DE2236005A1 - Dibenzodioxepinderivate - Google Patents

Description

SYNTHEIABO, Paris / Frankreich

Dibenzoaioxepinderj.vate

Die Erfindung betrifft Dibenzo-[d,f]-dioxepine-[l,3} der allgemeinen Formel

X^

Υ —

Υ — X--

As/1

(D

ο-

in welcher

X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder ein Trihalogen-alkyl-Rest, vorzugsweise ein Trifluormethylrest, oder ein Thiotrihalogen-alkyl-Rest, vorzugsweise ein Thiofluorinethylrest ist,

209885/1387 _?-

BAD ORIGINAL

Y entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder Trihalogenalkyl-Rest, vorzugsweise ein Trifluormethylrest, öder ein Thiotrihalogen-alkyl-Rest, vorzugsweise ein Thiotrifluormethylrest, ist, wobei die einzelnen Substituenten jede beliebige freie Stelle des Phenylkerns einnehmen , und .:

Z eine -OM-Gruppe, in welcher M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, beispielsweise Natrium oder Kalium, ist, -eine Alkoxy-OR-Gruppe, in welcher R ein Alkylrest, der eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bildet, oder ein Zykloalkyl- oder Zykloalkyl-alkyl-Rest ist, -eine Aminogruppe der allgemeinen Formel

(II)

in welcher R^ und R₂ zwei gleiche oder verschiedene Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die miteinander direkt oder über ein oder mehrere Heteroatome verbunden sind, wobei sie mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden,
■eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe der allgemeinen Formel

— 0 - (CH₂ )_n 0 — R₅ (III)

in welcher η eine ganze Zahl von.l bis 4 und R^ ein Alkylrest ist, der eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bildet,
-ein Amino-alkoxy-Rest entweder der allgemeinen Formel

— 0 -(CH₂ )_n N ^ (IV)

-R₂

— 3 209885/1387

in welcher R., Rp und η dieselben Bedeutungen wie in den Formeln (II) und (III) haben, oder der allgemeinen Formel

_O-(CH₂)_m ^ _Ν J

(V)

^R4 '/) '

in welcher m eine ganze Zahl von 0 "bis 4, m¹ die Zahl 4 oder 5 und R.u ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und das Radikal —0-(CH₂) - sich in beliebiger Stellung an dein Stickstoffring befindet,
-ein Amino-alkoxy-Rest der allgemeinen Formel

0-(CH₂)_n,-

R₂

in welcher R,, Rp und η dieselben Bedeutungen wie in den Formeln (II) und (III) haben und n¹ dieselbe Bedeutung wie η hat, wobei η und n¹ gleich oder verschieden sein können, -ein Amino-alkylamino-Rest der allgemeinen Formel

(VII)

in welcher R entweder ein Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und R,, R₂ und η dieselben Bedeutungen wie in den Formeln (II) und (III) haben,
-ein Zyan-alkoxy-Rest der allgemeinen Formel

— 0—(CHg)_n- C=== N (VIII)

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in welcher η dieselbe Bedeutung wie in der Fona«! (III) hat.

Ferner betrifft die Erfindung die Salze, die die (I) je nach der Bedeutung von Z gegebenenfalls mit den phar«. niazeut is ch geeigne ten mineral!sehen oder organischen Säuren ,. oder Basen bilden. , :

·■■■■■ ')' ·· " · ■'!'■■■■■

V/ei te r betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung, der Verbindungen (I) mit Z gleich OH oder OR, das darin besteht, daß ein Diphenol, vorzugsweise in Form eines alkalischen Phenats, der allgemeinen Formel

OH

(IX)

OH

in welcher X und Y dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, in einem geeigneten Lösungsmittel entweder mit einer Dihalogenessigsäure in Form eines ihrer alkalischen Salze oder mit einem Dihalogen-alkyl-acetat, vorzugsweise dem Dichlor-äthyl-acetat, zur Reaktion gebracht wird. :

Die zur Reaktion erforderlichen Salze des Diphenol (IX) und der Dihalogenessigsäure können durch Versetzen mit einer Base in situ hergestellt werden, beispielsweise mit Kalium-, Natriumoder Lithiumhydroxid oder -karbonat, Kalziumhydroxid oder, wenn nicht wässrige Lösungsmitte] benutzt werden, auch mit Basen, wie die Alkalihydride, -amide oder -alkoholate. .

Wenn eine Dihalogenessigsäure benutzt wird, empfiehlt es sich, die Reaktion in einem wässrigen Medium vor sich gehen zu lassen, Auf diese Weise erhält man die Verbindungen (I), In denen % . .< gleich OM ist (M ist ein Alkalimetall), in_; Form .einer, wässrigen Lösung. Diese Lösung wird angesäuert, wenn die entsprechende

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Säure (M.= H) isoliert werden soll.

Wenn ein Ester einer Dihalogenessigsaure benutzt wird, empfiehlt es sich, im nicht wässrigen Medium vorzugehen, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol,...Xylol usw., oder besser in einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylazetamid usw\ Auf diese Weise erhält man die Verbindungen (I), in denen Z gleich OR ist.

Die Reaktion geht bei einer Temperatur zwischen loo° und 2oo°, vorzugsweise bei etwa 12o , vor sich. ·

Die Reaktionszeit kann einige Stunden bis zu mehreren Tagen betragen; die bevorzugte Zeit beträgt 15 Stunden.

Eine Abwandlung des erfindungsgemäßen Verfahrens, mit weicher die Verbindungen (I), bei denen Z gleich OM ist, hergestellt werden können, besteht darin, daß die entsprechende. Verbindung, in welcher Z ein Alkylrest ist, in einem sauren oder alkalischen Medium verseift wird.

Die Alkyl-, Alkoxy-alkyl-, Amino-alkyl-, Amino-alkoxy-alkyl- und Zyan-alkyl-ester, die Amide, die Aminoamide der allgemeinen Formel (I) werden aus den entsprechenden Säuren (I) unter Verwendung der bekannten Methoden zur Herstellung dieser Derivate hergestellt.

Mit den bekannten Methoden werden auch die Salze hergestellt, die die Verbindungen (I) je nach der Bedeutung von Z gegebenenfalls mit allen pharmazeutisch verwendbaren mineralischen oder organischen Säuren oder Basen bilden.

Die Erfindung betrifft ferner die industrielle, insbesondere die pharmazeutische Anwendung der Verbindungen (I). Alle diese

209885/1387 ßAD ORIGINAL

2235005

Verbindungen besitzen die für die Therapie bedeutende Eigenschaft, im lebenden Organismus von Säugetieren Dibenzo-[d,f]-dioxepin-(l,j5j -6-Karbonsäure freizusetzen, von der sie abstammen, und die eine starke lipämiesenkende Wirkung hat, die sich insbesondere auf den Gehalt des Plasmas an Cholesterin,. Phospholipiden und Triglyzeriden auswirkt. Diese Eigenschaft trifft sowohl bei dem normalen Tier als auch bei einem Tier mit einem anomal hohen Fettgehalt des Blutes auf.

Im folgenden werden als Beispiel die Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die an 80 männlichen Sherman-Ratten mit einen. Gevv'icht von 25o bis ;5oo g und mit normaler Cholesterinämie vorgenommen wurden. Die Tiere wurden durch Auslosung in acht Gruppen von je zehn Tieren geteilt.

Die Gruppen Nr. 1, 2, 3 und 4 wurden während sechs aufeinanderfolgenden Tagen per os mit 8,75.· 17*5o, 35 bzw. 7o mg/kg 2, lo-Dichlor-dibenzo-[d,fJ-dioxepin~[l,3}- 6-Karbonsäure, die im folgenden "Verbindung A" genannt wird, behandelt.

Die Gruppen Kr. 5, 6, 7 und 8 wurden während sechs aufeinanderfolgenden Tagen per os mit 15o, 2^o, 35o bzv/. 5oo mg/kg Clofibrat oder Para-chlorphenoxy-äthyl-isobutyrat (Verbindung R) behandelt.

Zu Beginn und bei Beendigung der Behandlung wurde die Cholesterinämie bestimmt und es wurde der Prozentsatz der Sekung der ursprünglichen Cholesterinäinie für jedes Tier und für jede Gruppe errechnet. Auf diese Weise kann die Dosis-Wirkung-Kurve der Verbindungen Λ und R gezeichnet v/erden und kann die ED 5o jeder dieser Verbindungen errechnet werden, d.h. die Dosis, die die ursprüngliche Cholesterinämie umd 5°^ senkt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

-7 -

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JAJ-'fDSfTO CiÄiiJ 6AD ORIGINAL

Verbindung	.. .Dosis	Mittlerer Prozent	.ED'5 0 -	.1
	(.mg As) ■	satz der Senkung
	8,75	19	_ " ■■ "·---_.
	17,5	• 25
A -	35,o	·■ ·- 47 ";■■■■	' Ψ9 ffig/kg ·
	To, ο	52 .f
	150	37
	2ho	38
R	350	.4-7	325 mg/kg
	5oo	ho

Das Verhältnis der beiden ED 5o (6 bis 7) zeigt, daß die erfiiidungsgemäße Verbindung A die sechs- bis siebenfache Wirkung des Clofibrats hat, das allgemein a]s cholesterinärniesefcender Bezugsstoff betrachtet wird.

Andere Versuche, die mit den Verbindungen 2, lo-Dichlor-dibenzo-[d,fj-dioxepin- [l,3] -6-athyl-karboxylat oder Verbindung B, . " ^v

2, h_s 8, lo-Te.trachlor-dibenzo-[d, f] -dioxepin- [l,3J -6-kärbonsäure oder Verbindung C, '

2,4,8,1o-Tetrachlor-dibenzo-[d,f J-dioxepin-[l,3j-6-athyl-kar- . boxylat oder Verbindung D

vorgenommen wurden, haben gezeigt, daß diese Verbindungen, die sechs aufeinanderfolgende Tage in einer Dosis von 35 mg/kg verabreicht wurden, bei einer Hatte mit normaler Ausgäng'scholesterinär.ie folgende S^kung der Cholesterinamie bewirkten:

Verbindung	Prozentsatz der Senkung der Cholesterin amie ' - '
B G D	36 3o 2n

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BAU ORiGtNAt,

Weitere Versuche, bei Vielehen die Wirkung der Verbindung A (35 mg/kg) auf den Gehalt des Plasmas an Triglyzeriden und Phospholipiden nach oraler Verabreichung während sechs aufeinanderfolgenden Tagen mit der Wirkung des Clofibrats oder Verbindung R (35 und 25o mg/kg) verglichen wurde, führten zu den folgenden Ergebnissen:

Dosis (mg/kg)	Verbindung	Phospholipide	e)	Triglyzeride
35	A	o,65	l,3o
35	R	o,96	2,4o
25o	R	0,69	1,46
- (Ver-	- (Ver-	I,o3	2,6o
jleichsgrupp	e) gleichsgrupp

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben aufgrund ihrer hohen Wirkung und einer relativ geringen Toxizität einen hohen therapeutischen Index. Beispielsweise beträgt die DL 5o der einer Schweizer Maus verabreichten Verbindung A 115ο (Vertrauensgrenze 95λ> : 92o - 1450) mg/kg, während sie bei Clofibrat (Verbindung R) lJ2o (II70 - l49o) mg/kg beträgt.

Da der Unterschied zwischen der DL 5° der Verbindungen A und R nicht statistisch bedeutend ist und die Verbindung A die sechs- bis siebenfache cholesterinämiesenkende Wirkung der Verbindung R hat, ist der therapeutische Index der Verbindung A sechs bis siebenmal günstiger als der der Verbindung R.

Die therapeutische Anwendung der Verbindungen (I) umfaßt hauptsächlich allgemein die Behandlung pathologischer Zustände, die von einer Hyperlipäinie, insbesondere einer Hypercholesterinämie, begleitet sind, und zwar: Atherome in den verschiedenen Formen j Kreislaufstörungen (Gehirn, Kranzgefäße), Arterienent-

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zündung,: Bluthochdruck^ ursprüngliche Hyjper'lipämiehj essentielle Hypercholesterlnäraie.

Die Erfindung, umfaßt "somit alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil eine der Verbindungen (I) gegebenenfalls in Form eines Salzes ip Verbindung mit allen für die orale Verabreichung dieser' Zusammensetzungen geeigneten Beigaben enthalten. ■

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere. Arzneistoff'e enthalten,- mit denen dieVerbindungen (tu) oder ihre Salz« therapeutisch- oder pharmazeutisch verträglich sind-.-

Zur oralen Verabreichung, sind alle hierfür geeigneten, pharma^ zeutischen Aufmachungen (Tabletten, Dragees, Kapseln,- Sieup, . Emulsionen und^: dergleichen) anwendbar. Die Einzeldösis kann je nach der benutzten Verbindung (I) zwischen V& und' 2öo mg und die Tagesdosis zwischen j5o und looo mg liegen,'

Im folgenden werden einige Beispiele der Herstellung von erfiridungsgemäßeh Verbindungen beschrieben.

Beispiel 1;

In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 1 1, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 52 g (2o^ mmol/g). 5,5'~Dichlor-2,2^t-diphenol in 31o ml Dimethylfor- . mamid und 13,2 g"(2o4 mmol/g)"Lithiumkarbonat eingebracht. Diese Lösung wird unter .Erwärmung auf ]2o° 75 Minuten lang gerührt. Dann wird über den Tröpftrichter in Jo Minuten 64 g (4o8 mmol/g) Dichloräthylazetat zugegeben und diese Mischung wird 'unter Rühren 15 Stunden lang auf 12o° erhitzt. Man läßt die'Mischung abkühlen, schüttet sie in 5 1 V/asser und extrahiert dreimal mit

--Io--

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BAD ORIQfNAt

■ - Io -

4oo ml Äther. Die Ätherextrakte werden miteinander vöreihigt Und zweimal nacheinander mit 5oo ml n-Natriumkarbohät, dann einmal mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird·, auf Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtern und Abziehen des Äthers des Piltrats im Wasserbad unter Vakuum wird der ölige Rückstand in Petroläther (35 Ms Jo°) bis zur Kristallisation verrieben. Das 2,1o-Dichlor-difrenzo-fd,f J-dioxepin [l,3]-6-äthyl-carboxylat wird ab~getrennt und in Isopropyloxid umkristallisiert. Ausbeute 15$. Schmelzpunkt $0®*

Analyse

errechnete %-. C 56,66 H 3,57 6ΐ So,91

gefundene %: 56,5o 3,75 2o,7o

56,6? 3,67 2o,83

Beispiel

2,4,8,lo-Tetrachlor-dibenzo-[d,f J-dioxepin-[l,3]-6-äthyl^carbt

In einen Dreihalskolben mit einem Passungsvermögen von 5oö ml, der mit einer mechanischen Rühreinrichtung, einem Rückflußkühler, und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 25 g (77 rnmol/g) 3,3', 5,5^l-Tetrachlor-2,2^l-diphenol in 16 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingebracht und mit 6 g (77 mmol/g) Lithiumkarbonat versetzt. Diese Mischung wird eine Stunde unter Rühren auf loo° erhitzt und dann tropfenweise in einer Zeit von einer Stunde mit 22,6 g (15^ mmol/g) Dichloräthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf loo° erhitzt. Dann läßt man es abkühlen und gießt es in 2 1 Wasser. Man extrahiert dreimal nacheinander mit 500 ml Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit 5oo ml n-Natriunikarbonat und anschließend mit 5oo ml Wasser. Naoh dem Troclmen auf Natriumsulfat und Abfiltern, wird der Äther des Piltrats im Wasserbad unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in

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BAD ORIQtNAt.

Isopropyloxid kristallisiert. Man erhält 8 g (Ausbeute 25$) 2, 4,8, lo-Tetrachlor-dibenzo- [d, f J -dioxepin- [l,~5] -6-äthyl-carboxylat, das nach Umkristallisieren im Äthylacetat bei 152° schmilzt.

Analyse ^ci6H_lo ^cl4^ (4o8) {

errechnete ^:	Beispiel 5:·	G 47,	o9	H 2,	47 Cl	54,	75
gefundene $:	2, lo-Dichlor-dibenzo-[d,f] -d	47, 46,	17 97	2, 2,	54	54, 54,	42
	[i,5l	-6-karbonsäure

Eine Suspension von 4,5 ε (12,7 mmol/g) 2_t lo-pichlor-dibenzo-[d,fJ -dioxepine-[l,5j~6-äthyl-earboxylat in 5 ml Alkohol wird mit 5 ml lo^-igera Natriumkarbonat versetzt. Dieses Gemisch wird unter Rühren 2 1/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erwärmt. Man läßt es abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch in 4oo ml Wasser, extrahiert mit 5o ml A'ther, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 und extrahiert es mit dreimal 15o ml Sther, Die Ätherextrakte iverden vereinigt, auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und der Äther des Losungsmittels wird irn Wasserbad unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Petroläther (55 bis 7o ) kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 5,6 g (Ausbeute 92%) 2, lo-Dichlor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,5j-6-karbonsäure, die nach Umkristallisieren in einem Chloroform-Hexan-Gemiseh im Verhältnis 4 : 1 bei I90 bis 191° schmilzt.

Analyse C₁₄H₈Cl₂O₄

errechnete f₀: C 54,05 H 2,59 Cl 22,79

gefundene foz 54,27 2,51 22,85

54,14 2,5o 22,54

-. 12 209885/1387

Beispiel 4;

2,4,8, lo-Tetrachlor-dibenzo -[d,f] -dioxepin-[l,3] -6-karbonsäure

Eine Lösung von 19.» 5 g (48 mmol/g) 2,4,8,lo-Tetrachlor~dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]~6-äthyl-carboxylat in 5o ml Alkohol wird mit 5o ml η-Natriumkarbonat versetzt. Dieses Gemisch wird sechs Stunden auf die Temperatur des Rückflusses erhitzt. Der Alkohol wird im Wasserbad unter Vakuum abgezogen und der Rückstand wird in 1 1 Wasser gegossen und mittels 5oo ml Äther extrahiert. Es wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und anschließend wird zweimal mit jeweils 25o ml Äther noch einmal extrahiert. Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und der Äther des Piltrats wird in Isopropyloxid kristallisiert. Man erhält 17,5 S (Ausbeute 9β%) 2,4,8,lo~ Tetraehlor~dibenzo-[d,fJ-dioxepin~ [l,3]-6-karbonsäure, die nach Umkristallisieren in Äthylacetat bei 24o° schmilzt.

Analyse C, hlL-ClhO^ (38o)

errechnete %\ C 44,25 H 1,59 Cl 37,32

gefundene %: 44,4o 1,23 37,23

44,24 1,29 37,16

- 13 0 9 8 8 5/1387

Claims (2)

1. F a t e η t a η s; ρ r U c h e

   ' Dibenzo-[ d, f] -dioxepine-[l,J5j der- allgemeinen

   Formel

   ■\

   in welcher

   X entweder ein Ilalogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder, ein Trihalogen-alkyl-Rest, vorzugsweise ein Trifluormethylrest, oder ein Thiotrihalagen-'alkyl-Res.t, vorzugsweise ein Thiofluorrjietliylrest ist,

   Y entvieder ein. Wasserstoff atom oder' ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder TrihalQgenalkj^l-Rest, vorzugsweise ein Trifluormethylrest, oder ein Thiotrihalogen-alkyl-Rest, vorzugsweise ein Thiotrifluormethyirest, ist, wobei die einzelnen Substltuenten. jede beliebige freie Stelle des Phenylkerns einnehmen, und

   Z. eine -OM-Gruppe, in welcher M ein Wasserstoffatom oder ein Allcalimetallatom, beispielsweise Natrium oder Kalium,, ist, eine Alkoxy-OR-Gruppe, in welcher R ein Alkylrest, der eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bildet, oder ein Zykloalkyl- oder Zykloalkyl-alltyl-Rest ist, eine Aminogruppe der allgeraeinen Formel

   (II)

   20 9 8 8 h / 13 8 7

   in welcher R₁ und R„ zwei gleiche oder verschiedene Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die miteinander direkt oder über ein oder mehrere Heteroatome verbunden sind, wobei sie mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden,

   .1

   -i

   -eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe der allgemeinen Formel

   — O- (CH₂ )_n— 0 — R^ (III)

   in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R^. ein Alkylrest ist, der eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bildet,
   -ein Amino-alkoxy-Rest entweder der allgemeinen Formel

   (IV)

   in welcher R₁, Rp und η dieselben Bedeutungen wie in den Formeln (II) und (III) haben, oder der allgemeinen Formel

   m^f

   -0-(CH₀)- V Ν

   in welcher m eine ganze Zahl von 0 bis 4, m¹ die Zahl 4 oder 5 und Rn ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und das Radikal -0-(CH₂) - sich in beliebiger Stellung an dem Stickstoffring befindet,
   -ein Amino-alkoxy-Rest der allgemeinen Formel

   ^Rl - 0 - (CH₂ )_n— 0 — (CH₂ )_n, ~ N ' (.VI)

   - 15 20 9b8b/ 1387

   in welcher R., Rg und η dieselben Bedeutungen wie in den Formeln (II) und (III) haben und n¹ dieselbe Bedeutung wie η hat, wobei η und "η¹ gleich oder verschieden sein können, -ein Amino-alkylamino-Rest der allgemeinen Formel

   )_n- n;

   R-,

   R₂

   in vie Icher R entweder ein Wasserstoff oder ein Alley Ir adikal mit gerader oder verzweigter Kette mit ein bis vier Kohlenstoff atomen und R₁, R₂ und η dieselben Bedeutungen wie in den Formeln (II) und (ill) haben,
   -ein Zyan-allcoxy-Rest der allgemeinen Formel

   C == N

   (VIII)

   istj in welcher η dieselbe Bedeutung wie in der Formel (III) hat.
2. 2. Salze, die die Verbindungen (l) je nach der Bedeutung von Z gegebenenfalls mit den pharmazeutisch geeigneten minenIisehen oder organischen Säuren oder Basen bilden.

   5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) mit Z gleich OM oder OR, dadurch "gekennzeichnet, daß ein Diphenol, vorzugsweise- in Form eines alkalischen Phenats, der allgemeinen Formel

   2098 8b/

   (ix)

   -16 -

   in welcher X und Y dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, in einem geeigneten Lösungsmittel entweder mit einer Dihalogenessigsaure in Form eines ihrer alkalischen Salze oder mit einem Dihalogenalkyl-acetat, vorzugsweise dem Dichloräthyl-acetat, zur Reaktion gebracht wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliphenat des Diphenols (IX) in situ durch Versetzen mit einer Base hergestellt wird, beispielsweise mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid oder -karbonat, Kalziumhydroxid oder, wenn nicht wässrige Lösungsmittel benutzt werden, mit Basen, wie die Alkalihydride, -amide oder -alkoholate.

   5. Verfahren nach Anspruch j5 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dihalogenessigsaure entweder in wässrigem Medium zur Herstellung ihres Alkalisalzes unter Verwendung einer Base, beispielsweise Kalium-, Natriumoder Lithiumhydroxid oder -karbonat oder Kalziumhydroxid, oder in nicht wässrigem Medium zur Herstellung ihres alkalischen Salzes unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise Alkalihydride, -amide oder -alkoholate, benutzt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester einer Dihalogenessigsaure in einem nicht wässrigen Lösungsmittel, wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylol usw.) oder vorzugsweise ein Amid (Dimethylformamid, Dirnethylacetarnid usw.), benutzt wird.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4, 5 oder p, 4, 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von loo bis 2oo°, vorzugsweise bei etwa 12o° durchgeführt wird.

   - 17 20988S/1387

   8. Verfahren nach den Ansprüchen J)₃ 4, 5 oder J>₃ 4, 6,

   dadurch gekennzeichnet,· daß die Reaktionszeit einige Stunden bis zu mehreren Tagen, vorzugsweise etwa 15 Stunden, beträgt.

   9. Abwandlung des Verfahrens nach einem der Ansprüche J> bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindungen (I), bei denen Z für OH steht, eine Verbindung (l), in. welcher Z ein in dem Verfahren nach den Ansprüchen J>, 4, 6, 7 und 8 hergestellter Alkylrest ist, in saurem Medium verseift wird.

   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), in welchem Z '.für die Radikale gemäß Anspruch 1, jedoch nicht für OM und OR steht, mit bekannten Methoden unter Verwendung einer Dibenzo- d,f -dioxepih- \₃J> -β-karboxylsäure.

   11. Verfahren zur Herstellung der Additionssalze, die die Verbindungen (I) je nach der Bedeutung von Z gegebenenfalls mit allen mineralischen oder organischen pharmazeutisch geeigneten Säuren bilden, unter Verwendung bekannter Methoden.

   12. Anwendung der Verbindungen (I) und ihrer mineralischen oder organischen nicht toxischen Additionssalze als cholesterlnämiesenkendes Arzneimittel zur Behandlung der. Hyperlipämie und der Hypercholesterinämie.

   1J>. Verwendung der Verbindungen (I) als aktiver Bestandteil aller pharmazeutischer Zusammensetzungen, die ferner alle beliebigen, zu ihrer pharmazeutischen Aufmachung für die orale Verabreichung geeigneten Beigaben sowie andere Arzneistoffe enthalten, mit denen die Verbindungen (I) therapeutisch und pharmazeutisch verträglich sind.

   2 0 9 8 8 S / 1 3 8 7
   BAD ORlQlNAl.