CS243495B2 - Method of benzothiazindioxide's crystalline non-hydroscopic water-soluble salt preparation - Google Patents

Description

Předložený vynález ее týká nových o použitelných solí benzothiazindioxidu· Přesněji se týká určitých nových krystalických nehygroskopických ve vodě rozpustných solí N-(6-methyl-2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-i ,2-benzothi«zin-3-karboxamid-1,1 -dioxydu, která jsou zejména cenné z hlediska jejich unikátní kombinace chemotherapeutických a fysikálních vlastností·

V minulosti byly prováděny různé pokusy na získání nových s lepSích protizánětlivých Činidel· Nejčastěji tyto pokusy zahrnují synthesu a testování různých steroidních sloučenin, jako jsou kortikoeteroidy nebo nesteroidní sloučeniny kyselého charakteru, jako jo fenylbutazon, indomethaein a pod·, včetně nových činidel známých jako piroxicam. Posledně jmenovaná sloučenina je členem skupiny protizánětlivých 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxem id-1,1-dioxidů popsaných v US patentu 3 591 584. Avěak při pokračujícím hledání lepších protizánětlivých látek je stálá potřeba protiarthritických látek a vysokou rozpustností ve vodě a jinými Žádoucími vlastnostmi, zejména pro orální, topickou nebo parenterální aplikaci. V publikované Evropské patentní přihlášce, 66 459 A zveřejněné 6. prosince 1982 jsou nárokovány othylondianoniová, monoethanolemoniová a diethanolamoniová sůl piroxicamu.

Jtyní bylo nalezeno a jo předmětem předloženého vynálezu, že určité nové krystalické nohygroskopické ve vodě rozpustné basické soli N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2Д-1,2-benzothiszin-3-kerboxeaid-l,1-dioxidu jsou použitelné jako neeteroidní theropeutická činidla pro zmírnění bolestivých zánětlivých stavů, jako jsou stavy způsobené například rhoumatoidní erthritidou. Nové soli podle vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující othylendiamonlové, monoethanolamoniová a diethanolamoniová soli N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-ii2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, která jo kyselou sloučeninou obecného vzorce

OH

°2 kde R je 6- metbyl-2-pyridyl.

Nové ethylendiamoniové, monoethanolamoniové a diethanolamoniové soli podle vynálezu jsou krystalické, nohygroskopické, rychle rozpustné pevné látky s vysokou rozpustností ve vodě, které navíc vykazují vynikající chemickou a fyzikální stabilitu. Tyto sloučeniny jsou zejména cenné jako neeteroidní terapeutická činidla pro léčení bolestivých zánětlivých stavů, zejména těch, které jsou způsobeny rheumatickou arthritidou a jsou zejména vhodné pro přípravu různých farmaceutických dávkových forem včetně těch používaných pro orální, topickou nebo parenterální aplikaci. Podle tohoto vynálezu je nejvýhodnější solí diethanolamoniová sůl·

Při postupu příprsvy nových solí podle vynálezu se N-(6-mothyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiaziд-3-knrbexanid-1,1-dioxid uvede ve styk s alespoň jedním molárním ekvivalentem organického aminu vybíraného ze skupiny zahrnující ethylendiamin, monoethanolamin.a diethanolamin. Tato reakce se normálně provádí v polárním protickém rozpouštědle, jako je voda nebo nižší alkanol, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol a pod._znebo v halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ethylendichlorid a s-tetrachlorethan a pod. Obecně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C po dobu od asi 15 minut do jedné hodiny. Po skončení reakce se požadovaný produkt snadno isoluje běžným způsobem, například nejprve odpařením rozpouštědla z reakční směsi a pak rozmělněním vzniklého pevného odparku nebo surového koncentrátu ve vhodném systému rozpouštědel, jako je směs ethylacetátu a chloroformu a pod· Alternativně je také možné neiaolovat produkt a použít vodné roztoky soli vzniklé in šitu upravením koncentrace roztoku.

Výchozí mattciály vyžadovaná pro přípravu nových solí podle vynálezu jsou všechny známá. Nappíklad N-(6-meeřhl-2-pyridyl)-2-methyl-44yrdroxy2H-1,2^t^e^nzothi^í^Jína-3kaiBrlx^iam^(^-1, 1 -dioxid je popsán v US patentu č. 3 591 58-4, jakož v publikaci 3« θ· Lombaadino tj. a v Journal of Meeicinal Chembstry Vol. 16 str. 493 (1973), včetně synthes ze snadno dostupných organických mitt^r^r^i^ílů. Anbnické láze_ypoužité pro přípravu nových solí s aminy podle vynálezu, jsou všechny obchodně dostupnými maatrrály.

Soli N-( 6зbethyl-2зpyrCiyl323-bet^yl343.yi_<rroэyf·2H-1,2-benzothiazin33-karboaamid-1, 1 · -ííoxííu podle předloženého vynálezu se snadno upi^í^^^zí na thcrapeutCcké pouužtí jakožto činidla proti arthritis. Nappíklad diethanolamoniová sůl N·(6”beCthl-2-pfridyl)з2зbet]hyl^-hvdrooxr^H-l ,2зlcnztthiazin-3-karltxanii-1,1-iitxCiu, typické činidlo polle předloženého vynálezu, vykazuje protizánětlivou aktivitu ve standardním testu na carrageninem vyvolaném otoku tlapky krysy (popsaném C. A. Winterem aj. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. ' m, str. 544 (1962)), při kterém bylo nalezeno, že způsobuje značnou inhLlici otékání v dávce 33 mg/kg při orální aplikaci. Zde popsané soli lenzoUh>ezin-dCoxCiž vykazuj výhody.

Nappíklad N- (6-betth’^rl2-pyriiyl)-2mcthyl-4-l¾ilroxyз2H-1, 2зlenzothitzin-3зkarloxtbid-1,1-ííoxíí je sám o solě Spatně rozpustný ve vodě a iCcthailLtltboniová sůl N-(6-beenyll2-ppllLdl.)з2зbethylз4зhyiroJqrз2Hз1,2зlcnzothitzCnз3зktrloxtnidi1,1-ííoxííu je snadno rozpustná ^temžto rozpustná) ve vodě a proto se snadněji absorbuje v krevním oběhu po orální aplikaci než odpo^íd^jcí měně rozpustná vápenatá sůl nebo bezvodá sodná sůl odpooíditící sloučeniny (obě připravené postupem podle US patentu č. 3 591 584). DáLc tato sůl podle vynálezu poskytuje ve vodě čiré stabilní roztoky i při relativně vysoké koncentraci (10 mgml). Ostatní soli podle vynálezu postytují obdobné výsledky. Toto je skutečně překvapujícím faktem, neboť triethanotmonioíá sůl ^-(6-ьоС1^11^;^-^ю^1^Г^с^5^]1)з2-^ьсtltarl-43 зhyiroзχr-2H-1,2зlcnzothCezin-Ззkarboxtbid-1,1“iioxCiu je hygroskopická a obtížně se isoluje a jednoduchá amonná sůl je vysoce nestálé při sušení vé vakuu. DáLe odpovíditící sodná sůl je také hygroskopická a špatně rozpustná ve vodě. Na druhou stranu nové soli podle vynálezu jsou krystalické nehygroskopické pevné látky, které se tudíž snadno isolují ve vysoce čisté formě. Tyto vlastnosti dále usnadnili zpracování těchto solí ve velkém na farmaceutické dávkovači formy, které jsou zejména vhodné pro orální, topické nebo parontorální aplikace a pod. Dále relativně krátký poločas plasmy ve srovnání s odpoovda jícím 63desmethylanalogem (pCroxicam) uužnuje další výhodu při léčení takových lidských onemoonnnn, jako je bol-eat a pod.

Popsané soli se mohou aplikovat jako antiarthritická činidla libovoliým výše uvedeným způsobem. Obecně tyto soli se aplikují v dávkách ód asi 5,0 mg do asi 1000 mg za den, i když jsou možná obměity, v na hmotnuti a stavu pacienta a způsobu aplikace.

Běžně se preferuje dávková hladina od asi 0,08 mg do asi 16 mg/kg tělesné hmotuti za den a jsou možné i obměny v z^x^íl^].oi^1^íL na citlivosti pacienta k léčivu,. jakož i nt typu farmaceutického přípravku a nt časových intervalech, ve kterých se léčivo podává. V některých případech dávková hladina nižší než je spodní limit uvedeného rozmezí může být dostatečná, zatímco v jiných případech se mohou poixuít vyšší dávky rozdělené do několika mmlých dávek aplikovaných během dne.

Soli podle vynálezu se mohou aplikovat saoottatně nebo v ^вЫпас! s farmaceuticky vhodnými nosiči různými způsoby uvedenými výše, v šLLuolcem rozsahu dávkových forem, například farma aeuticky vhodnými interními nosiči ve formě tablet, kappsí, měkkých nebo tvrdých pilulek, pattilek, préšků, sprejů, krámů, mastí, čípků, želé, past, nálevů, vodných roztoků a euapeeinlí» ^^^ί^χίΓ^τΗ roztoků, sirupů a pod. Neniče zahrnují pevná ředidla nebo pLnidlt, sterilní vodná media a různá nctoxCcké organická rozpouštědla a pod. Navíc orální farmaceutické soOsí se mohou vhodně sladit с/пс^ ochucovat. Obědě soli podle vynálezu jsou v těchto dávkových formách v koncentracích od asi 0,5 % do asi 90 % hвotnlttně.

Pro orální aplikaci tablety obsahuj přísady, jako je ikrokxrratalické celulosa, citrát sodity, Uihlčitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin a mohou se pauUívat spolu s různými desintegračními činidly, jako je Škrob a a výhodou kUkUlčty, bramborový nebo tapiokový škrob, alginevá kyselina a určitá komplexní křemičitany spolu s granULačníml pojidly, jako je polyvinylpyrroliden, želatina a akacia. Dále jsou často pro tabletační účely použitelná nasedla, jako je stearát hořečnatý, LaurylauLfát sodný · telek. Rovněž tak se mohou pouuit pevná směsi obdobného typu jako pinLdla pro tvrdé ielatinové kapsle, přičemž výhodnými mottriály jsou laktoaa nebo mléčný cUcr, jakož L vysokomolekkuární polyettylenglykoly. Jestliže se vodné rostoky nebo suspense a/nebo nálevy pouužísj pro aplikace, pak aktivní složka se může kombinovat s různými sladidly nebo příchutěmi, barvivý a případně emiUlgačními a/nebo suspendačními činidly, jakož i spolu s ředidly, jako je voda, ethano!, lrlpylexiJlykol, glycerin a jejich různé ^иЬ^все.

Pro aplikace se mohou pouUžt roztoky těchto sdí s aminy v aktkmlvém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném lrllyleiglykllž nebo vodném ethanol, jakož i sterilní vodné roztoky v ίβοίΠον^έ vodě. Vodné roztoky musí být vhodně pudrované (pH 8) a kapalná ředidla nejprve upravena na itlnotické roztoky· Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro ^ΐΓβν^^ϋί injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro iitlamu8kkžLáni, intraartikulární a nulbkutiáimí účely. Rovněž tak lze výše uvedené adiční soU s aminy aplikovat topicky při léčení ztaětlivých stavů kůže nebo očí. Pro tyto účely se p^uUží^v^a^í krémy, želé, pasty, οθ^Ι, roztoky a podobně standardně připravené podle farmaceutické praxe. .

Protizánětlivý účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl prokázán výše zmíněným standardním testem 'vyuUfvia jí efo otok tlapek krys vyvolaný ctrrtgkeiinem· Při tomto testu se lrotizánětlivý účinek stanovuje jako procento i^i^ce otoku vytvořeného na zadní tlapce samců bílých krys (^0^1()^1 150 190 g) podkožní injekcí ctrrageeiiiž·

C^^rregeei^jin se i^ikuje jako 1 % vodná suspense (0,05 ml) jednu hodinu po orální aplikaci drogy, které se aplikuje ve formě vodného roztoku. Tvorba otoku se pak hodintí měřením objemu tlapky na počátku a za tři hodiny po injekci ctrrtgekiiiž· Zvětšení otoku tři hodiny po injekci carrageeninu představuje individuální odpověď. Sloučeniny jsou aktivní, jestliže rozdíl v odpovědi zvířaty ošetřenými drogou (šest krys v jedné skupině) a konnrolní skupinou, která obdržela pouze nosič, je významný ve srovnání s výsledky získanými se standardní sloučeninou - kyselinou tcetylstlicyjovlž v orální dávce 100 mg/kg nebo fenylbuaalonem v dávce 33 ^/kg.

P říkl bí 1

K dobře míchané suspensi 3,0 g (0,008 69 moD N-(6-oekyl-2-lyriíyL)-2mljtyl-4h!y₎rdrlxy-2H-1,2-ieiZltUitzin-3-kвiblxamid-1,1-dikxidž v 450 ml vody se přidá 560 mg (0,009 13 mol) 2^01^61^110^ e vzniklá směs se zahřívá ne parní lázni (zt intensivního míchán) po dobu asi pěti minut. Takto získaný zelenožlutý roztok se filtruje, aby se odstranila malá ο^^νί ve vodě nerozpustných látek. Zehuštěním filtrátu ve vakuu se získá gumovtá pevná látka. Rozrn0lněním tohoto osate^^ v 300 ml mm0e± chloroformu a ethy^o^ětu ⁽2 : 3 o^emuvě) a pak mícháním 16 ^din noc ^při tep^tě místnosti (2⁰ °C) v atmosféře suchého dusíku se získá pevný prodrU!, který se pak jddiltržjj a vysUŠ ve vysokém vakuu nad kysličníkem fosforečrýO de konstantní hmotnost. Získá se tak 2,96 g (84 %) čisté moniothanolamonio▼é soH N-(б-mekluУ-2-lyriíyl)-2-OktUyl-4Uydrl:χг-2H-1,2-ijnzojhUazii-3-ktrⁱjχamid^dl ^-doxita t. ^t. 193-1⁹⁵ Čistý pmdUkt se ^dále charakt armuje infračer^- venýta absorpční spektrem a analysou.

Aialysa: vypočteno pro CjgHggN^O^S: C: 53,20 % H: 5,46 % N: 13,79 % nalezeno: C: 52,97 % H: 5,46 % N: 13,51 «.

Příklad 2

K suspensi 3,0 g (0,008 69 mol) N(6-mettyl-2“pyridyl)-2-niethyl-4-tydroxy“2H-i,2-benzothiazin-3-kfirboxBBÍd-l,1-dioxidu v 450 ml vody se přidá 960 mg (0,009 6 mol) diethanoleminu a vzniklá směs se zahřívá 5 minut na parní lázni. Takte získaný žlutý vodný roztok se filtuje, aby se odstranily nerozpustné poddly a zahuštěním filtátu ve vakuu se získá žlutá viskosní olejovitá kapalina. Zpracováním tohoto matariálu s 300 ml směsi chloroformu a ethylacetátu (2 : 3 objemově) a 16 hodinovým mícháním při teplotě místnost ⁽2⁰ °^C) v atmosféře sudého dusíta se zi^sfeá žlutá ^kr^yst^ali^(^^k^á sraženina, která se sd-flituje ve vakuu. Sušením ve vysokém vakuu nad kysličnkeem f^osi^(^:ee<^rým do konstantní hmoonnosi se získá 2,73 g (70 %) čisté krystalické diethrnolamsniové soU N“(6-oetlhrl-2-’Plridll)-2“mettyl“4~hydroxl-2H~1,2“eβnzsthiazinзЗírabOoχrii--1,1-dioxi.au, t. t. 166 - 1⁶7 °C. Čistý produkt se dále charaktarisuje J-nfrečerentým absorpčním speetren a elemeenáraí analysou.

Analysa; vypočteno pro ^C20^H26^N4°6^Ss °: 53,33 » H: 5,82 % N: 12,44 % nalezeno. C: ' 33,00 « H: 5,31 % N; 12,41 «·

Příklad 3

K 3,0 g (0,008 69 ad) N-(б-oet>hrl-2-]|plt1d.yl)-2-rethll-4-tydrsxy-2H-í,2-benzothiezin~3-k·гb·xroid-1,1-dioxidu v 450 ml vody se přidá za míchání 550 mg (0,009 13) ethylendiaminu (0,61 ml) a vzniklá směs se zahřívá za intensivního míchání 5 minut. Takto získaný horký vodný roztok se pak filVraje, aby se sdstttanilr malá mioežsví nerozpustných poddlů a následujícím zahuštěním získaného filutu ve vakuu se získá gumvvtý zeleno žlutý olejovitý odparek. Rosmrlnёnír tohoto materiálu v 300 ml směsi ethylacetátu a chloroforau ⁽3 : 2 o^bjemově⁾ a - následijcím mícháním při taplota místněji ⁽²⁰ °^C) přes noc ⁽1⁶ hodi^ v atmosféře suchého dusíku se 2íská žlutá pevná sraženina, která ae octffltruje a.suš ve vysokém vakuu nad kysličníkem fosforečrým do konstantní hmotnost. Tímto způsobem se získá 2,88 g (82 %) čisté krystalické eihllendiιшsnisré soU N-^(6-metihl’l22]plidyl)-2-methj^M-tydroDqr^H-i ^^enzothiazin^-tartoximid-l jdoxtau ta ta 185 ^- 187 °C. Čistý produkt se dále charekkerisuje infaečeveniým absorpčním spektrea a elementární analysou.

Analysa; vypočteno pro C^Eg^N^O^S: C; 53,33 % H; 5,75 » N: 17,27 % nalezeno; C; 53,05 % H: 5,65 % N: 16,92 ».

Příklad 4

Sušením následnících látek v uvedených hEdrw o srních poměrech se připraví pevná farmaceutická směs:

ethylendamoniové sůl N-(6-ieSihl-²2pylidsl)-2· ~^β1^]^3^1.-4~Β^^<^^ι^<^2Χ^-^1^Ϊ^- 1 _f2-benzothirzin-3“^karbsxθiid-11 ,1 --Ioxí-u5,88

m.krokkystalické celn^sa34,00 kukuřičný škrob, U. S. P.9,08 sternán hořečnatý1,04

Po dokonalém míšení pevných poddlů se směs tabletuje tak, že každá tableta obsahuje 5 mg aktivní složky. Ostatní tablety se také připraví siejiým způsobem z sdposrd-rících ^α^^ί příslušné směsi. a obsahuj 10, 25 a . 50 mg aktivní složky.

Příklad 5

S^mšení^m nésleduuících látek v uvedených hmdnootních poměrech se připraví pevná farmaceutická směs:

б monoethanolamoniové sůl N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-i,2-benzothlazin-3-karboxemld-1,1-dioxldu 59,21 fosforečnan vápenatý bezvodý 230,10 kukuřičný škrob, U. S. P. 32,50 laurylsulfát sodný 0,32 stearát hořečnatý 2,87

Takto připravená suchá pevná směs se pak dokonale míchá tak, Že se získá práškovítý produkt dokonale uniformní ve všech směrech· Plní se jím pak tvrdé želatinové kapsle (č. 2), takže každá kapele obsahuje 50 mg aktivní složky.

Příklad 6

Vodný propylenglykolový roztok obsahující diethylamoniovou sůl N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-i,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxldu se připraví rozpuštěním této sloučeniny ve směsi propylenglykol-voda (1 : 4 hmotnostně) obsahující 1 % hmot, fosforečnanu sodného a upravené ne pH 8,0« Množství aktivní sloučeniny použité pro přípravu roztoku je takové, Že konečný roztok obsahuje 5 mg aktivní složky na 1 ml roztoku. Roztok as pak steriluje filtrací přes celulosovou membránu s velikostí pórů 0,2 <um· Takto získaný sterilní vodný propylenglykolový roztok je vhodný pro intrsmuskulární aplikace živočichům.

Příklad 7

Vodný lnjikovatelný roztok se připraví tak, že se nejprve dokonale smísí jeden hmotnostní díl monoethanolamoniové soli N-(6-methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu β 2,5 dílů hmot· Na₂HP0^ v třecí misce· Takto získaná suchá směs se pak sterilizuje ethylenoxidem a pak se aseptieky umístí do lékovek a uzavře· Pro účely intravenosní aplikace ae přidá dostatečné množství destilované vody a každá lékovka se před použitím doplní tak, že roztok obsahuje 10 mg aktivní složky na 1 ml injikovatelného roztoku·

Příklad 8

Směs pro tabletování ae připraví smíěením následujících látek v hmotnostních poměrech:

monoethanolamoniové sůl N-(6-meUyl-2-pyrldyl)-2-’

-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothlazln-3-karboxamid-1,1-dioxldu23,92 mikrokrystalické celulosa 311,03 modifikovaný Želetlnový škrob, N. F.84,00 stearát hořečnatý0,945 laurylsulfát sodný0,105

Po dokonalém smíšení se tablety lisují ze získané směsi tak, že každá tableta obsahuje 20 mg aktivní složky· Jiné tablety se také připraví obdobným způsobem a obsahují 5, 10 a 50 mg aktivní složky.

Příklad 9

Baěa pro tabletování se připraví smíšením následujících látek v hmotnostních poměrech:

monoethanolamoniové sůl N-(6-methyl-2-pyridyl)-2- , methyl-4-hydroxy-2H-i,2-benzothiazin-3-k&rboxamid-i,1-dioxldu fosforečnan vápenatý bezvodý

23,69

113,37 c Λ polyrinylpyrrolidon modifikovaný želatinový škrob N. F. etearát hořečnatý laurylsulfát sodný

50,00

10,00

2,65

0,294

Po dokonalém smíšení ae suchá směs lisuje na tablety obsahhjící 20 mg aktivní složky. Jiné tablety se připraví z odppoídiaících mnosiví analogickým způsobem a obsahnuí 5, 10 a 50 mg aktivní složky.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy krystalické nehygroskopické ve vodě rozpustné soli benzothiaziniioxiiu, zvolené ze souboru zahrnujícího ethylendi «moulovou, monoothιhzolhmoniovou a iiethanllímonioíou sůl N-(6-methil-2-pyriiyl)-2-mttiyl-4-hyiIOxy-2H-1,2-bezzltiiafcin’·3-^1^^^10-1,1-dloxidu, vyznačený tm, Se se N-(6-Inethil-2-pyriiyl )22-methll-4~iydгlxy-2H-1,2-benzlthihzin-3-kerboxшlii-1.i-dloxid nechá reagovat a alespoň ekvivalentním množstvím ethylendiaminu, monnothanolaminu nebo diethanolaminu, vztaženo ne N-Có-metthl-^·-pyriiyl)22metiyl-4-hyirlxy-2H1,2-bezzothihziz -3-^^^^10-1,1-^31^ přičemž se reakce provádí v polárním protickém rozpouštědle nebo v halogenovém uhlovodíkovém rozpouštěje, při teplotě v rozmezí od 2⁰ do 1°⁰ °C.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačeným tm, že se jako rozpouštědlo použžje voda.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použžje meethrlenehlorid·.