RU2282440C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА NF-kappaB - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА NF-kappaB Download PDF

Info

Publication number
RU2282440C2
RU2282440C2 RU2003124751/15A RU2003124751A RU2282440C2 RU 2282440 C2 RU2282440 C2 RU 2282440C2 RU 2003124751/15 A RU2003124751/15 A RU 2003124751/15A RU 2003124751 A RU2003124751 A RU 2003124751A RU 2282440 C2 RU2282440 C2 RU 2282440C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fumarate
fumaric acid
use according
diseases
disease
Prior art date
Application number
RU2003124751/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003124751A (ru
Inventor
Раджендра Кумар ДЖОШИ (CH)
Раджендра Кумар ДЖОШИ
Ханс-Петер ШТРЕБЕЛЬ (CH)
Ханс-Петер ШТРЕБЕЛЬ
Петер ПЕТЦЕЛЬБАУЭР (AT)
Петер ПЕТЦЕЛЬБАУЭР
Original Assignee
Фумафарм Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фумафарм Аг filed Critical Фумафарм Аг
Publication of RU2003124751A publication Critical patent/RU2003124751A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2282440C2 publication Critical patent/RU2282440C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Предложено применение одного или нескольких незамещенных или замещенных диалкиловых эфиров фумаровой кислоты и моноалкиловых эфиров фумаровой в качестве специфического ингибитора транскрипции NF-kappaB-зависимого гена в фармацевтической композиции для лечения опосредованных NF-kappaB заболеваний, выбранных из группы, состоящей из прогрессирующей системной склеродермии, сифилитического остеохондрита (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериита, неспецифического язвенного колита, васкулита, остеоартрита, подагры, артериосклероза, синдрома Рейтера, бронхолегочного грануломатоза, типов энцефалита, эндотоксического шока (септически-токсический шок), сепсиса, пневмонии, энцефаломиелита, нервно-психической анорексии, Т-лимфоматоза Реннерта, мезангиального нефрита, постангиопластического рестеноза, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваний, таких как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДа, синдрома Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатий, муковисцидоза, болезни Бехтерева, язвы пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиального ремоделирования, интерстициального цистита, сахарного диабета типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолей, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам (резистентность ко многим лекарственным средствам в химиотерапии), кольцевидных гранулем и онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, такие как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана. Селективное ингибирование указанных рецепторов позволяет подавлять воспаление при лечении перечисленных заболеваний. 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению одного или нескольких производных фумаровой кислоты в качестве ингибитора NF-kappaB. Настоящее изобретение одновременно относится к применению производных фумаровой кислоты для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных NF-kappaB.
Известно, что фармацевтические композиции, которые после введения при их биологическом разложении попадают в цикл лимонной кислоты или входят в его состав, как фумаровая кислота, чаще всего в высокой дозировке все больше получают терапевтическое значение, так как с их помощью можно облегчать или лечить криптогенетически обусловленные заболевания. Далее, фумаровая кислота ингибирует рост асцитной опухоли Эрлиха у мышей, уменьшает токсические эффекты митомицина С и афлатоксина и обладает антипсориатическим, а также антимикробным действием.
Самым важным практическим применением является лечение псориаза с помощью различных производных фумаровой кислоты. Это уже описано в ряде патентов, см., например, Европейский патент ЕР 188749, патент DE 2530372, патент DE 2621214 или EP 312697.
Другое применение определенных производных фумаровой кислоты, а именно алкилгидрофумаратов, раскрывается в заявках DE 19721099.6, а также DE 19853487.6, согласно которым описываются определенные производные фумаровой кислоты для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как, в особенности, полиартрит, рассеянный склероз и реакции "трансплантат против хозяина". Далее, в заявках DE 19853487.6, а также DE 19839566.3 описывается применение алкилгидрофумаратов и диалкилфумаратов в трансплантационной медицине. Хотя имеются отдельные исследования в отношении механизма действия производных фумаровой кислоты при лечении псориаза, более конкретно об этом до сих пор неизвестно.
NF-kappaB (нуклеарный фактор kappaB) представляет собой фактор транскрипции эукариотических клеток. NF-kappaB относится к семейству Rel-протеинов, классу факторов транскрипции, которые отличаются так называемым Rel-доменом. Rel-Домен назван по первому члену, который обнаружен в качестве онкогена в птичьем вирусе. Специфические сайты в этом гомологичном Rel-домене (RHD), состоящие из 300 аминокислот, ответственны за ДНК-связь с сайтами kappaB, димеризацию с другими протеинами Rel-семейства и взаимодействие с I-kappaB.
До сих пор у млекопитающих известны пять членов Rel-семейства. Это c-Rel, NF-kappaB1 (p105/p50), NF-kappaB2 (p100/p52), RelA (p65) и RelB. Теоретически эти пять членов семейства Rel-протеинов можно комбинировать в любой форме до гомо- и гетеродимеров, хотя in vivo были обнаружены только некоторые определенные комбинации. В случае классической и лучше всего охарактеризованной молекулы NF-kappaB речь идет о гетеродимере субъединиц р50/р65 NF-kappaB1/RelA. Этот гетеродимер представляет собой чаще всего встречающийся комплекс и находится практически во всех типах клеток.
После клеточной активации и диссоциации I-kappaB, гетеродимер р50/р65 NF-kappaB мигрирует в клеточное ядро и связывается там с консенсусной последовательностью 5'-GGGRNNYYCC-3'. При этом субъединица р50 служит преимущественно в качестве ДНК-связывающей субъединицы, в то время как субъединица р65 выполняет функцию трансактивации.
Каждый из гетеродимеров за счет различных комбинаций проявляет единственные в своем роде свойства, касающихся специфичности типа клеток, предпочтений в отношении ДНК-связи, дифференциальных взаимодействий с изоформами I-kappaB, дифференциальных потребностей активации и кинетики активации.
Быструю индуцируемость NF-kappaB объясняют тем, что фактор в цитоплазме клетки находится в неактивной форме, а именно связанным I-kappaB в комплекс с ингибитором NF-kappaB. Для активации поэтому не нужен новый синтез протеина, а необходимым является лишь разрушение комплекса с I-kappaB, соответственно, ликвидация этого ингибитора и последующая транслокация активных после этого димеров NF-kappaB в ядро.
NF-kappaB можно активировать за счет обширного множества физиологических и нефизиологических стимуляторов. Они включают цитокины, митогены, вирусы, вырабатываемые вирусами продукты, сшивку рецепторов антигенов с Т- и В-лимфоцитами, кальциевые ионофоры, форболовые сложные эфиры, ультрафиолетовые лучи, окислительный стресс, ингибиторы фосфатазы и другие. Равным образом, обширным является множество регулируемых или активируемых NF-kappaB генов, транскрипция которых активируется, индуцируется или усиливается за счет связи гетеродимера с консенсусной последовательностью, как описано выше. В качестве важных стимуляторов можно в особенности назвать альфа-фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-2 и липополисахариды.
Ген-регуляторы охватывают, в общем, гены, которые принимают участие в иммунной функции, ответной реакции на воспаление, клеточной адгезии, росте клетки, однако также гибели клетки. В настоящем описании в особенности можно назвать гены клеточных адгезионных молекул, цитокины, рецепторы цитокинов, протеины острых фаз, факторы роста, а также вирусные гены. К генам, которые индуцируются с помощью NF-kappaB, относятся в особенности гены бета-интерферона, легкой цепи иммуноглобулина, Т-клеточного рецептора, альфа-фактора некроза опухоли и бета-фактора некроза опухоли, а также тканевого фактора (CD142), ранее обозначаемого как тканевый тромбопластин или фактор III.
Из-за своего, явствующего из вышеуказанного, центрального места в регуляции иммунных реакций и ответных реакций на воспаление, а также из-за участия в регуляции тканевых факторов, цитокинов и т.д., предполагают, что от создания селективных ингибиторов фактора транскрипции NF-kappaB можно ожидать подобных преимуществ, которые уже известны для ингибирующих воспаление биологически активных веществ. В данном случае можно назвать, например, стероидальные ингибиторы воспаления, интерфероны или циклоспорин.
Неожиданно было обнаружено, что отдельные производные фумаровой кислоты или их смеси обладают ингибирующим действием в отношении NF-kappaB. Это действие предпочтительно можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эти производные фумаровой кислоты индивидуально или в смеси, для лечения опосредованных, а также поддающихся влиянию NF-kappaB заболеваний. В случае опосредованных NF-kappaB заболеваний речь идет в особенности о прогрессирующей системной склеродермии, сифилитическом остеохондрите (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериите, неспецифическом язвенном колите, васкулите, остеоартрите, подагре, артериосклерозе, синдроме Рейтера, бронхолегочном грануломатозе, типах энцефалита, эндотоксическом шоке (септически-токсический шок), сепсисе, пневмонии, энцефаломиелите, нервно-психической анорексии, гепатите (как острый гепатит, хронический гепатит, токсический гепатит, вызванный алкоголем гепатит, вирусный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность и цитомегаловирусный гепатит), Т-лимфоматозе Реннерта, мезангиальном нефрите, постангиопластическом рестенозе, реперфузионном синдроме, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваниях, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДе, синдроме Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатиях, муковисцидозе, болезни Бехтерева, язве пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиальном ремоделировании, интерстициальном цистите, сахарном диабете типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолях, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам (резистентность ко многим лекарственным средствам в химиотерапии), кольцевидных гранулемах и онкологических заболеваниях, таких как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, такие как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана.
Согласно изобретению для ингибирования NF-kappaB, а также для приготовления фармацевтической композиции предпочтительно используют одно или несколько производных фумаровой кислоты, выбираемых из группы, состоящей из диалкиловых эфиров фумаровой кислоты и моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты, в форме свободной кислоты или в солевой форме, и их смесей.
Диалкиловые эфиры фумаровой кислоты предпочтительно соответствуют формуле
Figure 00000001
в которой R1 и R2, которые соответственно могут быть одинаковыми или разными, означают, независимо друг от друга, линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную (С1-С24)-алкильную группу или (С5-С50)-арильную группу, и эти группы незамещены или замещены атомом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, нитрогруппой или цианогруппой.
В случае остатков R1 и R2 речь идет предпочтительно о метиле, этиле, н-пропиле, изопропиле, н-бутиле, втор-бутиле, трет-бутиле, пентиле, циклопентиле, 2-этилгексиле, гексиле, циклогексиле, гептиле, циклогептиле, октиле, виниле, аллиле, 2-гидроксиэтиле, 2- или 3-гидроксипропиле, 2,3-дигидроксипропиле, метоксиметиле, 2-метоксиэтиле или 2- или 3-метоксипропиле.
Моноалкиловые эфиры фумаровой кислоты предпочтительно соответствуют формуле
Figure 00000002
в которой R1 означает вышеуказанную группу; А означает атом водорода, катион щелочного или щелочноземельного металла или физиологически приемлемый катион переходного металла, предпочтительно выбираемый среди Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ и Mn2+, и n равно 1 или 2 и соответствует валентности А.
Согласно изобретению предпочтительно применяют одно или несколько производных фумаровой кислоты, выбираемых из группы, состоящей из диметилового эфира фумаровой кислоты, диэтилового эфира фумаровой кислоты, метилэтилового эфира фумаровой кислоты, метилгидрофумарата, этилгидрофумарата, метилфумарата магния, этилфумарата магния, метилфумарата цинка, этилфумарата цинка, метилфумарата железа, этилфумарата железа, метилфумарата кальция и этилфумарата кальция.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению используют производные фумаровой кислоты предпочтительно в таком количестве, что эта фармацевтическая композиция содержит на разовую дозу количество одного или нескольких производных фумаровой кислоты, соответствующее или эквивалентное количеству 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 10-200 мг фумаровой кислоты.
Предпочтительны применения, в случае которых фармацевтическую композицию вводят перорально, парентерально, ректально, трансдермально, назально, пульмонально (ингаляция) или офтальмологическим путем (в форме глазных капель), причем предпочтительно пероральное введение. Композиция тогда находится в пригодной для соответствующего введения форме.
Если вводят перорально, то фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно находится в форме таблеток с одной разовой дозой, микротаблеток (таблетки с составной разовой дозой) или минитаблеток, микропилюль, или гранулята, капсул или растворов для питья, причем микротаблетки, пилюли или гранулят в случае необходимости инкапсулированы или расфасованы в пакетики. Если речь идет о твердых лекарственных формах или соответственно формах введения, то согласно предпочтительной форме выполнения их снабжают резистентным к кислоте желудочного сока покрытием. Покрытие может быть предусмотрено также для инкапсулированных, соответственно, расфасованных лекарственных форм.
При парентеральном введении путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально) композиция находится в пригодной для этого форме. Можно использовать все обычные жидкие пригодные для инъекций носители.
Предлагаемая согласно изобретению композиция может содержать, индивидуально или в смеси, предпочтительно 10-500 мг диалкилфумарата, в особенности диметилфумарата и/или диэтилфумарата, 10-500 мг алкилфумарата кальция, в особенности метилфумарата кальция и/или этилфумарата кальция, 0-250 мг алкилфумарата цинка, в особенности метилфумарата цинка и/или этилфумарата цинка, 0-250 мг алкилгидрофумарата, в особенности метилгидрофумарата и/или этилгидрофумарата, и 0-250 мг алкилфумарата магния, в особенности метилфумарата магния и/или этилфумарата магния, причем сумма указанных количеств соответствует эквиваленту 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 100 мг фумаровой кислоты.
Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат исключительно диметилфумарат в количестве 10-300 мг.
Согласно особенно предпочтительной форме выполнения изобретения фармацевтическая композиция находится в форме микротаблеток или микропилюль. Они предпочтительно имеют размер, соответственно средний диаметр, ≤5000 мкм, предпочтительно 300-2500 мкм, в особенности 300-1000 мкм для пилюль и 1000-2500 мкм для микротаблеток. Путем введения производных фумаровой кислоты в виде микротаблеток, которое является предпочтительным согласно изобретению, можно далее уменьшать не исключаемые при приеме обычных таблеток с одной разовой дозой желудочно-кишечные раздражения, а также побочные действия. Это основано, вероятно, на том, что микротаблетки, предпочтительно резистентные к желудочному соку микротаблетки, распределяются уже в желудке и таким образом порциями попадают в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в одинаковой, в целом, дозировке в виде локально более маленьких доз. Благодаря этому можно избегать локального раздражения эпителиальных клеток кишечника, откуда следует лучшая совместимость с желудочно-кишечным трактом микротаблеток по сравнению с обычными таблетками.
Содержащиеся в предлагаемых согласно изобретению композициях производные фумаровой кислоты получают, например, согласно описанному в Европейском патенте ЕР 0312679 способу.
Примеры приготовления
Предлагаемые согласно изобретению пероральные композиции в форме таблеток или микротаблеток в принципе можно получать согласно классическим способам таблетирования. Вместо этих классических способов таблетирования для получения таблеток можно также использовать другие способы получения таблеток, такие как прямое таблетирование, а также способы приготовления твердых дисперсий путем плавления и распылительной сушки.
Таблетки могут быть снабжены резистентными к кислоте желудочного сока покрытиями. Резистентное к желудочному соку покрытие можно наносить или напылять в классическом дражировочном аппарате. Нанесение покрытия, однако, можно осуществлять также в электродуговом аппарате для нанесения покрытия. Далее, таблетку можно снабжать пленочным покрытием.
Для пояснения предлагаемого согласно изобретению применения ниже приводятся различные примеры приготовления предпочтительных лекарственных средств. Примеры должны лишь пояснять настоящее изобретение, не ограничивая, однако, его объема охраны.
Пример 1
Получение таблеток с резистентным к кислоте желудочного сока покрытием, содержащих 100,0 мг монометилфумарата кальция, соответствующих 78 мг фумаровой кислоты.
10 кг Монометилфумарата кальция размельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют посредством сита 800. Затем готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 21 кг производного крахмала (STA-RX 1500®), 2 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101®), 0,6 кг поливинилпирролидона (PVP, Kollidon®25), 4 кг Primogel®, 0,3 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil®).
Всю порошковую смесь смешивают с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют посредством сита 200 и с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (PVP, Kollidon®25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 2 кг так называемого FST-комплекса, содержащего 80% талька, 10% кремневой кислоты и 10% стеарата магния.
Затем обычным образом прессуют с получением выпуклых таблеток массой 400 мг и диаметром 10,0 мм. Вместо этих классических способов таблетирования можно также использовать другие способы для получения таблеток, такие как прямое таблетирование, а также приготовление твердых дисперсий путем плавления и распылительной сушки.
Резистентность к желудочному соку
Готовят раствор 2,250 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat HP®50) в смеси растворителей из 2,50 л деминерализованной воды, 13 л ацетона (Ph. Helv. VII) и 13 л этанола (94 масс.%-ного) и раствор смешивают с 0,240 кг касторового масла (Ph. Eur. II). Раствор в дражировочном аппарате обычным образом порциями наносят или напыляют на ядра таблеток, соответственно, наносят в аппарате с псевдоожиженным слоем соответствующей конструкции.
После соответствующего высушивания затем наносят пленочное покрытие. Оно состоит из раствора 4,8 кг 12,5%-ного Eudragit E®, 0,34 кг талька (Ph. Eur. II), 0,52 кг оксида титана-(VI) (Cronus RN 56®), 0,21 кг синего фарблака ZLT-2 (Siegle) и 0,12 кг полиэтиленгликоля 6000 (Ph. Helv. VII) в смеси растворителей из 8,2 кг пропан-2-ола (Ph. Helv. VII), 0,06 кг глицеринтриацетата (Triacetin®) и 0,2 кг деминерализованной воды. После гомогенного распределения в дражировочном аппарате или псевдоожиженном слое высушивают и обычным образом полируют.
Пример 2
Получение резистентных к желудочному соку капсул, содержащих 86,5 мг моноэтилфумарата кальция и 110,0 мг диметилфумарата, соответственно, в целом 150 мг фумаровой кислоты
8,65 кг Моноэтилфумарата кальция и 11 кг диметилфумарата интенсивно перемешивают со смесью, состоящей из 15 кг крахмала, 6 кг лактозы (Ph. Helv. VII), 2 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel®), 1 кг поливинилпирролидона (Kollidon®25) и 4 кг Primogel®, и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют посредством сита 800.
Всю порошковую смесь обычным образом с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon®25) перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,35 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil®), 0,5 кг стеарата магния и 1,5 кг талька (Ph. Helv. VII). Гомогенную смесью затем расфасовывают в соответствующие капсулы порциями по 500,0 мг, которые затем обычным образом снабжают резистентным к желудочному соку покрытием, состоящим из гидроксипропилэтилцеллюлозофталата и касторового масла в качестве мягчителя. Расфасовку можно также осуществлять вместо твердых желатиновых капсул в соответствующие резистентные к желудочному соку капсулы, состоящие из смеси ацетатфталата целлюлозы (САР) и гидроксипропилэтилцеллюлозофталата (НРМСР).
Пример 3
Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 87,0 мг моноэтилфумарата кальция, 120 мг диметилфумарата, 5,0 мг моноэтилфумарата магния и 3,0 мг моноэтилфумарата цинка, соответственно, в целом 164 мг фумаровой кислоты (таблетки "форте").
8,7 кг Моноэтилфумарата кальция, 12 кг диметилфумарата, 0,5 кг моноэтилфумарата магния, 0,3 кг моноэтилфумарата цинка размельчают, интенсивно перемешивают и гомогенизируют посредством сита 800 при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.). Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 18 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 0,3 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon 120), 4 кг примогеля, 0,25 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil). Всю порошковую смесь смешивают со смесью биологически активных веществ и гомогенизируют посредством сита 200 и с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon K25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,5 кг стеарата магния и 1,5 кг талька. Порошковую смесь затем обычным образом прессуют с получением выпуклых микротаблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Вместо этого классического способа таблетирования для получения таблеток можно также использовать другие способы, как прямое таблетирование, а также приготовление твердых дисперсий путем плавления и распылительной сушки.
Резистентное к желудочному соку покрытие можно наносить или напылять в классическом дражировочном аппарате, а также наносить в аппарате с псевдоожиженным слоем. Для достижения резистентности к желудочному соку порциями напыляют раствор 2,250 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat HP 50) в смеси следующих растворителей: 13 л ацетона, 13,5 л 94 масс.%-ного этанола, денатурированного с помощью 2% кетона, и 2,5 л деминерализованной воды. К готовому раствору добавляют 0,240 кг касторового масла в качестве мягчителя и обычным образом порциями наносят на ядра таблеток.
Пленочное покрытие: по окончании высушивания затем в том же самом аппарате в качестве пленочного покрытия наносят суспензию следующего состава: 0,340 кг талька, 0,4 кг оксида титана-(VI) (Cronus RN 56), 0,324 кг фарблака L-красный лак 86837, 4,8 кг 12,5%-ного Eudragit Е® и 0,12 кг полиэтиленгликоля 6000, рН 11, XI, в смеси растворителей следующего состава: 8,17 кг пропан-2-ола, 0,2 кг деминерализованной воды и 0,6 кг глицеринтриацетата (триацетин).
Резистентные к желудочному соку микротаблетки затем расфасовывают в разъемные твердые желатиновые капсулы нетто-массой по 500,0 мг и капсулы закрывают.
Пример 4
Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах,содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответственно, 96 мг фумаровой кислоты.
12 кг Диметилфумарата размельчают и гомогенизируют посредством сита 800 при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.). Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 17,5 кг производного крахмала (STA-RX® 1500), 0,30 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel® PH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon® 120), 4 кг Primogel®, 0,25 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil®). Всю порошковую смесь смешивают с биологически активным веществом, гомогенизируют посредством сита 200 и с помощью 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon® K25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,5 кг стеарата магния и 1,5 кг талька.
Порошковую смесь затем обычным образом прессуют с получением выпуклых микротаблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм.
Для достижения резистентности к кислоте желудочного сока в данном случае, например, порциями напыляют раствор 2,25 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat® HP 50) в смеси следующих растворителей: 13 л ацетона, 13,5 л 94 мас.%-ного, денатурированного с помощью 2% кетона, этанола, и 1,5 л деминерализованной воды. К готовому раствору добавляют 0,24 кг касторового масла в качестве мягчителя и обычным образом порциями наносят на ядра таблеток.
По окончании высушивания затем в том же самом аппарате в качестве пленочного покрытия наносят суспензию следующего состава: 0,34 кг талька, 0,4 кг оксида титана-(VI) (Cronus RN 56), 0,324 кг фарблака L-красный лак 86837, 4,8 кг 12,5%-ного Eudragit Е® и 0,12 кг полиэтиленгликоля 6000, рН 11, XI, в смеси растворителей следующего состава: 8,17 кг пропан-2-ола, 0,2 кг деминерализованной воды и 0,6 кг глицеринтриацетата (триацетин).
Резистентные к кислоте желудочного сока микротаблетки затем расфасовывают в разъемные твердые желатиновые капсулы нетто-массой по 400 мг и капсулы закрывают.
Пример 5
Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответственно, 96 мг фумаровой кислоты.12 кг Диметилфумарата размельчают и гомогенизируют как описано выше. Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 23,2 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel® PH 200), 3 кг натрийкроскармелозы (AC-Di-SOL-SD-711), 2,5 кг талька, 0,1 кг безводного диоксида кремния (Aerosil® 200) и 1 кг стеарата магния. Всю порошковую смесь смешивают с биологически активным веществом и перемешивают до гомогенности.
Порошковую смесь затем прессуют посредством прямого таблетирования с получением выпуклых таблеток брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм.
Затем готовят раствор 0,94 кг Eudragit® L в изопропаноле, который содержит дополнительно 0,07 кг дибутилфталата. Этот раствор наносят путем опрыскивания на ядра таблеток. После этого готовят дисперсию из 17,32 кг Eudragit® L D-55 и смеси из 2,8 кг микроталька, 2 кг макрогола 6000 и 0,07 кг диметикона в воде и наносят путем опрыскивания на ядра.
Резистентные к кислоте желудочного сока микротаблетки затем расфасовывают в разъемные твердые желатиновые капсулы нетто-массой по 650 мг и капсулы закрывают.
Пример 6
Транслокация NF-kappaB в клетки
NF-kappaB (p65) встраивали в вектор pEGFP-C1, который содержал EGFP (флуоресцирующий зеленым протеин), связанный с промотором цитомегаловируса (Clontech). Это приводит к экспрессии флуоресцирующего NF-kappaB. Между третьим и пятым пассажем производили посев клеток HUVEC в покрытые желатиной двенадцатилуночные культуральные планшеты (Costar) и оставляли расти до 80%-ной, соответственно, 90%-ной конфлюенции. Клетки затем трансфицировали по способу преципитации фосфатом кальция. Более конкретно, для этого клетки кондиционировали с помощью модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (DMEM), спустя 2 часа добавляли содержащий 1 мкг ДНК на лунку преципитат и клетки инкубировали в течение следующих 4 часов. После промывки с помощью сбалансированного солевого раствора Хенкса (HBSS) добавляли культуральную среду и клетки, до их стимуляции, оставляли расти в течение следующих 18 часов.
Для опытов, клетки кондиционировали с помощью 40 мкмоль/л диметилфумарата (DMF), причем параллельные смеси без ДНК служили в качестве контроля. Спустя 2 часа после начала кондиционирования клетки стимулировали с помощью 10 нг/мл альфа-фактора некроза опухоли в указанные в таблице 1 периоды времени.
Клетки затем лизировали, супернатант отбрасывали и клеточные ядра аккумулировали в буфере Dounce с ингибиторами протеазы (10 ммоль трис-HCl, рН 7,6; 0,5 ммоль, MgCl2; 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл апротинина, 1 ммоль фенилметилсульфонилфторида, 1,8 мг/мл иодацетамида). После центрифугирования в течение 10 минут при ускорении 1200 g и температуре 4°С клеточные ядра анализировали на сканирующем проточном клеточном цитометре с возбуждением флуоресценции (Becton Dickinson).
Таблица 1
Количество NF-kappaB(p65)-положительных ядер (данные в процентах относятся ко всем, трансфицированным с помощью NF-kappaB клеткам)
Продолжительность стимуляции Контроль DMF(40 мкМ/л, n=3)
0 мин 30+/-3 29+/-5
10 мин 61+/-5 20+/-4
30 мин 50+/-6 25+/-6
60 мин 55+/-10 24+/-9
Из таблицы видно, что диметилфумарат в концентрации 40 мкМ/л ингибирует индуцированную фактором некроза опухоли транслокацию NF-kappaB в клеточное ядро.
Пример 7
Ингибирование стимулированной NF-kappaB транскрипции
Трехкратный повтор консенсусного сайта АР-1 (место связывания) (48 пар оснований, 3 х TGTGATGACTCAGGTT) и трехкратный повтор консенсусного сайта NF-kappaB (60 пар оснований, 3 х AATCGTGGAATTTCCTCTGA), фланкированного местами связывания SpeI (не показано), встраивали в сайт SpeI вектора pTK-UBT-luc (Martin, Gene, 124, 137-138 (1993)). Конструкцию длиной 1,3 тысяч пар нуклеотидов Е-селектинового промотора протяженностью от -1285 пар оснований до +482 пар оснований встраивали в сайт NdeI вектора pMAM Neo-luc (Clontech).
Клетки HUVEC трансфицировали, как описано в примере 6, с помощью таким образом полученных конструкций. Для трансфекции на лунку добавляли 2,5 мкг соответствующей промоторной конструкции. Для проверки эффективности трансфекции в каждом эксперименте в качестве контроля осуществляли котрансфекции с помощью 500 нг контрольного вектора pSV-бета галактозидаза (Promega Corp., Madison, WI, США). Спустя 2 дня после трансфекции клетки стимулировали в течение 2 часов с помощью 10 нг/мл альфа-фактора некроза опухоли с добавкой и без добавки 6 мкг/мл диметилфумарата (DMF). Клетки затем собирали путем трипсинизации, центрифугировали, промывали и ресуспендировали в 200 мкл "репортерлизирующего буфера" (Promega) в течение 15 минут согласно инструкциям изготовителя.
Люциферазную активность определяли с помощью люминометра Berthold AutoLumat LB 9507 при использовании люциферазной тест-системы (Promega). Активность бета-галактозидазы определяли при использовании бета-галактозидазной ферментной системы фирмы Promega. Полученные с соответствующими промоторными конструкциями люциферазные активности стандартизировали до бета-галактозидазной активности. Ширина отклонений бета-галактозидазной активности в отдельных экспериментах составляла менее 10%. В таблице 2 представлены соответствующие результаты в виде х-кратных по отношению к базисной линии.
Таблица 2
Повышение транскрипции
(Относительное повышение люциферазной активности (определенное в виде х-кратного увеличения по отношению к базисной линии) после стимуляции фактором некроза опухоли (TNF) (10 нг/мл) с помощью 40 мкМ/л диметилфумарата (DMF) или без него, n=6)
Условия NF-kappaB AP-1
TNF 6+/-3 2,2+/-0,5
TNF+DMF 2+/-1 2+/-0,1
Из таблицы 2 видно, что диметилфумарат ингибирует индуцированную TNF транскрипцию NF-kappaB-зависимого гена, но не транскрипцию AP-1-зависимого гена. Ингибирование диметилфумаратом поэтому является NF-kappaB-специфическим.

Claims (10)

1. Применение одного или нескольких диалкиловых эфиров фумаровой кислоты и моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты в качестве специфического ингибитора транскрипции NF-kappaB-зависимого гена в фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных NF-kappaB, выбранных из группы, включающей лечение прогрессирующей системной склеродермии, сифилитического остеохондрита (болезнь Вегера), Cutis marmorata (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериита, неспецифического язвенного колита, васкулита, остеоартрита, подагры, артериосклероза, синдрома Рейтера, бронхолегочного грануломатоза, типов энцефалита, эндотоксического шока (септически-токсический шок), сепсиса, пневмонии, энцефаломиелита, нервно-психической анорексии, Т-лимфоматоза Реннерта, мезангиального нефрита, постангиопластического рестеноза, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваний, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДа, синдрома Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатий, муковисцидоза, болезни Бехтерева, язвы пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиального ремоделирования, интерстициального цистита, сахарного диабета типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолей, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам (резистентность ко многим лекарственным средствам в химиотерапии), кольцевидных гранулем и онкологических заболеваний, как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана.
2. Применение по п.1, в котором диалкиловый эфир фумаровой кислоты соответствует формуле
Figure 00000003
где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и означают независимо друг от друга линейную, разветвленную, циклическую насыщенную или ненасыщенную (С1-С24)-алкильную группу или (С5-С20)-арильную группу и эти группы незамещены или замещены атомом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, нитрогруппой или цианогруппой.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что в случае остатков R1 и R2 речь идет о метиле, этиле, н-пропиле, изопропиле, н-бутиле, втор-бутиле, трет-бутиле, пентиле, циклопентиле, 2-этилгексиле, гексиле, циклогексиле, гептиле, циклогептиле, октиле, виниле, аллиле, 2-гидроксиэтиле, 2- или 3-гидроксипропиле, 2,3-дигидроксипропиле, 2-метоксиэтиле, метоксиметиле или 2- или 3-метоксипропиле.
4. Применение по п.1, в котором моноалкиловый эфир фумаровой кислоты соответствует формуле
Figure 00000004
где R1 имеет указанное в п.2 или 4 значение;
А означает атом водорода, катион щелочного или щелочноземельного металла или физиологически приемлемый катион переходного металла, предпочтительно выбранный из Li+, Na+, K+, Mg2+, Са2+, Zn2+, Fe2+ и Mn2+, и n равно 1 или 2 и соответствует валентности А.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что разовая доза фармацевтической композиции содержит производное (производные) фумаровой кислоты в количестве, соответствующем 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и наиболее предпочтительно 10-200 мг фумаровой кислоты.
6. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления фармацевтической композиции для орального, парентерального, ректального, трансдермального, назального, пульмонального (ингаляция) или офтальмологического введения, предпочтительно для перорального введения.
7. Применение по п.6, в котором фармацевтическая композиция для перорального введения находится в форме таблеток с разовой дозой, микротаблеток, микропилюль и, соответственно, гранулята, капсул или растворов для питья, причем микротаблетки, микропилюли или гранулят, в случае необходимости, инкапсулированы или расфасованы в пакетики.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что твердые лекарственные формы снабжены резистентным к желудочному соку покрытием.
9. Применение по п.1, отличающееся тем, что полученные разовые дозы фармацевтической композиции, индивидуально или в смеси, предпочтительно содержат
10-500 мг диалкилфумарата, в особенности диметилфумарата и/или диэтилфумарата,
10-500 мг алкилфумарата кальция, в особенности метилфумарата кальция и/или этилфумарата кальция,
0-250 мг алкилфумарата цинка, в особенности метилфумарата цинка и/или этилфумарата цинка,
0-250 мг алкилгидрофумарата, в особенности метилгидрофумарата и/или этилгидрофумарата, и
0-250 мг алкилфумарата магния, в особенности метилфумарата магния и/или этилфумарата магния,
причем сумма указанных количеств соответствует эквиваленту 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и наиболее предпочтительно 100 мг фумаровой кислоты.
10. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что композиция находится в форме микротаблеток или микопилюль размером ≤5000 мкм и предпочтительно размером 300-1000 мкм для пилюль и 1000-2500 мкм для микротаблеток.
RU2003124751/15A 2001-01-12 2002-01-08 ПРОИЗВОДНЫЕ ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА NF-kappaB RU2282440C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10101307.8 2001-01-12
DE10101307A DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2001-01-12 Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003124751A RU2003124751A (ru) 2005-01-10
RU2282440C2 true RU2282440C2 (ru) 2006-08-27

Family

ID=7670424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003124751/15A RU2282440C2 (ru) 2001-01-12 2002-01-08 ПРОИЗВОДНЫЕ ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА NF-kappaB

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20040054001A1 (ru)
EP (1) EP1408947A2 (ru)
JP (2) JP2004528281A (ru)
CN (1) CN1520291A (ru)
AU (1) AU2002244638B2 (ru)
BG (1) BG107829A (ru)
BR (1) BR0206381A (ru)
CA (1) CA2428075A1 (ru)
CZ (1) CZ20031918A3 (ru)
DE (1) DE10101307A1 (ru)
EE (1) EE200300281A (ru)
HU (1) HUP0302650A3 (ru)
IL (1) IL156849A0 (ru)
MX (1) MXPA03006248A (ru)
NO (1) NO20031450L (ru)
NZ (1) NZ525148A (ru)
PL (1) PL363603A1 (ru)
RU (1) RU2282440C2 (ru)
SK (1) SK8252003A3 (ru)
WO (2) WO2002055066A1 (ru)
YU (1) YU55903A (ru)
ZA (1) ZA200305343B (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
US20070027076A1 (en) 2003-09-09 2007-02-01 Fumapham Ag Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
RS55936B1 (sr) * 2004-10-08 2017-09-29 Forward Pharma As Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
US8148398B2 (en) * 2006-12-06 2012-04-03 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
EP2139467B1 (en) * 2007-02-08 2016-09-21 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
PL2137537T3 (pl) 2007-02-08 2013-10-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego
KR20090028047A (ko) * 2007-09-13 2009-03-18 경북대학교 산학협력단 디메틸푸마레이트의 신규 용도
DE102008030023A1 (de) * 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
CA2806444C (en) * 2008-08-19 2016-02-23 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate
SI2379063T2 (sl) 2009-01-09 2021-09-30 Fwp Ip Aps Farmacevtska formulacija, ki obsega enega ali več estrov fumarne kisline v tableti v erozivnem matriksu
WO2010107488A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
CN104523673A (zh) * 2009-04-29 2015-04-22 比奥根艾迪克Ma公司 神经变性和神经炎症的治疗
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
ME02960B (me) 2011-06-08 2018-07-20 Biogen Ma Inc Postupak za pripremu visoko-čistog i kristalnog dimetil fumarata
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
MX2014009511A (es) 2012-02-07 2014-10-24 Xenoport Inc Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso.
CA2882713A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
JP2015526476A (ja) 2012-08-22 2015-09-10 ゼノポート，インコーポレイティド メチル水素フマレートの経口剤形およびそのプロドラッグ
US20140171504A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
WO2014100728A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Biogen Idec Ma Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
ES2683355T3 (es) 2013-03-14 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de fumaratos y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015035184A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
SG10201913080VA (en) * 2013-12-12 2020-03-30 Almirall Sa Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
WO2015089420A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
TWI572358B (zh) 2013-12-20 2017-03-01 財團法人生物技術開發中心 α－烯醇化酶特異性抗體及其使用在免疫疾病之方法
NZ723269A (en) 2014-02-24 2017-04-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
WO2015128492A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Maghazachi Azzam A Monomethyl- and dimethylfumarate for nk cell activation
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2016074684A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Syddansk Universitet Fumaric acid derivatives for medical use
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
CN104523602B (zh) * 2014-12-12 2018-06-05 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法
CN105797154B (zh) * 2014-12-31 2020-03-10 中国科学院上海生命科学研究院 软骨干细胞的分离及其应用
EP3270911A4 (en) * 2015-03-17 2018-08-29 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
AU2016279997B2 (en) 2015-06-17 2021-10-21 Biogen Ma Inc. Dimethyl fumarate particles and pharmaceutical compositions thereof
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
US20190029987A1 (en) * 2016-02-12 2019-01-31 Universitat Zurich Dimethyl fumarate (dmf) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
JP6866603B2 (ja) * 2016-10-12 2021-04-28 三菱ケミカル株式会社 樹脂組成物、防汚塗料組成物および樹脂組成物の製造方法
CN107088190A (zh) * 2016-11-23 2017-08-25 中南大学湘雅医院 富马酸酯在制备治疗肝病药物中的应用
CN110590919B (zh) * 2017-05-24 2022-05-24 中国海洋大学 含鸟氨酸的短肽及其应用
CN110636838A (zh) 2017-06-23 2019-12-31 阿尔米雷尔有限公司 包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
EP4200275A2 (en) * 2020-08-21 2023-06-28 Sitryx Therapeutics Limited Fumarate derivatives and their medical use
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2993837A (en) * 1959-07-13 1961-07-25 Frosst & Co Charles E Enteric coated tablets
FR6808M (ru) * 1967-09-22 1969-03-24
US3832287A (en) * 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE3127432A1 (de) * 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) * 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US5214196A (en) * 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
AU1271592A (en) * 1991-01-18 1992-08-27 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) * 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5763408A (en) * 1992-06-03 1998-06-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Amino acid derivatives and application thereof
AU7060394A (en) * 1993-06-08 1995-01-03 Raymond K. Brown Therapeutic compositions and methods of use
US5407772A (en) * 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
IL110380A0 (en) * 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
WO1998004290A2 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 Perrine Susan P Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
WO1998027970A2 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) * 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) * 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
реферат из АБД Medline: Ross SD et al. Attenuation of lung reperfusion injury after transplantation using an inhibitor of nuclear factor-kappaB. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000 Sep; 279(3): L528-36. реферат из АБД Medline: Feeley ВТ et al. Nuclear factor-kappaB transcription factor decoy treatment inhibits graft coronary artery disease after cardiac transplantation in rodents. Transplantation. 2000 Dec 15; 70(11): 1560-8. *
реферат из АБД Medline: Vandermeeren M et al. Dimethylfumarate is an inhibitor of cytokine-induced E-selectin, VCAM-1, and ICAM-1 expression in human endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1997 May 8; 234(1): 19-23. реферат из АБД Medline: Rao KS et al. Antihepatotoxic activity of monomethyl fumarate isolated from Fumaria indica. J Ethnopharmacol.1998 Apr; 60(3): 208-13). реферат из АБД Medline: Nagaki M et al. Tumor necrosis factor alpha prevents tumor necrosis factor receptor-mediated mouse hepatocyte apoptosis, but not fas-mediated apoptosis: role of nuclear factor-kappaB. Hepatology. 2000 Dec; 32(6): 1272-9. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL156849A0 (en) 2004-02-08
EE200300281A (et) 2003-10-15
WO2002055067A3 (de) 2004-02-26
NO20031450D0 (no) 2003-03-28
EP1408947A2 (de) 2004-04-21
AU2002244638B2 (en) 2005-05-05
MXPA03006248A (es) 2004-04-02
BR0206381A (pt) 2004-08-03
NZ525148A (en) 2006-06-30
HUP0302650A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302650A3 (en) 2009-08-28
YU55903A (sh) 2006-08-17
CN1520291A (zh) 2004-08-11
JP2009073854A (ja) 2009-04-09
ZA200305343B (en) 2004-08-17
CA2428075A1 (en) 2002-07-18
CZ20031918A3 (en) 2004-04-14
RU2003124751A (ru) 2005-01-10
WO2002055067A2 (de) 2002-07-18
JP2004528281A (ja) 2004-09-16
BG107829A (bg) 2004-12-30
SK8252003A3 (en) 2003-12-02
DE10101307A1 (de) 2002-08-01
WO2002055066A1 (de) 2002-07-18
US20080233185A1 (en) 2008-09-25
PL363603A1 (en) 2004-11-29
NO20031450L (no) 2003-09-12
US20040054001A1 (en) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2282440C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА NF-kappaB
US6858750B2 (en) Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases
KR970005175B1 (ko) 담즙산의 염을 함유하는 경구용 위내성 의약 포뮬레이션
RU2313339C2 (ru) Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности и астмы
ES2248292T3 (es) Formula farmaceutica multicapa para la liberacion en el colon.
TWI287988B (en) Low dose entecavir formulation and use
RU2459621C2 (ru) Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и стенокардии
MXPA01005007A (es) Uso de fumaratos de dialquilo.
US7135465B2 (en) Sustained release beadlets containing stavudine
KR20210102933A (ko) 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방 방법
ES2307043T3 (es) Forma de administracion para aplicacion oral para substancias activas acidas y anfoteras dificilmente solubles.
CN115645389B (zh) 化合物ml1及其衍生物在提高大脑皮层活性和功能中的应用
JPH02117621A (ja) 抗ウイルス医薬組成物
CN117899065A (zh) 一种抗病毒药物以及去氢二异丁香酚在制备抗病毒药物中的应用
JPH0393720A (ja) 腸の運動過剰症の治療剤