SK56390A3 - Ether 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxyacids, preparation method of it, intermediate product of this method, pharmaceutical composition containing said ether and use - Google Patents

Ether 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxyacids, preparation method of it, intermediate product of this method, pharmaceutical composition containing said ether and use Download PDF

Info

Publication number
SK56390A3
SK56390A3 SK563-90A SK56390A SK56390A3 SK 56390 A3 SK56390 A3 SK 56390A3 SK 56390 A SK56390 A SK 56390A SK 56390 A3 SK56390 A3 SK 56390A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
ether
benzyl
process according
Prior art date
Application number
SK563-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278441B6 (en
Inventor
Bruno Silvestrini
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of SK56390A3 publication Critical patent/SK56390A3/sk
Publication of SK278441B6 publication Critical patent/SK278441B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

ÉTER 1-BENZYL-3-HYDR0XYMETYLINDAZ0LU S ALIFATICKÝMI 2HYDROXYKYSELINAMI, SPÔSOB JEHO PRÍPRAVY, MEDZIPRODUKT TOHTO SPÔSOBU, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI UVEDENÝ ÉTER A POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka éterov 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2hydroxykyselinami, solí s farmaceutický prijateľnými bázami, ktoré sú odvodené od týchto zlúčenín, spôsobov prípravy uvedených zlúčenín a medziproduktov, ktoré sa pri tomto spôsobe používajú. Uvedené .nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú analgetický účinok, pričom do rozsahu vynálezu rovnako patria farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Čo sa týka doterajšieho stavu techniky, predstavuje podobnú známu zlúčeninu, vzhľadom k zlúčeninám podľa vynálezu, Bendazac všeobecného vzorca BZ
A - O - CH2 - COOH v ktorom A znamená 1-benzyl-indazol-3-ylovú skupinu:
(BZ)
N pričom tieto zlúčeniny majú protizápalový účinok (peerí patent Spojených štátov amerických č. 3 470 194). Po niekoľkoročnom skúmaní a testovaní tejto zlúčeniny bolo zistené, že Bendazac a soli tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými bázami sú účinné pri liečení niektorých dislipémií (-pozpi patent Spojených štátov amerických č. 4 352 813), pigmenóz sietnice (pozpi zverejnená európska patentová prihláška EP 131 317 B) a šedého zákalu (pozri patent Spojených štátov amerických č. 4 451 477). Rovnako bolo zistené, že Bendazac a soli tejto zlúčeniny bránia zakaľovaniu kontaktných šošoviek (pezrí-európska patentová prihláška EP 255 967 A).
Podstata vynálezu
Uvedený vynález je v podstate založený na zistení, že adícia metylénovej skupiny (-CH2) medzi 1-benzyl-indazol-3-ylovým jadrom (pozri uvedená skupina A) a bočným reťazcom (-O-CH2-COOH) mení farmakologické vlastnosti Bendazacu a výsledkom je, že na rozdiel od tefete=· Bendazacu zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu prejavujú analgetický účinok.
Podstatu uvedeného vynálezu teda tvoria étery 1-benzyl-3hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca
v ktorom znamená:
R a R1 rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktorými sú atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, a
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a soli odvodené od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že je atóm vodíka.
Vo výhodnom vyhotovení predstavujú substituenty R a R^ metylovú skupinu a r3 je atóm vodíka.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy éterov 1benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2- hydroxykyselinami všeobecného vzorca I a solí týchto zlúčenín odvodených od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že R^ je atóm vodíka, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrňuje (i) (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Ha:
(Ha) v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovom alebo s derivátom tohto alkalického kovu za vzniku alkoholátu všeobecného vzorca llb:
v ktorom Me znamená atóm alkalického kovu, pričom potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca llb so zlúčeninou všeobecného vzorca llla:
X - CRR1 - COOR2 (llla) v ktorom:
R a R1 majú bšfhore uvedený význam,
X je odštiepiteľná skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová skupina, fenylová skupina: alebo p-metylfenylová skupina, a
R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, za vzniku éteru všeobecného vzorca la:
v ktorom majú R, R** a r2 rovnaký význam ako bolo uvedené hore, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca llc:
(líc) v ktorom X má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, s alkoholátom všeobecného vzorca lllb:
MeO - CRR1 - COOR2 (lllb) v ktorom majú R, R1, R2 a Me rovnaký význam ako bolo uvedené hore, za vzniku éteru všeobecného vzorca la, alebo (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca lla;
v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s ketónom všeobecného vzorca IV;
R - CO - R1 (IV) v ktorom majú R a R1 rovnaký alebo rozdielny význam, pričom znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a s chloroformom CHCI3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je substituentom R3 atóm vodíka, (ii) pričom potom sa v prípade potreby a v prípade, kedy vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca Hla a v zlúčenine všeobecného vzorca la znamená R2 alkylovú skupinu obsahujúcu päť atómov uhlíka, hydrolyzuje ester všeobecného vzorca la za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca I, (iii) a .poteší? sa prípade
(a) soľ uvedenej kyseliny všeobecného vzorca I s farmaceutický prijateľnou bázou, (b) alebo ester uvedenej kyseliny všeobecného vzorca I s nasýteným alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa stupne (i)(a) a (i)(b) prevedú· v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha po dobu v rozmedzí od 15 minút do 48 hodín. Uvedené použité rozpúšťadlo je výhodne aprotické^ povahy a týmto rozpúšťadlom je najvýhodnejšie tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a ich zmesi.
Uvedený alkoholát všeobecného vzorca llb sa vo výhodnom vyhotovení spôsobu podľa vynálezu pripraví z východiskového kovového sodíka, kovového draslíka alebo hydridu sodného a reakcia prebieha v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi po dobu 15 minút až 48 hodín. Toto rozpúšťadlo je vo výhodnom vyhotovení aprotické rozpúšťadlo, r najvýhodnejšie Fôzpúšťadte vybrané zo skupiny zahrňujúcej tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a zmesi týchto látok.
Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu sa ako východiskové látky vo výhodnom vyhotovení používajú zlúčeniny všeobecného vzorca llc a Hla, v ktorých je substituentom X atóm chlóru alebo brómu.
Vyššie uvedený stupeň (i)(c) sa vykonáva vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu pri teplote varu reakčnej zmesi po dobu v rozmedzí od 30 minút do 12 hodín.
Vyššie uvedený stupeň (ii) sa vykonáva vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v alkalickom vodnom roztoku alebo v alkoholickom vodnom roztoku pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha po dobu v rozmedzí od 1 hodiny do 48 hodín.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok s analgetickými účinkami, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo soľ odvodenú od tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou bázickou látkou v prípade, že je atóm vodíka a farmaceutický prijateľné vehikulum.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie éterov 1-benzyi-3hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxy- kyselinami všeobecného vzorca I pre prípravu lieku s anaigetickým účinkom.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí medziprodukt, to znamená 1benzyl-3-substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca II:
(II) v ktorom:
W znamená hydroxylovú skupinu, skupinu OMe, kde Me je atóm alkalického kovu alebo odštiepiteľnú skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej halogény a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová, fenylová alebo pmetylfenylová skupina, pre prípravu éteru všeobecného vzorca I.
Vo výhodnom vyhotovení je týmto medziproduktom 1-benzyl-3- substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca II, v ktorom uvedenou odštiepiteľnou skupinou je atóm chlóru alebo brómu.
Z vyššie uvedeného je zrejmé, že pokiaľ budú substituenty R a R1 odlišné, potom zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť buď v podobe jednotlivého enantioméru alebo vo forme racemickej zmesi. Do rozsahu uvedeného vynálezu patria ako racemické zmesi, tak i jednotlivé enantioméry získané oddelením z racemickej zmesi známymi spôsobmi alebo stereošpecifickou syntézou. Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom v príkladoch budú uvedené východiskové zlúčeniny s asymetrickým atómom uhlíka, použité vo forme racemických zmesí.
Vyššie uvedené stupne (i)(a) a (i)(b) sú zahrnuté v spôsobe výroby asymetrických éterov podľa Williamsa (pozri J. March Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., str. 342 až 344, reakcia 0-14 a 0-16) a vykonáva sa výhodne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla pri teplote miestnosti až do teploty varu reakčnej zmesi po dobu 15 minút až 48 hodín. Príkladom vhodných rozpúšťadiel sú, ako už bolo uvedené, aprotické rozpúšťadlá, výhodne tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a zmesi týchto látok.
Alkoholáty všeobecných vzorcov llb a lllb sa výhodne pripravia za použitia kovového sodíka, kovového draslíka alebo hydridu sodného v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, pričom táto reakcia prebieha pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi po dobu v rozmedzí od 15 minút do 48 hodín. Ako už bolo uvedené, vhodné rozpúšťadlá sú aprotické rozpúšťadlá ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a ich zmesi.
Uvedenými odštiepiteľnými skupinami X, ako už bolo hore uvedené, sú výhodne chlór, bróm a Z-SO2-O-, kde Z znamená p-metylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
Stupeň (i)(c) sa vo výhodnom vyhotovení vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha po dobu 30 minút až 12 hodín.
Stupeň (ii) sa výhodne vykonáva v alkalickom vodnom alebo alkoholickom vodnom roztoku, pričom táto reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi po dobu v rozmedzí od 1 hodiny do 48 hodín.
Typickými príkladmi farmaceutický prijateľných anorganických bázických látok, ktoré sú vhodné na použitie pri vykonávaní stupňa (iii)(a), sú alkalické kovy a kovy alkalických zemín, ako sú napríklad sodík, draslík alebo vápnik. Typickými príkladmi farmaceutický prijateľných organických bázických látok sú primárne a sekundárne amíny, ktoré sú výhodne substituované hydroxylovými a/alebo karboxylovými skupinami. Špecifickými príkladmi uvedených organických bázických látok sú metylamín, izopropylamín, hexylamín, dietylamín, etanolamín, 2-hydroxymetyl-2-amino-1,3-propándiol, glukamín, glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín, kyselina aspartová, kyselina glutamová, arginín, lyzín, cystin, cysteín, metionin, fenylalanín, tyrozín, tryptofán a histidín.
Typickými príkladmi vhodných alkoholov pre použitie v stupni (iii) (b) sú alkoholy s priamym reťazcom.
Ako už bolo uvedené, do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty všeobecného vzorca II, pričom výhodnými odštiepiteľnými skupinami sú v tomto prípade bróm, chlór a skupina Z-SO2-O-, v ktorej Z znamená p-metylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
Alkohol všeobecného vzorca II, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca:
A - CH2 - OH v ktorom A znamená 1-benzylindazol-3-yl skupinu:
je možné pripraviť redukciou kyseliny všeobecného vzorca:
A -COOH v ktorom A má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, alebo jej alifatického esteru, pričom sa postupuje všeobecne známym spôsobom. Vo výhodnom vyhotovení sa redukcia uvedeného esteru vykonáva pomocou vhodného redukčného činidla, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, bis-(2metoxyetoxy)alumíniumhydrid sodný (70 %-ný roztok v toluéne) alebo tetra(izopropoxy)alanát vápenatý (70 %-ný roztok v toluéne), v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, pričom táto reakcia prebieha pri teplote od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi po dobu 30 minút až 12 hodín. Ako príklad vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť dietyléter, tetrahydrofurán, toluén a ich zmesi.
Zodpovedajúce alkoholáty (to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde W znamená skupinu OMe a Me má už uvedený význam), halogenidy (W znamená halogén) a estery sulfónových kyselín (W znamená O-SO2-Z, kde Z má už uvedený význam) je možné rovnako pripraviť bežnými spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky.
Pri praktickej aplikácii éterov 1-benzyl-3-hydroxymetyl- indazolu s alifatickými
2-hydroxykyselinami všeobecného vzorca I, to znamená pri liečení, je možné tieto zlúčeniny podávať ako samotné alebo vo forme farmaceutických prostriedkov.
Tieto farmaceutické prostriedky rovnako patria do rozsahu uvedeného vynálezu, ako už bolo uvedené, pričom tieto prostriedky obsahujú účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo ich solí s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými bázickými látkami spoločne s kvapalnými alebo pevnými farmaceutickými vehikulami, vhodnými pre orálne, perorálne, rektálne a parenterálne podávanie, prípadne pre miestne podávanie v podobe aerosólu alebo oftalmickej aplikácie.
Tieto farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť v pevnej forme, napríklad v podobe tabletiek, piluliek, kapsúl a vo formách vhodných pre pomalé uvoľňovanie, napríklad v polotuhej forme, vo forme čapíkov, krémov a mastí alebo v kvapalnej forme v podobe roztokov, suspenzií alebo emulzií.
Okrem bežných vehikúl môžu tieto prostriedky obsahovať prísady vhodné pre farmaceutické použitie, ako sú konzervačné prísady, stabilizátory, emulgátory, soli pre reguláciu osmotického tlaku, pufre, chuťové prísady a farbivá.
Pokiaľ je to z terapeutického hľadiska vhodné, môžu farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu obsahovať rovnako ďalšie kompatibilné účinné prísady.
Pri praktickom použití týchto zlúčenín podľa uvedeného vynálezu pri liečení sa môže obsah účinnej zlúčeniny pohybovať vo veľmi širokom rozmedzí, čo závisí od všeobecne známych faktorov, ako je požadovaný určitý druh liečenia, forma farmaceutického prostriedku, spôsob podávania a účinnosť konkrétnej zlúčeniny podľa vynálezu použitej v tomto farmaceutickom prostriedku. Optimálne účinné množstvo je možné stanoviť jednoduchými rutinnými spôsobmi.
Tieto farmaceutické prostriedky je možné pripraviť bežnými spôsobmi známymi z odboru farmácie, pričom tieto metódy zahrňujú miesenie, granuláciu a v prípade potreby lisovanie a ďalej rôzne premiešavanie a rozpúšťanie prísad kvôli získaniu požadovaného výsledného produktu.
Všeobecne možno uviesť, že v prípade systemického podávania sa stanoví denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa uvedeného vynálezu tak, aby sa dosiahla hladina tejto látky asi 105 až 10-3 m, pričom táto hladina sa zvyčajne dosiahne pri dávkach v rozmedzí od 0,5 do 100 miligramov/kilogram. V prípade miestnej aplikácie je oproti tomu vhodné použiť farmaceutický prostriedok (ako napríklad krém, masť a pod.), ktorý obsahuje asi 0,1 % až asi 5 % hmotnostných zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo zodpovedajúce množstvo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.
Pri použití zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu zahrňuje spôsob liečenia podávanie účinného množstva tejto zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny pacientovi.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Étery 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxý^kyselinami všeobecného vzorca I a spôsoby ich prípravy budú v ďalšom ilustrované s pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Okrem toho budú uvedené v tejto časti i výsledky farmakologických testov potvrdzujúcich účinok týchto zlúčenín.
Príklad 1 (a) Spôsob prípravy 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu
Podľa—tebt©—vyhotovenia ^boj) ¢0 suspenzie obsahujúcej 2 gramy lítiumalumíniumhydridu v 50 mililitroch dietyléten^za miešania prikvapkávaný roztok obsahujúci 12,5 gramu etylesteru kyseliny 1-benzyl-3indazolkarboxylovej (pozri Von Auwers Schaich, Chém. Ber., 54, 1756 (1991)) v 30 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu.
Po skončení pridávania bola získaná reakčná zmes zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu po dobu 90 minút. Potom bola reakčná zmes ochladená a spracovaná bežným spôsobom, pričom zrazenina bola odfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za použitia vákua, načo bol takto získaný zvyšok rekryštalizovaný z izopropylalkoholu. Týmto spôsobom bol získaný 1-benzyl- 3-hydroxý metylindazol (zlúčenina lla).
Teplota topenia: 85 - 86 °C.
(b) Spôsob prípravy éteru 1-benzyl-3-hydroxymetyl-indazolu s kyselinou glykolovou gramu hydridu sodného (60 %-ná suspenzia v oleji)/pridaných k roztoku celého podielu 1benzyl-3-hydroxymetylindazolu, získaného v predchádzajúcom stupni, v 70 mililitroch tetrahydrofuránu a takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a pod atmosférou inertného plynu (dusík). V nasledujúcej fáze bol potom pridaný roztok 3,5 gramu kyseliny brómoctovej v 40 mililitroch tetrahydrofuránu a takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 90 minút. Potom bola táto reakčná zmes ochladená a spracovaná štandardným spôsobom, načo bola okyslená. Výsledný produkt bol potom rekryštalizovaný z izopropanolu. Týmto spôsobom bol získaný éter 1-benzyl3-hydroxymetylindazolu a kyseliny glykolovej, t.j. zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R = = atóm vodíka.
Teplota topenia: 136-138 °C.
Príklad 2 (a) Spôsob prípravy l-benzyl-3-chlórmetylindazolu
Redla—tohto -vyhotovenia -bol· Roztok obsahujúci 11 gramov 1-benzyl-3hydroxymetylindazolu (látka pripravená spôsobom podľa príkladu 1, stupeň (a) ) a 11,9 gramu tionylchloridu v 100 mililitroch toluénuYzahrievaný pod spätným chladičom pri teplote varu rozpúšťadla po dobu 4 hodiny. Po odparení rozpúšťadla bol získaný pevný zvyšok predstavujúci 1-benzyl-3chlórmetylindazol (t.j. zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom W znamená atóm chlóru) a táto látka bola použitá v ďalšom stupni (b) bez ďalšieho čistenia. Vzorka rekryštalizovaná z hexánu mala teplotu topenia v rozmedzí od 89 do 91 °C.
(b) Spôsob prípravy éteru 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou mliečnou a etylester tejto zlúčeniny
Podľa-tehto vyhQtovenj^bÔl^)2,7 gramu hydridu sodného (60 %-ná suspenzia v oleji)fpo častiach pridávaných v intervale asi 60 minút k roztoku surového 1benzyl-3-chlórmetylindazolu, pripraveného hore uvedeným spôsobom v stupni (a) a 53 gramov etylesteru kyseliny mliečnej v 100 mililitroch dimetylformamidu pri teplote varu za použitia spätného chladiča. Po skončenom pridávaní bola získaná reakčná zmes zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu po dobu ďalších 30 minút, načo bola reakčná zmes ochladená a zriedená vodou a oddelený olejový podiel bol extrahovaný etylesterom kyseliny octovej.
Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla predstavoval surový etylester (t.j. zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R = atóm vodíka, = metylová skupina a R^ = etylová skupina), pričom táto látka bola potom rozpustená v roztoku obsahujúcom 560 gramov zmesi alkoholu a vody v pomere 1 : 1 a 3,4 gramu hydroxidu sodného. Potom bola táto reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu po dobu štyri hodiny, pričom sa väčšina alkoholu odparila a zvyšný vodný roztok bol okyslený a výsledný pevný podiel bol rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Týmto spôsobom bol získaný éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu a kyseliny mliečnej (t.j. zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R = R1 = vodík a R1 = metylová skupina).
Teplota topenia: 126- 128 °C.
V alternatívnom spôsobe bol pridaný pri teplote miestnosti hydrid sodný NaH a po skončení pridávania bola reakčná zmes zahrievaná pri teplote 40 až 50°C.
Rovnakým spôsobom ako vo vyhotovení (b) v tomto príklade 2, avšak pri použití metylesteru kyseliny 2-hydroxy maslovej, metylesteru kyseliny 2-etyl-2hydroxymaslovej a metylesteru kyseliny 2-hydroxykaprónovej namiesto etylesteru kyseliny mliečnej boli pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R, R1 a R^ majú ďalej uvedené významy:
R = H R1 = C2H5 r3 = CH3 (ester) a H (kyselina)
R = C2H5 R1 = C2H5 R1 = CH3 (ester) a H (kyselina)
R = H R1 = C4H9 R3 = CH3 (ester) a H (kyselina)
R = R1 = CH3 r3 = CH3: teplota topenia 53 - 55 °C
R = R1 = CH3 R^ = C2H5: teplota varu 205 - 210 °C (26,6 Pa).
Príklad 3
Spôsob prípravy éteru 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2hydroxy-2-metylpropiónovou
-Pri vykonávarU-spôsnhi.i podtoJohto-príkladti^ol^o banky s guľatým dnom, ktorá bola opatrená miešadlom na dôkladné miešaný po častiach pridaných
1,9 gramu hydroxidu sodného, 10 gramov acetónu a 2,38 gramu l-benzyl-317 hydroxymetylindazolu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 1. Potom bolo pridané 1,6 gramu chloroformu, načo prebehla exotermná reakcia, a táto reakčná zmes bola zahrievaná po dobu dve hodiny na vodnom kúpeli. Potom bola k tejto reakčnej zmesi pridaná voda, reakčná zmes bola premytá etylesterom kyseliny octovej a vodný roztok bol okyslený. Tento zvyšok bol potom rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 1 1. Týmto spôsobom bol pripravený éter 1-benzyl-3hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-metylpropiónovou (čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R = R1 = metyl a R3 = vodík). Teplota topenia: 132- 134 °C.
Príklad 4
Spôsob prípravy éteru 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2hydroxy-2-etylpropiónovou
-Pri vykonávaní spôsobu pod-Pa-tohto príklon prikvapkávaný do suspenzie obsahujúcej 5,9 gramu 1-benzyl-3-hydroxy metylindazolu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 1, 12 gramov hydroxidu sodného a 35 mililitrov metyletylketónu. Po skončenom pridávaní bola takto získaná reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po 60 minútach bola táto reakčná zmes ochladená, potom bola pridaná voda a vodná fáza bola oddelená a okyslená. Výsledný olej bol potom extrahovaný dietyléterom a použité rozpúšťadlo bolo odparené, čím vznikol tuhnúci olej, ktorý bol potom podrobený rekryštalizácii zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 1 : 1, čím bol získaný éter 1benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy- 2-etyl-propiónovou (čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R = metyl, R^ = etyl, R3 = vodík).
Teplota topenia: 115-116 °C.
Rovnakým spôsobom ako je uvedené v tomto príklade 4, avšak za použitia 2a 3-pentanónu, 2- a 3-hexanónu, 2-, 3- a 4-heptanónu, 3-oktanónu, 5nonanónu a 6-undekanónu namiesto metyletylketónu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R, R1 a R3 majú nasledujúci význam:
r = ch3 R1 = C3H7 R3 = H
R = C2H5 R1 = C2H5 R3 = H
R = CH3 R1 = C4H9 R3 = H
R = C2H5 R1 =C3H7 R3 = H
R = CH3 R1 = 05^-, R3= H
R = C2H5 R1 = C4H9 R3 = H
R = C3H7 R1 = C3H7 R3 = H
R = C2H5 R1 =05^! R3 = H
R = C4H9 R1 = C4H9 R3 = H
R = C5H-11 R1 =C5H11 R3 = H
r = r1 =cH3 R3 = CH3 : teplota topenia 53 - 55 °C
R = R1 =CH3 R3=C2H5: teplota varu 205 - 210 °C
(26,6 Pa).
Príklad 5
Farmakologické účinky zlúčenín podľa vynálezu
Analgetický účinok zlúčenín podľa vynálezu bol zisťovaný pomocou testu na horúcej doske a fenylchinónového testu u myší.
A. Test na horúcej doske
Podľa tohto testu bola analgetická účinnosť testovaných zlúčenín zisťovaná modifikovanými metódami podľa Woolfeho a MacDonalda (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddyho a kol. (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950) a Janssena a Jageneana (pozri J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
(1) Horúca doska predstavovala zariadenie katalógového čísla 7250 firmy Ugo Basile (Comerio, Varese, Taliansko). Hliníková doska sa elektricky zahrieva pomocou vykurovacieho telesa, zaisťujúceho rovnomerné ohriatie celého testovacieho povrchu. Teplota dosky a prívod napätia sú ovládané teplotným regulátorom tak, aby nedošlo k prehriatiu dosky. Teplota v rozmedzí od 45 do 62 °C (± 0,2 °C) je nastaviteľná potenciometrom.
(2) Vyvolanie nepríjemných vnemov
Na dosku, zahrievanú na teplotu 55 ± 0,2 °C sa umiestni jedna myš. Kvôli udržaniu zvieraťa v testovacej oblasti sa použije priehľadný plastikový valec s priemerom 19 cm s výškou 13 centimetrov. Zviera reaguje na nepríjemný vnem a prejavuje sa nasledujúcimi odozvami (pozri Eddy a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 121, 1950):
- kopanie zadnými labkami (S),
- tanec okolo uzatvoreného priestoru valca (D),
- zdvíhanie a oblizovanie labiek (L),
- zdvíhanie jednej z labiek a pritláčanie na telo (A); táto reakcia zvyčajne nasleduje po odznievaní analgetického účinku drogy,
- vyskakovanie so snahou dostať sa z uzatvoreného priestoru valca (J).
(3) Meranie reakčnej doby
Reakčná doba sa stanoví pomocou elektronickej časomiery, ktorá počíta časové intervaly po 0,1 sekundy a ktorá sa ovláda pedálovým spínačom. Stopky sa spustia v okamihu, kedy sa myš umiestni na dosku a zastavia sa v okamihu, kedy zviera prejaví niektorú z popísaných reakcií. Okamžite potom sa zviera dá dole z dosky a čas v sekundách sa zaznamená do stĺpca so zodpovedajúcim symbolom (S, D, L, A, J), označujúcim typ pozorovanej odozvy (pozri odstavec 2).
(4) Odčítanie časových intervalov
- Základné odpočítanie: pred testom sa vykonajú dva odpočty 20 minút a 10 minút pred vykonaním testu. Stredná hodnota týchto dvoch hodnôt predstavuje normálny reakčný interval (pozri Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381,1957).
- Odpočty po aplikácii testovanej zlúčeniny: vykonáva sa v intervaloch 10, 20, 30,40, 50, 60, 90, 120 minút po aplikácii testovanej zlúčeniny.
- Rozsah odčítacieho intervalu: maximálny rozsah doby pozorovania odozvy by nemal prekročiť 30 sekúnd, aby sa predišlo lézii labiek zvieraťa. Po tejto dobe sa pri nedostavujúcej sa odozve zviera dá dole a reakčná doba sa uvedie ako >30. Toto číslo 30 znamená počet sekúnd použitý pre vyhodnocovanie odozvy (pozri Eddy a Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther., 107, 385, 1953).
(5) Pozitívne odozvy
Tento parameter predstavuje konečný stav pre výpočet hodnoty ED50, pričom je definovaný nasledujúcim spôsobom (pozri Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957). Odozva sa považuje za pozitívnu v prípade, že reakčná doba je prinajmenšom raz >30 alebo pokiaľ možno prinajmenšom pri troch odpočtoch je reakčná doba trikrát alebo viackrát väčšia ako je normálna reakčná doba.
(6) Experimentálne skupiny a aplikácie testovanej látky
Pre každú zlúčeninu a pre každú dávku sa vytvoria skupiny po dvoch zvieratách, pričom maximálne sa použije 14 myší. Aplikácia testovanej zlúčeniny sa vykonáva prevažne intraperitoneálne (ip) alebo subkutánne (sc).
B. Fenylchinónový test na preťahovanie
Tento test bol vykonaný na myšiach, pričom bola použitá modifikovaná metóda podľa Hendersona a Forsaitha (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237, 1959).
- Algogenické činidlo: 0,08 % (20 miligramov/25 mililitrov) fenylchinónu (2fenyl-1,4-benzochinón) bolo suspendované v kukuričnom oleji, pozri metóda podľa Smitha a Salema, Arzheim. Forsch. 28, 1644, 1978).
- Pokusné skupiny a podávanie fenylchinónu. Pri tomto teste boli vytvorené skupiny po 4 myšiach (s hmotnosťou 20 - 30 gramov), pričom každé zviera bolo označené kyselinou pikrovou (nasýtený roztok v alkohole). Všetkým zvieratám vo všetkých skupinách bol podaný intraperitoneálne fenylchinón (10 mililitrov/kg každému zvieraťu s telesnou hmotnosťou vyššou ako 25 gramov a 0,25 mililitra každému zvieraťu s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 gramov). Testované zvieratá boli potom umiestnené v priehľadných plastikových klietkach (s rozmermi 23,5 x 13,7 x 13,1 centimetra) a pozorované boli na odozvu 20 minút po podaní fenylchinónu.
- Stanovenie a vyhodnotenie preťahovania. Pri pozorovaní bol pomocou tlačidlového počítadla zaznamenávaný počet sťahov každého zvieraťa. Tieto sťahy boli klasifikované nasledujúcim spôsobom:
- plné sťahy v brušnej oblasti, periodické torzie trupu a pretiahnutie zadných labiek,
- polovičné: sťahy v brušnej oblasti a určitá torzia trupu. Každé dve pretiahnutia zaznamenané ako jedno plné.
- Aplikácia. Zlúčeniny boli podávané perorálne (os) alebo subkutánne (sc) 30 alebo 20 minút po podaní fenylchinónu. Trom zvieratám z každej skupiny bola podaná iná zlúčenina, štvrtému zvieraťu bola podaná nosičová látka.
Účinky zlúčeniny podľa príkladu 3 a porovnávacích liekov pri vykonávaní fenylchinónového testu a testu na horúcej doske sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Fenylchinónový test Test na horúcej doske
Zlúčenina (mg/kg) Dávka Počet % inhibovania Počet % zvýšenia
myší kŕčov myší latentného času
zlúčenina 25 os 14 22 - -
podľa 50 os 24 23 (1) - -
príkladu 3 100 os 24 38 (2) - -
400 os - - 8 0
kyselina 30 os 11 0 - -
acetyl- 60 os 13 25 (1) - -
salicylová 120 os 11 43 (2) - -
240 os 13 56 (2) 8 0
morfín 0.5 sc g 52 (2) 8 42 (1)
1 sc 10 89(2) 8 94 (2)
Bendazac 100 os 11 5 - -
200 os 8
Štatistická významnosť v porovnaní s kontrolnými vzorkami (Študentov test a split-plot metóda):
(1) p 0,05, (2) p 0,01, - netestované.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2- hydroxykyselinami všeobecného vzorca I v ktorom znamená:
    R a R1 rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktorými sú atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, a
    R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a soli odvodené od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že R3 je atóm vodíka.
  2. 2. Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2- hydroxykyselinami podľa nároku 1, v ktorom R a R^ sú metylová skupina a R3 je atóm vodíka.
  3. 3. Spôsob prípravy éterov 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2hydroxykyselinami všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a solí týchto zlúčenín odvodených od farmaceutický prijateľných báz v prípade, že je atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (i) (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Ha:
    v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovom alebo s derivátom tohto alkalického kovu za vzniku alkoholátu všeobecného vzorca I lb:
    v ktorom Me znamená atóm alkalického kovu a potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca llb so zlúčeninou všeobecného vzorca llla:
    X - CRR1 -COOR2 (llla) v ktorom:
    R a R1 majú už hore uvedený význam,
    X je odštiepiteľná skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová skupina, fenylová skupina alebo p-metylfenylová skupina, a
    R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, za vzniku éteru všeobecného vzorca la:
    v ktorom majú R, R1 a R2 rovnaký význam ako bolo uvedené hore, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca llc:
    v ktorom X má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, s alkoholátom všeobecného vzorca lllb:
    (Illb)
    MeO - CRR1 - COOR2 v ktorom majú R, R\ r2 a Me rovnaký význam ako bolo uvedené hore, za vzniku éteru všeobecného vzorca la, alebo (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Ha:
    v ktorom Y znamená hydroxyskupinu, s ketónom všeobecného vzorca IV:
    R - CO - R1 (IV) v ktorom majú R a R^ rovnaký alebo rozdielny význam, pričom znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a s chloroformom CHCI3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je substituentom R^ atóm vodíka, (ii) pričom potom sa v prípade potreby a v prípade, kedy vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca Hla a v zlúčenine všeobecného vzorca la znamená R2 alkylovú skupinu obsahujúcu päť atómov uhlíka, hydrolyzuje ester všeobecného vzorca la za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca I, (iii) a potom sa pripravia v prípade potreby (a) soľ uvedenej kyseliny všeobecného vzorca I s farmaceutický prijateľnou bázou, (b) alebo ester uvedenej kyseliny všeobecného vzorca I s nasýteným alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že stupeň (i)(a) a (i) (b) sa vykonáva v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi po dobu v rozmedzí od 15 minút do 48 hodín.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa aprotické rozpúšťadlo.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa používa rozpúšťadlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a ich zmesi.
  7. 7. Spôsob podľa nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že v stupni (i)(a) pre prípravu alkoholátu všeobecného vzorca llb sa použije kovový sodík, kovový draslík alebo hydrid sodný a reakcia prebieha v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi po dobu 15 minút až 48 hodín.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa používa aprotické rozpúšťadlo.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa používa rozpúšťadlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén a zmesi týchto látok.
  10. 10. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa v tomto spôsobe použijú ako východiskové látky zlúčeniny všeobecného vzorca llc a llla, v ktorých X je atóm chlóru alebo brómu.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že stupeň (i)(c) sa vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi po dobu v rozmedzí od 30 minút do 12 hodín.
  12. 12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až 11, vyznačujúci sa tým, že stupeň (ii) sa vykonáva v alkalickom vodnom roztoku alebo v alkoholickom vodnom roztoku pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha po dobu v rozmedzí od 1 hodiny do 48 hodín.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok s analgetickými účinkami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom znamená:
    R a R”! rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktorými sú atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, a
    R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo soľ odvodená od tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou bázickou látkou v prípade, že r3 je atóm vodíka, a farmaceutický prijateľné vehikulum.
  14. 14. Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2- hydroxykyselinami všeobecného vzorca I podľa nároku 1 pre prípravu liečiva s analgetickým účinkom.
  15. 15. 1-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca II:
    v ktorom W znamená hydroxylovú skupinu, skupinu OMe, kde Me je atóm alkalického kovu, alebo odštiepiteľnú skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej halogény a zvyšky všeobecného vzorca Z-SO2-O-, kde Z je metylová, fenylová alebo p-metylfenylová skupina, ako medziprodukt pre prípravu éteru všeobecného vzorca I.
  16. 16. 1-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát všeobecného vzorca II podľa nároku 15, v ktorom uvedenou odštiepiteľnou skupinou je atóm chlóru alebo brómu, ako medziprodukt pre prípravu éteru všeobecného vzorca I.
SK563-90A 1989-02-07 1990-02-06 Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, preparation method and intermediate product thereof, pharmaceutical composition containing same and application SK278441B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8947620A IT1230441B (it) 1989-02-07 1989-02-07 Eteri della serie dell'indazolo

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK56390A3 true SK56390A3 (en) 1997-05-07
SK278441B6 SK278441B6 (en) 1997-05-07

Family

ID=11261479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK563-90A SK278441B6 (en) 1989-02-07 1990-02-06 Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, preparation method and intermediate product thereof, pharmaceutical composition containing same and application

Country Status (36)

Country Link
US (2) US4999367A (sk)
EP (1) EP0382276B1 (sk)
JP (1) JP2870925B2 (sk)
KR (1) KR0145525B1 (sk)
CN (2) CN1046505C (sk)
AR (1) AR247386A1 (sk)
AT (1) ATE127115T1 (sk)
AU (1) AU624895B2 (sk)
BG (1) BG50273A3 (sk)
CA (1) CA2009503C (sk)
CZ (1) CZ280121B6 (sk)
DD (2) DD291995A5 (sk)
DE (2) DE382276T1 (sk)
DK (1) DK0382276T3 (sk)
EG (1) EG19170A (sk)
ES (1) ES2020171T3 (sk)
FI (1) FI102678B (sk)
GE (1) GEP19971030B (sk)
GR (2) GR910300073T1 (sk)
HU (1) HU204793B (sk)
IL (1) IL93132A (sk)
IN (1) IN170957B (sk)
IT (1) IT1230441B (sk)
LT (1) LT3604B (sk)
LV (1) LV10612B (sk)
NZ (1) NZ232258A (sk)
PE (1) PE25091A1 (sk)
PH (1) PH26552A (sk)
PL (2) PL163720B1 (sk)
PT (1) PT93067B (sk)
RO (1) RO106252B1 (sk)
RU (3) RU2066318C1 (sk)
SK (1) SK278441B6 (sk)
UA (1) UA26852C2 (sk)
YU (1) YU47943B (sk)
ZA (1) ZA90644B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1253703B (it) * 1991-04-22 1995-08-23 Angelini Francesco Ist Ricerca Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie
IT1293795B1 (it) * 1997-07-28 1999-03-10 Angelini Ricerche Spa Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
US5943270A (en) * 1997-11-26 1999-08-24 Intel Corporation Two-transistor DRAM cell for logic process technology
US7514463B2 (en) 2004-08-20 2009-04-07 University Of Kansas Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment
ITMI20062254A1 (it) 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
EA018976B1 (ru) 2008-03-07 2013-12-30 Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. Производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение для лечения заболеваний, основанных на экспрессии мср-1, cx3cr1 и p40
AU2009221089B2 (en) 2008-03-07 2013-12-05 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Novel 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and p40
KR101581829B1 (ko) 2008-03-07 2015-12-31 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도
KR101735577B1 (ko) 2009-08-03 2017-05-15 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체의 제조 방법
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
WO2013163758A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Boyd Shelley Romayne Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
US8999292B2 (en) 2012-05-01 2015-04-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
US9346757B2 (en) 2012-05-18 2016-05-24 Sanofi Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation
SI2882715T1 (sl) 2012-05-18 2017-03-31 Sanofi Derivati pirazola in njihova uporaba kot antagonisti LPAR5
CN108047136B (zh) * 2017-12-20 2021-07-09 长春普华制药股份有限公司 一种苄达酸的精制方法
CA3144861A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Translatum Medicus, Inc. Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives
CN113929627A (zh) * 2021-10-19 2022-01-14 吕梁学院 一种宾达利的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL28032A (en) * 1966-08-29 1971-08-25 Acraf Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof
US3470298A (en) * 1969-01-29 1969-09-30 Acraf Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
IT1131779B (it) 1980-07-29 1986-06-25 Acraf Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione
IT1189052B (it) 1981-11-27 1988-01-28 Acraf Trattamento della cataratta
IT1194564B (it) 1983-04-18 1988-09-22 Acraf Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa
IT1197805B (it) 1986-08-01 1988-12-06 Acraf Metodo per il tratamento di lenti a contatto

Also Published As

Publication number Publication date
US5112986A (en) 1992-05-12
EP0382276B1 (en) 1995-08-30
AU624895B2 (en) 1992-06-25
LV10612B (en) 1995-08-20
PE25091A1 (es) 1991-08-17
KR0145525B1 (ko) 1998-08-17
ZA90644B (en) 1991-01-30
NZ232258A (en) 1991-06-25
CN1034016C (zh) 1997-02-12
RU2044729C1 (ru) 1995-09-27
LTIP872A (en) 1995-03-27
RO106252B1 (ro) 1993-03-31
HU900689D0 (en) 1990-04-28
CZ280121B6 (cs) 1995-11-15
HU204793B (en) 1992-02-28
JPH02240065A (ja) 1990-09-25
US4999367A (en) 1991-03-12
ES2020171A4 (es) 1991-08-01
RU2055071C1 (ru) 1996-02-27
PT93067B (pt) 1995-12-29
CN1046505C (zh) 1999-11-17
DD291995A5 (de) 1991-07-18
DE382276T1 (de) 1991-11-28
UA26852C2 (uk) 1999-12-29
IT1230441B (it) 1991-10-23
CN1088201A (zh) 1994-06-22
FI102678B1 (fi) 1999-01-29
GEP19971030B (en) 1997-06-13
FI900577A0 (fi) 1990-02-06
EP0382276A2 (en) 1990-08-16
IL93132A (en) 1994-05-30
LT3604B (en) 1995-12-27
RU2066318C1 (ru) 1996-09-10
PL163730B1 (pl) 1994-04-29
PH26552A (en) 1992-08-19
YU47943B (sh) 1996-07-24
DE69021902D1 (de) 1995-10-05
IL93132A0 (en) 1990-11-05
CZ56390A3 (en) 1995-06-14
LV10612A (lv) 1995-04-20
FI102678B (fi) 1999-01-29
GR910300073T1 (en) 1991-11-15
AR247386A1 (es) 1994-12-29
CA2009503A1 (en) 1990-08-07
JP2870925B2 (ja) 1999-03-17
ES2020171T3 (es) 1995-12-01
EG19170A (en) 1994-11-30
BG50273A3 (en) 1992-06-15
IN170957B (sk) 1992-06-20
ATE127115T1 (de) 1995-09-15
DE69021902T2 (de) 1996-05-23
DD295363A5 (de) 1991-10-31
YU20690A (sh) 1992-07-20
CA2009503C (en) 2000-04-11
KR900012913A (ko) 1990-09-03
GR3018165T3 (en) 1996-02-29
DK0382276T3 (da) 1996-01-15
AU4906690A (en) 1990-08-16
EP0382276A3 (en) 1990-12-12
PT93067A (pt) 1990-08-31
PL163720B1 (pl) 1994-04-29
SK278441B6 (en) 1997-05-07
CN1044810A (zh) 1990-08-22
HUT53088A (en) 1990-09-28
IT8947620A0 (it) 1989-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK56390A3 (en) Ether 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxyacids, preparation method of it, intermediate product of this method, pharmaceutical composition containing said ether and use
Sugiura et al. Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4
US4158005A (en) Intermediates useful in the synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols
NO154294B (no) Doseinhalator.
WO2004110978A2 (en) 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
SHIBANUMA et al. Synthesis of optically active 2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl methyl 2, 6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate (Nicardipine)
EP0172096A1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0267111A1 (fr) Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0021857B1 (fr) Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant
FR2595695A1 (fr) Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US4461894A (en) Naphth[1,2-d]imidazoles
JPH07113015B2 (ja) ３―アミノピロール、その製造方法およびその薬品または薬剤としての使用
JPH0337549B2 (sk)
EP0579129B1 (en) Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states
US4927842A (en) 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives, composition and use as anti-inflammatories
US4942176A (en) N-substituted aminoalkanoic acids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
JPS633866B2 (sk)
JPS6039273B2 (ja) ナフタレン誘導体およびその製造方法
Freed et al. Antidepressants. 1 II. Derivatives of Polynuclear Indoles
US3983127A (en) Pyrrolo[3,4-b]pyridines
Wheatley α, α-Dimethylcholine: Esters and Carbamates1
NO841021L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinderivater
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JPS6121636B2 (sk)
US5055590A (en) Preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100206