit von NF-kappaB wird der Tatsache zugeschrieben, dass der Faktor im Zytoplasma der Zelle in einer inaktiven Form vorliegt, und zwar im Komplex an den NF-kappaB-Inhibitor I-kappaB gebunden. Für die Aktivierung ist daher keine neue Proteinsynthese erforderlich, sondern lediglich die Lösung des Komplexes mit 1-kappaB bzw. der Abbau dieses Inhibitors und die anschliessende Translokation des dann aktiven NFkappaB-Dimeren in den Kern. NF-kappaB kann durch eine breite Vielzahl von physiologischen und nichtphysiologischen Stimuli aktiviert werden. Diese schliessen Zytokine, Mitogene, Viren, virale Produkte, die Quervernetzung von Antigenrezeptoren auf T-und B-Lymphozyten, Kalzium-ionophoren, Phorbolester, UV-Strahlen, Oxidationsstress, Phosphatasehemmer und anderes ein. Gleichermassen breit ist die Vielzahl der von NF-kappaB regulierten bzw. aktivierten Gene, deren Transkription durch Bindung des Heterodimere an die Konsensussequenz wie oben beschreiben aktiviert, induziert oder verstärkt wird. Als wichtige Stimulantien sind insbesondere TNF-Alpha, IL-1, IL-2, und Lipopolysacharide zu nennen. Die regulierten Gene umfassen allgemein Gene, die an der Immunfunktion, an der Entzündungsrespons, an der Zelladhäsion, dem Zellwachstum aber auch dem Zelltod beteiligt sind. Insbesondere sind hier zu nennen Gene von Zell-Adhäsionsmolekülen, Zytokinen, Zytokin Rezeptoren, Akutphasenproteinen, Wachstumsfaktoren und auch virale Gene. Zu den Genen, die durch NF-kappaB induziert werden, gehören insbesondere die Gene für Interferon Beta, für die leichte Kette des Immunglobulins, für den T-Zellrezeptor, für TNF-alpha und TNF-beta sowie für den Gewebsfaktor (CD142), früher als Gewebstromboplastin oder Faktor III bezeichnet. Aufgrund seiner aus dem obigen ersichtlichen zentralen Stellung in der Regulation von Immunreaktionen und Entzündungsantworten sowie aufgrund der Beteiligung an der Regulation von Gewebsfaktoren, Zytokinen usw. ist vermutet worden, dass die Entwicklung von selektiven Inhibitoren für den Transkriptionsfaktor NF-kappaB ähnliche Vorteile erwarten lässt, wie sie bereits von entzündungshemmenden Wirkstoffen bekannt sind. Zu nennen sind hier bspw. die steroidalen Entzündungshemmer, Interferone, oder das Cyclosporin. Es wurde nun überraschend gefunden, dass einzelne Fumarsäurederivate oder deren Mischungen NF-kappaB inhibierende Wirkung haben. Diese Wirkung lässt sich bevorzugt für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, welche diese Fumarsäurederivate einzeln oder im Gemisch enthält, zur Therapie NF-kappaB vermittelter bzw. beinflussbarer Erkrankungen nutzen. Insbesondere handelt es sich bei den NF-kappaB beeinflussbaren Erkrankungen um die progressive systemische Sklerodermie, die Osteochondritis syphilitica (Wegener's Disease), die Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), die Behcet-Disease, die Panarteritis, die Colitis ulcerosa, die Vasculitis, die Osteoarthritis, die Gicht, die Ateriosklerosis, die Reiter's Erkrankung, die bronchozentische Granulomatose, Encephalitis Typen, der Endotoxin-Schock (septisch-toxischer Schock), die Sepsis, die akute myeloische Leukämie, die Pneumonie, die Encephalomyelitis, die Anorexia nervosa, die Hepatitis (a) die akute Hepatitis, b) die chronische Hepatitis, c) die toxische Hepatitis, d) die Alkoholhepatitis, e) die virale Hepatitis, f) die Gelbsucht, g) die Leberinsuffizienz, h) die cytomegalovirale Hepatitis), den Castleman-Tumor, das multiple Myelom (Plasmozytom), die Rennert T Lymphomatosis, die mesangiale Nephritis, die Postangioplastie-Restenose, das Reperfusionssyndrom, die cytomegalovirale Retinopathie, Adenovirale Erkrankungen (a) adenovirale Erkältungserkrankungen, b) adenovirales Pharyngoconjunctivalfieber, c) adenovirale Ophthalmie), und AIDS. Vorzugsweise verwendet man erfindungsgemäss zur NF-kappaB-Inhibition sowie zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ein oder mehrere Fumarsäurederivate, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fumarsäuredialkylestern und Fumarsäuremonoalkylestern in Form der freien Säure oder in Salzform und Mischungen derselben. Die Fumarsäuredialkylester entsprechen vorzugsweise der Formel EMI5.1 in der Ri und R2, die jeweils gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen linearen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cl-24-Alkylrest oder einen Cs- : o- Arylrest bedeuten und diese Reste gegebenenfalls mit Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, Ci-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sind. Bevorzugt handelt es sich bei den Resten Ri und R2 um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2-und/oder 3-Hydroxypropyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-oder 3-Methoxypropyl. Die Fumarsäuremonoalkylester entsprechen bevorzugt der Formel EMI5.2 in der Ri einen wie oben definierten Rest bedeutet ; A Wasserstoff, ein Alkali-oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch verträgliches Übergangsmetallkation, vorzugsweise ausgewählt unter Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe und Mn2+, ist und n gleich 1 oder 2 ist und der Valenz von A entspricht. Bevorzugt verwendet werden gemäss der Erfindung ein oder mehrere Fumarsäurederivat (e), die aus der Gruppe, umfassend Fumarsäuredimethylester, Fumarsäurediethylester, Fumarsäuremethylethylester, Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Magnesiummethyl fumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zinkethylfumarat, Eisenmethylfumarat, Eisenethylfumarat, Calciummethylfumarat und/oder Calciumethylfumarat ausgewählt sind. Bevorzugt werden die Fumarsäurederivate zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung gemäss der Erfindung in einer solchen Menge eingesetzt, dass diese pharmazeutische Zubereitung pro Dosiseinheit eine Menge von einem oder mehreren Fumarsäurederivat (en) enthält, die einer Menge von 1-500 mg, vorzugsweise 10-300 mg und am meisten bevorzugt 10-200 mg Fumarsäure entspricht bzw. äquivalent ist. Bevorzugt sind Anwendungen, bei denen die pharmazeutische Zubereitung oral, parenteral, rektal, transdermal, dermal, nasal, pulmonal (Inhalation) oder ophthal (in Form von Augentropfen) verabreicht wird, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die Zubereitung liegt dann in für die jeweilige Verabreichung geeigneter Form vor. Erfolgt eine orale Verabreichung, so liegt eine pharmazeutische Zubereitung gemäss der Erfindung bevorzugt in Form von Single-Unit-Dose-Tabletten, Mikrotabletten (Multiple Unit-Dose-Tabletten) oder Minitabletten, Mikropellets bzw. Granulat, wobei die Mikrotabletten, Pellets oder das Granulat gegebenenfalls verkapselt oder in Sackets abgefüllt sind, Kapseln oder Trinklösungen vor. Wenn es sich um feste Dosisformen bzw. Verabreichungsformen handelt, werden diese in einer bevorzugten Ausführungsform mit einem magensaftresistenten Überzug versehen. Der Überzug kann auch auf den verkapselten bzw. abgefüll- ten Dosisformen vorgesehen sein. Bei parenteraler Verabreichung über Injektion (i. v., i. m. s. c., i. p.) liegt die Zubereitung in hierfür geeigneter Form vor. Es können alle üblichen flüssigen, für die Injektion geeigneten Träger verwendet werden. Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zubereitung kann bevorzugt einzeln oder im Gemisch enthalten 10-500 mg Dialkylfumarat, insbesondere Dimethylfumarat und/oder Diethylfumarat, 10-500 mg Calciumalkylfumarat, insbesondere Calciummethylfumarat und/oder Calciumethylfumarat, 0-250 mg Zinkalkylfumarat, insbesondere Zinkmethylfuma- rat und/oder Zinkethylfumarat, 0-250 mg Alkylhydrogenfumarat, insbesondere Methylhydrogenfumarat und/oder Ethylhydrogenfumarat und 0-250 mg Magnesiumalkylfumarat, insbesondere Magnesiummethylfumarat und/oder Magnesiumethylfumarat, wobei die Summe der genannten Mengen einem Äquivalent von 10 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 300 mg und am meisten bevorzugt 100 mg Fumarsäure entspricht. Bevorzugte Zubereitungen gemäss der Erfindung enthalten ausschliesslich Dimethylfumarat in einer Menge von 10 bis 300 mg. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die pharmazeutische Zubereitung in Form von Mikrotabletten oder Mikropellets vor. Diese weisen vorzugsweise eine Grösse bzw. einen mittleren Durchmesser von < 5000 Mikrometer, bevorzugt 300 bis 2500 Mikrometer, insbesondere 300 bis 1000 Mikrometer für Pellets und 1000 bis 2500 Mikrometer für Mikrotabletten auf. Durch Verabreichung der Fumarsäurederivate in Form von Mikrotabletten, die erfindungsgemäss bevorzugt ist, lassen sich die bei der Verabreichung von herkömmlichen Single-Unit-Dose-Tabletten nicht auszuschliessenden gastrointestinalen Reizungen bzw. Nebenwirkungen weiter verringern. Dies beruht vermutlich darauf, dass sich die Mikrotabletten, vorzugsweise magensaftresistente Mikrotabletten, im Magen bereits verteilen und somit portionsweise in den Darm gelangen, wo die Wirkstoffe bei insgesamt gleicher Dosierung in lokal kleineren Dosen freigesetzt werden. Dadurch lässt sich wiederum die lokale Reizung der Darmepitelzellen vermeiden, woraus die bessere Magen Darmverträglichkeit der Mikrotabletten gegenüber herkömmlichen Tabletten resultiert. Die in den erfindungsgemässen Zubereitungen enthaltenen Fumarsäurederivate werden beispielsweise gemäss dem in der EP 0 312 679 beschriebenen Verfahren hergestellt. Herstellungsbeispiele Grundsätzlich können die erfindungsgemässen oralen Zubereitungen in Form von Tabletten oder Mikrotabletten nach klassischen Tablettierverfahren hergestellt werden. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethoden können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten angewandt werden, wie die Direkttablettierung, sowie Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen nach der Schmelzmethode und der Sprühtrocknungsmethode. Die Tabletten können mit magensaftresistenten Überzügen versehen sein. Der magensaftresistente Überzug kann in einem klassischen Dragierkessel aufgeleert oder aufgesprüht werden. Die Beschichtung kann aber auch in einer Bögelschichtapparatur erfolgen. Weiterhin kann die Tablette mit einem Filmcoat versehen werden. Im Folgenden werden zur Erläuterung der erfindungsgemässen Verwendung verschiedene Beispiele für die Herstellung bevorzugter Arzneimittel gegeben. Die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung lediglich veranschaulichen, diese jedoch nicht einschränken. Beispiel 1 Herstellung von Filmtabletten mit magensaftresistentem Überzug enthaltend 100,0 mg Monomethylfumarat-Ca-Salz, entsprechend 78 mg Fumarsäure. 10 kg Monomethylfumarat-Ca-Salz werden zerkleinert, intensiv gemischt und unter entsprechenden Vorsichtsmassnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittels eines Siebes 800 homogenisiert. Anschliessend wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt : 21 kg Stärkederivat (STA-RX 1500@), 2 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101@), 0,6 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon@25), 4 kg Primogel, 0,3 kg kollodiale Kieselsäure (Aerosil). Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2 %-igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon@25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äusseren Phase gemischt. Diese besteht aus 2 kg eines sogenannten FST Komplexes, enthaltend 80 % Talk, 10 % Kieselsäure und 10 % Magnesiumstearat. Es wird anschliessend auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten von 400 mg Gewicht und 10,0 mm Durchmesser gepresst. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethoden können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten angewendet werden, wie Direkttablettierung sowie feste Dispersionen nach der Schmelzmethode und der Sprühtrocknungsmethode. Magensaftresistenz Es wird eine Lösung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat Ho50) in einem Lösungsmittelgemisch von 2,50 1 demineralisiertem Wasser, 13 1 Aceton Ph. Helv. VII und 13 1 Ethanol (94 Gewichtsprozent) gelöst und die Lösung mit 0,240 kg Rizinusöl (Ph. Eur. II) versetzt. Die Lösung wird im Dragierkessel auf traditionelle Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgeleert oder aufgesprüht bzw. in einem Wirbelschichtapparat entsprechender Konstruktion aufgetragen. Nach entsprechender Trocknung wird anschliessend der Filmüberzug angebracht. Dieser setzt sich zusammen aus einer Lösung von Eudragit EX 12,5 % 4,8 kg, Talcum Ph. Eur. II 0,34 kg, Titan (VI)-oxid Cronus RN 560 0,52 kg, Farblack ZLT-2 blau (Siegle) 0,21 kg und Polyethylenglycol 6000 Ph. Helv. VII 0,12 kg in einem Lösungsmittelgemisch von 8,2 kg 2-Propanol Ph. Helv. VII, 0,06 kg Glycerintriacetat (Triacetin@) und 0,2 kg Aqua demineralisata. Nach homogener Verteilung im Dragierkessel oder Wirbelschichtbett wird getrocknet und auf übliche Weise poliert. Beispiel 2 Herstellung von magensaftresistenten Kapseln, enthaltend 86,5 mg Monoethylfumarat-Ca Salz und 110,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend insgesamt 150 mg Fumarsäure. 8,65 kg Monoethylfumarat-Ca-Salz und 11 kg Dimethylfumarat werden mit einem Gemisch bestehend aus 15 kg Stärke, 6 kg Lactose Ph. Helv. VII, 2 kg mikrokristalliner Cellulose (Avicel), 1 kg Polyvinylpyrrolidon (Kollidon@25) und 4 kg Primogel intensiv gemischt und unter entsprechenden Vorsichtsmassnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittels eines Siebes 800 homogenisiert. Das gesamte Pulvergemisch wird mit einer 2 %-igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon@25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in getrocknetem Zustand mit der äusseren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,35 kg kolloidaler Kieselsäure (Aerosil), 0,5 kg Magnesiumstearat und 1,5 kg Talkum Ph. Helv. VII. Das homogene Gemisch wird anschliessend in entsprechende Kapseln in Portionen von 500,0 mg abgefüllt, welche abschliessend auf übliche Weise mit einem magensaftresistenten Überzug, bestehend aus Hydroxypropylethylcellulosephatalat und Rizinusöl als Weichmacher, versehen werden. Die Abfüllung kann ebenfalls anstelle von Hartgelatinekapseln in entsprechende magensaftresistente Kapseln, bestehend aus einem Gemisch von Cellulloseacetatphthalat (CAP) und Hydroxypropylethylcellulosephthalat (HPMCP), erfolgen. Beispiel 3 Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 87,0 Monoethylfumarat Ca-Salz, 120 mg Dimethylfumarat, 5,0 mg Monoethylfumarat Mg-Salz und 3,0 mg Monoethylfumarat Zn-Salz, entsprechend insgesamt 164 mg Fumarsäure ("Forte" Tabletten). 8,7 kg Monoethylfumarat Ca-Salz, 12 kg Dimethylfumarat, 0,5 kg Monoethylfumarat Mg Salz, 0,3 kg Monoethylfumarat Zn-Salz werden zerkleinert, intensiv gemischt und mittels eines Siebs 800 unter entsprechenden Vorsichtsichtsmassnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug, etc.) homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt : 18 kg Stärkederivat (STA-RX 1500), 0,3 kg Cellulose mikrokristallin (Acivel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogel, 0,25 kg Kieselsäure kolloidal (Aerosil). Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoffgemisch versetzt und mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2%-igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äusseren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,5 kg Magnesiumstearat und 1,5 kg Talkum. Das Pulvergemisch wird anschliessend auf übliche Weise zu gewölbten Mikrotabletten von 10,0 mg Bruttomasse und 2,0 mm Durchmesser gepresst. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethode können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie Direkttablettierung sowie feste Dispersionen nach der Schmelzmethode und die Sprühtrocknungsmethode. Der magensaftresistente Überzug kann in einem klassischen Dragierkessel aufgeleert oder aufgesprüht sowie in einer Wirbelschichtapparatur aufgebracht werden. Zum Erreichen der Magensaftresistenz wird portionsweise eine Lösung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat HP 50), in einem Gemisch folgender Lösungsmittel aufgelöst : Aceton 13 1, Ethanol 94 Gewichtsprozent denaturiert mit 2 % Keton 13,5 1 und Aqua demineralisata 2,5 1. Zu der fertigen Lösung wird als Weichmacher Rizinusöl 0,240 kg zugegeben und auf übliche Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgetragen. Filmcoat : Nach beendeter Trocknung wird anschliessend in der gleichen Apparatur eine Suspension folgender Zusammensetzung als Filmcoat aufgetragen : Talk 0,340 kg, Titan (VI)- oxid Cronus RN 56 0,4 kg, Farblack L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,8 kg und Polyethlenglycol 6000 pH 11 XI 0,12 kg in einem Lösungsmittelgemisch folgender Zusammensetzung : 2-Propanol 8,17 kg, Aqua demineralisata 0,2 kg und Glycerintracetat (Triacetin) 0,6 kg. Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden anschliessend in Hartgelantine-Steckkapseln zu 500,0 mg netto Gewicht eingefüllt und verschlossen. Beispiel 4 Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 120,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend 96 mg Fumarsäure 12 kg Dimethylfumarat werden zerkleinert, und mittels eines Siebes 800 unter entsprechenden Vorsichtsmassnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt : 17,5 kg Stärkederivat (STA-RXW 1500), 0,30 kg Cellulose mikrokristallin (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogel@, 0,25 kg Kieselsäure kollodial (Aerosil@). Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2 %-igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon (g) K25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äusseren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,5 kg Mg-Stearat und 1,5 kg Talkum. Das Pulvergemisch wird anschliessend auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten von 10,0 mg Bruttomasse und 2,0 mm Durchmesser gepresst. Zum Erreichen der Magensaftresistenz wird hier bspw. portionenweise eine Lösung von 2,25 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoate HP 50) in einem Gemisch folgender Lösungsmittel aufgelöst : Aceton 13 1, Ethanol (94 Gew.-% denaturiert mit 2 % Keton) 13,5 1 und Aqua demineralisata 1,5 1. Zu der fertigen Lösung wird als Weichmacher Rizinusöl (0,24 kg) zugegeben und auf übliche Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgetragen. Nach beendeter Trocknung wird anschliessend in der gleichen Apparatur eine Suspension folgender Zusammensetzung als Filmcoat aufgetragen : Talk 0,34 kg, Titan- (VI)-oxid Cronus RN 56 0,4 kg, Farblack L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,8 kg und Polyethylenglycol 6000 pH 11 XI 0,12 kg in einem Lösungsmittelgemisch folgender Zusammensetzung : 2 Propanol 8,17 kg, Aqua demineralisata 0,2 kg und Glycerintriacetat (Triacetin) 0,6 kg. Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden anschliessend in Hartgelatine-Steckkapseln zu 400 mg Nettogewicht eingefüllt und verschlossen. Beispiel 5 Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 120,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend 96 mg Fumarsäure 12 kg Dimethylfumarat werden zerkleinert und wie oben homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt : 23,2 kg mikrokristalline Cellulose (A vice@ PH 200), 3 kg Croscarmelose Natrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2,5 kg Talkum, 0,1 kg Siliciumdioxid wasserfrei (Aerosilt 200) und 1 kg Mg-Stearat. Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt und homogen gemischt. Das Pulvergemisch wird anschlie ssend mittels Direkttablettierung zu gewölbten Tabletten von 10,0 mg Bruttomasse und 2,0 mm Durchmesser gepresst. Anschliessend wird eine Lösung von 0,94 Eudragit L in Isopropanol hergestellt, die zusätzlich 0,07 kg Dibutylphthalat enthält. Diese Lösung wird auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Danach wird eine Dispersion von 17,32 kg Eudragit L D-55 und einer Mischung aus 2,8 kg Mikrotalkum, 2 kg Macrogol 6000 und 0,07 kg Dimeticon in Wasser hergestellt und auf die Kerne aufgesprüht. Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden anschliessend in Hartgelatine-Steckkapseln zu 650 mg Nettogewicht eingefüllt und verschlossen. Beispiel 6 NF-kappaB Translokation in den Zellkern NF-kappa-B (p65) wurde in den Vektor pEGFP-C1 eingefügt, der EGFP (green fluorescent Protein), verknüpft mit einem Zytomegalovirus-Promoter (Clontech) enthielt. Dies führt zur Expression eines fluoreszierenden NF-kappaB. HUVEC-Zellen wurden zwischen der dritten und fünften Passage in mit Gelatine beschichteten Kulturplatten mit zwölf Vertiefungen (Costar) ausgesät und auf 80 bzw. 90 % Konfluenz wachsen gelassen. Die Zellen wurden anschliessend unter Anwendung des Kalziumphosphat-Präzipitationsverfahrens transfiziert. Genauer wurden die Zellen hierzu mit Dulbecco's modified Eagles medium (DMEM) konditio niert, das 1 pg DNS pro Vertiefung enthaltende Präzipitat nach 2 Stunden zugesetzt und die Zellen für weitere 4 Stunden inkubiert. Nach dem Waschen mit HBSS (Hanks balanced salt solution) wurde Kulturmedium zugesetzt und die Zellen für weitere 18 Stunden wachsen gelassen, bevor sie stimuliert wurden. Für die Versuche wurden die Zellen mit 40 uM/1 Dimethylfumarat konditioniert, wobei Parallelansätze ohne DNS als Kontrolle dienten. 2 Stunden nach Konditionierungsbeginn wurden die Zellen mit 10 ng/ml TNF-alpha für die in Tabelle 1 angegebenen Zeiten stimuliert. Die Zellen wurden anschliessend lysiert, der Überstand verworfen und die Zellkerne in Dounce-Puffer mit Protease-Inhibitoren gesammelt (10mM Tris-HCI, pH 7,6,0,5 mM MgCl, 10 pg/ml Leupeptin, 10 pg/ml Aprotinin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1.8 mg/ml Jodacetamid). Nach Zentrifugation für 10 min. bei 1200 g, 4 C, wurden die Zellkerne auf einem FACscanflow Cytometer (Becton Dickinson) analysiert. Tabelle 1 : Anzahl der NF-kappaB (p65) positiven Kerne (Prozentangaben bezogen auf alle NF-kappaB-transfizierten Zellen) EMI14.1 Stimulationsdauer <SEP> Kontrolle <SEP> DMF <SEP> (40 <SEP> IlM/l, <SEP> n=3) <tb> 0 <SEP> min. <SEP> 30 <SEP> +/-3 <SEP> 29 <SEP> +/-5 <tb> 10 <SEP> min. <SEP> 61 <SEP> +/-5 <SEP> 20 <SEP> +/-4 <tb> 30 <SEP> min. <SEP> 50 <SEP> +/-6 <SEP> 25 <SEP> +/-6 <tb> 60min. <SEP> 55+/-10 <SEP> 24+/-9 <tb> Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass Dimethylfumarat in einer Konzentration von 40 IWI die TNF-induzierte Translokation von NF-kappaB in den Zellkern inhibierte. Beispiel 7 Inhibition der NF-kappaB stimulierten Transkription Ein dreifacher Repeat der AP-1-Konsensus-Site (Bindungsstelle) (48bp, 3 x TGTGATGACTCAGGTT) und ein dreifach Repeat der NF-kappa¯B Konsensus-Site (60bp, 3 x AATCGTGGAATTTCCTCTGA), flankiert von SpeI-Bindungsstellen (nicht gezeigt), wurden in die SpeI-Stelle des pTK-UBT-luc Vektors (de Martin, Gene 124,137-38,1993) insertiert. Ein 1,3 kb Konstrukt des E-Selektin Promotors, der sich von bp-1285 bis bp +482 erstreckte, wurde in die NdeI-Stelle des pMAM Neo-luc-Vektors (Clontech) insertiert. HUVEC-Zellen wurden wie in Beispiel 6 beschrieben mit den so erhaltenen Konstrukten transfiziert. Für die Transfektion wurden 2,5 pg des jeweiligen Promoterkonstrukts pro Vertiefung zugesetzt. Um die Transfektioneffizienz zu überprüfen wurden als Kontrolle Cotransfektionen mit 500 ng eines pSV-beta Galactosidase-Kontrollvektors (Promega Corp., Madison, WI, USA) in jedem Experiment durchgeführt. 2 Tage nach Transfektion wurden die Zellen für 2 Stunden mit 10 ng/ml TNF-alpha mit und ohne Zusatz von 6 J. g/ml Dimethylfü- marat (DMF) stimuliert. Die Zellen wurden anschliessend durch Trypsinierung geerntet, pelletisiert, gewaschen und in 200 Ill"reporter lysis puffer" (Promega) für 15 min. gemäss den Herstellerangaben resuspendiert. Die Luciferase-Aktivität wurde mit einem Berthold AutoLumat LB9507 Luminometer unter Verwendung des Luciferase-Testsystems (Promega) gemessen. Die Beta-Galactosidase Aktivität wurde unter Verwendung des Beta-Galactosidase-Enzymtestsystems von Promega ermittelt. Die mit den jeweiligen Promoterkonstrukten erhaltenen Luciferase-Aktivitäten wurden auf die Beta-Galactosidase-Aktivität normalisiert. Die Schwankungebreite der Beta Galactosidase-Aktivität innerhalb der einzelnen Experimente lag unterhalb von 10 %. In Tabelle 2 sind die jeweiligen Ergebnisse als x-faches gegenüber der Basislinie angegeben. Tabelle 2 : Anstieg der Transkription Relativer Anstieg der Luciferase-Aktivität (gemessen als x-facher Anstieg gegenüber der Basislinie) nach TNF-Stimulation (10 ng/ml) mit oder ohne 40 uM/1 Dimethylfumarat (DMF), n = 6 EMI16.1 BedingungenNF-kappaB <SEP> AP-1 <tb> TNF <SEP> 6+/-3 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> +/-0, <SEP> 5 <tb> TNF <SEP> + <SEP> DMF <SEP> 2 <SEP> +/-1 <SEP> 2 <SEP> +/-0, <SEP> 1 <tb> Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass Dimethylfumarat die TNF-induzierte Transkription eines NF-kappaB-abhängigen Gens inhibierte, jedoch nicht die Transkription eines AP-1abhängigen Gens. Die Dimethylfumarathemmung ist daher NF-kappaB-spezifisch.
Claims
Patentansprüche 1. Verwendung eines oder mehrerer Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Fumarsäurederivat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus ggf. substituierten Fumarsäu redialkylestern und Fumarsäuremonoalkylestern in Form der freien Säure oder ihrer
Salze und Mischungen derselben.
3. Verwendung gemäss Anspruch 2, bei der der Fumarsäuredialkylester der Formel
EMI17.1
entspricht, worin Ri und R2, die jeweils gleich oder verschieden sein können, unabhän gig voneinander einen linearen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ci-24-Alkylrest oder einen C5-2o Arylrest bedeuten und diese Reste gegebenenfalls mit
Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, Ci-a-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sind.
4. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Resten Ri und R2 um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t
Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl,
Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2-und/oder 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl,
Methoxymethyl oder 2-oder 3-Methoxypropyl handelt.
5. Verwendung gemäss Anspruch 2, bei der der Fumarsäuremonoalkylester der Formel
EMI18.1
entspricht, worin - Ri die in den Ansprüchen 3 oder 4 gegebene Bedeutung hat, - A Wasserstoff, ein Alkali-oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch ver trägliches Übergangsmetallkation, vorzugsweise ausgewählt unter Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe und Mn2+, ist und - n gleich 1 oder 2 ist und der Valenz von A entspricht.
6. Verwendung gemäss einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fumarsäurederivat um eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe, um fassend Fumarsäuredimethylester, Fumarsäurediethylester, Fumarsäuremethylethylester,
Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Calciummethylfumarat, Calciumethyl fumarat, Magnesiummethylfumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zink ethylfumarat, Eisenmethylfumarat und/oder Eisenethylfumarat, handelt.
7. Verwendung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fumar säurederivat um den Fumarsäuredimethylester (Dimethylfumarat) handelt.
8. Verwendung eines oder mehrerer Fumarsäurederivate zur Herstellung einer pharmazeu tischen Zubereitung zur Therapie von NF-kappaB beeinflussbaren Erkrankungen ausge wählt aus der Gruppe, die umfasst : die progressive systemische Sklerodermie, die Osteochondritis syphilitica (Wegener's
Disease), die Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), die Behcet-Disease, die Panarteri tis, die Colitis ulcerosa, die Vasculitis, die Osteoarthritis, die Gicht, die Ateriosklerosis, die Reiter's Erkrankung, die bronchozentische Granulomatose, Encephalitis-Typen, der
Endotoxin-Schock (septisch-toxischer Schock), die Sepsis, die akute myeloische Leukä mie, die Pneumonie, die Encephalomyelitis, die Anorexia nervosa, die Hepatitis (a) die akute Hepatitis, b) die chronische Hepatitis, c) die toxische Hepatitis, d) die Alkoholhe patitis, e) die virale Hepatitis,
f) die Gelbsucht, g) die Leberinsuffizienz, h) die cytome galovirale Hepatitis), den Castleman-Tumor, das multiple Myelom (Plasmozytom), die
Rennert T Lymphomatosis, die mesangiale Nephritis, die Postangioplastie-Restenose, das Reperfusionssyndrom, die cytomegalovirale Retinopathie, Adenovirale Erkrankun gen (a) adenovirale Erkältungserkrankungen, b) adenovirales Pharyngoconjunctivalfie ber, c) adenovirale Ophthalmie), und AIDS.
9. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Fumarsäurederivat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fumarsäuredialkylestern und Fumarsäu remonoalkylestern in Form der freien Säure oder eines Salzes und Mischungen davon.
10. Verwendung gemäss Anspruch 9, bei der der Fumarsäuredialkylester der Formel
EMI19.1
entspricht, worin Ri und R2, die jeweils gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen linearen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Cl-24-Alkylrest oder einen C5-2o Arylrest bedeuten und diese Reste gegebenenfalls mit
Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, Ci-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sind.
11. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Resten Ri und R2 um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec
Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cyclo heptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2-und/oder 3-Hydroxypropyl, 2
Methoxyethyl, Methoxymethyl oder 2-oder 3-Methoxypropyl handelt.
12. Verwendung gemäss Anspruch 9, bei der der Fumarsäuremonoalkylester der Formel
EMI20.1
entspricht, worin - Ri die in den Ansprüchen 3 oder 4 gegebene Bedeutung hat, - A Wasserstoff, ein Alkali-oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch ver trägliches Übergangsmetallkation, vorzugsweise ausgewählt unter Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ und Mn2+, ist und - n gleich 1 oder 2 ist und der Valenz von A entspricht.
13. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine
Dosiseinheit der pharmazeutischen Zubereitung eine 1-500 mg, vorzugsweise 10-300 mg und am meisten bevorzugt 10-200 mg Fumarsäure entsprechende Menge an Fumarsäu rederivat (en) enthält.
14. Verwendung gemäss einem der vorstehenden Ansprüche 8 bis 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur oralen, parenteralen, rektalen, transdermalen, der malen, nasalen, pulmonalen (Inhalation) oder ophthalen Verabreichung, vorzugsweise zur oralen Verabreichung.
15. Verwendung gemäss Anspruch 14, bei der die pharmazeutische Zubereitung zur oralen
Verabreichung in Form von Unit-Dose-Tabletten, Mikrotabletten, Mikropellets bzw.
Granulat, wobei die Mikrotabletten, Mikropellets oder das Granulat gegebenenfalls ver kapselt oder in Sackets abgefüllt sind, Kapseln oder Trinklösungen vorliegt.
16. Verwendung gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die festen Dosisformen mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sind.
17. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Dosisein heiten der pharmazeutischen Zubereitung einzeln oder im Gemisch bevorzugt enthalten :
10-500 mg Dialkylfumarat, insbesondere Dimethylfumarat und/oder Diethylfumarat,
10-500 mg Calciumalkylfumarat, insbesondere Calciummethylfumarat und/oder Calci umethylfumarat,
0-250 mg Zinkalkylfumarat, insbesondere Zinkmethylfumarat und/oder Zinkethylfu marat,
0-250 mg Alkylhydrogenfumarat, insbesondere Methylhydrogenfumarat und/oder E thylhydrogenfumarat und
0-250 mg Magnesiumalkylfumarat, insbesondere Magnesiummethylfumarat und/oder
Magnesiumethylfumarat wobei die Summe der genannten Mengen einem Äquivalent von 10-500 mg, vorzugswei se 10-300 mg und am meisten bevorzugt 100 mg Fumarsäure entspricht.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die
Zubereitung in Form von Mikrotabletten oder Mikropellets mit einer Grösse von < 5000 , um und bevorzugt einer Grösse von 300-1000, am für die Pellets und 1000-2500/mi für die Mikrotabletten vorliegt.
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Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003087174A2 (de) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Fumapharm Ag | Carbocyclische und oxacarbocyclische fumarsäure-oligomere |
CN102123763A (zh) * | 2008-08-19 | 2011-07-13 | 什诺波特有限公司 | 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法 |
WO2013092269A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and nrf2 activators |
WO2013119791A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US8906420B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-12-09 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US9326965B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US9505776B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9566259B1 (en) | 2015-08-31 | 2017-02-14 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
US9604922B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-03-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
US9682057B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-06-20 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
US10716760B2 (en) | 2012-08-22 | 2020-07-21 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US11052062B2 (en) | 2004-10-08 | 2021-07-06 | Biogen Swiss Manufacturing Gmbh | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
DE602004010531T2 (de) | 2003-09-09 | 2008-07-03 | Fumapharm Ag | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma |
DE10342423A1 (de) * | 2003-09-13 | 2005-04-14 | Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden |
US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
CA2671904C (en) * | 2006-12-06 | 2012-07-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
DK2139467T3 (da) * | 2007-02-08 | 2017-01-02 | Biogen Ma Inc | Neurobeskyttelse i demyelinisationssygdomme |
DK2653873T3 (da) | 2007-02-08 | 2022-07-25 | Biogen Ma Inc | Sammensætninger og anvendelser til behandling af multipel sklerose |
KR20090028047A (ko) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | 경북대학교 산학협력단 | 디메틸푸마레이트의 신규 용도 |
DE102008030023A1 (de) * | 2008-06-16 | 2009-12-17 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit |
WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
EP2424357A4 (de) * | 2009-04-29 | 2012-10-10 | Biogen Idec Inc | Behandlung von nervendegeneration und nervenentzündung |
WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
SI2718257T1 (en) | 2011-06-08 | 2018-04-30 | Biogen Ma Inc. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF HIGH QUALITY CRYSTALINIC DIMETHY OF FUMARAT |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
CN105142628A (zh) | 2012-12-21 | 2015-12-09 | 比奥根玛公司 | 氘取代的富马酸盐衍生物 |
KR101379427B1 (ko) * | 2013-02-13 | 2014-03-28 | 경북대학교병원 | 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
CN104434904B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-09-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊 |
WO2015086467A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
WO2015089420A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate |
TWI572358B (zh) | 2013-12-20 | 2017-03-01 | 財團法人生物技術開發中心 | α-烯醇化酶特異性抗體及其使用在免疫疾病之方法 |
WO2015128492A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Maghazachi Azzam A | Monomethyl- and dimethylfumarate for nk cell activation |
CN104027311A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸 |
WO2016074684A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
CN104523602B (zh) * | 2014-12-12 | 2018-06-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法 |
CN105797154B (zh) * | 2014-12-31 | 2020-03-10 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 软骨干细胞的分离及其应用 |
WO2016147108A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
JP2018517735A (ja) | 2015-06-17 | 2018-07-05 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | フマル酸ジメチル粒子及びそれらの医薬組成物 |
DE102015117882A1 (de) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Mehrdad Ghashghaeinia | Pharmazeutische Zusammensetzung |
AU2017216861A1 (en) * | 2016-02-12 | 2018-10-04 | Universität Zürich | Dimethyl fumarate (DMF) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum |
CN106265621B (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-17 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
JP6866603B2 (ja) * | 2016-10-12 | 2021-04-28 | 三菱ケミカル株式会社 | 樹脂組成物、防汚塗料組成物および樹脂組成物の製造方法 |
CN107088190A (zh) * | 2016-11-23 | 2017-08-25 | 中南大学湘雅医院 | 富马酸酯在制备治疗肝病药物中的应用 |
CN110590919B (zh) * | 2017-05-24 | 2022-05-24 | 中国海洋大学 | 含鸟氨酸的短肽及其应用 |
JP7308763B2 (ja) | 2017-06-23 | 2023-07-14 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | フマル酸ジメチルを含む医薬組成物 |
US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
TW202227389A (zh) * | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 英商喜翠克斯治療有限公司 | 新穎化合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994028883A1 (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Brown Raymond K | Therapeutic compositions and methods of use |
US5589504A (en) * | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
DE19721099A1 (de) * | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
WO1999049858A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von alkylhydrogenfumaraten zur behandlung von psoriasis, psoriatischer arthritis, neurodermitis und enteritis regionalis crohn |
DE19848260A1 (de) * | 1998-10-20 | 2000-05-18 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2993837A (en) * | 1959-07-13 | 1961-07-25 | Frosst & Co Charles E | Enteric coated tablets |
FR6808M (de) * | 1967-09-22 | 1969-03-24 | ||
US3832287A (en) * | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
JPS61194020A (ja) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
WO1992012952A1 (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-06 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
IT1251166B (it) * | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
US5407772A (en) * | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
IL110380A0 (en) * | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
EP2298350A3 (de) * | 1996-07-26 | 2011-06-08 | Susan P. Perrine | Zusammensetzung enthaltend einen induzierenden wikstoff und einen antiviralen wirkstoff zur behandlung von viralen störungen |
US5972363A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
-
2001
- 2001-01-12 DE DE10101307A patent/DE10101307A1/de not_active Withdrawn
- 2001-04-19 WO PCT/EP2001/004454 patent/WO2002055066A1/de active Application Filing
-
2002
- 2002-01-08 CZ CZ20031918A patent/CZ20031918A3/cs unknown
- 2002-01-08 HU HU0302650A patent/HUP0302650A3/hu unknown
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- 2002-01-08 AU AU2002244638A patent/AU2002244638B2/en not_active Ceased
- 2002-01-08 JP JP2002555801A patent/JP2004528281A/ja not_active Withdrawn
- 2002-01-08 PL PL02363603A patent/PL363603A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 IL IL15684902A patent/IL156849A0/xx unknown
- 2002-01-08 YU YU55903A patent/YU55903A/sh unknown
-
2003
- 2003-03-28 NO NO20031450A patent/NO20031450L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-20 BG BG107829A patent/BG107829A/bg unknown
- 2003-07-10 ZA ZA200305343A patent/ZA200305343B/en unknown
-
2007
- 2007-08-02 US US11/833,150 patent/US20080233185A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008290821A patent/JP2009073854A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994028883A1 (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Brown Raymond K | Therapeutic compositions and methods of use |
US5589504A (en) * | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
DE19721099A1 (de) * | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
WO1999049858A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von alkylhydrogenfumaraten zur behandlung von psoriasis, psoriatischer arthritis, neurodermitis und enteritis regionalis crohn |
DE19848260A1 (de) * | 1998-10-20 | 2000-05-18 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
Non-Patent Citations (13)
Title |
---|
ANNALS OF THORACIC SURGERY, vol. 57, no. 6, 1994, pages 1636 - 1641, ISSN: 0003-4975 * |
ANTICANCER RESEARCH, vol. 15, no. 4, 1995, pages 1199 - 1204, ISSN: 0250-7005 * |
CANCER RESEARCH, vol. 36, no. 6, 1976, pages 1900 - 1903, ISSN: 0008-5472 * |
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1976, KURODA K ET AL: "INHIBITORY EFFECT OF CAPSELLA-BURSA-PASTORIS EXTRACT ON GROWTH OF EHRLICH SOLID TUMOR IN MICE", XP002189051, Database accession no. PREV197662032843 * |
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1994, PEARL JEFFREY M ET AL: "Fumarate-enriched blood cardioplegia results in complete functional recovery of immature myocardium.", XP002189048, Database accession no. PREV199497368291 * |
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1995, RAO CHINTHALAPALLY V ET AL: "Chemoprevention of Azoxymethane-Induced Colon Cancer by Ascorbylpalmitate, Carbenoxolone, Dimethylfumarate and p-Methoxyphenol in Male F344 Rats.", XP002189049, Database accession no. PREV199598502484 * |
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1996, SCHMIDT KERSTIN N ET AL: "Anti-psoriatic drug anthralin activates transcription factor NF-kappa-B in murine keratinocytes.", XP002189050, Database accession no. PREV199699044855 * |
JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 156, no. 11, 1996, pages 4514 - 4519, ISSN: 0022-1767 * |
NIBBERING P H ET AL: "Effects of monomethylfumarate on human granulocytes", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, NEW YORK, NY, US, vol. 101, no. 1, July 1993 (1993-07-01), pages 37 - 42, XP002107171, ISSN: 0022-202X * |
PROCHASKA HANS J ET AL: "Elevation of glutathione levels by phase II enzyme inducers: Lack of inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in chronically infected monocytoid cells.", MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 45, no. 5, 1994, pages 916 - 921, XP002088942, ISSN: 0026-895X * |
RAO, K. S. ET AL: "Antihepatotoxic activity of monomethyl fumarate isolated from Fumaria indica", J. ETHNOPHARMACOL. (1998), 60(3), 207-213, XP001058490 * |
VANDERMEEREN M ET AL: "Dimethylfumarate Is an Inhibitor of Cytokine-induced E-Selectin, VCAM-1, and ICAM-1 Expression in Human Endothelial Cells", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC. ORLANDO, FL, US, vol. 234, 1997, pages 19 - 23, XP002089561, ISSN: 0006-291X * |
VANDERMEEREN, M. ET AL.: "Dimethylfumarate is an inhibitor of cytokine-induced nuclear translocation of NF-kappaB1, but not Re1A in normal human dermal fibroblast cells", J. INVEST. DERMATOL., vol. 116, no. 1, 2001, pages 124 - 130, XP001053355 * |
Cited By (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003087174A2 (de) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Fumapharm Ag | Carbocyclische und oxacarbocyclische fumarsäure-oligomere |
WO2003087174A3 (de) * | 2002-04-18 | 2004-01-08 | Fumapharm Ag | Carbocyclische und oxacarbocyclische fumarsäure-oligomere |
US7790916B2 (en) | 2002-04-18 | 2010-09-07 | Biogen Idec International Gmbh | Carbocyclic and oxacarbocyclic fumaric acid oligomers |
US7906659B2 (en) | 2002-04-18 | 2011-03-15 | Biogen Idec International Gmbh | Carbocyclic and oxacarbocyclic fumaric acid oligomers |
US11229619B2 (en) | 2004-10-08 | 2022-01-25 | Biogen Swiss Manufacturing Gmbh | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
US11052062B2 (en) | 2004-10-08 | 2021-07-06 | Biogen Swiss Manufacturing Gmbh | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
US8778991B2 (en) | 2008-08-19 | 2014-07-15 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
US8148414B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-04-03 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
EP2650279A2 (de) | 2008-08-19 | 2013-10-16 | XenoPort, Inc. | Methylwasserstoff-Prodrugs, Pharmazeutische Zusammensetzungen daraus und Anwendungsverfahren |
CN102123763A (zh) * | 2008-08-19 | 2011-07-13 | 什诺波特有限公司 | 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法 |
US9452972B2 (en) | 2008-08-19 | 2016-09-27 | Xenoport, Inc. | Methods of using prodrugs of methyl hydrogen fumarate and pharmaceutical compositions thereof |
US8785443B2 (en) | 2008-08-19 | 2014-07-22 | Xenoport, Inc. | Methods of using prodrugs of methyl hydrogen fumarate and pharmaceutical compositions thereof |
CN102123763B (zh) * | 2008-08-19 | 2014-10-08 | 什诺波特有限公司 | 富马酸氢甲酯的前体药物、其药物组合物、及其使用方法 |
US8906420B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-12-09 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
US11173123B2 (en) | 2009-01-09 | 2021-11-16 | Biogen Swiss Manufacturing Gmbh | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
WO2013092269A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and nrf2 activators |
US8952006B2 (en) | 2012-02-07 | 2015-02-10 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
WO2013119791A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
US10716760B2 (en) | 2012-08-22 | 2020-07-21 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
US10940117B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-09 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US11083703B2 (en) | 2013-03-14 | 2021-08-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9090558B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-07-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US11679092B2 (en) | 2013-03-14 | 2023-06-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
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US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9505776B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US11938111B2 (en) | 2013-03-24 | 2024-03-26 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
US9682057B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-06-20 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
US9604922B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-03-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9820960B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-11-21 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester pharmaceutical compositions |
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US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
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