FR2485533A1 - Indolo(2', 3'; 3,4)pyrido(2,1-b)quinazoline-5-ones et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES CHIMIQUES NOUVEAUX ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION. IL S'AGIT D'INDOLO2,3;3,4PYRIDO2,1-BQUINAZOLINE-5-ONES DE LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE DE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALCOYLE EN C, R, R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT NOTAMMENT DE L'HYDROGENE, DES HALOGENES OU DES GROUPES ALCOYLE EN C OU ALCOXY EN C, R, R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS OU DES GROUPES ALCOYLE EN C OU ALCOXY EN C, ET LES LIGNES FORMEES DE TIRETS REPRESENTENT D'AUTRES LIAISONS CHIMIQUES EVENTUELLES. APPLICATION COMME MEDICAMENT.

Description

-1-

La présente invention concerne de nouvelles indolo-

/2',3';3,47pyrido/2,1-b/quinazoline-5-ones, leurs sels

d'addition d'acide et un procédé pour leur préparation.

Les nouveaux composés de la formule générale: R R2 R CI) H Ra R5 sont de nouveaux dérivés substitués de la Rutecarpine de la formule III i - 'III H i N. (J. Pharm. Soc. Japan, 405, 1293 /1915/) connue d'après le monde végétal et utilisée comme diurétique et ayant

une influence sur la respiration et sur la circulation san-

guine (Yao Hsueh Hsueh Pao, 13, 265 71966/; Compt. rend.

220, 792 /1945/; 255, 1152 /1962/). De même, certains représentants des composés de la formule générale I peuvent être utilisés comme ingrédients pharmaceutiquement actifs

d'une activité similaire à celle mentionnée ci-dessus.

La Rutecarpine de la formule III peut être préparée

en formant la structure fondamentale de l'indolo/2',3';3,47-

pyrido/2,1-b/quinazoline-5-one en faisant réagir la -2-

1,2,3,4-tétrahydronorharman-l-one ou la 3,4-dihydro-bêta-

carboline avec un dérivé d'acide anthranilique (J. Pharm. Soc. Japan, 543, 51 /1927/; 60, 311 /1940/; J. Chem.

Soc. 1927, 1710; Angew. Chem. 50, 779 /1937/; Acta Chim.

Hung. 72, 221 /1972/; Heterocycles 4, 23 /1975/; 4, 1487 /1976/; J. Am. Chem. Soc. 98, 6186 /1976/; 99, 2306

/1977/).

Selon l'invention, des indolo/2',3';3,47pyrido-

/2,1-b7quinazoline-5-ones - de la formule générale I -

dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe

1 2 3

alcoyle en C141 R, R et R sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des halogènes ou des groupes alcoyle en C1_4, alcoxy en C1_4, phényle, cyano,

trifluorométhyle, acyle en C1 4, nitro, carboxy, alcoxy-

carbonyle en C2_5, amino, acylamino en C1_4, phényloxy, hydroxy, alcoylamino en C1 4, dialcoylamino contenant des radicaux alcoyle en C1_4, carbamoyle, aralcoxy en C7,12, carbohydrazido, alcoylaminocarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, dialcoylaminocarbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle, ou éventuellement R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy ou-(CH=CH)2 relié à deux atomes de carbone

4 5 6

adjacents du noyau benzénique, R4, R et R sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des halogènes ou des groupes alcoyle en Ci14, alcoxy en C1_4, phényle, cyano, acyle en C1_4, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle en C25, amino, acylamino en C1i4, hydroxy, alcoylamino en C1_4, dialcoylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle, carbamoyle, aralcoxy en C7_12,

carbohydrazido, C 1-4 alcoylaminocarbonyle, dialcoylamino-

carbonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle et éventuellement R4 et R5 forment ensemble un groupe méthylènedioxy relié à deux atomes de carbone adjacents du noyau benzénique, et les lignes formées de

tirets représentent d'autres liaisons chimiques éventuel-

lement présentes, avec les conditions que si les lignes -3- formées de tirets représentent d'autres liaisons chimiques,

R1 2 3 4 5 6

alors R, R1, R, R, R, R et R ne peuvent pas repré-

2 3 4

senter simultanément de l'hydrogène et si R, R2, R, R R5 et R6 représentent de l'hydrogène et si R1 est fixé à la position 10 de la structure /2',3';3,47pyrido/2,1-b_7- quinazoline, alors il ne représente pas un groupe méthoxy, 1 2 benzyloxy, hydroxy ou méthoxycarbonyle, et si R, R, R2,

3 6 4

R, R représentent de l'hydrogène et R est fixé à la position 2 et R à la position 3 et R est un groupe méthoxy, alors R ne représente pas de l'hydrogène ou un

1. 2 3

groupe hydroxy, benzyloxy ou méthoxy et si R, R, R, R, R5et R6 représentent de l'hydrogène et R4 est fixé à la position 1, alors il ne représente pas un groupe hydroxy

2 3 6

ou méthoxy et si R, R2, R3, R représentent de l'hydrogène et R1 est fixé à la position 10 et représente un groupe

4 5

méthoxy et R est fixé à la position 2 et R à la position 3, alors ils ne peuvent pas représenter simultanément

I 2 3 6

un groupe méthoxy, et si R, R, R, R et R représentent de l'hydrogène et R4 est fixé à la position 2 et R5 à la position 3, alors ils ne peuvent pas former ensemble un i 2 3 5 6

groupe méthylènedioxy, et si R, R, R2 R, R et R re-

présentent de l'hydrogène et R4 est fixé à la position 2, alors ils ne représente par un groupe méthoxy et dans le cas de là préparation de dérivés 1,2,3,4-tétrahydro R4

6

R et R représentent de l'hydrogène, et leurs sels d'ad-

dition d'acide peuvent être préparés avec un bon rendement

à partir de 6-phényl-hydrazono-6,7,8,9-tétrahydro-llH-

pyrido/2,1-b/quinazoline-ll-ones ou leurs sels d'addition d'acide - de la formule générale II: -4-

R4 R

L 0 R

R6 N

NH

* RR

R1![ R2

R R

1 2 3 4 5 6

dans laquelle R, R , R3, R4, R et R sont tels que

définis ci-dessus et les lignes formées de tirets repré-

sentent d'autres liaisons chimiques éventuelles - dans les conditions de la synthèse selon Fischer (Chem. Rev. 63,

373 /1963/; 69, 230 /1969/; Tetrahedron 36, 161 /1980/).

Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, des pyrido-quinazolines de la formule générale II sont chauffées dans un acide minéral, un acide

organique ou un acide de Lewis et éventuellement en pré-

sence d'un solvant.

Care solvant, on peut utiliser des alcanols (comme le méthanol, l'éthanol) , l'eau, des hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène), des éthers (oxyde d'éthyle, dioxanne, tétrahydrofuranne), des hydrocarbures halogénés (chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorobenzène), etc. Comme acides, on peut utiliser des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique et des acides organiques, tels que

des acides alcanecarboxyliques (acide formique, acide acé-

tique, acide oxalique, acide propionique), des dérivés hydroxyaromatiques (phénol) et des acides de Lewis, tels que des halogénures de métaux (chlorure de zinc, bromure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure de cuivre, bromure de cuivre, -5- chlorure de nickel, chlorure de platine, chlorure de cobalt, chlorure stanneux, chlorure de béryllium, chlorure de magnésium, trifluorure de bore). Dans la synthèse, on

peut aussi utiliser des sels d'amine (chlorhydrate d'ani-

line), des halogénures d'acides alcanecarboxyliques (chlorure d'acétyle, chlorure de propionyle), des réactifs de Grignard (chlorure de phénylmagnésium, bromure de phénylmagnésium, bromure d'éthylmagnésium, iodure de méthylmagnésium), des échangeurs d'ions dans la forme H (Amberlite'lR-20) et des poudres de métaux (poudre de

cuivre, poudre de nickel, poudre de cobalt).

Les catalyseurs mentionnés ci-dessus peuvent de préférence être combinés. Ainsi, on peut utiliser un mélange acide sulfurique-acide alcanecarboxylique (acide sulfurique-acide acétique), acide halogénhydrique-acide alcanecarboxylique (acide chlorhydrique-acide acétique,

acide bromhydrique-acide acétique), trifluorure de bore-

acide alcanecarboxylique (éthérat de trifluorure de bore-

acide acétique), halogénure de métal-acide alcanecarboxy-

lique (chlorure de nickel-acide acétique), halogénure de métal-acide halogénhydrique (chlorure stanneux-acide chlorhydrique). La réaction peut être conduite à une température qui

dépend du catalyseur et du solvant utilisés.

Un procédé particulièrement préféré selon l'in-

vention comprend le chauffage d'un dérivé de pyrido-

quinazoline de la formule générale II ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé dans de l'acide polyphosphorique à 100-220 C en utilisant de 5 à 20 parties en poids d'acide polyphosphorique pour 1 partie en poids de pyrido-quinazoline de la formule générale II. La réaction peut être conduite

de préférence pendant 5 à 120 minutes.

Les indolo/2',3';3,4/pyrido/2,1-bquinazole-5-ones de la formule I peuvent être isolées de manière classique

en diluant avec de l'eau le mélange de réaction de préfé-

rence refroidi à la température ambiante et en recueillant -6- le produit qui précipite en cristaux par exemple par filtration, centrifugation, etc. Un groupe R1, R2, R3, R4, R5 et/ou R peut être,

si on le désire, transformé par des méthodes en elles-

mêmes connues en un autre groupe R, R, R, R, R et/ou R6. Ainsi, par exemple, si un des substituants ci-dessus représente un groupe carboxy, alors il peut être transformé en ester avec un alcool donné. L'estérification peut être effectuée par des procédés connus d'estérification. On peut procéder de préférence en introduisant dans une solution alcoolique de l'acide chlorhydrique gazeux sec, et alors l'estérification se produit, ou on peut chauffer un mélange de l'acide carboxylique et de l'alcool en présence d'acide sulfurique concentré et éventuellement l'eau formée peut être éliminée par distillation azéotropique, avec du benzene ou du chloroforme, ou on peut transformer le produit en amide d'acide au moyen d'un ester actif, par

exemple en utilisant de la triéthylamine, ou un chlorofor -

miate et de l'ammoniac, ou on peut le faire réagir avec d'autres amines pour former des amines N-substituées ou

N,N-disubstituées ou le décarboxyler par chauffage de pré-

férence dans de la pyridine, de la quinoléine ou de

l'acide polyphosphorique.

i 2 3 4 5 Si au moins un des groupes R, R, R3, R, R et/ou

R représente un ester, alors le produit peut être re-

estérifié avec un alcool différent, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, ou il peut être transformé en amide avec de l'ammoniac, de préférence en présence d'un alcool, ou en carbohydrazide avec l'hydrate d'hydrazine

tandis que des amides d'acide N-substitués ou N,N-disubs-

titués sont formés par réaction avec des amines.

Le dérivé amide d'acide substitué peut éventuellement être préparé en transformant un composé de la formule I i 2 3 4 dans lequel au moins un des substituants R, R, R3, R, R5 et/ou R6 représente un groupe carboxy en halogénure d'acide par des méthodes en elles-mêmes connues, -7-

par exemple en utilisant du chlorure de thionyle, du bro-

mure de phosphoryle, du pentachlorure de phosphore - et en faisant réagir l'halogénure d'acide obtenu avec une amine

appropriée ou avec l'ammoniac.

Si au moins un des substituants R1, R, R3, R, R et/ou R6 représente un amide d'acide, alors il peut être transformé en un groupe nitrile, par exemple par fixation d'eau avec du chlorure de phosphoryle, de l'anhydride

phosphorique ou du chlorure de thionyle.

i 2 3 4 5 Si au moins un des substituants R1, R, R3, R4, R et/ou R6 représente un groupe nitrile, ester ou amide d'acide, alors ces groupes peuvent, si on le désire, être transformés en un groupe carboxyle par hydrolyse

acide ou alcaline.

i 2 3 4 5 Si au moins un des substituants R1, R2, R3, R4, R et/ou R6 représente un groupe alcoxy, alors il peut être désalcoylé par des méthodes en elles-mêmes connues - par exemple par chauffage dans une solution concentrée d'acide

bromhydrique - en un groupe hydroxy.

i 2 3 4 5 Si au moins un des substituants R1, R2, R3, R4, R

et/ou R6 représente un groupe hydroxy, il peut être trans-

formé en groupe alcoxy par des méthodes en elles-mêmes connues. On peut effectuer l'alcoylation en utilisant des diazoalcanes tels que le diazométhane, le diazoéthane ou en utilisant des halogénures d'alcoyle en présence d'un agent fixant les acides comme la triéthylamine, l'hydroxyde

de sodium ou le carbonate de sodium.

1 2 3 4 5

Si au moins un des substituants R1, R2, R3, R4, R et/ou R6 représente un groupe nitro, alors il peut être transformé en groupe amino par des méthodes en elles-mêmes connues. Le groupe amino peut être formé de préférence par réduction catalytique, en présence d'un catalyseur palladium, charbon actif ou nickel de Raney par hydrogénation et le groupe amino peut éventuellement être transformé en un groupe acylamino en utilisant un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, etc. -8-- La présente invention s'étend aussi aux isomères optiquement actifs des composés de la formule générale I. Une isomérie optique peut exister si, dans la formule

I, R représente un groupe alcoyle en C1i4.

Les indolo/2',3';3,47pyrido/2,1-b7quinazoline-5-ones obtenues sont, si on le désire, transformées éventuellement en sels d'addition d'acide par des méthodes en elles-mêmes connues. Les pyrido-quinazolines de la formule générale II utilisées comme matières de départ peuvent être préparées généralement par une réaction de copulation diazoique de 6,7,8,9tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b/quinazoline-ll-ones de la formule générale IV:

R 0

R

R5 (IV)

R avec un chlorure de phényldiazonium de la formule généraleV: R13WN2 ci (V) R2 R Cv) R3 La réaction de copulation diazoique peut être conduite par des méthodes en elles-mêmes connues, de préférence dans un

milieu d'acide acétique aqueux. Les 6,7,8,9-tétrahydro-llH-

pyrido2,1-b7quinazoline-ll-ones sont des composés connus et on peut les préparer par exemple à partir d'un dérivé de 2-pipéridone et d'un dérivé approprié d'acide anthranylique

(J. Am. Chem. Soc. 99, 23 6 /1977/).

Certains des représentants des composés de la formule générale I peuvent être utilisés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques en raison de leur activité -9-

biologique. Certains représentants font montre d'une acti-

vité diurétique et influençant la circulation sanguine et

la respiration.

Résultats d'essais pharmacologiques: L'activité diurétique des composés est présentée dans le Tableau 1. Des essais ont été effectués sur des rats CFY des deux sexes. La substance essayée a été administrée par

voie orale dans une suspension à 1 % de méthyl cellosolve.

Un groupe était constitué de 3 animaux du même sexe.

Tableau 1 Code de Sexe Urine combinée (cm3/100 en poids) la subs- du la subs- du D0-5 h 5-24 h 0-24 h tance rat Dose femelle 1,24 3,81 5,05 A mâle 5 mg 1,73 4,35 6,08 mâle 17,560 B femelle 2,70 7,96 10,66 B 5 mg mâle 2,81 5,61 8,42 femelle 3,31 9,80 13,11 C 5 mg mâle 3,86 10,39 14,25 Composé A: méthyl cellosolve Composé B: Hypothiazide

Composé C: 1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H-13H-indolo/2',3';",4/-

pyrido/2,1-b/quinazoline Les compositions peuvent être présentées dans une

forme convenable pour administration par voie orale ou pa-

rentérale, par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, un mélange en poudre, un produit à pulvériser en aérosol, une suspension ou solution aqueuse, une solution injectable ou un sirop. Les compositions peuvent contenir des diluants ou véhicules solides, un solvant aqueux stérile ou un solvant organique non toxique. Les formes administrées

par voie orale peuvent contenir les édulcorants ou aroma-

tisants utilisés de manière classique.

Les comprimés administrés par voie orale peuvent contenir comme véhicule du lactose, du citrate de sodium, -10- du carbonate de calcium et des agents de désagrégation comme l'amidon, l'acide alginique, des lubrifiants comme

du talc, du laurylsulfate de sodium, du stéarate de ma-

gnésium. Les capsules peuvent contenir du lactose et du polyéthylèneglycol comme véhicule. Les suspensions aqueuses

peuvent comprendre des émulsionnants ou des agents de sus-

pension. La suspension dans un solvant organique peut être

diluée avec de l'éthanol, du glycérol ou du chloroforme.

Les compositions utilisables pour inhalation et administration parentérale sont des solutions ou suspensions appropriées de l'ingrédient actif dans un milieu approprié

(par exemple huile d'arachide, huile de sésame, polypropy-

lène-glycol ou eau). Les compositions injectables peuvent être administrées par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Les solutions injectables peuvent être préparées de préférence en milieu aqueux et le pH est réglé

à une valeur appropriée. Les solutions peuvent être pré-

parées, si nécessaire, dans une solution saline isotonique

ou une solution de glucose.

Les doses journalières peuvent varier entre de larges limites et dépendent de l'état, de l'âge et du poids du patient, de la forme de la composition et de l'activité de l'ingrédient actif. En cas d'administration orale, la dose journalière est comprise en général entre 0,05 et 15 mg/ kg tandis qu'en cas d'administration intraveineuse la dose journalière est comprise entre 0,001 et 5 mg/kg en une seule

ou plusieurs doses.

Les indications ci-dessus sont données seulement à titre d'information et les doses peuvent être au-dessous ou au-dessus des limites indiquées en fonction des exigences du cas donné et des prescriptions du médecin. D'autres détails du procédé vont être trouvés dans les exemples

suivants qui sont présentés seulement à titre d'illus-

tration et ne sont nullement limitatifs.

-11-

Exemple 1

On ajoute par petites portions, en moins de 5 mi-

nutes, 1 g de 6-/(4-méthyl-phényl)-hydrazono7-6,7,8,9-

tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b7quinazoline-ll-one à 10 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C. Après l'addition de la substance cidessus, on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 180 C. Après refroidissement, on dilue le mélange à 40 cm3 avec de l'eau et on règle le pH de la solution à 5 par addition d'une solution à 25 % en volure/poids d'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Après séchage, on dissout le produit dans du diméthylformamide et on le traite avec du charbon actif à 100 C. La solution dans le diméthylformamide est diluée avec de l'eau, après quoi on obtient des cristaux d'un blanc jaunâtre qui sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Après séchage, on obtient

0,6 g (63 %) de 10-méthyl-7,8-dihydro-5H,13H-indolo-

/2',3';3,4_7pyrido/2,1-b7quinazoline-5-one. Analyse pour la formule C 19H 15N3O calculé: C 75,72 % H 5,01 % N 13,94 % trouvé: C 75,43 % H 4,99 % N 14,05 %

Exemple 2

On ajoute 1 g de 6-/ (4-chlorophényl)-hydrazono=-

6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b/quinazoline-ll-one à 10 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C et on agite le mélange pendant 20 minutes à cette température. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 40 cm3 d'eau et

le précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau.

Après séchage, on recristallise le produit à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acétate d'éthyle. On

obtient 0,77 g (81 %) de 10-chloro-7,8-dihydro-5H,13H-

indolo/2',3';3,47/pyrido/2,1-b_-/quinazoline-5-one fondant à

310-3120C.

Analyse pour la formule C18H12N3OCl calculé: C 67,19 % H 3,76 % N 13,05 % Ci 11,01 trouvé: C 67,11 % H 3,74 % N 13,13 % Cl 10,97 % -12-

Exemple 3

On transforme 1 g de 6-/(4-fluoro-phényl)-hydrazono/-

6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b/quinazoline-11-one comme

dans l'exemple 2 etlon obtient 0,75 g (79 %) de 10-fluoro-

7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3';3,47/pyrido/2,1-b7quina-

zoline-5-one fondant à 290 C.

Analyse pour la formule C18H 12N30F calculé: C 70,81 % H 3,96 % N 13,76 % trouvé: C 70,70 % H 3,94 % N 13,91 %

Exemple 4

On transforme 1 g de 6-/(4-bromo-phényl)-hydrazono7-

6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b/quinazoline-ll-one et on opère comme dans l'exemple 2 pour obtenir 0,85 g du

composé du titre que l'on dissout dans 10 cm3 de diméthyl-

formamide et on traite la solution au charbon actif et on l'applique à une colonne contenant 15 g de Kieselgel d'une grosseur de particules de 0, 1-0,2 mm et on élue à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,64 g (67 %) de cristaux d'un blanc

jaunâtre de 10-bromo-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2',3';3,4/-

pyrido/2,1-b7/quinazoline-5-one fondant à 284 C.

Analyse pour la formule C18H12N3OBr calculé: C 59,03 % H 3,30 % N 11,47 % trouvé: C 59,09 % H 3,22 % N 11,28 %

Exemple 5

On chauffe 1 g de 6-/(4-cyano-phényl)-hydrazono7-

6,7,8,9-tétrahydro-llH-pyrido/2,1-b/quinazoline-ll-one dans

g d'acide polyphosphorique à 180 C pendant 30 minutes.

Apres refroidissement, on dilue le mélange de réaction avec

cm3 d'eau et on règle le pH à 5 par addition d'une solu-

tion à 25 % en volume/poids d'hydroxyde d'ammonium. Le - produit précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau

et séché. On obtient 0,88 g (92 %) de 10-cyano-7,8-dihydro-

H,13H-indolo/2',3';3,47pyrido/2,1-b/quinazoline-5-one qui après recristallisation à partir de diméthylformamide fond

à 255 C.

-13- Analyse pour la formule C 19H12N40O calculé: C 73,06 % H 3,87 % N 17, 93 % trouvé: C 72,95 % H 3,86 % N 17,90 %

Exemple 6

On transforme 1 g de 6-(2-haphtyl-hydrazono)- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/2, 1-b/quinazoline-ll-one comme

dans l'exemple 5 et on obtient 0,85 g (89 %) de 7,8-dihydro-

H,13H-indolo/2',3';2,3/pyrido/2,1-b/quinazoline-5-one

fondant à 298 C.

0 Analyse pour la formule C22H15N30 calculé: C 78,32 % H 4,48 % N 12,45 % trouvé: C 78,51 % H 4,60 % N 12,21 %

Exemple 7

On ajoute 1 g de 6-/(4-phényloxy-phényl)-hydrazono7-

6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/2,1-bb7quinazoline-ll-one à 15 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C et on maintient le

mélange à cette température pendant 20 minutes. Apres re-

froidissement, on dilue le mélange de réaction avec 50 cm3 d'eau et durant le refroidissement on règle le pH à 5 en ajoutant une solution à 25 % en volure/poids d'hydroxyde d'ammonium. Le produit précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau. Après séchage, le mélange dissous dans cm3 de diméthylformamide est appliqué à une colonne de 1 cm de diamètre remplie de 15 g de Kieselgel d'une grosseur de particules de 0,1- 0,2 mm et on élue avec de l'acétate

d'éthyle. On obtient 0,4 g (41 %) de 10-phényloxy-7,8-

dihydro-5H,13H-indolo/2',3';3,4/pyrido/2,1i-bquinazoline-

-one qui après recristallisation à partir d'acétate

d'éthyle fond à 276-278 C.

Analyse pour la formule C24H17N302 calculé: C 75,97 % H 4,51 % N 11,07 % trouvé: C 76,09 % H 4,55 % N 11,02 %

Exemple 8

On ajoute 10 g de 6-phényl-hydrazono-1l,2,3,4,6,7,8,9-

pyrido/2,1-b7quinazoline-ll-one à 100 g d'acide polyphosphorique -14chauffé à 180 C et on chauffe le mélange réactionnel à

C pendant 30 minutes à cette température jusqu'à ces-

sation du dégagement de gaz. On refroidit ensuite le mé-

lange à la température ambiante et on le dilue avec 200 cm3 d'eau en refroidissant constamment. On règle le pH de la solution à 5 en ajoutant une solution à 25 % en volumire/ poids d'hydroxyde d'ammonium. Le produit précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau. Après séchage, on

obtient 8,8 g (93 %) de 5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-

indolo/2',3';3,4/pyrido/2,1-b/quinazoline qui après recris-

tallisation à partir d'acétate d'éthyle fond à 259-261 C.

Analyse pour la formule C18H17N3O calculé: C 74,20 % H 5,88 % N 14,42 % trouvé: C 74,08 % H 5,84 % N 14,48 %

Exemple 9

On ajoute 1 g de 6-(4-méthyl-phénylhydrazono)-9-

méthyl-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-pyrido/2,1-b7quinazoline-

ll-one à 10 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C et on chauffe le mélange réactionnel pendant 40 minutes à

cette température. Après refroidissement, on dilue le mé-

lange avec 60 cm3 d'eau. On obtient un précipité cris-

tallin d'un blanc jaunâtre qui est séparé par filtration et lavé à l'eau. Après séchage, la matière solide obtenue est dissoute dans du chloroforme et la portion non dissoute est isolée par filtration. On traite la solution au charbon actif et on l'évapore. L'huile d'un blanc jaunâtre obtenue est cristallisée à partir d'acétate d'éthyle. On obtient

0,4 g de 7,10-diméthyl-5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-

indolo/2',3';3,47pyrido/2,1-b7quinazoline fondant à 220 0C.

Analyse pour la formule C20H21N3O calculé: C 75,20 % H 6,62 % N 13,15 % trouvé: C 75,11 % H 6,70 % N 13,22 %

Exemple 10

On ajoute 1 g de 9-méthyl-6-(4-chloro-phénylhydra-

zono)-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-pyrido/2,1-b7quinazoline-

ll-one à 10 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C et -15- on chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à cette rempérature. On refroidit le mélange de réaction quand le dégagement de gaz cesse et on le dilue avec 40 cm3 d'eau et il se forme alors un précipité blanc jaunâtre. Le produit précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau. Après séchage, le produit est cristallisé à partir

d'éthanol. On obtient 0,7 g de 7-méthyl-10-chloro-5-oxo-

1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo/2',3';3,4/pyrido-

/3,2-a7quinazoline fondant à 248 C.

Analyse pour la formule C19H18N3OCl calculé: C 67,15 % H 5,33 % N 12,36 % Cl 10,43.% trouvé: C 67,08 % H 5,37 % N 12,41 % Cl 0,35 %

Exemple 11

On ajoute 1 g de 9-méthyl-6-phénylhydrazono-l,2,3,4-

6,7,8,9-octahydro-pyrido/2,1-b7quinazoline-11-one à 15 g d'acide polyphosphorique chauffé à 170 C et on agite le mélange pendant 20 minutes à 180 C. Apres refroidissement, la masse foncée est diluée avec 50 cm3 d'eau. Des cristaux

d'un jaune verdâtre précipitent, qui sont séparés par fil-

tration et lavés à l'eau. Apres séchage, le produit est recristallisé à partir d'éthanol. On obtient 0,4 g de 7-méthyl-5-oxo-l,2,3,4,7,8hexahydro-5H,13H-indolo/2',3';

3,4/pyrido/2,1-b/quinazoline fondant à 232 C.

Analyse pour la formule C19H19N3O calculé: C 74,72 % H 6,27 % N 13,75 % trouvé: C 74,66 % H 6,28 % N 13,83 %

*Exemple 12

On ajoute 1 g de 8-méthyl-6-phénylhydrazono-l,2,3,4-

6,7,8,9-octahydro-pyrido/2,l-b7quinazoline-ll-one à 10 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C et on agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 180-185 C. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante et on

le dilue avec 50 cm3 d'eau en le refroidissant.

Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Après séchage, le produit obtenu est dissous dans 20 cm3 de chloroforme et traité au charbon -16- actif. Après évaporation de la solution chloroformique, l'huile résiduelle est cristallisée à partir d'acétate

d'éthyle. On obtient 0,6 g de 8-méthyl-5-oxo-l,2,3,4,7,8-

hexahydro-5H,13H-indolo/2',3';3,_4/pyrido/2,1-b7_quinazoline fondant à 220-221 C. Analyse pour la formule C 19H19N3O calculé: C 74,72 % H 6,27 % N 13,75 % trouvé: C 74,77 % H 6,31 % N 13,67 %

Exemple 13

On ajoute 1 g de 6-(3,5-dichloro-phénylhydrazono)-

9-méthyl-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-pyrido/2,1-b/quinazoline-

ll-one à 10 g d'acide polyphosphorique chauffé à 180 C et on chauffe le mélange réactionnel pendant 50 minutes à C. Après refroidissement avec addition de 50 cm3 d'eau, il se forme un précipité jaune qui est séparé par filtration et lavé à l'eau. Le produit obtenu est cristallisé à partir

d'acétate d'éthyle après séchage. On obtient 0,7 g de 9,11- dichloro-5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-4ndolo/2',3';

3,4_pyrido/2,1-b7quinazoline fondant à 296-297 C.

Analyse pour la formule C19H17N3OC12 calculé: C 60,97 % H 4,57 % - N 11, 22 % C1-18,94 % trouvé: C 60,82 % H 4,55 % N 11,10 % Ci 19,08 %

Exemple 14

On homogénéise 1000 g de 5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-

5H,13H-indolo/2',3';3,47pyrido/2,1-b-quinazoline avec 1300 g

de cellulose cristalline et avec 140 g d'amylopectine.

L'homogénéisat obtenu est granulé avec 150 g de solution de

laque Eudragit, regranulé après séchage à 407C et homogé-

néisé avec un mélange en poudre de 20 g de stearate de magnésium et 20 g de talc. Le mélange est ensuite pressé en comprimés par une méthode en elle-même connue, avec

réglage des comprimés à 250 mg.

Exemple 15

On homogénéise 750 mg de 10-méthyl-7,8-dihydro-5H,13H-

indolo/2',3';3,4_7pyrido/2,1-b_7quinazoline-5-one avec 1050 g de cellulose cristalline et 140 g d'amylopectine. On granule

-.17-.

ensuite le mélange avec 150 mg de solution de laque Eudragit et après séchage à 40 C et après regranulation, le mélange est homogénéisé avec un mélange en poudre de g de stéarate de magnésium et 20 g de talc et pressé en comprimés de 200 mg.

Claims (15)

REVENDICATIONS

1) Procédé pour la préparation d'indoloE-2',3'; 3,47-

pyrido/,1-b7quinazoline-5-ones de la formule générale I

5. R3 R

R\N Xl ()?

R6

4 R 5

R

dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe al-

coyle en C14, R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des halogènes, ou des groupes alcoyle en C1_4, alcoxy en C1_4, phényle, cyano,

trifluorométhyle, acyle en C1_4, nitro, carboxy, alcoxy-

carbonyle en C2_5, amino, acylamino en C1_4, phényloxy, hydroxy, alcoylamino en C1_4, dialcoylamino contenant des radicaux alcoyle en C1_4, carbamoyle, aralcoxy en C7_12, carbohydrazido, alcoylaminocarbonyle ayant de I à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, dialcoylaminocarbonyle contenant de I à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle, ou éventuellement R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy ou -(CH=CH)2 relié à deux atomes de carbone adjacents du noyau benzénique, R4, R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des halogènes ou des groupes alcoyle en C1_4, alcoxy en C1_4, phényle, cyano, acyle en C1_4, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle en C25, amino, acylamino en C1_4, hydroxy, alcoylamino en C14, dialcoylamino contenant de I à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle, carbamoyle, aralcoxy en C712,

carbohydrazido, C1_4 alcoylaminocarbonyle, dialcoylamino-

carbonyle contenant de I à 4 atomes de carbone dans le partie alcoyle et éventuellement R4 et R5 forment ensemble un groupe méthylènedioxy relié à deux atomes de carbone adjacents du noyau benzénique, et les lignes formées de

tirets représentent d'autres liaisons chimiques éventuel-

lement présentes, avec les conditions que si les lignes formées de tirets représentent d'autres liaisons chimi- ques, alors R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ne peuvent pas représenter simultanément de l'hydrogène et si R, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent de l'hydrogène, et si R1 est fixé

à la position 10 de la structure / ', 3'; 3,47pyrido/,1-b7-

quinazoline, alors il ne représente pas un groupe méthoxy, benzyloxy, hydroxy ou méthoxycarbonyle, et si R, R1, R2, R3, R6 représentent de l'hydrogène et R4 est fixé à la

position 2 et R5 à la position 3 et R5 est un groupe mé-

thoxy, alors R4 ne représente pas de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, benzyloxy ou méthoxy et si R, R1, R2, R3, R5 et R6 représentent de l'hydrogène et R4 est fixé à la position 1, alors il ne représente pas un groupe hydroxy ou méthoxy et si R, 2, R3, R6représentent de l'hydrogène et R1 est fixé à la position 10 et représente un groupe méthoxy et R4 est fixé à la position 2 et R5 à la position 3, alors ils ne peuvent pas représenter simultanément un groupe méthoxy, et si R, R1, R2, R3 et R6 représentent de

l'hydrogène et R est fixé à la position 2 et R5 à la po-

sition 3, alors ils ne peuvent pas former ensemble un

groupe méthylènedioxy, et si R R1, R2, R3, R5 et R re-

présentent de l'hydrogène et R est fixé à la position 2, alors ile ne représentent pas un groupe méthoxy et dans le cas de la préparation de dérivés 1,2,3,4-tétrahydro R4

R5 et R6 représentent de l'hydrogène, et leurs sels d'ad-

dition d'acide, caractérisé en ce que l'on traite une

6-phényl-hydrazone-6,7,8,9-tétrahydro-11H-pyrido_/,1-b7-

quinazoline-11-one ou un de ses sels d'addition d'acide de la formule générale II:

4t4i5D353 -

R5 R

R

R6 N

* I -5 NH

Q- R3

i 2

R R

dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que

définis ci-dessus et les lignes formées de tirets repré-

sentent d'autres liaisons chimiques éventuelles, en pré-

sence d'un acide et en ce que l'on transforme dans une

indolo/', 3'; 3,47pyrido/,,l-b7quinazoline-5-one obte-

nue, si on le désire, R1, R2, R3, R4, R5 et/ou R6 dans un ordre facultatif en un autre R1, R2, R3, R4, R5 et/ou

R6par un procédé en soi connu et en ce que l'on transfor-

me l'indolo_/ ', 3'; 3,47pyridoZ, 1-b7quinazoline-5-one, ainsi obtenue, si on le désire, en un sel d'addition

d'acide.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme acide des acides organiques ou

inorganiques ou des acides de Lewis.

3) - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en

ce que l'on utilise comme acide inorganique l'acide phospho-

nique, l'acide polyphosphonique, l'acide chlorhydrique,

l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique.

4) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en

ce que l'on utilise comme acide organique des acides alca-

ne carboxyliques, de préférence l'acide acétique, l'acide

propionique ou l'acide capronique.

) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme acide de Lewis des halogénures métalliques, de préférence le chlorure d'aluminium ou

le chlorure de zinc.

6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

ce que l'on utilise un hydrochlorure comme sel d'addi-

tion d'acide du composé de la formule générale II.

7) Procédé selon l'une des revendications I à 6,

caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de la for-

mule générale II ou un de ses sels d'addition d'acide

en présence d'acide à une température de 30 à 220 C.

8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 6

ou 7, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de formule générale II ou son chlorhydrate en présence d'acide polyphosphorique à une température de 140 à 210 C,

de préférence de 160 à 200 C.

9) Composés de la formule générale I

R3 R

R

R6

R-,RR3, R4, R5

dans laquelle R R1,R2 R3, R4 R5 et R6 et les lignes

formées de tirets sont tels que définis dans la revendica-

tion 1.

) Composés selon la revendication 9, dans lesquels R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la

revendication 1 et les lignes formées de tirets ne repré-

sentent pas une autre liaison chimique.

11) La 5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H.13H-indoloL',3';

3,47pyrido_/ú,1-b7quinazoline et ses sels d'addition d'a-

cide.

12) La 7,10-diméthyl-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo/"',3';3, 47pyrido g,1-b7quinazoline et ses sels

d'addition d'acide.

13) La 7-méthyl-10-chloro-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-

5H,13H-indolo.L ',3';3,47pyrido g,1-b7quinazoline et ses

sels d'addition d'acide.

14) La 7-méthyl-5-oxo-1,2,3,4,7,8-5H,13H-indolo-

_/',3';3,47pyrido(2,1-b)quinazoline et ses sels d'addi-

tion d'acide.

15) La 8-méthyl-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H- indolo/2',3';3, 47pyridog, 1-b7quinazoline et ses sels

d'addition d'acide.

16) La 9,11-dichloro-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo/',3';3, 47pyrido/, 1-b7quinazoline et ses sels

d'addition d'acide.

17) Composition pharmaceutique comprenant comme in-

grédient actif un composé de la formule générale ou un de ses sels d addition d'acide o R, R1, R2, R3, R4, R5, R et les lignes formées de tirets sont tels que définis

dans la revendication 1.