La présente invention concerne de nouvelles indolo-
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d'addition d'acide et un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux composés de la formule générale :
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sont de nouveaux dérivés substitués de la Rutecarpine
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(J. Pharm. Soc. Japan, 405, 1293 /1915/) connue d'après
le monde végétal et utilisée comme diurétique et ayant
une influence sur la respiration et sur la circulation sanguine (Yao Hsueh Hsueh Pao, 13, 265 /1966/ ; Compt. rend.
220, 792 /1945/ ; 255, 1152 /1962/). De même, certains représentants des composés de la formule générale I peuvent être utilisés comme ingrédients pharmaceutiquement actifs d'une activité similaire à celle mentionnée ci-dessus.
La Rutecarpine de la formule III peut être préparée
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carboline avec un dérivé d'acide anthranilique (J. Pharm.
Soc. Japan, 543 , 51 /1927/ ; 60, 311 /1940/ ; J. Chem.
Soc. 1927, 1710 ; Angew. Chem. 50, 779 /1937/ ; Acta Chim.
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/1976/ ; J. Am. Chem. Soc. 98, 6186 /1976/ : 99, 2306 /1977/) .
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contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoyle,
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adjacents du noyau benzénique, R , R et R sont identiques
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adjacents du noyau benzénique, et les lignes formées de tirets représentent d'autres liaisons chimiques éventuellement présentes, avec les conditions que si les lignes formées de tirets représentent d'autres liaisons chimiques,
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position 1, alors il ne représente pas un groupe hydroxy
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<EMI ID=25.1> présentent de l'hydrogène et .4 est à la position 2, alors ils ne représente par un groupe méthoxy et dans le
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dition d'acide peuvent être préparés avec un bon rendement
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définis ci-dessus et les lignes formées de tirets représentent d'autres liaisons chimiques éventuelles - dans les conditions de la synthèse selon Fischer (Chem. Rev. 63,
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générale II sont chauffées dans un acide minéral, un acide organique ou un acide de Lewis et éventuellement en présence d'un solvant.
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iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique et des acides organiques, tels que
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des halogénures de métaux (chlorure de zinc, bromure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure de cuivre, bromure de cuivre, chlorure de nickel, chlorure de platine, chlorure de cobalt, chlorure stanneux, chlorure de béryllium, chlorure de magnésium, trifluorure de bore). Dans la synthèse, on peut aussi utiliser des sels d'aminé (chlorhydrate d'aniline), des halogénures d'acides alcanecarboxyliques
(chlorure d'acétyle, chlorure de propionyle), des réactifs de Grignard (chlorure de phénylmagnésium, bromure de
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méthylmagnésium), des échangeurs d'ions dans la forme H
(Amberlite 1R-20) et des poudres de métaux (poudre de cuivre, poudre de nickel, poudre de cobalt).
Les catalyseurs mentionnés ci-dessus peuvent de préférence être combinés. Ainsi, on peut utiliser un mélange acide sulfurique-acide alcanecarboxylique (acide sulfurique-acide acétique), acide halogénhydrique-acide alcanecarboxylique (acide chlorhydrique-acide acétique, acide bromhydrique-acide acétique), trifluorure de boreacide alcanecarboxylique (éthérat de trifluorure de boreacide acétique), halogénure de métal-acide alcanecarboxylique (chlorure de nickel-acide acétique), halogénure de métal-acide halogénhydrique (chlorure stanneux-acide chlorhydrique).
La réaction peut être conduite à une température qui dépend du catalyseur et du solvant utilisés.
Un procédé particulièrement préféré selon l'invention comprend le chauffage d'un dérivé de pyrido-
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polyphosphorique pour 1 partie en poids de pyrido-quinazoline de la formule générale II. La réaction peut être conduite
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en diluant avec de l'eau le mélange de réaction de préfé-
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représente un groupe carboxy, alors il peut être transformé en ester avec un alcool donné. L'estérification peut être
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procéder de préférence en introduisant dans une solution alcoolique de l'acide chlorhydrique gazeux sec, et alors l'estérification se produit, ou on peut chauffer un mélange de l'acide carboxylique et de l'alcool en présence d'acide sulfurique concentré et éventuellement l'eau formée peut être éliminée par distillation azéotropique, avec du benzène ou du chloroforme, ou on peut transformer le
produit en amide d'acide au moyen d'un ester actif, par
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férence dans de la pyridine, de la quinoléine ou de l'acide polyphosphorique.
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estérifié avec un alcool différent, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, ou il peut être -transformé
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titués sont formés par réaction avec des amines. -.
Le dérivé amide d'acide substitué peut éventuellement être préparé en transformant un composé de la formule 1
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d'acide par des méthodes en elles-mêmes connues, <EMI ID=47.1>
mure de phospharyle, du pentachlorure de phosphore - et en faisant réagir l'halogénure d'acide obtenu avec une amine appropriée ou avec l'ammoniac.
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transformé en un groupe nitrile, par exemple par fixation d'eau avec du chlorure de phosphoryle, de l'anhydride phosphorique ou du chlorure de thionyle.
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d'acide, alors ces groupes peuvent, si on le désire,
être transformés en un groupe carboxyle par hydrolyse acide ou alcaline.
Si au moins un des substituants R , R , R , R , R et/ou R6 représente un groupe alcoxy, alors il peut être désalcoylé par des méthodes en elles-mêmes connues - par exemple par chauffage dans une solution concentrée d'acide bromhydrique - en un groupe hydroxy.
12345 Si au moins un des substituants R , R2, R , R , R et/ou R6 représente un groupe hydroxy, il peut être transformé en groupe alcoxy par des méthodes en elles-mêmes connues. On peut effectuer l'alcoylation en utilisant des diazoalcanes tels que le diazomëthane, le diazoéthane ou en utilisant des halogénures d'alcoyle en présence d'un agent fixant les acides comme la triéthylamine, l'hydroxyde
de sodium ou le carbonate de sodium.
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transformé en groupe amino par des méthodes en elles-mêmes connues. Le groupe amino peut être formé de préférence par réduction catalytique, en présence d'un catalyseur palladium charbon actif ou nickel de Raney par hydrogénation et le groupe amino peut éventuellement être transformé en un groupe acylamino en utilisant un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, etc.
La présence invention s'étend aussi aux isomères
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Une isomérie optique peut exister si,dans la formule I, R représente un groupe alcoyle en C,,.
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obtenues sont, si on le désire, transformées éventuellement en sels d'addition d'acide par des méthodes en elles-mêmes connues.
Les pyrido-quinazolines de la formule générale II utilisées comme matières de départ peuvent être préparées généralement par une réaction de copulation diazoïque de
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la formule générale IV :
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avec un chlorure de phényldiazonium de la formule générale V:
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La réaction de copulation diazoïque peut être conduite par des méthodes en elles-mêmes connues, de préférence dans un
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et on peut les préparer par exemple à partir d'un dérivé de 2-pipéridone et d'un dérivé approprié d'acide anthranylique
(J. Am. Chem. Soc. 99, 23*6 /1977/).
Certains des représentants des composés de la formule
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de compositions pharmaceutiques en raison de leur activité biologique. Certains représentants font montre d'une activité diurétique et influençant la circulation sanguine et la respiration.
Résultats d'essais pharmacologiques :
L'activité diurétique des composés est présentée dans le Tableau 1. Des essais ont été effectués sur des rats CFY des deux sexes. La substance essayée a été administrée par
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Un groupe était constitué de 3 animaux du même sexe.
Tableau 1
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Composé A : méthyl cellosolve
Composé B : Hypothiazide
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Les compositions peuvent être présentées dans une forme convenable pour administration par voie orale ou parentérale, par exemple des comprimes, des dragées, des capsules, un mélange en poudre, un produit à pulvériser en aérosol, une suspension ou'solution aqueuse, une solution injectable ou un sirop. Les compositions peuvent contenir des diluants ou véhicules solides, un solvant aqueux stérile ou un solvant organique non toxique. Les formes administrées par voie orale peuvent contenir les édulcorants ou aromatisants utilisés de manière classique.
Les comprimés administrés par voie orale peuvent contenir comme véhicule du lactose, du citrate de sodium, du carbonate de calcium et des agents de désagrégation comme l'amidon, l'acide alginique, des lubrifiants comme du talc, du laurylsulfate.de sodium, du stéarate de magnésium. Les capsules peuvent contenir du lactose et du polyéthylène-glycol comme véhicule. Les suspensions aqueuses peuvent comprendre des émulsionnants ou des agents de- sus-pension. La suspension dans un solvant organique peut être diluée avec de l'éthanol, du glycérol ou du chloroforme.
Les compositions utilisables pour inhalation et
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appropriées de l'ingrédient actif dans un milieu approprié
(par exemple huile d'arachide, huile de sésame, polypropylène-glycol ou eau) . Les compositions Injectables peuvent être administrées par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Les solutions injectables peuvent être préparées de préférence en milieu aqueux et le pH est réglé une valeur appropriée. Les solutions peuvent être pré--.. parées, si nécessaire, dans une solution saline isotonique ou une solution de glucose.
Les doses journalières peuvent varier entre de larges limites et dépendent de l'état, de l'Age et du poids du patient, de la forme de la composition et de l'activité de l'ingrédient actif. En cas d'administration orale, la dose journalière est comprise en général entre 0,05 et 15 mg/ kg tandis qu'en cas d'administration intraveineuse la dose journalière est comprise entre 0,001 et 5 mg/kg en une seule ou plusieurs doses.
Les indications ci-dessus sont données seulement à titre d'information et les doses peuvent être au-dessous ou au-dessus des limites indiquées en fonction des exigences
du cas donné et des prescriptions du médecin. D'autres détails du procédé vont être trouvés dans les exemples
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tration et ne sont nullement limitatifs.
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Exemple 3
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zoline-5-one fondant à 290[deg.]C.
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Exemple 4
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Exemple 6
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Exemple 7
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d'ammonium. Le produit précipité est sépare par filtration
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isolée par filtration. On traite la solution au charbon actif et on l'évaporé. L'huile d'un blanc jaunâtre obtenue
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on chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à cette Température. On refroidit le mélange de réaction
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d'eau et il se forme alors un précipité blanc jaunâtre. Le produit précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau.
Après séchage, le produit est cristallisé à partir
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Exemple 11
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d'un jaune verdâtre précipitent, qui sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Après séchage, le produit est recristallisé à partir d'éthanol. On obtient 0,4 g de
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Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Après séchage, le produit obtenu est
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Exemple 13
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190[deg.]C. Après refroidissement avec addition de 50 cm d'eau, il se forme un précipité jaune qui est séparé par filtration et lavé à l'eau. Le produit obtenu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle après séchage. On obtient 0,7 g de 9,11-
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Exemple 14
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de cellulose cristalline et avec 140 g d'amylopectine. L'homogénéisât obtenu est granulé avec 150 g de solution de
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néisé avec un mélange en poudre de 20 g de stéarate de magnésium et 20 g de talc. Le mélange est ensuite pressé en comprimés par une méthode en elle-même connue, avec
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Exemple 15
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de cellulose cristalline et 140 g d'amylopectine. On granule ensuite le mélange avec 150 mg de solution de laque
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le mélange est homogénéisé avec un mélange en poudre de
20 g de stéarate de magnésium et 20 g de talc et presse en comprimés de 20 0 mg .