DE2945387C2 - - Google Patents
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Description
Antibiotika mit beschränkter Wasserlöslichkeit werden zur
parenteralen Verabfolgung entweder in Form von wäßrigen
Suspensionen gebracht oder in wasserlösliche Derivate, beispielsweise
Salze, Ester oder Komplexe der Ausgangsverbindungen
überführt, die nach der Verabfolgung entweder mit der
Ausgangsverbindung im Gleichgewicht stehen oder im Organismus
des Patienten wieder in die Ausgangsverbindung zurückverwandelt
werden. Diese Verfahren sind aber mit verschiedenen
Schwierigkeiten verbunden. Durch die Verwendung von
suspendierten Feststoffen wird die parenterale Verabfolgungsweise
eingeschränkt. Die Herstellung von festen, pharmakologisch
verträglichen Derivaten ist oft mit beträchtlichen
Ausbeuteverlusten verbunden. Ferner können einige, an sich
erwünschte Derivate nicht in geeigneter Form, beispielsweise
in kristalliner oder anderweitig stabiler Form, isoliert
werden.
In der US-PS 39 40 483 ist die Vermischung von festen Antibiotika
von begrenzter Wasserlöslichkeit, die entweder von
saurer, basischer oder amphoterer (wie Cephradin) Natur sind,
mit geeigneten festen Zusatzstoffen zu wasserfreien Pulvern
beschrieben. Beispiele für derartige Zusätze sind Alkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate,
wie Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbamat, Alkalimetall-
oder Ammoniumphosphate, wie Natrium- oder Kaliumphosphat,
organische Amine, Wie N-Methylglucamin und Tris-(hy
droxymethyl)-aminomethan, Alkalimetallhydrogensulfate, wie
Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat, und organische Säuren,
wie Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure. Nach Zugabe
von Wasser zu derartigen wasserfreien Gemischen werden in
situ physiologisch verträgliche Lösungen von wasserlöslichen
Salzen des Antibiotikums gebildet. Diese Lösungen können sofort
verabfolgt werden. Jedoch kann mit Lactat versetzte
Ringer-Lösung nicht anstelle von Wasser zur Herstellung eines
Injektionspräparats aus mit Natriumcarbonat vermischtem
Cephradin verwendet werden, da dabei ein CaCO₃-Niederschlag
entstehen kann. Außerdem treten trotz der Tatsache, daß
ein steriles Cephradinpräparat für Injektionszwecke in angemessener
Weise verträglich ist, doch gewisse Anzeichen für
durch die Verabfolgung bedingte Beschwerden auf.
Erfindungsgemäß wird ein festes, wasserfreies Cephradinpräparat
zur Verfügung gestellt, das durch Zusatz von Wasser
zu einem injizierbaren
Präparat mit einer Konzentration an Cephradin von 50 bis 500 mg pro 1 ml Wasser angerichtet werden kann. Das erfindungsgemäße
Cephradinpräparat enthält Arginin als Zusatz, wobei das Molverhältnis von Arginin zu Cephradin 0,5 : 1 bis 2 : 1 beträgt. Nach
intramuskulärer Injektion eines derartigen Präparats ergibt
sich im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten eine stark
verbesserte lokale Verträglichkeit.
Die wasserfreien Cephradinpräparate der Erfindung sind unbegrenzt
stabil. Die daraus hergestellten Injektionspräparate
können schmerzfrei verabfolgt werden und sind gut verträglich.
Es ergeben sich keine Anzeichen für Schmerzen oder
Reizungen.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Anrichten
eines injizierbaren Cephradinpräparats zur Verfügung gestellt,
gemäß dem Cephradin mit Arginin zu einem stabilen, wasserfreien
Gemisch vermischt wird und anschließend eine ausreichende
Menge an sterilem Wasser zugesetzt wird,
so daß sich eine Konzentration an aktivem
Antibiotikum von 50 bis 500 mg und vorzugsweise mehr
als 200 mg bis 500 mg pro 1 ml Wasser ergibt.
Im allgemeinen wird Arginin vorzugsweise in der
L-Form verwendet.
Das Molverhältnis von Arginin zu Cephradin beträgt
vorzugsweise 1 : 1 bis
2 : 1 und das Gewichtsverhältnis von Arginin zu Cephradin beträgt
1 : 4 bis 1 : 1.
Die erfindungsgemäß hergestellten Injektionspräparate
können für die gleichen Zwecke und mit der gleichen Wirkung
wie das als Ausgangsprodukt verwendete Cephradin eingesetzt
werden.
Das angerichtete Gemisch aus Cephradin und Arginin der Erfindung
ergibt bei intramuskulärer Verabfolgung bei männlichen
Patienten in etwa 48 Minuten und bei weiblichen Patienten
in etwa 60 Minuten maximale Serumkonzentrationen, was mit
den Werten nach oraler Verabfolgung von Cephradinkapseln
vergleichbar ist oder sich als günstiger erweist. Dies ist
überraschend, da eine intramuskuläre Verabfolgung eines Gemisches
aus Cephradin und Natriumcarbonat (ohne Arginin) bei
weiblichen Patienten nach 90 Minuten oder mehr und bei männlichen
Patienten nach etwa 66 Minuten oder mehr maximale
Serumkonzentrationen ergibt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. In sämtlichen Beispielen
wird Cephradin mit Arginin vermischt. Die Gemische
werden sodann mit geringen Mengen an Wasser versetzt und
anschließend etwa 1 Minute leicht geschüttelt. In sämtlichen
Fällen erhält man klare Lösungen, was eine vollständige Lösung
des Cephradins anzeigt und ein Hinweis dafür ist, daß
das Gemisch als Injektionspräparat verwendet werden kann.
Ein wasserfreies Gemisch aus 250 mg α-Amino-2,5-dihydro
benzyl-3-desacetoxycephalosporin (Cephradin) und 125 mg
wasserfreiem L-Arginin wird mit 1,2 ml sterilem Wasser angerichtet.
Man erhält eine injizierbare Lösung vom pH-Wert
8,4.
Ein wasserfreies Gemisch aus 250 mg α-Amino-2,5-dihydrobenzyl-
3-desacetoxycephalosporin (Cephradin) und 250 mg L-Arginin
wird mit 1,2 ml sterilem Wasser angerichtet. Man erhält eine
klare, injizierbare Lösung vom pH-Wert 9,3.
Ein wasserfreies Gemisch aus 250 mg Cephradin und 62 mg L-
Arginin wird mit 7 ml sterilem Wasser angerichtet. Man erhält
eine injizierbare Lösung vom pH-Wert 7,5.
Claims (3)
1. Festes wasserfreies Cephradinpräparat, das durch Zugabe
von Wasser zu einem Injektionspräparat mit einer
Konzentration an Cephradin von 50 bis 500 mg pro 1 ml
Wasser angerichtet werden kann, dadurch gekennzeichnet,
daß es Arginin und Cephradin in einem Molverhältnis von
0,5 : 1 bis 2 : 1 enthält.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Gewichtsverhältnis von Arginin zu Cephradin 1 : 4 bis
1 : 1 beträgt.
3. Verfahren zu Herstellung eines Cephradin-
Injektionspräparates nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man Cephradin mit Arginin unter
Bildung eines stabilen, wasserfreien Gemisches vermischt
und dieses Gemisch mit einer ausreichenden Menge an
sterilem Wasser versetzt, daß sich eine Konzentration an
Cephradin von 50 bis 500 mg pro 1 ml Wasser ergibt, wobei
man das Arginin in solchen Mengen verwendet, daß eine
vollständige Lösung des Cephradins gewährleistet wird.
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