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Verfahren zur Darstellung neutral löslicher Doppelverbindungen -von
Dialkylxanthinen sowie von ihren N-Acidylderivaten. Die Darstellung leicht löslicher,
neutral reagierender, zur subkutanen oder intravenösen Injektion geeigneter Doppelverbindungen
von Dimethylixanthinen mit neutralen Salzen organischer Säuren, derart, daß man
die Xanthinbasen mit den Salzen in geeigneten Lösungsmitteln zusammenbringt, ist
mit Ausnahme einer unten erwähnten Verbindung des Theobromins bisher nur beim Theophyllin
bekannt (vgl. die Patentschriften 264389, 285579 und 29o6oo), und auch hier fehlten
bisher gerade die Verbindungen des Theo-Z, mit den für die medizinische Anwendung
wichtigsten Salzen, nämlich Natriumsalicylat und Natrilumbenzoat. Das nach dem Verfahren
der Patentschrift 16-8293 durch Eindampfen von Theophyllin mit Baritum-galicylat
gewonnene Pulver ist wegen seines Gehaltes an Barium, das bekanntlich ziemlich giftig
ist, nur in sehr beschränktem Masse verwendbar.
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Vom Theobromin ist ein neutral lösliches Doppelsalz bisher nur in
einem Falle beschrieben worden, nämlich das Theobromin-Natriumsalicylat (s. Patentschrift
172932, S. 2, Z. i bis 6, sowie H a g e r s Handbuch der pharmazeutischen Praxis
19o2, Bd.II, S. 1045).
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Es scheint jedoch hier ein wissenschaftlicher Irrturm vorzuliegen.
Wenn man nämlich die im Heger gegebene Vorschrift rnucharbeitet, -wonach 18o Teile
Theobromin in 17o Teilen Natrilums#-liicylat .mit Wasser gelöst werden sollen, so
gelingt es nur sehr geringe Mengen des Theobromins in Lösung zu bringen, bei weitem
die Hauptmasse bleibt ungelöst. Die Zusammensetzung der Verbindung soll nach ihrem
Autor S z t a n k .a y der Formel C7 H8 N4 OZ # C7 H,, Na 03 entsprechen. Diaß eine
solche Verbindung von je i Mol. Theobromin und N atriumsalicylat tatsächlich zu
erhalten ist, i:s@f nach den Erfahrungen der Erfinderin nicht wahrscheinlich, da
z. B. auch die entsprechende Verbindung von Theobromin reit sal!icylsaurem Barium
nicht herstellbar ist (s. Patentschrift 168293, S. i, Z.38 bis 4o).
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Die nach dem vorliegenden Verfahren darr-estellten Verbindungen aus
Theobromin oder Theophyllin mit Alkalisalicyl-at oder Alkalibenzoat, welche man
durch Einwirkung von mindestens 2 Mol. der erwähnten Alkalisalze auf i Mol. des
Dialkylxanthins, in Gegenwart von Wasser erhält, haben die Zusammensetzung von i
Mol. Dimethylxanthin auf 2 Mo-. Alkalisalicylat bzw. Alkalibenzoat. Sie zeigen die
überraschende Eigenschaft, aus ihren konzentrierten Lösungen leicht und schön zu
kristallisieren, was man bei den bisher bekannten Doppelverbindungen des Coffeins
nicht kennt, diese mußten vielmehr durch Eindampfen ihrer Lösungen gewonnen werden
(vgl. z. B. Schmidt, Pharmazeutische Chemie, Bd. II, 2. Abt., S. i829).
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Gegenüber den bekannten, als Doppelsalze angesprochenen Präparaten
aus den Alkalisalzen der Dialkylxanthine und Alkalisalicylaten, z. B. Theobrorninnatriunn-Natrium.s,alicylat
oder
lfheophyllinnatrium-Natriumsalicylat,weisen .sie den Vorzug auf, vollkommen neutral
reagierende Lösungen zu liefern, während die Lösungen der bdkannten Produkte stark
alkalisch reagieren, einen laugenhaften Geschmack besitzen, den Verdauungskanal
stark reizen und infolgedessen wenig geeignet zur subkutanen oder intravenösen Injektion
sind.
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Es wurde ferner folgendes, gefunden: Während die freien Dimethylxanthine,
T heobro)rnin und Theophyl:liin sich mit 2 Mol. Natriumsalicylat verbinden, ist
das bei ihren 1\T-Acidylderivaten anders. Diese benötigen nur je i Mol. N,atriumsalicylat
oder Natriumbenzoat. Dieses Verhalten gleicht dem des Coffeins, welches bekanntlich
mit je i Mol. dieser Salze lösliche Verbindungen bildet. Auch in seinen sonstigenEigenschaften
gleicht z. B. das Acety ltheobromin dem Coffein mehr als dem Theobromin. Doppelsalze
von Acidylderivaten der Dihnethylxanthine sind bisher noch nicht bekannt geworden.
Beispiele. i. Herstellung einer haltbaren neutralen Lösung von Theophyllinnatriumsälicylat.
to g Theophyllin und 15 g Nairiurnsalicylat werden in so viel Wasser gegeben,
-däß die fertige Lösung ioo ccm beträgt. Diese Lösung kann durch Erhitzen keimfrei
gemacht und zu Injektionen verwandt werden.
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Nimmt man auf io g Theophyllin io g N atriumsalicylat, so kristallisiert
nach einiger Zeit wieder etwas Theophyl.l:in aus.
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2. Darstellung einer neutralen, leicht löslichen Doppelverbindung
von Theophyllin rund Natriumsalicylat in kristallisierter Form. a) 2o g Theophyllin
und 35 g NatriuMsalicylat werden in 5o ccm Wasser warm gelöst. Beim Erkalten erstarrt
die Lösung allmählich zu einer Masse nadelförmiger Kristalle. Wird die M@utterl'auge
abgesaugt und durch Nachdecken mit Äther so weit als möglich entfernt, so bildet
der Rückstand nach denn Trocknen bei etwa 6o°, wobei er etwa 15 Prozent Wasser
verliert, ein lockeres kristallinisches Pulver, das sich in der dreifachen Menge
Wasser in neutraler Reaktion löst. Der Gehalt an Theophyllin wurde, durch Stickstoffbestimmung
nach K j e 1 d a h l:, der Gehalt an Natriumsalicylat kolorimetrisch mit Hilfe der
Eisenchloridreaktion ermittelt. Es, wurden 39 Prozent Theophyllin (wasserfrei) und
6o Prozent Natriumsalicylat gefunden, wobei zu beachten ist, daß bei der kolorimetrischen:
Bestimmung des Natriums:alicylats Fehler bis zu etwa 5 Prozent vorkommen können.
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b) Löst man 5 g Theophyllin und 2o g N atri,umsalicylat in 25 ccm
Wasser, so erhält man nach dern Absaugen .und Decken mit Äther ein Präparat, das
beim Trocknen etwa 22 Prozent verliert und dann bei cler Analyse 33 Prozent Theophyllin
und 66 Prozent Natriumsalicylat ergibt. Ob der geringe Gehalt an Theophyllin und
cler höhere an Natriumsalicyl:at auf angetrockneterMutterlauge,die einen starkenÜberschuß
an Natri:wmsalicylat enthält, beruht, bleibe dahingestellt.
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.3. Darstellung einer neutralen, kristallisierten Doppelverbindung
von Theobromin und Natrium,salicylat. 2o g Theöbromin und 6o g Natriumsalicylat
werden in ioo ccm 4prozentiger Natronlvuge gelöst. Zu der klaren alkalischen Flüssigkeit
werden etwa 14 g pulverförmige Salicylsäure hinzugegeben,'bis die Lösung neutral
reagiert. Nach dem Neutralisieren beginnt die Flüssigkeit alsbald Kristalle auszuscheiden
und erstarrt schließlich zu einem strahligen Kristallkuchen. Es wird abgesaugt und
die Mutterlauge möglichst mit Äther weggedeckt. Man erhält nach dem Trocknen 59
g eines kristallinischen Pulvers, de Asen Analyse, wie oben ausgeführt, 32 ProzentTheobrominund
65 ProzentNatriumsalicylatergibt. DieseVerbindung löst sich zunächst klar in Wasser
auf. Läßt man sie einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen, so trübt sich die Flüssigkeit
etwas; fügt man aber noch etwas Natriiumsalicyl'at hinzu, so. bleibt die Lösung
klar. Eine solche neutrale Lösung kann zu intravenösen Injektionen benutzt werden.
d.. Herstellung einer leicht löslichen Doppelverbindung von N-Acetyltheobromin und
Natriumsalicylat. Während das freie Theobrom,in erst mit der drei- bis vierfachen
Menge Natri@umsalicylat in Wasser dauernd gelöst gehalten werden kann, weichen die
Säureabkömmlinge des Theobromins insofern von diesem selbst ab, als sie zum Teil
schon mit der einfachen Menge Salz leicht löslicheDoppelverbindungen bilden. So
erhält man die Doppelverbindung von Acetyltheobromin mit Natriumsalicylat in kristallisiertem
Zustande, wenn man z. B. folgendermaßen verfährt: io g Acethyltheobromirr -und 24
g i\T!atriumsalicylatwerden in 16 ccin Wasser gelöst und kalt auskristallisieren
gelia.ssen. Nach dem Absaugen und Decken wiegt das Präparat lufttrocken
19,5 g. Über Schwefelsäure verliert es noch 2,5 Prozent. Das Präparat zeigte,
wie oben analysiert, einen Gehalt von 46 Prozent Acetyltheobromin und 52 Prozent
Matriu msalicylat. Man darf das Präparat nicht bei höherer Temperatur trocknen,
da es sonst durch Abspalten
der Acetylgruppe sich teilweise zersetzen
kann.
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Wegen dieser leichten Zersetzlichkeit der Verbindung durch Abspaltung
von kleinen Mengen Essigsäure, die auch beim Zusammenbringen ,mit Wasser eintreten
kann, läßt sich zweckmäßig auch so, verfahren, d'aß man gleiche Teile Acetyltheobromin
und Natriumsalicylat innig miteinander mischt und die Mischung als solche in den
Handel bringt, wobei der Übergang zum Dappelfsatz erst in dem Augenblick eintritt;
wo das Präparat zu Injektionen oder zum, Einnehmen mit Wasser in Verbindung gebracht
wird, oder daß man die Mischung mit ganz geringen Mengen Wasser oder Alkohol durcharbeitet
und das Lösungsmittel wieder verdunsten läßt.
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Das so erhaltene Pulver ist schon in der ein- bis zweifachen Menge
Wasser löslich, während reines Acetyltheobromin die etwa ioofache Menge Wasser zur
Lösung braucht.
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In ganz ähnlicher Weise wie das Acetyltheobromin können auch andereAcidylderivate
des Theobromins und des Theophyllins in leicht löslicheDoppelverbindungenübergeführt
werden. Während aber z. B. die Propionyl-oder die Alleoxycarbanyltheo#bromine nur
i Teil Natriumsalicylat gebrauchen, um löslich zu werden, benötigen die N-Benzoyl-und
N-Salicyloylderivate .des Theobromins bzw. Theophyllins mehr Natriums@alicylat.
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5. An Stelle des in dem obigen Beispiel angewandten salicylsauren
Natriums kann auch benzoesaures und an Stelle des Natrons können auch andere Alkalien
benutzt werden, z. B. geben 2o g Theophyllin mit 40 g Natriumbenzoat und 8o ccrn
Wasser behandelt eine dauernd haltbare Lösung. Um diese Doppelwerbindvng kristallisiert
zu erhalten, muß man weniger Wasser nehmen, wobei die Lösung dann beim Stehen in
der Kälte zu drüsenförmig gruppierten, flachen Nadeln langsam ehstlarrt.
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(i. Herstellung einer leicht löslichen Doppelverbindung aus, N-Acetyltheobromin
und Lithi,umsad.icyla t.
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iog Lithiumsalicylat werden in 15 com Wasser gelöst und in
die schwach erwärmte Lösung io g fein gepulvertes Acetyltheobromin unter Schütteln
eingetragen. Das Pulver löst sich schnell, und man kühlt dann sofort ab, wobei die
Lösung zur Kristal:ma@sse erstarrt. Die Kristalle haben die Form von Nadeln bis
Prismen und zeigen Doppelbrechung.
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j. Herstellung einer leicht löslichen Verbindung aus N-Acethyltheobromin
und Ammoniuuns,alicylat.
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io g Salicylsäure werden mit 5 ccm Wasser gemischt und mit konzentriertem.
Ammoniak (25 Prozent) neutralisiert, wozu etwa 5 ccm nötig sind. Zur neutralenLösung
gibt man iog Acetyltheobromin, das sich leicht darin löst. Nach einiger Zeit erstarrt
die Masse zu nadelförmigen Krist=allen.
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B. Herstellung einer leichtlöslichenVerbindung aus N-Acetyl@theobromin
und Kali.umsalicylat. 5 g K'a.liums-alicylat werden in 4 g Wasser gelöst und in
diese Lösung 5 g Acetyltheo-1).romin eingetragen, welche sich rasch lösen. Kaum
gelöst erstarrt die Masse wieder zu einem Kristallbrei.
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c). Herstellung einer leichtlöslichen Verbindung von Theophyllin und
Kaliwmbenzoat.
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5 g Benzoesäure werden mit starker Kalilauge zu einer neutralen, möglichst
konzentrierten; Lösung gebracht und in diese Lösung 2 g Theophyllin eingetragen.
Nach einiger Zeit kristallisiert die Verbindung in feinen Nadeln aus. io. Herstellung
einer leicht löslichen Verbindung aus Theophyllin und Kaliumsalicylat io g Kaliurn.s,alicylat
werden in io g Wasser gelöst und in die Flüssigkeit 5 g Theophyllin eingetragen,
welches sich bei schwachem Erwärmen leicht löst. Nach einiger Zeit kristallisieren
feine Nadeln aus, welche die gewünschte Doppelverbindung darstellen.
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Auch das Paraxanthin und seine Abkömmlinge verhalten sich entsprechend.