RS50185B - Primena derivata fumarne kiseline u lečenju mitohondrijalnih bolesti - Google Patents

Primena derivata fumarne kiseline u lečenju mitohondrijalnih bolesti

Info

Publication number
RS50185B
RS50185B YUP-514/02A YUP51402A RS50185B RS 50185 B RS50185 B RS 50185B YU P51402 A YUP51402 A YU P51402A RS 50185 B RS50185 B RS 50185B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fumaric acid
fumarate
disease
mitochondrial
corresponds
Prior art date
Application number
YUP-514/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajendra Kumar Joshi
Hans-Peter Strebel
Original Assignee
Fumapharm Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fumapharm Ag., filed Critical Fumapharm Ag.,
Publication of YU51402A publication Critical patent/YU51402A/sh
Publication of RS50185B publication Critical patent/RS50185B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Primena pojedinačnih ili smeše derivata fumarne kiseline za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje mitohondrijalnih bolesti, što su derivati fumarne kiseline oni koji su odabrani od grupe sastavljene iz dialkilestara fumarne kiseline i monoalkilestara fumarne kiseline u obliku slobodne kiseline ili njihove soli, pri čemu navedeni dialkilestar fumarne kiseline odgovara formuli pri čemu Rl i R2 mogu biti isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog znače linearni, račvasti, ciklični, zasićeni ili nezasićeni Cl-24 alkil-ostatak ili jedan C5-20 aril-ostatak a ovi ostatci su u datom slučaju supstituisani halogenom (F, Cl, Br, J), hidroksi, Cl-4 alkoksi, nitro ili cijano, ili gde monoalkilestar fumarne kiseline odgovara formuli u kojoj: - Rl je kako je gore definisano, -A je vodonik ili alkalni ili zemnoalkalni katjon ili fiziološki podnošljivi katjon prelaznog elementa prevashodno izabran između Li+, Na+,K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+,Fe2+,Mn2+ i -n je jednako 1 ili 2 i odgovara valenci od A, pri čemu je navedena mitohondrijalna bolest Parkinson-ov sindrom, Alzheimer-ova bolest, Chorea-Huntington-ova bolest, pigmentozna retinopatija ili mitohondrijalna encefalomiopatija, naznačena time, da jedinična doza sadrži količinu derivata fumarne kiseline koji odgovara sa 1 do 500 mg fumarne kiseline. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na primenu pojedinačnih derivata fumarne kiseline ili njenih smeša za proizvodnju farmaceutskog preparata za lečenje mitohondrijalnih oboljenja, naročito za lečenje Parkinsonovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Corea-Hantingtonove bolesti, retinopatije pigmen-toze i mitohondrijalne encefalomiopatije.
Mitohondrije raspolažu samostalnim genetskim sistemom od DNK (mtDNK) i RNK pa zbog toga mogu same da sintetišu neke proteine. Kako geni ćelijskog jezgra, tako i mitohondrijalni genom kodira za komponente oksidativne fosforilacije kao i citraciklusa.
Genetski defekt mtDNK može time da utiče na oksidativnu fosforilaciju odnosno citraciklus i dovesti do greške u funkciomsanju. Defekti ove vrste odnosno greške u funkcionisanju dovedene su u vezu sa takozvanim mitohondrijalnim oboljenjima.
Genetski defekti mtDNK mogu nastati mutacijom tačaka, kod kojih jedna baza biva zamenjena nekom drugom.Ove mutacije tačaka se dovode u vezu na primer sa neurogenetskom slabošću muskulature, ataksijom i pigmentoznom retinopatijom.
Genetski defekti mtDNK mogu takođe biti prouzrokovani mutacijama ubacivanja ili brisanja, kod kojih jedan ili više nukleotidnih parova biva ubačen u DNK ili iz nje poništen. Ovaj mutacioni mehanizam se razmatra u vezi sa Kaerns-Sayre-sindromom i Pearson- sindromom.
Mutacija mtDNK ima takođe ulogu kod neurodegenerativnih oboljenja kao Parkinson- sindrom, Alchajmerova bolest ili Chorea-huntington-bolest (Encvclopedia of Molecular Biologv and Molecular Medicine, Vol. 4, Ed. R.A. Mevers). Međutim, ovim bolestima do sada nisu mogle da se bez sumnje dodele uzročne mutacije. Razmatra se, na primer, takođe akumulacija mutacija kao baza patogeneze.
Parkinsonov sindrom pokazuje mnoštvo simptoma, koji se mogu podeliti u grupe. Motorne smetnje iskazuju se kroz Plus-simptome Rigor (povećanje tonusa poprečno prugaste muskulature) i srednje do grubo-izbijajućim tremorom (trzaji koji slede brzo jedan za drugim) kao i minus-simptom hipo- odnosno akineze (osiromašenje ukupne motorike, gubitak položajnih refleksa). Dalje u tome opažaju se vegetativni simptomi (povećani tok pljuvačke i suza masno lice) i psihičke smetnje
(otežana sposobnost odlučivanja depresivna raspoloženja i drugo.)
Bolest se zasniva na propadanju nervnih ćelija u motornom centralnom području moždanog stabla. U Nemačkoj je time pogođeno oko 200.000 pacijenata. Na molekularnom nivou Parkinsonov sindrom se između ostalog dovodi u vezu sa mutacijama mitohondrijalnog genoma. Kod Parkinson-pacijenata mogle su se dokazati mtDNK-brisanja. Nadalje, kod Parkinsonovog sindroma dolazi do osiromašenja određenih područja mozga dopaminom. Zapaženi simptomi su izraz ometene ravnoteže između neurohumoralnih transmiter-supstanci acetilholina i dopamina.
Polazne tačke medikamentozne terapije su za sada suzbijanje holin-ergične neurotransmisije sa centralno delujućim antiholinergicima, pove-ćanjem koncentracije dopamina davanjem prvog stupnja dopamina levodopa ili takođe stimulisanjem centralnih dopamin-receptora direktnim dopammskim agonistima.
Konkretne terapije obuhvataju stoga davanje antiholinergika ili levodopa. Da bi se kod Parkinson-obolelih povoljno uticalo kako na plus-simptome tako i takođe i na minus-simbole, potrebna je uglavnom kombinovana terapija, koja se pri tome upotpunjuje nemedikamentoznim terapijskim merama.
Sa druge strane, kod obolelih od Parkinsonove bolesti koji već pate od jasnih psiho-organskih smetnji ili egzogeno-psihotičnih simptoma, antiholinergična terapija je kontraindikovana, pošto se mora računati sa pojačanjem simptomatike.
Pri terapiji sa levodopom nastupaju sporedni efekti koji ograničavaju terapeutsku upotrebu kao motorni simptomi (hiperkineze, diskineze), vegetativne smetnje (pored ostalog stomačno-crevne teškoće) i kardio-vaskularne smetnje (na primer ortostatičke smetnje).
Alchajmerova bolest je jedna nepovratna presenilna ili senilna demencija koja je karakterisana razaranjem moždanih područja. Pored uticaja mitohondrijalnih dafekta gena novija ispitivanja pokazuju da povećano prisustvo apolipoproteina E4(apoE4) stoji u vezi sa nastajanjem Alchajmerove bolesti. Kod nasledne forme ove bolesti često je odlučujući gen za apo E4dafektan. Drugačije nego kod Parkinsonovog sindroma za Alchajmerovu bolest ne stoje, osim lečenja indometacinom, nikakve druge terapije na raspolaganju. Međutim, indometacin uzrokuje takođe prilična sporedna dejstva.
Pigmentozna retinopatija je jedan često nasledni, rede stečeni degene-rativni proces koji je povezan sa sužavanjem sudova mrežnjače,atrofijom optikusa, propadanjem nervnih elemenata mrežnjače i erozijom pigmenata. Kao simptomi nastaju niktalopija, značajno sužavanje vidnog polja i slepilo.
Kod mitohondrijalne encefalomiopatije radi se o jednoj bolesti kod koje postoje smetnje mitohondrijalnog disajnog lanca. Tipični simptomi su miopatija (takozvani ragged red fibres myopathy), smanjenje rasta, demencija, epileptični napadi ataksija, neurološke srčane smetnje i MELAS (mitohondrijalna encefalomiopatija, laktat-acidoza i napadi šloga)
Chorea-Huntington je jedno autosomal-dominantno nasledno oboljenje sa defektom na kratkoj račvi hromozoma 4 koje se često manifestuja između 30. i 50. godine života i pvezano je sa progresivnom demencijom. Kao uzrok navedeno je oštećenje ili atrofija nukleus kandatusa i eventualno nukleus lentiformisa. Smetaj a neurotransmitorne izmene materija kao i uticaj mtDNK se diskutuju.
Zadatak pronalaska se prema tome sastoji u tome da se pripremi farmaceutski preparat za lečenje mitohondrijalnih oboljenja, naročito prethodno navedenih bolesti i tako omogući do sada nemoguće medikamentozno lečenje ove bolesti. Sledeći zadatak pronalaska sastoji se u tome da se pripremi farmaceutski preparat za lečenje navedenih bolesti koji bi redukovao sporedne efekte dosadašnjih terapija i ne bi zahtevao kombinovane terapije.
Rešenje zadatka prema pronalasku leži u primeni pojedinih ili smeše derivata fumarne kiseline za proizvodnju farmaceutskog preparata za kečenje mitohondrijalnih bolesti, naročito za lečenje Alchajmerove bolesti, Parkinsonovog sindroma, Chorea-Huntington bolesti, pigmentozne retmopatije ili mitohondrijalne encefalomiopatije. Predmeti prema pronalasku su pojedinačno naznačeni u zahtevima.
Poznato je da farmaceutski preparati koji se posle davanja pri svojoj biološkoj razgradnji ulivaju u ciklus limunske kiseline ili ovome pripadaju, najčešće u višim dozama sve više dobijaju na terapeutskoj vradnosti, pošto se uz njihovu pomoć ublažuju ili lece kriptogenetski uslovljene bolesti.
Fumarna kiselina tako smanjuje rast Ehrlich-Ascites-tumora kod miševa,umanjuje toksični efekat mitomicina C i aflatoksina i poseduje antipsorijatsko kao i antimikrobijelno dejstvo. Uopšte je lečenje psorijaze derivatima fumarne kiseline već opisano u brojnim patentima, vidi, na primer, B. EP 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 ili EP 312 697. Jednu dalju primenu određenih derivata fumarne kiseline,naime aMlhidrogerifumarata, objavljuju DE 197 21 099.6 kao i DE 198 53 487.6 prema kojima se ovi određeni preparati opisuju za lečenje autoimunih oboljenja naročito poliartritisa, multipleks skleroze i Graft-versus-Host-reakcija. Dalje podučavaju DE 198 53 487.6 kao i DE 198 39 566.3 primenu alkilhidrogen-fumarata i dialkil-fumarata u transplanta-cionoj medicini.
Tada je na opšte izneneđenje utvrđeno, da pojedini derivati fumarne kiseline ili njihove smeše mogu povoljno da se upotrebe za proizvodnju farmaceutskih preparata za lečenje mitohondrijalnih oboljenja, naročito za lečenje Parkinsonovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Chorea-Huntington-bolesti, pigmentozne retinopatije ili mitohondrijalne encefalomiopatije.
Prvenstveno se prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih preparata primenjuju jedan ili više dialkilestara fumarne kiseline i/ili monoalkilestar fumarne kiseline u obliku slobodne kiseline ili uobliku soli.
Dialkilestar fumarne kiseline odgovara prvenstveno formuli
u kojoj Rii R2mogu biti istovremeno isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog znače jedan linearni, račvasti, zasićeni ili nezasićeni Ci.24-alkil ostatak ili jedan C5.5o-aril-ostatak, a ovi ostaci su u datom slučaju supstituisani sa halogenom (F, Cl, Br, J), hidroksi, C,^-alkoksi, nitro ili cijano.
Kod ostataka R; i R2se prvenstveno radi o metil, etil, «-propil, izopropil, tt-butil, .sec-butil, ć-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, cikloheksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksietil, 2-i/ili3-hidroksipropil, 2-metoksietil, metoksimetilili 2- ili 3-metoksipropil.
Monoalkilestar fumarne kiseline prvenstveno odgovara formuli:
u kojoj Ri znači kao gore definisani ostatak, A je vodonik ili alkalni ili zemnoalkalni metalni katjon ili fiziološki podnošljiv katjon prelaznih metala, prvenstveno izabran između Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>,Zn<2+>,Fe<2+>, Mn<2+>,a n je jednako1 ili 2 i odgovara valenci od A.
Derivati fumarne kiseline prema pronalasku se prvenstveno upotre-bljavaju u takvim količinama, da farmaceutski preparat po jediničnoj dozi sadrži količinu od jednog ili više derivata fumarne kiseline, koja odgovara ili je ekvivalentna količini od 1-500 mg. prvenstveno 10-300 mg, a najpovoljnije 10-200 mg fumarne kiseline.
Povoljne su primene pri kojima se farmaceutski preparat aplikuje oralno, parenteralno, rektalno, transdermalno ili oftalno (u obliku očnih kapi), pri čemu se oralna aplikacija favorizuje. Preparat se tada nalazi u, za dotičnu aplikaciju, podesnoj formi.
Ako je aplikacija oralna, tada se farmaceutski preparat prema pronalasku nalazi prvenstveno u obliku Unit-Dose-tabletama, u datom slučaju kapsuliran ili mikrotabletama napunjenim kesicama (mikropeleti) odnosno granulata, kapsula ili rastvora za piće. Ako se radi o čvrstim formama doza odnosno formama aplikacije, ove se u jednoj favorizovanoj formi izvođenja prelivaju slojem rezistentnim na želudačne sokove. Preliv može da se predvidi i na kapsuliranim odnosno napunjenim formama doza.
Prvenstveno se primenjuju, prema pronalasku, jedan ili više derivata fumarne kiseline, izabranni iz grupe koja obuhvata dimetilestar fumarne kiseline, dietilestar fumarne kiseline, metiletilestar fumarne kiseline, metimidrogenfumarat, etilhidrogenfumarat, magnezijummetilfumarat, cinkmetilfumarat, cinketiltfimarat, ferometilfumarat, feroetilfumarat, kalcij ummetilfumarat i/ili kalcijumetilfumarat.
Farmaceutski preparat prema pronalasku može prvenstveno da sadrži 10-500 mg dialkilfumarata, naročito dimetilfumarata i/ili dietil fumarata, 10-500 mg. kalcijum alkilfumarata, naročito kalcijum metil fumarata i/ili kalcijum etilfumarat, 0-250 mg cink alkilfumarata, naročito cinkmetilfumarat i/ili cink etilfumarat, 0-250 mg alkilhidrogenfumarata naročito metilmdrogenfumarata i/ili etilhidrogenfumarata i 0-250 mg magnezijum alkilfumarata, naročito magnezijum metilfumarata i/ili magnezijum etilfumarat, pri čemu suma naznačenih količina odgovara ekvivalentu od 500 mg, prvenstveno 300 mg a najpovoljnije 200 mg fumarne kiseline.
Povoljni preparati prema pronalasku sadrže isključivo metilhidrogenfumarat ili dimetilfumarat u količini od 10 do 300 mg.
Derivati fumarata sadržani u preparatima prema pronalasku proizvode se na primer prema u EP 0 312 679 opisanom postupku.
U sledećem su dati različiti primeri proizvodnje povoljnih lekova za objašjenje primene prema pronalasku.
Primer 1
Proizvodnja tableta prevučenih filmom sa prelivom rezistentnim na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg monometilfumarat-Ca-soli što odgovara 78 mg fumarne kiseline.
10,000 kg monometilfumarat-Ca-soli se usitni, intenzivno mesa i uz odgovarajuće mere opreza (zaštitna maska, rukavice, zaštitno odelo, etc.) uz pomoć sita 800 homogenizuje. Zatim se napravi pomoćna smeša sledećeg sastava: 21,000 kg derivata štirka (STS-RX 1500<®>), 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101<®>), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP,Kollidon<®>25), 4,000 kg Primogel<®>, 0,300 koloidne sihcijumove kiseline (Aerosil<®>).
Ukupna praškasta smeša se pomeša sa aktivnom materijom, mesa, uz pomoć sita 200 homogenizuje i preradi sa 2%-nim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (PVP; Kollidon<®>25) na uobičajeni način u granulat vezujućeg sredstva i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 2,000 kg takozvanog FST-kompleksa, koji sadrži 80% talka, 10% sihcijumove kiseline i 10% magnezijumstearata.
Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete težine 400 mg i 10,0 mm prečnika. Na mesto ove klasične metode tabletiranja mogu se primeniti takođe i druge metode za proizvodnju tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije posle metode topljenja i metode sušenja raspršivanjem.
Rezistencija na želudačni sok
Rastvori se rastvor od 2,250 kg ftalata hidroksipropilmetilceluloze (HPMCP, pharmacoat HP<®>) u rastvaračkoj smeši od 2,50 1 deminerahzovane vode, 13,00 1 acetona Ph. Helv. VII i 13,00 1 etanola (94 težinska procenta) i rastvor pomeša sa 0,240 kg ricinusovog ulja (Ph. Eur. II). Rastvor se u kotlu za držiranje na tradicionalan način izlije na jezgra tableta ili naprska, odnosno nanese u jednom aparatu vrtložnog sloja odgovarajuće konstrukcije.
Posle odgovarajućeg sušenja nanosi se prevlaka filma.Ovaj se sastoji od rastvora Eudragit E<®>12,5 % 4,800 kg, talka Ph. Eur. II 0,340 kg titan(VI)-oksida Cronus RN 56<®>0,520 kg, obojenog laka ZLT-2 plavi (Siegle) i polietilenglikola 6000 Ph. Helv. VII 0,120 kg u rastvaračkoj smeši od 8,200 kg 2-propanola Ph. Helv. VII, 0,060 kg glicerintriacetata (Triacetin<®>) i 0,200kg demineralizovane vode.Posle homogene raspodele u kotlu za dražiranje ili koritu sa vrtložnim slojem se suši i na uobičajeni način polira.
Primer 2
Proizvodnja kapsula rezistentnih na želudačni sok, koje sadrže 86,5 mg monoetifumarat-Ca-soli i 110,0 mg dimetilfumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline.
8,650 kg monoetilfumarat-Ca-soli i 11,000 kg dimetilfumarata se intenzivno meša sa smešom sastavljenom od 15.000 kg štirka, 6,000 kg laktoze Ph. Helv. VII, 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel<®>), 1,000 kg polivinilpirolidona (Kollidon<®>25) i 4,000 kg Primogel i uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitzno odelo, itd.) homogenizuje pomoću sita 800.
Ukupna praškasta smeša se prerađuje na uobičajeni način sa 2%-nim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon<®>25) u granulat veziv-nog sredstva i u osušenoj formi pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji iz 0,350 kg koloidalne sihcijumove kiseline (Aerosil<®>), 0,500 kg magnezijumstearata, i 1,500 kg talka Ph. Helv. VII. Homogena smeša se zatim puni u odgovarajuće kapsule u porcijama od 500,0 mg, koje se zatim snabdevaju na uobičajeni način prelivom rezistentnim na želudačni sok, sastavljenim od ftalata hidroksimetilceluloze i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može takođe da usledi na mesto u kapsule od tvrde želatine u odgovarajuće kapsule otporne na želudačne sokove, sastavljene od smeše ftalata acetatne celuloze (CAP) i ftalata propiletilceluloze.
Primer 3
Proizvodnja mikrotableta u kapsulama rezistentnih na želudačne sokove koje sadrže 87,0 mg monoetifumarat-Ca-soli, 120 mg dimetilfumarata, 5,0 mg monoetilfumarat-Mg-solii 3,0 mg monoetilfumarat-Zn-soli što odgovara ukupno 164 mg fumarne kiseline. (Forte-tablete).
8,700 kg monoetifumarat-Ca-soli, 12,000 kg dimetilfumarata, 0,500 kg monoetilfumarat-Mg-soli, 0,300 kg monoetilfumarat-Zn-soli se usitni, intenzivno mesa i pomoću sita 800 homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitno odelo, itd.). Napravi se pomoćna smeša sledećeg sastava: 18,00 kg derivata štirka (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokristalne celuloze (Acivel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg koloidalne sihcijumove kiseline. Ukupna praškasta smeša se pomeša sa aktivnom materijom i homogenizuje sitom 200 a onda na uobičajeni način prerađuje u granulat vezujućeg sredstva sa 2%-nim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon
K25) i u suvom stanju meša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0,50 kg magnezijumstearata i 1,50 kg talka. Praškasta smeša se onda na uobičajeni način presuje uispupčene mikrotablete od 10,0 mg bruto mase i 2,0 mm prečnika. Namesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene i druge metode za proizvodnju tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzijepo metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem.
Preliv rezistentan na želudačni sok može da se nanese u klasičnom kotlu za dražiranje nalivanjem ili naprskavanjem kao i u aparaturi sa vrtložnim slojem. Za dostizanje rezistencije na želudačni sok se rastvori u prćijama rastvor od 2,250 kg ftalata hidroksipropilmetilceluloze (HPMCP, Pharmacoat HP 50) u smeši sledeših rastvaraČa: aceton 13,00 1, etanol 94 težinska procenta, denaturisan sa 2% ketona 13,50 1 i demineralizovana voda 2,50 1. U gotovi rastvor dodaje se ricinusovo ulje 0,240 kg kao omekšivač i na uobičajeni način u porcijama nanosi na jezgra tableta.
Zaštitni film: Posle završenog sušenja se zatim u istoj aparaturi nanosi suspenzija kao preliv sledećeg sastava: talk 0,340 kg, titan(Vl)-oksid Cronus RN 56 0,400 kg obojeni lak L-crvem lak 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg i polietilenglikol 6000 pH 11 XI 0,120 kg u rastvaraču sledećeg sastava: 2-propanol 8,170 kg demineralizovana voda 0,200 kg i glicerintriacetat (triacetin) 0,600 kg.
Mikrotablete rezistentne na želudačni sok se zatim pune u kapsule od tvrde želatine po 500,0 mg neto težine i zatvaraju.
Primer 4
Primer 4 pokazuje stimulirajući uticaj derivata fumarne kiseline na aktivitet enzima sukcinat-dihidrogenaze.
Sukcinat-dihidrogenaza je sastavni deo membrane mitohondrija i kata-lizuje unutar citrus-ciklusa dehidrataciju ćilibara u fumarnu kiselinu. Vodonik se predaje preko preko elektronskog transfer-flavoproteina dalje na disajni lanac. Preko aktiviteta sukcinat-dehidrogenaze može da se utiče na tok elektrona transportnog lanca elektrona. Poslednje je ponovo povezano sa postupkom oksidativne fosforilacije, čije smetnje se smatraju razlogom mitohondrijalnog oboljenja. Uticanje na aktivitet sukcinat-dehidrogenaze može se posledično odraziti i na oksidativno fosforiliranje.
Sledeća tabela 1 pokazuje stimulišući uticaj derivata fumarne kiseline na aktivitet euzima suJccmat-dehidrogenaze.

Claims (9)

1. Primena pojedinačnih ili smeše derivata fumarne kiseline za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje mitohondrijalnih bolesti, što su derivati fumarne kiseline oni koji su odabrani od grupe sastavljene iz dialkilestara fumarne kiseline i monoalkilestara fumarne kiseline u obliku slobodne kiseline ili njihove soli, pri čemu navedeni dialkilestar fumarne kiseline odgovara formuli pri čemu Rl i R2 mogu biti isti ili različiti, nezavisno jedan od drugog znače linearni, račvasti, ciklični, zasićeni ili nezasićeni Cl-24 alkil-ostatak ili jedan C5-20 aril-ostatak a ovi ostatci su u datom slučaju supstituisani halogenom (F, Cl, Br, J), hidroksi, Cl-4 alkoksi, nitro ili cijano, ili gde monoalkilestar fumarne kiseline odgovara formuli u kojoj: -Rl je kako je gore definisano, -A je vodonik ili alkalni ili zemnoalkalni katjon ili fiziološki podnošljivi katjon prelaznog elementa prevashodno izabran između Li<+>, Na<+>,K<+>, Mg<2+>, Ca2+,Zn2+,Fey+,Mn2+l -nje jednako 1 ili 2 i odgovara valenci od A, pri čemu je navedena mitohondrijalna bolest Parkinson-ov sindrom, Alzheimer-ova bolest, Chorea-Huntington-ova bolest, pigmentozna retinopatija ili mitohondrijalna encefalomiopatija, naznačena time, da jedinična doza sadrži količinu derivata fumarne kiseline koji odgovara sa 1 do 500 mg fumarne kiseline.
2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što su Rii R2metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, t-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, cikloheksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksietil, 2- i/ili 3-hidroksipropil, 2-metoksietil, metoksimetil ili 2-ili 3-metroksipropil.
3. Primena prema bilo kom od prethodnih zahteva za proizvodnju farmaceutske kompozicije za oralnu, parenteralnu, rektalnu, transdermalnu, ili oftalnu aplikaciju, prvenstveno za oralnu aplikaciju.
4. Primena prema zahtevu 3 gde je farmaceutska kompozicija za oralnu aplikaciju u obliku tableta jedinične doze, mikrotableta ili mikrotableta opciono kapsuliranih u kapsule ili kesice(mikropelete) ili granula, kapsula ili rastvora za piće.
5. Primena prema zahtevu 4, naznačena time, što se čvrste dozne forme prevlače slojem rezistentnim na želudačni sok.
6. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, stoje derivat fumarne kiseline jedan ili više izabranih iz grupe koja obuhvata dimetilestar fumarne kiseline, dietilestarfumarne kiseline, metiletilestar fumarne kiseline, metilhidrogenfumarat, etilhidrogenfumarat, kalcijummetilfumarat, kalcijumetilfumarat, magnezijummetilfumarat, magnezijumetilfumarat, cinkmetilfumarat, cinketilfumarat, ferometilfumarat, i/ili feroetilfumarat.
7. Primena prema zahtevu 6, naznačena time, što dobijene jedinične doze farmaceutskog preparata pojedinačno ili u smeši prvenstveno sadrže: 10 do 500 mg dialkilfumarata, naročito dimetilfumarata i/ili dietilfumarata; 10 do 500 mg kalcijumalkilfumarata, naročito kalcijummetilfumarata i/ili kalcijumetilfumarata; 0 do 250 mg cinkalkilfumarata, naročito cinkmetilfumarata i/ili cinketilfumarata; 0 do 250 mg alkilhidrogenfumarata, naročito metilhidrogenfumarata i/ili etilhidrogenfiimarata; 0 do 250 mg magnezijumalkilfumarata, naročito magnezijummetilfumarata i/ili magnezijumetilfumarata pri Čemu suma navedenih količina odgovara ekvivalentu od 500 mg, prvenstveno 300 mg a najpovoljnije 200 mg fumarne kiseline.
8. Primena prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što jedinična doza sadrži količinu derivata fumarne kiseline koji odgovara ekvivalentu od 10 do 300 mg fumarne kiseline.
9. Primena prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što jedinična doza sadrži količinu derivata fumarne kiseline koji odgovara ekvivalentu od 10 do 200 mg fumarne kiseline.
YUP-514/02A 2000-01-10 2000-12-11 Primena derivata fumarne kiseline u lečenju mitohondrijalnih bolesti RS50185B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000577A DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2000-01-10 Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU51402A YU51402A (sh) 2006-01-16
RS50185B true RS50185B (sr) 2009-05-06

Family

ID=7627026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-514/02A RS50185B (sr) 2000-01-10 2000-12-11 Primena derivata fumarne kiseline u lečenju mitohondrijalnih bolesti

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6858750B2 (sr)
EP (1) EP1248606B1 (sr)
JP (1) JP2003529556A (sr)
CN (1) CN1433303A (sr)
AT (1) ATE329590T1 (sr)
AU (1) AU772409B2 (sr)
BG (1) BG65468B1 (sr)
BR (1) BR0016935A (sr)
CA (1) CA2390886C (sr)
CY (1) CY1105462T1 (sr)
CZ (1) CZ303680B6 (sr)
DE (2) DE10000577A1 (sr)
DK (1) DK1248606T3 (sr)
EE (1) EE05051B1 (sr)
ES (1) ES2265367T3 (sr)
HU (1) HU229138B1 (sr)
IL (2) IL150516A0 (sr)
MX (1) MXPA02006695A (sr)
NO (1) NO326875B1 (sr)
NZ (1) NZ518781A (sr)
PL (1) PL223342B1 (sr)
PT (1) PT1248606E (sr)
RS (1) RS50185B (sr)
RU (1) RU2218918C1 (sr)
SI (1) SI1248606T1 (sr)
SK (1) SK286719B6 (sr)
WO (1) WO2001051047A1 (sr)
ZA (1) ZA200205481B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
EE05472B1 (et) 2001-01-12 2011-10-17 Fumapharm Ag Fumaarhappeamiidide kasutamine ravimina
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
US7224426B2 (en) * 2002-07-31 2007-05-29 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Optical element
WO2005023241A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Fumapharm Ag The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DK1799196T3 (en) * 2004-10-08 2016-08-15 Forward Pharma As Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
WO2007006307A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
CA2671904C (en) * 2006-12-06 2012-07-03 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
LT2653873T (lt) 2007-02-08 2022-10-10 Biogen Ma Inc. Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti
US20100130607A1 (en) * 2007-02-08 2010-05-27 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
EP2334378B1 (en) * 2008-08-19 2014-04-09 XenoPort, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
CN109044985A (zh) 2009-01-09 2018-12-21 前进制药知识产权有限公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
CN102369000A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含一种或多种富马酸酯的药用组合物
WO2010107488A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
WO2011022491A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Cornell University Cysteine for physiological injection
US20140142095A1 (en) * 2011-04-28 2014-05-22 Serket Pharma, Llc Agents useful for treating friedreich's ataxia and other neurodegenerative diseases
US9422226B2 (en) 2011-06-08 2016-08-23 Biogen Ma Inc. Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate
EP2782561A1 (en) 2011-11-24 2014-10-01 Synthon BV Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
MX370785B (es) * 2012-02-07 2020-01-06 Biogen Ma Inc Composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de dimetilo.
MX2014009511A (es) 2012-02-07 2014-10-24 Xenoport Inc Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso.
JP2015527372A (ja) 2012-08-22 2015-09-17 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法
AU2013305684B2 (en) 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
AR094277A1 (es) 2012-12-21 2015-07-22 Biogen Idec Inc Derivados de fumarato sustituidos con deuterio
PT2970101T (pt) 2013-03-14 2018-10-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pró-fármacos de fumaratos e seu uso no tratamento de várias doenças
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EP3041467A1 (en) 2013-09-06 2016-07-13 XenoPort, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
EP3110793B1 (en) 2014-02-24 2019-08-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
EP3253377B1 (en) 2015-02-08 2021-05-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Monomethylfumarate prodrug compositions
DK3273951T3 (da) 2015-03-27 2020-11-02 Symbionyx Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis
CA2987895A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
IT201700087359A1 (it) 2017-07-28 2019-01-28 Professional Dietetics Spa Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale
IT201700087376A1 (it) 2017-07-28 2019-01-28 Professional Dietetics Spa Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale
RU2674286C1 (ru) * 2018-03-20 2018-12-07 Исмагилов Искандар Халиуллович Средство для лечения заболевания, обусловленного нарушением окислительного стресса
IT201800006725A1 (it) 2018-06-27 2019-12-27 Composizioni comprendenti aminoacidi per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di malattie epatiche
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом
IT202000000442A1 (it) 2020-01-13 2021-07-13 Professional Dietetics Spa Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di effetti collaterali della chemioterapia

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832287A (en) 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE2530372A1 (de) 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) * 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
AU1271592A (en) 1991-01-18 1992-08-27 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) * 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB2294637B (en) 1993-06-08 1997-11-12 Raymond K Brown Therapeutic compositions and methods of use
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
DK0750616T3 (da) * 1994-03-16 2001-07-23 Cenes Ltd Syreadditionssalte af 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazapinforbindelser
IL110380A0 (en) 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
WO1996006837A1 (en) 1994-08-30 1996-03-07 Sankyo Company, Limited Isoxazoles
US6011000A (en) 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
HU9502843D0 (en) 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
CZ272598A3 (cs) 1996-02-27 1999-01-13 Sankyo Company, Limited Isoxazolové deriváty
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
WO1997048405A1 (fr) 1996-06-21 1997-12-24 Jury Evgenievich Belyaev Produit semi-fini permettant d'obtenir des bases de medicaments, bases de medicaments obtenues a l'aide ce dernier et variantes, et medicament faisant appel a ces bases et variantes
EP1886677A1 (en) 1996-07-26 2008-02-13 Susan P. Perrine Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
ATE555780T1 (de) * 1997-10-24 2012-05-15 John P Blass Nahrungsergänzungsmittel für metabolische hirnleistungsstörungen
RU2136291C1 (ru) * 1998-02-02 1999-09-10 Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
RU2132187C1 (ru) * 1998-11-12 1999-06-27 Антипов Борис Геннадиевич Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек и магнитоактивное органическое соединение железа, используемое в нем
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
RU2160589C1 (ru) 2000-05-18 2000-12-20 Алекс Кашлинский Средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома и способ снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома с использованием этого средства
WO2002002190A2 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
IL150516A (en) 2009-02-11
US6858750B2 (en) 2005-02-22
NZ518781A (en) 2004-04-30
BR0016935A (pt) 2003-04-01
BG106685A (en) 2003-01-31
SK6522002A3 (en) 2002-11-06
EP1248606B1 (de) 2006-06-14
JP2003529556A (ja) 2003-10-07
PL223342B1 (pl) 2016-10-31
NO326875B1 (no) 2009-03-09
AU3156601A (en) 2001-07-24
ZA200205481B (en) 2004-01-28
HUP0204182A2 (hu) 2003-04-28
AU772409B2 (en) 2004-04-29
ES2265367T3 (es) 2007-02-16
EE200200333A (et) 2003-08-15
NO20022175L (no) 2002-05-07
CZ20021522A3 (cs) 2002-10-16
HUP0204182A3 (en) 2003-05-28
DK1248606T3 (da) 2006-08-21
CZ303680B6 (cs) 2013-02-27
ATE329590T1 (de) 2006-07-15
NO20022175D0 (no) 2002-05-07
SI1248606T1 (sl) 2006-10-31
US20030013761A1 (en) 2003-01-16
EE05051B1 (et) 2008-08-15
HU229138B1 (en) 2013-08-28
IL150516A0 (en) 2003-02-12
PT1248606E (pt) 2006-08-31
CN1433303A (zh) 2003-07-30
DE50013000D1 (de) 2006-07-27
DE10000577A1 (de) 2001-07-26
SK286719B6 (sk) 2009-04-06
EP1248606A1 (de) 2002-10-16
WO2001051047A1 (de) 2001-07-19
CA2390886C (en) 2008-08-19
BG65468B1 (bg) 2008-09-30
MXPA02006695A (es) 2002-10-23
PL356714A1 (en) 2004-06-28
CA2390886A1 (en) 2001-07-19
RU2218918C1 (ru) 2003-12-20
CY1105462T1 (el) 2010-04-28
WO2001051047A8 (de) 2001-08-16
YU51402A (sh) 2006-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50185B (sr) Primena derivata fumarne kiseline u lečenju mitohondrijalnih bolesti
CA2526586C (en) The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
JP3553883B2 (ja) フマル酸誘導体を含有する移植医療における治療剤
Wang et al. Enhanced oral bioavailability and anti-gout activity of [6]-shogaol-loaded solid lipid nanoparticles
US20040054001A1 (en) Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors
WO2013120040A1 (en) Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
UA65542C2 (uk) Спосіб пригнічення надлишкового продукування фактора некрозу пухлин альфа , спосіб полегшення шкідливих ефектів надлишкового продукування фактора некрозу пухлин альфа та спосіб лікування запального стану або захворювання, пов&#39;язаного з фактором некрозу пухлин.
CA1287298C (en) Anti-dementia agents
DE10360869A1 (de) Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
CA2730154C (en) The application of potassium 2-(1-hydroxypentyl)-benzoate (d1-phpb) for the prevention and treatment of alzheimer&#39;s disease
JPH0374330A (ja) 脱髄疾患治療剤
AU2013270636A1 (en) The use of potassium 2-(alpha-hydroxypentyl) benzoate in the manufacture of medicaments for preventing and/or treating senile dementia
HK1057176A (en) Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases
Conway Spermine neurotoxicity in the hippocampus: A behavioural and neurochemical study