CA1103154A - Compositions pharmaceutiques renfermant des derives organiques de la montmorillonite - Google Patents
Compositions pharmaceutiques renfermant des derives organiques de la montmorilloniteInfo
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Abstract
: L'invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, des dérivés organiques de la montmorillonite, en association avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits dérivés sont doués de remarquables propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes.
Description
La présente inYention a pour objet des o~ositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, des derives organiques de la montmorillonite, en association avec des excipients pharmaceutiquement acceptables.
On sait que certains derives organiques de la montmorillonite, et notamment les dimethyl-dialkylammonium-montmorillonites, peuvent être utilises comme agent de gélifi-cation de divers milieux organiques.
C'est ainsi que les dimethyl-dialkylammonium-montmorillonites commercialisees par la National Lead Companysous la marque deposée "Bentone", peuvent, par exemple, être utilisees dans l'industrie des peintures et des laques pour modifier la viscosite, la rigidité ou la plasticité de ces peintures et de ces laques (Chemical Engineering, March 1952 p. 226-230).
De nombreuses autres utilisations de ces "Bentones" sont décrites dans la littérature. Parmi celles-ci, on peut citer l'emploi des "Bentones" comme agents de granula-tion et comme agents liants dans la préparation de comprimés renfermant des medicaments hydrolabiles (Amer. Jour~ Pharm.
136 (5) p. 206-215, 1964). Dans la preparation de ces compri-mes, les "Bentones" sont utilisees a des teneurs variant entre
On sait que certains derives organiques de la montmorillonite, et notamment les dimethyl-dialkylammonium-montmorillonites, peuvent être utilises comme agent de gélifi-cation de divers milieux organiques.
C'est ainsi que les dimethyl-dialkylammonium-montmorillonites commercialisees par la National Lead Companysous la marque deposée "Bentone", peuvent, par exemple, être utilisees dans l'industrie des peintures et des laques pour modifier la viscosite, la rigidité ou la plasticité de ces peintures et de ces laques (Chemical Engineering, March 1952 p. 226-230).
De nombreuses autres utilisations de ces "Bentones" sont décrites dans la littérature. Parmi celles-ci, on peut citer l'emploi des "Bentones" comme agents de granula-tion et comme agents liants dans la préparation de comprimés renfermant des medicaments hydrolabiles (Amer. Jour~ Pharm.
136 (5) p. 206-215, 1964). Dans la preparation de ces compri-mes, les "Bentones" sont utilisees a des teneurs variant entre
2 et 8% du poids total des comprimes.
On a maintenant trouve que ces diméthyl-dialkyl-ammonium-montmorillonites etaient douees de remarquables pro-prietes pharmacologiques et notamment de propriétes hypocholes-terolémiantes et hypolipemiantes.
Ces proprietes sont illustrees plus loin dans la partie experimentale : elles justifient llutilisation de ces produits a t:itre de m~dicaments.
B` ~
~1~3~
Parmi ces médicaments, on retient notamment ceux caractérisés en ce que le diméthyl-dialkylammonium pos-sède de 10 a 50 atomes de carbone.
Les diméthyl-dialkylammonium-montmorillonites - peuvent ~tre constituées, par exemple, par des diméthyl-dipenta-decylammonium-montmorillonites, des diméthyl-dihexad~cylammo-nium-montmorillonites, des diméthyl-diheptadécylammonium-montmorillonites ou par des diméthyl-dioctadécylammonium-mont-morillonites ou par des mélanges de celles-ci.
Parmi ces médicaments, on retient tout parti~
culièrement:
- La diméthyl-dioctadécylammonium-montmorillonite (produit commercialise sous la marque deposee "Bentone 34" par la National Lead Company), et - le mélange de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de diméthyl-dihexadecylammonium-montmo-rillonite dans les proportions respectives de 70% et de 30~
(produit commercialise sous la marque deposee "Bentone 38" par la National Lead Company). -Ces medicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement ou la prevention des perturbations lipi-diques associees aux manifestations atherosclereuses, des hy-percholestérolémies avec ou sans xanthomatose, des hypertri-glyceridemies ou des hyperlipemies aigues ou chroniques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, ~ ~
le sujet traite et l'affection en cause peut être, par exemple `
de 2 g à 30 g par jour, par voie orale chez l'homme.
L'invention a ainsi pour objet des compositions ;~
pharmaceutiques qui renferment au moins 15~ de dimethyl-dial-kylammonium-montmorillonite a titre de principe actif, en .
On a maintenant trouve que ces diméthyl-dialkyl-ammonium-montmorillonites etaient douees de remarquables pro-prietes pharmacologiques et notamment de propriétes hypocholes-terolémiantes et hypolipemiantes.
Ces proprietes sont illustrees plus loin dans la partie experimentale : elles justifient llutilisation de ces produits a t:itre de m~dicaments.
B` ~
~1~3~
Parmi ces médicaments, on retient notamment ceux caractérisés en ce que le diméthyl-dialkylammonium pos-sède de 10 a 50 atomes de carbone.
Les diméthyl-dialkylammonium-montmorillonites - peuvent ~tre constituées, par exemple, par des diméthyl-dipenta-decylammonium-montmorillonites, des diméthyl-dihexad~cylammo-nium-montmorillonites, des diméthyl-diheptadécylammonium-montmorillonites ou par des diméthyl-dioctadécylammonium-mont-morillonites ou par des mélanges de celles-ci.
Parmi ces médicaments, on retient tout parti~
culièrement:
- La diméthyl-dioctadécylammonium-montmorillonite (produit commercialise sous la marque deposee "Bentone 34" par la National Lead Company), et - le mélange de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de diméthyl-dihexadecylammonium-montmo-rillonite dans les proportions respectives de 70% et de 30~
(produit commercialise sous la marque deposee "Bentone 38" par la National Lead Company). -Ces medicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement ou la prevention des perturbations lipi-diques associees aux manifestations atherosclereuses, des hy-percholestérolémies avec ou sans xanthomatose, des hypertri-glyceridemies ou des hyperlipemies aigues ou chroniques.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, ~ ~
le sujet traite et l'affection en cause peut être, par exemple `
de 2 g à 30 g par jour, par voie orale chez l'homme.
L'invention a ainsi pour objet des compositions ;~
pharmaceutiques qui renferment au moins 15~ de dimethyl-dial-kylammonium-montmorillonite a titre de principe actif, en .
3~
association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques pré-férées de l'invention, on retient tout particuli8rement :
a) celles caractérisées en ce qu'elles renferment, ~ titre q de principe actif, de 20~ a 90% de diméthyl-dioctadécylam-monium-montmorillonite, b) et celles caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, de 20% a 90~ d'un mélange constitué de 70%
de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de 30%
de diméthyl-dihexadécylammonium-montmorillonite.
~ titre de médicaments, les diméthyl-dialkyl-ammonium-montmorillonites peuvent etre incorporées dans des 3 compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les for-mes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou effervescents, les tablettes, les granules, les suspensions, les gelées, les confitures; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients ha~ituellement employés dans ces compositions phar-maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les aérivés paraffiniques, ]es glycols, les divers agents mouillants, dis-persants ou émulsifiants, les conservateurs.
Comme indiqué dans la littérature, les dim~
thyl-dialkylammonium-montmorillonites peuvent etre obtenues, par exemple, en faisant réagir une montmorillonite sous forme sodée avec 1'ammonium quaternaire désiré sous forme de chlorure.
Il va être donné maintenant à titre non .
... . . . . ..
limitatif des exemples de mise en oeuvre de llinvention.
EXEMPLE l :
On a préparé des sachets de 20 g repondant a la formule :
- Bentone 34 ............ .................. 10 g i - Pluronic F 38 .(marque de commerce)........ .0,05 g - Polyvinyl pyrrolidone...................... .0,40 g - A~ caramel .......... O............................................. .0,15 g - sucre semoule .............................. ......................... .9~40 g Dans un melangeur on introduit la Bentone 34 ~d ~ ldioctadecy-lammonium-montmorillonite), le sucre semoule et l'arôme caramel.
On mouille avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone et de pluronic F 68 (polymere de con-densation d'oxydes d'éthylene et de propylène). On granule, sache et calibre le grain. On peut alors repartir le granulé
obtenu en sachets de 20 g.
Exemple 2 :
On a prepare des sachets de 15 g repondant la ~ormule :
- Ben~one 34 ................................ 10 g - Pluronic F 68 (marque de commerce)......... .0,05 g - Polyvinyl purrolidone ..................... .0,40 g - Arôme caramel ............................. .0,15 g - Sucre semoule ............................. .4,40 g Dans un melangeur on introduit la Bentone 34 (diméthyl-dioctadecylammonium-montmorillonite), le sucre semoule et l'arôme caramel.
On mouille avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone -;
et de pluronic F 68 (polymere de condensation d'oxydes d'éthy-lene et de propylene). On granule, s~che et calibre le grain. ~-On peut alors répartir le granul~ obtenu en sachets de 15 g.
.... . . . .. , .,, .,, .,: .
~ 3~
Exemple 3 :
On a prepare des sachets de 20 g répondant à la formule :
- Bentone 38 ............................... 10 g - Pluronic F 68 (marque de commerce)........ .0,05 g - Polyvinylp~rrolidone ..................... .0,40 g - Arôme caramel ............................ .0,15 g - Sucre semoule ............................ .9,40 g Dans un mélangeur on introduit la Bentone 38 (mélange de diméthyl-dipentadecylammonium-montmorillonite et de dimethyl-dihexadecylammonium-montmorillonite dans les proportions res-pectives de 70% et 30~), le sucre semoule et l'arôme caramel.
On mouille avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone et de pluronic F 68 (marque de commerce concernant un polymère de condensation d'oxydes d'ethylene et de propylène).
On granule, sèche et calibre le grain.
On peut alors repartir le granul~ obtenu en sachets de 20 g. ; -Etude pharmacologique.
1) Effets de la Bentone 38 sur l'excretion fecale des graisses.
Des rats Wistar de 250 grammes environ re~oivent pen-dant 8 jours une nourriture composee d'un regime standard se-mi-synth~tique (U.A.R. 2.10) contenant 5,5~ de lipides. Au terme de cette periode de 8 jours, les animaux sont peses, repartis au hasard en deux lots (lot témoin, lot traite) ~t placés dans des cages metaboliques individuelles sous regime alimentaire standard 3 jours. Les fecès sont collectes quan-titativement, peses et les lipides sont e~traits par le metha-nol-chloroforme. Les dosages du cholesterol et des acides gras totaux dans les feces sont effectues selon les techniques usuelles (ler temps).
J ~ , '` ~ J ~ "
3~54 Les animaux de chaque lot sont ensuite replacés dans des cages collectives. Les animaux du lot témoin reçoivent alors pendant 16 jours, le régime standard précité. Pendant le même temps, les animaux du lot traité reçoivent le régime standard precite additionne de 2,5 g de Bentone 38 par kg. Au terme de cette periode de 16 jours~ les animaux sont placés dans des cages métaboliques individuelles afin de collecter les fec~s pendant 3 jours, les animaux recevant pendant ce temps leur regime respectif ~2ème temps)~
Les dosages du cholesterol et des acide~ gras totaux dans les fec~s sont effectues de la m~me maniere qu'a _la fin d~
, ~ .
_ . ~
3:~iL5~
du premier temps.
Les résultats obtenus avec les animaux du lot témoin figurent dans le tableau 1 ci-apr~s :
Tableau 1 ' Poids dec Poids sesl Choles- Acides Animaux du I animaux féces de térol gras totaux lot témoin ! (g) 24 H (g) ¦ mg/24 H mg/24 H
, _ . ... .
Après 8 jours de I
régime standard 258 + 3,2 1,87+0,09 2,98~0,14 97,84-~,5,6 (ler temps) . _ _ Après 16 jours de régime standard 328+ 4,0 2,12+0,09 3,27+0,18 105 + 3,25 (2ème temps) .
Moyenne de 11 rats + erreur type.
Les résultats obtenus avec les animaux du lot traité
figurent dans le tableau 2 ci-après :
T_bleau 2 ~ .
¦ Poids des Poids dësl Choles- Acides ~ ~:
Animaux du ! animaux fécès dei térol gras totaux I lot traité l (g) 24 H (g) mg/24 H mg/24 ~l Après 8 jours de ~
régime standard 261 + 3,0 2 + 0,12 2,91+0,23 94,46+4,62 (ler temps) _ . l . . .............. :
Après 16 jours de régime standard 334 +13,7 1,96+0,08 4,37+0,17 113,84-~6,5 contenant 2,5 g de Bentone 38 .
(2~e temps) .
Moyenne de 10 rats + erreur type.
Les résultats obtenus montrent que l'adminis-tration de la Bentone 38 entraîne chez les animaux traités une augmentation significative de l'excrétion des acides gras et du cholestérol.
2~ Effets de la Bentone 34 et de la Bentone 38 sur l'absor~tion ~___________ .
intestinale des li~ides chez le rat~ ~
__________________ ________________ ~
Trois lots de 15 rats d'un poids moyen de 200 g sont - ~ - - - . . . , . . .- . ." .. " .. . ..... ... . ... . .. . . .
~1 3~5~ !
nourris pendant 3 semaines avec un régime standard enrichi de 10 % en saindoux, de 0,5 % en cholestérol et de 0,5 % en acides biliaires.
Un premier lot d'animaux, maintenu avec ce régime hyperlipémiant et stéatog~ne pendant les 3 semaines est considéré
comme témoin.
- Les deux autres lots re~oivent pendant les 3 semaines le même régime additionné des produits étudiés, ~ savoir respec-tivement 2 % de Bentone 34 et 2 % de Bentone 38. Ces quantités sont calculées afin que les animaux reçoivent une dose journa-lière d'environ 400 mg de produit par rat et par jour.
Le poids des animaux est contrc,olé au début et à la fin de l'expérience. Les lipides hépatiques et plasmatiques sont analysés au moment du sacrifice après 3 semaines d'expérimen-tations.
Le dosage des lipides hépatiques a donné les résultats figurant dans le tableau 3 ci-après :
Tableau 3 . . ._ . ._ .:
. Lipides totaux Triglycérides Cholestérol Anlmaux mg/g mg/g mg/g -. _ _ Témoins 211,70 + 0,48 56,79 + 2,98 16,00 + 0,33 . - . ~
Traites par la 124,19 + 5,27 24,37 + 1,44 18,53 + 0,65 . . .. _ Bentone 38 153,34 + 3,92 36,83 + 2,51 17,43 + 0,23 . . .... __._ Rat normal 37 ~ __ _ 4'5 Moyenne de 15 rats + erreur type.
L'examen histologique des coupes de tissu hépatique colorées au Trichrome de Masson et à l'Oil Red montre en outre une importante stéatose chez les animaux témoins et chez les * m~e de c~m~ce .b ~3~5~
animaux traités. Celle-ci est cependant moins prononcée chez les animaux traités par la Bentone 34.
` ` Le dosage des lipides plasmatiques a donné les résultats figurant dans le tableau 4 ci-après :
Tableau 4 ;~
Animaux Lipides totaux Trig1ycérides Cholestérol mg/100 mlmg/100 ml mg/100 ml Témoins 741,10 + 47,2 114,00 + 7,8 251,70 + 11,02 Bentone 34 519,55 ~ 29,06 88,00 + 7,7 186,67 ~ 11,37 Bentone 38 663,9 + 23,6 107,00 ~ 7,74 185,67 ~ 7,07 Rat normal 350100 70 Moyenne de 15 rats + erreur type.
Les résultats obtenus avec les composés étudiés montrent que ceux-ci exercent un effet protecteur assez marqué
contre le développement de l'hyperlipémie et de la stéatose ~-hépatique provoquée par un régime enrichi en triclycérides et cholestérol.
Si l'on tient compte de la charge considérable en lipides et èn cholestérol du régime dont l'absorption a été
facilitée par l'addition de sels biliaires, il apparaît de manière évidente que les composés étudiés ont la propriété de prévenir l'absorption inte-tinale du cboLeseérol et des lip~des.
,~.
: ':
.''` ~ ~ .
- 8 ~
association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques pré-férées de l'invention, on retient tout particuli8rement :
a) celles caractérisées en ce qu'elles renferment, ~ titre q de principe actif, de 20~ a 90% de diméthyl-dioctadécylam-monium-montmorillonite, b) et celles caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, de 20% a 90~ d'un mélange constitué de 70%
de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de 30%
de diméthyl-dihexadécylammonium-montmorillonite.
~ titre de médicaments, les diméthyl-dialkyl-ammonium-montmorillonites peuvent etre incorporées dans des 3 compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les for-mes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou effervescents, les tablettes, les granules, les suspensions, les gelées, les confitures; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients ha~ituellement employés dans ces compositions phar-maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les aérivés paraffiniques, ]es glycols, les divers agents mouillants, dis-persants ou émulsifiants, les conservateurs.
Comme indiqué dans la littérature, les dim~
thyl-dialkylammonium-montmorillonites peuvent etre obtenues, par exemple, en faisant réagir une montmorillonite sous forme sodée avec 1'ammonium quaternaire désiré sous forme de chlorure.
Il va être donné maintenant à titre non .
... . . . . ..
limitatif des exemples de mise en oeuvre de llinvention.
EXEMPLE l :
On a préparé des sachets de 20 g repondant a la formule :
- Bentone 34 ............ .................. 10 g i - Pluronic F 38 .(marque de commerce)........ .0,05 g - Polyvinyl pyrrolidone...................... .0,40 g - A~ caramel .......... O............................................. .0,15 g - sucre semoule .............................. ......................... .9~40 g Dans un melangeur on introduit la Bentone 34 ~d ~ ldioctadecy-lammonium-montmorillonite), le sucre semoule et l'arôme caramel.
On mouille avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone et de pluronic F 68 (polymere de con-densation d'oxydes d'éthylene et de propylène). On granule, sache et calibre le grain. On peut alors repartir le granulé
obtenu en sachets de 20 g.
Exemple 2 :
On a prepare des sachets de 15 g repondant la ~ormule :
- Ben~one 34 ................................ 10 g - Pluronic F 68 (marque de commerce)......... .0,05 g - Polyvinyl purrolidone ..................... .0,40 g - Arôme caramel ............................. .0,15 g - Sucre semoule ............................. .4,40 g Dans un melangeur on introduit la Bentone 34 (diméthyl-dioctadecylammonium-montmorillonite), le sucre semoule et l'arôme caramel.
On mouille avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone -;
et de pluronic F 68 (polymere de condensation d'oxydes d'éthy-lene et de propylene). On granule, s~che et calibre le grain. ~-On peut alors répartir le granul~ obtenu en sachets de 15 g.
.... . . . .. , .,, .,, .,: .
~ 3~
Exemple 3 :
On a prepare des sachets de 20 g répondant à la formule :
- Bentone 38 ............................... 10 g - Pluronic F 68 (marque de commerce)........ .0,05 g - Polyvinylp~rrolidone ..................... .0,40 g - Arôme caramel ............................ .0,15 g - Sucre semoule ............................ .9,40 g Dans un mélangeur on introduit la Bentone 38 (mélange de diméthyl-dipentadecylammonium-montmorillonite et de dimethyl-dihexadecylammonium-montmorillonite dans les proportions res-pectives de 70% et 30~), le sucre semoule et l'arôme caramel.
On mouille avec une solution alcoolique de polyvinyl-pyrrolidone et de pluronic F 68 (marque de commerce concernant un polymère de condensation d'oxydes d'ethylene et de propylène).
On granule, sèche et calibre le grain.
On peut alors repartir le granul~ obtenu en sachets de 20 g. ; -Etude pharmacologique.
1) Effets de la Bentone 38 sur l'excretion fecale des graisses.
Des rats Wistar de 250 grammes environ re~oivent pen-dant 8 jours une nourriture composee d'un regime standard se-mi-synth~tique (U.A.R. 2.10) contenant 5,5~ de lipides. Au terme de cette periode de 8 jours, les animaux sont peses, repartis au hasard en deux lots (lot témoin, lot traite) ~t placés dans des cages metaboliques individuelles sous regime alimentaire standard 3 jours. Les fecès sont collectes quan-titativement, peses et les lipides sont e~traits par le metha-nol-chloroforme. Les dosages du cholesterol et des acides gras totaux dans les feces sont effectues selon les techniques usuelles (ler temps).
J ~ , '` ~ J ~ "
3~54 Les animaux de chaque lot sont ensuite replacés dans des cages collectives. Les animaux du lot témoin reçoivent alors pendant 16 jours, le régime standard précité. Pendant le même temps, les animaux du lot traité reçoivent le régime standard precite additionne de 2,5 g de Bentone 38 par kg. Au terme de cette periode de 16 jours~ les animaux sont placés dans des cages métaboliques individuelles afin de collecter les fec~s pendant 3 jours, les animaux recevant pendant ce temps leur regime respectif ~2ème temps)~
Les dosages du cholesterol et des acide~ gras totaux dans les fec~s sont effectues de la m~me maniere qu'a _la fin d~
, ~ .
_ . ~
3:~iL5~
du premier temps.
Les résultats obtenus avec les animaux du lot témoin figurent dans le tableau 1 ci-apr~s :
Tableau 1 ' Poids dec Poids sesl Choles- Acides Animaux du I animaux féces de térol gras totaux lot témoin ! (g) 24 H (g) ¦ mg/24 H mg/24 H
, _ . ... .
Après 8 jours de I
régime standard 258 + 3,2 1,87+0,09 2,98~0,14 97,84-~,5,6 (ler temps) . _ _ Après 16 jours de régime standard 328+ 4,0 2,12+0,09 3,27+0,18 105 + 3,25 (2ème temps) .
Moyenne de 11 rats + erreur type.
Les résultats obtenus avec les animaux du lot traité
figurent dans le tableau 2 ci-après :
T_bleau 2 ~ .
¦ Poids des Poids dësl Choles- Acides ~ ~:
Animaux du ! animaux fécès dei térol gras totaux I lot traité l (g) 24 H (g) mg/24 H mg/24 ~l Après 8 jours de ~
régime standard 261 + 3,0 2 + 0,12 2,91+0,23 94,46+4,62 (ler temps) _ . l . . .............. :
Après 16 jours de régime standard 334 +13,7 1,96+0,08 4,37+0,17 113,84-~6,5 contenant 2,5 g de Bentone 38 .
(2~e temps) .
Moyenne de 10 rats + erreur type.
Les résultats obtenus montrent que l'adminis-tration de la Bentone 38 entraîne chez les animaux traités une augmentation significative de l'excrétion des acides gras et du cholestérol.
2~ Effets de la Bentone 34 et de la Bentone 38 sur l'absor~tion ~___________ .
intestinale des li~ides chez le rat~ ~
__________________ ________________ ~
Trois lots de 15 rats d'un poids moyen de 200 g sont - ~ - - - . . . , . . .- . ." .. " .. . ..... ... . ... . .. . . .
~1 3~5~ !
nourris pendant 3 semaines avec un régime standard enrichi de 10 % en saindoux, de 0,5 % en cholestérol et de 0,5 % en acides biliaires.
Un premier lot d'animaux, maintenu avec ce régime hyperlipémiant et stéatog~ne pendant les 3 semaines est considéré
comme témoin.
- Les deux autres lots re~oivent pendant les 3 semaines le même régime additionné des produits étudiés, ~ savoir respec-tivement 2 % de Bentone 34 et 2 % de Bentone 38. Ces quantités sont calculées afin que les animaux reçoivent une dose journa-lière d'environ 400 mg de produit par rat et par jour.
Le poids des animaux est contrc,olé au début et à la fin de l'expérience. Les lipides hépatiques et plasmatiques sont analysés au moment du sacrifice après 3 semaines d'expérimen-tations.
Le dosage des lipides hépatiques a donné les résultats figurant dans le tableau 3 ci-après :
Tableau 3 . . ._ . ._ .:
. Lipides totaux Triglycérides Cholestérol Anlmaux mg/g mg/g mg/g -. _ _ Témoins 211,70 + 0,48 56,79 + 2,98 16,00 + 0,33 . - . ~
Traites par la 124,19 + 5,27 24,37 + 1,44 18,53 + 0,65 . . .. _ Bentone 38 153,34 + 3,92 36,83 + 2,51 17,43 + 0,23 . . .... __._ Rat normal 37 ~ __ _ 4'5 Moyenne de 15 rats + erreur type.
L'examen histologique des coupes de tissu hépatique colorées au Trichrome de Masson et à l'Oil Red montre en outre une importante stéatose chez les animaux témoins et chez les * m~e de c~m~ce .b ~3~5~
animaux traités. Celle-ci est cependant moins prononcée chez les animaux traités par la Bentone 34.
` ` Le dosage des lipides plasmatiques a donné les résultats figurant dans le tableau 4 ci-après :
Tableau 4 ;~
Animaux Lipides totaux Trig1ycérides Cholestérol mg/100 mlmg/100 ml mg/100 ml Témoins 741,10 + 47,2 114,00 + 7,8 251,70 + 11,02 Bentone 34 519,55 ~ 29,06 88,00 + 7,7 186,67 ~ 11,37 Bentone 38 663,9 + 23,6 107,00 ~ 7,74 185,67 ~ 7,07 Rat normal 350100 70 Moyenne de 15 rats + erreur type.
Les résultats obtenus avec les composés étudiés montrent que ceux-ci exercent un effet protecteur assez marqué
contre le développement de l'hyperlipémie et de la stéatose ~-hépatique provoquée par un régime enrichi en triclycérides et cholestérol.
Si l'on tient compte de la charge considérable en lipides et èn cholestérol du régime dont l'absorption a été
facilitée par l'addition de sels biliaires, il apparaît de manière évidente que les composés étudiés ont la propriété de prévenir l'absorption inte-tinale du cboLeseérol et des lip~des.
,~.
: ':
.''` ~ ~ .
- 8 ~
Claims (6)
1. Compositions pharmaceutiques, caractéri-sées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, au moins 15% de diméthyl-dialkylammonium- montmorillonite, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le diméthyl-dialkyl-ammonium possède de 10 à 50 atomes de carbone.
3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que la diméthyl-dialkyammonium-montmorillonite est la diméthyl-dioctadécylammonium-montmo-rillonite.
4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que la diméthyl-dialkyl-ammonium-montmorillonite est constituée par un mélange de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de diméthyl-dihexadécyllammonium-montmorillonite dans les proportions respectives de 70% et de 30%.
5. Compositions pharmaceutiques selon la re-vendication 3, caractérisées en ce qu'elles renferment, à
titre de principe actif, de 20% à 90% de diméthyl-dioctadécy-lammonium-montmorillonite.
titre de principe actif, de 20% à 90% de diméthyl-dioctadécy-lammonium-montmorillonite.
6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1,2 ou 4, caractérisées en ce qu'elles renferment, à
titre de principe actif, de 20% à 90% d'un mélange constitué
de 70% de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de 30% de diméthyl-dihexadécylammonium-montmorillonite.
titre de principe actif, de 20% à 90% d'un mélange constitué
de 70% de diméthyl-dipentadécylammonium-montmorillonite et de 30% de diméthyl-dihexadécylammonium-montmorillonite.
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|---|---|---|---|
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| CA281,533A Expired CA1103154A (fr) | 1976-07-01 | 1977-06-28 | Compositions pharmaceutiques renfermant des derives organiques de la montmorillonite |
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-
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-
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- 1977-06-22 ZA ZA00773747A patent/ZA773747B/xx unknown
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- 1977-06-28 CA CA281,533A patent/CA1103154A/fr not_active Expired
- 1977-06-30 AU AU26615/77A patent/AU513829B2/en not_active Expired
- 1977-06-30 BE BE178956A patent/BE856319A/fr not_active IP Right Cessation
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