DE19853487A1 - Verwendung von Dialkylfumaraten - Google Patents

Verwendung von Dialkylfumaraten

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DE19853487A1 DE19853487A DE19853487A DE19853487A1 DE 19853487 A1 DE19853487 A1 DE 19853487A1 DE 19853487 A DE19853487 A DE 19853487A DE 19853487 A DE19853487 A DE 19853487A DE 19853487 A1 DE19853487 A1 DE 19853487A1
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Rajendra Kumar Joshi
Hans-Peter Strebel
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Dialkyfumarate zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung in der Transplantationsmedizin oder zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, sowie die Zubereitungen in Form von Mikrotabletten oder Pellets. Die Dialkylfumarate können zu diesem Zweck auch in Kombination mit herkömmlichen Präparaten der Transplantationsmedizin und Immunsuppressiva, wie insbesondere Cyclosporinen verwendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dialkylfumaraten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Anwendung in der Transplantationsmedizin oder zur Therapie von Autoimmunerkrankungen sowie Dialkylfumarate enthaltende pharma­ zeutische Zubereitungen in Form von Mikrotabletten oder Mikropellets.
Insbesondere betrifft sie also einerseits die Verwendung von Dialkylfumaraten zur Her­ stellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung, Verringerung oder Unter­ drückung von Abstoßungsreaktionen des Empfängers gegen das Transplantat d. h. Host- versus-Graft-Reaktionen oder des Transplantats gegen den Empfänger d. h. Graft-versus- Host-Reaktionen. Andererseits betrifft sie die Verwendung von Dialkylfumaraten zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur Behandlung von Autoimmun­ erkrankungen wie Polyarthritis, Multipler Sklerose, juvenilem Diabetes, der Hashimoto- Thyreoiditis, der Grave's disease (Graves-Krankheit oder Basedow-Krankheit), des systemischen Lupus erythematodes (SLE), des Sjögren-Syndroms (Sjogren's Syndrome), der perniziösen Anämie, und der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis.
Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen beruhen beide auf medizinisch uner­ wünschten Reaktionen bzw. Fehlsteuerungen des Immunsystems. Wesentliche Mediatoren zur Beeinflussung desselben sind die Zytokine, wie die Interleukine oder der Tumor­ nekrosefaktor α (TNF-α). Beide werden üblicherweise durch Verabreichung von Immun­ suppressiva wie Cyclosporin therapiert.
Autoimmunerkrankungen lassen sich als Ergebnis des Zusammenbruchs der Toleranz gegenüber körpereigenen Stoffen bzw.. Antigenen auffassen. Diese bleibt im allgemeinen nur erhalten, wenn die Antigene immer wieder mit Immunzellen in Kontakt kommen.
Bei Verlust der Toleranz kommt es zur Bildung von Autoantikörpern also einer fuma­ ralen Immunantwort gegen körpereigenes Gewebe. Wie TNF-α hieran beteiligt ist, ist nicht bekannt.
Transplantationen sind Gewebe- bzw. Organverpflanzungen, d. h. Übertragungen von Ge­ weben, wie Hornhaut, Haut, Knochen (Knochenspänen), Gefäßen oder Faszien, von Or­ ganen, wie Niere, Herz, Leber, Lunge, Bauchspeicheldrüse oder Darm oder auch ein­ zelner Zellen wie Inselzellen, Alphazellen und Leberzellen, worunter der Niere als trans­ plantiertem Organ die wichtigste Bedeutung zukommt.
Nach dem Verwandschaftsgrad von Spender und Empfänger unterscheidet man die Auto­ transplantation (Übertragung auf einen anderen Körperteil des gleichen Individuums), die Isotransplantation (Übertragung auf ein anderes, genetisch gleiches Individuum) und die allogene Transplantation (Übertragung auf ein anderes Individuum der gleichen Art). Nach Herkunfts- und Transplantationsort unterscheidet man weiterhin die homotope Transplantation (Übertragung auf den gleichen Ort) und die heterotope Transplantation (Übertragung auf einen anderen Ort). Den genannten Transplantationen komb2mt in der modernen Medizin eine bedeutende Rolle zu.
Probleme bereitet in der Transplantationsmedizin vor allem die Transplantatabstoßung (Englisch: graft-rejection) nach der Transplantation des Gewebes, Organs oder der Zellen durch Immunabwehrreaktionen des Empfängers. Die Transplantatabstoßung wird auch Host-versus-Graft-Reaktion genannt. Die immunologischen Abwehrreaktion des Organis­ mus gegen das Fremdprotein führt oft zur Abstoßung oder Auflösung der Transplantate. Bei den Host-versus-Graft-Reaktionen lassen sich verschiedene Stufen unterscheiden. Und zwar erfolgt die Reaktion je nach Grad der Verschiedenheit zwischen Empfänger und Spender unterschiedlich schnell, so daß man von akuter, subakuter oder chronischer Reaktion spricht. Die akut verlaufende Abstoßungsreaktion geht mit dem irreversiblen, medikamentös nicht beeinflußbaren Verlust (Nekrotisierung) des Transplantats in Folge Arteriitis bzw. Arteriolitis innerhalb von 48 Stunden einher. Die subakute Abstoßungsre­ aktion zeigt sich als Abstoßungskrise ab dem 12. Tag bis zum 4. Monat mit reversiblen Funktionsstörungen in Folge Transplantatvaskulopathie. Schließlich wird als chronische Abstoßungsreaktion der über Wochen bis Jahre fortschreitende, medikamentös kaum be­ einflußbare Funktionverlust des Transplantats in Folge vaskulärer Veränderungen bspw. obliterierender Arteriopathie bezeichnet.
Umgekehrt kann es bei der Transplantation von immunkompetenten Geweben, d. h. vor allem bei Knochenmarkstransplantationen, zu Abstoßungsreaktionen des Transplantats gegen den Empfänger kommen, den sogenannten Graft-versus-Host-Reaktionen. Auch hier ist nach der Schwere der Reaktion einzuteilen und treten im wesentlichen ähnliche Komplikationen wie bei der Host-versus-Graft-Reaktion auf, nämlich Arteriopathien und Nekrosen.
Zur Vermeidung dieser Abstoßungsreaktionen d. h. der Host-versus-Graft-Reaktion sowie der Graft-versus-Host-Reaktion bedient sich die Transplantationsmedizin im wesentlichen der Immunsuppression, also der Abschwächung der normalen Immunantwort. Hierzu setzt man häufig Anti-Lymphozytenseren in Kombination mit Corticosteroiden und soge­ nannten Antimetaboliten bspw. Purinanaloga wie 6-Mercaptopurin und Thioguanin ein, die die Nukleinsäure- und Proteinsynthese stören und damit die Zellteilung und Prolife­ ration verhindern. Dies führt zur Unterdrückung der Antikörperproduktion und der zellulären Immunantwort. Bei den zur Therapie verwendeten Immunsuppressiva handelt es sich um Substanzen, die die Immunreaktion im Körper entweder spezifisch oder un­ spezifisch unterdrücken bzw. abschwächen. Unspezifische Immunsuppressiva sind Zyto­ statika wie bspw. Alkylantien oder Antimetabolite.
Daneben kennt man Wirkstoffe, die zumindest teilweise eine spezifische Immun­ suppression bewirken wie Corticosteroide, Antiseren, Antikörper FK-506, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und hauptsächlich die Cyclosporine, wie Cyclosporin A. Durch Einsatz moderner Immunsuppressiva, für die als wichtigste Vertreter die Cyclosporine, insbesondere Cyclosporin A zu nennen sind, konnten die Transplantationsresultate in den letzten Jahren erheblich verbessert werden. Die 1-Jahres-Überlebensrate beträgt zur Zeit für Lebertransplantationen etwa 60%, für Herztransplantationen ca. 80% und für Nierentransplantationen über 90%.
Der Graft-versus-Host-Reaktion vergleichbar sind Autoimmunerkrankungen, bei denen nunmehr das körpereigene Immunsystem ebenfalls körpereigene Organe, Gewebe und Zellen angreift. Auch hier handelt es sich um eine medizinisch unerwünschte Reaktion des Immunsystems, die ebenfalls mit Immunsuppressiva therapiert werden kann.
Die Gefahr bei der Anwendung von Immunsuppressiva liegt in der Schwächung der kör­ pereigenen Abwehr gegen Infektionskrankheiten und dem erhöhten Risiko maligner Er­ krankungen. Die Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, eine pharmazeutische Zube­ reitung zur Verwendung in der Transplantationsmedizin bereitzustellen, welche zur Be­ handlung, insbesondere Unterdrückung, Abschwächung und/oder Linderung der Host- versus-Graft-Reaktionen und Graft-versus-Host-Reaktionen verwendet werden kann, diesen Nachteil jedoch nicht aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen, die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie insbesondere der Polyarthritis, der Multiplen Sklerose, der juvenilen Diabetes, der Hashimoto-Thyreo­ iditis, der Grave's disease (Graves-Krankheit oder Basedow-Krankheit), der systemischen Lupus erythematodes (SLE), des Sjögren-Syndroms (Sjogren's Syndrome), der pernizi­ ösen Anämie; und der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis verwendet werden kann, ohne die Nachteile der Immunsuppression zu zeigen.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe liegt in der Verwendung bestimmter Dial­ kylfumarate zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung in der Transplantationsmedizin und zur Therapie von Autoimmunerkrankungen sowie durch diese Dialkylfumarate enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Mikro­ tabletten und Mikropellets. Die erfindungsgemäßen Gegenstände sind in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten keine freie Fumarsäure per se.
Bekannt ist, daß pharmazeutische Zubereitungen, die nach Verabreichung bei ihrem bio­ logischen Abbau in den Zitronensäurezyklus einmünden oder diesem angehören, zumeist in hoher Dosierung immer mehr an therapeutischem Wert gewinnen, da man mit ihrer Hilfe kryptogenetisch bedingte Krankheiten zu lindern oder zu heilen vermag.
So hemmt Fumarsäure das Wachstum des Ehrlich-Ascites-Tumors bei Mäusen, vermin­ dert die toxischen Effekte von Mitoycin C und Aflatoxin und besitzt eine antipsoriatische sowie antimikrobielle Wirkung. Hohe Verabreichungsdosen von Fumarsäure oder ihren bisher bekannten Derivaten wie Dihydroxylfumarsäure, Fumaramid und Fumaronitril be­ sitzen bei parenteraler, dermaler, insbesondere aber peroraler Verabreichung eine derart unzumutbare Nebenwirkungsrate und hohe Toxität, daß bisher meist von einer solchen Therapie abgesehen werden mußte.
Untersuchungen der Anmelderin haben überraschend gezeigt, daß Methylhydrogen­ fumarat ein Metabolit des Dimethylfumarats die Endotoxin-stimulierte TNF-α-Sekretion in menschlichen mononuclearen Zellen des Peripheriebluts (periphere blood mononuclear cells = PBMC-Zellen) und in isolierten Monozyten initial steigert. Weiterhin konnte ge­ zeigt werden, daß Fumarsäure dem Cyclosporin vergleichbare Wirkung auf die in-vitro- und in-vivo-Hämagglutination hat.
Überraschend wurde nun gefunden, daß Dialkylfumarate vorteilhaft zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur Verwendung in der Transplantationsmedizin und zur Therapie von Autoimmunerkrankungen verwendet werden können. Die diese Dialkyl­ fumarate enthaltenden Zubereitungen gestatten nämlich in überraschender Weise eine positive Modulation des Immunsystems bei Host-versus-Graft-Reaktionen sowie Graft- versus-Host-Reaktionen und anderen Autoimmunerkrankungen.
In der europäischen Patentanmeldung 18 87 49 sind bereits Fumarsäurederivate und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis beschrieben. Aus der DE-A-25 30 372 sind pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis bekannt, die eine Mischung aus Fumarsäure und weiteren Fumarsäurederivaten enthalten. Der Anteil an freier Fumarsäure ist bei diesen Arzneimitteln obligatorisch.
Die DE-A-26 21 214 beschreibt Arzneimittel zur Behandlung der Psoriasis, die den Fu­ marsäuremonoethylester und dessen Mineralsalze als Wirkstoff enthalten. Aus der Publi­ kation "Hautarzt (1987) 279-285" ist die Verwendung von Fumarsäuremonoethylester­ salzen bekannt. Aus dem Patent EP 0 312 697 B1 sind pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis region­ alis Crohn bekannt, die eine Mischung aus Fumarsäuremonoalkylestersalzen und einem Fumarsäurediester enthalten.
Genauer wird die erfindungsgemäße Aufgabe gelöst durch Verwendung von einem oder mehreren Dialkylfumaraten der Formel:
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-20-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Halogen (Cl, F, J, Br), Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, darstellen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verwendung in der Transplantationsmedizin oder zur Therapie von Autoimmunerkran­ kungen.
Bei den C1-20-Alkylresten, bevorzugt C1-8-Alkylresten, am meisten bevorzugt C1-5-Alkyl­ resten, handelt es sich beispielsweise um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxy­ ethyl, Methoxymethyl, 2- oder 3-Methoxypropyl. Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein C1-5-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl. Stärker bevorzugt sind R1 und R2 gleiche oder verschiedene C1-5-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder t- Butyl, wobei Methyl und Ethyl besonders bevorzugt sind. Am meisten bevorzugt sind R1 und R2 identisch Methyl oder Ethyl. Ganz besonders bevorzugt sind das Dimethyl­ fumarat, das Methylethylfumarat und das Diethylfumarat.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Dialkylfumarate werden gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren hergestellt (siehe beispielsweise EP 0 312 697).
Bevorzugt werden die Wirkstoffe zur Herstellung oraler Zubereitungen in Form von Tabletten, von Mikrotabletten, Pellets oder Granulaten gegebenenfalls in Kapseln oder Sachets verwendet. Hiervon sind Zubereitungen in Form von Mikrotabletten oder Pellets, gegebenenfalls abgefüllt in Kapseln oder Sachets bevorzugt und stellen ebenfalls Gegen­ stände der Erfindung dar. Die oralen Zubereitungen können mit einem magensaft­ resistenten Überzug versehen sein. Kapseln können Weich- oder Hartgelatine-Kapseln sein.
Die erfindungsgemäßen verwendeten Dialkylfumarate können allein oder als Gemisch mehrerer Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Träger- und Hilfs­ stoffen verwendet werden. Die zu verwendenden Mengen sind so bemessen, daß die er­ haltenen Zubereitungen eine 10 bis 300 mg Fumarsäure entsprechende Menge an Wirk­ stoff enthalten.
Bevorzugte Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten Dimethylfumarat und/oder Diethylfumarat in einer Gesamtmenge von 10 bis 300 mg.
Nach einer vorzugsweise Ausgestaltung liegt die Größe bzw. der mittlere Durchmesser der Pellets oder Mikrotabletten im Bereich von 300 bis 2000 µm, insbesondere im Be­ reich von 500 µm oder 1000 µm.
An zu therapierenden Autoimmunerkrankungen sind parallel zur Graft-versus-Host- Reaktion (siehe oben) folgende Erkrankungen zu nennen: Polyarthritis, Multiple Sklerose, Graft-versus-Host-Reaktionen, juvenile Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Grave's disease (Graves-Krankheit oder Basedow-Krankheit), systemischen Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndroms (Sjogren's Syndrome), perniziösen Anämie und die chronische aktive (= lupoide) Hepatitis. Autoimmunerkrankungen im weiteren Sinne sind auch die Psoriasis, die psoriatrische Arthritis, die Neurodermitis und die Enteritis regionalis Crohn.
Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung dieser Erkrankungen sind neben den oben genannten Zubereitungen für die perorale Verabreichung in Form von Mikropellets, Mikrotabletten, Kapseln (beispielsweise Weich- oder Hartgelatinekapseln), Granulaten und Tabletten Zubereitungen zur kutanen und transdermalen Verabreichung in Form von Salben, Pflastern, Lotionen und Duschmitteln sowie für die parenterale Verabreichung in Form wäßriger Mikro-Dispersionen, Ö/W-Emulsionen oder öligen Lösungen zur rektalen Verabreichung von Suppositorien oder Mikroklistieren. Pharmazeutische Zube­ reitungen in Form von Mikrotabletten oder Mikropellets sind zur Therapie aller vor­ stehend genannten Autoimmunerkrankungen, einschließlich der Psoriasis, der psoria­ trischen Arthritis, der Neurodermitis sowie der Enteritis regionalis Crohn bevorzugt und stellen ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung dar.
Erfindungsgemäß kann die Therapie mit Dialkylfumaraten auch in Kombination mit einem oder mehreren Präparaten der bei Organtransplantationen üblicherweise einge­ setzten Tripledrugtherapie oder auch alleine mit Cyclosporin A erfolgen. Hierzu können die verabreichten Präparate eine Kombination der Wirkstoffe in den bekannten Dosie­ rungen bzw. Mengen enthalten. Ebenso kann die Kombinationstherapie in der parallelen Verabreichung separater Präparate auf gleichem oder unterschiedlichen Applikationsweg bestehen. Gegebenenfalls kann die Dosis des neben der erfindungsgemäß verabreichten Fumarsäurederivatdosis enthaltenen Wirkstoffs in vorteilhafter Weise gesenkt werden.
Eine weitere Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verwendung besteht darin, die Arzneitherapie mit Immunsuppressiva wie Cyclosporin sequentiell mit einer Applikation der oben bezeichneten Dialkylfumarate zu alternieren. Das heißt, daß nach ein- bis mehr­ wöchiger Cyclosporin-Therapie eine ein- bis mehrwöchige Applikation von Fumarsäure­ derivaten gemäß vorstehender Bedeutung erfolgen kann. Dadurch läßt sich die Dosierung von Cyclosporin A senken, wodurch eine bedeutend verringerte Nebenwirkungsrate bei der Langzeittherapie erreicht werden kann.
Durch Verabreichung der Dialkylfumarate in Form von Mikrotabletten, die bevorzugt ist, lassen sich die bei der Verabreichung von herkömmlichen Tabletten zwar bereits gegenüber Fumarsäurederivaten bzw. -salzen verminderten, aber immer noch beob­ achteten, gastro-intestinalen Reizungen bzw. Nebenwirkungen weiter verringern.
Vermutlich werden bei Verabreichung herkömmlicher Tabletten die Inhaltsstoffe der Tablette lokal in zu hoher Konzentration im Darm freigesetzt, wodurch eine örtliche Reizung der Darmschleimhaut verursacht wird. Durch diesen lokalen Reiz werden kurz­ fristig sehr hohe Konzentrationen an TNF-α freigesetzt, welche für die gastro-intestinalen Nebenwirkungen verantwortlich sein könnten. Bei der Applikation von magensaft- resistenten Mikrotabletten in Kapseln werden dagegen lokal niedrige Konzentrationen der Wirkstoffe an den Darmepithelzellen erzielt. Die Mikrotabletten werden vom Magen nach und nach durch die Magenperistaltik in den Dünndarm abgegeben und es kommt zu einer besseren Verteilung der Wirkstoffe.
Magensaftresistente Mikrotabletten der gleichen Dosierung verteilen sich also bereits im Magen und gelangen daher bereits portionsweise in den Darm, wo die Wirkstoffe in kleineren Dosen freigesetzt werden. So wird die lokale Reizung der Darmepithelzellen vermieden, ebenso wie die Freisetzung von TNF-α. Hieraus resultiert vermutlich die bessere Magen-Darmverträglichkeit von Mikrotabletten gegenüber herkömmlichen Ta­ bletten.
Weiterhin wird die Resorption verbessert, da es sich bei den erfindungsgemäß zu ver­ wendenden Dialkylfumaraten nicht um den eigentlichen Wirkstoff, sondern um ein soge­ nanntes Pro-drug handelt, welches erst im Körper zum eigentlichen Wirkstoff umge­ wandelt werden muß.
Im folgenden werden zur Erläuterungen der erfindungsgemäßen Verwendung ver­ schiedene Beispiele für die Herstellung bevorzugter Arzneimittel gegeben:
Herstellungsbeispiele
Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen oralen Zubereitungen in Form von Tabletten oder Mikrotabletten nach klassischen Tablettierverfahren hergestellt werden. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethoden können auch andere Methoden zur Her­ stellung von Tabletten angewendet werden, wie Direkttablettierung sowie Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen nach der Schmelzmethode und der Sprühtrocknungs­ methode.
Die Tabletten können mit magensaftresistenten Überzügen versehen sein. Der magensaft- resistente Überzug kann in einem klassischen Dragierkessel aufgeleert oder aufgesprüht sowie in einer Wirbelschichtapparatur erfolgen. Weiterhin kann die Tablette mit einem Filmcoat versehen werden.
Beispiel 1 Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 120,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend 96 mg Fumarsäure
12,000 kg Dimethylfumarat werden zerkleinert, und mittels eines Siebes 800 unter ent­ sprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) homo­ genisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt: 17,50 kg Stärkederivat (STA-RX® 1500), 0,30 kg Cellulose mikrokristallin (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®, 0,25 kg Kieselsäure kollodial (Aerosil®). Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® K25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äußeren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,50 kg Mg-Stearat und 1,50 kg Talkum.
Das Pulvergemisch wird anschließend auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten von 10,0 mg Bruttomasse und 2,0 mm Durchmesser gepreßt.
Zum Erreichen der Magensaftresistenz wird hier bspw. portionenweise eine Lösung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) in einem Gemisch folgender Lösungsmittel aufgelöst: Aceton 13,00 l, Ethanol (94 Gew.-% denaturiert mit 2% Keton) 13,50 l und Aqua demineralisata 1,50 l. Zu der fertigen Lösung wird als Weichmacher Rizinusöl (0,240 kg) zugegeben und auf übliche Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgetragen.
Nach beendeter Trocknung wird anschließend in der gleichen Apparatur eine Suspension folgender Zusammensetzung als Filmcoat aufgetragen: Talk 0,340 kg, Titan-(VI)-oxid Cronus RN 56: 0.400 kg, Farblack L-Rotlack 86837: 0.324 kg, Eudragit E 12,5%: 4,800 kg und Polyethylenglycol 6000 pH 11 XI: 0,120 kg in einem Lösungsmittel­ gemisch folgender Zusammensetzung: 2-Propanol 8,170 kg, Aqua demineralisata 0,200 kg und Glycerintriacetat (Triacetin) 0,600 kg.
Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden anschließend in Hartgelatine-Steck­ kapseln zu 400 mg Nettogewicht eingefüllt und verschlossen.
Beispiel 2 Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 120,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend 96 mg Fumarsäure
12,000 kg Dimethylfumarat werden zerkleinert und wie oben homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt: 23,20 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 200), 3,00 kg Croscarmelose Natrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg Talkum, 0,10 kg Siliciumdioxid wasserfrei (Aerosil® 200) und 1,00 kg Mg- Stearat. Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt und homogen ge­ mischt. Das Pulvergemisch wird anschließend mittels Direkttablettierung zu gewölbten Tabletten von 10,0 mg Bruttomasse und 2,0 mm Durchmesser gepreßt.
Anschließend wird eine Lösung von 0,94 Eudragit® L in Isopropanol hergestellt, die zusätzlich 0,07 kg Dibutylphthalat enthält. Diese Lösung wird auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Danach wird eine Dispersion von 17,32 kg Eudragit® L D-55 und einer Mischung aus 2,80 kg Mikrotalkum, 2,00 kg Macrogol 6000 und 0,07 kg Dimetican in Wasser hergestellt und auf die Kerne aufgesprüht.
Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden anschließend in Hartgelatine-Steck­ kapseln zu 650 mg Nettogewicht eingefüllt und verschlossen.
Beispiel 3 Herstellung von Mikropellets in Kapseln enthaltend 50,0 mg Dimethylfumarat, ent­ sprechend 40 mg Fumarsäure
5,000 kg Dimethylfumarat werden zerkleinert und wie oben homogenisiert. Daneben werden 2 Liter einer 20%igen (m/V) Polyvinylpyrrolidon-Lösung (Kollidon K-30) in Ethanol vorbereitet. 7,250 kg Nonpareilles Pellets werden in einem Dragierkessel vorge­ legt und mit einem Teil der Kollidon-K-30-Lösung besprüht bis diese leicht feucht werden. Der Wirkstoff wird danach portionsweise zugegeben bis zum Auftrocknen der Pellets. Diese Vorgehensweise der Befeuchtung/Auftrocknung wird bis zur endgültigen Zugabe des Wirkstoffgemisches weitergeführt. Die Pellets werden letztlich bis zum voll­ ständigen Austrocknen bewegt.
Die Pellets werden danach in Hartgelatinekapseln abgefüllt (126,5 mg Pellets/Kapsel).
Beispiel 4 Herstellung von magensaftresistenten Kapseln, enthaltend 110,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend 88 mg Fumarsäure
11,000 kg Dimethylfumarat werden mit einem Gemisch, bestehend aus 14,00 kg Stärke, 5,65 kg Lactose, 2,00 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel®), 1,00 kg Polyvinyl­ pyrrolidon (Kollidon® 25) und 2,443 kg Primogel®, intensiv gemischt und unter ent­ sprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittels eines Siebes 800 homogenisiert.
Das gesamte Pulvergemisch wird mit einer 2%igen wässrigen Lösung von Polyvinyl­ pyrrolidon (Kollidon® K25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in getrocknetem Zustand mit der äußeren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,350 kg kolloidaler Kieselsäure (Aerosil®), 0,500 kg Mg-Stearat und 1,500 kg Talkum. Das homogene Gemisch wird anschließend in entsprechende Kapseln in Portionen von 400 mg abgefüllt, welche darauf dann auf übliche Weise mit einem magensaftresistenten Überzug, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosestearat und Rizinusöl als Weich­ macher, versehen werden. Die Abfüllung kann anstelle von Hartgelatinekapseln auch in entsprechende magensaftresistente Kapseln, bestehend aus einem Gemisch von Cellulose­ acetatphthalat (CAP) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) erfolgen.
Die Arzneitherapie im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Indikationen ist im Vergleich zur Behandlung mit Stoffen des Standes der Technik, beispielsweise Cyclo­ sporin, das zu massiven Nierenstörungen oder Erkrankungen des lymphoproliferativen Systems führen kann, wogegen Fumarsäurederivate nur selten zu ernstlicheren Neben­ wirkungen führen.
Der immunsuppressive Effekt von Cyclosporin ist unter anderem bedingt durch eine Hemmung der Bildung von Th-1-Zellen. Wie in-vitro-Versuche der Anmelderin gezeigt haben, bewirken Fumarate eine Verschiebung des Zytokinmusters vom Typ Th1 zum Typ Th2 Zytokinmuster.
Dieser unerwartete Effekt der erfindungsgemäßen Verwendung ist insbesondere in Anbe­ tracht der stets notwendigen Langzeittherapie und -prophylaxe der Graft-versus-Host- Reaktionen oder der Host-versus-Graft-Reaktionen oder anderer Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose von höchstem Interesse. Bei der Kombinationstherapie von Cyclosporin mit den Fumarsäurederivaten lassen sich die toxischen Nebenwirkungen der erstgenannten Verbindungen in unerwarteter Weise erheblich reduzieren. Die erfindungs­ gemäße Verwendung ist darüber hinaus auch bei der Substitution der bekanntermaßen mit starken Nebenwirkungen verbundenen Kortikoidtherapie von Autoimmunerkrankungen von größter Bedeutung.

Claims (16)

1. Verwendung eines oder mehrerer Dialkylfumarate zur Behandlung von Host- versus-Graft-Reaktionen oder Graft-versus-Host-Reaktionen bei Organ- und Zell­ transplantationen.
2. Verwendung eines oder mehrerer Dialkylfumarate zur Therapie von Autoimmun­ erkrankungen wie Polyarthritis, Multipler Sklerose, juvenilem Diabetes, der Hashimoto-Thyreoiditis, der Grave's disease (Graves-Krankheit oder Basedow- Krankheit), des systemischen Lupus erythematodes (SLE), des Sjögren-Syndroms (Sjogren's Syndrome), der perniziösen Anämie und der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von einem oder mehreren Dialkyl­ fumaraten der Formel:
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig vonein­ ander einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-20-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Halogen (Cl, F, J, Br), Hydroxy, C1-4- Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, darstellen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verwendung in der Transplantationsmedizin oder zur Therapie von Autoimmunerkrankungen wie Polyarthritis, Multipler Sklerose, juvenilem Diabetes, der Hashimoto-Thyreoiditis, der Grave's disease (Graves-Krankheit oder Basedow-Krankheit), des systemischen Lupus erythema­ todes (SLE), des Sjögren-Syndroms (Sjogren's Syndrome), der perniziösen Anämie und der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Resten R1 und R2 um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t- Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cyclo­ heptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2- und/oder 3-Hydroxypropyl, 2- Methoxyethyl, Methoxyethyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl handelt.
5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 identisch sind und Methyl oder Ethyl darstellen.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Wirkstoffe zu einer oralen Zubereitung in Form von Tabletten, von Mikrotabletten, Pellets oder Granulaten gegebenenfalls in Kapseln oder Sachets formuliert werden.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe bzw. der mittlere Durchmesser von Pellets oder Mikrotabletten im Bereich von 300 bis 2000 µm, insbesondere im Bereich von 500 µm bis 1500 µm oder 1000 µm liegt.
8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form von Weich- oder Hartgelatinekapseln vorliegt.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die Zubereitung eine 10 bis 300 mg Fumarsäure entsprechende Menge an Wirkstoff enthält.
10. Verwendung nach den Ansprüchen 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheiten der Arzneimittel mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sind.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel in Form von Präparaten für die kutane und transdermale Verab­ reichung, Präparaten für die parenterale Verabreichung und Präparaten für die rektale Verabreichung eingesetzt werden.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in Kombination mit einem Immunsuppressivum erfolgt.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in Kombination mit einem oder mehreren Präparaten der Trans­ plantationsmedizin erfolgt.
14. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Mikrotabletten oder Pellets, enthaltend ein oder mehrere Dialkylfumarate der Formel:
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-20-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Halogen (Cl, F, J, Br), Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, darstellen, und gegebenenfalls geeignete Träger- und Hilfsstoffe, zur Verwendung in der Transplantationsmedizin oder zur Therapie von Autoimmunerkrankungen wie Polyarthritis, Multipler Sklerose, juvenilem Diabetes, der Hashimoto-Thyreo­ iditis, der Grave's disease (Graves-Krankheit oder Basedow-Krankheit), des systemischen Lupus erythematodes (SLE), des Sjögren-Syndroms (Sjogren's Syndrome), der perniziösen Anämie, der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis, Psoriasis, psoriatrischen Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn.
15. Zubereitung gemäß Anspruch 14, enthaltend Dimethylfumarat, Diethylfumarat oder Methylethylfumarat.
16. Zubereitung gemäß Anspruch 14 oder 15, enthaltend eine 10 bis 300 mg Fumar­ säure entsprechende Menge an Wirkstoff.
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