LU85536A1 - Sels de dioxyde de benzothiazine cristallin et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

i

La présente invention concerne des sels de dioxyde de benzothiazine nouveaux et utiles. Elle a plus particulièrement trait à certains sels cristallins nouveaux hydrosolubles et non hygroscopiques de 1,1-dioxyde de 5 N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo-thiazine-3-carboxamide, qui présentent un intérêt spécial en raison de l'ensemble remarquable de propriétés chimio-„ thérapeutiques et physiques dont ils sont doués.

Dans le passé, divers tentatives ont été faites - 10 en vue d'obtenir des agents anti-inflammatoires nouveaux et plus puissants. Dans leur majorité, ces efforts ont impliqué la synthèse et l’expérimentation de divers composés stéroïdiques tels que les corticostéroïdes, ou des substances non stéroïdiques de nature acide telles 15 que la phénylbutazone, 1 * indométhacine etc., comprenant un nouvel agent connu tel que le piroxicam. Cette dernière substance est un représentant d'une classe de 1,1-dioxydes de 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides antiinflammatoires décrits et revendiqués dans le brevet des 20 Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584. Toutefois, dans la poursuite des recherches d'agents anti-inflammatoires perfectionnés, il existe un besoin précis d'agents antiarthritiques doués d'une grande solubilité dans l'eau et d'autres propriétés intéressantes et spécialement 25 adaptés à l'administration orale, topique ou parentérale.

^ La demande de brevet européen N° 66 459 A publiée le 8 décembre 1982 fait connaître les sels d'éthylènediamine, * de monoéthanolamine et de diéthanolamine du piroxicam.

Conformément à la présente invention, on vient 30 de découvrir que certains nouveaux sels de bases cristallins, hydrosolubles et non hygroscopiques du 1.1- dioxyde de N- (6-rméthyI -2-pyridyl) -2-méthyl-4-hydroxy-2H- 1.2- benzothiazine—3-carboxamide étaient utiles en tant qu'agents thérapeutiques non stéroïdiques pour atténuer des 35 états inflammatoires douloureux tels que ceux qui sont provoqués par l'arthrite rhumatoïde par exemple. Les sels nouveaux de la présente invention sont choisis dans le groupe comprenant les sels d'éthylènediamine, de monoéthanol- i 2 amine et de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl- 2-pyridÿl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide gui est un composé acide de formule :

OH

—CONHR

^n"CH3 °2 - 5 dans laquelle R est le groupe 6-méthyl-2-pyridyle. Les sels nouveaux d'éthylènediamine, de monoéthanolamine et de diéthanolamine de la présente invention sont des matières solides cristallines non hygroscopiques, à dissolution rapide, douées d'une grande solubilité dans 10 l'eau et possédant en outre une excellente stabilité chimique et physique. En conséquence, ils sont particulièrement intéressants comme agents thérapeutiques non stéroïdiques pour le traitement d'états inflammatoires douloureux, notamment ceux qui sont provoqués par 15 l'arthrite rhumatoïde, et ils sont particulièrement aptes à être utilisés sous diverses formes posologiques pharmaceutiques, telles que les formes destinées à l'administration orale, topique ou parentérale. Le sel de diéthanolamine constitue le sel le plus apprécié de la 20 présente invention.

Conformément au procédé utilisé pour préparer les sels nouveaux de l'invention, du 1,1-dioxyde de N- (6-méthyl-2-pyridyl) -2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo-thiazine-3-carboxamide est mis en contact avec une quantité 25 molaire au moins équivalente d'une base aminée organique choisie dans le groupe comprenant 1'éthylènediamine, la monoéthanolamine et la diéthanolamine. Cette réaction est normalement conduite dans un solvant protique polaire tel que l'eau ou un alcanol inférieur tel que le 30 méthanol, 'l'éthanol ou 1'isopropanol, etc., ou dans un solvant hydrocarboné halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, ; 3 le dichloréthylène, le s-tétrachloréthane, etc. En général, la réaction est conduite à une température qui se situe dans l'intervalle d'environ 20°C à environ 100°C pendant une période d'environ 0,25 à environ 1 heure.

5 Lorsque la réaction est terminée, le sel constituant le produit désiré est aisément isolé d'une manière classique, par exemple en évaporant d'abord le solvant du mélange réactionnel puis en triturant le résidu solide résultant ou le produit concentré brut avec un système convenable 10 de solvants tel qu'acétate d'éthyle/chloroforme, etc.

A titre de variante, il est également possible d'éviter la nécessité d'un isolement en utilisant des solutions aqueuses du sel telles que forméesin situ par un ajustement approprié de la concentration de la solution.

15 Les matières de départ nécessaires pour la préparation des sels nouveaux de la présente invention sont toutes des composés connus. Par exemple, le 1.1- dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothia2ine-3-carboxamide est décrit dans le 20 brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584 ainsi que dans l'article de J. G. Lombardino et collaborateurs paru dans le Journal of Médicinal Chemistry, volume 16, page 493 (1973), comprenant sa synthèse générale à partir de matières organiques faciles à obtenir. Les bases 25 aminées utilisées pour préparer les sels d'addition » d'amines nouveaux de la présente invention sont toutes des matières disponibles dans le commerce.

Les sels de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-30 carboxamide de la présente invention sont aisément adaptés à l'usage thérapeutique comme agents antiarthritiques. Par exemple, le sel de diéthanolamine du 1.1- dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, exemple représentatif 35 apprécié 'd’agent de la présente invention, déploie une 4 activité anti-inflammatoire dans le test classique de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghénine /décrit par C. A. Winter et collaborateurs, dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med., volume 111, page 544 (1962/7, dans lequel 5 on a trouvé qu'il provoquait une inhibition notable de l'enflure à la dose de 33 mg/kg lorsqu'il est administré par voie orale. Les sels de dioxyde de benzothiazine décrits dans le présent mémoire offrent d'autres avantages. Par exemple, à l'encontre du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-10 pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide qui est de lui-même très peu soluble dans l'eau, le:.sel de diéthanolamine se dissout spontanément (c'est-à-dire instantanément) dans ledit solvant et, par conséquent, il doit être plus rapidement absorbé 15 dans le courant sanguin, lors d'une administration orale, que le sel de calcium moins soluble correspondant ou même que le sel de sodium anhydre dudit composé particulier (chacun d'eux étant préparé conformément au mode opératoire déjà indiqué dans le brevet des Etats-Unis 20 d'Amérique N° 3 591 584). En outre, ce sel particulier donne une solution aqueuse limpide, stable, commodément formulée même à des concentrations relativement fortes (10 mg/ml). Les autres sels de l'invention donnent également des résultats similaires. Ce fait est vraiment 25 surprenant si l'on considère que le sel de triéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide est hygrosco-pique et difficile à isoler, et que le simple sel

H

d'ammonium se montre très instable lorsqu'il est soumis 30 à des conditions de séchage sous vide. En outre, le sel de sodium correspondant est également hygroscopique et peu soluble dans l'eau. En revanche, les sels nouveaux de la présente invention sont tous des matières solides » cristallines non hygroscopiques que l'on peut donc 35 aisément isoler sous une forme très pure. Ces propriétés 5 particulières facilitent en outre le traitement en masse de ces sels pour les incorporer à des formes posologiques pharmaceutiques prêtes à l'emploi qui sont particulièrement aptes à être utilisées pour une administration orale, 5 topique ou parentérale, etc. De plus, leur demi-vie relativement courte dans le plasma comparativement à l'analogue 6-desméthylé correspondant (qui est le piroxicam) offre un avantage supplémentaire lors du traitement d'états pathologiques aigus en médecine 10 humaine, tels que douleurs, etc.

Les sels décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés comme agents anti-arthritiques par l'une ou l'autre des voies indiquées ci-dessus. En général, ces sels sont administrés à des doses allant 15 d'environ 5,0 mg à environ 1000 mg par jour, bien que des variations aient nécessairement lieu selon le poids et l'état du sujet en traitement et la voie particulière d'administration que l'on choisit. On donne ordinairement la préférence à une posologie qui se situe dans l'intervalle 20 d'environ 0,08 mg à environ 16 mg par kg de poids corporel par jour, bien que des variations puissent avoir lieu selon la réaction individuelle audit médicament, de même que selon le type de formulation pharmaceutique et les intervalles de temps auxquels on effectue l'administration. 25 Dans quelques cas, des posologies au-dessous de la limite inférieure de la plage mentionnée ci-dessus peuvent *1 être convenables, tandis que dans d'autres cas, on peut utiliser des doses plus fortes, divisées en plusieurs doses plus petites en vue d'une administration répartie 30 au cours de la journée.

Les sels de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des supports pharmaceutiquement acceptables par les diverses voies indiquées ci-dessus sous une grande variété de formes 35 posologiques, c'est-à-dire qu'on peut les associer avec 6 divers supports inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, de capsules, de pastilles molles et dures, de dragées, de bonbons durs, de poudres, de compositions pulvérisables, de crèmes, de pommades, 5 de suppositoires, de gelées, de pâtes, de lotions, d'onguents, de solutions et suspensions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques 10 non toxiques, etc. En outre, les compositions pharmaceutiques orales peuvent être convenablement édulcorées et/ou parfumées. En général, les sels de la présente invention sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 à environ 90 % en 15 poids.

Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que de la cellulose microcristalline, du citrate de sodium, du carbonate de calcium, du phosphate dicalcique et 20 de la glycine ainsi que divers agents de désintégration tels que de l'amidon et notamment de l'amidon de maïs, de la fécule de pomme de terre ou de la fécule de manioc, de l'acide alginique et certains silicates complexes, conjointement avec des liants de granulation tels que 25 le polyvinylpyrrolidone, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles pour la confection de comprimés. Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi 30 être utilisées comme charges dans des capsules en gélatine dure ? des matières appréciées comprennent également le lactose ou sucre de lait, de même que des polyéthylène-glycols de haut poids moléculaire. Lorsque des solutions et suspensions aqueuses et/ou des élixirs sont désirés 35 pour une'administration orale, l'ingrédient actif peut 7 être associé avec divers agents édulcorants ou divers parfums, une matière colorante ou des colorants, et, le cas échéant , des agents émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension, conjointement avec des diluants^ 5 tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et divers mélanges similaires.

Pour une administration parentérale, on peut utiliser des solutions de ces sels d'amines dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans du propylène-10 glycol aqueux ou dans de l'éthanol aqueux, ainsi que des solutions aqueuses stériles dans l'eau distillée. Les solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées (pH 8) et le diluant liquide doit tout d'abord être rendu isotonique. Ces solutions aqueuses conviennent aux 15 fins de l'injection intraveineuse. Les solutions huileuses peuvent être utilisées aux fins d'injections intra-articu-laires, intramusculaires et sous-cutanées. En outre , il est . également possible d'administrer topiquement les sels d'addition d'amines mentionnés 20 ci-dessus lors du traitament d'états inflammatoires de la peau ou de l'oeil, sous la forme de crèmes, de gelées, de pâtes, d'onguents, de solutions, etc., conformément à la pratique pharmaceutique classique.

L'activité anti-inflammatoire des composés de 25 la présente invention est démontrée dans le test classique de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghénine, mentionné ci-dessus. Dans ce test, on détermine l'activité inflammatoire que l'on exprime par le pourcentage d'inhibition de la formation d'oedème dans la patte 30 postérieure de rats albinos mâles (pesant 150-190 g) en réaction à une injection sous-plantaire de carraghénine.

La carraghénine est injectée sous la forme d'une suspension aqueuse à 1 % (0,05 ml) une heure après l'administration orale du médicament, que l'on administre normalement sous 35 la forme d'une solution aqueuse. La formation d'un oedème 8 est ensuite appréciée par mesure du volume de la patte recevant l'injection, initialement, de même que trois heures après l'injection de carraghénine. L’augmentation de volume trois heures après l'injection de carraghénine 5 constitue la réponse individuelle. Des composés sont considérés comme actifs si la différence de réponse entre les animaux traités avec le médicament (six rats/ groupe) et un groupe témoin recevant le véhicule seulement est significative comparativement aux résultats offerts 10 par des composés classiques tels que l'acide acétylsalicylique à la dose de 100 mg/kg ou la phénylbutazone à la dose de 33 mg/kg, administrés par voie orale dans les deux cas.

Exemple 1 15 On a ajouté 560 mg (0,00913 mole) de 2-amino- éthanol à une suspension sous agitation correcte de 3,0 g (0,00869 mole) de 1,1 dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridvl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine~3-carboxamide dans 450 ml d'eau et on a chauffé le mélange 20 résultant au bain de vapeur (sous agitation énergique) pendant une période d-environ 5 min. La solution jaune-vert ainsi obtenue a ensuite été filtrée pour enlever une petite quantité de matières insolubles dans l'eau, et le filtrat résultant a ensuite été concentré sous vide 25 en donnant une substance solide à consistance de gomme.

’ La trituration de cette dernière matière avec 300 ml d'un mélange de solvants formé de chloroforme et d'acétate d'éthyle (2:3 en volume), suivie d'une agitation à la température ambiante (20°C) pendant la nuit (16 h) sous 30 une atmosphère d'azote anhydre a ensuite donné un précipité solide qui a été recueilli ultérieurement pas filtration par succion et séché sous un vide poussé sur du pentoxyde de phosphore jusqu’à poids constant. On a ainsi obtenu finalement 2,96 g (84 %) du sel de monoéthanolamine de 35 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy- 9 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide cristallin pur fondant à 193-195°C. Le produit pur a encore été caractérisé par son spectre d'absorption infrarouge et par son v analyse élémentaire.

5 Analyse CH H

Calculé pour c-jgH22N4°5S 53,20 5,46 13,79

Trouvé 52,97 5,46 13,51

Exemple 2

On a ajouté 960 mg (0,0096 mole) de diéthanolamine 10 à une suspension de 3,0 g (0,00869 mole) de 1,1--dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide dans 450 ml d'eau et on a chauffé le mélange résultant au bain de vapeur pendant une période de cinq minutes. La solution aqueuse jaune 15 ainsi obtenue a ensuite été filtrée pour enlever un peu de matières insolubles, puis le filtrat résultant a été concentré sous vide en donnant une huile visqueuse jaune * comme liquide résiduel. Le traitement de cette dernière matière avec 300 ml d'un mélange de solvants formé de 20 chloroforme et d'acétate d'éthyle (2:3 en volume), suivi d'une agitation à la température ambiante (20°C) pendant la nuit (16 h) sous une atmosphère d'azote anhydre, a ensuite donné un précipité cristallin jaune qui a été recueilli ultérieurement par filtration par 25 succion et séché sous vide poussé sur du pentoxyde de * phosphore, jusqu'à poids constant. On a finalement obtenu de cette manière 2,73 g (70 %) du sel de diéthanolamine de 1,i-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide cristallin 30 pur fondant à 166-167°C. Le produit pur a encore été caractérisé par le spectre d'absorption infrarouge et par l'analyse élémentaire.

» Analyse C H N

Calculé pour c2oH26N4°6S 53,33 5,82 12,44 35 Trouvé " 53,00 5,31 12,41 10

Exemple 3

On a ajouté 550 mg (0,00913 mole) d'éthylène-diamine (0,61 ml) en agitant à une suspension de 3,0 g > (0,00869 mole) de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)- 5 2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide dans 450 ml d’eau et on a chauffé le mélange résultant au bain de vapeur (sans interrompre l’agitation énergique) pendant . une période de 5 min. La solution aqueuse chaude ainsi obtenue a ensuite été filtrée pour enlever une petite 4 10 quantité de matières insolubles, puis le filtrat résultant a été concentré sous vide en donnant comme résidu une huile jaune-vert à consistance de gomme. Par trituration de cette dernière matière avec 300 ml d'un mélange de solvants formé d’acétate d'éthyle et de chloroforme 15 (3:2 en volume), suivie d'une agitation à la température ambiante (2Û°C) pendant la nuit (16 h) sous une atmosphère d’azote anhydre, on a ensuite obtenu un précipité solide jaune que l'on a recueilli ultérieurement par filtration par succion et séché sous vide poussé sur du pentoxyde de 20 phosphore jusqu'à poids constant. On a ainsi obtenu finalement, 2,88 g (82 %) du sel d'éthylènediamine de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide cristallin pur fondant à 185-187°C. Le produit pur a encore été caractérisé par 25 le spectre d'absorption infrarouge et par l'analyse élémentaire.

Analyse c H N

• Calculé pour 53,33 5,75 17,27

Trouvé 53,05 5,65 16,92 30 Exemple 4

On a préparé une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions en poids indiquées ci-dessous : 11

Sel â1 ethylènediamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide........................ 5,88 v . Cellulose microcristalline......... 34,00 5 Amidon de maïs, U.S.P.............. 9,08

Stéarate de magnésium.............. 1,04

Après avoir convenablement mélangé la composition . séchée, des comprimés ont été formés à partir du mélange résultant, chaque comprimé ayant des dimensions telles ! 10 qu’il renferme 5 mg de l'ingrédient actif. On aaaussi préparé d'autres comprimés d'une façon similaire, contenant respectivement 10, 25 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée de mélange pour comprimés dans chaque cas.

15 Exemple 5

On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant ensemble les matières suivantes 1 dans les proportions de poids indiquées ci-dessous :

Sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de 20 N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide....... 59,21

Phosphate dicalcique anhydre....... 230,10

Amidon de maïs, U.S.P.............. 32,50

Laurylsulfate de sodium............ 0,32 25 Stéarate de magnésium.............. 2,87

Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite convenablement agité de manière à former un produit en poudre qui est totalement uniforme à tous points de vue.

Des capsules de gélatine dure (N° 2) contenant la 30 composition pharmaceutique sont préparées ensuite en utilisant une quantité suffisante de matière dans chaque cas pour que chaque capsule contienne 50 mg d'ingrédient actif.

k

Exemple 6 12

On prépare une solution aqueuse de propylène-glycol contenant le sel de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo-5 thiazine-3-carboxamide en dissolvant ce dernier composé dans un mélange de propylèneglycol et d'eau {1:4 en poids) contenant 1 % en poids de phosphate trisodique et ajusté à un pH apparent de 8,0. La quantité de composé que l'on utilise est choisie de manière que la solution résultante 10 contienne 5 mg d'ingrédient actif par ml de solution. La solution est ensuite stérilisée par filtration sur une membrane cellulosique à pores de 0,2 μιη. La solution aqueuse propylèneglycolique stérile ainsi obtenue est alors prête à être administrée par voie intramusculaire 15 à des animaux.

Exemple 7

On prépare une solution aqueuse injectable en mélangeant intimement tout d'abord 1 partie en poids du sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-20 pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxamide avec 2,5 parties en poids de phosphate disodique, en se servant d'un mortier et d'un pilon. Le mélange broyé en poudre ainsi obtenu est ensuite stérilisé à l'oxyde d'éthylène puis introduit dans des ampoules, dans des 25 conditions aseptiques, et les ampoules sont scellées. Aux . fins de l'administration intraveineuse, on ajoute une quantité suffisante d'eau distillée à chacune des ampoules • chargées, avant l'utilisation, de manière à obtenir finale ment une solution qui contient 10 mg de 1'ingrédient actif 30 par ml de splution injectable.

Exemple 8

On prépare une formulation de comprimés en - mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions en poids indiquées ci-dessous : « 13

Sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide..................... 23,92

Cellulose microcristalline....... 311,03 5 Amidon gonflant modifié, N.F..... 84,00

Stéarate de magnésium............ 0,945

Laurylsulfate de sodium.......... 0,105

Après que la composition séchée a été correctement mélangée, des comprimés sont formés au poinçon à * 10 partir du mélange résultant, chaque comprimé ayant des dimensions telles qu'il renferme 20 mg de l’ingrédient actif. On prépare aussi d'autres comprimés d'une façon similaire, contenant respectivement 5, 10 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité 15 appropriée de mélange pour comprimés dans chaque cas.

Exemple 9

On prépare une formulation pour comprimés en mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions en poids indiquées ci-dessous : 20 Sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide .......... 23,69

Phosphate dicalcique, anhydre.... 113,37

Poly vinylpyrrolidone............. 50,00 25 Amidon gonflant modifié, N.F..... 10,00 * Stéarate de magnésium............ 2,65

Laurylsulfate de sodium.......... 0,294

Après que la solution séchée a été convenablement mélangée, on forme des comprimés au poinçon à partir du 30 mélange résultant, chaque comprimé ayant des dimensions telles qu'il renferme 20 mg de l'ingrédient actif. On prépare aussi d'autres comprimés de façon similaire, contenant respectivement 5, 10 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée du mélange 35 pour comprimés dans chaque cas.

Claims (6)

1. Sel d'amine organique cristallin hydrosoluble non hygroscopique, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les sels d1éthylènediamine, 5 de monoéthanolamine et de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H~1,2-benzothiazine-3-carboxamide.

2. Composé suivant la revendication 1, 4 caractérisé en ce qu'il est un sel d'éthylènediamine. * 10

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel de monoéthanolamine.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel de diéthanolamine.

5. Composition pharmaceutique, caractérisée 15 ence qu'elle comprend un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité anti-arthritique efficace d'un composé suivant la revendication 1.

6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est le sel de diéthanol- 20 amine du 1,1-dioxyde de N-{6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl- 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide. A u r «