NO136794B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, terapeutisk aktive dibenzodioksepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, terapeutisk aktive dibenzodioksepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO136794B NO136794B NO2622/72A NO262272A NO136794B NO 136794 B NO136794 B NO 136794B NO 2622/72 A NO2622/72 A NO 2622/72A NO 262272 A NO262272 A NO 262272A NO 136794 B NO136794 B NO 136794B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- known per
- manner known
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- JOWXBGIZDALBJW-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxepine Chemical class C1OOC=CC=C1 JOWXBGIZDALBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DBEYJHSHTGBZIM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)Cl DBEYJHSHTGBZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- GTPWYANJPNGAAY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepine Chemical class C1OC=CC=CO1 GTPWYANJPNGAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrolidine-2-methanol Chemical compound CN1CCCC1CO VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZGNHLWKYNFSKCD-UHFFFAOYSA-N Dibenzoxepine Chemical class O1C=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 ZGNHLWKYNFSKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWHOMMJCORFJIA-UHFFFAOYSA-N dioxocine Chemical class C1=CC=COOC=C1 YWHOMMJCORFJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di benzo ~(d, f) (1, 3) dioksepinderivater med den generelle formel I
hvori
X ér et halogenatom,
Y er et hydrogenatom eller et halogenatom, idet denne substituent kan innta en hvilken som helst ledig stilling i fenylkjernen
Z er
- en hydroksygrupj?e_,
- en alkoksygruppe—OR, hvor R-er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
- en aminogruppe med den generelle formel II:
hvori
R-^ og R2 er like eller forskjellige alkylgrupper med 1-6 karbona tomer, eller R^ og R2 kan være innbyrdes for-bundet enten direkte eller over et oksygen- eller et ytterligere nitrogenatom til dannelse av en heterocyklisk, 5- til 7-leddet ring sammen med det nitrogen-atom, hvortil de er bundet,
- en gruppe med formlen V:
hvori
m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, rn' er 4 eller 5, og R4 er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, idet gruppen- 0 - ^CH2^m" er kun<*et t:i-l en vilkårlig ledig stilling i den nitrogenholdige ring, eller
- en amino-alkylaminogruppe med den generelle formel VII:
hvori
R^ er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R^ og R2 har samme betydning som i formel II ovenfor, og n er et helt tall fra
1-4,
eller alkalimetallsalter derav, når Z er hydroksy, eller syreaddisjonssalter deravJtied uorganiske eller organiske syrer, når Z er en gruppe med formelen II, ~V eller VII, og det særegne ved analogifremgangsmåten 1 henhold til oppfinnelsen er at en difenol-forbindelse med den generelle formel IX:
hvori
X og Y har samme betydning som i formel I ovenfor, og M er et hydrogen- eller alkalimetallatom, fortrinnsvis et alkalimetallatom,
i et opplosningsmiddel omsettes med en dihalogeneddiksyre-forbindelse med formel X: o
hvori
A er et alkalimetallatom eller har den samme betydning som angitt for R ovenfor, og Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, hvoretter det ora onsket foretas en eller flere av de folgende bireaksjoner: - overforing på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe O-alkalimetall, i den fri syre, - hydrolyse på i xtg for seg kjent måte i surt eller alkalisk mil jo av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe -OR, hvori R har ovennevnte betydning, til dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en hydroksygruppe, - forestring på i og for seg kjent måte av en fremstilt -forbindelse med Tfoxmel I, hvori er en gr.uppe -0H, til
dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe -OR hvori R har den ovennevnte betydning,
amidering på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en hydroksygruppe, til dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe med formel II eller VE anfort ovenfor, fortrinnsvis ved dannelse av syrekloridet og omsetning av dette med det angjeldende amin, - transforestring på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en alkoksygruppe -OR hvori R har den ovennevnte betydning, til dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe med formel V anfort ovenfor, fortrinnsvis ved omsetning av et etylkarboksylat med formel I med den til formel V svarende hydroksy-forbindelse: - omdannelse på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en hydroksygruppe,
til et alkalimetallsalt derav og/eller
- omdannelse på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I,...hvori Z inneholder en aminogruppe, til et syreaddisjonssalt derav med en farmasoytisk tålbar uorganisk eller organisk syre.
Saltene av difenolet med formel IX og saltene av dihalogen-eddiksyren som er nodvendig for omsetningen kan fremstilles "in situ". Dette gjores ved at det til forbindelsene tilsettes en base som f.eks. et hydroksyd eller karbonat av kalium, natrium eller litium eller kalsiumhydroksyd, eller hvis det benyttes ikke-vannholdige løsningsmidler, baser som f.eks. alkalihydrider, alkaliamider eller alkalialkoholater.
Når det benyttes en dihalogen-eddiksyre som sådan er det fordelaktig å utfore reaksjonen i vandig miljo. Man oppnår således forbindélsene med formel I hvori Z står for gruppen -OM (M er et alkalimetall) i form av vandig .losning. Denne losning surgjbres for å isolere den tilsvarende syre (M=H).
Når det benyttes en ester av dihalogen-eddiksyren er det fordelaktig å arbeide i et ikke-vannholdig miljo, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen, toluen eller xylen
etc, eller enda bedre i et amid som f.eks. dimetyiformamid, "dimetylacetamid etc. Man oppnår således forbindelsene med formel I hvori Z står for gruppen -OR.
Reaksjonen utfores ved en temperatur mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis ved omtrent 120°C.
Reaksjonsvarigheten kan variere fra=?noen timer til flere dager, fortrinnsvis omtrent 15 timer.
Forbindelsene med formel I har farmakologiske egenskaper som gjor dem verdifulle-Æor -terapeutisk behandling, fordi de alle har den egenskap at de i den levende organisme hos pattedyr kan frigi dibenzo(d, f)-(l, 3)-dioksepin-6-karboksylsyre, som de er derivater av, og som har en kraftig hypolipemisk aktivitet, som spesielt viser seg på innholdet i plasma av kolesterol, fosfol-ipider og triglycerider. Denne egenskap viser seg like godt hos normale dyr som hos dyr med et unormalt oket lipidinnhold i blodet.
Den terapeutiske anvendelse av forbindelsene med formel I
-omfatter hovedsakelig behandling av patologiske tilstander med medfolgende hyperlipemi og spesielt hyperkolesterolemi, dvs.: for atherom i forskjellige former: koronare eller cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser, arteritis, arteriehypertensjon;
ved primitiv hyperlipemi;
ved essensiell hyperkolesterolemi.
Fra det tyske Of^enlegungsschrif=t 2-.-02-9.7j96 er det kjent-en gruppa av l2H-dibenzo/d, gJ<r>diok6Ccin-6-karboksylsyrefo.rbindelser.-nied evne til i varmblodige organismer å nedsette -blodets innhold av lipider, særlig lipoproteiner, cholesterol og triglycerider og som er egnet tii rbehandling. av kardiovaskulære sykdommer.
Den foreliggende oppfinnelse er basert på den erkjennelse at
de ovennevnte dibenzooksepinderivater med formel I og de nevnte alkalimetall- og syreaddisjons-salter derav utmerker seg ved gjennomgående å være mer aktive enn de nevnte dioksocin-forbindelser og dels gjennomgående mindre giftige ved oral til-for sel, slik at den terapeutiske indeks ved den foreliggende oppfinnelse får en storre tallverdi, slik det kan utledes av forsoksdataene i den senere oppforte tabell.
Ved oral tilforsel benyttes alle farmasoytisk egnede former for denne tilforselsmåte (tabletter, dragéer, kapsler, sirup, emulsjoner, etc). Enhetsdosen kan variere i overensstemmelse med forbindelsen med formel I og velges vanligvis mellom 10 og
200 mg og den daglige dose ligger mellom 30 og 1000 mg.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 2,10-diklor- (d, f)-dibenzo- (1, 3J-dioksepin-e-etylkarboksylat.^
I en trehalskolbe på 1 liter, forsynt med mekanisk rorer, tilbakelopskjoler og dråpetrakt, tilfores en losning av 52 g (204 mmol/ g) 5,5'-diklor-2,2'-difenol i 310 ml dimetyl-formamid og 15,2 g (204 mmol/g) litiumkarbonat. Losningen omrores og oppvarmes til
120°C i 75 minutter. Deretter tilsettes via dråpetrakten i lopet av 30 minutter 64 g (408 mmol/g) dikloretylacetat, og denne blanding oppvarmes under omroring i 15 timer ved 120°C. Der-
etter avkjoles blandingen og helles over i 3 liter vann og ekstraheres deretter 3 ganger med 400 ml eter. Eterekstraktene forenes, vaskes to ganger etter hverandre med 500 ml IN lut, deretter en gang med 500 ml vann, den organiske fase torkes over natriumsulfat, filtreres og eteren i filtratet avdampes på vannbad -under vakuum. Den oljeaktige rest utgnies i petroleter ved 35 - 70°C inntil krystallisasjon. Man torker 2,10-diklor- (d, f)-dibenzo-(1, 3)-dioksepin-6-etylkarboksylatet og omkrystalliserer det
fra isopropyleter. ^Utbytte 15%.
Smeltepunkt 90°C.
Analyse for ci6H12C12°4 <339)
EKSEMPEL- 2 2,4,8,10-tetraklor-(d, -f J-dibenzo-(1,3)-dioksepin-6-etylkarboksylat._ I en trehalskolbe på 500 ml, forsynt med mekanisk rorer, til-bakelopskjbler og dråpetrakt, tilfores en losning av 25 g {77 mmol/g) 3,3'-, 5, 5'-tetraklorr-2^ '-dif enol i 16 ml vannfritt .dimetylformamid og det tilsettes ytterligere 6 g (77 mmol/g) litiumkarbonat. Blandingen oppvarmes i en time under -omroring ved 100°C og deretter tilsettes dråpevis i lopet av en time 22,-6 g(154 mmol/g) dikloretylacetat. -Jleaksjonsmassen oppvarmes i 12 timer ved 100°C, avkjoles-og "helles over i 2 liter :vann. Den ekstraheres 3 ganger i rekkefolge med 500 ml eter, eterekstraktene forenes, maskes Jned 500 ml IN lut og deretter med 500 ml vann. -Ekstraktet torkes over natriumsuifat filtreres og eteren i filtratet avdampes på vannbad Tinder vakuum. Resten krystalliseres fra isoprqpyleter. Det oppnås således 8 g (utbytte 25%) av 2,4, 8,10~tetraklor-.(d, f )-dibenzo-(i, 3 )-dioksepin-6-etylkarboksylat, som orakrystalliseres fra etylacetat.
Smeltepunkt 152°C..
Analyse for-^-gH^Cl^ ^4t)8)
EKSEMPEL 3 2,10-diklor-(d, f)-dibenzo-(1,3)-dioksepin-6-karboksylsyre.
Til en suspensjon av 4,3 g (12,7 mmol/g) 2,10-diklor-(d, f)-dibenzo-(1,3)-dioksepin-6-etylkarboksylat i 5 ml alkohol tilsettes 5 ml av en 10% lutlosning. Blandingen oppvarmes og omrores i 2% time ved tilbakelopstemperatur. Deretter avkjoles blandingen, helles over i 400 ml vann, ekstraheres med 50 ml eter, deretter surgjores med konsentrert saltsyre til pH 1 og ekstraheres tre ganger med 150 ml eter. Eterekstraktene forenes, torkes over natriumsulfat, filtreres og eteren i filtratet avdampes på vannbad under vakuum. Resten krystalliseres fra petroleter ved 35 til 70°C. Det oppnås således 3,6 g (utbytte 92%) 2,10-diklor-(d, fj-dibenzo-(1,3)-dioksepin-6-karboksylsyre, som omkrystalliseres i en blanding av kloroform-heksan i . forholdet 4:1.
Smeltepunkt 190 - 191°C..
Analyse for C14H8C1204 (311)
EKSEMPEL 4 2,4,8,10-tetraklor-(d, f)-dibenzo-(1,3)-dioksepin-6-karboksylsyre._
Til en losning av 19,5 g (48 mmol/g) 2,4,8,10-tetraklor-(d, f)-dibenzo-{ 1,3)-dioksepin-6-etylkarboksylat i 50 ml etanol tilsettes 50 ml av IN lut. Blandingen oppvarmes i 6 timer ved tilbakelopstemperatur. Alkoholen avdampes på vannbad under vakuum, resten helles over i en liter vann og ekstraheres med .500 ml eter. Losningen surgjores til pH 1 med konsentrert saltsyre, ekstraheres to ganger med 250 ml eter og eterekstraktene forenes. De torkes over natriumsulf at, filtreres og e„teren i filtratet avdampes på vannbad under vakuum. Resten krystalliseres fra isopropyleter. Det oppnås således 17,5 g (utbytte 96%) 2,4,8,10-tetraklor-
(d, f )-dibenzo-.(l, 3 )-dioksepin-6-karboksylsyre, som omkrystalliseres
fra etylacetat.
Smeltepunkt 240°C.
Analyse for ci4H6cl404 (380)
EKSEMPEL 5 2, lQ-diklor-dibenzo (d, f) (1, 3 )-dioksepin-6-((N-E£tyiPy£E2iiÉiDyiz2j.-metyl2-karboks
I en beholder på -50 ml oventil forsynt med en Vigreux-kolonne
med nedadgående kjoler innfores 15 ml vannfritt toluen, 50-rag (1 mmol) natriumetylat, 6-g (17,6 mmol) 2,10-diklor-dibenzo(d, f)
(1, 3)dioksepin-6-etylkarboksylat og A g (35,2 mmol) l-metyl-2-hydroksymetyl-pyrrolidin. Denne^opplosning ble oppvarmet på oljebad ved 125°C idet etanol ble fjernet ved destillasjon etterhvert som den ble dannet. Reaksjonen ble avsluttet ved oppvarming ved 140°C og ble avsluttet når destillatet ikke inneholdt annet enn toluen. Det ble avkjølet, blandingen ble helt ut i 100 ml benzen, benzenopplosningen ble vasket med et mettet natriumkloridlosning, torket over natriumsulfat og filtrert, og losningsmidlet ble avdampet -fra filtratet. Den oljeaktige inndampningsrest ble lost i 200 ml vannfri eter og en strbm av gass-førmet hydrogenklorid ble boblet inn i denne losning inntil avsluttet utfelling, eteren ble dekantert fra den utskilte gummi-aktige substans, og den sistnevnte ble utgnidd i 100 mlnetyletyl-keton til krystallisering. Det ble foretatt omkrystallisering fra i sopropylalkohol.
Det ble tilslutt oppnådd -3,3 g {utbytte 42%) av hydrokloridet av 2,10-diklor-dibenzo (d, f ) (1, 3 )-dioksepin-6-{CN-metylpyrrolidinyl 21-metyl)karboksylatj som var en isvann oppløselig forbindelse med smeltepunkt 179°C.
Analyse for c2{5H3oC13N04 (444»-5<;>)
Teoretisk %: C 54,01 H 4,53 N 3,15 Cl 23,91
Funnet %: 54,02 4,66 3,14 23,88
Det i dette eksempel og også i det folgende eksempel som ut-gangsmaterial anvendte 2,10-diklor-dibenzo (d, f) (1, 3)-dioksepin-6-etylkarboksylat kan erholdes ved forestring av den tilsvarende fri syre på folgende måte: I en tohalskolbe på 250 ml forsynt med mekanisk rorverk og en tilbakelopskjoler ble innfort 50 g (0,16 mol) 2,10-diklor--dibenzo(d, f)(l, 3)-dioksepin-6-karboksylsyre, 100 ml etanol og 5 ml konsentrert svovelsyre. Denne losning ble i 2 timer holdt ved tilbakelopstemperaturen, hvoretter etanol ble avdampet på dampbad i vakuum, og inndampningsresten ble opplost i 200 ml eter, og denne eteroppldsning ble vasket 2 ganger med hver gang 100 ml vann, derpå to ganger med hver gang 100 ml av en mettet natriumbikarbonatlosning og deretter på nytt 2 ganger med 100 ml vann. Eteropplosningen ble torket over natriumsulfat og filtrert, og eteren ble avdampet.
Den oljeaktige inndampningsrest ble utgnidd i petroleter til. krystallisering. Det oppnådde 2,10-diklor-dibenzo-(d, f) (1,. 3) dioksepin-6-etylkarboksylat ble lufttorret og omkrystallisert fra diisopropyleter.
Det ble oppnådd 52 g (utbytte 95%) med smeltepunkt 89 - 90°C...
EKSEMPEL 6 2,10-diklor-dibenzo (d, f ) (1, 3)-dioksepin-j(N-metyl-piper^dinyl-33-karboks^lat]_
I en beholder på 50 ml forsynt på toppen med en Vigreux-kolonne med nedadgående kjoler ble det.innfort 20 ml vannfritt toluen, 70 mg (1,4 mmol) natriummetylat, 8 g ( 23,5 mmol) 2,10-diklor -dibenzo-(d7 f i (1, -3)-dioksepm~6-etylkarboksylat og 5,3 g (47 mmol) JL-metyl—piperidino-3o _ Denne opplosning ble oppvarmet på 125°^- idet etanol ble avdestillert, etterhvert som den ble dannet. Reaksjonen ble avsluttet ved oppvarming ved 140oC og stanset når destillatet bare inneholdt toluen. Opplosningen ble avkjolt, helt ut i 100 ml benzen, benzenlosningen ble vasket to ganger med hver gang 150 ml, av en mettet natriumkloridlosning, 'torket over natriumsulfat og filtrert, og opplosningsmidlet ble avdampet fra filtratet. Den erholdte oljeaktige inndampningsrest ble opplost i 250 ml aceton, blandingen ble helt i en varm opplosning av 2,95 g (24,4 mmol) oksalsyre i 250 ml aceton. Denne blanding ble kokt i 10 minutter, satt bort kaldt til krystallisering av det dannede oksalat, hvoretter det ble lufttorket og omkrystallisert fra metanol.
Det ble herved erholdt 6,1 g (utbytte 50%) surt oksalat av 2,10-diklor -dibenzo- (d, f) (1, ajdioksepin-e-tN-metylpiperidinyl-S<1>), smeltepunkt 200°C.
Analyse for C22H21Ci2N08 (498)
Teoretisk %: C 53,03 H 4,25 N 2,81 Cl 14,23 Funnet %: 53,13 4,38 2,92 14,27
EKSEMPEL 7 2,10-diklor -dibenzo (d, f) (1, 3)-dioksepin-6-karboksylsyreklorid _ _
Til 20 ml mekanisk omrort tionylklorid ble det i porsjoner på
1 g tilsatt 6,2 g {20 mmol) 2,10-diklor -dibenzo (d, f) (1, 3)-dioksepin-6-karboksylsyrec, Denne opplosning ble i 3 timer holdt på tilbakekjolingstemperatur, overskudd av tionylklorid ble avdampet på dampbad i vakuum, idet de siste spor av tionylklorid ble fjernet ved tre påfolgende ekstraksjoner med hver gang 50 ml vannfritt benzen» Utbytte 100%.
2,10-diklor -dibenzo (d, f) (1, 3)dioksepin-6-(N,N-dimetyl-karboksamid)..
Til en oppusning av 6,6 g (20 mmol) rått 2,10-diklor -dibenzo
(d, f) ( 1, 3 )-dioksepin-6-karboksy-lsyreklorid i 20 ml vannfritt Jaenzen, --avkjolt =til 0°C og mekanisk omrort, ble det i lopet av 30 minutter vinder opprettholdelse av temperaturen ved 0°C tilsatt 5^5 ml - av 30% opplosning av dimetylamin i benzen (40 mmol),, Omroringen ble fortsatt i en. time etter avsluttet tilsetning.
blandingen fikk lov å anta romtemperatur, benzenet ble avdampet på dampbad, og det ble krystallisert fra 150 ml av en 3:2 blanding av hexan-etanol.
Det ble herved oppnådd 3 g (utbytte 45%) 2,10-diklor -dibenzo
(d, f) (1, 3 )di>ksepin-6-(N,N-dimetylkarboksamid) i form av en hvitt krystalisert forbindelse som var uopploselig i vann og hadde smeltepunt 140°C.
Analyse for ci6Hi3cl2N03 (338)
Teoretisk %: C 56,82 H 3,87 N 4,14 Cl 20,97 Funnet %: 65,78 3,89 4,17 20,91
EKSEMPEL 8 2,10-diklor (d, f ) (1, 3_) dioksepin-6- (N/N-dietyl-karboksamid),
Til en losning av 5,95 g (18 mmol) rått 2,10-diklor -dibenzo
(d, f) (1, 3)dioksepin-6-karboksylsyreklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 7, i 25 ml benzen, avkjolt til~0°C og mekanisk omrort, ble det dråpevis under opprettholdelse av den nevnte temperatur tilsatt en bladning av 2,6 g (36 mmol) dietylamin i 10 ml vannfritt benzen. Omroringen ble fortsatt 1 time etter avsluttet tilsetning, blandingen fikk lov å anta romtemperatur, benzenet ble avdampet, inndampningsresten ble lost~i 150 ml kloroform, kloroformlosningen vasket 2 påfolgende ganger med 75 ml av en mettet natriumbikarbonatlosning, deretter 2 ganger med vann, torket over natriumsulfat og filtrert, og losningsmidlet ble avdampet fra filtratet på dampbad under vakuum, og.inndampningsresten ble krystallisert ved tilsetning av heksan. Den fraskilte forbindelse ble lufttorket og omkrystallisert fra diisopropy1eter.
Det ole tilslutt oppnådd 4,2-g (utbytte 64%) 2,10-diklor -dibenzo-^d, f )-(l,3)dioksepin-6-(N,-N^ietyikarboksamid) som var en hvitt krystallisert forbindelse som var uopploselig i vann, smeltepunkt 90°C„
Analyse for C18H17C12NC>3 (366)
Teoretisk %: C 59,03 H 4,68 N 3,82 Cl 19,36
Funnet %: 58,90 4,70 3,84 19,22
EKSEMPEL 9 2,10-diklor -dibenzo (d, f) (1,3)dioksepin-6-karboksyl-syre-morfolid0
Til en losning av 6,6 g (20 mmol) rått 2,10-diklor -dibenzo (d, f)
(1, 3) dioksepin-6-karboksylsyreklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 7, i 20 ml vannfritt benzen, avkjolt til 0°C ble det dråpevis i lopet av 40 minutter under omroring og opprettholdelse av den. nevnte temperatur tilsatt en opplosning av 3,5 g (40 mmol) morfolin i 10 ml vannfritt benzen. Omrdringen av bladningen ble fortsatt i en time etter avsluttet tilsetning, blandingen fikk lov å anta stuetemperatur, benzenet ble avdampet, inndampningsresten ble opplost i 7 ml etanol, og forbindelsen ble utfelt ved tilsetning av vann. Den ble lufttorket og omkrystallisert av en 1:3 blanding av etanol-heksan.
Det ble tilslutt oppnådd 4 g (utbytte 53%) 2,10-diklor-dibenzo
(d, f) (1, 3)-dioksepin-6-karboksylsyre-morfolid i form av en krystallisert forbindelse som var uopploselig i vann og hadde smeltepunkt 115°C.
Analyse for c18Hi5C12N04 (380)«
Teoretisk %:• C 56,86 H 3,98 N 3,68 Cl 18,65
Funnet %: 56,87 3,98 3,69 18,77
EKSEMPEL 10 2,10-diklor -dibenzo :(d, f) (1, 3 )dioksepin-6 jjl-(pi,N-dietylamino)-etyl| -karboksamidfc
Til en losning av 6,6 g (20 mmol) rått 2,10-diklor -dibenzo (d, f)
(1, 3)dioksepin-6-karboksylsyreklorid, fremstilt:som beskrevet i eksempel 7, i 20 ml benzen, omrort. mekanisk og avkjolt til 0°C, ble-det i lopet av 40 minutter og under opprettholdelse av den nevnte temperatur tilsatt en losning av 4,65 g (40 mmol) |3-(N,N-dietylamino)-etylamin i 10 ml vannfri benzen. Blandingen ble
satt bort med omroring i en time etter avsluttet tilsetning,
den fikk lov til å anta romtemperatur-, benzenet ble avdampet, inndampningsresten ble lost i 100 ml kloroform, kloroformlosningen ble vasket med vann, torket over natriumsulfat og filtrert, og opplosningsmidlet ble avdampet fra filtratetc Den erholdte har-piksaktige olje ble opplost i 20 ml aceton og det ble tilsatt en varm opplosning av 1,975 g (18,3 mmol) oksalsyre i 20 ml aceton. Denne opplosning ble kokt i ca. 15 minutter og satt bort i - kjoleskap natten over hvoretter det ble lufttorket og omkrystallisert fra metanol.
Det ble tilslutt erholdt 5,2 g -(utbytte. 57%) surt oksalat av 2,10-diklor-benzo (cU f) (1, 3) dioksepin-6-||3^J,N,-=dietylamino)-ety^-karboksamidj i form av en i vann opploselig forbindelse, smeltepunkt 130OCo
Analyse for C22H24C12N^°7 (499)
Teoretisk %: C 52,92 H 4,84 N 5,61 Cl 14,20 Funnet %: 52,11 5,07 5,69 14,03
EKSEMPEL 11 2,10-diklor -dibenzo (d, -i) (1, 3 )dioksepi-n-6-^G^-(n, N-die tylamino) -propyfj -karboksamid^
Fremstilt under de samme betingelser som den lavere homologe forbindelse -(eksempel lo) i form av et surt oksalat. Ut-
bytte -smeltepunkt 80°C.
Analyse for C23<H>26C12N2G7(513)
Teoretisk %t C 53,8l H 5,10 N 5,46 Cl 13,81
-Funnet 53-, 76 5,13 5,48 13,60
^or å illustrere de terapeutiske egenskaper av de i henhold til oppfinnelsen fr.emstillbare forbindelser anfores folgende forsoks-da ta: Den blodcholesterolsenkende virkning på rotter ble bestemt ved tilforsel av forsoksforbindelsene per os i 7 på hverandre folgende dager og bestemmelse av blodcholesterolinnholdet om aftenen den syvende dag„ Som sammenlikningsforbindelser ble anvendt forbindelsen ifolge eksempel 1 i det tyske offenlegungs-schrift nr. 2.029.796 og den tilsvarende etylesterc De oppnådde data er anfort i den folgende tabell: Videre ble den akutte toksisitet på mus bestemt,, Forsoksforbindelsene ble inngitt per os og LD50-verdiene ble bestemt fem dogn etter behandling.
De oppnådde data er likeledes anfort i den folgende tabell:
videre "ble det funnet, at forbindelsene fremstilt ifolge eksemplene 4 og 2, tilfort i en dose på 35 mg/kg i seks på hverandre folgende dager til rotter, som innledningsvis hadde et normalt blodcholesterolinnhold, medforte en prosentvis nedsettelse av cholesterolinnholdet på henholdsvis 36 og 30.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (d, f) £1, 3) dioksepinderivater med den generelle formellhvori X er et halogenatom, Y er et hydrogenatom eller et halogenatom, idet denne substituent kan innta en hvilken som helst ledig stilling i fenylkjernen, Z er -—en hydroksygruppe, - -en alkoksygruppe -OR, hvor R er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, - en aminogruppe med den generelle formel "II, hvori R^ og R2 er like eller forskjellige alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, eller R^ og R2 kan være innbyrdes for-bundet enten direkte eller over et oksygen- eller et ytterligere nitrogenatom til dannelse av en heterocyklisk, 5-til 7- leddet ring sammen med det nitrogen-atom, hvortil de er bundet, - en gruppe med formlen V: hvori m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4,1X1' er 4 eller 5, og R^ er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, idet gruppen - O -(CH„ 2. ) m - er bundet til en vilkårlig ledig stilling i den nitrogenholdige ring, eller - en amino-alkylaminogruppe med den generelle formel VII: hvori R,, er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og og R har samme betydning som i formel II ovenfor, og n er et helt tall fra 1 til 4, eller alkalimetallsalter derav, når Z er hydroksy, eller syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, når Z er en gruppe med formelen II, V eller VII, karakterisert ved at en difenol-forbindelse med den generelle formel IX: hvori X og Y har samme betydning som 1 formel I ovenfor, og M er et hydrogen- eller alkalimetallatom, fortrinnsvis et alkalimetallatom, i et opplosningsmiddel omsettes med en dihalogeneddiksyre-forbindelse med formelen X: hvori A er et alkalimetallatom eller har den samme betydning som angitt for R ovenfor, og Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, hvoretter det om onsket foretas en eller flere av de folgende bireaksjoner: - overforing på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe O-alkalimetall i den fri syre, - hydrolyse på i og for seg kjent måte i surt eller alkalisk miljo av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe -OR, hvori R har ovennevnte betydning, til dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en hydroksygruppe, - forestring på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe -OH, til dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe -OR hvori R har den ovennevnte betydning, - amidering på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formel I, hvori Z er en hydroksygruppe, til dannelse av en forbindelse med formel I, hvori Z er en gruppe med formel II eller VII anfort ovenfor, fortrinnsvis ved dannelse av syrekloridet og omsetning av dette med det angjeldende amin, - transforestring på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formelen I, hvori Z er en alkoksygruppe -OR, hvori R har den ovennevnte betydning, til dannelse av en forbindelse med formelen I, hvori Z er en gruppe med formelen V anfort ovenfor, fortrinnsvis ved omsetning av et etylkarboksylat med formelen I med den til formelen V svarende hydroksyfor-bindelse, - omdannelse på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formelen I, hvori Z er en hydroksygruppe, til et alkalimetallsalt derav og/eller - omdannelse _på i og for seg kjent måte av en fremstilt forbindelse med formelen I, hvori Z inneholder en aminogruppe, til et syreaddisjonssalt derav med en farmasoytisk tålbar uorganisk eller organisk syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7126967A FR2146895B1 (no) | 1971-07-23 | 1971-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO136794B true NO136794B (no) | 1977-08-01 |
| NO136794C NO136794C (no) | 1977-11-09 |
Family
ID=9080789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2622/72A NO136794C (no) | 1971-07-23 | 1972-07-21 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, terapeutisk aktive dibenzodioksepinderivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3835159A (no) |
| AU (1) | AU466806B2 (no) |
| BE (1) | BE786335A (no) |
| CA (1) | CA1008867A (no) |
| DK (1) | DK132324C (no) |
| ES (1) | ES405081A1 (no) |
| FR (1) | FR2146895B1 (no) |
| GB (1) | GB1383678A (no) |
| LU (1) | LU65724A1 (no) |
| NL (1) | NL149173B (no) |
| NO (1) | NO136794C (no) |
| SE (1) | SE389115B (no) |
| ZA (1) | ZA725043B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2424914A2 (fr) * | 1978-05-03 | 1979-11-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de (1-3) benzodioxine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| SE7902817L (sv) * | 1978-05-03 | 1979-11-04 | Roussel Uclaf | Substituerade /4h/ 1,3-bensodioxin-2-karboxylsyraderivat, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553234A (en) * | 1969-06-18 | 1971-01-05 | Richardson Merrell Inc | Dibenzo(d,g)(1,3)dioxocin-6-carboxylic acids, esters and salts |
-
1971
- 1971-07-23 FR FR7126967A patent/FR2146895B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-07-13 DK DK351372A patent/DK132324C/da active
- 1972-07-14 LU LU65724D patent/LU65724A1/xx unknown
- 1972-07-14 BE BE786335A patent/BE786335A/xx unknown
- 1972-07-19 NL NL727209976A patent/NL149173B/xx unknown
- 1972-07-20 SE SE7209552A patent/SE389115B/xx unknown
- 1972-07-21 ZA ZA725043A patent/ZA725043B/xx unknown
- 1972-07-21 US US00274049A patent/US3835159A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-07-21 CA CA147,653A patent/CA1008867A/en not_active Expired
- 1972-07-21 GB GB3427372A patent/GB1383678A/en not_active Expired
- 1972-07-21 NO NO2622/72A patent/NO136794C/no unknown
- 1972-07-22 ES ES405081A patent/ES405081A1/es not_active Expired
- 1972-07-24 AU AU44891/72A patent/AU466806B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU466806B2 (en) | 1975-11-13 |
| DE2236005B2 (de) | 1975-12-04 |
| ES405081A1 (es) | 1975-07-16 |
| FR2146895B1 (no) | 1974-09-06 |
| SE389115B (sv) | 1976-10-25 |
| NL149173B (nl) | 1976-04-15 |
| LU65724A1 (no) | 1972-10-30 |
| BE786335A (fr) | 1972-11-03 |
| AU4489172A (en) | 1974-01-31 |
| FR2146895A1 (no) | 1973-03-09 |
| CA1008867A (en) | 1977-04-19 |
| US3835159A (en) | 1974-09-10 |
| DK132324C (da) | 1976-04-26 |
| ZA725043B (en) | 1973-04-25 |
| GB1383678A (en) | 1974-02-12 |
| DE2236005A1 (de) | 1973-02-01 |
| NO136794C (no) | 1977-11-09 |
| NL7209976A (no) | 1973-01-25 |
| DK132324B (da) | 1975-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CZ61194A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| GB2123825A (en) | Carbostyril derivatives | |
| SU1609443A3 (ru) | Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей | |
| DE69621469T2 (de) | Phenylpiperidin-derivate | |
| NO171060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cykloalkylalkyl-benzylaminer | |
| JPS61207369A (ja) | ３つの置換基を有する安息香酸中間体 | |
| CN108997242B (zh) | 取代苯基吡唑啉酮衍生物及制备和应用 | |
| JPH0550496B2 (no) | ||
| US4334067A (en) | Flavan compounds and acid addition salts thereof | |
| SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
| KR840000279B1 (ko) | 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 | |
| BRPI0110184B1 (pt) | derivado de piridina-1-óxido, e processo para a sua transformação em compostos farmaceuticamente eficazes | |
| IL98696A (en) | 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN115246804A (zh) | 香豆素衍生物及其在防治神经系统疾病中的用途 | |
| NO136794B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, terapeutisk aktive dibenzodioksepinderivater. | |
| NZ243337A (en) | 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR20030076650A (ko) | 디하이드로피라졸로피리딘 화합물 및 그의 약학적 용도 | |
| NO792502L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivater | |
| US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| JPH0841006A (ja) | ジウレア誘導体 | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| DK157005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater | |
| NO127447B (no) |