CH651567A5 - Indolo(2',3',3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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- CH651567A5 CH651567A5 CH4144/81A CH414481A CH651567A5 CH 651567 A5 CH651567 A5 CH 651567A5 CH 4144/81 A CH4144/81 A CH 4144/81A CH 414481 A CH414481 A CH 414481A CH 651567 A5 CH651567 A5 CH 651567A5
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Description
Die Erfindung betrifft neue Indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2, Î ) chinazolin-5-on-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin
R für Wasserstoff oder Ci-4-AlkyI steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Trifluormethyl, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, C2-s-Alkoxycar-bonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Phenyloxy, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-Dialkylamino, Carbamoyl, C7-i2-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Ci-4-Dialkyl-aminocarbonyl darstellen oder
R1 und R2 gemeinsam Methylendioxy oder eine -(CH=CH)2-Gruppe bedeuten, welche an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolringes gebunden sind,
R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, C2-s-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-DialkyI-amino, Carbamoyl, C7-i2-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Ci-4-Dialkylaminocarbonyl darstellen oder
R4 und R5 gemeinsam Methylendioxy bedeuten und die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene weitere C-C-Bindungen bedeuten, mit der Bedingung, dass, falls die gestrichelten Linien weitere C-C-Bindungen bedeuten,
a) R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können,
b) wenn R, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung des Indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin-Ringes gebunden ist, die Bedeutung von R1 von Methoxy, Benzyloxy, Hydroxyl oder Methoxycarbonyl verschieden ist,
c) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gebunden ist und R5 Methoxy bedeutet, die Bedeutung von R4 von Wasserstoff, Hydroxyl, Benzyloxy, oder Methoxy verschieden ist,
d) wenn R, R', R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 1-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Hydroxyl oder Methoxy verschieden ist,
e) wenn R, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung Methoxy bedeutet, R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stel-
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lung gebunden ist, R4 und R5 nicht gleichzeitig für Methoxy stehen können,
f) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten, R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gebunden ist, R4 und R5 nicht gemeinsam für Methylendioxy stehen können,
g) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist,
h) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 zu der 4-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist beziehungsweise, wenn in den 1,2-und 3,4-Stellungen Einfachbindungen vorliegen, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.
In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Mit Ausnahme der durch Patentanspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I neue substituierte Derivate des aus der Pflanzenwelt bekannten Rutecarpins der Formel III
(J. Pharm. Soc. Japan 1915,405,1293).
Rutecarpin wird in der Volksheilkunde als Diureticum und als ein Mittel mit günstigen Wirkungen auf das Herz, den Kreislauf und die Respiration verwendet (Yao Hsueh Pao 1966,13,265; Compt. rend. 220,8792 [1945]; 225 1152 [1962]). Hervorragende Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ähnliche zu dem Rutecarpin aufgrund ihrer Wirkung als Arzneimittel verwendet werden.
Rutecarpin der Formel III wurde nach der zum Ausbau des Indolo(2 ' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on-Ringsystems im allgemeinsten verwendeten Methode durch Umsetzen von 1,2,3,4-Tetrahydro-norharman-l-on- oder 3,4-Dihydro-betacarbonil mit einem Anthranilsäure-Derivat hergestellt (J. Pharm. Soc. Japan 543,51 [1927]; 60,311 [1940]; J. Chem. Soc. 1927,1710; Angew. Chem. 50,779 [1937]; Acta Chim. Hung. 72,221 [1972]; Heterocycles 4,23 [1976]; 4,1487 [1976]; J. Am. Chem. Soc. 98,6186 [1976]; 99,2306 [1977]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze können mit guter Ausbeute aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
NH î
worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist oder von denen Säureadditionssalze unter den Reaktionsbedingungen der Fischer-Indolsynthese hergestellt werden (Chem. Rev. 63, 373 [1963]; 69,230 [1969]; Tetrahedron 36,161 [1980]).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer organischen, anorganischen oder Lewis-Säure erhitzt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol, Äthanol), Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Äther (Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Kohlente-trachlorid, Chlorbenzol) usw. verwendet werden.
Als anorganische Säure können vorzugsweise Hydro-genchlorid, Hydrogenbromid, Hydrogenjodid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure verwendet werden. Als organische Säure sind Alkancarbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure) oder aromatische Hydroxyderivate (z.B. Phenol) bevorzugt. Als Lewis-Säure können Metallhalogenide z.B. Zinkchlorid, Zinkbromid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Nickelchlorid, Platinchlorid, Kobaltchlorid, Zinnchlorid, Berylliumchlorid, Magnesiumchlorid, Bortrifluorid usw. verwendet werden.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Amonium-salzen (Anilinhydrochlorid), Alkancarbonsäurehalogeniden (Acetylchlorid, Propionylchlorid), Grignaro-Reagenzien (Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid), Ionenaustauschern in H-Form (Amberlite IR-120) oder Metallpulvern (Nickelpulver, Kupferpulver, Kobaltpulver) durchgeführt werden.
Die obigen Katalysatoren können vorteilhaft auch kombiniert verwendet werden. So kann die Reaktion z.B. in Schwefelsäure-Alkan carbonsäure-Gemisch (Schwefelsäure-Essigsäure), Hydrogenhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Hydrogenchlorid-Essigsäure, Hydrogenbromid-Essig-säure), Bortrifluorid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Bortri-fluoridätherat-Essigsäure), Metallhalogenid-Hydrogenhalo-genid-Gemisch (Zinnchlorid-Hydrogenchlorid) oder in Metallhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch(Nickel-chlorid-Essigsäure) ausgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur hängt vom verwendeten Katalysator und vom Lösungsmittel ab.
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Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalz in Polyphosphorsäure bei 100-220°C erhitzt, wobei vorzugsweise auf eine Gewichtseinheit der Verbindung der Formel II s berechnet, 5-20 Gewichtseinheiten der Polyphosphorsäure verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb von 5-120 Minuten durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert io werden, vorzugsweise durch Verdünnen mit Wasser des auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisches und danach durch Entfernen des in kristalliner Form ausgeschiedenen Produktes.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann 15 gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Umsetzung wird an den Gruppen R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen 20 Reaktionsbedingungen durchgeführt.
So kann z.B. eine Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkohol in die entsprechende Estergruppe überführt werden. Vorteilhaft kann man so verfahren, dass man während der Esterifizierung in die 25 Alkohollösung trockenes Hydrogenchloridgas einleitet oder das Gemisch der Carbonsäure und des Alkohols in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhitzt und nötigenfalls das entstandene Wasser durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Chloroform entfernt. 30
Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen, zweckmässig in Gegenwart von Pyridin,
Chinolin oder Polyphosphorsäure, decarboxyliert werden.
Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit dem entsprechenden 35 Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden.
Eine vorliegende Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem entsprechenden Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart von Hydrogenchlorid, umgeestert werden. 40
Ein Ester der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem mono- oder disubstituierten Amin zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I, durch Behandeln mit Hydrazin zu dem Hydrazid der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. 45
Säureamide der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Carboxylgruppe z.B. mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphoryl-bromid oder Phosphorpentachlorid in an sich bekannter Weise in die Säurehalogenidgruppe überführt und das erhal- so tene Säurehalogenid der allgemeinen Formel I mit Ammoniak oder mit einem entsprechenden Amin umsetzt.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens einer für eine Säureamidgruppe steht, kann diese durch Behandeln mit einem wasserentziehenden Mittel, ss z.B. Phosphorylchlorid, Phosphorpentoxyd oder Tionyl-chlorid, in die Nitrilgruppe überführt werden.
Eine als Substituent R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 vorliegende Nitrii-, Ester- oder Säureamidgruppe kann durch in saurem oder basischem Medium durchgeführte Hydrolyse zu 60 der Carboxylgruppe umgebildet werden.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens eine für eine Alkoxygruppe steht, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. durch Erwärmen in konzentrierter Hydrogenbromidlösung, zur Hydroxylgruppe desal- 65 kyliert werden.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens einer für Hydroxylgruppe steht, kann diese in
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an sich bekannter Weise zur Alkoxygruppe umgewandelt werden. Die Alkylierung kann mit Diazoalkanen (z.B. Diazo-methan, Diazoäthan) oder durch Umsetzen mit Alkylhaloge-niden in Gegenwart von Säurebindemitteln (z.B. Triäthyl-amin, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat) durchgeführt werden.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens einer für Nitrogruppe steht, kann diese in an sich bekannter Weise zur Aminogruppe reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft auf katalytischem Wege durchgeführt, wobei als Katalysator Palladium-C oder Raney-Nickel verwendet werden kann. Das erhaltene Ami-noderivat kann gewünschtenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden acyliert werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R Ct-4-Alkyl aufweisen, können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erwünschtenfalls durch Umsetzen mit Säuren in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen von 6,7,8,9-Tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-5-on-Derivaten der allgemeinen Formel IV
Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Phenyldiazonium-chlorid der allgemeinen Formel V
R.3
worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, hergestellt werden. Die Diazobindung kann nach den aus der Literatur bekannten Methoden, vorzugsweise in einem wässrig-essigsauren Medium durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aus der Literatur bekannt und können z.B. durch Umsetzen von einem 2-Pyperidon-Derivat mit dem entsprechenden Anthra-nilsäurederivat hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 [1977]).
Hervorragende Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneimittel verwendet werden. Einige Vertreter weisen eine günstige Wirkung auf das Herz und den Kreislauf auf, besitzen eine günstige diuretische Wirkung. Andere Vertreter beeinflussen die Respiration sehr günstig.
Die diuretische Wirkung einer der erfindungsgemässen Verbindungen ist in Tabelle 1 angegeben. Die Untersu
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chungen wurden an seit 16 Stunden ausgehungerten CF4-Ratten beider Geschlechter vorgenommen.
Die Testverbindung wurde per os verabreicht (in einer l%igen Methyl-cellosolv-Suspension). Jede Gruppe bestand aus 3 Tieren gleichen Geschlechts.
Tabelle 1
Verbindung
Ratte
Geschlecht
Dosis
Zusammengesammelter Harn (ml/100gts)
0-5 h
5-24 h
0-24 h
A
weiblich männlich
5 mg
1,24 1,73
3,81 4,35
5,05 6,08
B
weiblich männlich
5 mg
2,70 2,81
7,96 5,61
10,66 8,42
C
weiblich männlich
5 mg
3,31 3,86
9,80 10,39
13,11 14,25
Verbindung A: Methyl-cellosol v Verbindung B: Hypothyazid
Verbindung C: 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-5H, 13H-indolo(2', 3';3,4)-pyrido-(2,l-b)chinazolin-5-on.
sehen 0,001-5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter. Den Anforderungen des Einzelfalls und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
s Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
io 1 g 6-[(4-MethyIpehnyI)-hydrazono]-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on wird portionsweise innerhalb von 5 Minuten zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 180°C noch eine weitere halbe Stunde gerührt. Nach 15 Abkühlen wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches unter Kühlen mit einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird. Nach dem Trocknen wird das Produkt in Dimethylformamid gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Die Dimethylformamid-20 lösung wird mit Wasser verdünnt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,6 g (63%) 10-Methyl-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo(2 ' ,3 ' ;3,4)-pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on-erhalten, welches bei 230°C schmilzt.
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Analyse für C19H15N3O
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Ber. %: C 75,72; H 5,01; N 13,94 Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder Gef.%; C 75,43; H 4,99; N 14,05.
flüssige, anorganische oder organische Tragerstoffe enthal- 30
tenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden Beispiel 2
auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet. 1 g 6-[(4-Chlorphenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-
Die Präparate können in zur oralen oder parenteralen Ver- 11 H-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird zu 10 g auf 180°C abreichung geeigneter Form formuliert werden, z.B. als erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und bei dieser Tem-
Tablette, Dragee, Kapsel, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, 35 peratur 20 Minuten gerührt. Nach Abkühlen wird das wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, der ausgeschiedene Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nichtto- Nach Trocknen wird das Rohprodukt aus Dimethylform-xische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen amid-Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,77 g (81%) Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die 4010-Chlor-7,8-dihydro-5H,13H-indolo-(2',3';3,4)pyrido(2,l-
üblichen Süssstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. b)chinazolin-5-on erhalten, welches bei 310-312°C schmilzt.
Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff zum Beispiel Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Analyse für C18H12N3OCI
ferner Sprengmittel (zum Beispiel Starke, Alginsäure), Gleitmittel (zum Beispiel Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesi- 45 Ber. %; C 67,19; H 3,76; N 13,05; Cl 11,01 umstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lac- Gef.%; C 67,11; H 3,74; N 13,13; Cl 10,97.
tose und Polyäthylenglycol sein. Die wässrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen Beispiel 3
können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform 50 Es wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, usw. enthalten. mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 6-[(4-Fluor-
Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Präparate phenyl)-hydrazono]-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -sind die in einem geeigneten Medium (zum Beispiel Erd- b)chinazolin-11 -on verwendet wird.
nussöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Es werden 0,75 g (79%) 10-Fluor-7,8-dihydro-5H,13H-Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. 55 indolo-(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten,
Die Injektionspräparate können intramuskulär, intra- welches bei 290°C schmilzt.
venös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässrigem Medium bereitet. Analyse für C18H12N3OF Der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können nötigenfalls als isotonische Salz-oder Glycoselösung zube- 60 Ber. %: C 70,81; H 3,96; N 13,76 reitet werden. Gef.%: C 70,70; H 3,94; N 13,91.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Beispiel 4
Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung 1 g 6-[(4-Bromphenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler 6s 11 H-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on wird gemäss Beispiel 2 Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,015- umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 0,85 g Produkt 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung die erhalten, welches mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt, mit
Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwi- Aktivkohle entfärbt, auf eine 15 g Kieselgel (Teilchengrösse;
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0,1 -0,2 mm) enthaltende Kolonne aufgebracht und mit Äthyl-acetat eluiert wird.
Es werden 0,64 g (67%) 10-Brom-7,8-dihydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin-5-on in kristalliner Form erhalten, welches bei 284°C schmilzt.
Analyse für CisHuNsOBr
Ber.%: C 59,03; H 3,30; N 11,47 Gef.%: C 59,09; H 3,22; N 11,28.
Beispiel 5
1 g 6-[(4-Cyanophenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird in 10 g Polyphosphorsäure bei 180°C 30 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches mit einer 25 misch%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,88 g (92%) 10-Cyano-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo(2' ,3' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten, welches nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid bei 255°C schmilzt.
Analyse für Ci9Hi2N40
Ber.%: C 73,06; H 3,87; N 17,93 Gef.%: C 72,95; H 3,86; N 17,90.
Präparat 6
1 g 6-(2-Naphthylhydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-l 1H-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird gemäss Beispiel 5 umgesetzt. Es werden 0,85 g (89%) 7,8-Dihydro-5H,13H-indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten, welches bei 298°C schmilzt.
Analyse für C22H15N3O
Ber.%: C 78,32; H 4,48; N 12,45 Gef.%: C 78,51; H 4,60; N 12,21.
Beispiel 7
1 g 6-[(4-Phenyloxyphenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetra-hydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird zu 15 g auf 180° erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches unter Kühlen mit einer 25 misch%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 5-ml Dimethylformamid gelöst auf eine mit 15 g Kieselgel (Teilchengrösse: 0,1-0,2 mm) gefüllte Kolonne (Durchmesser: 1 cm) aufgebracht und mit Äthylacetat eluiert. Es werden 0,4 g (41%) 10-Phenyloxy-7,8-dihydro-5H,13H-indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten, welches nach Umkristallisierung aus Äthylacetat bei 276-278°C schmilzt.
Analyse für C24H17N3O2
Ber.%: C 75,97; H 4,51; N 11,07 Gef.%: C 76,09; H 4,55; N 11,02.
Beispiel 8
10 g 6-Phenylhydrazono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on werden zu 100 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsge-
■ misch wird bis Beendigung der Gasentwicklung (30 Minuten) auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch neben ständigem Kühlen mit 200 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wird mit s einer 25 misch%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 gestellt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 8,8 g (93%) 5-Oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches 10 nach Umkristallisierung aus Äthylacetat bei 259-261 °C schmilzt.
Analyse für C18H17N3O
15Ber.%: C 74,20; H 5,88; N 14,42 Gef.%: C 74,08; H 5,84; N 14,48.
Beispiel 9
1 g 6-[(4-Methylphenyl)-hydrazono)-9-methyl-20 l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,l-b)chinazolin-ll-on wird zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen 25 Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Produkt in Chloroform gelöst und der nichtlösliche Teil abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und dann eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus Äthylacetat kristallisiert. Es werden 0,4 g 7,10-Dimethyl-5-30 oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches bei 220°C schmilzt.
Analyse für C20H21N3O
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Ber.%: C 75,20; H 6,62; N 13,15
Gef.%: C 75,11; H 6,70; N 13,22.
Beispiel 10
40 1 g9-Methyl-6-[(4-Chlorphenyl)-hydrazo]-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,l-b)chmazolin-l 1-on wird zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Beendigung der Gasentwicklung wird das 45 Gemisch abgekühlt und mit 40 ml Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,7 g 7-Methyl-10-chlor-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexa-hydro-5H,13H-indolo(2' ,3' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin 50 erhalten, welches bei 248°C schmilzt.
Analyse für C19H18N3OCI
Ber.%: C 67,15; H 5,33; N 12,36; Cl 10,43 55Gef.%: C 67,08; H 5,37; N 12,41; Cl 10,35
Beispiel 11
1 g 9-Methyl-6-phenylhydrazono-l,2,3,4,6,7,8,9-okta-60 hydro-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird zu 15 g auf 170°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, wonach das Reaktionsgemisch für 20 Minuten bei 180°C gerührt wird. Nach Abkühlen wird die dunkle Schmelze mit 50 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit «s Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,4 g 7-Methyl-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexa-hydro-5 H, 13 H-indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin erhalten, welches bei 232°C schmilzt.
651567
8
Analyse für &9H19N3O
Ber.%: C 74,72; H 6,27; N 13,75 Gef.%: C 74,66; H 6,28; N 13,83
Beispiel 12
1 g 8-MethyI-6-phenylhydrazono-l,2,3,4,6,7,8,9-okta-hydro-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11-on wird zu auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei 180-185°C 40 Minuten gerührt.
Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und gleichzeitig mit 50 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Nach Eindampfen der Chloroformlösung wird der ölige Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Es werden 0,6 g 8-Methyl-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches bei 220-221 °C schmilzt.
Analyse für C19H19N3O
Ber.%: C 74,72; H 6,27; N 13,75 Gef.%: C 74,77; H 6,31; N 13,67.
Beispiel 13
1 g 6-[(3,5-Dichlorphenyl)-hydrazono)-9-methyl-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on wird zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei 190°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es werden 0,7 g 9,10-Dichlor-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexa-hydro-5H, 13H-indolo(2' ,3' ;3,4)pyrido(2, l-b)chinazolin s erhalten, welches bei 296-297°C schmilzt.
Analyse für C19H17OCI2
Ber.%: C 60,97; H 4,57; H 11,22; Cl 18,94 10 Gef. %: C 60,82; H 4,55; N 11,10; Cl 19,08
Beispiel 14
1000 g 5-Oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin werden mit 1300 g 15 kristalliner Cellulose und 140 g Amylopektin homogenisiert. Das erhaltene Homogenisatum wird mit 150 g Eudragit-Lacklösung granuliert, bei 40°C getrocknet und dann neuerlich granuliert.
Das Granulat wird mit 20 g Talkum und 20 g Magnesium-2» stearat homogenisiert und in an sich bekannter Weise in Tabletten mit 250 g tablettiert.
Beispiel 15 750 mg 10-Methyl-7,8-dihydro-5H, 13H-25 indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin-5-on werden mit 1050 g kristalliner Cellulose und 140 g Amylopektin homogenisiert. Das erhaltene Homogenisat wird mit 150 g Eudragit-Lacklösung granuliert, bei 40°C getrocknet und dann regranuliert.
30 Das Granulat wird mit 20 g Talkum und 20 g Magnesium-stearat homogenisiert und in an sich bekannter Weise in Tabletten mit 200 mg tablettiert.
B
Claims (16)
- 6515671. Verbindungen der allgemeinen Formel I2PATENTANSPRÜCHEworinR für Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl steht,R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-AlkyI, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Trifluormethyl, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, Cî-s-Alkoxycar-bonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Phenyloxy, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-Dialkylamino, Carbamoyl, C7-n-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylamino-carbonyl, Ci-4-Dialkyl-aminocarbonyl darstellen oderR1 und R2 gemeinsam Methylendioxy oder eine -(CH=CH)2-Gruppe bedeuten, welche an zwei benachbarte Kohlenstoff-atome des Benzolringes gebunden sind,R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, C2-5-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-Dialkyl-amino, Carbamoyl, C7-i2-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Ci-4-Dialkylaminocarbonyl darstellen oderR4 und R5 gemeinsam Methylendioxy bedeuten und die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene weitere C-C-Bindungen bedeuten, mit der Bedingung, dass, falls die gestrichelten Linien weitere C-C-Bindungen bedeuten a) R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können,b) wenn R, R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung des Indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)china-zolin-Ringes gebunden ist, die Bedeutung von R1 von Methyl-oxy, Benzyloxy, Hydroxyl oder Methoxycarbonyl verschieden ist,c) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gefunden ist und R5 Methoxy bedeutet, die Bedeutung von R4 von Wasserstoff, Hydroxyl, Benzyloxy oder Methoxy verschieden ist,d) wenn R, R1, R2, R3, Rs und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 1 -Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Hydroxyl oder Methoxy verschieden ist,e) wenn R, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung Methoxy bedeutet, R4 in 2-Stellung, R5 zu der 3-Stellung gebunden ist, R4 und R5 nicht gleichzeitig für Methoxy stehen können,f) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten, R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gebunden ist, R4 und R5 nicht25 gemeinsam für Methylendioxy stehen können,g) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist,30h) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 4-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist beziehungsweise, wenn in den 1,2- und 3,4-Stellungen Einfachbindungen vorliegen, R4, R5und R6 35 Wasserstoff bedeuten - sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den 1,2- und 3,4-Stellungen Einfachbin-4« düngen vorliegen.
- 3. 5-Oxo-l ,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. 7,10-Dimethyl-5-oxo-l ,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13 H-45 indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. 7-Methyl-10-chlor-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.so 6. 7-Methyl-5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. 8-Methyl-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung55 nach Anspruch 1.
- 8. 9,ll-Dichlor-5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach 60 Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutungen von R, R1, R2, R3, R4, R5, R5 und der gestrichelten Linien die gleichen wie in Anspruch 1 sind, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II3651567NHIoder deren Säureadditionssalze - worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer Säure erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit Säuren zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure organische oder anorganische Säuren oder Lewis-Säuren verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Säure Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid oder Schwefelsäure verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure, verwendet.
- 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Metallhalogenide, vorzugsweise Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, verwendet.
- 14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R\ R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, das Hydrochloridsalz verwendet.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren Säureadditionssalz in Gegenwart einer Säure bei 100-200°C erhitzt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren Hydrochloridsalz in Gegenwart von Polyphosphorsäure bei 140-210°C, vorzugsweise bei 160-200°C, erhitzt.
- 17. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, worin die Bedeutungen von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und der gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 sind, zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.
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| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |