CH660189A5 - Sels de dioxyde de benzothiazine cristallin et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne des sels de dioxyde de benzothia-zine nouveaux et utiles. Elle a_plus particulièrement trait à certains sels cristallins nouveaux hydrosolubles et non hygroscopiques de 1,1 -dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l ,2-benzothiazine-3-carboxamide, qui présentent un intérêt spécial en raison de l'ensemble remarquable de propriétés chimiothérapeuti-ques et physiques dont ils sont doués.

Dans le passé, diverses tentatives ont été faites en vue d'obtenir des agents anti-inflammatoires nouveaux et plus puissants. Dans leur majorité, ces efforts ont impliqué la synthèse et l'expérimentation de divers composés stéroïdiques, tels que les corticostéroïdes, ou des substances non stéroïdiques de nature acide, telles que la phényl-butazone, l'indométhacine, etc., comprenant un nouvel agent connu tel que le piroxicam. Cette dernière substance est un représentant d'une classe de 1,1-dioxydes de 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamides anti-inflammatoires décrits et revendiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584. Toutefois, dans la poursuite des recherches d'agents anti-inflammatoires perfectionnés, il existe un besoin précis d'agents antiarthritiques doués d'une grande solubilité dans l'eau et d'autres propriétés intéressantes et spécialement adaptés à l'administration orale, topique ou parenté-raie. La demande de brevet européen N° 66 459 A, publiée le 8 décembre 1982, fait connaître les sels d'éthylènediamine, de monoéthanolamine et de diéthanolamine du piroxicam.

Conformément à la présente invention, on vient de découvrir que certains nouveaux sels de bases cristallins, hydrosolubles et non hygroscopiques du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyi)-2-méthyI-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide étaient utiles en tant qu'agents thérapeutiques non stéroïdiques pour atténuer des états inflammatoires douloureux, tels que ceux qui sont provoqués par l'arthrite rhumatoïde par exemple. Les sels nouveaux de la présente invention sont choisis dans le groupe comprenant les sels d'éthylènediamine, de monoéthanolamine et de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazi-ne-3-carboxamide qui est un composé acide de formule:

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dans laquelle R est le groupe 6-mêthyl-2-pyridyle. Les sels nouveaux d'éthylènediamine, de monoéthanolamine et de diéthanolamine de la présente invention sont des matières solides cristallines non hygroscopiques, à dissolution rapide, douées d'une grande solubilité dans s l'eau et possédant en outre une excellente stabilité chimique et physique. En conséquence, ils sont particulièrement intéressants comme agents thérapeutiques non stéroïdiques pour le traitement d'états inflammatoires douloureux, notamment ceux qui sont provoqués par l'arthrite rhumatoïde, et ils sont particulièrement aptes à être utilisés io sous diverses formes posologiques pharmaceutiques, telles que les formes destinées à l'administration orale, topique ou parentérale. Le sel de diéthanolamine constitue le sel le plus apprécié de la présente invention.

Conformément au procédé utilisé pour préparer les sels nou-15 veaux de l'invention, du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide est mis en contact avec une quantité molaire au moins équivalente d'une base aminée organique choisie dans le groupe comprenant l'éthylènedi-amine, la monoéthanolamine et la diéthanolamine. Cette réaction 20 est normalement conduite dans un solvant protique polaire, tel que l'eau ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'iso-propanol, etc., ou dans un solvant hydrocarboné halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthylène, le s-tétrachloréthane, etc. En général, la réaction 25 est conduite à une température qui se situe dans l'intervalle d'environ 20° C à environ 100° C pendant une période d'environ 0,25 à environ 1 heure. Lorsque la réaction est terminée, le sel constituant le produit désiré est aisément isolé d'une manière classique, par exemple en évaporant d'abord le solvant du mélange réactionnel, 30 puis en triturant le résidu solide résultant ou le produit concentré brut avec un système convenable de solvants, tel qu'acétate d'éthy-le/chloroforme, etc. A titre de variante, il est également possible d'éviter la nécessité d'un isolement en utilisant des solutions aqueuses du sel, telles que formées in situ par un ajustement approprié de 35 la concentration de la solution.

Les matières de départ nécessaires pour la préparation des sels nouveaux de la présente invention sont toutes des composés connus. Par exemple, le 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide est décrit dans le 40 brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584 ainsi que dans l'article de J.G. Lombardino et collaborateurs paru dans le Journal of Médicinal Chemistry, volume 16, page 493 (1973), comprenant sa synthèse générale à partir de matières organiques faciles à obtenir. Les bases aminées utilisées pour préparer les sels d'addition d'ami-45 nés nouveaux de la présente invention sont toutes des matières disponibles dans le commerce.

Les sels de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide de la présente invention sont aisément adaptés à l'usage thérapeutique comme agents so antiarthritiques. Par exemple, le sel de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide, exemple représentatif apprécié d'agent de la présente invention, déploie une activité anti-inflammatoire dans le test classique de l'œdème de la patte du rat induit par la 55 carraghénine [décrit par C.A. Winter et collaborateurs, dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med., volume 111, page 544 (1962)], dans lequel on a trouvé qu'il provoquait une inhibition notable de l'enflure à la dose de 33 mg/kg lorsqu'il est administré par voie orale. Les sels de dioxyde de benzothiazine décrits dans le présent mémoire offrent 60 d'autres avantages. Par exemple, à l'encontre du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide qui est de lui-même très peu soluble dans l'eau, le sel de diéthanolamine se dissout spontanément (c'est-à-dire instantanément) dans ledit solvant et, par conséquent, il doit être plus rapide-65 ment absorbé dans le courant sanguin, lors d'une administration orale, que le sel de calcium moins soluble correspondant ou même que le sel de sodium anhydre dudit composé particulier (chacun d'eux étant préparé conformément au mode opératoire déjà indiqué

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dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584). En outre, ce sel particulier donne une solution aqueuse limpide, stable, commodément formulée même à des concentrations relativement fortes (10 mg/ml). Les autres sels de l'invention donnent également des résultats similaires. Ce fait est vraiment surprenant si l'on considère que le sel de triéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyri-dyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide est hygroscopique et difficile à isoler et que le simple sel d'ammonium se montre très instable lorsqu'il est soumis à des conditions de séchage sous vide. En outre, le sel de sodium correspondant est également hygroscopique et peu soluble dans l'eau. En revanche, les sels nouveaux de la présente invention sont tous des matières solides cristallines non hygroscopiques que l'on peut donc aisément isoler sous une forme très pure. Ces propriétés particulières facilitent en outre le traitement en masse de ces sels pour les incorporer à des formes posologiques pharmaceutiques prêtes à l'emploi qui sont particulièrement aptes à être utilisées pour une administration orale, topique ou parentérale, etc. De plus, leur demi-vie relativement courte dans le plasma comparativement à l'analogue 6-déméthylé correspondant (qui est le piroxicam) offre un avantage supplémentaire lors du traitement d'états pathologiques aigus en médecine humaine, tels que douleurs, etc.

Les sels décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés comme agents antiarthritiques par l'une ou l'autre des voies indiquées ci-dessus. En général, ces sels sont administrés à des doses allant d'environ 5,0 mg à environ 1000 mg par jour, bien que des variations aient nécessairement lieu selon le poids et l'état du sujet en traitement et la voie particulière d'administration que l'on choisit. On donne ordinairement la préférence à une posologie qui se situe dans l'intervalle d'environ 0,08 mg à environ 16 mg/kg de poids corporel par jour, bien que des variations puissent avoir lieu selon la réaction individuelle audit médicament, de même que selon le type de formulation pharmaceutique et les intervalles de temps auxquels on effectue l'administration. Dans quelques cas, des posologies au-dessous de la limite inférieure de la plage mentionnée ci-dessus peuvent être convenables, tandis que, dans d'autres cas, on peut utiliser des doses plus fortes, divisées en plusieurs doses plus petites en vue d'une administration répartie au cours de la journée.

Les sels de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des supports pharmaceutiquèment acceptables par des "diverses voies indiquées ci-dessus sous une grande variété de formes posologiques, c'est-à-dire qu'on peut les associer avec divers supports inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles molles et dures, de dragées, de bonbons durs, de poudres, de compositions pulvérisa-bles, de crèmes, de pommades, de suppositoires, de gelées, de pâtes, de lotions, d'onguents, de solutions et suspensions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc. En outre, les compositions pharmaceutiques orales peuvent être convenablement édulco-rées et/ou parfumées. En général, les sels de la présente invention sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 à environ 90% en poids.

Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients, tels que de la cellulose microcristalline, du citrate de sodium, du carbonate de calcium, du phosphate dicalcique et de la glycine, ainsi que divers agents de désintégration, tels que de l'amidon et notamment de l'amidon de maïs, de la fécule de pomme de terre ou de la fécule de manioc, de l'acide alginique et certains silicates complexes, conjointement avec des liants de granulation,

tels que le polyvinylpyrrolidone, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, sont souvent très utiles pour la confection de comprimés. Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi être utilisées comme charges dans des capsules en gélatine dure; des matières appréciées comprennent également le lactose ou sucre de lait, de même que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsque des solutions et suspensions aqueuses et, ou des élixirs sont désirés pour une administration orale, l'ingrédient actif peut être associé avec divers agents édulcorants ou divers parfums, une matière colorante ou des colorants, et. le cas échéant, des agents émulsionnants et ou des agents de mise en suspension, conjointement avec des diluants, tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et divers mélanges similaires.

Pour une administration parentérale, on peut utiliser des solutions de ces sels d'amines dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans du propylèneglycol aqueux ou dans de l'éthanol aqueux, ainsi que des solutions aqueuses stériles dans l'eau distillée. Les solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées (pH 8) et le diluant liquide doit tout d'abord être rendu isotonique. Ces solutions aqueuses conviennent aux fins de l'injection intraveineuse. Les solutions huileuses peuvent être utilisées aux fins d'injections intra-articulaires, intramusculaires et sous-cutanées. En outre, il est également possible d'administrer topiquement les sels d'addition d'amines mentionnés ci-dessus lors du traitement d'états inflammatoires de la peau ou de l'œil, sous forme de crèmes, de gelées, de pâtes, d'onguents, de solutions, etc., conformément à la pratique pharmaceutique classique.

L'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est démontrée dans le test classique de l'œdème de la patte du rat induit par la carraghénine, mentionné ci-dessus. Dans ce test, on détermine l'activité inflammatoire que l'on exprime par le pourcentage d'inhibition de la formation d'œdème dans la patte postérieure de rats albinos mâles (pesant 150-190 g) en réaction à une injection sous-plantaire de carraghénine. La carraghénine est injectée sous la forme d'une suspension aqueuse à 1% (0,05 ml) une heure après l'administration orale du médicament, que l'on administre normalement sous la forme d'une solution aqueuse. La formation d'un œdème est ensuite appréciée par mesure du volume de la patte recevant l'injection, initialement, de même que trois heures après l'injection de carraghénine. L'augmentation de volume trois heures après l'injection de carraghénine constitue la réponse individuelle. Des composés sont considérés comme actifs si la différence de réponse entre les animaux traités avec le médicament (six rats groupe) et un groupe témoin recevant le véhicule seulement est significative comparativement aux résultats offerts par des composés classiques, tels que l'acide acétylsalicylique à la dose de 100 mg kg ou la phénylbu-tazone à la dose de 33 mg/kg, administrés par voie orale dans les deux cas.

Exemple 1 :

On a ajouté 560 mg (0,00913 mole) de 2-aminoéthanol à une suspension sous agitation correcte de 3,0 g (0,00869 mole) de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide dans 450 ml d'eau et on a chauffé le mélange résultant au bain de vapeur (sous agitation énergique) pendant une période d'environ 5 min. La solution jaune-vert ainsi obtenue a ensuite été filtrée pour enlever une petite quantité de matières insolubles dans l'eau, et le filtrat résultant a ensuite été concentré sous vide en donnant une substance solide à consistance de gomme. La trituration de cette dernière matière avec 300 ml d'un mélange de solvants formé de chloroforme et d'acétate d'éthyle (2:3 en volume), suivie d'une agitation à la température ambiante (20 C) pendant la nuit (16 h) sous une atmosphère d'azote anhydre, a ensuite donné un précipité solide qui a été recueilli ultérieurement par filtration par succion et séché sous un vide poussé sur du pentoxyde de phosphore jusqu'à poids constant. On a ainsi obtenu finalement 2,96 g (84%) du sel de monoéthanolamine de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide cristallin pur fondant à 193-195 C. Le produit pur a encore été caractérisé par son spectre d'absorption infrarouge et par son analyse élémentaire.

Analyse pour C,8H22N40;S:

Calculé: C 53.20 H 5.46 N 13,79

Trouvé: C 52,97 H 5.46 N 13.51

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Exemple 2:

On a ajouté 960 mg (0,0096 mole) de diéthanolamine à une suspension de 3,0 g (0,00869 mole) de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide dans 450 ml d'eau et on a chauffe le mélange résultant au bain de vapeur pendant une période de cinq minutes. La solution aqueuse jaune ainsi obtenue a ensuite été filtrée pour enlever un peu de matières insolubles, puis le filtrat résultant a été concentré sous vide en donnant une huile visqueuse jaune comme liquide résiduel..Le traitement de cette dernière matière avec 300 ml d'un mélange dë solvants formé de chloroforme et d'acétate d'éthyle (2:3 en volume), suivi d'une agitation à la température ambiante (20° C) pendant la nuit (16 h) sous une atmosphère d'azote anhydre, a ensuite donné un pré-cipité-cristallin jaune qui a été recueilli ultérieurement par filtration par succion et séché sous vide poussé sur du pentoxyde de phosphore jusqu'à poids constant. On a finalement obtenu de cette manière 2,73 g (70%) du sel de diéthanolamine de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide cristallin pur fondant à 166-167° C. Le produit pur a encore été caractérisé par le spectre d'absorption infrarouge et par l'analyse élémentaire.

Analyse pour CjoH^ôN^OoS:

Calculé: C 53,33 H 5,82 N 12,44%

Trouvé: C 53,00 H 5,31 N 12,41%

Exemple 3:

On a ajouté 550 mg (0,00913 mole) d'éthylènediamine (0,61 ml), en agitant, à une suspension de 3,0 g (0,00869 mole) de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazi-ne-3-carboxamide dans 450 ml d'eau et on a chauffe le mélange résultant au bain de vapeur (sans interrompre l'agitation énergique) pendant une période de 5 min. La solution aqueuse chaude ainsi obtenue a ensuite été filtrée pour enlever une petite quantité de matières insolubles, puis le filtrat résultant a été concentré sous vide en donnant comme résidu une huile jaune-vert à consistance de gomme. Par trituration de cette dernière matière avec 300 ml d'un mélange de solvants formé d'acétate d'éthyle et de chloroforme (3:2 en volume), suivie d'une agitation à la température ambiante (20° C) pendant la nuit (16 h) sous une atmosphère d'azote anhydre, on a ensuite obtenu un précipité solide jaune que l'on a recueilli ultérieurement par filtration par succion et séché sous vide poussé sur du pentoxyde de phosphore jusqu'à poids constant. On a ainsi obtenu, finalement, 2,88 g (82%) du sel d'éthylènediamine de 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide cristallin pur fondant à 185-187° C. Le produit pur a encore été caractérisé par le spectre d'absorption infrarouge et par l'analyse élémentaire.

Analyse pour CI8H23N504S:

Calculé: C 53,33 H 5,75 N 17,27%

Trouvé: C 53,05 H 5,65 N 16,92%

Exemple 4:

On a préparé une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions en poids indiquées ci-dessous :

Sel d'éthylènediamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-

méthyl-4-hydroxy-2H-l ,2-benzothiazine-3-carboxamide 5,88 Cellulose microcristalline 34,00

Amidon de maïs, U.S.P. 9,08

Stéarate de magnésium 1,04

Après avoir convenablement mélangé la composition séchée, des comprimés ont été formés à partir du mélange résultant, chaque comprimé ayant des dimensions telles qu'il renferme 5 mg de l'ingrédient actif. On a aussi préparé d'autres comprimés d'une façon similaire, contenant respectivement 10, 25 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée de mélange pour comprimés dans chaque cas.

5 Exemple 5:

On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions de poids indiquées ci-dessous :

Sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 59,21

Phosphate dicalcique anhydre 230,10

Amidon de maïs, U.S.P. 32,50

Laurylsulfate de sodium 0,32

Stéarate de magnésium 2,87

Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite convenablement agité de manière à former un produit en poudre qui est totalement uniforme à tous points de vue. Des capsules de gélatine dure (N° 2) contenant la composition pharmaceutique sont préparées ensuite en 20 utilisant une quantité suffisante de matière dans chaque cas pour que chaque capsule contienne 50 mg d'ingrédient actif.

Exemple 6:

On prépare une solution aqueuse de propylèneglycol contenant 25 le sel de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide en dissolvant ce dernier composé dans un mélange de propylèneglycol et d'eau (1:4 en poids), contenant 1% en poids de phosphate trisodi-que et ajusté à un pH apparent de 8,0. La quantité de composé que 30 l'on utilise est choisie de manière que la solution résultante contienne 5 mg d'ingrédient actif par ml de solution. La solution est ensuite stérilisée par filtration sur une membrane cellulosique à pores de 0,2 |im. La solution aqueuse propylèneglycolique stérile ainsi obtenue est alors prête à être administrée par voie intramuscu-35 laire à des animaux.

Exemple 7:

On prépare une solution aqueuse injectable en mélangeant intimement tout d'abord 1 partie en poids du sel de monoéthanolamine 40 du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide avec 2,5 parties en poids de phosphate disodique, en se servant d'un mortier et d'un pilon. Le mélange broyé en poudre ainsi obtenu est ensuite stérilisé à l'oxyde d'éthylène puis introduit dans des ampoules, dans des conditions 45 aseptiques, et les ampoules sont scellées. Aux fins de l'administration intraveineuse, on ajoute une quantité suffisante d'eau distillée à chacune des ampoules chargées, avant l'utilisation, de manière à obtenir finalement une solution qui contient 10 mg de l'ingrédient actif par ml de solution injectable.

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Exemple 8:

On prépare une formulation de comprimés en mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions en poids indiquées ci-dessous:

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Sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 23,92

Cellulose microcristalline 311,03

Amidon gonflant modifié, N.F. 84,00

60 Stéarate de magnésium 0,945

Laurylsulfate de sodium 0,105

Après que la composition séchée a été correctement mélangée, des comprimés sont formés au poinçon à partir du mélange résultant, chaque comprimé ayant des dimensions telles qu'il renferme 65 20 mg de l'ingrédient actif. On prépare aussi d'autres comprimés d'une façon similaire, contenant respectivement 5, 10 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée de mélange pour comprimés dans chaque cas.

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Exemple 9:

On prépare une formulation pour comprimés en mélangeant ensemble les matières suivantes dans les proportions en poids indiquées ci-dessous:

Sel de monoéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 23,69 Phosphate dicalcique, anhydre 113,37

Polyvinylpyrrolidone 50,00

Amidon gonflant modifié, N.F. 10,00

Stéarate de magnésium 2,65

Laurylsulfate de sodium 0,294

Après que la solution séchée a été convenablement mélangée, on forme des comprimés au poinçon à partir du mélange résultant, chaque comprimé ayant des dimensions telles qu'il renferme 20 mg de l'ingrédient actif. On prépare aussi d'autres comprimés de façon similaire, contenant respectivement 5, 10 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée du mélange pour comprimés dans chaque cas.

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Claims (6)

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1. Sel d'amine organique cristallin hydrosoluble non hygroscopi-que, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les sels d'éthylènediamine, de monoéthanolamine et de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyridyI)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel d'éthylènediamine.

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REVENDICATIONS

3. Composé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'il est un sel de monoéthanolamine.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un sel de diéthanolamine.

5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité antiarthritique efficace d'un composé suivant la revendication 1.

6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est le sel de diéthanolamine du 1,1-dioxyde de N-(6-méthyI-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide.