HU193224B - Process for preparing crystalline benzothiazine-dioxide salts - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új és hasznos benzotiazin-dioxid sók előállítására. Pontosabban kemoterápiás és fizikai tulajdonságaik egyedülálló kombinációja miatt különösen értékes, újfajta, kristályos, nem-higroszkópos, vízben oldódó N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid sók előállítása.

A múltban számos kísérlet történt új és jobb gyulladáscsökkentő anyagok előállítására. Ezek az erőfeszítések legnagyobb részben különböző szteroid vegyületek, úgymint kortikoszteroidok, vagy savas természetű nem-szteroid vegyületek, úgymint fenilbutazon, indometacin és hasonlók, ideértve egy új, piroxicam nevű anyagot, amelynek szintézise és kipróbálása ismert. Az utóbbi a gyulladáscsökkentő 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok csoportjának egy tagja, a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel. A jobb gyulladáscsökkentő anyagok után folytatott kutatásban azonban határozott szükség van vízben nagyon jól oldódó, más kívánt tulajdonságokkal rendelkező és speciálisan orális, topikális vagy parenterális adagolási formákhoz adaptált ízületi gyulladás elleni anyagokra. Az 1982. december 8-án nyilvánosságra hozott 66,459A sorszámú Európai Szabadalmi Bejelentés-ben a piroxicam etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amin sóit írják le.

A jelen találmánnyal összhangban, azt találták, hogy bizonyos új, kristályos, nem-higroszkópos vízben oldódó N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid bázis-sók jól használhatók nem-szteroid típusú gyógyászati szerként fájdalmas gyulladásos álapotok, úgymint például a reumás ízületi gyulladás enyhítésére.

A jelen találmány szerinti új sók az (I) általános képletű savas vegyület, melyben R jelentése 6-metil-2-piridil-csoport, etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amin sói közé tartoznak. A jelen találmány szerinti új etilén-diamin, monoetanol-amin és dietanol-amin sók kristályos, nem-higroszkópos, gyorsan oldódó szilárd anyagok, melyek vízben nagyon jól oldódnak és ráadásul kiváló kémiai és fizikai stabilitással rendelkeznek. Ennek megfelelően különösen értékesek mint nem-szteroid típusú gyógyászati szerek fájdalmas gyulladásos állapotok főleg a reumás ízületi gyulladás által okozott kezelésére és különböző gyógyászati adagolási formákhoz vannak adaptálva, ideértve az orális, topikális és parenterális adagolást. A dietanol-amin só a találmány szerinti legelőnyösebb só.

A jelen találmány szerinti új sók előállítására használt eljárás szerint, N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l.l-dioxidot reagáltatunk legalább ekvimoláris mennyiségben az etilén-diamin, monoetanol-amin és dietil-amin által képzett csoportból választott egyik szerves amin-bázissal. A reakciót normális körülmé2 nyék között poláris protikus oldószerben, például vízben vagy alacsony szénatomszámú alkoholban, úgymint metanol, etanol vagy izopropanol stb. hajtjuk végre, vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben, például diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, db klór-etánban és s-tetraklóretánban stb. A reakciót általános 2O-10O°C közötti hőmérsékleten végezzük, 0,25-1 óra hosszáig. A reakció teljes lejátszódása után a kívánt sóterméket könynyen izolálhatjuk a szokásos módon, például úgy, hogy először ledesztilláljuk az oldószert a reakcióelegyről, majd a kapott szilárd maradékot vagy nyers sűrítményt megfelelő oldószer-rendszerrel, például etilacetát/kloroform, stb., dörzsöljük el.

Egy másik módszer szerint elkerülhetjük az izolálást, ha az oldat koncentrációjának megfelelő beállításával in situ keletkező vizes oldatát használjuk a sónak.

A jelen találmány szerinti új sók előállításához szükséges kiindulási anyagok mind ismert vegyületek. Például az N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot a J.G. Lombardino-nak megadott 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli találmányban írják le, valamint a J.G. Lombardino és mtsai által közölt cikkben [Journal of Medicinái Chemistry, 16, 493 (1973)], beleértve az anyag teljes szintézisét könnyen hozzáférhető szerves anyagokból. A találmány szerinti új amin-addíciós sók előállítására használt amin-bázisok mind a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető anyagokA jelen találmány szerinti N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid sók könnyen adaptálhatók reuma-ellenes szerként való felhasználásra. Például az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid dietanol-amin sója, a jelen találmány szerinti eljárással előállított tipikus és előnyös hatóanyag a standard, carrageenin-nel indukált patkány láb-ödéma, tesztben gyűl' ladás-csökkentő hatást fejt ki [lásd C.A.Winter és mtasi. Proc. Soc. Bioi. Med., 111, 544 (1962)], aholis azt találták, hogy szájon át 33 mg/kg dózisban adagolva lényegesen gátolja a duzzadást. Az alább leírt benzotiazin dioxid sók további előnyökkel rendelkeznek. Például még az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid maga igen gyengén oldódik vízben az N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid dietianol-amin sója azonnal oldódik az említett oldószerben, ennélfogva gyorsabban bekerül a véráramába szájon át történő adagolás esetén mint a megfelelő, kevésbé oldható kalcium-só vagy az említett vegyület vízmentes nátrium-sója (mindkettőt az 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kő zölt módon állítjuk elő). Ráadásul ez a bizonyos só lehetővé teszi egy víztiszta, kényelme-2193224 sen formulázható stabil vizes oldat előállítását viszonylag magas koncentráció-szinten (10 mg/ml). A jelen találmány szerinti eljárással készült többi sóval is hasonló eredmények érhetők el. Ez igen meglepő tény, ha meggondoljuk, hogy az N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid trietanol-amin sója higroszkópos és nehéz előállítani, az egyszerű ammónium-sót pedig nagyon instabilnak találták vákuumban történő szárítás során. Továbbá, a megfelelő nátrium-só is higroszkópos és nagyon gyengén oldódik vízben. Másrészről, a jelen találmány szerinti új sók mind kristályosak, nem-higroszkópos szilárd anyagok, melyek az előbbiek alapján könnyű előállítani igen tiszta formában. Ezek a tulajdonságok tovább könnyítik az említett sók befejezett gyógyászati dózis-formákban nagymennyiségben való előállítását, melyeket orális, topikális vagy parenterális adagolásba való felhasználásra adaptálnak. Ezenkívül, a megfelelő 6-dezmetil analóghoz (ez a piroxicam) viszonyított viszonylag rövid plazma fél-életidejük további előnyt jelent, ha olyan akut emberi kóros állapotokat kezelünk, mint a fájdalom és hasonlók.

Az itt leírt sókat ízületi-gyulladás elleni szerekként az előzőekben jelzett utak bármelyikén adagolhatjuk. Ezeket a sókat általában

5-1000 mg-os dózisokban adjuk be naponta, természetesen a súlytól és a kezelt alany állapotától, valamint a beadás módjától függő változások szükségszerűen előfordulhatnak. A körülbelül 0,08-16 mg/testsúlykilogramm napi dózisszint általában előnyös, jóllehet eltérések előfordulhatnak az egyénnek a gyógyszerre való reagálásától, a gyógyászati készítmények típusától, és a beadások között eltelt időtartamtól függően. Néhány esetben a fenti tartomány alsó határánál alacsonyabb dózisszint lehet megfelelő, míg más esetekben magasabb szinteket használhatunk, több, kisebb dózisra elosztva a napi adagot.

A jelen találmány szerinti sókat egyedül, vagy gyógyászatilag elfogadható hodrozókkal kombinálva adagolhatjuk az előzőkben jelzett különböző módokon, nagyon változatos dózis-formákban, azaz kombinálhatjuk különböző gyógyászatilag elfogadható hordozókkal a tablettákban, kapszulákban, lágy és kemény cukorkákban, pasztillákban, kemény drazsékban, porokban, permetekben, krémekben, balzsamokban, kúpokban, zselékben, pasztákban, borogatóvizekben, kenőcsökben, elixirekben, szirupokban és hasonlókban. Az ilyen hordozók lehetnek szilárd hígító- vagy töltő-anyagok, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szerves oldószerek, stb- Továbbá az orális gyógyászati készítményeket megfelelően édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. A jelen találmány szerinti sók általában ilyen dózis-formákban léteznek, 0,5-90 tömeg% koncentrációban.

Orális adagolás esetén különböző kötőanyagokat, úgymint mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint, különböző dezintegráló anyagokat, úgymint keményítőt, előnyösen kukorica, burgonya- vagy tapioka-keményítőt, granuláló kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, zselatint és akáciát tartalmazó tablettákat használhatunk. Ezenkívül csúsztató anyagok, úgymint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum gyakran nagyon hasznosak tablettázási célból. Hasonló típusú szilárd keveréket használhatunk kemény zselatin-kapszulák töltőanyagaként, az előnyös anyagok közé tartozik a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagymolekulasúlyú polietilénglikolok. Ha az orális adagolás céljára vizes oldatokra és szuszpenziókra és/vagy elixirekre van szükség, a hatóanyagot különböző édesítő és ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel és kívánsán szerint emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagokkal keverhetjük, olyan hígító-anyagokkal, mint például víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és ezek különböző kombinációja.

Parenterális adagolás céljaira ezeknek az amin-sóknak szezám- vagy mogyoró-olajos, vizes propilén-glikolos vagy vizes etanolos oldatait használhatjuk, vagy steril vizes oldatokat desztillált vízben. A vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell (pH8), és a folyékony hígítószert először izotóniássá tenni. Ezek a vizes oldatok alkalmasak intravénás injekciók készítéséhez. Az olajos oldatok intra-artikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciók készítésére alkalmasak. Ezenkívül a fenti amin-addíciós sókat lehetséges topikálisan adagolni, ha a bőr vagy nem gyulladásos állapotait kezeljük krémekkel, zselékkel, pasztákkal, kenőcsökkel, oldatokkal és hasonlókkal a standard gyógyítási gyakorlat szerint.

A jelen találmány szerinti vegyületek gyul’adás-csökkentő hatását az előzőekben említett standard carrageenin-indukált patkány láb-ödéma tesztel mutattuk ki. Ebben a vizsgálatban a gyulladás-csökkentő aktivitást hím íilbino patkányok (150-190 g súlyúak) hátsó mancsán szub-plantáris carrageenininjekció t atására keletkező ödéma százalékos gátlásaként határozzuk meg. A carrageenin-t 1%cs vizes szuszpenzió (0.05 ml) formájában injektáljuk a hatóanyag orális beadását követő egy órával később. A hatóanyagot általában vizes oldat formájában adjuk be. Az ödéma- képződést úgy határozzuk meg, hogy mérjük az injektált mancs kezdeti térfogatát, valamint három órával a carrageenin injekció után. A carrageenin injekció után három órával jelentkező térfogat-növekedés jelenti az egyedi reagálást. A vegyüieteket akkor tekintjük aktívnak, ha a hatóanyaggal kezelt állatok (hat patkány/csoport) és a kontroll csoport (csak a hordozót kapja) reagálása közötti különbség szignifikáns, összehasonlítva standard vegyületekkel, mint az acetil-szalícilsavval 100 mg/ /kg-ban vagy fenilbutazonnal 33 mg/kg-ban kapott eredményekkel (mindkét vegyületet orálisan adagoljuk).

-3193224

1. példa

3.0 g (0.00869 mól) N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 450 ml vizes, jól kevert szuszpenziójához 560 mg (0.00913 mól) 2-amino-etanolt adunk, és a kapott keveréket forró vízfürdőn melegítjük (erős kevertetéssel) körülbelül öt percig.

Az így nyert zöldes-sárga oldatot leszűrjük, hogy a kevés, vízben oldhatatlan anyagot eltávolítsuk, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson besűrítve gumiszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 300 ml kloroform/etilacetát (2:3 térfogat-arányú) oldószer-eleggyel eldörzsöljük, szobahőmérsékleten (20°C) éjszakán át (16 óra) száraz nitrogén-atmoszférában kevertetjük. Szilárd csapadékot kapunk, melyet vákuum-szűréssel kinyerünk, majd alacsony nyomáson foszfor-pentoxid felett súlyállandóságig szárítunk. Ilyen módon végül 2,96 g (84%) tiszta, kristályos N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sót kapunk, olvadáspontja 193-195°C. A tiszta terméket infravörös abszorpciós spektruma és elemanalízis alapján azonosítjuk.

A C₁₈H₂₂N₄O₅S-re kapott elemanalízis eredmények:

számított: C 53,20; H 5,46; N 13,79; talált: C 52,97, H 5,46; N 13, 51.

2. példa

3,0 g (0.00869 mól) N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 450 ml vizes szuszpenziójához 960 mg (0,0096 mól) dietanol-amint adunk, és a kapott elegyet forró vízfürdőn öt percig melegítjük. Az így kapott sárga vizes oldatot az oldhatatlan anyagok eltávolítására megszűrjük, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve maradék folyadékként sárga viszkózus olajat kapunk.

Ez utóbbi anyagot 300 ml kloroform/etilacetát (2:3 térfogat-arányú) oldószer-elegygyel kezeljük, szobahőmérsékleten (20°C) éjszakán át (16 óra) kevertetve száraz nitrogén-atmoszférában. A kapott sárga kristályos csapadékot vákuumszűréssel kinyerjük, vákuumban foszíorpentoxidon súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon végül 2,73 g (70%) tiszta, kristályos N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid dietanol-amin sót kapunk, olvadáspontja 166-167°C. A tiszta terméket infravörös elnyelési spektrum és elemanalízis alapján jellemezzük.

C₂₀H₂₆N₄O₆S-re kapott elemanalízis eredmények:

számított: C 53,33; H 5,82; N 12,44; talált: C 53,00; H 5,31; N 12,41.

3. példa

3.0 g (0.00869 mól) N- (6-metiI-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H- l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 450 ml vizes szuszpenziójához 550 mg (0.00913 mól 0.61 ml) etilén-di4 amint adunk kevertetés közben, és a kapott keveréket forró vízfürdőn (állandó erős kevertetés közben) 5 percig melegítjük. Az így kapott meleg vizes oldatot kismennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítására megszűrjük, a kapott szűrletet csökkentett nyomáson besűrítve maradékként gumiszerű zöldes-sárga olajat kapunk. Ezt az anyagot 300 ml etilacetát/kloroform (3:2 térfogatarányú) oldószer-elegygyel eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten (20°C) éjszakán át (16 óra) száraz nitrogén atmoszférában kevertetjük. A kapott szilárd sárga csapadékot vákuumszüréssel kinyerjük, majd vákuumban foszíorpentoxidon súllyállandóságig szárítjuk. így végül 2,88 g (82%) tiszta kristályos N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid etilén-diamin sóját kapjuk, olvadáspontja 185-187°C. A tiszta terméket infravörös elnyelési spektruma és elemanalízis alapján jellemezzük.

C₁₈H₂₃N₅O₄S-re kapott elemanalízis eredmények:

számított: C 53,33; H 5,75; N 17,27; talált: C 53,05; H 5,65; N 16,92.

4. példa

Száraz szilárd gyógyászati készítményt állítunk elő a következő anyagokat az alábbi súlyarányok szerint összekeverve:

N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin 3-karboxamid-l,l-dioxid etilén-diamin só 5,88

Mikrokristályos cellulóz 34,00

Kukoricakeményítő USP 9,08

Magnézium-sztearát 1,04

Miután a száraz keveréket alaposan elkevertük, a kapott keverékből olyan tablettákat préselünk, hogy mindegyik tabletta 5-mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon más, 10,25 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is készítünk, pusztán a megfelelő mennyiségű tabletta-keveréket használva minden egyes esetben.

5. példa

Száraz szilárd gyógyászati készítményt állítunk elő, a következő anyagokat az alább megadott súlyarányokban összekeverve:

N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin só 59,21

Vízmentes dikalcium-foszfát 230,10

Kukoricakeményítő USP 32,50

Nátrium-lauril-szulfát 0,32

Magnézium-sztearát 2,87.

Az így előállított, szárított szilárd keveréket ezután alaposan megkeverjük, hogy egy minden szempontból teljesen egységes porított terméket kapjunk. Ezután a gyógyászati készítményt kemény zselatin (NO-2) kapszulába töltjük úgy, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.

-4193224

6. példa

Az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-dietanol-amin sóját tartalmazó vizes propilénglikolos oldatot készítünk a fenti anyagot propilén-glikol-víz (1:4 súlyarányú) elegyében oldjuk, mely 1 súlyszázalék trinátrium-foszfátot tartalmaz, és pH-ját 8.0-ra állítjuk. Annyi hatóanyagot használunk, hogy a kapott oldat minden ml-e 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az oldatot ezután 0.2 pm porusméretű cellulóz membránon való szűréssel sterilezzük. Az így kapott steril vizes propilénglikol oldat állatoknál intramuszkuláris adagolásra megfelelő.

7. példa

Vizes, injektálható oldatot készítünk, először dörzsmozsárban alaposan összekeverve egy súlyrész N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-aminos sóját 2,5-súlyrész dinátrium-foszfáttal. Az így kapott elporított száraz keveréket etilén-oxiddal sterilezzük, majd aszeptikusán ampullákba helyezzük és lezárjuk. Intravénás adagolás céljaira használat előtt minden egyes megtöltött ampullához annyi desztillált vizet adunk, hogy végeredményben olyan injektálható oldatot kapjunk, melynek minden ml-e 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

8. példa

Tabletta-készítményt állítunk elő, a következő anyagokat az alábbi súlyarányok szerint összekeverve:

N- (6-metil-2-pir idil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol15

-aminos sója 23,92

Mikrokristályos cellulóz 311,03

Módosított, elődúzzasztott keményítő, N.F. 84,00

Magnézium-sztearát 0,945

Nátríum-lauril-szulfát 0,105

Miután a szárított keveréket alaposan elkevertük, a kapott anyagból olyan méretű tablettát préselünk, hogy mindegyik 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon 5,10 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállítunk, egyszerűen a megfelelő mennyiségű tabletta-alapanyagot használva minden esetben.

9. példa

Tabletta készítményt állítunk elő a következő anyagokat az alábbi súlyarányok szerint összekeverve:

N- (6-metil-2-pir idil) -2-metil-4

-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin só 23,69 ízmentes dikalcium-foszfát 113,37 olivínilpirrolidon 50,00

Módosított elődúzzasztott keményítő N.F. 10,00

Magnézium sztearát 2,65

Nátrium-lauril-szulfát. 0.294

Miután a megszárított keveréket alaposan összekevertük, tablettákat préselünk a kapott keverékből oly módon, hogy minden egyes tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon 5,10 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállítunk, egyszerűen a megfelelő mennyiségű tabletta-alapanyagot használva minden esetben.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid kristályos, nem-higroszkópos, vízben oldódó etiíén-diamin, monoetanol-amin vagy dietanol-amin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-(6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot etilén-diaminnal, monoetanol-aminnal vagy dietanol-aminnal reagáltatjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidra számítva legalább egy mólekvivalens etilén-diamint, monoetanol-amint vagy dietanol-amint használunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett reakciót poláros protikus oldószerben hajtjuk végre.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett oldószer víz.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót halogénezett szénhidrogén oldószerben hajtjuk végre.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az említett oldószer diklórmetán.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 és 100°C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(6-meTl-2-piridil)-2-metiI-4-hidroxi-2H-l,2-benzot azin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etilén-diamin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1, 1-dioxidból és eiilén-díaminból indulunk ki.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(6-metil-2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-rmin sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy N- (6-metil-2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidbol és monoetanolaminból indulunk ki.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(6-met il-2-piridi 1) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzetiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid dietanol-amin sójának előállítására, azzal jellemezve, hegy N- (6-metil-2-pir idil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidbcl'és dietanol-aminból indulunk ki.