Opis patentowy opublikowano: 89 06 30 144 079 CZULLNIA Int. Cl.4 C07D 417/12 TWórca wynalazku Uprawniony z patentu: PFIZER INC., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) SPOSÓB WYWARZANIA NOWEJ KRYSTALICZNEJ, NIEHIGROSKOPIJNEJ, ROZPUSZCZALNEJ W WODZIE SOLI ETYLENODWUAMINOWEJ, MONOETANOLOAMINOWEJ LUB DWUETANOLOAMINOWEJ 1,1 -DWUTLENKU N-/6-METYL0PIRYDYL0-2/-2-METYL0-4-HYDR0KSY-2H-1, 2-BENZ0TIAZYN0- -3-KARBONAMIDU Rrzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej krystalicznej, niehigroskopijnej, rozpuszczalnej w wodzie soli etylenodwuaminowej, monoetanoloaminowej lub dwuetanoloaminowej 1,1 -dwutlenku N-/6-metylopirydylo-2/-2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu.Sole te sa szczególnie cenne ze wzgledu na unikalne wlasciwosci chemoterapeutyczne i fizyczne.Dotychczas czyniono rózne starania aby uzyskac nowe i lepsze srodki przeciwzapalne.W wiekszosci zwiazane to bylo z synteza i badaniem nowych zwiazków steroidowych, takich jak kortikosteroidy, lub substancji nie bedacych steroidami, o charakterze kwasnym, takich Jak phenyl butazone, indometacyna i podobne, wlacznie z nowym srodkiem znanym Jako piroxicam, Ta ostatnia substancja nalezy do klasy przeciwzapalnych 1,1-dwutlenków-4-hydroksy-2H-1,2- benzotiazynokarbonamldUp opisanych w. opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Jednakze przy ciaglym poszukiwaniu ulepszonych srodków przeciwzapalnych, istnie¬ je tez okreslone zapotrzebowanie na srodki przeciwartretyczne o duzej rozpuszczalnosci w wodzie i o innych pozadanych wlasciwosciach, a zwlaszcza dostosowanych do podawania doustnie, miejscowo lub pozajelitowo. W ogloszonym opisie europejskiego zgloszenia patentowego nr 66 459 A, ujawniono etylenodwuaminowe, monoetanoloaminowe i dwuetanoloaminowe sole piroxicamu.Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe, krystaliczne, niehigroskopijne* rozpuszczalne w wodzie z nadaniem Jej zasadowego odczynu sole 1f1-dwutlenku W6-iLetylopirydylo-2-2-mety- lo^^xydroksy-2hVlv2«benzotiazyno»3-karbonaAida sa przydatne Jako niestereldcwe srodki lecznicze do lagodzenia bolesnych stanów zapalnych, takich Jak powodowane np. pierwotnie postepujacym goscea stawowym. Howe sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wybrane sa z grupy skladajacej sie z etylenodwuaminoweJ, monoetanoloaminowej 1 dwuetanoloaminowej soli 144 0792 144 079 1 f1-dwutlenku I-/6-»etylopirydylo-2/-2-iDetylo-4-hydrokfly-2H-192-benzotlazyno-3-karbonamldu9 który Jest zwiazkiem kwasowym o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza 6-me- tylopirydyl-2* Nowe sole etylenodwuaminowe, monoetanoloaminowe i dwuetanoloaminowe wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa krystalicznymi, niehigroskopijnymi, szybko rozpuszczaja* cymi sie cialami stalymi o duzej rozpuszczalnosci w wodzie, a ponadto maja doskonala sta¬ bilnosc chemiczna i fizyczna* ¥ zwiazku z tym, sa one szczególnie wartosciowe jako nie* steroidowe srodki lecznicze do leczenia bolesnych stanów zapalnych9 zwlaszcza powodowanych pierwotnie postepujacym goscem stawowym, 1 szczególnie nadaja sie do stosowania w róznych postaciach dawek farmakologicznych, wlacznie z przeznaczonymi do podawania doustnie, miejscowo lub pozajelitowe Najkorzystniejsza sola otrzymywana sposobem wedlug wynalazku jest sól dwuetanoloaminowa* Sposób wytwarzania nowych soli wedlug wynalazku polega na tym, ze 1,1-dwuetlenek N-/6-metylopirydylo-2/-2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu poddaje sie reakcji z co najmniej równowazna molowo iloscia etylenodwuamlny, monoetanoloaminy lub dwu- etanoloamlny* Reakcje te zwykle prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak woda lub nizszy alkanol, taki jak metanol, etanol lub izopropanol 1 poobdne lub w roz¬ puszczalniku bedacym chlorowcowanym weglowodorem, takim jak chlorek metylem, chloroform, czterochlorek wegla, dwuchloroetylen, s-czterochloroetan i podobne* Ra ogól, reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze w granicach 20°C-100°C, w ciagu od okolo 0,25 do okolo jednej go¬ dziny* Po zakonczeniu reakcji, pozadany produkt stanowiacy sól wydziela sie latwo w znany sposób, np* przez odparowanie najpierw z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnika9 a nastepnie roztarcie otrzymanej stalej pozostalosci lub surowego stezonego produktu z odpowiednim ukladem rozpuszczalnikowym, takim jak octan etylu/chloroform, 1 podobne. Alternatywnie, mozna tez uniknac koniecznosci wydzielania produktu, stosujac wodne roztwory solir Jak utworzona in situ, dobierajac odpowiednio stezenie roztworu* Substancje wyjsciowe potrzebne do wytwarzania nowych soli wedlug wynalazku sa wszystkie zwiazkami znanymi* Np* 1,1-dwutlenek W-/6-metylopirydylo-2/2-metylo-4-hydroksy- -2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, opisano w oplies patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 591 584, jak równiez artykule J*G* Lombardino et al* Journal of Msdiclnal Chemlstry, Vol* 16, str* 493 (1973). wlacznie z jego pelna synteza z latwo dostepnych materialów organicznych* Zasady aminowe stosowane do wytwarzania nowych soli addycyjnych z aminami wedlug niniejszego wynalazku sa wszystkie materialami dostepnymi w handlu.Sole 1,1-dwutlenku N-/6-metylopirydylo-2/2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno- -3-karbonamldu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa latwo do przystosowania do uzycia leczniczego jako srodki przeclwartretyczne* Np* dwuetanoloaminowa sól 1,1-dwutlenku 1^/6- metylopirydylo-2/-2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, typowy i korzystny zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, wykazuje dzialanie przeciwzapalne w standar¬ dowej próbie obrzeku stóp u szczurów wywolanego saragenina (opisanej pzezr C* A*Wintera et*al*, Broc* Soc* Ezp* Biol* Med*, V6l* 111, str* 544 /1962/), w której stwierdzono, ze wywoluje on znaczne opóznienie obrzmienia przy poziomie dawki 33 ag/kg gdy podaje sie go doustnie* Opisane tu sole dwutlenku benzotlazyny wykazuja dalsze zalety* Np* chociaz 1,1-dwutlenek- -N-/6-metylopirydylo-2/-2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazymo-3-kartonamidu Jako taki Jest bardzo zle rozpuszczalny w wodzie, to dwuetanoloaminowa sól 1,1-dwutlenku N-/6-oety- lopirydylo-2/-2-oetylo-4-hydroksy-2H-1f2-benzotiazyno-3 karbonamidu Jest latworozpuszczalne rzutowo (to Jest natychmiast rozpuszczalna) w tym rozpuszczalniku i dlatego powinna byc szybciej absorbowana w pradzie krwi po podaniu doustnie niz odpowiadajaca jej mniej roz¬ puszczalna sól wapniowa lub nawet bezwodna sól sodowa tego szczególnego zwiazku (które to sole wytwarza sie sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584)* Ibnadto, ta szczególna sól pozwala sporzadzac stabilne wodne roztwory o przej¬ rzystosci wody e dogodnym skladzie, nawet przy stosunkowo wysokich poziomach stezen ( 10 mg/ml)* Dane sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku równiez daja f odobne wyniki*144 079 3 Jest to fakt naprawde nieoczekiwany biorac pod uwage, te trójetanoloamlnowa sól 1t1dwutlen¬ ku N-/6^Detylopirydylo-2/-2^Mtylo-4-l^d]^ksy-2H^92^enzotiazyn0«3^arbonanldu Jest higro- skopijna i trudna do wydzielenia i te prosta sól amonowa. Jak stwierdzono. Jest wysoce nie¬ stabilna w warunkach suszenia pod zmniejszonym cisnienie*, Oo wiecej, odpowiednia sól sodo¬ wa Jest równie! higroskopijna i £le rozpuszczalna w wodzie. Z drugiej strony, nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa wszystkie krystalicznymi, nlehigroskopijnyml cialami stalymi, które w zwiazku z tym latwo wydzielió w stanie wysokiej czystosci, Te szczególne wlasciwosci stanowia dalsze ulatwienie w masowym przerobie tych soli na gotowe postacie da¬ wek farmakologicznych, specjalnie dostosowanych do stosowania przy podawaniu albo doustnym, miejscowym, albo pozajelitowym i podobnym, Ibnadto ich stosunkowo krótki pólokres tycia w plazmie w porównaniu z odpowiednim analogiem 6-demetylowym (którym Jest piroxicam) zapew¬ nia dalsze zalety przy leczeniu taki(di ostrych stanów chorobowych u ludzi Jak ból 1 podobne, Opisane tu sole motna podawac Jako srodki przeciwartretyczne katda z poprzednio wska¬ zanych dróg. Zwykle sole te podaje sie w dawkach zmieniajacych sie od okolo 3,0 mg do okolo 1000 mg dziennie, chociaz konieczne moga byc zmiany dawkowania zalotnie od ciezaru i stanu leczonego pacjenta i konkretnej wybranej drogi podawania. Zwykle korzystny Jest poziom dawki w granicach od okolo 0,08 mg do okolo 16 mg na kilogram ciezaru ciala dziennie, chociaz moze on byc zmieniany w zaleznosci od indywidualnego reagowania na lek, Jak równiez od rodzaju preparatu farmakologicznego 1 odstców czasu w podawaniu leku, W pewnych przypadkach, odpo¬ wiednie moga byc poziomy dawek nizsze od dolnej granicy podanego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach mozna stosowac wyzsze poziomy dawek, podzielonych na kilka mniejszych dawek do podawania w ciagu dnia, Sole wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same lub w polaczeniu z far¬ makologicznie dopuszczalnymi nosnikami róznymi drogami wymienionymi poprzednio, w szerokim zakresie róznych postaci dawek, np, motna Je laczyc z róznymi farmakologicznie dopuszczal¬ nymi nosnikami w postaci tabletek, kapsulek, minskich i twardych tabletek do ssania, pasty¬ lek, twardych cukierków, proszków sprayów, kremów, masci czopków, zeli, past, roztworów, balsamów, wodnych roztworów i zawiesin, roztworów do injekcji, eliksirów, syropów 1 podob¬ nych. Takie nosniki obejmuja stale rozcienczalniki lub napelniacze, Jalowe srodowisko wodne, 1 rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne 1 podobne, Ibnadto, kompozycje farmakolo¬ giczne do podawania doustnego mozna odpowiednio slodzic l/lub nadawac im smak. Im ogól, sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa obecne w takich postaciach dawek w stezeniu w granicach od okolo 0,5 do okolo 90tf wagowych.Do podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne zarobki, takie Jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy 1 glicyna, równolegle z róznymi srodkami dezintegrujacymi, takimi Jak skrobia, korzystnie skrobia z kukurydzy, ziemniaków lub tapioki, kwas alginowy 1 pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze srodkami wiazacymi podczas granulowania, takimi Jak poliwinylopirolidon, telatyna i tywica akacjowa, Ibnadto czesto bardzo przydatne w przypadku tabletkowania sa srodki smarujace, takie Jak stearynian magnezu, lauryloslarczan sodowy 1 talk. Stale kompozycje podobnego rodzaju motna takze stosowac Jako wypelnienie twardych kapsulek zelatynowych; korzystne materialy obejmuja takze laktoze lub cukier mleczny Jak równiez glikole polietylenowe o du¬ zym ciezarze czasteczkowym. Ody do podania doustnie pozadane sa wodne roztwory i zawiesiny i/lub eliksiry, skladnik czynny motna mieszac z rótnymi zródlani slodzacymi i smakowymi, substancjami nadajacymi zabarwienie lub z barwnikami, i Jesli to potadane, ze srodkami emulgujacymi i suspendujacyml Jak równiez z takimi rozcienczalnikami Jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna 1 rózne ich mieszaniny.De podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory soli aminowych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym Jak równiez Jalf ve roztwory w destylowanej wodzie. Roztwory wodne powinny byc odpowiednio buforowane (pH 6) a cieklemu rozcienczalnikowi nalezy najpierw nadac izotonicznosc, Thkie wodne roztwory nadaja sie do imjekcji dotylnych. Roztwory w oleju nadaja sie de injekcji dostawowych, domiesniowych i podskórnych, Ibnadto, wspomniane sole addycyjne amin motna tez podawac miejscowo, gdy leczy sie stany zapalne skóry. Im oka, w postaci kremów, telów, past, masci, roztworów 1 podobnych, zgodnie ze standardowa praktyka farmakolog!ozna.4 144 079 Dzialanie przeciwzapalne monoetanoloamlnoweJ, dwuetanoloamlnowej i etylenodwuanlnowej soli 1,1-dwutlenku N-/6-«etylopirydylo-2/^-«etylo^-liy^ ¦idu wykazano we wspomnianej poprzednio standardowej próbie obrzeku stóp u szczuóów wywola¬ nego karagenina, opisanej po raz pierwszy w Rroceedings of the Society for Ezperimental Biology and Ifedicine, Vol. 1110 str. 544 (1962)* V próbie tej dzialanie przeciwzapalne okres¬ lono Jako procentowe basowanie obrzeku powstajacego w tylnych lapach meskich osobników bialych szczurów (o ciezarze 150-190 g), stanowiacego reakcje na podpodeszwowe wstrzykniecie karageniny* Karagenine wstrzykuje sie w postaci 1* zawiesiny w wodzie (0f05 ml) w godzine po doustnym podaniu leku, podawanego zwykle w postaci wodnego roztworu. Fbwstawanie obrzeku ocenia sie, mierzac poczatkowa objetosc lapy, w która wstrzyknieto karagenine Jak równiez Jej objetosc po trzech godzinach po wstrzyknieciu karageniny* Rrzyrost objetosci po trzech godzinach po wstrzyknieciu karageniny stanowi indywidualna reakcje zwierzecia. Zwiazki uwa¬ za sie za aktywne. Jesli róznica w reagowaniu pomiedzy zwierzetami, którym podano lek (szesc szczurów w grupie) a grupa kontrolna otrzymujaca sam nosnik Jest znaczna w porównaniu z wynikami uzyskiwanymi w przypadku stosowania standardowych zwiazków, takich Jak kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg/kg lub phenylobutazone w dawce 33 mg/kg, obu podawanych doustnie• Badane zwiazki podawano doustnie (za pomoca zglebnika) w dawce 33 mg/kg a uzyskane wyniki podano w tablicy, wyrazajac Je Jako % hamowania powstawania obrzgcu przez kazdy z ba* danych zwiazków, w porównaniu z kontrolna grupa zwierzat (której podawano sam nosnik, bez badanego zwiazku)* Tablica Nazwa zwiazku % hamowania powstawania obrzgcu przy dawce 33 mg/kg Ibnoetanoloaninowa sól 1,1-dwutlenku M-/6^etylopiry- dyio-2/2^etylo-4^iydroksy-2H-1,2-benzotlazyno-3-karbo- namidu (wytworzona Jak w przykladzie I) 48 DMuetanoloaminowa sól 1,1-dwutlenku K-/6-metylopirydy- lo-2/-2H»etylo^l-hydroksy-2H-1i2-benzotiazyno-3-karbo- mamidu (wytworzona Jak w przykladzie U) 50 Etylenodwuaminowa sól 1,1-dwutlenku H-/6-metylopirydylo- -2-/2-metylo-4-hydroVsy^H-1.2-benzotiazyno-3-karbona- midu (wytworzona Jak w przykladzie III) 52 wynalazek Jest blizej przedstawiony w ponizszych przykladach.Przyklad I, Do dobrze mieszanej mieszaniny 3,0 g (0,00869 mola) 1,1 -dwutlenku W6-metylopirydylo-2/^Mi»tylo-4-fayó^ksy w 450 ml wody dodaje sie 560 mg (0,00913 mola) 2-*ninoetanolu 1 otrzymana mieszanine ogrzewa sie (z intensywnym mieszaniem) w ciagu okolo 5 minut na lazni parowej* Tak otrzymany zielono¬ zólty roztwór saczy sie aby usunac niewielka ilosc substancji nierozpuszczalnych w wodzie a nastcmie otrzymany przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zywlcowaty staly produkt* Rozcieranie tego produktu z 300 ml ukladu rozpuszczalnikowego chloroform/octan etylu (2t3 objetosciowo) z nastepnym mieszaniem w ciagu nocy (okolo 16 godzin) w tempera¬ turze pokojowej (okolo 20°C) w atmosferze suchego azotu daje staly osad, który nastepnie odzyskuje sie za pomoca saczenia z odsysaniem i suszy pod wysoce zmniejszonym ci&ienien ' nad pieciotlenkiem fosforu do stalego ciezaru* W ten sposób otrzymuje sie ostatecznie 2,96 g (84*) czystej krystalicznej monoetanoloaminowej soli 1,1-dwutlenku W-/b-netylopirydylo-2/- -2-metylo-4-hydokfly^H-1t2-benzotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 193-195°C.Czysty produkt charakteryzuje sie dalej za pomoca widma absorpcji w podczerwieni i analizy elementarnej*144 079 5 Wyniki analiz? elementarnej: dla ^\^22%°5St obliczono: C 53,20 H 5,46 H 13,76 znaleziono: C 52.97 H 5,46 N 13,51# Przyklad IL Do zawiesiny 3,0 g (0,00669 mola) 1,1-dwutlenku N-/6-metylo- pirydylo-2/-2-metylo-4-hydroksy-2H-1 ,2-benzotiazyno-3-karbonamidu w 450 ml wody dodaje sie 960 mg (0,0096 mola) dwuetanoloaniny i otrzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej* T&k otrzymany zólty wodny roztwór saczy sie aby usunac znajdujaca sie w nim pewna ilosc substancji nierozpuszczalnych w wodzie, a nastepnie przesacz zateza sie pod zmniejszonym ci&ieniem, otrzymujac Jako pozostalosc zólty lepki olej* Traktowanie tego oleju 300 ml ukladu rozpuszczalnikowego chloroform/octan etylu (2:3 objetosciowo) z nastemym mieszaniem w ciagu nocy (okolo 16 godzin) w temperaturze pokojowej (okolo 20 C) w atmosferze suchego azotu daje w nastepstwie krystaliczny osad, który odzyskuje sie za pomoca saczenia z odsysaniem i suszy sie do stalego ciezaru pod wysoce zmniejszonym cis¬ nieniem nad pieciotlenkiem fosforu* Y ten sposób ostatecznie otrzymuje sie 2,73 g (70tf) czystej krystalicznej dwuetanoloaminowej soli 1,1 dwutlenku W6-oetylopirydylo-2/2-mety- lo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboiiamidu o temperaturze topnienia 166-167°C* Cfeysty produkt charakteryzuje sie dalej za pomoca widma absorpcji w podczerwieni i analizy ele¬ mentarnej* wyniki analizy elementarnej dla ^o%6^»°6S: obliczono: C 53,33 H 5,82 H 12,44 znaleziono: C 53,00 H 5,31 H 12,41 Przyklad IIL Do zawiesiny 3,0 g (0,00869 mola) 1,1-dwutlenku W6-metylo- pirydylo-2/-2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamldu w 450 ml wody, miesza¬ jac* dodaje sie 550 mg (0,00913 mola) etylenodwuaminy (0,61 ml) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 minut (przy ciaglym intensywnym mieszaniu) na lafni parowej* Otrzyma¬ ny goracy wodny roztwór saczy sie nastepnie aby usunac znajdujaca sie w nim niewielka ilosc nierozpuszczalnych substancji, po czym przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac Jako pozostalosc zywicowaty zielonozólty olej* Roztarcie tego oleju z 300 ml ukladu rozpuszczalnikowego octan etylu (chloroform) 3:2 objetosciowo) z nastepnym mieszaniem w ciagu nocy (okolo 16 godzin) w temperaturze pokojowej (okolo 20°C) w atmosferze suchego azotu daje w rezultacie zólty staly osad, który nastepnie odzyskuje sie za pomoca saczenia z odsysaniem i suszenia pod wysoce zmniejszonym cisnieniem do stalego ciezaru nad pieciotlenkiem fosforu* V ten sposób ostatecznie otrzymuje sie 2,88 g (82tf) czystej krystalicznej soli etylenodwuaminowej 1,1-dwutlenku «-/6-metylopirydylo-2/-2-metylo^- -hydroksy-2lM*2-benzotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 185-187°C* Cfeysty produkt charakteryzuje sie dalej za pomoca widma absorpcyjnego w podczerwieni i analizy elementarnej, wyniki analizy elementarnej dla: &|3^3*5048: obliczono: C 53,33 H 5,75 H 17,27 znaleziono: C 53,05 H 5,65 N 16,92* PL PL PL PL PL PL PL PL PL