AT219591B - Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natriumacetylsalicylats mit Natriumbicarbonat - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natrium- acetylsalicylats mit Natriumbicarbonat 
Die Acetylsalicylsäure ist seit langen Jahren als wichtiges Chemotherapeutikum in der Heilkunde eingeführt, vor allem wegen ihrer hervorragenden Wirkung als Analgetikum und bei der Behandlung rheumatischer Zustände. Wegen ihrer sehr geringen Löslichkeit in Wasser   (1   : 300) wird die Acetylsalicylsäure im wesentlichen oral in Form fester Präparate oder rektal in   Olemulsionen   verwendet. 



   Demgegenüber zeichnen sich die Salze der Acetylsalicylsäure zum Teil durch eine erheblich grössere Löslichkeit in Wasser aus, dementsprechend eine schnellere Resorption im Darm und zum Teil durch eine fast völlige Geschmacklosigkeit und vollkommene Reizlosigkeit der trinkfertigen Lösung (1 : 50). Die Lösungsgeschwindigkeit der meisten Salze beträgt nur wenige Sekunden. Die Salze können infolge dieser Eigenschaften in erheblich grösseren Mengen bis zu 12 g und mehr im Tag oral und ohne jegliche Beschwerden oder lästige Nachwirkungen appliziert werden. 



   Salze der Acetylsalicylsäure waren schon vor über 50 Jahren im Handel, aber nur vorübergehend. 



  In der Literatur sind u. a. folgende Verfahren zur Herstellung von Salzen der Acetylsalicylsäure beschrieben : Die Herstellung von Natrium- und Lithiumsalzen der Acetylsalicylsäure durch Einwirkung der basischen und sauren Komponenten aufeinander, wobei für 180   Gew.-Teile (l   Mol) Acetylsalicylsäure und 53 Gew.Teile Soda etwa 150   Gew.-Teile   Aceton oder 260   Gew.-Teile   Methylalkohol verwendet wurden ; ein analoges Verfahren, bei dem 150   Gew.-Teile   Essigester verwendet wurden und Nachbehandlung mit Äther erfolgte ; ein Verfahren, bei dem mit 150   Gew. - Teilen Ameisensäureester   und Nachbehandlung mit Äther gearbeitet wurde ;

   ein weiteres Verfahren, bei dem mit 37   Gew.-Teilen   Methylalkohol und Äthernachbehandlung oder für Lithiumsalz mit 60-75 Methylalkohol oder wasserfreiem Alkohol oder Ketonen sowie Äthernachbehandlung gearbeitet wurde. Das zuletzt erwähnte Verfahren zeigt zwar gegenüber dem vorhergehenden einen gewissen Fortschritt wegen der geringen Menge Flüssigkeit, aber weist auch den grundsätzlichen Nachteil der zuvor erwähnten bekannten Verfahren auf, nämlich die Verwendung organischer Lösungsmittel. 



   Chemisch hergestellte Natriumsalze der Acetylsalicylsäure sind nicht im Handel, auch in der deutschen Pharmakopoe nicht verzeichnet, was beweist, dass der diesbezügliche Stand der Technik heute noch derselbe ist wie vor 50 Jahren. 



   Somit ist offenbar, dass erhebliche Schwierigkeiten bei der Herstellung dieser Salze vorhanden sein müssen, wenn diese trotz ihrer grossen Überlegenheit über die freie   Säurc   in der Heilkunde nicht eingesetzt werden. Diese Schwierigkeiten werden durch die Erfindung überwunden. 



   Das neue Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen desselben mit Natriumbicarbonat ist dadurch gekennzeichnet, dass die Säure im festen Zustand mit Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat oder mit einem Gemisch dieser beiden Verbindungen in zweckentsprechenden stöchiometrischen Mengen ohne oder unter so gelindem Erwärmen, dass keine merkliche Verseifung der Acetylsalicylsäure erfolgt, und in Gegenwart einer solch geringen Wassermenge, die zum Anfeuchten der Reaktionsmischung und damit zum Einleiten der Reaktion ausreicht, derart umgesetzt wird, dass am Ende der Reaktion das Reaktionsprodukt in fester Form vorliegt. 



   Bei Verwendung von Natriumbicarbonat wird auf 1 Mol der Acetylsalicylsäure zwecks Herstellung des Natriumsalzes etwa 1 Mol Bicarbonat und zur Herstellung des Doppelsalzes zweckmässig etwa 2 Mol Bicarbonat verwendet. Bei Verwendung von Natriumcarbonat wird zwecks Herstellung des Natriumsalzes zweckmässig auf 2 Mol der Acetylsalicylsäure etwa   l   Mol Carbonat verwendet, während das Doppelsalz sich durch Umsetzung von etwa   l   Mol der Acetylsalicylsäure mit etwa   l   Mol des Natriumcarbonats ergibt. 



   Wenn man Gemische von Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat verwenden will, kann man beispielsweise 2 Mol des Doppelsalzes durch Umsetzung von 2 Mol Acetylsalicylsäure mit etwa   l   Mol Natriumcarbonat und etwa 2 Mol Natriumbicarbonat erhalten. 



   Es genügt, auf   l   Mol Acetylsalicylsäure etwa   l   Mol Wasser zu nehmen, wobei die Menge des Wassers   je nach der Grösse des Einsatzes in Masse variiert werden kann. Die Reaktionstemperatur sinkt nach Zugabe des Natriumbicarbonats zu der feuchten Säure bzw. des Wassers zu der Mischung der beiden   

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 Komponenten erheblich ; sie kann bei Fortschreiten der Reaktion erhöht werden, soll jedoch   30-350 C   nicht wesentlich überschreiten. Das entstehende Reaktionswasser bewirkt den Fortgang der Reaktion bis zu dem Punkt, wo eine Probe in kaltem Wasser im Reagenzglas sich leicht ohne Kohlensäureentwicklung löst. Bei Beendigung der Reaktion liegt das fertige Salz (Natriumacetylsalicylat bzw.

   Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbonat) zunächst als Dihydrat oder in Mischung mit Monohydrat in fliessbarer Griessform vor. Es enthält keine Salicylsäure. Der Prozess ist in etwa 2 Stunden beendet. Zweckmässig trocknet man das Salz bei mässig erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Vakuum. 



   Bei Aufbewahrung in einem geschlossenen Gefäss ist das Produkt unbegrenzte Zeit trocken und leicht 
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 und völlig reizlos. Der pH-Wert ist etwa 7. 



   Das nach dieser Methode hergestellte Salz ist gegenüber den Mischprodukten hochprozentig. Das Doppelsalz enthält 70% Natriumacetylsalicylat und   30%   Natriumbicarbonat. Es hält sich ohne die medizinische Wirkung beeinflussende Veränderung sehr lange Zeit. 



   Es genügt also eine so geringe Wassermenge, wie sie beispielsweise zum leichten Anfeuchten der sehr schwer wasserlöslichen Acetylsalicylsäure ausreicht, durchaus, um die Umsetzung zwischen der Acetylsalicylsäure und der basischen Komponente einzuleiten. Das bei dem Prozess neben der Kohlensäure entstehende Reaktionswasser sorgt für ein stetiges Voranschreiten der Umsetzung, so dass schliesslich ein bereits trockenes kristallines Produkt von neutraler Reaktion vorliegt. 



   Beispiel 1 : Herstellung von Natriumacetylsalicylat :
180 g Acetylsalicylsäure werden mit 20 g Wasser angefeuchtet und anschliessend unter Rühren mit 90 g Natriumbicarbonat innerhalb 90 Minuten portionsweise versetzt. Die Umsetzung beginnt bei Zimmertemperatur, die allmählich bis auf   300   C gesteigert wird. Etwa 1 Stunde nach Beendigung des Eintragen, wenn eine Probe in kaltem Wasser löslich ist, ist die Reaktion beendet. Das Produkt liegt dann als eine derbe Kristallmasse des Natriumacetylsalicylats vor. Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen erhält man etwa 220 g. 



   Beispiel 2 : Herstellung des Doppelsalzes Natriumacetylsalicylat-Natriumbicarbonat :
180 g Acetylsalicylsäure und 168 g Natriumbicarbonat werden innig miteinander vermischt, auf etwa 35   C vorgewärmt und mit etwa 20 g Wasser versetzt. Es tritt sofort unter Kohlensäureentwicklung eine ruhig verlaufende Reaktion ein, u. zw. unter erheblicher Erniedrigung der Temperatur, die allmählich wieder auf   35  C   gesteigert werden kann. Nach etwa 10 Minuten tritt eine Umwandlung der amorphen Masse in feine Kristalle ein, die nach 2 Stunden beendet ist. Die Umsetzung ist beendet, wenn eine Probe im Reagenzglas in kaltem Wasser sich ohne Kohlensäureentwicklung leicht löst. Gegebenenfalls setzt man noch etwa 2 g Wasser nach.

   Das gebildete Doppelsalz mit 2 Mol Kristallwasser gibt beim Stehen an trockener Luft 1 Mol Kristallwasser ab und verliert den Rest bei etwa   35-400 C.   Die Ausbeute beträgt 286 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natriumacetylsalicylats mit Natriumbicarbonat in fester Form, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetylsalicylsäure in festem Zustand mit festem Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat oder mit einem Gemisch dieser beiden Verbindungen in etwa stöchiometrischen Mengen bei etwa Raumtemperatur bis etwa 35 C und in Gegenwart so geringer Wassermengen, wie sie gerade zum Anfeuchten der Reaktionsmischung erforderlich sind, umgesetzt wird.