DE2236000A1 - Karbinol und seine derivate - Google Patents
Karbinol und seine derivateInfo
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Description
DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL.. ITSiG. W. EITLE · DR. HER. NAT. K. HOFFMANN
Synthelabo, Paris / Frankreich
Karbinol und seine Derivate
Die Erfindung betrifft das Bis-(para-chlorphenoxy) karbinol und seine Ätheroxide der allgemeinen Formel
Cl
χ=/ χ
CH-OZ
C1 -/' Vo
20988b/l-386
in welcher Z
ein Wasserstoffatom,
ein Wasserstoffatom,
ein Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ein Alkyloxy-alkyl-Rest -(CHp) - OR., in dem η eine ganze
Zahl zwischen 1 und 4 und R1 ein Alkylradikal mit gerader
oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ein Amino-alkyl-Rest-(CH2) -NR2R^, in dem η eine ganze Zahl
von 1 bis 4 ist und R2 und R^ gleich oder verschieden sind
und entweder für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen heterozyklischen Ring mit oder ohne anderen Heteroelementen, wie Piperidin-, Piperazin-, Morpholinringe
usw. bilden können,
oder ein Amino-alkyl oxy-alkyl-Re st -(CH2) - O(CH2)m - NR2R.,
ist, in dem η und m gleich oder verschieden sein können und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind und R2 und R^ gleich
oder verschieden sind und entweder für ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit einem benachbarten
Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit oder ohne anderen Heteroelementen, wie Piperidin-, Piperazin-,
Morpholinringe usw. bilden können.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze, die die Verbindungen (I), in denen das Radikal Z eine Aminogruppe
enthält, mit den pharmazeutisch geeigneten mineralischen und organischen Säuren bilden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), das dadurch gekennzeiclinet
ist, daß ein Bis-(para~chlorpherioxy)-halogenmethan dot· allge
me 1ne η Fo rme1
2098U5/1386
Cl
CH-X
Cl -<
in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,
ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z - OH· . (III)
in welcher Z dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, zur Reaktion gebracht wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Inertlösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform
oder Äthyläther, in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors,
wie Triäthylamin, vorgenommen, wobei die ■ Temperatur 0 bis 2o°, vorzugsweise etwa 15°, und die Reaktionszeit
einige Stunden bis zu mehreren Tagen, vorzugsweise etwa 48 Stunden, beträgt.
Aus der Verbindung (I), in welcher Z für H steht, können die Ester, die diese mit mineralischen oder organischen Säuren bildet, hergestellt werden. Unter diesen kommt
in therapeutischer Hinsicht dem Nikotinester und dem para-Chlorphenoxy-isobutyrester
die größte Bedeutung zu.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Salze, die die Verbindungen (I) je nach der
Bedeutung von Z ggfl. mit den pharmazeutisch geeigneten mineralischen
oder organischen Säuren bilden, unter Verwendung der bekannten Methoden.
Die Verbindungen (I) sind farblose Flüssigkeiten mit hohem Siedepunkt oder in Wasser unlösliche und in den ge-
209büb7 1386
bräuchlichen organischen Lösungsmittel lösliche feste Stoffe mit niedrigem Schmelzpunkt.
Die Erfindung betrifft ferner die industrielle, insbesondere die pharmazeutische Anwendung der Verbindungen (I),
deren pharmakologische Eigenschaften für therapeutische Zwekke sehr geeignet sind. Sie bewirken eine Senkung des Gehaltes
des Bluts an Lipiden und Insbesondere seines Gehaltes an Cholesterin, an Phospholipiden und an Triglyzeriden. Diese
Wirkung wurde bei Tests sowohl am normalen Tier als auch an Tieren mit anomal hohem Gehalt des Blutes an Lipiden beobachtet.
Die Toxizität der Verbindungen (i) ist sehr gering, was ihnen einen sehr günstigen therapeutischen Index verleiht.
Beispielsweise ist bei der Verbindung Bis-(parachlorphenoxy)-ß-methoxy-äthoxy-methan
(Verbindung 1/6), deren Herstellung in Beispiel 6 beschrieben wird, die DL 5o bei
der Schweizer Maus bei oraler Verabreichung 4,1 (Vertrauensgrenze 95$: 3*63-4,64) g/kg und die ED 5° (Senkung der
Cholesterinämie bei der normalen Sherman-Ratte (d.h. die Dosis,
welche die normale Cholesterinämie der Ratte nach sechs aufeinanderfolgenden Tagen Behandlung um 5o$ senkt) 135 mg/kg.
Zum Vergleich beträgt die DL 50 des Clofibrats (4-Chlor-phenoxy-äthyl-isobutyrat)
bei der Schweizer Maus 1,32 (Vertrauensgrenze 95$: 1,17 - 1*^9) gAg und die statistische
Berechnung zeigt, daß das Verhältnis der DL 5° der Verbindung
1/6 zu der des Clofibrats gleich 3*1 (Vertrauensgrenzen 95$:
2,4 - 4) zugunsten der erfindungsgemäßen Verbindung ist. Die ED 5o des Clofibrats bei der Sherman-Ratte mit normaler Cholesterinämie
beträgt 325 g/kg.
Die Wirkung der Verbindung 1/6 beträgt also das 2,4-fache
der Wirkung des Clofibrats und ihre Toxizität ist um
2 0Bb ö !λ /1386 _ 5 _
das 3,1-fache geringer als die des Clofibrats, das allgemein als cholesterlnämiesenkender Bezugsstoff angesehen wird. Der
therapeutische Index der Verbindung 1/6 ist also um das 7*5-fache
günstiger als der des Clofibrats.
Die Wirkung auf die Phospholipiden und die Triglyzeriden des Plasmas ist ebenfalls sehr stark. Als Beispiel werden
im Folgenden die Ergebnisse eines Tests genannt, der an 4o männlichen Sherman-Ratten mit normaler Cholesterinämie
vorgenommen wurde, die durch Verlosung in vier Gruppen von je zehn Tieren eingeteilt wurden .
Die Gruppe 1 diente als Vergleichsgruppe.
Die Gruppe 2 wurde mit täglich 1^5 mg/kg der Verbindung
1/6 per os behandelt. '
Die Gruppe J5 wurde mit täglich 1^5 mg/kg Clofibrat
per os behandelt.
Die Gruppe 4 wurde mit täglich 250 mg/kg Clofibrat
per os behandelt.
Die Tiere der Gruppen 2, 5 und 4 wurden sechs aufeinanderfolgende
Tage behandelt. Nach dieser Zeit wurden die Tiere getötet und es wurde ihnen eine zur Messung der Phospholiplde
und der Triglyzeride ausreichende Blutmenge entnommen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
| Gruppe | Phospholipide (Promill) | Triglyzeride (Promill) |
| 1(temoin) 'ei X η ' |
I.03 0,65 0,80 0, γη |
2,6o l,4o 2.05 1>59 |
2 (J [i U u h / Ί 3 8 6
Tests, die mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, zeigten, daß jede dieser Verbindungen
eine DL 50 von über 3 g/kg hat und daß ihre cholesterinämiesenkende
Wirkung von der Dosis von 35 mg/kg auftritt, die sechs aufeinanderfolgende Tage der Sherman-Ratte mit normaler
Cholesterinämie verabreicht wurde, während das Clofibrat, das unter denselben Bedingungen und in derselben Dosis verabreicht
wurde, praktisch wirkungslos war. Die Ergebnisse dieser Tests sind in nachstehender Tabelle aufgeführt.
| Verbindung ( ) | Senkung der Cholesterinämie des |
| Plasmas (Prozent) | |
| I/l | 27 |
| 1/2 | 21 |
| 1/3 | 33 |
| IA | 3o |
| 1/5 | 29 |
| 1/7 | 34 |
| 1/8 | 26 |
| 1/9 | 29 |
| I/l 0 | 33 |
| 1/11 | 2ü |
| 1/12 | 25 |
| Σ/13 | 34 |
| 1/14 | 30 |
| Clofibrat | 2 |
(+) Die hinter dem Strich stehende Zahl bezeichnet die Nummer des Beispiels der Synthese der betreffenden
erfindungsgemlißen Verbindung.
Die therapeutische Anwendung der Verbindungen (I) utiil'-iiJt allgemein die Behandlung von pathologischen ZusUin-
VlJiJ ··.,.>/ I U Öl»
BAD ORIGINAL
22J6ÜQÜ
denj die von einer Hyperlipämie und insbesondere einer Hypercholesterinätnie
begleitet sind, d.h. bei Atheromen in den
verschiedenen Formen (Kreislaufstörungen /Kranzgefäße und
Gehirn/, Aterienentzündung, Bluthochdruck), bei ursprünglicher
Hyperlipämie und bei essentieller Hypercholesterinätnie.
Die Erfindung umfaßt somit alle pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die als aktiven Bestandteil eine der erfindungsgemäßen Verbindungen (I)'zusammen mit allen beliebigen
zur oralen Verabreichung und für ihren flüssigen oder festen Zustand bei normaler Temperatur geeigneten Beigaben
enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch
andere Arzneistoffe enthalten, mit denen die Verbindungen (I) in pharmazeutischer und therapeutischer Hinsicht verträglich
sind.
Sie können die Form von Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Tabletten usw. erhalten. Die Einzeldosis liegt je nach
der benutzten Verbindung (I) zwischen Io und 500 mg, die Tagesdosis
zwischen 60 und 5000 mg.
Im folgenden werden einige Beispiele der Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben.
Beispiel 1: Bis-(para-chlorphenoxy)methoxy-methan.
In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 250 ml, der eine mechanische Rühreinrichtung, einen Kühler
und darüber, ein Kalziumchloridrohr und einen Tropftrichter besitzt, wird eine Lösung von 1j5j75 S (^5 mmol/g)
Bis-(para-chlor-phenoxy)-chlormethan und 6,2 g (8,5 ml)
(60.5 mmol/g) Tri-äthylamin in 75 ml wasserfreiem Äther
eingebracht. Über den Tropf trichter wird unter Rühren J5,2 g
2 U U 8 ti b / 1 3 8 6 -8-
(4,1 ml) (loo mmol/g) auf Baryt frisch destilliertes Methanol
beigegeben. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur gehalten, dann wird sie mit Io ml Petroläther
35-7o° versetzt, das ausgefüllte Triähylaminchlorhydrat
wird abfiltriert und die Lösungsmittel des Filtrats werden im Wasserbad unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird im Vakuum rektifiziert.
Man erhält 6,2 g (Ausbeute 46$) Bis-(para-chlorphenoxy)
-methoxy-methan in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei
l62-l63°/O,75 mm siedet und im Auffanggefäß kristallisiert. Schmelzpunkt: 7o°.
| Analyse ( | 'l4H12 | Cl2O5 | (299) | H 4, | o4 | Cl 23, | 7o |
| errechnete | % : | c 56, | 21 | 4, | 05 | 23, | 64 |
| gefundene | % : | 56, | 52 | 3, | 88 | 23, | 58. |
| 56, | 21 | ||||||
Beispiel 2; Bis-(para-chlorphenoxy)-äthoxy-methan.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels hergestellt. Ausbeute 67$. Siedepunkt: 156-158o/0f45mm
Schmelzpunkt : P.F. 4'9°
Analyse : C15H14Cl2O-,. (313)
errechnete % : C 57,52 H 4,50 Cl 22 64
gefundene % : 57,54 4,41 22,73
57,58 4*31 22,6o
Beispiel 3: Bis-(para-chlor-phenoxy)-n-propyloxy-methan.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels hergestellt. Ausbeute 80$. Siedepunkt l63-l65°/o,4 mm.
nD 25°5 = l,548o.
Analyse C16H16Cl2O5. (327)
20988b/1386 -9-
| ;. : c 58,75 | H 4,95 | 22360.00 | |
| errechnete % | > : 58,95 | 4,62 | el 21,67 |
| gefundene % | 58,97 | 4,7o | 21,58 |
| 21,52 | |||
| Beispiel 4: | Bis-(para-chlorphenoxy)-n-butyloxa-methan. | ||
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels 1 hergestellt. Ausbeute 8l$. Siedepunkt.: 171-172°/0,45 mm.
nD6° = 1^5^27.
Analyse C17H1QCl2O5. (341)
errechnete % : C 59,89 H 5,51 Cl 2o,78
errechnete % : C 59,89 H 5,51 Cl 2o,78
gefundene % : 59,64 5,56 2o,4l
59,98 5,52 2o,45
Beispiel 5? Bis-(para-chlorphenoxy)-n-hexyloxy-methan.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels 1 hergestellt. Ausbeute 78$. Siedepunkt l8o~l88o/0,4 mm.
| Analyse | C19H22Cl2O5. | 61 | ( | ,79 | H | 6. | OO | Cl | 19, | 2o |
| errechnete | % ι C | 61 | ,8o | 6, | 96 | 18, | 91 | |||
| gefundene | % : | 61 | »Ίο | 6, | 14 | 18, | 80 | |||
Beispiel 6: Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-methoxy-äthoxy-methan.
In einen Dreihalskolben mit einem Passungsvermögen
von 250 ml, der mit einer mechanischen Rühreinrichtung, einem
Rückflußkühler und darüber einem Kalziumchloridrohr und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 15,2 g
(50 mmol/g) Bis-para-chlorphenoxy)-chlormethan und 6,8 g
(9,4 ml) (67 mmol/g) Tri-äthylamin in 85 ml wasserfreiem
Äther eingebracht. Das Gemisch wird gerührt und über den Tropftrichter in fünf Minuten mit 7,6 g (7,9 ml) (loo mmol/g)
2-methoxy-äthanpl versetzt. Dieses Gemisch wird eine Nacht
209BBb/1386 '- Io -
- Io -
lang bei Raumtemperatur gerührt, das ausgefällte Triäthylamin-chlorhydrat
wird abgefiltert und mit Äther gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Wasserbad unter Vakuum abgezogen
und der Rückstand wird rektifiziert.
Man erhält 12,7 g (Ausbeute 74$) Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-methoxy-äthoxy-methan
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei l66-17o°/0,2mm siedet, n^6 = 1.5473.
| Analyse C, | % | m | .6PVV (343) | H 4,34 | ei 19 | ,Io |
| errechnete | % | : C 55.00 | 4,51 | 19 | ,57 | |
| gefundene | : 55,92 | 4,78 | 19 | ,46 | ||
| 56, o4 | Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-äthoxy-äthoxy-m | eth | ||||
| Beispiel 7 | ||||||
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels 6
hergestellt. Ausbeute 7o#. Siedepunkt: l64-l65°/O,15 mm.
hergestellt. Ausbeute 7o#. Siedepunkt: l64-l65°/O,15 mm.
Analyse C17H18Cl2O4. (357)
errechnete % : C 57,15 H 5,07 Cl 19,85
gefundene % : 57,21 5,11 19,69
57.02 4.98 19.54
Beispiel 8: Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-n-butoxy-äthoxy-methan.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels 6
hergestellt. Ausbeute 63$· Siedepunkt: 174-l8o /0,2 mm.
hergestellt. Ausbeute 63$· Siedepunkt: 174-l8o /0,2 mm.
n^° = 1.5242.
Analyse ciqH22c^2°4* (385)
errechnete % : C 59,23 H 5,75 01 l8,4o
gefundene % : 59,38 5,95 18,54
59,21 6,21 18,53
- 11 20 9öüb/1386
Beispiel 9'· Bi s - (para- chi orphenoxy) - ß.-n-hexyl oxy-äthoxy- me than.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels 6 hergestellt. Ausbeute 37$. Siedepunkt 191-193o/0iÖ3 mm.
£y · = 1,5122.
| Analyse C21H, | >.6C1204· /(4l5) | H 6,34 |
| errechnete $ | : C 61,o2 | 6,77 |
| gefundene $ | : 6l,78 | 6,89 |
| 61,86 | Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-d | |
| Beispiel Io: |
methan.
In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 250 ml, der mit einer mechanischen Rühreinrichtung,
einem Rückflußkühler und darüber einem Kalziumchlordirohr und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von
15*2 g (50 mmol/g) Bis-(para-chlorphenoxy)-chlormethan und
6,8 g (9,4 ml) (67 mmol/g) Tri-äthylamin in 85 ml wasserfreiem Äther eingebracht. Diese Lösung wird dreißig Minuten
umgerührt und über den Tropftrichter in fünfzehn Minuten
mit 8,9 g (loo mmol/g) frisch^destilliertem ß-Dimethylaminoäthanol
versetzt. Das Gemisch wird zweiundsiebzig Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag wird abgefiltert
und mit Äther gewaschen. Der Äther des FiItrats wird
im Wasserbad unter Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand wird unter Vakuum rektifiziert.
Man erhält 3 g Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-dimethylamino-äthoxy-methan
(Ausbeute 17$) in Form einer Flüssigkeit,
die bei l8o-19o°/0,32 mm siedet.
^ = 1,5482.
Analyse C17H19Cl2NO5. (356)
- 12 -2098üb/138 6'
| 31 | H 5, | 37 | N 3, | 93 | 2236000 | |
| 57, | 39 | 5, | o5 | 3, | 89 | Cl 19,9ο |
| 57, | 39 | 5, | 19 | 4, | öl | 19,76 |
| 57, | 19,77 | |||||
errechnete
gefundene
gefundene
Beispiel 11; Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-diäthylamino-äthoxymethan.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels Io hergestellt. Ausbeute 37 %. Siedepunkt 193-2oo°/C-,25 mm.
Analyse C19H25Cl2NO5. (384)
errechnete % : C 59,38 H 6,03 N 3,64 Cl 18,45
gefundene % : 59,37 6,o4 3,64 18,84
59,28 6,lo 3,63 18,53
Beispiel 12: Bis-(para-chlorphenoxy)-ß-morpholin-äthoxymethan.
Wird wie sein Analog des Beispiels Io hergestellt. Ausbeute 39$. Siedepunkt: 2l6-2l8°/0,04 mm. Schmelzpunkt:
59-600 (Hexan).
Analyse C19H21Cl2NO4. (398)
errechnete % : C 57,29 H 5,31 N 3,51 Cl 17,80
gefundene % : 57,39 5,25 3,62 17,73
57,lo 5,43 3,61 17,84
Beispiel 13: Bis-(para-chlorphenoxy)-2-(ß-dimethylaminoäthoxy)-äthoxy-methan.
In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 250 ml, der eine mechanische Rühreinrichtung, einen
Rückflußkühler und darüber ein Kalziumchloridrohr und einen Tropftrichter aufweist, wird eine Lösung von 15,2 g
(5o mmol/g) Bis-(para-chlorphenoxy)-chlormethan und 6,8 g (67 mmol/g) Tri-äthylamin in 85 ml wasserfreiem Äther eingebracht.
Diese Lösung wird dreißig Minuten gerührt und
20988b/138B " 1^ "
über den Tropftrichter in zehn Minuten mit 13,3 g (loo mmol/g)
ß-Dimethylamino-äthoxy-2-äthanol versetzt. Dieses Gemisch
wird vier Tage lang gerührt, ein gummiartiger Niederschlag wird abgefilter und mit Äther gewaschen. Der Äther des FiI-trats
wird im Wasserbad unter Vakuum abgezogen und der Rückstand wird rektifiziert.
Man erhält 3,8 g Bis-(para-chlorphenoxy)-2-(ß-dimethylamino-äthoxy)-äthoxy-methan
(Ausbeute 19$) in Form einer
gelben Flüssigkeit, die bei 197-199°/0,015 mm siedet.
nf° - l,544o.
Analyse Ο^Η^σΐ^Ο^. (4oo)
errechnete % : C 57,oo H 5,79 N 3,5o Cl 17,71
gefundene % : 57,15 5,7o 3,15 17,76
56,9o 5,54 3,33 17,94
Beispiel 14: Bis-(para-chlorphenoxy)-2-(ß-diäthylaminoäthoxy)-äthoxy-methan.
Wird wie sein niedrigeres Homolog des Beispiels 13 hergestellt. Ausbeute 29$. Siedepunkt: 211-2l4°/0,06 mm.
ö = 1,5358.
| Analyse C, t |
21H27C | I2NO11. | (428) | 6, | 35 | N 3, | 27 | Cl 16, | 55 |
| errechnete | % : | c 58, | 88 H | 6, | 14 | 3, | 15 | 17, | 11 |
| gefundene | % : | 58, | 50 | 6, | 08 | 3. | 08 | 17, | 23. |
| 58, | 69 | ||||||||
2 0 9 B B b / 1 3 8 b
- 14 -
Claims (9)
- PatentansprücheBis-(para-chlorphenoxy)-karbinol und seine Ätheroxide der allgemeinen FormelCl■o-/CH - OZ , *in welcher Z
ein Wasserstoffatom,ein Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,ein Alkyloxy-alkyl-Rest -(CH2) - OR,, in dem η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und R, ein Alkylradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ein Amlno-alkyl-Rest -(CHo)n - NRpIU, in dem η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R2 und R, gleich oder verschieden sind und entweder für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, und zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit oder ohne anderen Heteroelementen, wie Piperidin-?, Piperazin-, Morpholinringe usw. bilden können,oder ein Amino-alkyloxy-alkyl-Rest -(CHp) - 0(cH2)m - NRgR^ ist, in dem η und m gleich oder verschieden sein können und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind und R2 und R^ gleich oder verschieden sind und entweder für ein Wasserst off atom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweig-2098Bh/1386 - 15 -ter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit einem benachbarten Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit oder ohne anderen Heteroelementen, wie Piperidin-, Piperazin-, Morpholinringe usw., bilden können. - 2. Die Salze, die die Verbindungen (I), in denen das Radikal Z eine Aminogruppe enthält, mit den pharmazeutisch geeigneten mineralischen und organischen Säuren bilden.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein Bis-(parachlorphenoxy)-halogenmethan der allgemeinen Formel(H)in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-OH (III)in welcher Z dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, zur Reaktion gebracht wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion vorzugsweise in einem organischen inertlösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Äthyläther, in Anwesenheit eines Halogenwassers toffsäureakzeptors, wie Triäthylamin, vorgenommen wird. .. - 16 -20988b/i38b
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und k, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur
sich geht.Temperatur von 0 bis 2o°, vorzugsweise bei etwa 15°* vor - 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5> dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktionszeit einige Stunden bis zu mehreren Tagen, vorzugsweise etwa 48 Stunden > beträgt.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Salze, die die Verbindungen (I) je nach der Bedeutung von Z ggfl. mit den pharmazeutisch geeigneten mineralischen oder organischen Säuren bilden, unter Verwendung bekannter Methoden.
- 8. Anwendung der Verbindungen (I) als cholesterinämiesenkende Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie und der Hypercholesterinämie.
- 9. Anwendung der Verbindungen (I) als aktive Bestand* teile aller pharmazeutischer Zusammensetzungen, die ferner alle beliebigen zu ihrer oralen Verabreichung geeigneten Beigaben enthalten und außerdem auch andere Arzneiatoffe enthalten können, mit denen die Verbindungen (i) pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind*20988b/ 138b
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