CN103596555A - 包含交联的阳离子-结合聚合物和钙和/或镁阳离子的组合物及其用途 - Google Patents

包含交联的阳离子-结合聚合物和钙和/或镁阳离子的组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103596555A
CN103596555A CN201280011476.4A CN201280011476A CN103596555A CN 103596555 A CN103596555 A CN 103596555A CN 201280011476 A CN201280011476 A CN 201280011476A CN 103596555 A CN103596555 A CN 103596555A
Authority
CN
China
Prior art keywords
approximately
polymer
compositions
alkali
equivalent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280011476.4A
Other languages
English (en)
Inventor
艾伦·D·斯特里克兰德
乔治·M·格拉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sorbent Therapeutics Inc
Original Assignee
Sorbent Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sorbent Therapeutics Inc filed Critical Sorbent Therapeutics Inc
Publication of CN103596555A publication Critical patent/CN103596555A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本公开总的来讲涉及交联的阳离子-结合聚合物，所述聚合物包含含有羧酸基团的单体，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸基团的反离子。本公开也涉及制备所述聚合物和含有所述聚合物的组合物、制剂和剂型的方法，及使用所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型治疗各种疾病或紊乱（包括涉及离子和/或液体不平衡的那些）的方法。

Description

包含交联的阳离子-结合聚合物和钙和/或镁阳离子的组合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年1月10日申请的美国临时申请第61/431,428号的权益，该临时申请的公开内容通过引用其全部结合到本文中。
发明领域
本公开总的来讲涉及包含单体(包含羧酸根基团)和钙和/或镁阳离子的交联的阳离子-结合聚合物(crosslinked cation-binding polymers comprisingmonomers comprising carboxylate groups and calcium and/or magnesiumcations)，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(counterions)，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物中所述羧酸根基团的反离子。本公开也涉及制备所述聚合物或含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型的方法，和使用所述聚合物或含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型治疗各种疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱包括涉及离子和/或液体不平衡的那些。
发明背景
众多疾病和紊乱都与离子不平衡(例如高钾血症、高钠血症、高钙血症和高镁血症)和/或液体潴留增加(例如心力衰竭和终末期肾脏疾病(end stagerenal disease,ESRD))相关。例如，罹患钾水平增高(例如高钾血症)的患者可表现出各种各样的症状，范围为不适、心悸、肌无力，和在严重的情况下，心律失常。罹患钠水平增高(例如高钠血症)可表现出各种各样的症状，包括嗜眠、无力、易激惹、水肿，和在严重的情况下，癫痫发作和昏迷。罹患液体潴留的患者常常受累于水肿(例如肺水肿、外周性水肿、腿部水肿等)和血液中的废物(例如尿素、肌酸酐、其它含氮废物和电解质或矿物质例如钠、磷酸盐和钾)的集结。
对与离子不平衡和/或液体潴留增加相关的疾病或紊乱的治疗力图恢复离子平衡和减少液体潴留。例如，与离子不平衡相关的疾病或紊乱的治疗可采取使用离子交换树脂恢复离子平衡。与液体潴留增加相关的疾病或紊乱的治疗可涉及利尿剂的应用(例如给予利尿剂和/或透析，例如血液透析或腹膜透析及清除身体内积聚的废物)。另外或可选择的是(additionally oralternatively)，对离子不平衡和/或液体潴留增加的治疗可包括限制电解质和水的每日消耗量。然而，用现有治疗的有效性和/或患者顺应性小于预期。
发明简述
本公开总的来讲涉及交联的阳离子-结合聚合物，所述聚合物包含单体，所述单体含有羧酸根基团，其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子(例如钙阳离子或镁阳离子或其混合物)，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子，其是所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%，例如约25%的所述羧酸根基团的反离子)，和其中钠阳离子是所述聚合物上不超过约5%(可选择的是，不超过约4%、约3%、约2%或约1%、约0.5%、约0.05%或约0.01%)的所述羧酸根基团的反离子。
在有些实施方案中，所述聚合物的至少一部分衍生自丙烯酸单体或丙烯酸衍生物单体。在有些实施方案中，所述聚合物的全部或实质上全部衍生自丙烯酸单体或丙烯酸衍生物单体。在有些实施方案中，所述聚合物是交联的聚丙烯酸盐。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子。本公开也涉及制备交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体包含羧酸根基团)(例如交联的聚丙烯酸)的方法，其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子，其是所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%，例如约25%的所述羧酸根基团的反离子)，和其中所述聚合物可包含钠阳离子，其是所述聚合物中不超过约5%(可选择的是，不超过约4%、约3%、约2%或约1%、约0.5%、约0.1%或约0.05%)的所述羧酸根基团的反离子。本领域已知的任何合适的含羧酸单体都可用于制备如本文公开的组合物，例如丙烯酸或其衍生物。丙烯酸是一种优选的单体。
本公开也涉及包含交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体包含羧酸根基团)(例如交联的聚丙烯酸)的组合物、制剂和/或剂型，其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子，其是所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%，例如约25%的所述羧酸根基团的反离子)，和其中所述聚合物可任选包含钠阳离子，其是小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%或小于约1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，根据本公开所述的组合物、制剂和/或剂型可任选还包含添加的碱(例如，碳酸钙)。所述添加的碱可按提供每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱的量包括在所述聚合物中。在替代的实施方案中，根据本公开所述的组合物、制剂和/或剂型不包含添加的碱。
任何合适的碱或者两种或两种以上碱的组合都可用于制备如本文公开的含有所公开的聚合物和添加的碱的组合物。在有些实施方案中，所述组合物包含碱，例如碱土金属碳酸盐、碱土金属乙酸盐、碱土金属氧化物、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、有机碱或它们的组合。在有些实施方案中，所述碱是钙碱，例如碳酸钙、乙酸钙、氧化钙或它们的组合。在有些实施方案中，所述碱是镁碱，例如氧化镁。在有些实施方案中，所述碱是有机碱，例如赖氨酸、胆碱、组氨酸、精氨酸或它们的组合。
本公开也涉及制备所述聚合物和含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型的方法。
本公开也涉及包含本文公开的聚合物、组合物和/或制剂中的一种或多种的剂型(例如口服剂型)。
本公开也涉及使用所公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型治疗各种疾病或紊乱，包括涉及离子不平衡和/或液体不平衡(例如负荷过重(overloads))的那些疾病或紊乱的方法。在有些实施方案中，所述疾病是心力衰竭。在有些实施方案中，所述疾病是心力衰竭伴有慢性肾病。在有些实施方案中，所述疾病是终末期肾脏疾病。在有些实施方案中，所述疾病是终末期肾脏疾病伴有心力衰竭。在有些实施方案中，所述疾病是慢性肾病。在有些实施方案中，所述疾病是高血压。在有些实施方案中，所述疾病是盐敏感性高血压。在有些实施方案中，所述疾病是难治性高血压。在有些实施方案中，所述疾病涉及离子不平衡，例如高钾血症、高钠血症、高钙血症等。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱涉及液体分布不均匀(fluidmaldistribution)或液体负荷过重状态(fluid overload state)，例如水肿或腹水。
在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是给予另一种药剂(例如药物)的结果或与其相关。例如，根据本公开所述的组合物、制剂和/或剂型当与已知引起钾水平增高的药剂(例如药物)例如α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂等共同给予时可用于治疗对象的钾水平的增高。
将通过下文的发明详述和实施例对这些和其它的实施方案进行更全面的说明。
发明详述
本公开总的来讲涉及交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体包含羧酸根基团)例如交联的聚丙烯酸和含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型，其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子(即，钙阳离子、镁阳离子或钙和镁阳离子的混合物)，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(即，所述聚合物包含一定量的钙阳离子、一定量的镁阳离子或一定量的钙和镁阳离子的混合物，它们足以提供所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子)。可选择的是，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子，其是所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%、约25%至约35%、约15%至约20%、约20%至约25%或约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子，其是所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述钙和/或镁反离子由钙阳离子组成。在其它的实施方案中，所述钙和/或镁反离子由镁阳离子组成。在进一步的实施方案中，所述钙和/或镁阳离子由钙和镁阳离子的混合物组成。在有些实施方案中，所述聚合物可包含钠阳离子，其是所述聚合物上至多约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约4%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约3%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约2%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上小于1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上至多约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所述聚合物上约60%至约90%的所述羧酸根基团的反离子)。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(其是所述聚合物上剩余的或实质上剩余的所述羧酸根基团的反离子)(例如不是钙、镁或钠的反离子是氢)。本领域技术人员应当理解的是，这些氢阳离子基本上是氢并且可包括少量(例如小于约10,000ppm)的非氢元素，例如铁、铜、铝、砷、汞、锰、磷、铅、硒、钛和/或锌。
在有些实施方案中，提供交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体包含羧酸根基团)，例如交联的聚丙烯酸，和含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型，其中所述聚合物还包含钙阳离子，其中所述钙阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(即所述聚合物包含一定量的钙阳离子，其足以提供所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子)。可选择的是，所述聚合物包含钙阳离子，其是所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%、约15%至约20%、约20%至约25%或约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子，其是所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述钙反离子由钙阳离子组成。在有些实施方案中，所述聚合物可包含钠阳离子，其是所述聚合物上至多约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约4%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约3%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约2%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上小于1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上至多约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所述聚合物上约60%至约90%的所述羧酸根基团的反离子)。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(其是所述聚合物上剩余的或实质上剩余的所述羧酸根基团的反离子(例如不是钙或钠的反离子是氢))。本领域技术人员应当理解的是，这些氢阳离子基本上是氢并且可包括少量(例如小于约10,000ppm)的非氢元素，例如铁、铜、铝、砷、汞、锰、磷、铅、硒、钛和/或锌。
在有些实施方案中，提供交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体包含羧酸根基团)，例如交联的聚丙烯酸，和含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型，其中所述聚合物还包含镁阳离子，其中所述镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(即所述聚合物包含一定量的镁阳离子，其足以提供镁所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)。可选择的是，所述聚合物包含镁阳离子，其是所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%、约25%至约35%、约15%至约20%、约20%至约25%或约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含镁阳离子，其是所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述镁反离子由镁阳离子组成。在有些实施方案中，所述聚合物可包含钠阳离子，其是所述聚合物上至多约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约4%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约3%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约2%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上约1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钠阳离子，其是所述聚合物上小于1%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上至多约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所述聚合物上约60%至约90%的所述羧酸根基团的反离子)。在有些实施方案中，所述聚合物包含镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(其是所述聚合物上剩余的或实质上剩余的所述羧酸根基团的反离子(例如不是镁或钠的反离子是氢))。本领域技术人员应当理解的是，这些氢阳离子基本上是氢并且可包括少量(例如小于约10,000ppm)的非氢元素，例如铁、铜、铝、砷、汞、锰、磷、铅、硒、钛和/或锌。
在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，其中不是钙或镁的反离子是氢(例如不是钙或镁的反离子是氢)。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(其是所述聚合物上剩余的或实质上剩余的所述羧酸根基团的反离子)。本领域技术人员应当理解的是，这些氢阳离子基本上是氢并且可包括少量(例如小于约10,000ppm)的非氢元素，例如铁、铜、铝、砷、汞、锰、磷、铅、硒、钛和/或锌。
在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，其中不是钙的反离子是氢(例如不是钙的反离子是氢)。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(其是所述聚合物上剩余的或实质上剩余的所述羧酸根基团的反离子)。本领域技术人员应当理解的是，这些氢阳离子基本上是氢并且可包括少量(例如小于约10,000ppm)的非氢元素，例如铁、铜、铝、砷、汞、锰、磷、铅、硒、钛和/或锌。
在有些实施方案中，所述聚合物包含镁阳离子作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，其中不是镁的反离子是氢(例如不是镁的反离子是氢)。在有些实施方案中，所述聚合物包含镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(其是所述聚合物上剩余的或实质上剩余的所述羧酸根基团的反离子)。本领域技术人员应当理解的是，这些氢阳离子基本上是氢并且可包括少量(例如小于约10,000ppm)的非氢元素，例如铁、铜、铝、砷、汞、锰、磷、铅、硒、钛和/或锌。
在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)。在这样的实施方案中，所述聚合物还包含氢阳离子(例如质子)作为钙和钠不是反离子的所有的或实质上所有的所述羧酸根基团(例如“游离羧酸根(free carboxylates)”)，例如约95%的所述游离羧酸根、约96%的所述游离羧酸根、约97%的所述游离羧酸根、约98%的所述游离羧酸根、约99%的所述游离羧酸根、约99.5%的所述游离羧酸根或约100%的所述游离羧酸根的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约25%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所有的或实质上所有的所述游离羧酸根的反离子)。
在有些实施方案中，所述聚合物包含镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)，并且还包含氢阳离子(例如质子)作为镁或钠不是反离子的所有的或实质上所有的所述羧酸根基团(例如“游离羧酸根”)，例如约95%的所述游离羧酸根、约96%的所述游离羧酸根、约97%的所述游离羧酸根、约98%的所述游离羧酸根、约99%的所述游离羧酸根、约99.5%的所述游离羧酸根或约100%的所述游离羧酸根的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约25%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所有的或实质上所有的所述游离羧酸根的反离子)。
如本文公开的包含钙和/或镁反离子的交联聚合物，例如交联的聚丙烯酸盐聚合物，可在液体例如钠溶液(例如钠盐的溶液，例如盐水溶液或生理盐水溶液，例如，0.154M总钠浓度)中吸收其质量的至少约20倍、30倍或40倍或40倍以上。例如，所公开的交联的阳离子-结合聚合物的盐水保持能力可以在缓冲盐水溶液(例如维持pH在7左右的缓冲盐水溶液)中测定。
如本文所述的聚合物和含有所述聚合物的组合物当给予个体(例如哺乳动物，例如人)时具有预料不到的阳离子结合和/或去除特性和/或液体结合和/或去除特性，因此可用于治疗多种多样的疾病或紊乱，包括涉及离子和/或液体不平衡(例如负荷过重)的那些。本文中出乎意料地发现并公开了优化后用以在个体(例如人)体内维持所述聚合物的阳离子结合和/或去除特性(例如对于钾和/或钠)和/或所述聚合物的液体结合和/或去除特性的钙离子的范围。在有些实施方案中，在所述聚合物上包含所述钙和/或镁离子将给予所述聚合物所致的酸中毒效应减到最小或防止给予所述聚合物所致的酸中毒效应。在有些实施方案中，在对象(例如人对象)的体内维持中性或实质上中性的酸/碱状态。在有些实施方案中，与对象相关的酸/碱平衡在给予如本文所述的所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后没有变化，例如，根据总血清CO2、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。本公开也涉及制备这样的聚合物和含有所述聚合物的组合物、制剂和剂型的方法。本公开也涉及使用这样的聚合物和/或组合物(例如在剂型中)来治疗如本文公开的各种疾病或紊乱包括例如心力衰竭(例如有或没有慢性肾病)、终末期肾脏疾病(例如有或没有心力衰竭)、慢性肾病、高血压(包括例如盐敏感性和难治性)、高钾血症(例如任何来源)、高钠血症(例如任何来源)和/或液体负荷过重状态(例如水肿或腹水)的方法。
在有些实施方案中，提供组合物、制剂和/或剂型，其包含碱(例如含钙碱，例如碳酸钙)和交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体包含羧酸根基团)，例如交联的聚丙烯酸盐聚合物，其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，钙和/或镁阳离子是约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子，其是约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团的反离子。
用于生产如本文所述的聚合物的合适含羧酸单体的非限制性实例包括，例如：丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸及其盐、巴豆酸及其盐、惕各酸(tiglinicacid)及其盐、2-甲基-2-丁烯酸(Z)及其盐、3-丁烯酸(乙烯基乙酸)及其盐、1-环戊烯羧酸及其盐、2-环戊烯羧酸及其盐；和不饱和二羧酸及其盐，例如马来酸、富马酸、衣康酸、戊烯二酸及它们的盐。聚合物可包括上述单体的共聚物。其它交联的阳离子-结合聚电解质聚合物可基于磺酸及其盐，膦酸及其盐，或胺及其盐，例如，丙烯酸与磺酸或其盐，膦酸或其盐，或胺及其盐。不管单体如何选择，用于本公开的聚合物都含有多个羧酸(-C(O)OH)和/或羧酸根(-C(O)O-)基团。本公开的聚合物是交联的。本领域已知的任何交联剂都可以使用。考虑用在本公开中的交联剂包括例如二乙二醇二丙烯酸酯(二丙烯酰基甘油)、三烯丙胺、四烯丙氧基乙烷、烯丙基甲基丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和二乙烯基苯。交联剂的用量可以随着所需吸收特征而变化。例如，增加交联剂的量将产生交联度增加的聚合物。这类具有较高交联度的聚合物可能优于低交联的聚合物，当液体吸收是不必要时。对于本公开的聚合物，可以选择交联的量来产生具有所需体外盐水吸收能力的聚合物，例如，盐水吸收力为至少或大于约20、30或40倍其自身重量。在有些实施方案中，根据本公开使聚合物交联的交联剂的用量范围可以为约0.08mol%至约0.2mol%。
在某些示例性的实施方案中，所述交联的阳离子-结合聚合物，如所描述的，例如，用于包含在组合物、制剂和/或剂型中和/或用于治疗如本文所述的各种疾病或紊乱的方法中和/或用于如本文所述的阳离子结合和/或去除和/或液体结合和/或去除的方法中，是一种包含钙和/或镁阳离子的交联的聚丙烯酸盐聚合物(即衍生自丙烯酸单体或其盐)，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子。例如，所述聚合物可以是用约0.08mol%至约0.2mol%交联剂交联的聚合物，和例如，可包含体外盐水吸收能力为至少约20倍其重量(例如每克聚合物至少约20克的盐水，或“g/g”)、至少约30倍其重量、至少约40倍其重量、至少约50倍其重量、至少约60倍其重量、至少约70倍其重量、至少约80倍其重量、至少约90倍其重量、至少约100倍其重量或更高。在有些实施方案中，所述交联的聚丙烯酸盐聚合物包含单独的颗粒(individual particles)或附聚(例如絮凝)形成较大颗粒的颗粒，其中所述单独的颗粒或附聚颗粒的直径为约1微米至约10,000微米(可选择的是，约1微米至约10微米、约1微米至约50微米、约10微米至约50微米、约10微米至约200微米、约50微米至约100微米、约50微米至约200微米、约50微米至约1000微米、约500微米至约1000微米、约1000至约5000微米或约5000微米至约10,000微米。在一个实施方案中，所述聚丙烯酸盐聚合物是呈小颗粒的形式，小颗粒絮凝形成直径约1微米至约10微米的附聚颗粒(agglomerated particles)。
在有些实施方案中，给予这样一种包含钙和/或镁阳离子的交联的聚丙烯酸盐聚合物(其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)，其不改变或不显著地改变所给予个体的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。在有些实施方案中，包含钙和/或镁阳离子的交联的聚丙烯酸盐聚合物(其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)与添加的碱(例如在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的添加的碱)一起给予，并且所述聚合物和碱的这种给药不改变或不显著地改变所给予个体的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。在有些实施方案中，这样一种包含钙和/或镁阳离子的交联的聚丙烯酸盐聚合物(其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)，可以任选地与如本文所述的添加的碱一起给予个体用以去除液体和/或离子，例如钠和/或钾阳离子，其中这样的给药不改变或不显著地改变个体的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。
如本文所用的，术语“阳离子”是指具有净正电荷的原子、多原子或分子的离子，并且可包括一种这样的阳离子或超过一种阳离子的组合。阳离子的非限制性实例包括：氢阳离子(H+)、钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)、铁阳离子(例如Fe2+,Fe3+)和它们的组合。如本文所用的，术语“非氢阳离子”是指不是氢(H+；质子)的阳离子(例如，如上定义的)。超过一种阳离子的混合物是在如本文所用的术语阳离子的范围之内。本文所述的在所述聚合物上羧酸根基团的反离子是阳离子。如本文公开的交联的阳离子-结合聚合物可以用将一种或多种阳离子用作反离子的羧酸根基团的百分比表示(the percentage of carboxylate groups for which oneor more cation serves as a counterion)。例如，根据本公开所述的聚合物可被称为“25%钙”，表示在所述聚合物中，钙阳离子是约25%的所述羧酸根基团的反离子。或者，当用摩尔比(molar ratio)表示时，根据本公开所述的“25%钙”聚合物包括在所述聚合物中，每100摩尔的羧酸根基团约12.5摩尔的钙阳离子(即，二价Ca2+阳离子)(例如，就钙来讲，一摩尔分数为0.125)。在另一个实例中，根据本公开所述的“15%镁”聚合物表示镁阳离子(即，二价Mg2+阳离子)是所述聚合物中约15%的所述羧酸根基团的反离子(例如，就镁来讲，一摩尔分数为0.05)。根据本公开所述的“15%钙/15%镁”聚合物同样表示钙阳离子是所述聚合物中约15%的所述羧酸根基团的反离子且镁阳离子是所述聚合物中约15%的所述羧酸根基团的反离子(例如，对于钙，摩尔分数为0.075，而对于镁，摩尔分数为0.05)。在有些实施方案中，氢阳离子(例如质子)可能是钙和/或镁不是反离子的所有的或实质上所有的所述羧酸根基团的反离子。
在有些实施方案中，根据本公开所述的交联的阳离子-结合聚合物包含钙和/或镁阳离子，所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子；并且还包含一种或多种另外的阳离子。在有些实施方案中，所述一种或多种另外的阳离子是一价阳离子，例如钠、钾、铵、精氨酸、赖氨酸、胆碱、组氨酸、丝氨酸等。在有些实施方案中，所述一种或多种另外的阳离子是二价阳离子，例如铁(II)、锌、镧系元素等。在有些实施方案中，所述一种或多种阳离子是三价阳离子，例如铝、铁(III)等。包含一种或多种另外的阳离子的聚合物的命名因此取决于一种或多种另外的阳离子的身份、一种或多种另外的阳离子中每一种的量及一种或多种另外的阳离子中每一种的化合价。例如，根据本公开所述的称为“25%钙/9%铁(III)”的聚合物将表示钙阳离子是所述聚合物中约25%的所述羧酸根基团的反离子，三价铁阳离子(Fe3+阳离子)是所述聚合物中约9%的所述羧酸根基团的反离子，和氢阳离子(例如质子)是所述聚合物中约66%的所述羧酸根基团的反离子。为了避免任何疑问，根据本公开所述的“25%钙/9%三价铁”聚合物包含在所述聚合物中每100摩尔的羧酸根基团约12.5摩尔的钙阳离子和约3摩尔的三价铁阳离子(例如0.25当量的钙阳离子和0.9当量的铁)。
可以采用本领域已知的任何合适的方法完成对在如本文公开的聚合物中用作羧酸根基团的反离子的阳离子的百分比的测定。当所述聚合物包含钙作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子时，所述聚合物可被称为Ca-CLP。当所述聚合物包含镁作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子时，所述聚合物可被称为Mg-CLP。当所述聚合物包含钠作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子时，所述聚合物可被称为Na-CLP。例如但没有限制，采用本领域技术人员已知的方法，所述聚合物可用电感耦合等离子体(inductively coupled plasma,“ICP”)分光计(例如通过质谱法(ICP-MS)、原子发射光谱法(ICP-AES)或光学发射光谱法(ICP-OES))进行分析。在所述聚合物中用作羧酸根基团的反离子的阳离子(例如所述聚合物中所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子)的百分比可以用例如ICP光谱法、原子吸收光谱法、离子色谱法或类似的分析方法进行确认。这样方法是本领域众所周知的。
本文公开的聚合物的阳离子含量可以通过包括ICP-AES、ICP-MS或ICP-OES在内的ICP进行测定(参见例如实施例6)。在有些示例性的实施方案中，可以测出钙、镁、钠、钾和/或铁的含量。ICP分析可以μg阳离子/g聚合物报告，然后可以将其换算成重量百分比(wt.%)。重量百分比可以换算成%阳离子，所述阳离子是所述聚合物中羧酸根基团的反离子。在不同的测量方法中测得的作为所述聚合物中所述羧酸根基团的反离子的%阳离子可以在范围±20%或±20%以下变动。例如，作为所述聚合物中羧酸根基团的反离子的15%～35%钙阳离子的测量值可以在通过ICP的不同测量方法中发生变动(例如15%±20%至35%±20%)。
例如，如本文公开的交联的阳离子-结合聚丙烯酸盐聚合物(所述聚合物包含丙烯酸单体(包含羧酸根基团)和钙阳离子，其中所述钙阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物中所述羧酸根基团的反离子)的ICP分析，报告在基本上含有钙阳离子和质子的聚合物中钙含量在4.0-8.9wt.%钙，表示在所述聚丙烯酸盐聚合物中，约15%至约35%钙作为羧酸根基团的反离子(例如约15%Ca-CLP至约35%Ca-CLP)，对于聚丙烯酸盐聚合物，根据下列公式计算得出：
[x]%Ca-CLP=(72.06)(wt.%Ca)/(20.05-(0.19)(wt.%Ca))
在某个实施方案中，报告钙含量在5.7wt.%钙的ICP分析表示22%Ca-CLP聚合物(例如钙阳离子是所述聚合物中约22%的所述羧酸根基团的反离子)，对于聚丙烯酸盐聚合物，根据下列公式计算得出：
[x]%Ca-CLP=(72.06)(5.7)/(20.05-(0.19)(5.7))=22%Ca-CLP
在另一个实施方案中，报告钙含量在5.6wt.%的ICP分析表示21%Ca-CLP聚合物(例如钙阳离子是所述聚合物中约21%的所述羧酸根基团的反离子)。在另一个实施方案中，报告钙含量在7.4wt.%的ICP分析表示29%Ca-CLP聚合物(例如钙阳离子是所述聚合物中约29%的所述羧酸根基团的反离子)。在实施例13-14中，使用4.0-8.9wt.%的Ca-CLP(例如相当于15%～35%，包括21%、22%和29%Ca-CLP，命名为25%Ca-CLP。
例如，报告镁含量在2.5-5.6wt.%镁的ICP分析表示约15%至约35%镁作为聚丙烯酸盐聚合物中羧酸根基团的反离子(例如约15%Mg-CLP至约35%Mg-CLP)，对于聚丙烯酸盐聚合物，根据下列公式计算得出：
[x]%Mg-CLP=(72.06)(wt.%Mg)/(12.15-(0.11(wt.%Mg))
例如，报告钠含量在0.030wt.%钠的ICP分析表示约0.09%钠阳离子作为所述聚合物中羧酸根基团的反离子，对于聚丙烯酸盐聚合物，根据下列公式计算得出：
[x]%Na-CLP=(72.06)(wt.%Na)/(23.0-(0.23)(wt.%Na))
对于0.03wt%钠，计算公式如下：
[x]%Na-CLP=(72.06)(0.030)/(23.0-(0.23)(0.030))=所述聚合物中所述羧酸根基团的0.09%钠反离子。
在某个实施方案中，报告钠含量在0.031wt.%钠的ICP分析表示具有所述聚合物中约0.10%的所述羧酸根基团的钠反离子的聚丙烯酸盐聚合物。
在另一个实施方案中，报告钠含量在0.035wt.%的ICP分析表示具有所述聚合物中所述羧酸根基团的约0.11%钠的钠反离子的聚丙烯酸盐聚合物。
上述等式可用于求出阳离子百分比，当非氢阳离子的单一类型(例如钙)作为所述聚合物中羧酸根基团的反离子呈现时。正如本领域技术人员所理解的，当存在多种类型的阳离子组合(例如钙、镁和/或钠)时，可对上述等式作修改。
如本文公开的包含聚合物的组合物、制剂和/或剂型可任选另外还包含碱(base)(亦可称为alkali)和/或与碱共同给予。如本文所用的，术语碱可指能够增加血液或其它体液的pH的合适化合物或化合物的混合物。示例性的碱包括但不限于碳酸钙、乙酸钙、氧化镁、氧化钙、柠檬酸钾、乙酸钾和碳酸氢钠。一般而言，无机碱和有机碱都可以使用，只要它们是生理学上和/或临床上可接受的。为了可接受，具体碱的给药剂量和途径都是重要的考虑因素。例如，甚至少量氢氧化钠的口服给药也会引起局部组织损伤，因此基于这一点将是不可接受的，而间歇性的少量氢氧化钠的静脉内给药却是常规进行的。同样地，尽管碳酸锂或乙酸铷将是可接受的碱，但是由于锂或铷的作用只可能少量使用，而与给药途径无关。
在有些实施方案中，如本文公开的包含聚合物的组合物、制剂和/或剂型另外还包含碱，其中所述碱是在所述组合物、制剂和/或剂型的制备或配制期间添加的并且是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱的量存在(可选择的是，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.3至约0.6或约0.35至约0.5当量的量存在；可选择的是，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.65至约0.75，例如约0.66、约0.70、约0.73、约0.74当量的碱的量存在)。例如，所述组合物、制剂和/或剂型可含有所公开的聚合物和碱，所述聚合物含有钙和/或镁阳离子，所述钙和/或镁阳离子是约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(即，在所述聚合物的制造期间添加的钙和/或镁反离子)；所述碱是在所述组合物、制剂和/或剂型的制备或配制期间添加的，其用量足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱。
在有些实施方案中，所述碱是例如存在于包含所公开的聚合物的组合物、制剂和/或剂型中和/或按足以提供在所述聚合物中每当量(例如摩尔)的羧酸基团至多约85当量的碱的当量比的量与所公开的聚合物共同给予。如本文所用的，术语“当量(equivalents)”或“当量比”(equivalents ratio,“ER”)是指在所述组合物中存在的碱的单位(例如当量)数和在所述聚合物中羧酸基团的单位(例如摩尔)数之比。一元碱(monobasic base)提供每摩尔一元碱1当量的碱。二元碱(dibasic base)提供每摩尔二元碱2当量的碱。三元碱(tribasicbase)提供每摩尔三元碱3当量的碱。例如，包含衍生自1.0摩尔丙烯酸单体的聚合和交联的聚合物的组合物可含有至多约0.8摩尔的一元碱，例如碳酸氢盐。如果使用二元碱(例如碳酸盐)，那么包含1.0摩尔的羧酸基团的组合物可含有至多约0.425摩尔的二元碱。
在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸基团至多约0.8摩尔的碱，例如在所述聚合物中每摩尔羧酸基团约0.5摩尔的碱、约0.1摩尔的碱、约0.15摩尔的碱、约0.2摩尔的碱、约0.25摩尔的碱、约0.3摩尔的碱、约0.35摩尔的碱、约0.4摩尔的碱、约0.45摩尔的碱、约0.5摩尔的碱、约0.55摩尔的碱、约0.6摩尔的碱、约0.65摩尔的碱、约0.7摩尔的碱、约0.75摩尔的碱或约0.8摩尔的碱的量存在的一元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.2摩尔的碱至约0.8摩尔的碱，例如约0.2摩尔的碱、约0.25摩尔的碱、约0.3摩尔的碱、约0.35摩尔的碱、约0.4摩尔的碱、约0.45摩尔的碱、0.5摩尔的碱、约0.55摩尔的碱、约0.6摩尔的碱、约0.65摩尔的碱、约0.7摩尔的碱、约0.75摩尔的碱或约0.8摩尔的碱的量存在的一元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.3摩尔的碱至约0.6摩尔的碱，例如约0.3摩尔的碱、约0.35摩尔的碱、约或0.4摩尔的碱、约0.45摩尔的碱、约0.5摩尔的碱、约0.55摩尔的碱或约0.6摩尔的碱的量存在的一元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.5摩尔的碱的量存在的一元碱。
在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸基团至多约0.425摩尔的碱，例如在所述聚合物中每摩尔羧酸基团约0.05摩尔的碱、约0.075摩尔的碱、约0.1摩尔的碱、约0.125摩尔的碱、约0.15摩尔的碱、约0.175摩尔的碱、约0.2摩尔的碱、约0.225摩尔的碱、约0.25摩尔的碱、约0.275摩尔的碱、约0.3摩尔的碱、约0.325摩尔的碱、约0.35摩尔的碱、约0.375摩尔的碱、约0.4摩尔的碱或约0.425摩尔的碱的量存在的二元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.1摩尔的碱至约0.4摩尔的碱，例如约0.1摩尔的碱、约0.125摩尔的碱、约0.15摩尔的碱、约0.175摩尔的碱、约0.2摩尔的碱、约0.225摩尔的碱、约0.25摩尔的碱、约0.275摩尔的碱、约0.3摩尔的碱、约0.325摩尔的碱、约0.35摩尔的碱、约0.375摩尔的碱或约0.4摩尔的碱的量存在的二元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.15摩尔的碱至约0.25摩尔的碱，例如约0.15摩尔的碱、约0.175摩尔的碱、约或0.2摩尔的碱、约0.225摩尔的碱或约0.5摩尔的碱的量存在的二元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.25摩尔的碱的量存在的二元碱。
在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸基团至多约0.28摩尔的碱，例如在所述聚合物中每摩尔羧酸基团约0.017摩尔的碱、约0.033摩尔的碱、约0.05摩尔的碱、0.065摩尔的碱、约0.07摩尔的碱、约0.075摩尔的碱、约0.08摩尔的碱、约0.085摩尔的碱、约0.09摩尔的碱、约0.095摩尔的碱、约0.1摩尔的碱、约0.105摩尔的碱、约0.11摩尔的碱、约0.115摩尔的碱、约0.12摩尔的碱、约0.125摩尔的碱、约0.13摩尔的碱、约0.135摩尔的碱、约0.14摩尔的碱、约0.145摩尔的碱、约0.15摩尔的碱、约0.155摩尔的碱、约0.16摩尔的碱、约0.165摩尔的碱、约0.17摩尔的碱、约0.175摩尔的碱、约0.18摩尔的碱、约0.185摩尔的碱、约0.19摩尔的碱、约0.195摩尔的碱、约0.2摩尔的碱、约0.205摩尔的碱、约0.21摩尔的碱、约0.215摩尔的碱、约0.22摩尔的碱、约0.225摩尔的碱、约0.23摩尔的碱、约0.235摩尔的碱、约0.24摩尔的碱、约0.245摩尔的碱、约0.25摩尔的碱、约0.255摩尔的碱、约0.26摩尔的碱、约0.265摩尔的碱、约0.27摩尔的碱、约0.275摩尔的碱或约0.28摩尔的碱的量存在的三元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.065摩尔的碱至约0.26摩尔的碱，例如约0.065摩尔的碱、约0.07摩尔的碱、约0.075摩尔的碱、约0.08摩尔的碱、约0.085摩尔的碱、约0.09摩尔的碱、约0.095摩尔的碱、约0.1摩尔的碱、约0.105摩尔的碱、约0.11摩尔的碱、约0.115摩尔的碱、约0.12摩尔的碱、约0.125摩尔的碱、约0.13摩尔的碱、约0.135摩尔的碱、约0.14摩尔的碱、约0.145摩尔的碱、约0.15摩尔的碱、约0.155摩尔的碱、约0.16摩尔的碱、约0.165摩尔的碱、约0.17摩尔的碱、约0.175摩尔的碱、约0.18摩尔的碱、约0.185摩尔的碱、约0.19摩尔的碱、约0.195摩尔的碱、约0.2摩尔的碱、约0.205摩尔的碱、约0.21摩尔的碱、约0.215摩尔的碱、约0.22摩尔的碱、约0.225摩尔的碱、约0.23摩尔的碱、约0.235摩尔的碱、约0.24摩尔的碱、约0.245摩尔的碱、约0.25摩尔的碱、约0.255摩尔的碱或约0.26摩尔的碱的量存在的三元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团的量约0.1摩尔的碱至约0.2摩尔的碱，例如约0.1摩尔的碱、约0.105摩尔的碱、约0.11摩尔的碱、约0.115摩尔的碱、约0.12摩尔的碱、约0.125摩尔的碱、约0.13摩尔的碱、约0.135摩尔的碱、约0.14摩尔的碱、约0.145摩尔的碱、约0.15摩尔的碱、约0.155摩尔的碱、约0.16摩尔的碱、约0.165摩尔的碱、约0.17摩尔的碱、约0.175摩尔的碱、约0.18摩尔的碱、约0.185摩尔的碱、约0.19摩尔的碱、约0.195摩尔的碱或约0.2摩尔的碱存在的三元碱。在有些实施方案中，本公开的组合物包含以足以提供在所述聚合物中每摩尔羧酸根基团约0.17摩尔的碱的量存在的三元碱。
在有些实施方案中，本公开的组合物、制剂和/或剂型包含超过一种碱(例如一种或多种一元碱，一种或多种二元碱，一种或多种三元碱等)。在这样的实施方案中，所述组合物包含一定量的各碱，使得存在的碱当量总数为在所述聚合物中每摩尔羧酸基团至多约0.8当量，例如在所述聚合物中每摩尔羧酸基团约0.2当量至约0.8当量或约0.3当量至约0.6当量。
因此，作为一个示例性实施方案，根据本发明所述的包含1.0摩尔的羧酸基团和0.1摩尔的碳酸氢钠的组合物也可包含约0.05摩尔至约0.375摩尔的二元碱(例如碳酸镁)。在这样一个实施方案中，碱的总当量将等于碱的0.1+(2)(约0.05至约0.375)或约0.2至约0.8当量。
在有些实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团至多约0.8当量的碱，例如约0.05当量、约0.1当量、约0.15当量、0.2当量、约0.25当量、约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.55当量、约0.6当量、约0.65当量、约0.7当量、约0.75当量、约0.8当量、约0.8当量、约0.9当量或约0.95当量的碱的量存在。在有些实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.5当量至约0.8当量的碱，例如约0.5当量、约0.55当量、约0.6当量、约0.65当量、约0.7当量、约0.75当量、约0.8当量或约0.8当量的碱的量存在。在有些实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.3当量至约0.6当量的碱，例如约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.55当量或约0.6当量碱的量存在。在有些实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.5当量的碱的量存在。
在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型含有聚合物和添加的碱，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子作为约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(例如在所述聚合物的制造期间添加的钙和/或镁反离子)，所述添加的碱(例如在所述含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型的制备或配制期间添加的碱)的量以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱。在一个实施方案中，所公开的聚合物含有约25%钙和/或镁(例如在所述聚合物的制造期间添加的钙和/或镁反离子)且含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型包含约0.5当量的添加的碱。在另一个实施方案中，所公开的聚合物含有约25%钙和/或镁(例如在所述聚合物的制造期间添加的钙和/或镁反离子)且含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型包含约0.35当量的添加的碱。
在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型含有交联的聚丙烯酸盐聚合物和添加的碱，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子作为约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(例如在所述聚合物的制造期间添加的钙和/或镁反离子)，所述添加的碱(例如在含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型的制备或配制期间添加的碱)的量以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱。在一个实施方案中，所述交联的聚丙烯酸盐聚合物含有约25%钙(例如在所述聚合物的制造期间添加的钙反离子)且含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型包含约0.5当量的碱。在另一个实施方案中，所述交联的聚丙烯酸盐聚合物含有约25%钙(例如在所述聚合物的制造期间添加的钙反离子)且含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型包含约0.35当量的碱。
在有些实施方案中，所公开的聚合物，例如交联的聚丙烯酸盐聚合物，包含钙和/或镁阳离子作为所述聚合物中约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%的所述羧酸根基团的反离子(即在所述聚合物的制造期间添加的钙和/或镁反离子)且含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型包含在所述聚合物中每当量羧酸基团0.05当量、约0.1当量、约0.15当量、约0.2当量、约0.25当量、约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.6当量、约0.7当量、约0.75当量或约0.8当量的添加的碱(例如在含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型的制备和/或配制期间添加的碱)。
在有些实施方案中，如本文公开的聚合物或含有聚合物的组合物、制剂或剂型与添加的碱一起在同一种含有所述聚合物的组合物、制剂或剂型中或在独立的来自所述聚合物的组合物、制剂或剂型中给予，其中所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱的量存在(可选择的是，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.3至约0.6或约0.35至约0.5当量的量存在；可选择的是，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.65至约0.75，例如约0.66、约0.70、约0.73、约0.74当量的碱的量存在)。例如，所公开的含有在所述聚合物上约25%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子的聚合物可以与碱以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.5当量的添加的碱的量在相同或独立的组合物、制剂或剂型中作为所述聚合物给予。在另一个实例中，所公开的含有在所述聚合物上约25%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子的聚合物可以与碱以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.35当量的添加的碱的量一起给予。
在有些实施方案中，所述碱是碱金属氢氧化物、碱金属乙酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属乙酸盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氧化物和有机碱中的一种或多种。在有些实施方案中，所述碱是胆碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、其药学上可接受的盐或其组合。在有些实施方案中，所述碱是乙酸盐、丁酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酰乙酸盐、丙酮酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乳酸盐、苯甲酸盐、硫酸盐、乳酸盐、硅酸盐、氧化物、草酸盐、氢氧化物、胺、柠檬酸二氢盐(dihydrogen citrate)或它们的组合。在有些实施方案中，所述碱是碳酸氢盐、碳酸盐、氧化物或盐酸盐。在相关的实施方案中，所述碱是碳酸氢钙、碳酸钙、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种。在有些实施方案中，所述碱是任何上述阴离子或阴离子组合的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、铷盐、钡盐、铬盐、锰盐、铁盐、钴盐、镍盐、铜盐、锌盐、铵盐、镧盐、胆碱盐或丝氨酸盐。
在有些实施方案中，所述碱可进行选择以避免增高与所述对象相关的特殊阳离子水平。例如，治疗对象的高钾血症的方法将优选包括给予不包括钾阳离子的碱以及如本文公开的聚合物或含有如本文公开的聚合物的组合物、制剂或剂型。同样地，计划用于治疗对象的高钠血症的根据本公开所述的组合物将优选地含有不包括钠阳离子的碱。
在有些实施方案中，所述碱可进行选择以特异性地增加在所述对象的疾病或病症中十分重要的特殊阳离子的量。例如，低钠血症的治疗方法，例如，在同时罹患高钾血症和低钠血症的对象中，将优选含有碱，所述碱包括钠阳离子或改变聚合物结合，其方式使得很少的钠阳离子被所述聚合物去除。
在有些实施方案中，与其中所述聚合物的所述羧酸根基团按本文所述的水平与氢阳离子(例如质子;H+)而不是钙阳离子结合的类似聚合物、组合物、制剂和/或剂型相比，本文所述的所公开的聚合物和含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型具有优异的制造和加工性能。典型地，含占优势的未中和的羧酸根基团(例如超过约95%的所述羧酸根与氢阳离子结合)的聚合物是粘性极强的，这可导致制造困难和口服递药差或粘膜粘着特性。例如，用于制备所公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型的某些方法需要将聚合物从一个容器转移到另一个容器，将聚合物干燥、碾碎或磨碎形成粉末，将聚合物过滤，等等。与具有占优势的未中和的羧酸根基团的聚合物相关的胶粘性能可使得这些示例性的工艺过程困难、耗时、成本无效或亚适合扩大生产。
一般来说，聚羧酸盐聚合物的加工、羧酸盐聚合物的处理和聚羧酸盐聚合物的口服递药特性随着结合非氢阳离子(例如钙离子和/或镁离子)的水平增高得到改善，例如，本文公开的聚合物大约具有所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子。这样的聚合物的特征为由于大大降低了胶粘性能而显著改进了可制造性。另外，与具有占优势的未中和的羧酸根基团相关的聚合物的胶粘性能导致口服递药特性差，因为当它们暴露于唾液时一般会快速水合，变成有生物胶粘性。聚合物的水合形式使材料粘附到口腔组织(包括牙齿)，这可导致剌激性。相比之下，本文公开的聚合物因其具有针对所述聚合物中约1%至约35%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子而具备改进的口服递药特性。
在有些实施方案中，本公开的聚合物和/或组合物的体外盐水吸收能力大于或至少约20倍其自身重量(例如每克组合物大于或至少约20克盐水，或“g/g”)。在相关的实施方案中，所述聚合物和/或组合物的体外盐水吸收能力为约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍、约50倍、约55倍、约60倍、约65倍、约70倍、约75倍、约80倍、约85倍、约90倍、约95倍或约100倍其自身重量，或更高。根据本公开所述的聚合物和组合物的体外盐水保持能力的测量可以采用本领域已知的任何方法(例如实施例8和9中描述的方法)来完成。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中在所述聚合物中包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/of镁阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对的反离子而言约1%(0.15当量)，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙和/或镁阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约4%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中′所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对的反离子而言约1%(0.15当量)，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约3%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对的反离子而言约20%)(0.20当量)，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对的反离子而言约30%)(0.30当量)，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约2%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对的反离子而言约35%i(0.35当量)，碱的量为约0.6当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以至多总计是所述聚合物的约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约15%(0.15当量)的反离子而言，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约15%至约20%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对的反离子而言约15%(0.1当量)，碱的量为约0.80当量碱，而就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子、在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约20%至约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约20%(0.20当量)的反离子而言，碱的量为约0.75当量碱，而就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约30%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约30%(0.30当量)的反离子而言，碱的量为约0.65当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱，而就针对约35%(0.35当量)的反离子而言，碱的量为约0.60当量碱)。
在一个实施方案中，交联的阳离子-结合聚合物(包含单体(例如丙烯酸)，其包含羧酸根基团)是交联的聚丙烯酸盐，其中所述聚合物含有钙阳离子作为所述聚合物的约25%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约1%钠阳离子作为所述聚合物的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，组合物、制剂和/或剂型可包含这样一种聚合物，其中碱是以所述聚合物的至多总计是约0.95当量的羧酸基团的量存在(例如，就针对约25%(0.25当量)的反离子而言，碱的量为约0.70当量碱)。
本公开也涉及使用本文公开的所述聚合物及含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型加或不加碱来治疗离子不平衡和液体不平衡等各种疾病和紊乱的方法。
在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是心力衰竭、肾功能不全疾病、终末期肾脏疾病、肝硬化、慢性肾功能不全、慢性肾病、液体负荷过重、液体分布不均匀、水肿、肺水肿、外周性水肿、血管神经性水肿、淋巴水肿、肾病性水肿、特发性水肿、腹水、肝硬化性腹水、慢性腹泻、过度透析间期增重、血压升高(high blood pressure)、高钾血症、高钠血症、异常高总体钠、高钙血症、肿瘤溶解综合症、头部创伤、肾上腺疾病、艾迪生病(Addison’s disease)、盐耗损性先天性肾上腺增生、低肾素血症性低醛固酮症、高血压(hypertension)、盐敏感性高血压、难治性高血压、甲状旁腺功能亢进、肾小管疾病、横纹肌溶解、电烧伤、热烧伤、挤压性损伤、肾衰竭、急性肾小管坏死、胰岛素功能不全、高钾血症性周期性麻痹、溶血、恶性高热、心源性病理生理继发性肺水肿、非心源性肺水肿、溺水、急性肾小球性肾炎、吸气性吸入、神经原性肺水肿、变应性肺水肿、高山病(high altitudesickness)、成人呼吸窘迫综合症、创伤性水肿、心源性水肿、变应性水肿、荨麻疹性水肿、急性出血性水肿、视神经乳头水肿、中暑水肿、颜面水肿、眼睑水肿、血管水肿、脑水肿、巩膜水肿、肾炎、肾变病、肾病综合症、肾小球性肾炎、肾静脉血栓形成和/或月经期前综合症中的一种或多种。
在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是给予另一种药物的结果或与其相关。例如，如本文公开的组合物和/或剂型可用于治疗对象的钾水平增高，当与已知引起钾水平增高的药物共同给予时。在有些实施方案中，这样的药物是α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂等。
交联的阳离子-结合聚合物的制备
交联的阳离子-结合聚合物，包括例如聚电解质聚合物，例如聚丙烯酸盐聚合物等，都可以通过本领域已知的方法制备，包括通过悬浮方法和单水相方法(aqueous one-phase methods)(例如Buchholz,F.L.和Graham,A.T.,“Modern Superabsorbent Polymer Technology,”John Wiley&Sons(1998))和通过沉淀聚合(参见例如欧洲专利申请号EP0459373A2)。这样的方法可包括采用反相悬浮聚合法(inverse suspension polymerization)制造聚电解质聚合物。可以制备具有差异性能的聚合物，其可作为设计者治疗剂(designertherapeutics)用于不同的疾病和紊乱，包括涉及离子不平衡和/或液体不平衡的那些。例如，提供用酸洗涤交联聚合物以置换结合的反离子而不用氢置换氢的方法。所得聚合物材料，包括例如聚合物珠粒(polymeric beads)，可通过将聚合物材料磨碎或碾碎成小颗粒而被进一步加工处理。如本文所述的聚合物可含有许多羧酸基团，例如聚丙烯酸，这些基团可与碱金属(例如钙)反应生成聚羧酸盐，例如聚丙烯酸盐。这些聚羧酸盐中的许多可用作高吸水性聚合物(superabsorbent polymers)，在体外在0.9%盐水(0.15M钠溶液)中可吸收超过20倍其质量。下面提供了示例性的方法。
1.交联的阳离子-结合聚合物的制造
交联的阳离子-结合聚合物，包括交联的聚丙烯酸盐和/或聚丙烯酸聚合物，可通过本领域熟知的方法制备。在一个示例性的方法中，交联聚电解质聚合物可制备成在烃(例如液态烃)中的水溶液的液滴的悬浮液(例如通过反相悬浮聚合)。
交联的聚丙烯酸盐聚合物可通过部分中和的丙烯酸在水环境中的聚合制备，其中适当的交联剂少量存在。只要在聚合物将吸收的液体量和聚合物的交联度之间有反比关系，那么理想的是具有最小交联仍可能产生树脂，例如适合用于如本文所述的方法中的树脂。然而，在交联度和不发生交联的聚合物链百分比之间也有反比关系。非交联聚合物是可溶的并且不影响树脂的吸收倍率(absorbency)，因为它在液体中能溶解。例如，聚丙烯酸盐可设计成在生理盐水中吸收约35倍其质量，因为在最大吸收倍率和最小可溶性聚合物之间有妥协。
由于在反相悬浮聚合反应中使用的反应物的量随着反应器大小、交联聚电解质聚合物(例如聚丙烯酸盐)制备中使用的各反应物的精确量而变化，并可以由本领域技术人员决定。例如，在500加仑反应器中，可以使用约190～200磅(85～90kg左右)的丙烯酸，而在3升反应器中，可以使用150～180g丙烯酸。相应地，用于制备交联的聚丙烯酸盐的各反应物的量表示为相对于丙烯酸的重量比。因此，丙烯酸重量被当作1.0000，而其它的化合物相对于该值表示。通过反相悬浮聚合制备交联的聚丙烯酸盐中使用的反应物的示例性量见表1。
表1：反相悬浮聚合中反应物的示例性量
Figure BDA00003763941200401
一种形成交联聚合物的示例性反相悬浮反应可包括分别在两个不同的容器中制备两种混合物(例如疏水性混合物和含水混合物)，然后将这两种混合物合并形成反应混合物。一个容器可被命名为疏水性化合物容器，另一个可被命名为水溶液容器。疏水性化合物可以在较大容器中混合，这个较大容器将变成反应容器，而水溶液可以在较小容器中制备并可排进所述反应容器中。在一个示例性的实施方案中，所述疏水性混合物可含有溶剂、表面活性剂和交联剂，而所述含水混合物可含有水、碱、单体(例如丙烯酸)、引发剂和任选的螯合剂。
疏水溶剂可以被引入反应容器中。正如本领域技术人员所理解的，疏水溶剂(在本文中也称为“油相”)可以根据一种或多种考虑因素进行选择，这些包括例如油相的密度和粘度、水在油相中的溶解度、中和和未中和的乙烯基型不饱和单体在油相和水相之间的分配、交联剂和引发剂在油相和水相之间的分配和/或油相的沸点。
考虑用于本公开中的疏水溶剂包括例如IsoparTML(异石蜡烃液体)、甲苯、苯、十二烷、环己烷、正庚烷和/或枯烯。优选地，IsoparTML由于其针对中和单体(例如丙烯酸钠和/或丙烯酸钾)的低粘度、高沸点和低溶解度而被选为疏水溶剂。本领域技术人员将会认识到，使用疏水溶剂的足够大体积能确保水相在油中悬浮成为液滴，反过来说，水相液滴被充分地分开以防止聚结成水相的大团块。
一种或多种表面活性剂和一种或多种交联剂可以加入到油(疏水性)相中。然后，可以搅拌油相并用惰性气体(例如氮气或氩气)喷雾以去除油相中的氧。应当理解，反应中使用的表面活性剂的量取决于所需聚合物颗粒的大小和搅拌器的搅拌速率。表面活性剂的这种添加被设计为在反应开始之前，将初始反应混合物中形成的水滴包裹住。表面活性剂的量越高和搅拌速率越高产生的液滴越小，总表面积越大。本领域技术人员应当理解，交联剂和引发剂的适当选择可用于制备球形到椭圆形的珠粒。本领域技术人员将能够决定用于制备规定交联的阳离子-结合聚合物的适宜交联剂。例如，交联剂选择取决于它必需是疏水性聚合物还是亲水性聚合物或者它必需抵抗酸性还是碱性的外部条件。交联剂的量取决于多少可溶性聚合物是容许的和多少盐水保持能力是需要的。
示例性的表面活性剂包括在室温下为固体的疏水剂，包括例如疏水性二氧化硅类(例如Aerosil或Perform-O-SilTM)和糖脂类(例如聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、脱水山梨醇一硬脂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯或辛基葡糖苷)。
具有彼此不在共振中的两个或两个以上乙烯基的交联剂都可以使用，允许分子量、水溶性和/或脂(例如油)溶性有很大不同。考虑用于本公开中的交联剂包括例如二乙二醇二丙烯酸酯(二丙烯酰基甘油)、三烯丙胺、四烯丙氧基乙烷、烯丙基甲基丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和二乙烯基苯。
在有些实施方案中，所述交联剂是具有选自CH2=CHCO-、CH=C(CH3)CO-和CH2=CH-CH2-的2-4个基团(在一个分子中)的一种或多种化合物，例如但没有限制：乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、新戊二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇的二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯，三羟甲基丙烷和季戊四醇的三丙烯酸酯和三甲基丙烯酸酯，高度乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，季戊四醇的四丙烯酸酯和四甲基丙烯酸酯，烯丙基甲基丙烯酸酯和四烯丙氧基乙烷。
在有些实施方案中，在根据本公开所述的交联聚合物的制备中可以使用热激活交联剂。热激活交联剂的非限制性实例包括含羟基交联剂，其含有至少一个羟基官能团，适合于聚合物上的羧基起反应；并含有至少两个能够与聚合物形成共价键的官能团。适合这种应用的热激活交联剂的一些非限制性实例是通常称作多元醇型或多羟基化合物的一类化合物。多元醇的一些非限制性实例包括：甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、新戊二醇、聚甘油、三羟甲基丙烷、聚乙二醇和聚丙二醇-聚乙二醇共聚物。
在有些实施方案中，在根据本公开所述的交联聚合物物的制备中可以使用双峰(dimodal)交联剂。在同一种化合物中，双峰交联剂含有一个或多个羟基和一个或多个乙烯基型不饱和基团。适合用于根据本公开所述使聚合物交联的双峰交联剂的非限制性实例包括：(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、一甲基丙烯酸聚乙二醇酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油基醚、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和一甲基丙烯酸六丙二醇酯。
在有些实施方案中，在根据本公开所述的交联聚合物物的制备中可以使用聚乙烯基化合物。聚乙烯基交联剂的非限制性实例包括二乙烯基化合物或聚乙烯基化合物，例如：二乙烯基苯、二乙烯基甲苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基醚、二乙烯基酮、三乙烯基苯；不饱和一羧酸或聚羧酸与多元醇的二酯或聚酯，例如：多元醇例如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、四丙二醇、三羟甲基丙烷、甘油、聚氧乙烯二醇和聚氧丙烯二醇的二(甲基)丙烯酸酯或三(甲基)丙烯酸酯；可通过上述多元醇中的任一个与不饱和酸例如马来酸反应获得的不饱和聚酯；不饱和一-或聚羧酸与衍生自C2-C10多羟基醇与每个羟基2-8个C2-C4环氧烷烃单元的反应的多元醇的二酯或聚酯，例如三羟甲基丙烷六乙氧基三丙烯酸酯；可通过聚环氧化物与甲基丙烯酸反应获得的二-甲基丙烯酸或三-甲基丙烯酸酯；双(甲基)丙烯酰胺，例如N,N-亚甲基-双丙烯酰胺；可通过聚异氰酸酯例如甲苯二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯反应获得的氨基甲酰基酯；和通过这类具有含活性氢原子的化合物的二异氰酸酯与含羟基单体反应获得的含有NCO-的前聚合物(prepolymers)，例如，使上述二异氰酸酯与(甲基)丙烯酸羟乙酯反应获得的二-甲基丙烯酸氨基甲酰基酯；多元醇例如亚烷基二醇、甘油、聚亚烷基二醇、聚氧基亚烷基多元醇和碳水化合物例如聚乙二醇二烯丙基醚、烯丙基化淀粉和烯丙基化纤维素的二(甲基)烯丙基醚或聚(甲基)烯丙基醚；聚羧酸的二-烯丙基或聚-烯丙基酯，例如二烯丙基邻苯二甲酸酯和二烯丙基己二酸酯；和不饱和一羧酸或聚羧酸的酯与多元醇的一(甲基)烯丙基酯，例如聚乙二醇一烯丙基醚的烯丙基甲基丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯。在有些实施方案中，所述交联剂可以是与下式一致的一种或多种化合物：
R1-(-(R2O)n-C(O)R3)x，
其中：
R1为直链或支链C1-C10聚烷氧基，其在主链中任选被一个或多个氧原子取代，具有x化合价；
各R2独立地为C2-C4亚烷基；
各R3独立地为直链或支链C2-C10烯基部分；
n为1-20的正整数；和
x为2-8的正整数。
水相混合物可在装有水的另一个容器(例如与用于制备疏水相不同的容器)中制备。例如，将中和或部分中和的聚合物、碱和单体的制备物加入到所述水中。为了制备非中和的(酸形式)聚合物，将单体加入到无碱的水中。本领域技术人员应当理解，容器中碱的用量可以由所需单体的中和度来决定。对于中和或部分中和的聚合物，优选中和度介于约60%和100%之间。虽然不希望受理论或机制的束缚，但是一般认为，百分之百中和使悬浮失败的机率减到最小，但是带高电荷的单体可能不会快速反应并且可能不会将疏水性交联剂拉进形成中的聚合物中。在选择中和度中的考虑因素可由本领域技术人员决定并且包括例如单体电荷(例如，根据由来自中和分子的阳离子的离子化测定)对反应速率的影响、单体和中和单体在油相和水相之间的分配和/或在反应期间水滴集结的倾向。丙烯酸钠和甲基丙烯酸钠在水中的溶解性有限并在较低的温度下更低(例如，丙烯酸钠在70℃时约45%溶解，而在20℃时小于40%溶解)。这一溶解度可建立在中和步骤中需要的水量的下限。水量的上限可基于反应器的大小、需要可靠地将水相悬浮为液滴的油相量和/或每批次生产的聚合物的所需量。
考虑用于制造本公开的交联聚合物的方法中的碱包括例如氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐。这些碱的使用允许中和酸单体而没有残留阴离子留在反应混合物中，因为阴离子全都反应生成了水或CO2。在制造所述交联聚合物的方法中经常是选用钠碱。然而，钾碱、铵碱和其它阳离子的碱，包括钙碱，都考虑用于本公开中。
反应中使用的水可以是纯净水或来自城市用水或井水等其它来源的水。如果所用的水不是纯净水，那么可能需要用螯合剂来控制金属，例如重金属离子，例如铁、钙和/或镁，以免破坏引发剂。考虑用在本公开中的螯合剂包括例如二亚乙基三胺五乙酸五钠(VersenexTM80)。加到反应混合物中的螯合剂量可以由本领域技术人员根据水中不需要的金属量的测定来决定。
一旦将碱加到水中，就可以使水相溶液冷却以去除因碱的稀释释放出来的热量，并且可以加入一类或多类单体，使其与碱反应，例如将被碱中和的单体。本领域技术人员应当理解，单体将被中和至反应中碱量指定的程度。可以把水相溶液保持在冷却状态(例如低于35～40℃)并且优选在20℃左右以防止前聚合物链、二聚体的形成和/或可能的提前聚合。
将单体溶于水，浓度为10-70wt%或20-40wt%，随后在水相中可由自由基引发聚合。单体可被聚合成酸形式(pH2-4)或部分中和的盐(pH5-7)。对于反相悬浮过程，呈酸形式的单体可能由于其在油相中高溶解度而不太理想。用于溶解单体的水量设置成最小使得所有的单体(例如丙烯酸钠)都可溶于水而不结晶和设置成最大使得反应混合物的体积最小成为可能(使蒸馏量降到最小并使每批次的收率最大)。
考虑用于本公开中的示例性单体单元包括例如丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸及其盐、巴豆酸及其盐、惕各酸及其盐、2-甲基-2-丁烯酸(Z)及其盐、3-丁烯酸(乙烯基乙酸)及其盐、1-环戊烯羧酸和2-环戊烯羧酸及其盐；和不饱和二羧酸及其盐，例如马来酸、富马酸、衣康酸、戊烯二酸及它们的盐。其它交联的聚电解质高吸水性聚合物可基于磺酸及其盐、膦酸及其盐或胺及其盐。
可以刚好在水相被转移到油相之前，向水相中加入一种或多种引发剂，例如自由基生产者(free radical producers)。正如本领域技术人员所认识到的，聚合反应中使用的引发剂数量和类型取决于油对水的溶解度和是否则需要较长的链长度。例如，当需要较长的链长度时，在聚合反应中可使用较低的引发剂用量。
在有些实施方案中，所述引发剂可以是热敏性化合物，例如过硫酸盐、2,2′-偶氮双(2-脒基-丙烷)-二盐酸盐、2,2′-偶氮双(2-脒基-丙烷)-二盐酸盐和/或2,2′-偶氮双(4-氰基戊酸)。热敏性引发剂具有聚合直到达到高温时才会开始的优点。对于过硫酸盐，这一温度是近似50～55℃。由于反应是高放热性的，需要把反应热有力去除以防水相沸腾。优选将反应混合物维持在65℃左右。正如本领域技术人员所认识到的，热引发剂具有当反应混合物被充分除氧时能够控制反应开始的优点。
在有些实施方案中，所述引发剂也可以是氧化还原对(redox pair)，例如过硫酸盐/硫酸氢盐、过硫酸盐/硫代硫酸盐、过硫酸盐/抗坏血酸盐、过氧化氢/抗坏血酸盐、二氧化硫/叔丁基过氧化氢、过硫酸盐/异抗坏血酸盐、叔丁基过氧化氢/异抗坏血酸盐和/或叔丁基过苯甲酸盐/异抗坏血酸盐。这些引发剂能够在室温下引发反应，从而使反应混合物加热到水相沸点的机会降到最小，因为热通过反应器周围的夹套去掉。然而，均匀混合在开始反应时可能尚未完成，而有可能发生液滴表面的快速聚合，而物料内的聚合却慢得多。
在有些实施方案中，在最终的反应器中，在水相进入油相混合之后，反应没有立即开始，因为水相仍具有过量的溶解在水中的氧。本领域技术人员将会认识到，过量的氧可引起反应性差，而充分混合可防止均一液滴大小的建立。相反，在所有的试剂(氧化还原对除外，如果使用该引发剂系统的话)都已经装入反应器之后，最终反应混合物先用惰性气体吹扫10-60分钟。当在排出惰性气体的反应器中测到低含氧量(例如低于15ppm)时反应可以被引发。
本领域技术人员将会认识到，使用丙烯酸盐和甲基丙烯酸盐单体，聚合在液滴中开始并进行到颗粒的聚结变得更加可能的点(“粘稠相”)。在这个相期间第二次加入表面活性剂(例如适当脱气以去除氧)或者把搅拌速率提高可能是必需的。对于过硫酸盐热引发，该粘稠相可在50～55℃下发生。通过初始表面聚合可以使对另外的表面活性剂的需求减少，但是如果需要另外的表面活性剂，应当一见到放热就尽快加入。
在见到放热峰之后，反应可继续进行4-6小时，使得单体最大消耗到聚合物中。反应后，聚合物材料可以如下分离：将整个反应混合物转移到离心机或过滤器中去除液体或者通过将水和一些油相(经常为共沸物)进行初步蒸馏掉直到水的进一步去除是不可能的和蒸馏温度明显升高到超过100℃，然后通过离心或过滤分离出聚合物材料。然后将所分离的交联的阳离子-结合聚合物材料干燥至所需要的残留含水量(例如小于5%)。
一种示例性的交联的阳离子-结合聚合物聚丙烯酸盐可以通过使乙烯基型不饱和羧酸与多官能交联单体共聚合来形成。酸单体或聚合物可以用碱金属盐例如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐基本上或部分中和并且加入引发剂进行聚合。一种这样的示例性聚合物凝胶是丙烯酸/丙烯酸钠和各种各样的交联剂中的任一个的共聚物。
用于合成示例性的交联的阳离子-结合聚合物(例如交联的聚丙烯酸盐)的反应物在下表2中提供。这些交联的阳离子-结合聚合物可以按每批次100千克在500加仑容器中生产出来。
表2：在制造交联的聚丙烯酸盐聚合物中使用的组分一览表
Figure BDA00003763941200451
下面显示了一个示例性的聚合反应。
Figure BDA00003763941200461
2.用氢反离子制备交联的阳离子-结合聚合物
部分中和或完全中和的交联的阳离子-结合聚合物可以通过用酸洗涤所述聚合物而被酸化。考虑用于本公开中的合适酸包括，例如，盐酸、乙酸和磷酸。
本领域技术人员将会认识到，可以用许多不同的酸和不同浓度的酸进行反离子包括阳离子(例如钠原子)被氢原子置换。然而，在酸和浓度的选择时必须小心以避免对聚合物或交联剂造成损害。举例来说，硝酸和硫酸应当避免。
经酸洗涤后的交联的阳离子-结合聚合物可另外用水漂洗，然后在例如真空炉或惰性气氛中干燥直到少于5%水分留下，从而生产交联的聚丙烯酸，其实质上为交联聚丙烯酸的游离酸形式。部分或完全中和的交联的阳离子-结合聚合物的任何颗粒形式都可以用作起始点，例如粒状粉末或珠状颗粒，例如由如上所述的反相悬浮工艺。任选地，如果使用部分或完全中和的交联的聚丙烯酸盐的完整珠粒形式。经酸洗涤后的交联聚电解质聚合物可以留在从所述炉中回收到的珠粒形式中或者可以另外被磨碎以获得交联聚电解质聚合物例如低-钠交联聚电解质聚合物的较小颗粒。
可选择的是，交联的阳离子-结合聚合物可以由具有未中和的羧酸基团的单体制备。例如，交联的聚丙烯酸盐可以由没有先用碱中和的丙烯酸制备。单体溶液是在反应器中制备，即将不饱和羧酸单体(例如丙烯酸)溶于水。任选地，可以加入螯合剂(例如VersenexTM80)来控制金属离子。将合适的交联剂(例如三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或二丙烯酰基甘油)加入到反应器中。交联剂的选择与本文之前所述的相同。单体溶液的温度视需要进行调整。将聚合引发剂加入到反应器中。然后把反应器密封，并向反应混合物中通入惰性气体(例如氮气)并搅拌直到达到将氧充分去除。然后，或者通过达到一定的氧浓度，此时氧化还原偶(例如叔丁基过氧化氢/硫代硫酸盐或过氧化氢/异抗坏血酸)产生不被氧猝灭的自由基，或者通过加热引起温度依赖性引发剂(例如过硫酸盐)产生自由基，引发反应。可选择的是，在加入引发剂之前使单体溶液脱氧。通过反应期间发生的放热性加热使反应往前进行。反应热可以按照本领域技术人员已知的方法去除和视需要加以控制。大约2～6小时后，反应完成，然后可以从反应器中取出反应产物的凝胶样物质，并切成适当大小的碎片。干燥后，颗粒可按大小进行分离或磨碎产生所需大小。丙烯酸水溶液与交联剂的聚合的其它实例在美国专利第4,654,039号、美国专利第4,295,987号、美国专利第5,145,906号和美国专利第4,861,849号被公开，所述美国专利的内容通过引用结合到本文中。
示例性的交联的阳离子-结合聚合物，包括例如按照实施例1-5制备的那些，一般具有盐水保持能力为大于约40g/g(参见例如实施例8和9)；并含有小于约5,000ppm钠、小于约20ppm重金属、小于约500ppm残留单体、小于约2,000ppm残留氯化物和小于约20wt.%可溶性聚合物。优选地，可用作按照该实施例制备的交联的阳离子-结合聚合物的酸化聚合物具有盐水保持能力为大于约80g/g(参见例如实施例8和9)；并含有小于约500ppm钠、小于约20ppm重金属、小于约50ppm残留单体、小于约1,500ppm残留氯化物和小于约10wt.%可溶性聚合物。
按照实施例1或2的方法使用丙烯酸单体，然后按照实施例3酸化制备的交联的阳离子-结合聚合物或按照实施例4制备的交联的阳离子-结合聚合物被称为H-CLP或HCLP。包含钙或镁的交联的阳离子-结合聚合物可被分别称为Ca-CLP或CaCLP，或Mg-CLP或MgCLP,。例如，Ca-CLP可按照实施例5或7的方法制备。
3.具有增加的盐水保持能力的交联阳离子-结合聚合物的制备
本公开的部分中和或非中和(例如酸化)的交联的阳离子-结合聚合物，包括交联的聚丙烯酸盐和/或聚丙烯酸聚合物，可以被破坏(例如磨碎)以增加它们的盐水保持能力。盐水保持能力可以例如按实施例8和9所述方法进行测定。
交联的阳离子-结合聚合物可以被破坏成较小的颗粒，例如磨碎或碾碎。被破坏的聚合物材料优选进行洗涤以去除杂质例如可溶性聚合物、残留单体和/或其它杂质。合适的洗涤溶液包括纯净水(例如去离子水或蒸馏水)和各种醇，或水和各种醇的混合物。由于聚合物需要被干燥，理想的是使用容易蒸发掉而不会在干燥聚合物中留下任何残留物(例如盐)的液体。可选择的是，交联的阳离子-结合聚合物，包括交联的聚丙烯酸盐聚合物珠粒，可以被破坏，例如以减少杂质，即通过将所得聚合物置入纯净水或其它溶剂中并搅拌该聚合物(例如用磁力搅拌棒搅拌或以500rpm搅拌过夜)。交联聚合物中的残留可溶性聚合物可因此减少或消除，聚合物材料(例如，报告为每克聚合物)的盐水保持能力增加了。
在由未中和的单体(例如丙烯酸)制备交联的阳离子-结合聚合物的实施方案中，大块聚合物可在磨碎或碾碎前先切碎成小块并干燥(例如在真空炉中)。
在把交联聚合物磨碎或碾碎之后，某一大小的颗粒(例如所需大小的颗粒)或例如通过平均大小表征的粒径分布，都可以通过本领域技术人员已知的方式获得，例如通过筛子(例如目筛)筛分。目筛可以叠在一起以获得具有一定大小范围的颗粒。将目筛振摇使颗粒在有开口的目筛上来回运动并刚好在其直径以下被筛出。例如，通过了18目筛并且在20目筛上接住的颗粒直径为介于850微米和1000微米之间。筛目和允许通过该目的相应粒径包括18目，1000微米；20目，850微米；25目，710微米；30目，600微米；35目，500微米；40目，425微米；45目，35微米；50目，300微米；60目，250微米；70目，212微米；80目，180微米；100目，150微米；120目，125微米；140目，106微米；170目，90微米；200目，75微米；230目，63微米；和270目，53微米。因此，可通过使用一个或多个筛子获得不同大小的颗粒。
组合物、制剂和剂型
公开了组合物、制剂和/或剂型，例如药物组合物、制剂和/或剂型，其包含交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含单体，所述单体含有羧酸基团)(例如交联的聚丙烯酸聚合物)，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸基团的反离子(可选择的是(alternately)，所述聚合物包含所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的钙和/或镁反离子)。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙和/或镁阳离子作为所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团的反离子。在相关的实施方案中，所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%或约35%的所述羧酸根基团的反离子。这些聚合物、组合物、制剂和/或剂型可递送给对象，包括使用各种各样的给药途径或方式。优选的给药途径是口或肠。
在有些实施方案中，如本文公开的组合物、制剂或剂型包含聚合物，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)。在这样的实施方案中，所述聚合物还包含氢阳离子(例如质子)作为钙和钠不是反离子的所有的或实质上所有的所述羧酸根基团(例如“游离羧酸根”)，例如约95%的所述游离羧酸根、约96%的所述游离羧酸根、约97%的所述游离羧酸根、约98%的所述游离羧酸根、约99%的所述游离羧酸根、约99.5%的所述游离羧酸根或约100%的所述游离羧酸根的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约25%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所有的或实质上所有的所述游离羧酸根的反离子)。
在有些实施方案中，如本文公开的组合物、制剂或剂型包含聚合物，所述聚合物包含镁阳离子(作为所述聚合物上约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)，并且还包含氢阳离子(例如质子)作为镁或钠不是反离子的所有的或实质上所有的所述羧酸根基团(例如“游离羧酸根”)，例如约95%的所述游离羧酸根、约96%的所述游离羧酸根、约97%的所述游离羧酸根、约98%的所述游离羧酸根、约99%的所述游离羧酸根、约99.5%的所述游离羧酸根或约100%的所述游离羧酸根的反离子。在有些实施方案中，所述聚合物包含钙阳离子(作为所述聚合物上约25%的所述羧酸根基团的反离子)、钠阳离子(作为所述聚合物上不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子)和氢阳离子(例如质子)(作为所有的或实质上所有的所述游离羧酸根的反离子)。
在有些实施方案中，如本文所述的组合物、制剂或剂型包含交联的阳离子-结合聚合物(所述聚合物包含重复单元，所述重复单元含有羧酸基团)，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子作为所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团(可选择的是，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的)的反离子，并且还包含添加的碱，其中所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团至多约0.8当量的碱的量存在。在一个有关的实例中，所述组合物、制剂或剂型含有在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.05当量、约0.1当量、约0.15当量、约0.2当量、约0.25当量、约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.55当量、约0.6当量、约0.65当量、约0.7当量、约0.75当量或约0.8当量的碱。
在有些实施方案中，如本文所述的组合物、制剂和/或剂型包含交联的阳离子-结合聚合物，所述聚合物包含含羧酸单体和钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是以足以用作所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子的量存在，并且添加的碱的量足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱(可选择的是，在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.2至约0.8、约0.3至约0.6或约0.35至约0.5当量的碱；可选择的是，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.65至约0.75，例如约0.66、约0.70、约0.73、约0.74当量的碱的量存在)。在相关的实施方案中，所述钙和/或镁阳离子是足以用作所述聚合物中约15%至约30%的所述羧酸根基团的反离子的量存在，并且添加的碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱(可选择的是，在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.3至约0.6或约0.35至约0.5当量的碱)的量存在。在相关的实施方案中，所述钙和/或镁阳离子是足以用作所述聚合物中约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子的量存在，并且添加的碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱(可选择的是，在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.2至约0.8、0.3至约0.6或约0.35至约0.5当量的碱)的量存在。在相关的实施方案中，所述钙和/或镁阳离子是足以用作所述聚合物中约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子的量存在，并且添加的碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱(可选择的是，在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.2至约0.8、约0.3至约0.6或约0.35至约0.5当量的碱)的量存在。
在本文公开的组合物、制剂和/或剂型中的任一个中的所述聚合物可包含钠阳离子，所述钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%、4%、3%、2%、1%或0.5%的所述羧酸根基团的反离子。
在有些实施方案中，本文公开的聚合物，用于包含在组合物、制剂或剂型中，例如用于给予个体，例如用在本文公开的治疗方法中，都是单独的颗粒或附聚形成较大颗粒的颗粒(例如絮凝颗粒)，其直径为约1微米至约10,000微米(可选择的是，约1微米至约50微米、约10微米至约50微米、约10微米至约200微米、约50微米至约100微米、约50微米至约200微米、约50微米至约1000微米、约500微米至约1000微米、约1000至约5000微米或约5000微米至约10,000微米)。在有些实施方案中，所述颗粒或附聚颗粒的直径为约1、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1500、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500、约5000、约5500、约6000、约7000、约7500、约8000、约8500、约9000、约9500或约10,000微米。
在有些实施方案中，本文公开的交联的阳离子-结合聚合物，用于包含在组合物、制剂或剂型中，例如用于给予个体，例如用在本文公开的治疗方法中，是一种交联的聚丙烯酸盐聚合物。例如，所述聚合物可以是用约0.08mol%至约0.2mol%交联剂交联的聚丙烯酸盐聚合物，和例如，可包含体外盐水吸收能力至少约20倍其重量(例如每克聚合物至少约20克盐水，或“g/g”)、至少约30倍其重量、至少约40倍其重量、至少约50倍其重量、至少约60倍其重量、至少约70倍其重量、至少约80倍其重量、至少约90倍其重量、至少约100倍其重量或更多。在有些实施方案中，所述交联的聚丙烯酸盐聚合物是呈单独的颗粒或附聚(例如絮凝)形成较大颗粒的颗粒的形式，其中单独的颗粒或附聚颗粒的直径为约1微米至约10,000微米(可选择的是，约1微米至约10微米、约1微米至约50微米、约10微米至约50微米、约10微米至约200微米、约50微米至约100微米、约50微米至约200微米、约50微米至约1000微米、约500微米至约1000微米、约1000至约5000微米或约5000微米至约10,000微米。在一个实施方案中，所述聚丙烯酸盐聚合物是呈小颗粒的形式，小颗粒絮凝形成直径为约1微米至约10微米的附聚颗粒。
在其中组合物、制剂或剂型包含添加的碱的有些实施方案中，所述添加的碱组分是碱金属氢氧化物、碱金属乙酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属乙酸盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氧化物、有机碱、胆碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、乙酸盐、丁酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酰乙酸盐、丙酮酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乳酸盐、苯甲酸盐、硫酸盐、乳酸盐、硅酸盐、氧化物、草酸盐、氢氧化物、胺、柠檬酸二氢盐、碳酸氢钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、碳酸镁、氢氯化镁(magnesiumhydrochloride)、碳酸氢钠和柠檬酸钾或它们的组合中的一种或多种。在一个实施方案中，所述添加的碱是碳酸钙。
在有些实施方案中，本文公开的组合物、制剂或剂型包含聚丙烯酸盐聚合物，所述聚合物包含钙和/或镁反离子，其针对所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团，例如所述聚合物中约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%或约35%的所述羧酸根基团，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚丙烯酸盐聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子。在有些实施方案中，所述组合物、制剂或剂型另外还包含添加的碱，例如碳酸钙碱，其以提供在聚丙烯酸盐聚合物上每羧酸根基团至多约0.8当量的碱，例如在所述聚丙烯酸盐聚合物中每当量羧酸根基团约0.05当量、0.1当量、0.15当量、0.2当量、0.25当量、0.3当量、0.35当量、0.4当量、0.45当量、0.5当量、0.55当量、0.6当量、0.65当量、0.7当量、0.75当量或0.8当量的碱的量存在。
在有些实施方案中，上述组合物、制剂和/或剂型另外还包含一种或多种赋形剂、载体或稀释剂。根据本公开所述使用的组合物可使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)按常规方式配制，以便于将所述聚合物加工成可以在药学上使用的制品。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。这样的组合物可含有治疗有效量的聚合物并且可包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括由联邦政府或州政府管理机构批准或列在美国药典或其它一般公认的药典中用于动物和更特别是人的那些。载体可包括在所公开的组合物中给予的活性成分。
在有些实施方案中，所述组合物、制剂或剂型是呈片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、混悬剂、口服混悬剂、散剂、凝胶块(gel block)、凝胶包(gel pack)、糖膏剂(confection)、巧克力棒(chocolate bar)、布丁(pudding)、调味棒(flavoredbar)或小药囊(sachet)的形式。在有些实施方案中，所述组合物、制剂或剂型含有约1g至约30g或约100g的所公开的阳离子-结合聚合物。例如但没有限制，所述组合物、制剂或剂型可包括约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g、约10g、约11g、约12g、约13g、约14g、约15g、约16g、约17g、约18g、约19g、约20g、约21g、约22g、约23g、约24g、约25g、约26g、约27g、约28g、约29g、约30g、约35g、约40g、约45g、约50g、约55g、约60g、约65g、约70g、约75g、约80g、约85g、约90g、约95g或约100g，或更多的所述阳离子-结合聚合物。不论所述组合物、制剂或剂型中存在的聚合物量如何，本公开的组合物、制剂或剂型可任选还包括在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的碱，例如药学上和/或生理学上可接受的碱，例如在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.05当量、约0.1当量、约0.15当量、0.2当量、约0.25当量、约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.55当量、约0.6当量、约0.65当量、约0.7当量、约0.75当量或约0.8当量的碱。在有些实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.2当量至约0.8当量的碱，例如约0.2当量、约0.25当量、约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.55当量、约0.6当量、约0.65当量、约0.7当量、约0.75当量或约0.8当量的碱的量存在。在其它的实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.3当量至约0.6当量的碱，例如约0.3当量、约0.35当量、约或0.4当量的碱、约0.45当量的碱、约0.5当量的碱、约0.55当量的碱或约0.6当量的碱的量存在。在有些实施方案中，所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸根基团约0.5当量的碱的量存在。
对于口服给药，所公开的聚合物可通过将它们与本领域众所周知的药学上可接受的载体混合而容易地配制成组合物、制剂和/或剂型。这样的载体能够使得所公开的组合物被配制为片剂、咀嚼片剂、丸剂、糖锭剂(dragees)、胶囊剂、液体制剂、凝胶包、凝胶块、糖浆剂、浆剂(slurries)、混悬剂、糯米纸囊剂(wafers)、小药囊、散剂、肠溶片剂(dissolving tablets)等，用于被对象(包括待治疗对象)口服摄入。在有些实施方案中，所述组合物具有包衣。在有些实施方案中，所述组合物或含有所述组合物的胶囊剂具有肠溶衣。在其它的实施方案中，所述组合物或含有所述组合物的胶囊剂不具有肠溶衣。
在有些实施方案中，如本文所述的组合物、制剂和/或剂型包含碱和如本文所述的交联的聚羧酸盐聚合物(例如交联的聚丙烯酸聚合物)，其中所述聚合物还包含钙阳离子，其中所述钙阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸基团的反离子(可选择的是(alternately)，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)和以足以提供约0.01摩尔的羧酸根基团至约0.5摩尔或约1.4摩尔的羧酸根基团的量每天给予所述对象，例如约0.01摩尔、约0.02摩尔、约0.03摩尔、约0.04摩尔、约0.05摩尔、约0.06摩尔、约0.07摩尔、约0.08摩尔、约0.09摩尔、约0.1摩尔、约0.11摩尔、约0.12摩尔、约0.13摩尔、约0.14摩尔、约0.15摩尔、约0.16摩尔、约0.17摩尔、约0.18摩尔、约0.19摩尔、约0.2摩尔、约0.21摩尔、约0.22摩尔、约0.23摩尔、约0.24摩尔、约0.25摩尔、约0.26摩尔、约0.27摩尔、约0.28摩尔、约0.29摩尔、约0.3摩尔、约0.31摩尔、约0.32摩尔、约0.33摩尔、约0.34摩尔、约0.35摩尔、约0.36摩尔、约0.37摩尔、约0.38摩尔、约0.39摩尔、约0.4摩尔、约0.41摩尔、约0.42摩尔、约0.43摩尔、约0.44摩尔、约0.45摩尔、约0.46摩尔、约0.47摩尔、约0.48摩尔、约0.49摩尔、约0.5摩尔、约0.6摩尔、约0.7摩尔、约0.8摩尔、约0.9摩尔、约1.0摩尔、约1.1摩尔、约1.2摩尔、约1.3摩尔或约1.4摩尔的羧酸根基团每天给予所述对象。在一个优选的实施方案中，所述剂型以足以提供每天约0.01至约0.25摩尔的羧酸根基团的量给予。在一个更优选的实施方案中，所述剂型以足以提供每天约0.1至约0.25摩尔的羧酸根基团的量给予。
在有些实施方案中，所述剂型包含碱和如本文所述的交联的聚羧酸盐聚合物(例如交联的聚丙烯酸聚合物)，其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是在所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸基团的反离子(可选择的是(alternately)，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)并且以足以提供每天约1g至约30g或约1g或至多约100g或更多的聚合物，例如约1g/天、约2g/天、约3g/天、约4g/天、约5g/天、约6g/天、约7g/天、约8g/天、约9g/天、约10g/天、约11g/天、约12g/天、约13g/天、约14g/天、约15g/天、约16g/天、约17g/天、约18g/天、约19g/天、约20g/天、约21g/天、约22g/天、约23g/天、约24g/天、约25g/天、约26g/天、约27g/天、约28g/天、约29g/天、约30g/天、约35g/天、约40g/天、约45g/天、约50g/天、约55g/天、约60g/天、约65g/天、约70g/天、约75g/天、约80g/天、约85g/天、约90g/天、约95g/天或约100g聚合物/天或更多的量给予。
在有些实施方案中，所述剂型是小药囊并含有根据本公开所述的聚合物或含聚合物的组合物，其量足以提供约1g至约30g的所述聚合物。例如，小药囊可含有根据本公开所述的组合物，其量足以提供约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g、约10g、约10.5g、约11g、约11.5g、约12g、约12.5g、约13g、约13.5g、约14g、约14.5g、约15g、约15.5g、约16g、约16.5g、约17g、约17.5g、约18g、约18.5g、约19g、约19.5g、约20g、约20.5g、约21g、约21.5g、约22g、约22.5g、约23g、约23.5g、约24g、约24.5g、约25g、约25.5g、约26g、约26.5g、约27g、约27.5g、约28g、约28.5g、约29g、约29.5g或约30g的聚合物。
在有些实施方案中，所述剂型是胶囊剂，含有根据本公开所述的聚合物或含聚合物的组合物，其量足以提供约0.1g至约1g的所述聚合物。例如，胶囊剂可含有根据本公开所述的组合物，其量足以提供约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g或约1g的聚合物。
在有些实施方案中，所述剂型是片剂，含有根据本公开所述的聚合物或含聚合物的组合物，其量足以提供约0.3g至约1g的所述聚合物。例如，所述片剂可含有约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g或约1g的聚合物。在有些实施方案中，所公开的组合物被配制为呈球形或实质上呈球形的片剂。
在有些实施方案中，所述剂型是小药囊、调味棒、凝胶块、凝胶包、布丁或散剂，含有根据本公开所述的聚合物或含聚合物的组合物，其量足以提供约1g至约30g的所述聚合物。例如，所述小药囊、调味棒、凝胶块、凝胶包、布丁或散剂可含有根据本公开所述的组合物，其量足以提供约2g、约3g、约4g、约5g、约6g、约7g、约8g、约9g、约10g、约11g、约12g、约13g、约14g、约15g、约16g、约17g、约18g、约.19g、约20g、约21g、约22g、约23g、约24g、约25g、约26g、约27g、约28g、约29g或约30g的所述聚合物。
在有些实施方案中，所述剂型是混悬剂或口服混悬剂，含有根据本公开所述的聚合物或含聚合物的组合物，其量足以提供约1g至约30g的所述聚合物。例如，所述混悬剂或口服混悬剂可含有根据本公开所述的组合物，其量足以提供约2g、约3g、约4g、约5g、约6g、约7g、约8g、约9g、约10g、约11g、约12g、约13g、约14g、约15g、约16g、约17g、约18g、约19g、约20g、约21g、约22g、约23g、约24g、约25g、约26g、约27g、约28g、约29g或约30g的所述聚合物。
在有些实施方案中，根据本公开所述的组合物、制剂和/或剂型还包括另外的药剂。在相关的实施方案中，所述另外的药剂是在至少一些对象中在给药后会引起、惯常引起、典型引起、已知引起或怀疑引起离子水平增高的药剂。例如但没有限制，所述另外的药剂可以是在至少一些对象中在给药后已知引起血清钾水平增高的药剂。例如但没有限制，所述另外的药剂可以是在至少一些对象中在给药后已知引起血清钠水平增高的药剂。在相关的实施方案中，所述另外的药剂可以是叔胺、螺内酯(spironolactone)、氟西汀(fluoxetine)、吡啶鎓(pyridinium)及其衍生物、美托洛尔(metoprolol)、奎宁(quinine)、洛哌丁胺(loperamide)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、麻黄碱(ephedrine)、阿米替林(amitryptyline)、丙咪嗪(imipramine)、洛沙平(loxapine)、桂利嗪(cinnarizine)、胺碘酮(amiodarone)、去甲替林(nortriptyline)、盐皮质类固醇(mineralocorticosteroid)、丙泊酚(propofol)、洋地黄(digitalis)、氟化物(fluoride)、琥珀酰胆碱(succinylcholine)、依普利酮(eplerenone)、α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮(aldosterone)拮抗剂、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、噻吗洛尔(timolol)、坎利酮(canrenone)、阿利吉仑(aliskiren)、醛固酮合成抑制剂、VAP拮抗剂、阿米洛利(amiloride)、triamterine、补钾剂(potassium supplement)、肝素(heparin)、低分子量肝素、非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug)、酮康唑(ketoconazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、喷他脒(pentamide)、保钾利尿剂(potassium sparingdiuretic)、阿米洛利(amiloride)和/或氨苯蝶啶(triamterene)中的一种或多种。在有些实施方案中，所述另外的药剂在至少一些对象中在给药后可引起液体潴留和/或分布不均匀。
本公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与其它治疗剂联合给予。可与本公开的组合物共同给予的治疗剂的选择将部分地取决于待治疗的病症。
本公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与引起或已知常常引起所述对象的一种或多种离子增加的治疗剂联合给予。仅仅作为一个例子说明，本公开的交联的阳离子-结合聚合物可以与引起或已知常常引起对象的钾和/或钠水平增高的治疗剂联合给予。
治疗用途
所公开的聚合物和包含所公开的聚合物的组合物、制剂和/或剂型可用于治疗用途，包括治疗患有疾病和/或紊乱的对象，例如缓解、减轻或消除所述疾病或紊乱的至少一个症状。另外或可选择的是，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型可用于预防性地预防对象避免罹患疾病和/或紊乱。在本文所述的治疗或预防方法中的任一个中，碱可以连同所述聚合物或包含所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型一起共同给予，或者同时或者序贯。所述碱可包括在相同的组合物、制剂或剂型中，或者可选择的是可以与所述聚合物或含有所述聚合物的组合物、制剂或剂型分开给予，例如在单独的组合物、制剂或剂型中，其可以在给予所述聚合物或含有所述聚合物的组合物、制剂或剂型的同时或之前或之后共同给予。
在有些实施方案中，如本文公开的聚合物和/或含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型可用于治疗或预防液体积聚(fluid accumulation)和/或分布不均匀和/或离子(例如钠和/或钾)积聚和/或不平衡的方法中。
许多医学疾病和紊乱可以或者由总体液体(total body fluid)的不平衡、在某些组织或器官中的局部液体积聚、总体离子贮积、细胞内离子贮积、血清离子水平或细胞外离子贮积所引起，可引起它们或可与它们相关。涉及这些不平衡的离子可包括钠、钾、镁、氢、铵、氯离子、碳酸氢盐、磷酸盐和/或钙。这些不平衡的各种组合很常见。有些疾病、紊乱和状态可导致钾、钠和/或液体的过度积聚，导致这些过负荷的各种组合并且过负荷有时或作为总体过负荷或作为过度积聚的局部区域发生。
液体不平衡可能有时导致体内液体太少(例如脱水)、体内液体太多(例如液体过负荷)、局限性液体积聚或这些的组合。例如，慢性吸收不良性腹泻可能有时导致总体脱水伴有蛋白质-卡路里营养不良，其结果是四肢水肿(局限性液体负荷过重)和/或腹水。与这种状态相关的代谢过程可导致体内过度的钠贮积和总体钾的耗竭。病理机制的进展也可随着营养不良增加而发生，并且较少的蛋白质可为组织修复所利用。胃肠道的粘膜(lining)可以对这样一种进展敏感，因为蛋白质和能量的缺乏可抑制绒毛(villi)的正常快速更新，这可导致钝化绒毛构造并进一步抑制蛋白质吸收。对治疗所述疾病状态的尝试可能有时会加重该病的进展。除非干预发生在该过程的早期，甚至营养物的正常最小每日需要量的全部供给可能有时也会导致猝死，这可能是由于在所述对象中钾、氢、钠和/或钙水平的显著漂移。利用利尿剂去除液体可能有时引起猝死，这可能是因为与袢利尿剂(loop diuretics)或噻嗪类利尿剂(thiazide diuretics)相关的钾丢失所致。
肝硬化可能有时由各种感染(例如甲型肝炎、乙型肝炎、血吸虫病等)、各种毒素(例如酒精、氯仿、异氟烷等)、对各种药物的反应(例如慢性铁负荷过重、甲氨蝶呤、特比萘芬、烟酸、乙酰氨基酚、吩噻嗪类等)、免疫性疾病(例如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎等)和各种遗传性疾病(例如威尔逊病(Wilson’s disease)、血色沉着症等)或先天性异常(例如胆道闭锁等)引起。肝硬化可限制血液从腹膜内器官流向心脏并同时减少白蛋白的肝脏合成。其它肝脏疾病(例如肝癌)、浸润性疾病和贮积性疾病也可能有时导致静脉血向心脏回流受损，尽管白蛋白合成可能有时保持更长时间的完好无损。在腹膜内静脉系统中机械压迫增加伴有血管内胶体渗透压(oncotic pressure)降低的这种组合可导致腹水，同时也限制了全身血液供应。全身血管容量减少可减少肾脏灌注，这可触发液体和钠潴留，有时引起总体钠负荷过重。随着逐渐增加肝纤维化、逐渐增加腹膜内器官的静脉压和逐渐降低胶体渗透压，肝硬化可以是进行性的。因此，在该病的早期，袢或噻嗪类利尿剂可能有一定的作用，但是增加了低钠血症和低钾血症二者的风险。醛固酮拮抗剂例如螺内酯或依普利酮(eplerinone)的使用很常见，但是一般附带有高钾血症的风险。阿米洛利可以用于去除液体，但是可能增加高钾血症的风险和低血压的风险。增加腹水可导致压迫腹部内器官，这可以有时随着疾病恶化而引起组织损伤。升高的压力也可限制静脉血流过下腔静脉，导致足水肿。通过重复(放液)穿刺术或通过腹膜腔分流到上腔静脉，或者从门静脉分流到上腔静脉的手术去除液体，可能变得必需。随着腹膜内静脉压力增大，门体循环分流(porto-systemic shunts)随着食道静脉曲张和直肠及肛门静脉曲张发生开放和变宽。这些都可缓解门静脉压力，但是使低白蛋白血症恶化、血管破裂和出血，并且使铵离子以毒性水平涌向体循环。
心力衰竭可定义为心脏将血液充分地泵向体循环的衰竭。对于心力衰竭有几种分类方法。一种这样的分类方法是描述泵的特定部位，即泵性能较差的主要位点，但是由于泵是使血液在闭合的循环系统内运动，在任一点上的泵衰竭都会影响流过该系统的其余部分。采用这种分类方法，心力衰竭可由血液流向右心房的运动受损引起(心力衰竭具有来自右心的后向性衰竭(backwards failure))，其可由包括心包积液、心包填塞(pericardialtampanade)、三尖瓣狭窄、三尖瓣功能不全或心肌浸润性疾病在内的病症引起。右心后向性衰竭所致的心力衰竭可导致全身静脉压升高，随之发生外周性水肿。同时，右心房的充盈不良可导致全身动脉灌注不良，这是由于来自左心的较低液量输出所致，可导致肾脏灌注不良，肾小管中钠和液体的再吸收，和总体液和钠负荷过重，即使血管内液体容量低下。同样地，具有右心的前向性衰竭(forward failure)的心力衰竭可产生向肺动脉的射血量减少，其结果是对抗右心房的完全排空的压力增大。这可由包括例如肺瓣膜狭窄、肺源性心脏病或肺纤维化在内的疾病引起。体液和钠积聚的症状和异常可类似于右心后向性衰竭的那些。左心后向性衰竭可以在肺循环中留下额外血液，引起诸如肺静脉压升高、肺水肿、全身动脉灌注不良等问题，其结果是液体和钠的肾脏潴留。左心后向性衰竭的原因可包括例如肥厚性心肌病变、心肌浸润性疾病、高血压性心脏病、二尖瓣狭窄和二尖瓣功能不全。左心前向性衰竭当有射向主动脉的射血量减少时可导致全身灌注不良，可引起液体和钠的肾脏潴留和器官损害，这可导致代谢和氧化性应激。左心前向性衰竭的极端程度经常可导致左心后向性衰竭，这可能是由于接受来自左心房血液的腔室缩小所致。具有心肌的纤维化置换的心肌梗塞是左心前向性衰竭最常见的原因，但其它原因可包括例如扩张型心肌病变、永久性心律失常和主动脉瓣膜狭窄。
或者，心力衰竭可分类为收缩性心力衰竭或舒张性心力衰竭。一般而言，收缩性心力衰竭可能与左心室的不完全排空有关，之后变成扩张型的，导致在收缩期间心室的排空恶化。它可以通过在低的左心室射血分数的超声心动描记术上找到来确诊，这可由左心室扩张引起而非由心脏在每次收缩时射出的血液实际量下降引起。这种心室扩张使血液回流并可导致肺脉管系统内的过量血液、肺水肿和可能的话液体从肺静脉系统渗出进入胞间隙、胸膜腔和心包腔。这种过量液体可引起罗音，进展到端坐呼吸，进展到阵发性睡眠性呼吸困难，和进展到肺内气体交换不良，其结果是低氧和呼吸过度。
心脏病的分期目前是基于积聚的肺部液体和对患者呼吸能力的相关影响的程度。纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)I级心力衰竭可定义为体力活动不受限制并且从事正常体力活动时没有过多的疲劳、心悸或呼吸短促时的心力衰竭。NYHA II级心力衰竭当因为疲劳、心悸或呼吸困难而使普通体力活动轻度受限制时发生，而不管病人是否处于静止状态。NYHA III级心力衰竭当病人在静止时舒服但甚至轻于普通体力活动即可引起疲劳、心悸或呼吸困难时发生。NYHA IV级心力衰竭当病人无法从事任何体力活动并有来自疲劳、心悸或呼吸困难等不适症状并且这些症状即使在静止时也存在时发生。当意识到膳食钠限制增加的重要性时，和当利尿变成可利用时，它对控制呼吸困难是可行的。该病则更常见被称为“心力衰竭”而不是“充血性心力衰竭”。这使得该分类系统的第二个成员可以被识别：舒张性心力衰竭(也称为正常射血分数心力衰竭)。舒张性心力衰竭的心室扩张一般要比收缩性心力衰竭的少，因此用于计算射血分数的分母的终末舒张容量较低。症状可包括例如疲劳、运动耐受性差和心脏的过度能量消耗。然而，舒张性心力衰竭可进展到心室构造的重塑伴有扩张、肥厚和/或肌细胞丢失，从而导致收缩性心力衰竭。
心力衰竭是一种进行性疾病。肌细胞可以因心脏的压力增大和扩张而受损。随着前负荷增加，肌细胞可能无法完全松驰。随着后负荷增加，每次收缩可能需要更多的能量。肌细胞可能因为这种过度需求而死亡，肌细胞的更替最终无法跟上死亡率。心室大小壁和厚度二者的重塑与肌细胞和纤维组织二者同时发生。随着疾病往前进展，肾上腺素能心脏神经系统与去甲肾上腺素的过量释放起反应以改善肌细胞收缩的能力(改善心肌收缩性)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)可被激活以增加液体的肾脏再吸收，力图维持动脉压，使得组织灌注可保持正常状态。这可导致比钠潴留更多的液体潴留并可引起低钠血症，即使总体钠升高也是如此。加压素、肾上腺素和内皮素-1增加，引起血管收缩，这有时可支持系统性压力。如果成功的话，系统性压力的这种增加在左心室的肌细胞上增加了后负荷，通过环AMP增加而增加肌细胞中的钙水平。这种增强的钙进入肌细胞改善了肌细胞收缩性但削弱了它们的松弛性(即肌收缩力(inotropy)改善但肌松弛力(lusitropy)削弱)。这促使肌细胞死亡增加和心脏纤维化。另外，这种增加的肌细胞的细胞内钙浓度可增强心律失常的发展。甚至没有心律不齐，心脏能耗增加，其结果是这些神经激素变化引起疲劳增加、肌细胞疲劳，最终导致神经激素变化无能力承受系统性压力。
由于心力衰竭是一种进行性疾病，因此在各期的治疗选项可能有所不同，并且可能对该病的晚期有不需要的副作用。尽管用袢或噻嗪类利尿剂的传统治疗可以对抗水钠潴留，但是至少直到更加高级的心力衰竭存在，低钾血症等问题可发生，其可以使心律不齐加重，心律不齐可因细胞内钙负荷过重的肌细胞引起。然而，这些治疗对心脏纤维化的进展影响很小。除了这些传统利尿剂与设计抑制与RAAS系统有关的液体和钠潴留的药剂之外或者这些传统利尿剂用设计抑制与RAAS系统有关的液体和钠潴留的药剂代替可有益于心力衰竭患者，因为它们不仅起到减少机体液体和钠负荷过重的作用，而且防止了肌细胞损伤和心脏纤维化。这样的药剂可包括，例如，血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如卡托普利、赖诺普利或雷米普利；和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)，例如氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦或坎地沙坦。RAAS抑制剂也可包括醛固酮拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮。然而，这些药剂可能增加血清钾，经常到引起高钾血症的点。高钾血症也增加心律不齐和猝死的风险。
β肾上腺素能受体阻滞剂(“β阻滞剂”)也已经显示能提高心脏(heat)衰竭患者的生存率。通过中断肾上腺素能输入增加，这些药剂降低肌细胞收缩力，允许它们回到更生理的状态，心脏舒张期的松弛更好、细胞内钙信号传导更少、心率更慢和肌细胞死亡率减低。这种减少，甚至可能是逆转心脏重塑，并可以使心室大小回到正常。β阻滞剂可包括，例如，美托洛尔(metoprolol)、卡维洛尔(carvedilol)和比索洛尔(bisprolol)。然而，因为这些β阻滞剂部分地阻断肾素释放，所以它们也可以增加血清钾。与ACE抑制剂、ARBs、醛固酮抑制剂和β阻滞剂的使用相关的血清钾增加可以防止用这些药剂对患者的最佳治疗。其它药物，例如正性肌力药(inotropic agents)、血管舒张药和人B-型利尿钠肽也可用于心力衰竭进展的各期，但可能在平衡液体、钠和钾上不太有效。
慢性肾病及其进展到终末期肾脏疾病(ESRD)可能连累肾脏排泄液体、钾、钠和许多其它代谢废物的能力。慢性肾病可由许多不同的病症引起。这些可包括，例如：(1)先天性异常，例如肾脏发育不全和肾脏动脉畸形，(2)遗传性异常，例如多囊性肾病、波特综合症(Potter’s syndrome)、和普—伯综合症(prune belly syndrome)，(3)感染性和免疫性疾病，例如心内膜炎、链球菌感染后肾小球性肾炎、IgA肾病变、红斑狼疮性肾炎、抗肾小球基底膜疾病、大肠杆菌志贺氏菌毒素(E.coli Shiga toxin)和局灶性节段性肾小球硬化症，(4)毒素所致损害，例如烃类溶剂暴露、抗肿瘤药、抗真菌药例如两性霉素B和重金属暴露，(5)高血压，和(6)糖尿病。不管慢性肾病的原因如何，肾脏排泄液体、钠和钾能力受损均可导致这些物质在体内的不平衡。
慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)可按通过肾脏的肌酸酐清除率分级，即每分钟清除肌酸酐的血液毫升数，或者按肾小球滤过率(glomerularfiltration rate,GFR)分级，即每分钟从肾脏滤过的液体毫升数，并根据按体表面积确定的人的体型进行校正。正常GFR可超过90mL/min/1.73m2(例如，每1.73平方米的体表面积每分钟滤过90毫升的液体)。CKD1当有明显肾脏损害但GFR仍然超过90mL/min/1.73m2时可存在。CKD2可定义为有肾病存在且GFR介于60和89mL/min/1.73m2之间。CKD3当GFR为介于30和59mL/min/1.73m2之间可存在。CKD4(严重慢性肾病)当GFR为介于15和29mL/min/1.73m2之间时可存在。CKD5也被称为ESRD，当GFR低于15mL/min/1.73m2时存在。在慢性肾病的早期，液体和钠由于低滤过而留存在体内。治疗可包括使用传统的袢或噻嗪类利尿剂。这可导致与上述关于心力衰竭相同的变化，伴有钾耗损和低钾血症的风险、低钠血症的风险，最终导致利尿衰竭。可能有时需要给予RAAS抑制剂，但是它们的使用受到潜在诱发高钾血症的限制。一旦完成最终进行到ESRD，就没有临床上显著的液体、钠、钾或其它代谢副产物可以被排出。患者必须进行血液透析或腹膜透析才能生存。然而，血液透析和腹膜透析二者在它们去除液体和钠中均是不完全的。患者必须限制他们的液体摄入量至每日来自所有来源的水近似1000毫升，以便进行血液透析到使总体水(total bodywater)足够安全地回到安全水平。患者必须限制他们的钠摄入量至1500mg或1500mg以下才能够维持安全血压并允许透析以充分地去除所摄入的钠。然而，这些限制是十分繁重的。屡次地，患者未能遵守这些限制，导致严重症状并且可能对患者来说有健康危险，包括死亡。即使患者顺从，但是在血液透析期的期间力图去除大体积的液体可引起透析期内低血压伴有包括痉挛、头晕、昏厥和一过性盲在内的症状，并可导致中风、肠梗塞、心肌梗塞，甚至死亡。
高血压是可能以脉管系统中压力增高为特征的一种疾病。高血压的不同原因是已知的。盐敏感性高血压可能常常是在长期高膳食钠摄入后，当肾脏从肾小球滤液中重吸收过量的钠时发生的。动脉狭窄，特别是肾脏动脉狭窄可导致高血压。内分泌异常可导致过量的皮质类固醇或抗利尿剂激素产生，从而引起高血压。可引起高血压的遗传性素因目前是已知的，但了解不多。不管高血压的原因如何，肾脏灌注均可因致密斑而减少以保护肾小球防止过度压迫。肾脏灌注减少可导致体内液体和钠的积聚。这种液体和钠积聚最初可能是血管周的和在胞间隙中，导致最小早期症状。在这一阶段，停止高血压研究的膳食方法(the Dietary Approaches to StopHypertension study)(F.M.Sachs等,New England Journal of Medicine,vol.344,pp.3-10(2001))提示，可能有钠负荷过重和钾缺乏症而液体平衡不太重要。然而，钠负荷过重最终可引起液体潴留和液体负荷过重。随着血管内液体体积增加，左心可能开始对压迫有反应并发生心力衰竭伴附属心室增大、肌细胞变化、神经激素改变和心脏纤维化。用传统利尿剂、β阻滞剂、ACE抑制剂、ARBs或醛固酮抑制剂对高血压的早期治疗可以防止这一进展，但是利尿剂被患者视为不愉快的，这是因为排尿增加和尿急。RAAS抑制剂和β阻滞剂可引起咳嗽、黏液膜干燥、男性乳腺发育、心率慢和性功能障碍。由RAAS抑制剂使用所致的高钾血症可限制它们的使用，导致不当治疗。为了控制高血压，大多数患者需要来自列表中的多种药剂，因为大多数患者都经历过副作用。因此，高血压可利用治疗选项的顺应性非常低。
与液体、钠和/或钾的异常平衡相关的其它疾病和病症可包括高钾血症，高钾血症可由细胞内钾的过度释放引起，其结果是酸中毒、糖尿病性酮症酸中毒、热烧伤、电烧伤、溶血、胃肠出血、挤压性损伤、对化疗性治疗的肿瘤反应、钾摄入、肾上腺功能不全和横纹肌溶解。高钠血症，即血清钠水平升高，十分罕见并常见于仅严重限制液体摄入、低渗性液体过度丢失(例如不适抗利尿剂综合症或中暑的症状)或过多的钠摄入。在严重液体摄入限制和过量的低渗性液体排泄二者中，钠的总体贮积可能正常或甚至较低，尽管血清水平有升高。然而，总体钠负荷过重常见于已经描述的许多疾病和病症以及引起水肿的其它疾病例如炎症性肠疾病。液体负荷过重和局限性液体积聚或分布不均匀可以在诸如月经期前综合症、慢性静脉功能不全、血管神经性水肿、变应性水肿和淋巴水肿等病症中存在。对这些疾病和病症中的许多的治疗与上述从患者中去除液体、钾和钠的疗法相同。
根据本公开显而易见的是，需要有更有效更安全的方法以从患有吸收不良性腹泻、蛋白质-卡路里营养不良、腹水、心力衰竭、慢性肾病、终末期肾脏疾病、高血压、水肿、高钾血症和液体和电解质代谢的其它紊乱的患者中去除液体、钠和/或钾。在许多情况下，用于去除这些物质的要求在疾病进展的不同阶段有不同。早期疾病可能需要去除的主要是液体或液体和钠，而更晚期的疾病或ACE抑制剂、ARBs、醛固酮拮抗剂或β阻滞剂的使用可能需要单独去除较大量的钾或需要去除较大量的钾和液体。在有些阶段，可以需要去除所有的三种物质。然后，用药需要用药物组合进行治疗并有破坏性的副作用，使得理想的是具有控制这些物质的新药。
出乎意料的是，本公开的聚合物，和本公开的包含交联的阳离子-结合聚合物的组合物、制剂和剂型，被优化在人类中用于维持所述聚合物的阳离子结合和/或去除特性(例如对于钾和钠)和/或所述聚合物的液体结合和/或去除特性，而在有些实施方案中，最小化或消除给予所述组合物、制剂或剂型的个体体内的酸/碱平衡变化，所述聚合物包含单体，所述单体含有羧酸基团(例如聚丙烯酸盐聚合物)，且其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，或所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团中的任一个)，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子。因此，如本文所述的所述聚合物和含有所述聚合物的组合物、制剂和/或剂型可用于治疗多种多样的疾病或紊乱，包括涉及离子(例如钾和/或钠)和/或液体不平衡(例如负荷过重)的那些。
所公开的聚合物(所述聚合物包含重复单元，所述重复单元含有羧酸基团)(例如聚丙烯酸盐聚合物)、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子或所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团中的任一个)，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子，可用于去除对象的液体和/或离子(例如钾和/或钠)的方法中，即，所公开的聚合物(所述聚合物包含重复单元，所述重复单元含有羧酸基团)(例如聚丙烯酸盐聚合物)、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子或所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%)或约35%的所述羧酸根基团中的任一个)，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子，可用于去除对象的液体的方法中。
所公开的聚合物(所述聚合物包含重复单元，所述重复单元含有羧酸基团)(例如聚丙烯酸盐聚合物)、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物中约15%)至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子或所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团中的任一个)，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子，也可用于治疗与液体潴留增加和/或离子不平衡相关的疾病或紊乱的方法中。
所公开的聚合物(所述聚合物包含重复单元，所述重复单元含有羧酸基团)(例如聚丙烯酸盐聚合物)、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子或所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团中的任一个)，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子，也可用于治疗终末期肾脏疾病(ESRD)、慢性肾病(CKD)、充血性心力衰竭(CHF)、高钾血症、高钠血症或高血压的方法中。
所公开的聚合物(所述聚合物包含重复单元，所述重复单元含有羧酸基团)(例如聚丙烯酸盐聚合物)、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，和其中所述聚合物还包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子(可选择的是，所述聚合物中约15%至约30%、约20%至约30%或约25%至约35%的所述羧酸根基团的反离子或所述聚合物中约15%、约20%、约25%、约30%或约35%的所述羧酸根基团中的任一个)，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子，可用于去除选自钠、钾、钙、镁、铁和/或铵的一种或多种离子。
在有些实施方案中，如本文公开的所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型可以是基本上都用包衣(coating)例如肠溶衣进行包衣，从而允许它通过肠道例如上胃肠道，并在肠内打开，在此所述聚合物可吸收在肠的特殊部位被浓缩的液体和/或特定离子。在其它的实施方案中，本文公开的所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型不包含这样一种包衣。在有些实施方案中，所述吸收性材料，即如本文公开的聚合物，可装入胶囊中。在一个实施方案中，所述胶囊剂可以是基本上都用包衣例如肠溶衣进行包衣，从而允许它通过肠道并在肠内打开，在此所述胶囊剂可释放所述聚合物以吸收在肠的特殊部位被浓缩的液体和/或特定离子。在另一个实施方案中，所述胶囊剂不含有这样一种包衣。可以将聚合物的单独颗粒或颗粒组包胶囊，或者可选择的是，可将较大量的珠粒或颗粒一起包胶囊。
在有些实施方案中，如本文公开的聚合物可以被磨碎得到更细小的颗粒以便增加胶囊剂的载药量，或为制剂例如凝胶剂、棒剂、布丁或小药囊提供更好的适口性。另外，磨碎的颗粒或颗粒组，或未磨碎的聚合物材料(例如珠粒)可以用各种普通药用包衣进行包衣。这些包衣可以具有或没有肠溶特性，但将具有将所述聚合物与口腔组织分开的共同特征并防止所述聚合物粘附到组织上。例如，这样的包衣可包括但不限于：单一聚合物或其混合物，例如可选自如下聚合物：乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、聚合物例如纤维素邻苯二甲酸酯、基于丙烯酸的聚合物和共聚物或可溶性、不溶性聚合物或聚合物体系的任何组合、蜡类和基于蜡的包衣体系。
在有些实施方案中，本文公开的聚合物，用于给予个体或将包含在组合物、制剂或剂型中用于给予个体，例如用在如本文公开的治疗方法中，都是单独的颗粒或附聚形成较大颗粒的颗粒(例如絮凝颗粒)并且其直径为约1微米至约10,000微米(可选择的是，约1微米至约50微米、约10微米至约50微米、约10微米至约200微米、约50微米至约100微米、约50微米至约200微米、约50微米至约1000微米、约500微米至约1000微米、约1000至约5000微米或约5000微米至约10,000微米)。在有些实施方案中，所述颗粒或附聚颗粒的直径为约1、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1500、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500、约5000、约5500、约6000、约7000、约7500、约8000、约8500、约9000、约9500或约10,000微米。在一个实施方案中，所述颗粒的直径为约1微米至约10微米。
在某些示例性的实施方案中，如所描述的交联的阳离子-结合聚合物，例如用于给予个体或将包含在组合物、制剂或剂型中用于给予个体，例如用在如本文公开的治疗方法中，是一种包含钙和/或镁阳离子的交联的聚丙烯酸盐聚合物(即，衍生自丙烯酸单体或其盐)，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中钠阳离子(如果存在的话)是所述聚合物中不超过约5%的所述羧酸根基团的反离子。例如，所述聚合物可以是用约0.08mol%至约0.2mol%交联剂交联的聚丙烯酸盐聚合物，并且例如可包含至少约20倍其重量(例如每克聚合物至少约20克盐水，或“g/g”)、至少约至少约30倍其重量、至少约40倍其重量、至少约50倍其重量、至少约60倍其重量、至少约70倍其重量、至少约80倍其重量、至少约90倍其重量、至少约100倍其重量或更多的体外盐水吸收能力。在有些实施方案中，所述交联的聚丙烯酸盐聚合物包含单独的颗粒或附聚(例如絮凝)形成较大颗粒的颗粒，其中所述单独的或附聚的颗粒直径为约1微米至约10,000微米(可选择的是，约1微米至约10微米、约1微米至约50微米、约10微米至约50微米、约10微米至约200微米、约50微米至约100微米、约50微米至约200微米、约50微米至约1000微米、约500微米至约1000微米、约1000至约5000微米或约5000微米至约10,000微米。在有些实施方案中，给予这样一种交联的聚丙烯酸盐聚合物(包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)，其不改变或不显著地改变所给予的个体的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血H、尿液pH和/或尿磷来衡量。在有些实施方案中，交联的聚丙烯酸盐聚合物(包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)，与一起添加的碱(例如在所述聚合物中每当量羧酸根基团至多约0.8当量的添加的碱)给予并且所述聚合物和碱的这种给予不改变或不显著地改变所给予的个体的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。在有些实施方案中，这样一种交联的聚丙烯酸盐聚合物(包含钙和/或镁阳离子，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子)，可以任选地与如本文所述的添加的碱一起给予个体用以去除液体和/或离子，例如钠和/或钾阳离子，其中这种给药不改变或不显著地改变个体的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。
在有些实施方案中，所述聚合物可以与一种或多种碱一起混入同一种组合物、制剂和/或剂型中并且在所述剂型例如混悬剂或凝胶剂里面与液体接触。在给予对象之前，为了防止所述交联的阳离子-结合聚合物和所述碱组分的相互作用，可以用本领域已知的药用包衣给所述聚合物、所述碱或二者包衣以防止或阻止所述聚合物和所述碱的相互作用。在有些实施方案中，所述药用包衣可具有肠溶特性。举例来说，药用包衣可包括但不限于：单一聚合物包衣或超过一种药用包衣的混合物，例如可选自如下聚合物：乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素；聚合物例如纤维素邻苯二甲酸酯、基于丙烯酸的聚合物和共聚物、或可溶性聚合物、不溶性聚合物和/或聚合物体系的任何组合、蜡类和基于蜡的包衣体系。在替代的实施方案中，所述聚合物和碱在单独的剂型中分开给予。
如本文公开的对象(例如个体或患者)包括脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人。哺乳动物包括但不限于农场的动物(例如牛)、用于运动的动物、宠物(例如猫、狗和马),灵长类动物和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。对于治疗、预后和/或诊断的目的，对象包括任何动物，例如分类为哺乳动物(包括人)、驯养和农场的动物，及动物园动物、野生动物、用于运动的动物或用作宠物的动物，例如狗、马、猫、牛等。优选地，用于治疗、预后和/或诊断的对象是人。
疾病或紊乱包括用如本文公开的组合物治疗获益的任何病症。这包括慢性和急性疾病或紊乱，包括使所述对象易于患上所述疾病或紊乱的那些病理病症。
如本文所用的，治疗是指力图改变被治疗对象的自然过程的临床干预，并且可以用于预防(例如防止)或在临床病理过程期间(例如，在所述对象被鉴别为患有疾病或紊乱或疾病或紊乱的症状之后)进行。治疗的理想效果包括防止疾病的发生或复发，减轻症状，减小疾病或紊乱的任何直接或间接病理结果，降低疾病进展的速率，缓解或减缓紊乱，和缓和或改善预后。治疗或减轻等术语均是指：1)治愈、减慢、减少被诊断出的疾病或紊乱(例如病理病症或紊乱)的症状和/或停止其进程的治疗措施；和2)防止和/或减慢疾病或紊乱(例如目标病理病症或紊乱)发生的预防措施。因此，需要治疗的那些对象可包括已经患上所述疾病或紊乱的那些、有患所述疾病或紊乱倾向的那些和需要预防所述疾病或紊乱的那些。
有效量是指在剂量上和对于时间周期有效的以达到所需治疗或预防结果所必需的量。本文公开的组合物的治疗有效量可以随以下诸因素而变化：对象的疾病、年龄、性别和体重以及所述组合物诱发个体所需要的应答的能力。治疗有效量也是组合物的任何有毒或有害效果被治疗有益效果超过的剂量。预防有效量是指在剂量上和对于时间周期有效的以达到所需预防结果所必需的量。典型但不一定，由于预防剂量是在得病前或在疾病较早阶段用于对象，因此预防有效量可小于治疗有效量。在有些实施方案中，治疗有效量包括每天将约1g至约30g或多达100g或更多的所公开的交联聚合物给予个体。在有些实施方案中，预防有效量包括每天将约1g至约30g或多达100g或更多的所公开的交联聚合物给予个体。在各种不同的实施方案中，碱是按至多约0.8当量，例如约0.05当量、约0.1当量、约0.15当量、约0.2当量、约0.25当量、约0.3当量、约0.35当量、约0.4当量、约0.45当量、约0.5当量、约0.55当量、约0.6当量、约0.65当量、约0.7当量、约0.75当量或约0.8当量共同给予，相对于在所述聚合物上的羧酸基团。治疗或预防有效量的聚合物和碱可以按单剂量或多剂量给予，例如每天给予一次或每天给予24次或24次以上，即分成每天1、2、3、4个或更多个剂量或按每天1、2、3、4个或更多个剂量给予，或按2、3、4、5或6天的间隔时间给予，每周、每两周给予，等等。
药学上可接受的包括由联邦政府或州政府管理机构批准或可批准并且列在美国药典或其它一般公认的药典中用于动物，包括人。药学上可接受的盐包括是药学上可接受的并且具备母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。药学上可接受的赋形剂、载体或助剂包括可以同本公开的至少一种组合物一起给予对象并且不会破坏其药理学活性并且当以足以递送所述组合物的治疗或预防剂量的剂量给予时无毒性的赋形剂、载体或助剂。药学上可接受的溶媒包括稀释剂、助剂、赋形剂或载体，其与本公开的至少一种组合物一起给予。
如本文公开的聚合物或包含交联的阳离子结合聚合物的组合物、制剂和/或剂型可以单独使用或者与一种或多种其它药剂联合使用以给予对象(例如在治疗或预防中)。如本文所述的，这样的联合治疗或预防包括联合用药(其中所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型和一种或多种药剂包括在同一种或单独的组合物、制剂和/或剂型中)和单独用药，在这种情况下，本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型的给药可以发生在给予所述一种或多种其它药剂之前、同时和/或之后(例如对于辅助治疗或干预)。因此，共同给予或共同给药包括本公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型的给药在给予一种或多种另外的药剂或疗法之后、期间和/或之后。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型可用于治疗疾病或紊乱。典型地，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是心力衰竭、肾功能不全疾病、终末期肾脏疾病、肝硬化、慢性肾功能不全、慢性肾病、液体负荷过重、液体分布不均匀、水肿、肺水肿、外周性水肿、血管神经性水肿、淋巴水肿、肾病性水肿、特发性水肿、腹水、肝硬化性腹水、慢性腹泻、过度透析间期增重、血压升高、高钾血症、高钠血症、异常高总体钠、高钙血症、肿瘤溶解综合症、头部创伤、肾上腺疾病、艾迪生病、盐耗损性先天性肾上腺增生、低肾素血症性低醛固酮症、高血压、盐敏感性高血压、难治性高血压、甲状旁腺功能亢进、肾小管疾病、横纹肌溶解、电烧伤、热烧伤、挤压性损伤、肾衰竭、急性肾小管坏死、胰岛素功能不全、高钾血症性周期性麻痹、溶血、恶性高热、心源性病理生理继发性肺水肿、非心源性肺水肿、溺水、急性肾小球性肾炎、吸气性吸入、神经原性肺水肿、变应性肺水肿、高山病、成人呼吸窘迫综合症、创伤性水肿、心源性水肿、变应性水肿、荨麻疹性水肿、急性出血性水肿、视神经乳头水肿、中暑水肿、颜面水肿、眼睑水肿、血管水肿、脑水肿、巩膜水肿、肾炎、肾变病、肾病综合症、肾小球性肾炎、肾静脉血栓形成和/或月经期前综合症中的一种或多种。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗对象的涉及离子不平衡的疾病或紊乱，即给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型(例如有效量)。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括高钾血症。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括高钠血症。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括异常高总体钠水平。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括异常高钾水平。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括高钠血症和高钾血症。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括液体负荷过重。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括液体负荷过重和高钾血症。在有些实施方案中，所述疾病或紊乱是或包括液体负荷过重和高钾血症和异常高总体钠水平。
在有些实施方案中，如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型可用于治疗患有心力衰竭的对象，即给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述对象既患有心力衰竭又患有慢性肾病。在有些相关的实施方案中，所述方法还包括减轻对象的液体负荷过重状态的一个或多个症状。对象的液体负荷过重状态的症状是本领域技术人员已知的，并且可包括，例如但没有限制，当躺下时呼吸困难、腹水、疲劳、呼吸短促、用力时呼吸困难、体重增加、外周性水肿和/或肺水肿。在有些相关的实施方案中，所述对象可能正在同时进行透析疗法。在有些进一步有关的实施方案中，所述透析疗法可以在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少或停止。在有些相关的实施方案中，所述方法还包括在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别所述对象为患有心力衰竭。在有些实施方案中，给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文所述的，改善或缓解心力衰竭的至少一个症状，例如，影响对象的生命质量和/或身体机能的至少一个症状。例如，给药可导致体重减轻、呼吸困难改善(例如，一般情况和用力时呼吸困难)、六分钟步行试验改善和/或外周性水肿的改善或不存在。在有些实施方案中，给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文所述的，导致患者按照纽约心脏病协会分类I、II、III、IV功能分类系统分类时降低至少一个心力衰竭级别。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗患有终末期肾脏疾病(ESRD)的对象，即给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些相关的实施方案中，所述对象是正在同时进行透析疗法。在有些实施方案中，所述方法降低正在同时进行透析疗法的ESRD对象的血压，例如，透析前、透析后和/或透析间期的收缩压和舒张压可以降低。在有些实施方案中，所述方法减少正在同时进行透析疗法的ESRD对象的透析间期增重。在有些实施方案中，所述对象也患有心力衰竭。在有些实施方案中，透析内低血压的一个或多个症状在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后得到改善。例如但没有限制，呕吐、昏厥的发生率和/或血压水平下降减少或消除。在有些实施方案中，所述对象经历紧急透析期频率降低、不充分透析期频率降低、低钾透析浴时透析期频率降低和/或在透析期期间EKG体征的频率降低或严重程度降低中的一种或多种。在有些实施方案中，透析内低血压的一个或多个症状在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少或消除。透析内低血压的症状是本领域技术人员已知的，并且可包括，例如，呕吐、昏厥、血压骤降、癫痫发作、头晕、严重腹部绞痛、严重腿部或手臂肌肉抽筋、间歇性失明、输液、药物和透析期中断或停止。在有些实施方案中，ESRD对象可能经历身体机能改善，用6分钟步行试验(6Minute Walk Test)中性能增加来表示。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗患有慢性肾病的对象。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别所述对象为患有慢性肾病。在有些相关的实施方案中，所述方法还包括减少对象的液体负荷过重状态的一个或多个症状。在有些实施方案中，慢性肾病的共病(comorbidity)在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少了、减轻了和/或消除了。慢性肾病的共病是本领域技术人员已知的，并且包括例如液体负荷过重、水肿、肺水肿、高血压、高钾血症、总体钠过多、心力衰竭、腹水和/或尿毒症。在有些实施方案中，CKD患者可经历防止在整个研究持续期间(例如，1～2年)血清肌酸酐加倍、防止疾病进展到透析和/或防止死亡和CKD相关住院和/或并发症。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所述聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗患有高血压的对象。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别该对象患有高血压。如本文所用的，术语高血压包括本领域技术人员已知的高血压的各种亚型，例如但没有限制：原发性高血压、继发性高血压、盐敏感性高血压、难治性高血压和它们的组合。在有些实施方案中，所述方法在降低对象的血压中是有效的。在相关的实施方案中，所述方法可以还包括测定在给予如本文公开的所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型之前、之后或前后二者的血压水平。例如，所述方法可以还包括测定所述对象在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前、之后或前后二者的舒张压、收缩压和/或平均动脉压(“MAP”)。在有些实施方案中，液体负荷过重状态的一个或多个症状通过给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型被减少、改善或减轻。在有些相关的实施方案中，所述方法可以还包括测定在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前、之后或前后二者的液体负荷过重状态症状。例如，所述方法可以还包括观察所述对象当躺下时的呼吸情况、腹水、疲劳、呼吸短促、体重、外周性水肿和/或肺水肿中的改善情况。在有些实施方案中，所述对象是正在同时进行利尿疗法。如本文所用的，术语利尿疗法(diuretic therapy)是指给予药物组合物(例如利尿剂)和非化学干预，例如透析或限制液体摄入。利尿剂是本领域技术人员已知的，并且包括例如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉赛米(torsemide)、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、阿米洛利(amiloride)和/或螺内酯(spironolactone)。在有些相关的实施方案中，所述利尿疗法可以在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少或停止。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗对象的高钾血症。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别所述对象为患有高钾血症，或为具有发生高钾血症的风险。在有些实施方案中，所述方法可以还包括测定在所述对象中在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前的钾离子水平。在有些相关的实施方案中，在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，所述钾离子水平可以是在正常范围内、轻微升高或升高。在有些实施方案中，所述对象已经开了处方或将给予已知增加钾水平的药物。在有些实施方案中，所述对象已经摄入已知增加钾水平的药物。在有些实施方案中，所述方法可以还包括在所述对象中在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定第二种，即降低的钾离子水平。在有些实施方案中，与所述对象相关的酸/碱平衡在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后没有变化，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗对象的异常高钠水平，例如高钠血症。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别所述对象为患有异常高钠水平，或为具有发生异常高钠水平的风险。在有些实施方案中，所述方法可以还包括测定所述对象在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前的钠离子水平，例如总体钠离子水平。在有些相关的实施方案中，所述钠离子水平，例如血清钠离子水平，在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，可以是在正常范围内，轻微升高或升高。在有些实施方案中，所述方法可以还包括测定所述对象在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后的第二种，即降低的钠离子水平，例如总体钠离子水平。在有些实施方案中，与所述对象相关的酸/碱平衡在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后没有变化，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉血pH、尿液pH和/或尿磷来衡量。在有些实施方案中，所述对象已经服用或者将要服用已知增加钠水平的药物，例如但没有限制：含雌激素组合物、盐皮质激素、渗透性利尿剂(例如葡萄糖或尿素)、普坦类(vaptans)(例如托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan))、乳果糖(lactulose)、泻药(例如酚酞(phenolphthalein))、苯妥英(phenytoin)、锂、两性霉素B、地美环素(demeclocycline)、多巴胺(dopamine)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥利司他(orlistat)、异环磷酰胺(ifosfamide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、高渗性放射性造影剂(例如泛影钠—泛影葡胺合剂(gastrographin)、renographin)、西多福韦(cidofovir)、乙醇、膦甲酸(foscarnet)、茚地那韦(indinavir)、赖苯普利(libenzapril)、美沙拉秦(mesalazine)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、匹莫齐特(pimozide)、利福平(rifampin)、链脲佐菌素(streptozotocin)、替诺福韦(tenofir)、氨苯蝶啶(triamterene)和/或cholchicine。在有些实施方案中，给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型可以还包含增加一种或多种另外的药剂(例如已知引起钠水平增高的药剂)的剂量。在有些实施方案中，所述方法还包括在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前、同时和/或之后，增加醛固酮拮抗剂、血管紧张素II受体阻滞剂和/或血管紧张素-转化酶抑制剂中的一种或多种的剂量。在有些实施方案中，给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型可以还包含减少利尿剂的剂量或停止利尿剂的给药或共同给药。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗患有涉及体液负荷过重(例如液体负荷过重状态，例如心力衰竭、终末期肾脏疾病、腹水、肾衰竭、肾炎和肾变病)的疾病或紊乱的对象。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述对象可能正在同时进行利尿疗法。在有些实施方案中，所述方法可以还包括在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别对象的液体负荷过重状态，或鉴别对象将发生液体负荷过重状态的风险。液体负荷过重状态或发生液体负荷过重状态的风险的鉴别方法是本领域技术人员已知的并且可包括，例如但没有限制：评价与所述对象相关的当躺下时呼吸困难、腹水、疲劳、呼吸短促、体重增加、外周性水肿和/或肺水肿。在有些实施方案中，与所述对象相关的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉pH、尿液pH和/或尿磷来衡量，在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型的约一天以内没有变化。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所述聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗患有涉及液体分布不均匀(例如液体分布不均匀状态，例如肺水肿、血管神经性水肿、腹水、高山病、成人呼吸窘迫综合症、荨麻疹性水肿(uticarial edema)、视神经乳头水肿、颜面水肿、眼睑水肿、脑水肿和巩膜水肿)的疾病或紊乱的对象。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法可以还包括在所述对象中在给予所述对象所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别液体分布不均匀状态或发生液体分布不均匀状态的风险。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗对象的水肿。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法可以还包括在所述对象中在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别水肿状态或发生水肿状态的风险。在有些实施方案中，所述水肿状态是肾炎性水肿、肺水肿、外周性水肿、淋巴水肿和/或血管神经性水肿。在有些实施方案中，所述对象是正在同时进行利尿疗法。在有些相关的实施方案中，所述利尿疗法可以在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少或停止。在有些实施方案中，所述方法可以还包括，在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定所述对象的一种或多种离子(例如钠、钾、锂和/或镁)的基线水平、与所述对象相关的基线总体重、与所述对象相关的基线总体水水平、与所述对象相关的基线总细胞外水水平(例如具体部位的水肿程度的度量，根据凹陷深度(depth of pitting)或X-射线的程度变化来证明)和/或与所述对象相关的基线总细胞内水水平中的一种或多种。在有些实施方案中，所述方法可以还包括，在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定所述对象的一种或多种离子的第二种水平、与所述对象相关的第二种总体重、与所述对象相关的第二种总体水水平、与所述对象相关的第二种总细胞外水水平和/或与所述对象相关的第二种总细胞内水水平中的一种或多种。在有些实施方案中，所述第二种水平低于相应的基线水平。在有些实施方案中，与所述对象相关的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉pH、尿液pH和/或尿磷来衡量，在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型的约一天以内没有显著变化。在有些实施方案中，在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后与所述对象相关的血压水平明显低于在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前测定的与所述对象相关的基线血压水平。在有些实施方案中，水肿的一个或多个症状在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少和/或消除。水肿的症状是本领域技术人员已知的；一些的非限制性实例包括：当躺下时呼吸困难、呼吸短促、外周性水肿和腿部水肿。
在有些实施方案中，根据本公开所述的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型可用于治疗对象的腹水。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法可以还包括鉴别所述对象的腹水状态或发生腹水状态的风险。在有些实施方案中，所述对象是正在同时进行利尿疗法。在有些相关的实施方案中，所述利尿疗法可以在给予所公开的组合物之后减少或停止。在有些实施方案中，所述对象可能已经服用或将要服用已知增加钾水平的药物。
在有些实施方案中，所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型，如本文公开的，可用于治疗对象的肾病综合症。在有些实施方案中，所述方法包括给予所述对象有效量的如本文公开的所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型。在有些实施方案中，所公开的聚合物、组合物、制剂和/或剂型可以与如本文所述的碱共同给予。在有些实施方案中，所述方法还包括在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，鉴别所述对象为患有肾病综合症，或为具有发生肾病综合症的风险。在有些实施方案中，所述方法可以还包括在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定所述对象的一种或多种离子(例如钠、钾钙、锂和/或镁)的水平、与所述对象相关的总体重、与所述对象相关的总体水水平、与所述对象相关的总细胞外水水平和/或与所述对象相关的总细胞内水水平中的一种或多种。在有些实施方案中，所述方法可以还包括在所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定所述对象的一种或多种离子的水平、与所述对象相关的总体重、与所述对象相关的总体水水平、与所述对象相关的总细胞外水水平和/或与所述对象相关的总细胞内水水平中的一种或多种的第二种，即较低的水平。在有些实施方案中，与所述对象相关的酸/碱平衡，例如，根据血清总碳酸氢盐、动脉pH、尿液pH和/或尿磷来衡量，在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型的约一天以内没有显著变化。在有些实施方案中，在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后与所述对象相关的血压水平明显低于给药前的与所述对象相关的基线血压水平。在有些实施方案中，体液负荷过重的一个或多个症状在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减轻、减少或消除。在有些相关的实施方案中，所述症状可以是当躺下时呼吸困难、呼吸短促、外周性水肿和/或腿部水肿中的一种或多种。在有些实施方案中，所述对象可能正在同时进行利尿疗法。在有些相关的实施方案中，所述利尿疗法可以在给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后减少或消除。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括给予所述对象另外的药剂，例如甘露醇、山梨醇、乙酸钙、碳酸司维拉姆(Renvela
Figure BDA00003763941200771
)、碳酸镧和/或盐酸司维拉姆。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括给予所述对象已知增加钾水平的药剂。如本文所用的，术语“已知增加钾水平的药剂”是指给药后已知引起钾水平(例如血清钾水平)增加、怀疑引起钾水平(例如血清钾水平)增加或与钾水平(例如血清钾水平)相关的药剂。例如但没有限制，已知引起钾水平增高的药剂可包括：叔胺、螺内酯、氟西汀、吡啶鎓及其衍生物、美托洛尔、奎宁、洛哌丁胺、氯苯那敏、氯丙嗪、麻黄碱、阿米替林、丙咪嗪、洛沙平、桂利嗪、胺碘酮、去甲替林、盐皮质类固醇、丙泊酚、洋地黄、氟化物、琥珀酰胆碱、依普利酮、α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、坎利酮、阿利吉仑、醛固酮合成抑制剂和/或VAP拮抗剂。在有些实施方案中，给予所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型可以还包含增加一种或多种另外的药剂(例如，已知引起钾水平增高的药剂)的剂量。在有些实施方案中，给予所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型可以还包含减少利尿剂的剂量或停止利尿剂的给药或共同给药，例如，作为已用如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型治疗体液负荷过重的结果。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括给予所述对象已知增加钠水平的药剂。如本文所用的，术语“已知增加钠水平的药剂”是指给药后已知引起钠水平增高、怀疑引起钠水平增高或与钠水平增高相关的药剂。例如但没有限制，已知引起钠水平增高的药剂可包括：含雌激素组合物、盐皮质激素、渗透性利尿剂(例如葡萄糖或尿素)、普坦类(例如托伐普坦、利希普坦)、乳果糖、泻药(例如酚酞)、苯妥英、锂、两性霉素B、地美环素、多巴胺、氧氟沙星、奥利司他、异环磷酰胺、环磷酰胺、高渗性放射性造影剂(例如泛影钠—泛影葡胺合剂、renographin)、西多福韦、乙醇、膦甲酸、茚地那韦、赖苯普利、美沙拉秦、甲氧氟烷、匹莫齐特、利福平、链脲佐菌素、替诺福韦、氨苯蝶啶和/或cholchicine。在有些实施方案中，给予所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型可以还包含增加一种或多种另外的药剂(例如已知引起钠水平增高的药剂)的剂量。在有些实施方案中，给予所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型可以还包含减少利尿剂的剂量或停止利尿剂的给药或共同给药。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定对象的一种或多种离子的基线水平，并且在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定所述对象的一种或多种离子的第二种水平。在相关的实施方案中，测定对象的钾的基线水平。在另一个实施方案中，测定对象的钠的基线水平。之后，将如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型给予所述对象，然后测定第二种钾和/或钠水平。在有些实施方案中，所述第二种钾和/或钠水平低于基线钾水平。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定与对象相关的基线总体重，和在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定与所述对象相关的第二种总体重。在有些实施方案中，所述第二种总体重低于基线总体重。用于测定与对象相关的总体重的任何合适方法都可以使用。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定与对象相关的基线总水水平，例如总体水水平，和在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定与所述对象相关的第二种总水水平，例如总体水水平。在有些实施方案中，所述第二种总水水平，例如总体水水平，低于基线总水水平，例如总体水水平。用于测定与对象相关的总水水平的任何合适方法都可以使用，例如采用生物阻抗测量法，或通过侵入性手术，例如用中心静脉导管测量肺楔压。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定与对象相关的基线总细胞外水水平，和在给予如本文公开的所述聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定与所述对象相关的第二种总细胞外水水平。在有些实施方案中，所述第二种总细胞外水水平低于基线总细胞外水水平。用于测定与对象相关的总细胞外水水平的任何合适方法都可以使用，例如采用生物阻抗测量法，或通过侵入性手术，例如用中心静脉导管测量肺楔压。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前，测定与对象相关的基线总细胞内水水平，和在给予如本文公开的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定与所述对象相关的第二种总细胞内水水平。在有些实施方案中，所述第二种总细胞内水水平低于基线总细胞内水水平。用于测定与对象相关的总细胞内水水平的任何合适方法都可以使用，例如采用生物阻抗测量法，或通过侵入性手术，例如用中心静脉导管测量肺楔压。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括测定与对象相关的pH水平。本领域已知的用于测定pH水平的任何方法都可以使用。例如但没有限制，与对象相关的pH水平可以通过测定所述对象的pCO2、血清碳酸盐、血清pH水平、尿磷水平等来测定。在有些实施方案中，根据本公开所述的方法包括在给予根据本公开所述的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，测定与对象相关的pH水平。在相关的实施方案中，所述pH水平是在所述对象的正常范围之内和/或在所述对象的临床上可接受的范围之内。在有些实施方案中，与对象相关的pH水平在给予根据本公开所述的聚合物、包含聚合物的组合物和/或包含聚合物的剂型之后，与在给予所述组合物之前的与所述对象相关的基线pH水平相比更接近所述对象的正常水平，更接近临床上可接受的水平等。在有些实施方案中，与所述对象相关的pH水平在给予所述组合物的约1天以内、约18小时以内、约12小时以内、约6小时以内、约4小时以内或约2小时以内没有显著变化。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括测定与对象相关的酸/碱平衡。本领域已知的用于测定酸/碱平衡的任何方法都可以使用。在有些实施方案中，根据本公开所述的方法包括在给予根据本公开所述的组合物之后测定与对象相关的酸/碱平衡。在相关的实施方案中，所述酸/碱平衡是在所述对象的正常范围之内和/或在所述对象的临床上可接受的范围之内。在有些实施方案中，与对象相关的酸/碱平衡在给予根据本公开所述的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之后，与在给予所述聚合物、组合物、制剂和/或剂型之前的与所述对象相关的基线酸/碱平衡相比，更接近所述对象的正常水平，更接近临床上可接受的水平等。在有些实施方案中，与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述组合物的约1天以内、约18小时以内、约12小时以内、10小时、约9小时以内、约8小时以内、约7小时以内、约6小时以内、约5小时以内、约4小时以内、约3小时以内、约2小时以内或约1小时以内没有变化或没有显著变化。
用于测定对象的离子水平的方法是本领域技术人员已知的。用于测定离子水平的任何合适方法都可以使用。然而，血清钠水平的测定应当避免，因为此水平往往没有波动，甚至在高钠血症对象中也是如此。如果钠离子水平是想要得到的，优选使用另一种用于测定这种水平的合适方法，例如测定对象的总体钠水平。
在有些实施方案中，根据本公开所述的方法可以还包括测定在给予根据本公开所述的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型之前、之后或前后二者的血压水平。某一对象的血压水平可以使用本领域已知的任何合适方法进行测定。例如但没有限制，某一对象的血压水平可以通过测量所述对象的收缩压、所述对象的舒张压和/或所述对象的平均动脉压(“MAP”)进行测定。在有些实施方案中，所述对象的血压治疗后低于治疗前。
在有些实施方案中，根据本公开所述的所公开的聚合物、包含所公开的聚合物的组合物、包含所公开的聚合物的制剂和/或包含所公开的聚合物的剂型按需要给予以降低对象的离子水平和/或维持对象的一种或多种离子的可接受水平和/或降低对象的液体负荷过重状态或液体分布不均匀状态。在有些实施方案中，根据本公开所述的组合物按每隔3天1次到每天约4次的频次给予。优选地，根据本公开所述的组合物按每日约1次到每日约4次，例如每日一次或两次给予。
实施例
下面的实施例仅是用于说明目的，而不得视为以任何方式进行限制。
实施例1
本实施例证明示例性的交联聚电解质聚合物，例如用钠部分中和的交联聚丙烯酸的制备。
反相悬浮工艺可以与以下组分一起使用：单体(例如丙烯酸)、所述单体用的溶剂(例如亲水性的，例如水)、用于中和单体的碱(例如NaOH)、亲脂性(例如疏水性)溶剂(例如IsoparTML)、悬浮剂(例如热解二氧化硅，例如Aerosil R972)、螯合剂(例如VersenexTM-80)、聚合引发剂(例如过硫酸钠)和交联剂(例如TMPTA)。
在容器中制备单体溶液作为水相，即将不饱和羧酸单体(例如丙烯酸)溶于水中，并用碱(例如NaOH)水溶液中和至所需中和百分比(例如70%～95%中和的)。刚好在向反应器中加入这种部分中和的单体水溶液之前，在不利于聚合的条件下加入一种或多种聚合引发剂(例如单独的过硫酸钠或氧化还原-偶(redox-couple)，例如叔丁基过氧化氢与硫代硫酸盐配对)。任选地，可将螯合剂(例如VersenexTM-80)加入到含水混合物确保对过渡金属离子的控制。有机相(例如IsoparTML或甲苯或正庚烷或环己烷)被置于主反应器(没有装单体水溶液的容器)中。将疏水性悬浮剂(例如Aerosil R972)溶解或分散在有机相中。加入交联剂。如果交联剂溶于有机相(例如二乙烯基苯或1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯—亦称TMPTA)，那么将其加入到装有有机相的反应器中。如果交联剂是水溶性的(例如高度乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯—亦称HE-TMPTA—或二丙烯酰基甘油)，将交联剂加入到水相中。然后将水相加入到反应器中的有机相中，例如用混合，再搅拌反应混合物以产生在有机溶剂中的适当大小的小水滴。同时，将惰性气体(例如氮气)通入反应混合物而除去反应混合物中的氧。在充分脱氧后，反应将会开始(例如在氧化还原偶(redox couples)的情况下)或者通过增加温度(例如在过硫酸钠的情况下)才开始。随着聚合往前进行，可以加入第二次添加的疏水性悬浮剂，即为了进一步稳定颗粒。通过保持升高的温度(例如65℃)达足够的时间(例如2～4小时)允许除去实质上所有的单体的反应，从而完成反应。然后可通过共沸蒸馏除去水，交联的阳离子-结合聚合物材料可通过过滤法或离心法进行分离以去除剩余的有机溶剂。所得聚合物材料可用新鲜的有机溶剂漂洗后干燥至所需水分和/或有机溶剂含量，根据进一步干燥时的损失来测量。在有些实施方案中，小于500ppm的单体在聚合后残留。可对所得聚合物进行漂洗以除去这种残留的单体。
在一个示例性的方法中，将丙烯酸(140g)滴加到124.35g50%NaOH和140g去离子水的溶液中，同时保持温度低于40℃以防止引发聚合。加入3.5g的VersenexTM80和0.70g的10%过硫酸钠溶液。在此期间，把1200g的IsoparTML装入主反应器中。将溶于40g IsoparTML的0.80g Aerosil R972和0.50g TMPTA加入到主反应器中，将单体水溶液加入到该反应器中，然后把反应器密封。搅拌以330RPM开始并将氩气通入反应混合物中。通入氩气70分钟后，反应物按每分钟增加4℃快速加热。当温度达到50℃时，再将另一份在40g IsoparTML中的0.80g Aerosil R972(已经独立地通入过氩气)加入到反应混合物中。反应放热将混合物在下一个15分钟内加热至80℃，同时撤去恒温浴加热以将反应混合物保持在65℃。反应混合物在从加热开始起60分钟左右冷却至70℃。将反应混合物保持在65℃～70℃达4小时。让反应混合物冷却。所得的交联的阳离子-结合聚合物经过滤分离后在真空中在105℃干燥。
实施例2
本实施例举例说明通过部分中和的羧酸单体的水相反应制备示例性的交联聚电解质聚合物。
在反应器中制备单体溶液，即将不饱和羧酸单体(例如丙烯酸)溶于水中，并用碱(例如NaOH)水溶液中和至所需中和百分比(例如70%～95%中和的)。任选地，可以加入螯合剂(例如VersenexTM80)以控制金属离子。将合适的交联剂(例如1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或二丙烯酰基甘油)加入到反应器中。将聚合引发剂加入到反应器中。然后把反应器密封，在反应混合物中通入惰性气体(例如氮气)并搅拌直到实现充分除去氧。然后，或者通过氧化还原偶产生自由基达到一定氧浓度或者通过加热引起温度依赖性引发剂(例如过硫酸盐)产生自由基，引发反应。通过反应期间发生的放热性加热使反应往前进行。2～6小时后，反应完成，然后可以从反应器中取出反应产物的凝胶样物质，并切成适当大小的碎片。干燥后，颗粒可按大小进行分离或磨碎产生所需大小或大小分布。
因此，在一个示例性的方法中，将140g丙烯酸滴加到124.35g50%NaOH和140g去离子水的溶液中，同时保持温度低于40℃以防止引发聚合。然后，加入3.5g VersenexTM80和0.70g的10%过硫酸钠溶液。最后加入的是0.50g TMPTA。把反应器密封。以200RPM搅拌反应混合物，同时将氩气通入混合物中。通入氩气70分钟后，以每分钟温度升高4℃的速率加热使反应开始。7分钟后，反应达到55℃，整个反应混合物变成凝胶。停止搅拌，让凝胶慢慢地沉降到反应器的底部。将加热浴的温度在65℃再保持4小时。然后，将凝胶冷却、切成碎片并在真空中在105℃干燥。
实施例3
本实施例举例说明将例如按照实施例1或2所述制备的部分地钠-取代的交联的聚羧酸聚合物转变成具有钠取代度降低的交联聚羧酸聚合物(例如酸化聚合物)。
取聚合物称重，用不同阳离子的相对含量(或者来自样品制备的知识，或者更优选来自样品的元素分析)来确定存在的羧酸盐摩尔数。然后，聚合物用过量的(例如两倍于羧酸盐摩尔数，或两倍以上)1N酸(优选HCl)洗涤，或者分批或者通过柱洗脱。所得酸化聚合物用水漂洗以除去任何过量的所述1N酸，然后在真空中在60℃干燥。
例如，把89.65g用实施例1的技术生产的聚合物放置于烧杯中并与667mL1N HCl一起搅拌2小时。将液体排掉，把聚合物颗粒放回容器中。加入第二等分的667mL1N HCl并将所得混合物搅拌1小时。将液体排掉，用667mL1N HCl进行第三次漂洗达1小时。将液体排掉，把所得聚合物材料放置于667mL去离子水中并搅拌1小时。将液体排掉，加入另一份667mL去离子水。然后，在排掉液体之前，将所得聚合物材料搅拌1小时。继续这种水洗涤直到漂洗水的pH超过3。然后，将所得的交联的阳离子-结合聚合物在真空中在60℃干燥。
可选择的是，把100克交联聚电解质聚合物，例如部分中和的交联的聚丙烯酸盐聚合物(例如按以上实施例1所述方法制备的)放置于容器中。接下来，将约2,250毫升纯的(例如痕量金属或另外认证的低金属)1M HCl加入到该容器中，然后将所述聚合物和所述酸温和地搅拌2小时。用滗析或过滤除去液体。如果需要，由于容器大小或为了改进质量平衡，把2,250毫升的1M HCl分成多个批次并序贯使用。举例来说，加入750毫升，与所述聚合物一起搅拌，去除后再独立地加入两个或两个以上的750毫升。然后，所述聚合物用2,250毫升低金属含量的水漂洗以除去围绕聚电解质例如聚丙烯酸盐的过量酸。然后将所得交联的阳离子-结合聚合物干燥。
可进一步选择的是，把100克交联聚电解质聚合物，例如交联的聚丙烯酸盐聚合物放置于过滤漏斗或配备底部过滤器的柱中。然后所述聚合物用约2,250毫升纯的(例如痕量金属或另外认证的低金属)1M HCl漂洗约1小时或1小时以上。接下来，所述聚合物用2,250毫升低金属含量的水漂洗。然后将所得交联的阳离子-结合聚合物干燥。
可用作按照本实施例制备的交联的阳离子-结合聚合物的示例性的酸化聚合物一般具有大于约40g/g的盐水保持能力(参见例如实施例8和9)；和含有小于约5,000ppm的钠、小于约20ppm的重金属、小于约500ppm的残留单体、小于约2,000ppm的残留氯化物和小于约20wt.%的可溶性聚合物。优选地，可用作按照本实施例制备的交联的阳离子-结合聚合物的酸化聚合物具有大于约80g/g的盐水保持能力(参见例如实施例5和6)；和含有小于约500ppm的钠、小于约20ppm的重金属、小于约50ppm的残留单体、小于约1,500ppm的残留氯化物和小于约10wt.%的可溶性聚合物。按照实施例1的方法(使用丙烯酸单体)制备的并被酸化以制备本实施例的示例性酸化聚合物的交联的阳离子-结合聚合物可被称为“H-CLP”或“HCLP”。
实施例4
本实施例证明基本上无金属(例如酸形式)交联聚电解质聚合物，例如交联的聚丙烯酸聚合物的制备。
在一个示例性的方法中，将140g的冰丙烯酸(例如，象在实施例1中一样不中和)放置于装有2,200～2,500毫升稀酸(例如1M HCl)的3-5升反应器中，制备基本上无金属(例如酸形式)的交联聚丙烯酸聚合物。将水溶性交联剂(例如1,3-二甘油酸酯二丙烯酸酯)按选择产生所需盐水保持能力(例如20倍、30倍、40倍或40倍以上)的比率和引发剂加入到单体溶液中。在反应器用惰性气体(例如氮气)吹扫并搅拌反应混合物之后，开始反应并使反应进行2-4小时直到实质上所有的单体都已反应。然后将湿聚合物的所得块状物切成较小的碎片(例如每侧1-2cm)，在真空中或在惰性气氛中干燥，然后捣碎(例如通过研磨)，得到颗粒或粉末。
将140g的丙烯酸放置于反应器中，用326g的去离子水稀释，然后加入0.50g TMPTA和0.70g10%过硫酸钠溶液。把反应器密封，反应混合物以250RPM进行搅拌，同时向反应混合物中通入氩气。通入氩气70分钟后，将反应混合物加热至产生每分钟温度增加近似4℃。7分钟后，温度达到近似50℃，整个反应混合物变成凝胶，当搅拌停止时，该凝胶快速沉降到反应器的底部。继续在65℃下加热2小时并让凝胶冷却过夜。然后将凝胶切成小碎片并在真空炉中在60℃干燥。然后将聚合物的所得块状物切成较小的碎片(例如每侧1-2cm)，在真空中或在惰性气氛中干燥，然后捣碎(例如通过研磨)，得到颗粒或粉末。
按照本实施例制备的交联的阳离子-结合聚合物的游离-酸形式代表H-CLP的替代形式。
实施例5
本实施例描述由H-CLP制备Ca-CLP。
在一个示例性的方法中，将60L去离子水加到100L带夹套容器中，然后加热至65℃，制备Ca-CLP。边搅拌边慢慢地加入适量的CaO(例如，390g的CaO，用于制备含有25%钙反离子的聚合物)，搅拌混合物产生溶液或悬浮液。然后将4kg的HCLP(例如由基本上类似于实施例1的方法制备的NaCLP按基本上类似于实施例3的方法制备的HCLP)加入到溶液中，并将混合物在65℃下搅拌4小时。这4个小时后，倒掉任何游离水。然后将所得含钙聚合物(在本文中称为“CaCLP”或“Ca-CLP”)移到干的盘子中并在盘式干燥器中在100℃干燥直到含水量小于5%。例如，为了制备25%CaCLP，使用390g CaO。
可选择的是，可以用其它的钙碱(例如CaCO3)或钙盐(例如CaCl2)作为钙源来由HCLP制备CaCLP。例如，用钠碱部分中和的聚合物，如实施例1和2中所描述的，可以用水进行水合并用钙盐(例如CaCl2)溶液平衡以用钙交换钠。这种平衡可用新鲜钙盐溶液重复以实现更完全交换钠并在干燥前将钠除掉。
实施例6
聚合物上某些阳离子(例如钙、钠、镁和/或钾)的含量(例如百分比;%)可用ICP-AES和ICP-MS测定，例如用ThermoElectron Finnegan Element 2或Perkin Elmer Elan 6000仪器。在不同的ICP测量中测得的作为聚合物中所述羧酸根基团的反离子的阳离子百分比可以在±20%或±20%以下变动。15%～35%钙阳离子作为所述聚合物中羧酸根基团的反离子的测定值通过ICP可能在不同的测量中有变动(例如15%±20%～35%±20%)。
例如，将250mg聚合物样品用5%硝酸溶液稀释至总体积为100mL，可以测定按照实施例5制备的聚合物的钙和/或钠含量。在振荡过夜以萃取聚合物中的钙和钠阳离子之后，混合物的等分试样必要时可以用1%硝酸溶液稀释使阳离子浓度在合适校准曲线的范围之内。为了确保样品的完全消化，一种示例性的方法是在硝酸中完全消化样品(直到溶液变成无色透明)，例如通过热的应用；采用微波消化；使用其它酸或酸、过氧化氢或其它试剂的混合物；或者通过本领域已知的其它方法。例如，当使用ICP-AES，例如用ThermoElectron Finnegan Element 2仪器时，用10倍稀释进行钠测定，用100倍稀释进行钙测定。例如，当使用ICP-MS，例如用Perkin Elmer Elan6000或ThemoElement 2仪器时，用10倍稀释进行钠测定，用10,000倍稀释进行钙测定。最终的稀释体积应该是10.0mL。为了将多次测定的结果归一化，在分析之前，在10mL稀释的样品中添加内标例如钪或锗(例如99.999%氧化钪在5%硝酸中的10,000μg/mL溶液约100μL)。
在一个示例性的方法中，将250.08mg按照实施例5制备的聚合物样品置于100mL聚丙烯管中，加入5%硝酸溶液直到样品的总体积为100mL。然后将该管振荡过夜产生“混合样品A”。将用于制备混合样品A的同一种聚合物的250.11mg样品置于100mL聚丙烯管，加入5%硝酸溶液直到样品的总体积为100mL。然后将该管振荡过夜产生“混合样品B”。接下来，将三个0.100mL等分混合样品A用1%硝酸溶液稀释至最终体积为10.0mL。作为内标，99.999%氧化钪在5%硝酸中的10,000μg/mL标准溶液分别取102μL、101μL和100μL加到这三个等分试样中。单独地，混合样品B的三个0.100mL等分试样同样地用1%硝酸稀释至最终体积为10.0mL并分别用100μL、99.0μL和100μL的标准钪溶液掺杂。钙含量的分析是使用ThermoElectron Finnigan Element 2ICP-AES仪器(配备2.42版本软件)并按照生产商的说明书来进行。将原始钙测量的强度归一化至内部钪标准的测量值，确定六个原始钙浓度测量值(例如，分别是55,449,55,318,54,761,56,079,56,375和55,949μg/g)。然后把这六个原始钙浓度测量值换算成重量百分比数值(例如，分别是5.54,5.53,5.48,5.61,5.64和5.59wt.%Ca)并平均以提供5.6wt.%的总体钙含量，根据下列公式，可以由重量百分比钙测量值(wt.%Ca)求出起到聚丙烯酸盐聚合物上反离子(例如“[x]%Ca-CLP”命名)作用的钙的羧酸根基团的百分比：
[x]%Ca-CLP=(72.06)(wt.%Ca)/(20.05-(0.19)(wt.%Ca))
对于本实施例分析，因此，所述聚合物将被称作“21%Ca-CLP”。
使用上一段落描述的混合样品A和混合样品B，钠含量通过ICP-AES如下测定。混合样品A的三个1.0-mL等分试样分别用1%硝酸溶液稀释至最终体积为10.0mL。向这些试样中分别加入99.999%氧化钪在5%硝酸中的10,000μg/mL标准溶液113μL。同样地，将混合样品B的三个1.00-mL等分试样稀释至最终体积为10.0mL并用115μL、115μL和116μL的标准钪溶液掺杂。钠含量的分析是使用ThermoElectron Finnigan Element 2ICP-AES仪器(配备2.42版本软件)并按照生产商的说明书来进行。将原始钠测量的强度归一化至内部钪标准的测量值，确定六个原始钠浓度测量值(例如，分别是327,328,328,381,381和381μg/g)。然后对这六个钠浓度测量值进行平均(354μg/g)，其中
354μg/g相当于0.035wt%
根据下列公式，可以由重量百分比钠测量值(wt.%Na)求出起到聚丙烯酸盐聚合物上反离子(例如“[x]%Na-CLP”命名)作用的钠的羧酸根基团的百分比：
[x]%Na-CLP=(72.06)(wt.%Na)/(23.0-(0.23)(wt.%Na))
对于本实施例分析，每克聚合物354ug钠的平均钠浓度，或0.035wt.%钠，钠阳离子是所述聚合物中约0.11%羧酸根基团的反离子。
根据下列公式，可以由重量百分比测量值(wt.%Mg)求出起到聚丙烯酸盐聚合物上反离子作用的镁的羧酸根基团的百分比(例如“[x]%Mg-CLP”命名)：
[x]%Mg-CLP=(72.06)(wt.%Mg)/(12.15-(0.1l(wt.%Mg))
在另一个示例性的方法中，聚合物上某些阳离子(例如钙、钠、镁、钾或其它阳离子)的含量可用ICP-OES测定。例如，将经测量的聚合物质量用痕量金属等级的硝酸的5%水溶液的已知体积稀释，可以测定按照实施例5制备的聚合物的钙含量。然后对样品进行消化，即先加热聚合物混合物直到气态NO2清晰可见。在继续加热的同时，将30-40%过氧化氢的少量经测量的等分试样加到溶液中。溶液起泡并可变成褐色。一旦泡沫消退，就再加入一份过氧化氢并重复直到过氧化氢加入之后的泡沫极微小，肉眼见不到颗粒物，一种透明无色的溶液就制备出来。记录过氧化氢的总体积。在消化过程中可以添加另外的经测量体积的5%硝酸以维持液体的足够体积。将适当体积的消化后的聚合物样品用5%硝酸溶液稀释至最终体积为10mL，使得阳离子的浓度在合适校准曲线的范围之内；用记录的总稀释度可以作出在5%硝酸中的系列稀释。内部钪/铯标准/电离缓冲液是由CsNO3和钪标准品制备并用于所有的分析以将结果归一化并校正基体效应(matrixeffects)。将50mg钪标准品(1000μg/mL)和1.48g无水CsNO3加到1L5%痕量金属等级的硝酸中，制作内标。在注入ICP仪器之前，把内标与样品进行在线混合。用于建立标准曲线的标准溶液按在5%硝酸中0.2、1、5和25ug/g Ca制备。用ICP-OES在Perkin Elmer Optima 5300DV上分析样品。Ca浓度(μg/g)用校正稀释度的标准曲线求出并按如上所述的方法换算成重量百分比。
实施例7
评价了%钙-CLP对水合聚合物的生物粘着力的影响。对于这些研究，制备H-CLP，例如，按实施例1和3所述制备。
将氧化钙按表3所示的剂量加入到各样品中达到%钙-CLP的度数，例如5～40%。在用搅拌平衡后，把Ca-CLP中的过量溶液排掉。所得的水合聚合物用于进行生物粘着性测定。
将各钙负荷的微珠制品的样品置于玻璃烧杯中并在真空炉中干燥。采用电感耦合等离子体发射光谱(Inductively Coupled Plasma optical emissionspectroscopy,ICP-OES)方法，分析这些样品的钙含量，例如，如实施例6中所述的。
表3.CaCLP样品制备总结
目标%Ca取代 添加的CaO的重量,g 实际的%Ca取代
0 0.0000 1
5 0.0782 5
10 0.1570 11
15 0.2408 18
20 0.3173 24
25 0.3963 28
30 0.4698 32
35 0.5492 37
40 0.6317 41
使用皮肤评价了聚合物样品的生物粘着性，结果汇总于表4。在水合状态中，0%Ca-CLP(H-CLP)对皮肤有生物粘着性。相反，10%～40%Ca-CLP对皮肤没有生物粘着性。
表4.CaCLP在水合阶段中的粘性vs.Ca取代度
Figure BDA00003763941200891
实施例8
交联聚电解质聚合物(例如交联的聚丙烯酸盐聚合物)的盐水保持能力可以采用本领域的已知方法进行测定。
在一个示例性的方法中，H-CLP的盐水保持能力用0.15M磷酸钠缓冲液测定如下。制备碱式磷酸三钠(Na3PO4·12H2O；MW380.124)的pH7缓冲液，即将19.0062克溶于约950毫升纯水中并用1N HCl调pH至最终的pH为7±0.1，然后最终稀释至1升，导致溶液中钠浓度为0.15M。接下来，把适量的交联的阳离子-结合聚电解质，例如交联的聚丙烯酸盐CLP颗粒(例如按照实施例1-4制备的HCLP)(例如0.1±0.025克)，移到配衡过滤管中，记录聚合物的质量，记为W1。接下来，该管回到平衡以记录管加样品的重量，记为W2。然后把过量(例如超过聚合物质量的七倍)的pH7.0缓冲液(例如10毫升)移到装有CLP样品的管中。然后把管子放在水平床式振荡器上振荡2、4或6小时。振荡后，把管子中所有的过量液体去掉(例如在管子中无可见的液体)。最后，把管子和样品称重并记为W3。把吸收的液体质量除以干的交联的聚丙烯酸盐聚合物质量计算得出盐水保持能力(salineholding capacity,SHC)，例如，SHC(g/g)=(W3-W2)/(W1)。根据本公开的内容，交联的阳离子-结合聚合物包括按照本文公开的方法制备的聚丙烯酸盐CLP颗粒的盐水保持能力为20g/g、30g/g、40g/g或40g/g以上。换句话说，这样的交联的阳离子-结合聚合物，包括聚电解质是聚丙烯酸盐的情况，可在盐水溶液中吸收其质量的20倍、30倍、40倍或40倍以上。
实施例9
交联聚电解质聚合物(例如交联的聚丙烯酸盐聚合物)的盐水保持能力可以采用本领域的已知方法进行测定。
在一个示例性的方法中，先用盐酸漂洗聚合物以将盐形式转变成酸形式，测定交联的阳离子-结合聚电解质的盐，例如CLP的交联聚丙烯酸盐的盐水吸收能力。然后测定酸形式的盐水吸收能力。
例如，CaCLP颗粒的盐水吸收能力可以如下测定。将19.5g磷酸三钠十二水合物(Na3PO4·12H2O,分子量380.12)溶于950mL左右的去离子水中并用1N HCl将pH调到7.0，然后用去离子水稀释至最终体积为1000mL，制得50mM磷酸盐、154mM NaCl的磷酸盐平衡缓冲液。取一次性聚丙烯色谱管称重，然后将0.1g的CaCLP CLP颗粒移到管中并重新称重。将10mL1N HCl加到装有样品的管子中并将该管放在水平床式振荡器上振荡30分钟。利用重力将管子中的液体排掉。将另一份10mL1N HCl移到管子中并再振荡30分钟。利用重力将管子中的液体排掉。将另一份10mL1N HCl移到管子中并再振荡60分钟。利用重力将管子中的液体排掉。将10mL的去离子水移到管子中并立刻用使用真空烧瓶和真空泵或龙头固定的水泵(faucet-mounted water aspirator)将水抽吸掉，直到管子中没有可见的液体。把这个水漂洗步骤重复多两次。将10毫升pH7.0磷酸盐缓冲液移到管子中并振荡15分钟。利用真空烧瓶和真空泵，或者龙头固定的水泵，将没有吸进CLP颗粒中的液体抽吸掉，使得在管子中没有可见的液体。将10mL pH7.0磷酸盐缓冲液移到管子中，容许聚合物溶胀30分钟，然后将液体抽吸掉，直到管子中没有可见的液体。将该步骤重复两次，先15分钟溶胀时间，然后3小时溶胀时间，使得总的溶胀时间是4小时。在抽吸掉液体之后，将装有溶胀聚合物的管子称重。
从装有溶胀聚合物的管子的重量中减去装有干聚合物的管子的原始重量，得出聚合物所吸收的磷酸盐缓冲盐水的量。
将聚合物所吸收的盐水量除以试验中使用的聚合物重量，得出盐水吸收能力(g/g CLP)。
实施例10
本实施例描述了H-CLP(例如按实施例1和3所述制备的)和CaCLP(在制造期间，向CLP中添加钙反离子制备的，例如，如实施例5和7所述的)对大鼠粪便和尿液离子排泄和粪便质量的影响。
在一个示例性的研究中，采用实施例5和7中描述的方法，包括在真空炉中干燥，制备含按表5所列的水平在制造期间作为反离子添加的钙的Ca-CLP。这些CaCLP聚合物中的每一个都在六只为一组的大鼠中进行了测试以测定CaCLP上的%钙对Na和K的粪便排泄和对排出的粪便质量的影响。
表5.制造的CLP形式
组别 CLP形式
1 无(对照)
2 H-CLP
3 6.9%CaCLP
4 10.5%CaCLP
5 34.1%CaCLP
6 31.1%CaCLP
7 41.6%CaCLP
8 62%CaCLP
9 71%CaCLP
10 76%CaCLP
Ca-CLP按实施例5和7所述方法制备并在真空炉中干燥。将混合物搅拌并留在室温下反应过夜。然后将混合物放进真空炉并在60℃左右加热。
Ca-CLP或H-CLP按5%的水平混入粉碎的LabDiet 5012中，使混合物通过食物混合器几次，直到食物/CLP粉在颜色和大小上均一。记录大鼠体重和24小时食物摄入量、水摄入量、尿液排出量和粪便排出量的每天测量值。给药在第1天开始。在第4、5和6天，采集24小时粪便和尿来进行粪便Na、粪便K和尿P的分析。将样品放进烧瓶中，加入5%痕量金属等级的浓硝酸的水溶液，并加热至沸腾，对各样品进行消化用于ICP-AES分析。然后以小等份加入30%过氧化氢直到溶液清亮，因加入过氧化氢引起的剧烈起泡沫停止。消化后的样品用ICP/AES(电感耦合等离子体原子发射光谱)分析粪便钠、粪便钾和尿磷酸盐。计算粪便钠和钾排泄水平相对于对照(喂大鼠饲料且不含聚合物的大鼠)的变化(即，从治疗组的粪便钠减去对照粪便钠)。
如表6所示，粪便钠排泄量相对地独立于CLP上钙反离子的百分比直到减少量介于34-42%之间。线性和近似线性减少42～71%，而粪便K近似线性地减少介于0-40%Ca-CLP之间，然后保持相对恒定。
Ca-CLP上钙反离子的不同量对每天尿磷(P)排泄和粪便质量的影响也示于表6，作为相对于对照的变化(即，从治疗组的尿磷水平减去对照尿磷排泄水平)。
以近似线性下降的尿磷是Ca-CLP上的%钙反离子。磷的尿液排泄是大鼠酸/碱状态的一种度量，其中尿磷增加与向更酸性状态倾斜相关。
测定了Ca-CLP上的%钙反离子对粪便重量的影响，相对于对照每天粪便重量的变化示于表8(即，从治疗组中的粪便重量减去对照粪便重量)。粪便重量在0和31%Ca-CLP之间是近似恒定。在31和42%CaCLP之间时，粪便重量显著地降下来，然后变得近似恒定至71%CaCLP。
表6.在给予H-CLP或Ca-CLP的大鼠中每天粪便钠、粪便钾、尿磷和粪便重量相对于对照的变化。
Figure BDA00003763941200921
实施例11
本实施例描述了H-CLP(例如，如实施例1和3中所述方法制备的)和CaCLP(在制造期间，向CLP中添加钙反离子制备的，例如，如实施例5和7所述的)含有和没有添加的CaCO3对大鼠粪便和尿液离子排泄和粪便质量的影响。
在这个示例性的研究中，在大鼠中，通过在制造期间添加的钙(6.9%CaCLP或25%CaCLP)和通过混进饲料作为Tums的CaCO3(0～0.75当量)比较CLP中和，来研究Ca-CLP或H-CLP加或不加碳酸钙碱(作为
Figure BDA00003763941200922
给予的)对Na和K的粪便排泄、粪便质量和P的尿液排泄的影响。采用实施例9的方法并采用真空干燥CLP颗粒，制造6.9%CaCLP和25%CaCLP。
6只为一组的多组大鼠饲喂含有CLP(H-CLP,6.9%Ca-CLP或25%CaCLP)与
Figure BDA00003763941200923
(0～0.75当量的碳酸钙)混合的膳食作为它们每天膳食的5w/w%。各组接受如表5所述的不同治疗。将Ca-CLP或H-CLP、
Figure BDA00003763941200924
(若需要)和粉碎的LabDiet 5012混合，然后用食物混合器加工混合物若干次直到粉末在颜色和大小上均一，来制作膳食。
记录大鼠重量、食物摄入量、水摄入量、尿液排出量和粪便排出量的每天测量值。给药在第1天开始。在第4、5和6天，采集24小时粪便和尿来进行粪便Na、粪便K和尿P的ICP-AES分析。将各样品放进烧瓶中，加入5%痕量金属等级的浓硝酸的水溶液，并加热至沸腾，对样品进行消化用于ICP。然后以小等份加入30%过氧化氢直到溶液清亮，加入过氧化氢后引起的剧烈起泡沫停止。消化后的样品用ICP分析粪便钠、粪便钾和尿磷酸盐。计算排泄物中相对于对照(喂大鼠饲料且不含聚合物的大鼠)粪便钠和钾排泄水平的变化且示于下表7(即，从治疗组的粪便钠和钾水平减去对照粪便钠和钾排泄水平)。
如表7所示，对于所测试的所有制剂，与对照相比，给予CLP加和不加碱增加了钠和钾二者的粪便排泄量。增加CLP中和度对粪便钠排泄量没有显著影响，而粪便钾排泄量随着中和增加近似线性地减少。在制造期间按6.9%和25%添加钙反离子和/或通过添加CaCO3中和CLP对粪便钠和钾排泄和对尿P排泄具有类似的效应。
如表7所示，HCLP或CaCLP与碱的共同给予降低了尿磷水平。磷的尿液排泄是大鼠酸/碱状态的一种度量，其中尿磷增加与向更酸性状态倾斜相关。当给予H-CLP而没有碱时，观测到高的尿磷值。当给予H-CLP或Ca-CLP并有增加量的CaCO3碱时，磷的尿液排泄量减少，并且在65～72%碱的范围内，尿磷与对照没有不同。在制造期间按6.9%和25%添加钙反离子和/或通过添加CaCO3中和CLP对尿P排泄具有类似的效应。
表7.在给予HCLP或CaCLP的大鼠中添加的CaCO3对每天粪便钠和钾排泄量和尿磷排泄量的影响
Figure BDA00003763941200931
1总羧基中和是在制造期间添加的Ca反离子百分比和饲料中混入的碱当量之和。
在大鼠饲料中添加CaCO3减少了钠和钾的粪便排泄量。在相当的总CLP中和比率下，粪便钠和钾排泄量和尿P排泄量是相似的，不管中和是来自制造期间添加的钙碱还是来自作为CaCO3 添加的钙碱。
实施例10和11中数据的比较表明对于总中和的低水平(0至约30-35%)，作为CaCO3添加的碱或者在制造期间作为反离子添加的碱对粪便钠和钾排泄具有类似的效应。在制造期间添加的钙反离子的水平越高(从近似30-35%CaCLP到71%CaCLP)，钠和钾的粪便排泄量减少到程度高于用HCLP、6.9%CaCLP或25%CaCLP加上添加的CaCO3获得的CLP的相同总中和。尿磷排泄的中和效应不依赖于钙反离子是在制造期间添加的还是将碱作为CaCO3混入制剂中。
粪便重量相对于对照的变化示于表8(从治疗组中的粪便重量减去对照粪便重量)。
表8.在给予0-25%CaCLP的大鼠中添加的CaCO3对每天粪便排泄的影响
Figure BDA00003763941200941
1总羧基中和是在制造期间添加的Ca反离子百分比和饲料中混入的碱当量之和。
实施例10和11中数据的比较在表9中提供以便于比较。就聚合物上低水平的反应钙(0至约30-35%)而言，作为CaCO3添加的碱或者在制造期间添加的钙反离子对粪便钠和钾排泄具有类似的效应。在制造期间添加的钙反离子的水平越高(约30-35%～75%)，钠和钾的粪便排泄量相对于CaCO3与低水平的反应Ca+CaCO3或H-CLP的混合物减少。作为CaCO3添加的碱或者在制造期间添加的钙反离子对尿P排泄具有类似的效应。
表9.对于总CLP羧基中和介于31和75%中和之间，来自表8和表9的粪便Na和K排泄量的比较
Figure BDA00003763941200942
Figure BDA00003763941200951
1总羧基中和是在制造期间添加的Ca反离子百分比和饲料中混入的碱当量之和。
实施例12
在25名分成5个组的健康人对象中进行了开放标记、多剂量逐步升高的临床试验(表10)。一个对照组接受不治疗，一组接受7.5g H-CLP/天加上膳食，一组接受15g H-CLP/天加上膳食，一组在餐前1小时接受15g H-CLP/天，和一组接受25g H-CLP/天加上膳食。在研究的持续期间，对象都留在临床研究单位里。
H-CLP按照实施例1和3制备。把H-CLP聚合物磨碎以破坏珠粒结构并减小粒径。然后将磨碎的H-CLP充填于胶囊中，每粒胶囊0.7g。
临床试验的目的包括：(1)测定用H-CLP去除钠、钙、镁、钾、铁、铜、锌和/或磷的安全性、耐受性和功效，即钠、钙、镁、钾、铁、铜、锌和/或磷的改变的粪便排泄量；(2)测定给予H-CLP是否会改变被吸收的液体量，即改变的粪便重量，给予的每克H-CLP；(3)测定给予H-CLP是否会改变酸中毒，包括血清总碳酸氢盐、尿液pH和尿磷的测量值；和(4)测定给予H-CLP是否会改变血清钾水平。对于所有的结果，将治疗组与对照组进行比较。
第一个终点包括在治疗组和对照组中比较的净钠平衡。第二个终点包括在治疗组和对照组中比较的大便重量的变化；在治疗组和对照组中比较的钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷的净平衡；在与对照组比较的治疗组中消耗和排出的液体；和基于生命体征、临床安全性实验室和不良事件总结的安全性和耐受性。
H-CLP与水一起给予，一日4次，总共9天(总计36个连续剂量)。对于五名对象的每个剂量组，H-CLP在4个标准化用餐或零食的每一个之前1小时或刚好在此之后给予，如表10所示。对于每名对象，剂量都按预定的时间(+/-10分钟)给予。
表10：在剂量给药时的剂量组和进食状态
Figure BDA00003763941200952
Figure BDA00003763941200961
所有参与者都要控制饮食，都具有相同的膳食。代表一个对象的每天所有膳食和零食都进行了均化并测定钠、钾、钙、磷、铁、铜、锌和镁含量。给对象提供的所有膳食都要控制卡路里数量、钠水平(每天5000mg+/-100mg)、纤维含量(每天10-15g)、脂肪含量和大概推荐的饮食参考摄入量。对象被请求消耗掉他们的全部食物。对于一个完整的24小时周期要把没有被完全消耗的食物收集起来，称重后冷冻用于可能的金属分析。
对于临床实验室检验，在筛查时和在入院时在采血和尿样之前4小时，对象禁食至少8小时。在研究期间采集尿样和血样之前不需要禁食。在禁食期间，允许随意饮水。
每天测定大便重量、粪便电解质和液体平衡。每天采集血清样品并测定钠、钾、镁、钙、磷和二氧化碳的浓度。把所有的尿样本都收集起来并记下体积。用每天中午尿样的一等分试样分析pH和渗透压浓度。把每个24小时时期的尿样合并，取等分试样进行钠、钾、钙、磷和镁分析。
在第一次受控膳食消耗之后排出的所有粪便都作为个体样品收集在配衡的收集容器中。关注大便的颜色和黏稠度，对样品称重，然后在-20℃或低于-20℃下冷冻保存。所有的粪便收集物都要分析钠、钾、镁、钙、磷、铁、锌和铜含量。将每个24小时周期中排出的所有样品的粪便重量都加在一起得出每名对象每天总粪便重量。
测定每名对象和每个治疗组的每天粪便和尿液重量，尿液渗透压浓度和pH，及钠、钙、镁、钾和磷(加上铜、铁和锌，仅在大便中)的每天粪便和尿液含量和浓度。根据对各患者和各组的饮食、尿液和大便样品的分析，计算得出每日液体平衡(液体摄入量-排出量)和钠、镁、钙、钾和磷的每日净平衡。
比较各H-CLP剂量组和对照组的每日参数。在用药4天之后达到了与每日四次给予的H-CLP剂量的稳定状态效果。也对各组第5-9天的每日参数进行平均并将治疗组和对照组进行比较。
对于H-CLP在0和25g之间的剂量，粪便金属排泄量(例如钠、钾、镁和钙)示于下表11～14。对于对照组，钠、钾、镁和钙的每日排泄量示于表11。将治疗组在第1～9天的金属阳离子排泄量的平均每日值与对照组的平均值进行比较并显示每日7.5g的H-CLP(A组,表12)、餐后立即摄取每日15g的H-CLP(B组,表13)和每日25g的H-CLP(D组,表14)。给予H-CLP之前的禁食没有显著地影响离子排泄。
表11：粪便金属排泄量(mg/天)—0克H-CLP(对照组)
Figure BDA00003763941200971
表12：每日给予7.5克H-CLP的对象中粪便金属排泄量相对于对照(mg/天)的变化(A组)
Figure BDA00003763941200972
表13:每日给予15克H-CLP的对象中粪便金属排泄量相对于对照(mg/天)的变化(B组)
表14：每日给予25克H-CLP的对象中粪便金属排泄量相对于对照(mg/天)的变化(D组)
Figure BDA00003763941200981
对于各治疗组，粪便中排出的Na和K的量在第1～4天之间增加，然后在第5～9天变得相当恒定。对于各治疗组测定了第5-9天平均每天粪便钠和钾含量中相对于对照组的净变化并示于表15。
表15.第5-9天与对照相比的粪便钠和钾排泄和血清钾的每日平均值中的变化
Figure BDA00003763941200982
给予HCLP导致钠和钾的粪便排泄量的剂量依赖性增加。
血清钾水平也进行了每天评估。在第5～9天，治疗组的平均血清钾相对于对照组的平均值中的变化示于表15。相对于对照值，血清钾在所有的治疗组中都减少了。
酸中毒的度量包括总血清CO2和尿磷酸盐。对于第5-9天，在这些参数中相对于对照的平均变化示于表16。
表16.在第5-9天的酸/碱参数中相对于对照的平均变化
根据这些参数来衡量，对于HCLP的所有剂量都有明显的酸中毒。在总血清CO2和血清磷酸盐中相对于对照的减少是剂量依赖性的。
给予HCLP导致粪便重量以剂量依赖性方式增加，如表17所示。粪便重量的这种增加与腹泻无关，但是预期是由于高吸水性聚合物中俘获的水所致。
表17.在第5-9天粪便重量中相对于对照的平均变化
剂量(g) 给药时间 粪便重量(g)
7.5 用餐时 121
15 用餐时 173
15 餐前1小时 162
25 用餐时 360
给予HCLP导致血清磷酸盐的减少，钠和钾的粪便排泄量的剂量依赖性增加，和粪便重量的剂量依赖性增加。
给予HCLP也引起了酸中毒。
实施例13
在12名健康人对象中进行了开放性标记临床试验。每名患者都接受了作为或25%CaCLP(n=6)或60%CaCLP(n=6)的15g H-CLP/天的相当量，分成三个剂量，餐前1小时用药。在研究的持续期间，对象都留在临床研究单位里。
25%CaCLP和60%CaCLP按照实施例5制备。在用阳离子交换使聚丙烯酸盐负载钙之后，把聚合物磨碎以破坏珠粒结构并减小粒径。然后，在临给药前，将CaCLP粉混入布丁中。对象被请求吃下整个布丁块。
临床试验评估当与基线时期相比时，给予CaCLP是否(1)改变了钠、钾或磷的粪便排泄，(2)改变了酸中毒包括血清总碳酸氢盐、尿液pH和尿磷的测量值，(3)改变了血清钾水平，和(4)改变了粪便重量。
在5日基线时期之后，在布丁中给予CaCLP，一日三次，总共7天(总共14个剂量)。对于25%CaCLP，剂量是16g(5.33g tid)。对于60%CaCLP，剂量是18g(6g tid)。16g25%CaCLP和18g60%CaCLP的剂量分别递送阳离子交换羧基基团的摩尔当量数为15g的H-CLP(208mEq)。
所有参与者都要控制饮食，都具有相同的膳食。对象被请求消耗掉他们的全部膳食。
对于临床实验室检验，在筛查时和在入院时在采血和尿样之前4小时，对象禁食至少8小时。在研究期间采集尿样和血样之前不需要禁食。在禁食期间，允许随意饮水。
每天采集24小时每日大便和尿样品并对大便重量、粪便电解质、尿液pH和尿磷作出评估。评估每日血清样品的血清钾和总碳酸氢盐。通过ICP评估粪便样品的钠、钾、钙和镁的浓度。收集所有的尿样本并记下体积。对于每个24小时时期，将尿样品合并，取等分试样进行钠、钾、钙、磷和镁分析。
将治疗期的每日参数与基线相比，将第3-6天的每日参数平均后与治疗天数10-13的平均值相比。钠和钾的粪便排泄相对于基线的平均变化示于表18。%钙反离子从25%增加到60%导致粪便钠和钾排泄量减少和血清钾下降较大。
表18：在粪便钠、粪便钾和血清钾中相对于基线的平均变化
Figure BDA00003763941201001
酸中毒的度量包括尿液pH、总血清CO2和尿磷酸盐。对于第7-13天在这些参数中相对于基线的平均变化示于表20。血清碳酸氢盐和尿液pH相对于基线的变化对于25%CaCLP和60%CaCLP来说是相似的。尿磷排泄量减少了10倍，同时钙反离子从25%增加到60%。这与在25%和60%钙反离子之间粪便磷排泄量减少了10倍相平行。
表19.在第7-13天的酸中毒参数中相对于基线的平均变化
Figure BDA00003763941201002
给予CaCLP导致粪便重量增加，如表18所示。粪便重量的这种增加与腹泻无关，但是预期是由于高吸水性聚合物中俘获的水所致。钙反离子的百分比从25%增加到60%使粪便重量减少。
表20.在第7-13天的粪便重量中相对于基线的平均变化
Figure BDA00003763941201011
实施例14
在24名健康人对象中进行了开放性标记临床试验。每名患者都接受了作为或25%CaCLP或50%CaCLP的15g H-CLP/天的相当量，分成三个剂量，餐前1小时用药。在研究的持续期间，对象都留在临床研究单位里。
表21.剂量组
Figure BDA00003763941201012
125%CaCLP是具有与钙碱反应的25%的所述羧基基团的H-CLP；50%CaCO3是以将中和相当剂量H-CLP中50%的所述羧基基团的质量添加到制剂中的CaCO3。
2所有的CLP剂量都给予作为15g的H-CLP的羧基基团的相当剂量。
25%CaCLP和50%CaCLP按照实施例5制备。在用阳离子交换使聚丙烯酸盐负载钙之后，把聚合物磨碎以破坏珠粒结构并减小粒径。然后，在临给药前，将CaCLP粉混入布丁中。对象被请求吃下整个布丁块。
临床试验评估当与基线时期相比时，给予CLP是否(1)改变了钠、钾或磷的粪便排泄量，(2)改变了酸中毒包括血清总碳酸氢盐、尿液pH和尿磷的度量，(3)改变了血清钾水平，和(4)改变了粪便重量。
在5天基线时期之后，CLP是在胶囊剂中加水或在布丁中给予，一日两次(早餐前和晚餐前)，总共7天(总共14个剂量)，如表21所示。第1组和第3组具有以胶囊剂加水给予的CLP制剂，第2组和第4组具有在临给药前混入布丁中的CLP制剂。所有组都给予作为15g的H-CLP(208mEq)的阳离子交换羧基基团摩尔当量数。
所有参与者都要控制饮食，都具有相同的膳食。对象被请求消耗掉他们的全部膳食。
对于临床实验室检验，在筛查时和在入院时在采血和尿样之前4小时，对象禁食至少8小时。在研究期间采集尿样和血样之前不需要禁食。在禁食期间，允许随意饮水。
每天采集24小时每日大便和尿样品并对大便重量、粪便电解质、尿液pH和尿磷作出评估。评估每日血清样品的血清钾和总碳酸氢盐。通过ICP评估粪便样品的钠、钾、钙和镁的浓度。收集所有的尿样本并记下体积。对于每个24小时时期，将尿样品合并，取等分试样进行钠、钾、钙、磷和镁分析。
将治疗期的每日参数与基线相比，将第3-6天的每日参数平均后与治疗天数10-13的平均值相比。钠和钾的粪便排泄相对于基线的平均变化示于表22。与基线相比，所有组都在粪便钠和钾排泄量中有增加。
表22：在粪便钠、粪便钾和血清钾中相对于基线的平均变化
Figure BDA00003763941201021
125%CaCLP是具有与钙碱反应的25%的所述羧基基团的H-CLP；50% CaCO3是以将中和相当剂量H-CLP中50%的所述羧基基团的质量添加到制剂中的CaCO3。
2所有的CLP剂量都给予作为15g的H-CLP的羧基基团的相当剂量。
酸中毒的度量包括尿液pH、总血清CO2和尿磷酸盐。对于第7-13天在这些参数中相对于基线的平均变化示于表23。
表23.  在第7-13天的酸中毒参数中相对于基线的平均变化
Figure BDA00003763941201022
125%CaCLP是具有与钙碱反应的25%的所述羧基基团的H-CLP；50% CaCO3是以将中和相当剂量H-CLP中50%的所述羧基基团的质量添加到制剂中的CaCO3。
2所有的CLP剂量都给予作为15g的H-CLP的羧基基团的相当剂量。
给予CLP导致粪便重量增加，如表24所示。粪便重量的这种增加与腹泻无关，但是预期是由于高吸水性聚合物中俘获的水所致。
表24.在第7-13天的粪便重量中相对于基线的平均变化
组别 CLP制剂1,2 粪便重量(g)
1 H-CLP+75%CaCO3 159
2 25%CaCLP+50%CaCO3 95
3 25%CaCLP+35%CaCO3 197
4 50%CaCLP 102
125%CaCLP是具有与钙碱反应的25%的所述羧基基团的H-CLP；50%CaCO3是以将中和相当剂量H-CLP中50%的所述羧基基团的质量添加到制剂中的CaCO3。
2所有的CLP剂量都给予作为15g的H-CLP的羧基基团的相当剂量。
尽管在本文中参照各种具体的材料、程序和实施例对本公开进行了描述和举例说明，但是应当理解，本公开并不限于精选用于该目的材料和程序的特定组合。这些细节的多种变动可被暗示，正如被本领域技术人员所理解的。预计本说明书和实施例被视为仅仅是示例性的，本公开的真实范围和精神由附上的权利要求书所指明。在本申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请都通过引用其全部结合到本文中。

Claims (177)

1.交联的阳离子-结合聚合物，包含：
a.单体，包含羧酸根基团；和
b.钙和/或镁阳离子，
其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和
其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物中所述羧酸根基团的反离子。
2.权利要求1的聚合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子。
3.权利要求1的聚合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约21%的所述羧酸根基团的反离子。
4.权利要求1的聚合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约22%的所述羧酸根基团的反离子。
5.权利要求1的聚合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约25%的所述羧酸根基团的反离子。
6.权利要求1的聚合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约29%的所述羧酸根基团的反离子。
7.权利要求1-6中任一项的聚合物，其中所述钙和/或镁阳离子由钙阳离子组成。
8.权利要求1的聚合物，其中不是钙、镁或钠的反离子是氢。
9.权利要求1-8中任一项的聚合物，其中所述羧酸根基团的反离子由所述钙和/或镁反离子和氢反离子组成。
10.权利要求1-9中任一项的聚合物，其中所述单体是丙烯酸、丙烯酸衍生物或其盐。
11.权利要求10的聚合物，其中所述单体是丙烯酸或其盐。
12.权利要求1-11中任一项的聚合物，其中所述聚合物是用选自二乙二醇二丙烯酸酯(二丙烯酰基甘油)、三烯丙胺、四烯丙氧基乙烷、烯丙基甲基丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和二乙烯基苯的交联剂交联。
13.权利要求12的聚合物，其中所述交联聚合物衍生自丙烯酸单体和TMPTA。
14.权利要求1-13中任一项的聚合物，其中所述聚合物的体外盐水吸收能力为至少约20倍其重量。
15.权利要求1-13中任一项的聚合物，其中所述聚合物的体外盐水吸收能力为至少约30倍其重量。
16.权利要求1-13中任一项的聚合物，其中所述聚合物的体外盐水吸收能力为至少约40倍其重量。
17.组合物，包含：
a.权利要求1-16中任一项的聚合物；和
b.碱，
其中所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团至多约0.8当量的碱的量存在。
18.权利要求17的组合物，其中所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.3当量至约0.6当量的碱的量存在。
19.权利要求17的组合物，其中所述碱是以在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.35当量至约0.5当量的碱的量存在。
20.权利要求17-19中任一项的组合物，其中所述聚合物包含作为所述聚合物中约20%至约30%的所述羧酸基团的反离子的钙阳离子，和所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.35至约0.5当量的碱的量存在。
21.权利要求17-19中任一项的组合物，其中所述聚合物包含以足以作为所述聚合物中约25%的所述羧酸基团的反离子的量的钙阳离子，和所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.5当量的碱的量存在。
22.权利要求17-21中任一项的组合物，其中所述碱是药学上可接受的碱、其盐或其组合。
23.权利要求22的组合物，其中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属乙酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属乙酸盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氧化物、有机碱、胆碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、乙酸盐、丁酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酰乙酸盐、丙酮酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苯甲酸盐、氧化物、草酸盐、氢氧化物、胺、柠檬酸氢盐、碳酸氢钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、柠檬酸钾和它们的组合。
24.权利要求17-23中任一项的组合物，其中所述聚合物的体外盐水吸收能力为至少约20倍其重量。
25.权利要求17-23中任一项的组合物，其中所述聚合物的体外盐水吸收能力为至少约30倍其重量。
26.权利要求17-23中任一项的组合物，其中所述聚合物的体外盐水吸收能力为至少40倍其重量。
27.权利要求17-26中任一项的组合物，其中所述聚合物是聚丙烯酸盐聚合物。
28.权利要求17-27中任一项的组合物，其中所述聚合物用TMPTA交联。
29.权利要求17-28中任一项的组合物，其中所述碱是碳酸钙。
30.组合物，包含：
a.交联的聚丙烯酸盐聚合物，所述聚合物包含丙烯酸重复单元和钙和/或镁阳离子，所述丙烯酸重复单元包含羧酸基团，其中所述钙阳离子是所述聚合物中约15%至约35%的所述羧酸根基团的反离子，和其中所述聚合物包含不超过约5%钠阳离子作为所述聚合物中所述羧酸根基团的反离子；和
b.碳酸钙，
其中所述碳酸钙是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团至多约0.8当量的碱的量存在。
31.权利要求30的组合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约20%至约30%的所述羧酸根基团的反离子。
32.权利要求30的组合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约21%的所述羧酸根基团的反离子。
33.权利要求30的组合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约22%的所述羧酸根基团的反离子。
34.权利要求30的组合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约25%的所述羧酸根基团的反离子。
35.权利要求30的组合物，其中所述钙和/或镁阳离子是所述聚合物中约29%的所述羧酸根基团的反离子。
36.权利要求30-35中任一项的组合物，其中所述钙和/或镁阳离子由钙阳离子组成。
37.权利要求36的组合物，其中所述羧酸根基团的剩余的反离子由氢阳离子组成。
38.权利要求30-37中任一项的组合物，其中所述羧酸根基团的反离子由所述钙和/或镁反离子和氢反离子组成。
39.权利要求30-38中任一项的组合物，其中所述碳酸钙是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.3当量至约0.6当量的碱的量存在。
40.权利要求30-38中任一项的组合物，其中所述碱是以在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.35当量至约0.5当量的碱的量存在。
41.权利要求30-38中任一项的组合物，其中所述聚合物包含作为所述聚合物中约20%至约30%的所述羧酸基团的反离子的钙阳离子，和所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.35至约0.5当量的碱的量存在。
42.权利要求41中任一项的组合物，其中所述聚合物包含以足以作为所述聚合物中约25%的所述羧酸基团的反离子的量的钙阳离子，和所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团约0.5当量的碱的量存在。
43.权利要求30-42中任一项的组合物，其中所述聚合物的体外盐水结合能力为至少20倍其重量。
44.权利要求30-42中任一项的组合物，其中所述聚合物的体外盐水结合能力为至少30倍其重量。
45.权利要求30-42中任一项的组合物，其中所述聚合物的体外盐水结合能力为至少40倍其重量。
46.剂型，包含权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
47.剂型，包含：
a.权利要求1-16中任一项的聚合物；和
b.碱，
其中所述碱是以足以提供在所述聚合物中每当量羧酸基团至多约0.8当量的碱的量存在。
48.权利要求47的剂型，其中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属乙酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属乙酸盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氧化物、有机碱、胆碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、乙酸盐、丁酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酰乙酸盐、丙酮酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苯甲酸盐、氧化物、草酸盐、氢氧化物、胺、柠檬酸氢盐、碳酸氢钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、柠檬酸钾和它们的组合。
49.权利要求46-48中任一项的剂型，还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
50.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、混悬剂、口服混悬剂、散剂、凝胶块、凝胶包、糖膏剂、巧克力棒、调味棒、布丁或小药囊。
51.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约1g至约30g的所述聚合物的小药囊。
52.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约4g至约15g的所述聚合物的小药囊。
53.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约8g至约15g的所述聚合物的小药囊。
54.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约8g的所述聚合物的小药囊。
55.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约0.1g至约1g的所述聚合物的胶囊剂。
56.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是含有约0.25g至约0.75g的所述聚合物的胶囊剂。
57.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约0.5g的所述聚合物的胶囊剂。
58.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约0.1g至约1.0g的所述聚合物的片剂。
59.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约0.3g至约0.8g的所述聚合物的片剂。
60.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约1g至约30g的所述聚合物的小药囊、调味棒、凝胶块、凝胶包、布丁或散剂。
61.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约4g至约20g的所述聚合物的小药囊、调味棒、凝胶块、凝胶包、布丁或散剂。
62.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约4g至约8g的所述聚合物的小药囊、调味棒、凝胶块、凝胶包、布丁或散剂。
63.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含每mL混悬剂约0.04g的所述聚合物至每mL混悬剂约1g的所述聚合物的混悬剂。
64.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含每mL混悬剂约0.1g的所述聚合物至每mL混悬剂约0.8g的所述聚合物的混悬剂。
65.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含每mL混悬剂约0.3g的所述聚合物的混悬剂。
66.权利要求46-49中任一项的剂型，其中所述剂型是包含约1g至约30g的所述聚合物的混悬剂。
67.权利要求63-66中任一项的剂型，其中所述混悬剂是口服混悬剂。
68.权利要求46-67中任一项的剂型，还包含一种或多种另外的药剂。
69.权利要求68的剂型，其中所述一种或多种另外的药剂已知增加血清钾。
70.权利要求68的剂型，其中所述一种或多种另外的药剂选自叔胺、螺内酯、氟西汀、吡啶鎓及其衍生物、美托洛尔、奎宁、洛哌丁胺、氯苯那敏、氯丙嗪、麻黄碱、阿米替林、丙咪嗪、洛沙平、桂利嗪、胺碘酮、去甲替林、盐皮质类固醇、丙泊酚、洋地黄、氟化物、琥珀酰胆碱、依普利酮、α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利喹那普利、雷米普利、群多普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、坎利酮、阿利吉仑、醛固酮合成抑制剂、VAP拮抗剂、阿米洛利、triamterine、补钾剂、肝素、低分子量肝素、非甾体抗炎药、酮康唑、甲氧苄啶、喷他脒、保钾利尿剂、阿米洛利、氨苯蝶啶和它们的组合。
71.治疗有其需要的对象的心力衰竭的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
72.治疗有其需要的对象的心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.鉴别对象为患有心力衰竭；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
73.权利要求71或72的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的一种或多种离子的基线水平、与所述对象相关的基线总体重、与所述对象相关的基线总体水水平、与所述对象相关的基线总细胞外水水平和与所述对象相关的基线总细胞内水水平中的一种或多种；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的一种或多种离子的第二种水平、与所述对象相关的第二种总体重、与所述对象相关的第二种总体水水平、与所述对象相关的第二种总细胞外水水平和与所述对象相关的第二种总细胞内水水平中的一种或多种，其中所述第二种水平明显低于所述基线水平。
74.权利要求73的方法，其中所述一种或多种离子选自钠、钾、钙、锂和镁。
75.权利要求72-74中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著变化。
76.权利要求72-75中任一项的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后与所述对象相关的血压水平明显低于在给予所述聚合物或组合物之前与所述对象相关的基线血压水平。
77.权利要求76的方法，其中所述血压水平是收缩压水平、舒张压水平和平均动脉压水平中的一种或多种。
78.权利要求72-77中任一项的方法，其中与所述对象相关的并在给予所述聚合物或组合物之后测定的液体负荷过重的症状，与在给予所述组合物之前测定的基线水平相比减少了。
79.权利要求78的方法，其中所述症状是当躺下时呼吸困难、正常体力活动时呼吸困难、腹水、疲劳、呼吸短促、体重增加、外周性水肿和肺水肿中的一种或多种。
80.权利要求72-29中任一项的方法，其中所述对象是正在同时进行利尿疗法。
81.权利要求80的方法，其中所述利尿疗法在给予所述组合物之后减少或停止。
82.权利要求72-81中任一项的方法，还包括共同给予所述对象已知增加血清钾水平的药剂。
83.权利要求82的方法，其中所述药剂是叔胺、螺内酯、氟西汀、吡啶鎓及其衍生物、美托洛尔、奎宁、洛哌丁胺、氯苯那敏、氯丙嗪、麻黄碱、阿米替林、丙咪嗪、洛沙平、桂利嗪、胺碘酮、去甲替林、盐皮质类固醇、丙泊酚、洋地黄、氟化物、琥珀酰胆碱、依普利酮、α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、坎利酮、阿利吉仑、醛固酮合成抑制剂、VAP拮抗剂、阿米洛利、triamterine、补钾剂、肝素、低分子量肝素、非甾体抗炎药、酮康唑、甲氧苄啶、喷他脒、保钾利尿剂、阿米洛利、氨苯蝶啶和它们的组合中的一种或多种。
84.权利要求82的方法，其中所述药剂的剂量在给予所述聚合物或组合物之后增加了。
85.权利要求72-84中任一项的方法，其中所述对象共同给予血压药物。
86.权利要求85的方法，其中所述血压药物的剂量在给予所述聚合物或组合物之后减少了。
87.治疗有其需要的对象的终末期肾脏疾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
88.治疗有其需要的对象的终末期肾脏疾病的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象的终末期肾脏疾病，或鉴别所述对象将发生终末期肾脏疾病的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
89.权利要求87或88的方法，其中所述对象是正在透析。
90.权利要求87-89中任一项的方法，其中所述对象也患有心力衰竭。
91.权利要求89的方法，其中正在透析的对象的透析间期增重在给予所述聚合物或组合物之后减少了。
92.权利要求89或91的方法，其中透析内低血压的一个或多个症状在给予所述聚合物或组合物之后减少了。
93.权利要求92的方法，其中所述一个或多个症状选自呕吐、昏厥、血压骤降、癫痫发作、头晕、严重腹部绞痛、严重腿部或手臂肌肉抽筋、间歇性失明、输液、药物、透析期中断和透析期停止。
94.权利要求87-93中任一项的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的一种或多种离子的基线水平；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的所述一种或多种离子的第二种水平，
其中一种或多种离子的所述第二种水平明显小于一种或多种离子的所述基线水平。
95.权利要求94的方法，其中所述一种或多种离子选自钠、钾、钙、锂、镁和铵。
96.权利要求87-95中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著变化。
97.权利要求89、91或92中任一项的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定与所述对象相关的基线透析前至透析后血压下降；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定与所述对象相关的第二种透析前至透析后血压下降，
其中所述第二种血压下降比所述基线血压下降小。
98.治疗有其需要的对象的慢性肾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
99.治疗有其需要的对象的慢性肾病的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象为患有慢性肾病；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
100.权利要求98或99的方法，其中液体负荷过重的症状在给予所述聚合物或组合物之后减少了。
101.权利要求100的方法，其中所述症状是静止时呼吸困难、正常体力活动期间呼吸困难、水肿、肺水肿、高血压、外周性水肿、腿部水肿、腹水和/或体重增加中的一种或多种。
102.权利要求98-101中任一项的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后与所述对象相关的血压水平明显低于在给予所述组合物之前与所述对象相关的基线血压水平。
103.权利要求102的方法，其中所述血压水平是收缩压水平、舒张压水平和平均动脉压水平中的一种或多种。
104.权利要求98-103中任一项的方法，其中慢性肾病的共病在给予所述组合物之后减少了或减轻了。
105.权利要求104的方法，其中所述共病是液体负荷过重、水肿、肺水肿、高血压、高钾血症、总体钠过多和尿毒症中的一种或多种。
106.权利要求98-105中任一项的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的一种或多种离子的基线水平、与所述对象相关的基线总体重、与所述对象相关的基线总体水水平、与所述对象相关的基线总细胞外水水平和与所述对象相关的基线总细胞内水水平中的一种或多种；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的所述一种或多种离子的第二种水平、与所述对象相关的第二种总体重、与所述对象相关的第二种总体水水平、与所述对象相关的第二种总细胞外水水平和与所述对象相关的第二种总细胞内水水平中的一种或多种，
其中所述第二种水平明显小于所述基线水平。
107.权利要求106的方法，其中所述一种或多种离子选自钠、钾、钙、锂、镁和铵。
108.权利要求98-107中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著改化。
109.治疗有其需要的对象的高血压的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
110.治疗有其需要的对象的高血压的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象为患有高血压，或为具有发生高血压的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
111.权利要求109或110的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后与所述对象相关的血压水平明显低于在给予所述组合物之前与所述对象相关的基线血压水平。
112.权利要求111的方法，其中所述血压水平是收缩压水平、舒张压水平和平均动脉压水平中的一种或多种。
113.权利要求109-112中任一项的方法，其中与所述对象相关的并在给予所述聚合物或组合物之后测定的液体负荷过重的症状，与在给予所述组合物之前测定的基线水平相比减少了。
114.权利要求113的方法，其中所述症状是当躺下时呼吸困难、腹水、疲劳、呼吸短促、体重增加、外周性水肿和肺水肿中的一种或多种。
115.权利要求109-114中任一项的方法，其中所述对象是正在同时进行利尿疗法。
116.权利要求115的方法，其中所述利尿疗法在给予所述聚合物或组合物之后减少或停止。
117.权利要求109-116中任一项的方法，其中所述对象患有盐敏感性高血压和难治性高血压中的一种或多种。
118.治疗有其需要的对象的高钾血症的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
119.治疗有其需要的对象的高钾血症的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象为患有高钾血症，或为具有发生高钾血症的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
120.权利要求118或119的方法，还包括：在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的钾水平，其中所述钾水平是在所述对象的正常钾水平范围之内。
121.权利要求118-120中任一项的方法，还包括共同给予所述对象甘露醇、山梨醇、乙酸钙、碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆、叔胺、螺内酯、氟西汀、吡啶鎓及其衍生物、美托洛尔、奎宁、洛哌丁胺、氯苯那敏、氯丙嗪、麻黄碱、阿米替林、丙咪嗪、洛沙平、桂利嗪、胺碘酮、去甲替林、盐皮质类固醇、丙泊酚、洋地黄、氟化物、琥珀酰胆碱、依普利酮、α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利喹那普利、雷米普利、群多普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、坎利酮、阿利吉仑、醛固酮合成抑制剂、VAP拮抗剂、阿米洛利、triamterine、补钾剂、肝素、低分子量肝素、非甾体抗炎药、酮康唑、甲氧苄啶、喷他脒、保钾利尿剂、阿米洛利、氨苯蝶啶和它们的组合中的一种或多种。
122.权利要求118-121中任一项的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的钾的基线水平；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的钾的第二种水平，其中钾的所述第二种水平明显小于钾的所述基线水平。
123.权利要求118-122中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著变化。
124.治疗有其需要的对象的异常高钠水平的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
125.治疗有其需要的对象的异常高钠水平的方法，所述方法包括：
a.鉴别与所述对象相关的升高的钠水平；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
126.权利要求124或125的方法，其中所述异常高钠水平不是由脱水引起的。
127.权利要求124-126中任一项的方法，还包括共同给予所述对象已知引起钠潴留的药剂。
128.权利要求127的方法，其中所述药剂是含雌激素组合物、盐皮质激素、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、渗透性利尿剂、乳果糖、泻药、苯妥英、锂、两性霉素B、地美环素、多巴胺、氧氟沙星、奥利司他、异环磷酰胺、环磷酰胺、高渗性放射性造影剂、西多福韦、乙醇、膦甲酸、茚地那韦、赖苯普利、美沙拉秦、甲氧氟烷、匹莫齐特、利福平、链脲佐菌素、替诺福韦、氨苯蝶啶、cholchicine和补钠剂中的一种或多种。
129.权利要求124-128中任一项的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定基线总体钠；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的第二种总体钠，其中所述第二种总体钠明显小于所述基线总体钠。
130.治疗有其需要的对象的液体负荷过重状态的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
131.治疗有其需要的对象的液体负荷过重状态的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象的液体负荷过重状态或发生液体负荷过重状态的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
132.权利要求130或131的方法，其中所述液体负荷过重状态或所述发生液体负荷过重状态的风险是通过评价与所述对象相关的当躺下时呼吸困难、腹水、疲劳、呼吸短促、体重增加、外周性水肿和肺水肿中的一种或多种确定的。
133.权利要求130-132中任一项的方法，其中所述对象是正在同时进行利尿疗法。
134.权利要求133的方法，其中所述利尿疗法在给予所述聚合物或组合物之后减少或停止。
135.权利要求130-134中任一项的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的一种或多种离子的基线水平、与所述对象相关的基线总体重、与所述对象相关的基线总体水水平、与所述对象相关的基线总细胞外水水平和与所述对象相关的基线总细胞内水水平中的一种或多种；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的所述一种或多种离子的第二种水平、与所述对象相关的第二种总体重、与所述对象相关的第二种总体水水平、与所述对象相关的第二种总细胞外水水平和与所述对象相关的第二种总细胞内水水平中的一种或多种，
其中所述第二种水平明显小于所述基线水平。
136.权利要求135的方法，其中所述一种或多种离子选自钠、钾、钙、锂和镁。
137.权利要求130-136中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著变化。
138.治疗有其需要的对象的液体分布不均匀状态的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
139.治疗有其需要的对象的液体分布不均匀状态的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象的液体分布不均匀状态或发生液体分布不均匀状态的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
140.治疗有其需要的对象的水肿的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
141.治疗有其需要的对象的水肿的方法，所述方法包括：
a.测定所述对象的水肿状态或发生水肿状态的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
142.权利要求140或141的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的一种或多种离子的基线水平、与所述对象相关的基线总体重、与所述对象相关的基线总体水水平、与所述对象相关的基线总细胞外水水平和与所述对象相关的基线总细胞内水水平中的一种或多种；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的一种或多种离子的第二种水平、与所述对象相关的第二种总体重、与所述对象相关的第二种总体水水平、与所述对象相关的第二种总细胞外水水平和与所述对象相关的第二种总细胞内水水平中的一种或多种，其中所述第二种水平明显低于所述基线水平。
143.权利要求142的方法，其中所述一种或多种离子选自钠、钾、钙、锂和镁。
144.权利要求140-142中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著变化。
145.权利要求140-144中任一项的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后与所述对象相关的血压水平明显低于在给予所述组合物之前与所述对象相关的基线血压水平。
146.权利要求145的方法，其中所述血压水平是收缩压水平、舒张压水平和平均动脉压水平中的一种或多种。
147.权利要求140-146中任一项的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后测定的与所述对象相关的水肿症状与在给予所述聚合物或组合物之前测定的基线水平相比减少了。
148.权利要求147的方法，其中所述症状是当躺下时呼吸困难、呼吸短促、外周性水肿和腿部水肿中的一种或多种。
149.权利要求140-148中任一项的方法，其中所述对象是正在同时进行利尿疗法。
150.权利要求149的方法，其中所述利尿疗法在给予所述聚合物或组合物之后减少或停止。
151.治疗有其需要的对象的腹水的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
152.治疗有其需要的对象的腹水的方法，所述方法包括：
a.测定所述对象的腹水状态或发生腹水状态的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
153.权利要求151或152的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定与所述对象相关的基线钾水平；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定与所述对象相关的第二种钾水平，
其中所述第二种钾水平明显小于所述基线钾水平。
154.权利要求151-153中任一项的方法，还包括共同给予所述对象已知增加血清钾水平的药剂。
155.权利要求154的方法，其中所述药剂是叔胺、螺内酯、氟西汀、吡啶鎓及其衍生物、美托洛尔、奎宁、洛哌丁胺、氯苯那敏、氯丙嗪、麻黄碱、阿米替林、丙咪嗪、洛沙平、桂利嗪、胺碘酮、去甲替林、盐皮质类固醇、丙泊酚、洋地黄、氟化物、琥珀酰胆碱、依普利酮、α-肾上腺素能激动剂、RAAS抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、坎利酮、阿利吉仑、醛固酮合成抑制剂、VAP拮抗剂、阿米洛利、triamterine、补钾剂、肝素、低分子量肝素、非甾体抗炎药、酮康唑、甲氧苄啶、喷他脒、保钾利尿剂、阿米洛利、氨苯蝶啶和它们的组合中的一种或多种。
156.权利要求151-155中任一项的方法，还包括给予所述对象一种利尿剂。
157.权利要求156的方法，还包括在给予所述聚合物或组合物之后，减少或停止所述利尿剂的给药。
158.治疗有其需要的对象的肾病综合症的方法，所述方法包括给予所述对象权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
159.治疗有其需要的对象的肾病综合症的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象为患有肾病综合症或有发生肾病综合症的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
160.权利要求159或160的方法，还包括：
a.在给予所述聚合物或组合物之前，测定所述对象的一种或多种离子的基线水平、与所述对象相关的基线总体重、与所述对象相关的基线总体水水平、与所述对象相关的基线总细胞外水水平和与所述对象相关的基线总细胞内水水平中的一种或多种；和
b.在给予所述聚合物或组合物之后，测定所述对象的一种或多种离子的第二种水平、与所述对象相关的第二种总体重、与所述对象相关的第二种总体水水平、与所述对象相关的第二种总细胞外水水平和与所述对象相关的第二种总细胞内水水平中的一种或多种，其中所述第二种水平明显低于所述基线水平。
161.权利要求160的方法，其中所述一种或多种离子选自钠、钾、钙、锂和镁。
162.权利要求159-161中任一项的方法，其中与所述对象相关的酸/碱平衡在给予所述聚合物或组合物的约1天以内没有显著变化。
163.权利要求159-162中任一项的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后与所述对象相关的血压水平明显低于在给予所述聚合物或组合物之前与所述对象相关的基线血压水平。
164.权利要求163的方法，其中所述血压水平是收缩压水平、舒张压水平和平均动脉压水平中的一种或多种。
165.权利要求159-164中任一项的方法，其中在给予所述聚合物或组合物之后测定的与所述对象相关的症状液体负荷过重与在给予所述聚合物或组合物之前测定的基线水平相比减少了。
166.权利要求165的方法，其中所述症状是当躺下时呼吸困难、呼吸短促、外周性水肿和腿部水肿中的一种或多种。
167.权利要求159-166中任一项的方法，其中所述对象是正在同时进行利尿疗法。
168.权利要求167的方法，其中所述利尿疗法在给予所述聚合物或组合物之后减少或停止。
169.治疗有其需要的对象的过度透析间期增重的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
170.治疗有其需要的对象的过度透析间期增重的方法，所述方法包括：
a.鉴别与所述对象相关的过度透析间期增重或发生过度透析间期增重的风险增高；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
171.权利要求170的方法，其中所述风险增高是由对象医疗史、在透析期间血压下降的频繁发生、在透析期之间IDWG升高的文件记录、所述对象的透析间期增重的一个或多个症状的诊断或经常伴随发生过度透析间期增重的风险增高的所述对象的治疗方案中的任何组合来鉴别。
172.治疗有其需要的对象的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予所述对象权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
173.治疗有其需要的对象的疾病或紊乱的方法，所述方法包括：
a.鉴别所述对象的疾病或紊乱，或鉴别所述对象将发生疾病或紊乱的风险；和
b.给予所述对象有效量的权利要求1-16中任一项的聚合物或权利要求17-45中任一项的组合物。
174.权利要求172或173的方法，其中所述疾病或紊乱是心力衰竭、肾功能不全疾病、终末期肾脏疾病、肝硬化、慢性肾功能不全、慢性肾病、液体负荷过重、液体分布不均匀、水肿、肺水肿、外周性水肿、血管神经性水肿、淋巴水肿、肾病性水肿、特发性水肿、腹水、肝硬化性腹水、慢性腹泻、过度透析间期增重、血压升高、高钾血症、高钠血症、异常高总体钠、高钙血症、肿瘤溶解综合症、头部创伤、肾上腺疾病、艾迪生病、盐耗损性先天性肾上腺增生、低肾素血症性低醛固酮症、高血压、盐敏感性高血压、难治性高血压、甲状旁腺功能亢进、肾小管疾病、横纹肌溶解、电烧伤、热烧伤、挤压性损伤、肾衰竭、急性肾小管坏死、胰岛素功能不全、高钾血症性周期性麻痹、溶血、恶性高热、心源性病理生理继发性肺水肿、非心源性肺水肿、溺水、急性肾小球性肾炎、吸气性吸入、神经原性肺水肿、变应性肺水肿、高山病、成人呼吸窘迫综合症、创伤性水肿、心源性水肿、变应性水肿、荨麻疹性水肿、急性出血性水肿、视神经乳头水肿、中暑水肿、颜面水肿、眼睑水肿、血管水肿、脑水肿、巩膜水肿、肾炎、肾变病、肾病综合症、肾小球性肾炎、肾静脉血栓形成和/或月经期前综合症中的一种或多种。
175.权利要求71-174中任一项的方法，其中给予所述聚合物或组合物每3天1次到每天约4次。
176.权利要求71-174中任一项的方法，其中给予所述聚合物或组合物每天1～4次。
177.权利要求71-174中任一项的方法，其中给予所述聚合物或组合物是每天1～2次。
CN201280011476.4A 2011-01-10 2012-01-10 包含交联的阳离子-结合聚合物和钙和/或镁阳离子的组合物及其用途 Pending CN103596555A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161431428P 2011-01-10 2011-01-10
US61/431,428 2011-01-10
PCT/US2012/020849 WO2012097017A1 (en) 2011-01-10 2012-01-10 Compositions comprising crosslinked cation- binding polymers and calcium and/or magnesium cations, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103596555A true CN103596555A (zh) 2014-02-19

Family

ID=45532066

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280012605.1A Pending CN103608002A (zh) 2011-01-10 2012-01-10 包含交联的阳离子-结合聚合物和碱的组合物及其用途
CN201280011476.4A Pending CN103596555A (zh) 2011-01-10 2012-01-10 包含交联的阳离子-结合聚合物和钙和/或镁阳离子的组合物及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280012605.1A Pending CN103608002A (zh) 2011-01-10 2012-01-10 包含交联的阳离子-结合聚合物和碱的组合物及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20140286894A1 (zh)
EP (2) EP2663291A1 (zh)
JP (2) JP2014503019A (zh)
CN (2) CN103608002A (zh)
AU (2) AU2012205680A1 (zh)
CA (2) CA2824391A1 (zh)
IL (2) IL227390A0 (zh)
WO (3) WO2012097011A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107406548A (zh) * 2014-12-23 2017-11-28 阿德利克斯公司 用于治疗高钾血症的组合物和方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2879425A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Relypsa, Inc. Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers
JP6475624B2 (ja) 2012-10-08 2019-02-27 レリプサ， インコーポレイテッド 高血圧症及び高カリウム血症を治療するためのカリウム結合剤
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
IT202100028082A1 (it) * 2021-11-04 2023-05-04 Gambro Lundia Ab Apparatus for extracorporeal blood treatment
US20240139234A1 (en) * 2021-11-17 2024-05-02 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. Pharmaceutical polymer for treating hyperkalemia and preparation method thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7223827B1 (en) * 2004-02-27 2007-05-29 Fritz Industries, Inc Water control in a subsurface formation
EP1847271A2 (en) * 2000-11-20 2007-10-24 Sorbent Therapeutics, Inc. Water-absorbent polymers and their use as a medicament
WO2009029829A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Sorbent Therapeutics, Inc. Polymeric compositions with enhanced saline holding capacity and their method of preparation and use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4944389B1 (zh) * 1970-12-18 1974-11-28
US4295987A (en) 1979-12-26 1981-10-20 The Procter & Gamble Company Cross-linked sodium polyacrylate absorbent
US4654039A (en) 1985-06-18 1987-03-31 The Proctor & Gamble Company Hydrogel-forming polymer compositions for use in absorbent structures
US4861849A (en) 1988-01-15 1989-08-29 The Dow Chemical Company Sodium thiosulfate as part of a redox initiator system for the polymerization of water-swellable polymers
US5145906A (en) 1989-09-28 1992-09-08 Hoechst Celanese Corporation Super-absorbent polymer having improved absorbency properties
CA2043384A1 (en) 1990-05-31 1991-12-01 Chin C. Hsu Bioadhesive carboxylic polymer composition and method relating thereto
ATE380027T1 (de) * 2003-09-09 2007-12-15 Fumapharm Ag Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1847271A2 (en) * 2000-11-20 2007-10-24 Sorbent Therapeutics, Inc. Water-absorbent polymers and their use as a medicament
US7223827B1 (en) * 2004-02-27 2007-05-29 Fritz Industries, Inc Water control in a subsurface formation
WO2009029829A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Sorbent Therapeutics, Inc. Polymeric compositions with enhanced saline holding capacity and their method of preparation and use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107406548A (zh) * 2014-12-23 2017-11-28 阿德利克斯公司 用于治疗高钾血症的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2663290A1 (en) 2013-11-20
WO2012097017A1 (en) 2012-07-19
JP2014501791A (ja) 2014-01-23
CA2824391A1 (en) 2012-07-19
WO2012108947A1 (en) 2012-08-16
AU2012205597A1 (en) 2013-08-22
US20140286894A1 (en) 2014-09-25
EP2663291A1 (en) 2013-11-20
IL227389A0 (en) 2013-09-30
AU2012205680A1 (en) 2013-08-22
IL227390A0 (en) 2013-09-30
CA2824441A1 (en) 2012-07-19
JP2014503019A (ja) 2014-02-06
WO2012097011A1 (en) 2012-07-19
CN103608002A (zh) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6600062B2 (ja) 架橋型カチオン結合性ポリマーを含む組成物
CN101835500B (zh) 具有可变抗衡离子含量的吸收性聚合物组合物及其制备方法和用途
CN103596555A (zh) 包含交联的阳离子-结合聚合物和钙和/或镁阳离子的组合物及其用途
WO2013106072A1 (en) Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof
CN102429882B (zh) 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
WO2013106086A1 (en) Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof
CN102202670B (zh) 交联阳离子交换聚合物、组合物及在制备治疗高钾血症药物中的应用
WO2013106073A1 (en) Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof
JP2016535754A (ja) 高カリウム血症治療用細孔性ケイ酸ジルコニウム
JP6280636B2 (ja) カリウムの低減と慢性腎臓病及び／または慢性心臓病の治療のための微多孔性ケイ酸ジルコニウム及び利尿剤
WO2014015244A1 (en) Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140219