JP2009073854A - Ｎｆ−カッパｂ阻害剤としてのフマル酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、ＮＦ−カッパＢにより影響される病気治療のための薬剤組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】ＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療用薬剤組成物を調製するために１種又は２種以上のフマル酸誘導体を使用する。フマル酸誘導体は、任意に置換されていてもよいフマル酸ジアルキルエステル及びフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸又はその塩、及びそれらの混合物からなる一群から選択され、具体的には、フマル酸ジメチルエステル、フマル酸ジエチルエステル、フマル酸メチルエチルエステル、フマル酸モノメチルエステル、フマル酸モノエチルエステル、フマル酸メチルカルシウム、フマル酸エチルカルシウム、フマル酸メチルマグネシウム、フマル酸エチルマグネシウム、フマル酸メチル亜鉛、フマル酸エチル亜鉛、フマル酸メチル鉄、及びフマル酸エチル鉄からなる一群から選択される１種又は２種以上、及びこれらの混合物である。
【選択図】なし

Description

本発明は、１種又は２種以上のフマル酸誘導体をＮＦ−カッパＢ阻害剤として用いることに関する。同時に、本発明はフマル酸誘導体を、ＮＦ−カッパＢにより影響される疾病治療のための薬剤組成物を調製するために用いることに関する。
投与後の生物学的分解によりクエン酸サイクルに入る、又はその不可欠な要素となるフマル酸のような調剤は、特に高用量の場合、原因不明で起こる病気を緩和したり治癒することができるため、治療上その重要性を増している。さらに、フマル酸は、マウスのエールリッヒ腹水腫瘍の増殖を抑制し、マイトマイシンＣ及びアフラトキシンの中毒作用を減少させ、抗乾癬作用や抗菌作用を示す。
その最も重要な実用化は、すでに多数の特許、たとえば、特許文献１〜４に開示されている種々のフマル酸誘導体を用いた乾癬の治療である。
特定のフマル酸誘導体、すなわちフマル酸モノアルキルの他の使用については、特許文献５、６に開示されており、それによると、これらの特別なフマル酸誘導体が、多発性関節炎、多発性硬化症、及び移植片対宿主反応のような自己免疫疾病の治療のために用いられることが述べられている。さらに、特許文献６、７にはフマル酸モノアルキル及びフマル酸ジアルキルを移植薬に用いることが示されている。乾癬の治療におけるフマル酸誘導体の作用機序の個々の研究もなされてはいるが、この点に関しては特に注目すべき情報は存在しない。
欧州特許第０１８８４７９号明細書 独国特許発明第２５３０３７２号明細書 独国特許発明第２６２１２１４号明細書 欧州特許第０３１２６９７号明細書 独国特願第１９７２１０９９．６号明細書 独国特願第１９８５３４８７．６号明細書 独国特願第１９８３９５６６．３号明細書
本発明は、ＮＦ−カッパＢにより影響される病気治療のための薬剤組成物を提供することを目的とする。
上記課題は以下の構成を備えた本発明によって解決することができる。
（１）ＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療用薬剤組成物を調製するための１種又は２種以上のフマル酸誘導体の使用。
（２）前記フマル酸誘導体が、任意に置換されていてもよいフマル酸ジアルキルエステル及びフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸又はその塩、及びそれらの混合物からなる一群から選択されたものであることを特徴とする（１）記載の使用。
（３）前記フマル酸ジアルキルエステルが下記式で示されるものである（２）記載の使用。
Figure 2009073854
 （ここで、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていても良く、それぞれが直鎖状、分岐状、環状の飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、又はＣ５〜２０のアリール基を表わし、これらの基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基で任意に置換されていてもよい。）
（４）前記Ｒ１及びＲ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−エチルへキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−又は３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基、又は、２−又は３−メトキシプロピル基であることを特徴とする）（３）記載の使用。

（５）前記フマル酸モノアルキルエステルが下記式で示されるものである（２）記載の使用。
Figure 2009073854
 （ここで、Ｒ１は請求項３又は４で定義したものであり、Ａｎ＋は水素、アルカリ又はアルカリ土金属カチオン、又は生理的許容遷移金属カチオンであり、好ましくはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、及びＭｎ２＋から選択され、ｎはＡの価数に対応して１又は２である。）
（６）前記フマル酸誘導体が、フマル酸ジメチルエステル、フマル酸ジエチルエステル、フマル酸メチルエチルエステル、フマル酸モノメチルエステル、フマル酸モノエチルエステル、フマル酸メチルカルシウム、フマル酸エチルカルシウム、フマル酸メチルマグネシウム、フマル酸エチルマグネシウム、フマル酸メチル亜鉛、フマル酸エチル亜鉛、フマル酸メチル鉄、及びフマル酸エチル鉄からなる一群から選択される１種又は２種以上、及びこれらの混合物であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の使用。
（７）前記フマル酸誘導体が、フマル酸ジメチルエステル（フマル酸ジメチル）であることを特徴とする（６）記載の使用。
（８）下記の一群から選択されるＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療用薬剤組成物調製のための１種又は２種以上のフマル酸誘導体の使用： 進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウエゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、脳炎、内毒性ショック（敗血性毒性ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、サイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱及びアデノウイルス性眼炎等のアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、エプスタイン−バルウィルス（ＥＢＶ）感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥII、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性（化学療法での多剤耐性）、環状肉芽腫瘍及び乳癌、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫（形質細胞腫）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌等の癌。
（９）前記フマル酸誘導体が、フマル酸ジアルキルエステル及びフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸又はその塩、又はそれらの混合物からなる一群から選択されたものであることを特徴とする（８）記載の使用。
（１０）前記フマル酸ジアルキルエステルが下記式で示されるものである（９）記載の使用。
Figure 2009073854
 （ここで、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていても良く、それぞれが直鎖状、分岐状、環状の飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、又はＣ５〜２０のアリール基を表わし、これらの基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基で任意に置換されていてもよい。）
（１１）前記Ｒ１及びＲ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−エチルへキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−又は３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基、又は、２−又は３−メトキシプロピル基であることを特徴とする（１０）記載の使用。
（１２）前記フマル酸モノアルキルエステルが下記式で示されるものである（９）記載の使用。
Figure 2009073854
 （ここで、Ｒ１は請求項３又は４で定義したものであり、Ａｎ＋は水素、アルカリ又はアルカリ土金属カチオン、又は生理的許容遷移金属カチオンであり、好ましくはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、及びＭｎ２＋から選択され、ｎはＡの価数に対応して１又は２である。）
（１３）前記薬剤組成物の１回の投与量が、フマル酸１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、最も好ましくは１０〜２００ｍｇに相当する量のフマル酸誘導体を含有することを特徴とする（８）〜（１２）のいずれかに記載の使用。
（１４）薬剤組成物が、経口投与、非経口投与、直腸投与、経皮投与、表皮投与、鼻部投与、肺投与（吸入）、又は眼投与されるように、好ましくは経口投与されるように調製されることを特徴とする（８）〜（１３）のいずれかに記載の使用。
（１５）経口投与のための薬剤組成物が、投与単位の錠剤、マイクロ錠剤、マイクロペレット、もしくは顆粒（前記マイクロ錠剤、マイクロペレット、又は顆粒は、任意にカプセルに封入される、又は小袋に充填される）、カプセル、又は液状の飲み薬の形態であることを特徴とする（１４）記載の使用。
（１６）固形状の投与形態に、腸溶性のコーティングが施されていることを特徴とする（１５）記載の使用。
（１７）薬剤組成物の投与単位が、好ましくは以下のいずれかであるか又は混合物であり： １０〜５００ｍｇのフマル酸ジアルキルエステル、特にフマル酸ジメチルエステル及び／又はフマル酸ジエチルエステル；
１０〜５００ｍｇのフマル酸アルキルカルシウム、特にフマル酸メチルカルシウム及び／又はフマル酸エチルカルシウム；
０〜２５０ｍｇのフマル酸アルキル亜鉛、特にフマル酸メチル亜鉛及び／又はフマル酸エチル亜鉛；
０〜２５０ｍｇのフマル酸モノアルキルエステル、特にフマル酸モノメチルエステル及び／又はフマル酸モノエチルエステル、及び
０〜２５０ｍｇのフマル酸アルキルマグネシウム、特にフマル酸メチルマグネシウム及び／又はフマル酸エチルマグネシウム
上記総量がフマル酸１０〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇに相当することを特徴とする（８）記載の使用。
（１８）前記マイクロ錠剤又はマイクロペレットの形態の薬剤組成物が、大きさ５０００μｍ以下、好ましくはペレットとしては大きさ３００〜１０００μｍであり、マイクロ錠剤としては大きさ１０００〜２５００μｍであることを特徴とする（１５）又は（１６）に記載の使用。
ＮＦ−カッパＢ（核内因子カッパＢ）は、真核細胞の転写因子である。ＮＦ−カッパＢは、いわゆるＲｅｌドメインを特徴とする転写因子の１種であるＲｅｌタンパク質ファミリーに属する。Ｒｅｌドメインは、最初のメンバーがオンコジーンとしてトリのウィルス中に発見されたことに因んで名付けられた。３００のアミノ酸からなるこの相同Ｒｅｌドメイン（Ｒｅｌホモロジードメイン＝ＲＨＤ）の特別なサイトは、カッパＢサイトへのＤＮＡの結合、Ｒｅｌファミリーの他のタンパク質との二量化、及びＩ−カッパＢとの反応を誘発する。
これまで、Ｒｅｌファミリーの５つのメンバーが哺乳動物に関して知られている。これらは、ｃ−Ｒｅｌ、ＮＦ−カッパＢ１（ｐ１０５／ｐ５０）、ＮＦ−カッパＢ２（ｐ１００／ｐ５２）及びＲｅｌＢである。理論的には、これらのＲｅｌタンパク質ファミリーの５つのメンバーは、生体内でほんのわずか特別な結合が観察されるだけであるが、ホモ−及びヘテロダイマーのどんな形態で結合していてもよい。標準的な最も特徴的なＮＦ−カッパＢ分子は、ｐ５０／ｐ６５サブユニットＮＦ−カッパＢ１／ＲｅｌＡのヘテロダイマーである。このヘテロダイマーは、最も代表的な複合体であり、実際にすべての型の細胞に見つけることができる。
細胞活性化とＩ−カッパＢの解離の後、ＮＦ−カッパＢのヘテロダイマーｐ５０／ｐ６５が細胞核へ拡散し、コンセンサス配列５’−ＧＧＧＲＮＮＹＹＣＣ−３’と結びつく。この過程において、ｐ５０サブユニットは主としてＤＮＡ−結合サブユニットとして働き、ｐ６５サブユニットは転写促進作用を提供する。
異なる結合の結果として、これらのヘテロダイマーの各々は、細胞の型の特異性、ＤＮＡ−結合に関する選択、イソ型Ｉ−カッパＢとの相互作用の差異、反応要求の差異及び活性化の速動性に関する限り、特別な特徴を示す。
ＮＦ−カッパＢの速誘発性は、該因子が細胞質中で、不活性体、すなわちＮＦ−カッパＢ阻害因子であるＩ−カッパＢと結合した複合体で存在するという事実によると考えられている。そのため、活性化のために新しいタンパク質合成を必要とはせず、単にＩ−カッパＢとの複合体の解離、即ちこの阻害因子の破壊、それに引き続いて活性化されたＮＦ−カッパＢ二量体が核中へトランスローケーションするだけでよい。
ＮＦ−カッパＢは、種々の生理的な及び非生理的な刺激によって活性化される。これらは、サイトカイン、マイトジエン、ウィルス、ウィルス性物質、Ｔ−及びＢ−リンパ球での抗原レセプターの架橋結合、カルシウムイオノフォア、ホルボールエステル、ＵＶ−線、酸化ストレス、ホスファターゼ阻害因子等を含む。多くのＮＦ−カッパＢにより制御される又は活性化される遺伝子の範囲は、多様であり、その転写はヘテロダイマーが上述のコンセンサス配列へ結合することにより活性化され、誘発され、増進される。特に、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−２及びリポ多糖類は重要な誘発剤として挙げられる。
制御される遺伝子としては、一般に免疫性機能、炎症反応、細胞接着、細胞成長、又細胞死に関する遺伝子が含まれる。細胞接着分子の遺伝子、サイトカイン、サイトカインレセプター、急性期タンパク質、成長因子、及びウィルス性遺伝子を特に挙げることができる。ＮＦ−カッパＢにより誘導されるこれらの遺伝子の中で特別なものは、インターフェロン−β、免疫グロブリン軽鎖、Ｔ−細胞レセプター、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β、及び以前は組織トロンボプラスチン又は因子ＩＩＩと呼ばれていた組織因子（ＣＤ１４２）に関する遺伝子である。
上記の免疫反応及び炎症反応の制御でのその中心的な役割により、又組織因子、サイトカイン等の制御に関与することにより、抗炎症剤で既に知られているような効果が、転写因子ＮＦ−カッパＢの選択阻害剤の開発に期待されており、ステロイド性の抗炎症剤、インターフェロン又はシクロスポリンが例示される。
驚くべきことに、本発明において個々のフマル酸誘導体又はそれらの混合物がＮＦ−カッパＢ阻害効果を有することが見出された。この効果を用いて、ＮＦ−カッパＢにより左右される又は影響される疾病治療のために、これらのフマル酸誘導体を個々に又は混合物として含む医薬組成物を調製することが好ましい。特に、ＮＦ−カッパＢにより影響を受ける疾病としては、進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウェゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、脳炎、内毒素性ショック（敗血性毒性ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全、サイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜症、及びアデノウイルス性風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱、アデノウイルス性眼炎等のアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、ＥＢＶ（エプスタイン−バルウィルス）感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥＩＩ、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性（化学療法での多剤耐性）、環状肉芽腫瘍及び乳癌、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫（形質細胞種）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌がある。
本発明によると、遊離酸又は塩の形態のフマル酸ジアルキルエステル及びフマル酸モノアルキルエステルからなる一群から選択される１種又は２種以上のフマル酸誘導体及びそれらの混合物が、ＮＦ−カッパＢ阻害剤として、及び薬剤組成物を調製するために好ましく用いられる。
フマル酸ジアルキルエステルは、好ましくは下記式で表され、
Figure 2009073854
 ここで、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、それぞれが直線状、分岐状、環状の飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、又はＣ５〜２０のアリール基を表わし、これらの基はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、又はシアノ基で任意に置換されていてもよい。
Ｒ１及びＲ２は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−エチルヘキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−又は３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基、又は、２−又は３−メトキシプロピル基である。
フマル酸モノアルキルエステルは、好ましくは下記式で表され、
Figure 2009073854
 ここで、Ｒ１は上記定義したものであり、Ａｎ＋は水素、アルカリ又はアルカリ土金属カチオン、又は生理的許容遷移金属カチオンであり、好ましくは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｆｅ２＋、及びＭｎ２＋から選択され、ｎはＡの価数に対応して１又は２である。
本発明では、好ましくはフマル酸ジメチルエステル、フマル酸ジエチルエステル、フマル酸メチルエチルエステル、フマル酸モノメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸メチルマグネシウム、フマル酸エチルマグネシウム、フマル酸メチル亜鉛、フマル酸エチル亜鉛、フマル酸メチル鉄、フマル酸エチル鉄、フマル酸メチルカルシウム、及び／又はフマル酸エチルカルシウムからなる一群から選択されるフマル酸誘導体の１種又は２種以上が用いられる。
本発明によると、薬剤組成物のためのフマル酸誘導体は、好ましくは薬剤組成物の１回の投与量が、１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、最も好ましくは１０〜２００ｍｇのフマル酸に相当する又は等価となる量の１種以上のフマル酸誘導体を含むような量で用いられる。
薬剤組成物の好ましい適用方法としては、経口投与、非経口投与、直腸投与、経皮的投与、表皮投与、鼻部投与、肺投与（吸入）、又は眼投与（点眼液の形で）であり、経口投与が好ましい。薬剤組成物はそれぞれの投与の形態に応じて適切な剤形とする。
経口投与の場合、薬剤組成物はシングルユニット錠剤、マイクロ錠剤（複数ユニット投与錠剤）もしくはミニ錠剤、マイクロペレットもしくは顆粒（前記マイクロ錠剤、マイクロペレット、又は顆粒を任意にカプセルに封入、又は小袋に充填してもよい）、カプセル、又は液状の飲み薬の形態である。好ましい実施の形態において、固形状の投薬形態に、腸溶性コーティングが施されている。このようなコーティングはまた、カプセル化された又は充填された投薬形態においても適用することができる。
注射（静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射）により非経口投与する場合、薬剤組成物は適切な形態とする。注射に適したすべての通常の液体担体を用いることができる。
本発明の薬剤組成物は、１０〜５００ｍｇフマル酸ジアルキルエステル、特にフマル酸ジメチルエステル及び／又はフマル酸ジエチルエステル；１０〜５００ｍｇのフマル酸アルキルカルシウム、特にはフマル酸メチルカルシウム及び／又はフマル酸エチルカルシウム；０〜２５０ｍｇのフマル酸アルキル亜鉛、特にフマル酸メチル亜鉛及び／又はフマル酸エチル亜鉛；０〜２５０ｍｇのフマル酸モノアルキル、特にフマル酸モノメチル及び／又はフマル酸モノエチル；及び０〜２５０ｍｇのフマル酸アルキルマグネシウム、特にフマル酸メチルマグネシウム及び／又はフマル酸エチルマグネシウムのいずれか又は混合物を含み、上記の総量が、１０〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇのフマル酸に相当する量となることが好ましい。
本発明による好ましい組成物は、フマル酸ジメチルのみを１０〜３００ｍｇ含有する。
特に好ましい実施態様によると、薬剤組成物は、マイクロ錠剤又はマイクロペレットの剤形である。これらは、その大きさ又は平均直径がマイクロペレットとしては好ましくは５０００μｍ以下、より好ましくは３００〜２５００μｍ、特に好ましくは３００〜１０００μｍであり、マイクロ錠剤としては好ましくは１０００〜２５００μｍである。本発明の好ましい態様であるマイクロ錠剤の剤形でフマル酸誘導体を投与すると、通常のシングルユニット服用錠剤の投与では制御できなかった胃腸の炎症又は副作用をさらに減少させることができる。これは全体量としては、その服用量が通常どおりであっても、マイクロ錠剤、好ましくは腸溶性コーティングされたマイクロ錠剤の場合は、胃ですでに分散されることから、分割して腸壁に到達し、そこで活性成分が更に少量ずつ局所的に放出されると考えられる。これは、つまり、上皮腸細胞の局部的な炎症を回避するのを助け、通常の錠剤に比べマイクロ錠剤が胃腸の耐性を改良する結果となる。
例えば、本発明の組成物に含まれるフマル酸誘導体は、前記特許文献４に記載の方法により調製される。
製造例
基本的には、錠剤又はマイクロ錠剤の剤形の本発明の経口組成物は、標準的な錠剤手順により調製することができる。このような標準的な錠剤手順の代わりに、溶融法又はスプレー乾燥法によって固体分散液を調製する方法、並びに直接錠剤法等の他の錠剤製法を用いてもよい。
錠剤は腸溶性コーティングが施されていてもよい。腸溶性コーティングは従来のコーティングパン内で又はスプレーで施される。コーティングはまた、Ｂｏｅｇｅｌコーティング装置を用いて施してもよい。さらに、錠剤はフィルムコートされていてもよい。
本発明による用途を説明するために、以下に好ましい薬剤を調製する種々の実施例を示す。これらの実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１
フマル酸７８ｍｇに相当するフマル酸モノメチル−カルシウム塩１００．０ｍｇを含有する腸溶性コーティングが施されたフィルム錠剤の調製
必要な防護的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノメチル−カルシウム塩１０ｋｇを粉砕し、激しく混合し、シーブ８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：澱粉誘導体（ＳＴＡ−ＲＸ１５００（登録商標））２１ｋｇ、微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１（登録商標））２ｋｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）０．６ｋｇ、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）（登録商標）４ｋｇ、コロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））０．３ｋｇ。
活性成分を上記粉体混合物全体に加え、混合し、シーブ２００により均質にし、通常の方法によりポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）の２％水溶液で処理してバインダー顆粒とし、次に、乾燥状態で、外部相と混合する。外部相はタルク８０％、ケイ酸１０％、ステアリン酸マグネシウム１０％を含有するいわゆるＦＳＴ錯体２ｋｇからなる。
その後、その混合物を通常の方法で質量４００ｍｇ、及び直径１０．０ｍｍの凸状の錠剤にプレス成形する。この標準的な錠剤成形方法に代えて、直接成形法や、溶融及びスプレー乾燥法によって固体分散体をつくる方法等の他の方法を用いて錠剤を成形してもよい。
腸溶性コーティング剤：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ＨＰ（登録商標）５０）２．２５０ｋｇの溶液を、脱イオン水２．５０リットル、アセトンＰｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ １３リットル、及びエタノール（９４重量％）１３リットルからなる混合溶媒に溶解し、次にひまし油（Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＩＩ）０．２４０ｋｇをその溶液に加える。その溶液を通常の方法で分割してコーティングパン内の錠剤のコアに注ぐかスプレーする、又は好適な構造の流動床装置を用いてコートする。
乾燥後、フィルムコーティングを行なう。前記コーティング剤は、２−プロパノールＰｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ８．２ｋｇ、グリセリントリアセテート（トリアセチン（登録商標））０．０６ｋｇ、及び脱イオン水０．２ｋｇの混合溶媒中に、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１２．５％（登録商標）４．８ｋｇ、タルクＰｈ．Ｅｕｒ．ＩＩ０．３４ｋｇ、酸化チタン（ＶＩ）（Ｃｒｏｎｕｓ ＲＮ５６（登録商標））０．５２ｋｇ、カラーラッカーＺＬＴ−２ブルー（Ｓｉｅｇｌｅ）０．２１ｋｇ及びポリエチレングリコール６０００Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ０．１２ｋｇを溶解した溶液からなる。コーティングパン又は流動床で均質に分散した後、混合物を通常の方法で乾燥させ、仕上げる。
実施例２
総量でフマル酸１５０ｍｇに相当するフマル酸モノエチル−カルシウム塩８６．５ｍｇとフマル酸ジメチル１１０．０ｍｇを含有し、腸溶性コーティングが施されたカプセルの調製
必要な防護的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノエチル−カルシウム塩８．６５ｋｇ、及びフマル酸ジメチル１１ｋｇを、澱粉１５ｋｇ、ラクトースＰｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ６ｋｇ、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））２ｋｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）１ｋｇ、及びプリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）（登録商標）４ｋｇからなる混合物と激しく混合し、シーブ８００により均質にする。
同時にポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）の２％水溶液と共に、上記粉体混合物全体を通常の方法により処理してバインダー顆粒とし、乾燥状態で、外部相と混合する。前記外部相はコロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））０．３５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｋｇ、及びタルクＰｈ．Ｈｅｌｖ．ＶＩＩ１．５ｋｇからなる。均質な混合物は次に好適なカプセルに５００．０ｍｇずつ充填され、次に既知の方法によりヒドロキシプロピルエチルセルロースステアレートと、軟化剤としてのひまし油からなる腸溶性の（耐胃酸性の）コーティング剤が施される。硬質ゼラチンカプセルの代わりに、混合物は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）とヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の混合物からなる好適な耐胃酸性のカプセルに充填されてもよい。
実施例３
総量でフマル酸１６４ｍｇに相当するフマル酸モノエチル−カルシウム塩８７．０ｍｇ、フマル酸ジメチル１２０ｍｇ、フマル酸モノエチル−マグネシウム塩５．０ｍｇ及びフマル酸モノエチル−亜鉛塩３．０ｍｇを含有し、カプセルに封入された、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製（“フォルテ”錠剤）
必要な防護的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノエチル−カルシウム塩８．７ｋｇ、フマル酸ジメチル１２ｋｇ、フマル酸モノエチル−マグネシウム塩０．５ｋｇ、及びフマル酸モノエチル−亜鉛塩０．３ｋｇを粉砕し、激しく混合し、シーブ８００によって均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：澱粉誘導体（ＳＴＡ−ＲＸ１５００）１８ｋｇ、微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１）０．３ｋｇ、ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ１２０）０．７５ｋｇ、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）４ｋｇ、コロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ）０．２５ｋｇ。活性成分混合物中に上記粉体混合物全体を加え、シーブ２００により均質にし、通常の方法によりポリビニルピロリドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＫ２５）の２％水溶液で処理してバインダー顆粒を得、乾燥状態で、ステアリン酸マグネシウム０．５ｋｇとタルク１．５ｋｇからなる外部相と混合する。次に、この粉体混合物を通常の方法で総質量１０．０ｍｇ、及び直径２．０ｍｍの凸状のマイクロ錠剤にプレス成形する。この標準的な錠剤成形方法に代えて、直接錠剤成形法や、溶融及びスプレー乾燥法による固体分散体形成法等の他の錠剤成形方法を用いて錠剤を成形してもよい。
耐胃酸性のコーティング剤は、通常のコーティングパン内で注がれるか又はスプレーされる、あるいは流動床装置内で適用される。胃酸に対する耐性を得るために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＰｈａｒｍａｃｏａｔＨＰ５０）２．２５０ｋｇの溶液を分けて以下の混合溶媒に溶解する：アセトン１３Ｌ、２％ケトンで変性した９４重量％エタノール１３．５Ｌ、及び脱イオン水２．５Ｌ。ひまし油０．２４０ｋｇを軟化剤としてその最終溶液に加え、通常の方法で錠剤のコアに分けて適用する。
フィルム−コート：乾燥が完了した後、以下の組成物の懸濁液をフィルム−コートとして同じ装置で適用する：タルク０．３４０ｋｇ、酸化チタン（ＶＩ）（ＣｒｏｎｕｓＲＮ５６）０．４ｋｇ、カラーラッカーＬレッドラッカー８６８３７を０．３２４ｋｇ、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１２．５％を４．８ｋｇ、及びポリエチレングリコール６０００ｐＨ１１ ＸＩを０．１２ｋｇを次の組成の混合溶媒中に混合する：２−プロパノール８．１７ｋｇ、脱イオン水０．２ｋｇ、及びグリセリントリアセテート（トリアセチン）０．６ｋｇ。
耐胃酸性のマイクロ錠剤は、次に硬質ゼラチンカプセルに正味質量５００．０ｍｇで充填され、密閉される。
実施例４
フマル酸９６ｍｇに相当するフマル酸ジメチル１２０．０ｍｇを含有し、カプセルに封入された、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製
必要な防護的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸ジメチル１２ｋｇを粉砕し、シーブ８００によって均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：澱粉誘導体（ＳＴＡ−ＲＸ１５００（登録商標））１７．５ｋｇ、微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１（登録商標））０．３０ｋｇ、ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２０）０．７５ｋｇ、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標））４ｋｇ、コロイドケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））０．２５ｋｇ。活性成分を上記粉体混合物全体に加え、混合し、シーブ２００により均質にし、通常の方法によりポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）の２％水溶液で処理してバインダー顆粒を得、次に乾燥状態で外部相と混合する。外部相は、ステアリン酸マグネシウム０．５ｋｇとタルク１．５ｋｇからなる。
その後、この粉体混合物を通常の方法で総質量１０．０ｍｇ、及び直径２．０ｍｍの凸状の錠剤にプレス成形する。
胃酸に対する耐性を得るため、２．２５ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＰｈａｒｍａｃｏａｔＨＰ（登録商標）５０）溶液を下記の混合溶媒に溶解する。：アセトン１３リットル、２％ケトンで変性した９４重量％エタノール１３．５リットル、及び脱イオン水１．５Ｌ。次にひまし油（０．２４０ｋｇ）を軟化剤としてその最終溶液に加え、通常の方法で錠剤のコアに適用する。
乾燥後、以下の組成物の懸濁液をフィルム−コートとして同じ装置で適用する：タルク０．３４ｋｇ、酸化チタン（ＶＩ）（ＣｒｏｎｕｓＲＮ５６（登録商標））０．４ｋｇ、カラーラッカーＬ−レッド８６８３７を０．３２４ｋｇ、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１２．５％（登録商標）を４．８ｋｇ、及びポリエチレングリコール６０００ｐＨ１１ ＸＩを０．１２ｋｇを次の組成の混合溶媒中に混合する：２−プロパノール８．１７ｋｇ、脱イオン水０．２ｋｇ、及びグリセリントリアセテート（トリアセチン（登録商標））０．６ｋｇ。
腸溶性コートティングされたマイクロ錠剤は、次に硬質ゼラチンカプセルに正味質量４００ｍｇで充填され、密閉される。
実施例５
フマル酸９６ｍｇに相当するフマル酸ジメチル１２０．０ｍｇを含有し、カプセルに封入された、腸溶性コーティングが施されたマイクロ錠剤の調製
フマル酸ジメチル１２ｋｇを上記のように粉砕し、均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ２００（登録商標））２３．２ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｓｉ−ＳＯＬ−ＳＤ−７１１）３ｋｇ、タルク２．５ｋｇ、無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）０．１ｋｇ、及びステアリン酸マグネシウム１ｋｇ。その後、粉体混合物は通常の方法で総質量１０．０ｍｇ、及び直径２．０ｍｍの凸状の錠剤にプレス成形する。
その後、イソプロパノールに０．９４ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌを溶解した溶液を調製し、これにさらにジブチルフタレート０．０７ｋｇを含有させる。この溶液を上記錠剤のコアにスプレーする。次に１７．３２ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬＤ−５５と、水中にマイクロタルク２．８ｋｇ、Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００を２ｋｇ、ジメチコン０．０７ｋｇを溶解した混合物との分散液を調製し、前記コア上にスプレーする。
その後、腸溶性コーティングされたマイクロ錠剤は、硬質ゼラチンカプセルに正味質量６５０ｍｇで充填され、密閉される。
実施例６
細胞核中でのＮＦ−カッパＢのトランスローケーション
ＮＦ−カッパＢ（ｐ６５）を、サイトメガロウィルスプロモーター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）と結合しているＥＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）を含有するｐＥＧＦＰ−Ｃ１ベクターへ挿入した。これにより蛍光性ＮＦ−カッパＢが発現される。ＨＵＶＥＣ細胞は、１２のウェルを持つゼラチンで被覆された培養皿（Ｃｏｓｔａｒ）の３番目と４番目の通路間で培養し、それぞれ８０〜９０％のコンフルエントとなるまで成長させた。次にこれらの細胞をリン酸カルシウム析出法を用いてトランスフェクションさせた。特に細胞はダルベッコの変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ））を用いて調整し、それぞれのウェルにつき１μｇのＤＮＡを含有する沈殿物を２４時間後に加え、細胞をさらに４時間培養した。ＨＢＢＳ（Ｈａｎｋｓｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄した後、培養液を加え、細胞に刺激を与える前にさらに１８時間成長させた。
試験のために、細胞を４０μＭ／Ｌのフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を用いて調整し、平行して対照試験としてＤＭＦの作用なしで調整した。調整の開始から２時間後、細胞に１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−αで表１記載の時間刺激を与えた。
その後、細胞を溶解させ、上澄みを捨て、細胞核をプロテアーゼ阻害剤（１０ｍＭのトリス塩酸、ｐＨ７．６、０．５ｍＭのＭｇＣｌ、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン、１０μｇ／ｍｌのアプロチニン、１ｍＭのフェニルメチルスルフォニルフルオライド、１．８μｇ／ｍｌのイオドアセトアミド）を用いて、Ｄｏｕｎｃｅ緩衝液に集めた。１２００ｇ、４℃で遠心機に１０分間かけた後、細胞核をＦＡＣスキャンフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析した。
Figure 2009073854
 この表は、４０μＭ／Ｌの濃度のフマル酸ジメチルが、細胞核へのＮＦ−カッパＢのＴＮＦ−誘発トランスローケーションを阻害したことを示している。
実施例７
ＮＦ−カッパＢ刺激された転写の阻害
ＳｐｅＩ結合サイト（図示せず）の側面に位置するＡＰ−１のコンセンサスサイト（結合サイト）の三重リピート（４８ｂｐ、３×ＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＧＴＴ）及びＮＦ−カッパＢコンセンサスサイトの三重リピート（６０ｂｐ、３×ＡＡＴＣＧＴＧＧＡＡＴＴＴＣＣＴＣＴＧＡ）を、ｐＴＫ−ＵＢＴ−ｌｕｃベクター（ｄｅ Ｍａｒｔｉｎ、Ｇｅｎｅ１２４、１３７−１３８、１９９３）のＳｐｅＩサイトに挿入した。塩基対−１２８５から＋４８２の範囲のＥ−セレクチンプロモータの１．３ｋｂコンストラクトをｐＭＡＭＮｅｏ−ｌｕｃベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＮｄｅＩサイトに挿入した。
ＨＵＶＥＣ細胞を実施例６で述べたようにして得られたコンストラクトでトランスフェクションさせた。このトランスフェクションのために、１ウェルにつき２．５μｇの適切なプロモータコンストラクトを添加した。トランスフェクション効果を確認するために、それぞれの試験の対照試験として５００ｎｇのｐＳＶ−ベータガラクトシダーゼコントロールベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて、共にトランスフェクションを行った。トランスフェクションして２日後、細胞に２時間、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−アルファと６μｇ／ｍｌのフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を添加したもの及び添加しないもので刺激を与えた。次に細胞をトリプシン化により採取し、小球状にし、洗浄し、そして製造会社によって処方されるように、“リポーター分解緩衝液”（Ｐｒｏｍｅｇａ）２００μｌ中に１５分間再懸濁させた。
ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼ試験システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＢｅｒｔｈｏｌｄＡｕｔｏ Ｌａｍａｔ ＬＢ９５０７ルミノメータの手段により測定した。ベータ−ガラクトシダーゼ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａベータ−ガラクトシダーゼ酵素試験システムを用いて決定した。適切なプロモーターコンストラクトを用いて得られたルシフェラーゼ活性は、ベータ−ガラクトシダーゼ活性を標準にしたものである。個々の実験におけるベータ−ガラクトシダーゼ活性の変化の範囲は、１０％未満であった。表２にベースラインに対してＸ倍として個々の結果を示す。
Figure 2009073854
 表２は、フマル酸ジメチルがＮＦ−カッパＢ依存性遺伝子のＴＮＦ誘発転写を阻害することを示しており、ＡＰ−１依存性遺伝子の転写を阻害することを示していない。したがって、フマル酸ジメチル阻害は、ＮＦ−カッパＢに対して特異的である。

Claims (18)

  1. ＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療用薬剤組成物を調製するための１種又は２種以上のフマル酸誘導体の使用。
  2. 前記フマル酸誘導体が、任意に置換されていてもよいフマル酸ジアルキルエステル及びフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸又はその塩、及びそれらの混合物からなる一群から選択されたものであることを特徴とする請求項１記載の使用。
  3. 前記フマル酸ジアルキルエステルが下記式で示されるものである請求項２記載の使用。
    Figure 2009073854
     （ここで、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていても良く、それぞれが直鎖状、分岐状、環状の飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、又はＣ５〜２０のアリール基を表わし、これらの基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基で任意に置換されていてもよい。）
  4. 前記Ｒ１及びＲ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−エチルへキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−又は３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基、又は、２−又は３−メトキシプロピル基であることを特徴とする請求項３記載の使用。
  5. 前記フマル酸モノアルキルエステルが下記式で示されるものである請求項２記載の使用。
    Figure 2009073854
     （ここで、Ｒ１は請求項３又は４で定義したものであり、Ａｎ＋は水素、アルカリ又はアルカリ土金属カチオン、又は生理的許容遷移金属カチオンであり、ｎはＡの価数に対応して１又は２である。）
  6. 前記フマル酸誘導体が、フマル酸ジメチルエステル、フマル酸ジエチルエステル、フマル酸メチルエチルエステル、フマル酸モノメチルエステル、フマル酸モノエチルエステル、フマル酸メチルカルシウム、フマル酸エチルカルシウム、フマル酸メチルマグネシウム、フマル酸エチルマグネシウム、フマル酸メチル亜鉛、フマル酸エチル亜鉛、フマル酸メチル鉄、及びフマル酸エチル鉄からなる一群から選択される１種又は２種以上、及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
  7. 前記フマル酸誘導体が、フマル酸ジメチルエステル（フマル酸ジメチル）であることを特徴とする請求項６記載の使用。
  8. 下記の一群から選択されるＮＦ−カッパＢにより影響される疾患の治療用薬剤組成物調製のための１種又は２種以上のフマル酸誘導体の使用：
    進行性全身性鞏皮症、梅毒性骨軟骨炎、大理石様皮膚、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、骨関節炎、痛風、動脈硬化、ライテル病、肺肉芽腫症、脳炎、敗血性毒性ショック、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、神経性食欲不良、肝炎、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、虚血再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性風邪、アデノウイルス咽頭結膜熱及びアデノウイルス性眼炎からなる群から選ばれるアデノウイルス性病、エイズ、ギラン・バレー症候群、帯状疱疹後疼痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、エプスタイン−バルウィルス感染、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、糖尿病ＴＹＰＥII、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法薬に対する悪性細胞の多剤耐性、環状肉芽腫瘍及び乳癌、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、白血病、形質細胞腫、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン癌からなる群から選ばれる癌。
  9. 前記フマル酸誘導体が、フマル酸ジアルキルエステル及びフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸又はその塩、又はそれらの混合物からなる一群から選択されたものであることを特徴とする請求項８記載の使用。
  10. 前記フマル酸ジアルキルエステルが下記式で示されるものである請求項９記載の使用。
    Figure 2009073854
     （ここで、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていても良く、それぞれが直鎖状、分岐状、環状の飽和又は不飽和のＣ１〜２４のアルキル基、又はＣ５〜２０のアリール基を表わし、これらの基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基で任意に置換されていてもよい。）
  11. 前記Ｒ１及びＲ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−エチルへキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−又は３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基、又は、２−又は３−メトキシプロピル基であることを特徴とする請求項１０記載の使用。
  12. 前記フマル酸モノアルキルエステルが下記式で示されるものである請求項９記載の使用。
    Figure 2009073854
     （ここで、Ｒ１は請求項３又は４で定義したものであり、Ａｎ＋は水素、アルカリ又はアルカリ土金属カチオン、又は生理的許容遷移金属カチオンであり、ｎはＡの価数に対応して１又は２である。）
  13. 前記薬剤組成物の１回の投与量が、フマル酸１〜５００ｍｇに相当する量のフマル酸誘導体を含有することを特徴とする請求項８〜１２のいずれかに記載の使用。
  14. 薬剤組成物が、経口投与、非経口投与、直腸投与、経皮投与、表皮投与、鼻部投与、肺投与、又は眼投与されるように調製されることを特徴とする請求項８〜１３のいずれかに記載の使用。
  15. 経口投与のための薬剤組成物が、投与単位の錠剤、マイクロ錠剤、マイクロペレット、もしくは顆粒（前記マイクロ錠剤、マイクロペレット、又は顆粒は、任意にカプセルに封入される、又は小袋に充填される）、カプセル、又は液状の飲み薬の形態であることを特徴とする請求項１４記載の使用。
  16. 固形状の投与形態に、腸溶性のコーティングが施されていることを特徴とする請求項１５記載の使用。
  17. 薬剤組成物の投与単位が、以下のいずれかであるか又は混合物であり：
    １０〜５００ｍｇのフマル酸ジアルキルエステル；
    １０〜５００ｍｇのフマル酸アルキルカルシウム；
    ０〜２５０ｍｇのフマル酸アルキル亜鉛；
    ０〜２５０ｍｇのフマル酸モノアルキルエステル、及び
    ０〜２５０ｍｇのフマル酸アルキルマグネシウム
    上記総量がフマル酸１０〜５００ｍｇに相当することを特徴とする請求項８記載の使用。
  18. 前記マイクロ錠剤又はマイクロペレットの形態の薬剤組成物が、大きさ５０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１５又は１６に記載の使用。
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