EA018976B1 - Производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение для лечения заболеваний, основанных на экспрессии мср-1, cx3cr1 и p40 - Google Patents

Производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение для лечения заболеваний, основанных на экспрессии мср-1, cx3cr1 и p40 Download PDF

Info

Publication number
EA018976B1
EA018976B1 EA201071039A EA201071039A EA018976B1 EA 018976 B1 EA018976 B1 EA 018976B1 EA 201071039 A EA201071039 A EA 201071039A EA 201071039 A EA201071039 A EA 201071039A EA 018976 B1 EA018976 B1 EA 018976B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl group
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
EA201071039A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071039A1 (ru
Inventor
Анджело Гульельмотти
Гвидо Фурлотти
Джорджина Мангано
Никола Каццолла
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA201071039A1 publication Critical patent/EA201071039A1/ru
Publication of EA018976B1 publication Critical patent/EA018976B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола по формуле (I), описанным в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей их вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола для получения фармацевтической композиции, которая эффективна в лечении заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, CX3CR1 и р40, и к ее применению в процессе лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, CX3CR1 и р40.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола, к содержащей их фармацевтической композиции и к их применению для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХЗСВ1 и р40.
В частности, настоящее изобретение относится к новым производным 1-бензил-Згидроксиметилиндазола согласно формуле (I) ниже и к фармацевтической композиции, содержащей их вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению производных 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола для получения фармацевтической композиции, которая эффективна в лечении заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХЗСВ1 и р40, и к их применению в процессе лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР1, СХЗСВ1 и р40.
Уровень техники
Как известно, МСР-1 (МоиосуТе СйешоТасбс Ρτοΐείη-Ι, моноцитарный хемотаксический белок-1) является белком, относящимся к β-подсемейству хемокинов. МСР-1 оказывает мощное хемотаксическое действие на моноциты и проявляет свое действие также на Т-лимфоцитах, мастоцитах и базофилах (КоШп8 В.Р. Сйешокшек, В1ооб 1997; 90:909-928; М. Ваддюбш, Сйетокшек апб 1еикосуТе 1гаГПс. №11игс 1998; 392:565-568).
Другими хемокинами, принадлежащими β-подсемейству, являются, например, МСР-2 (МоиосуТе СЬетоТасбс РтоТеш-2), МСР-З, МСР-4, ΜΙΡ-1α и ΜΙΡ-1β, ΒΑΝΤΕ8.
Подсемейство β отличается от подсемейства α тем, что для β-подсемейства первые два цистеина в структуре являются соседними, тогда как в α-подсемействе они разделены промежуточной аминокислотой.
МСР-1 производится разными типами клеток (лейкоциты, тромбоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и клетки гладких мышц).
Из всех известных хемокинов МСР-1 отличается самой высокой специфичностью к моноцитам и макрофагам, для которых он представляет не только хемотаксический фактор, но также активационный стимул, вызывая в результате процессы продуцирования многих воспалительных факторов (супероксиды, арахидоновая кислота и производные, цитокины/хемокины) и усиливая фагоцитарную активность.
Секреция хемокинов вообще и МСР-1, в частности, типично вызывается различными провоспалительными факторами, например интерлейкином-1 (1Ь-1), интерлейкином-2 (1Ь-2), ΤΝΕα (Титоиг №сток1к ЕасТог, α-фактор некроза опухолей), интерфероном-γ и бактериальным липополисахаридом (ЬР8).
Предупреждение воспалительной реакции путем блокирования системы рецепторов хемокин/хемокин представляет собой одну из главных целей фармакологического вмешательства (Оегатб С., КоШпз В. Е, Сйешокшек апб бщеаке. №1Шгс 1шшипо1. 2001; 2:108-115).
Имеется много оснований предполагать, что МСР-1 играет ключевую роль в воспалительных процессах и он указывался как новая и подтвержденная мишень в различных патологиях.
Доказательство существенного патофизиологического вклада МСР-1 было получено в случае пациентов с суставными и почечными воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, люпуснефрит, диабетическая нефропатия и отторжение после трансплантации).
Однако недавно МСР-1 был указан среди факторов, вовлеченных в воспалительные патологии ΟΝ8 (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, деменция, связанная с ВИЧ) и другие патологии и состояния, с и без очевидного воспалительного компонента, включая атопический дерматит, колит, интерстициальные заболевания легких, рестеноз, атеросклероз, осложнения после хирургического вмешательства (например, пластика сосудов, артеректомия, трансплантация, замена органа и/или ткани, вживление протезов), рак (аденома, карцинома и метастазы) и даже метаболические заболевания, такие как резистентность к инсулину и ожирение.
Кроме того, несмотря на то, что хемокинетическая система участвует в контроле и преодолении вирусных инфекций, недавние исследования продемонстрировали, что реакция на некоторые хемокины, в частности, МСР-1, может иметь вредную роль в случае взаимодействий организм-хозяин/возбудитель. В частности, МСР-1 указывался среди хемокинов, которые вносят вклад в повреждение органов и ткани при патологиях, обусловленных альфа-вирусами, характеризующихся инфильтрацией моноцитов/макрофагов в суставы и мышцы (Мабабпдаш 8. еТ а1. Сйешокшек апб νπυκεκ: Елепб от Гоек? Ттепбк ш МютоЬю1о§у 200З; 11:З8З-З91; Кп1б Ν. еТ а1. Кокк Βίνετ Уник: то1еси1ат апб се11и1ат акресТк оГ б1кеаке раТйодепеык. 2005; 107:З29-З42).
Моноциты являются основными предшественниками макрофагов и дендритных клеток и играют решающую роль как медиаторы воспалительных процессов. СХЗСВ1 с его лигандом СХЗСЬ1 (фракталкин) представляет собой ключевой фактор в регулировании миграции и адгезивности моноцитов. СХЗСВ1 экспрессируется в моноцитах, тогда как СХЗСЬ1 является трансмембранным хемокином в эндотелиальных клетках. Генетические исследования на человеке и моделях на животных продемонстрировали важную роль СХЗСВ1 и СХЗСЬ1 в патофизиологии воспалительных болезней. Действительно, имеется много оснований предполагать ключевой вклад СХЗСВ1 и его лиганда в патогенез и развитие
- 1 018976 суставных, почечных, желудочно-кишечных и сосудистых воспалительных заболеваний (например, ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическая нефропатия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рестеноз и атеросклероз).
Экспрессия СХЗСК1 перерегулируется в Т-клетках, которые, как считается, аккумулируются в синовиальной оболочке у пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Кроме того, экспрессия СХЗСЫ перерегулируется в эндотелиальных клетках и фибробластах, присутствующих в синовиальной оболочке у этих пациентов. Следовательно, система СХЗСЯ1/СХЗСЫ играет важную роль в контроле типа клетки и виде инфильтрации синовиальной оболочки и способствует патогенезу ревматоидного артрита (ΝανΚι Т. с1 а1., М1дга1юи οί СХЗСК1-ро8Й1уе Т ссИк ргобисшд Туре 1 суТокшез апб ονίοίοχίο то1еси1ез ίηΐο 111с 8упоу1иш οί райеиТз \νί11ι гйеитаЮб айЬпйз, ΑπΗΓίΙίκ & ВЬеитабвт (2002), νοί. 46, Νο. 11, рр. 2878-2883).
У пациентов, страдающих поражением почек, большинство воспалительных лейкоцитов, которые проникают в почку, экспрессируют СХЗСК1, и, в частности, он экспрессируется на двух из основных типов клеток (Т-клетках и моноцитах), участвующих в большинстве общих воспалительных почечных патологий и в отторжении пересаженной почки (8едегег 8. с1 а1., Ехргеззюи οί 1Ье Ггас1а1кшс гесерТог (СХЗСК1) ίη Питай к1биеу б1зеазез, К1биеу 1и1ета1юиа1 (2002) 62, рр. 488-495).
Участие системы СХЗСЯ1/СХЗСЫ предполагалось также в воспалительных болезнях кишечника (ВБК). Действительно, в случае пациентов, страдающих ВБК (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), было продемонстрировано значительное повышение продукции СХЗСБ1 кишечной капиллярной системой и существенное повышение СХЗСКГ-положительных клеток, все на уровне кровообращения и в слизистой (8аив М. с1 а1., ЕиНаисеб гесгийтеи! οί СХЗСВ1+Т себе Ьу тисо8а1 еибо1йе11а1 сс11-бспусб Ггас1а1кшс ш шПаттаТогу Ьо\хс1 б1зеазез, Саз1гоеи1его1оду 2007, νοί. 1З2, Νο. 1, рр. 1З9-15З).
Еще более интересной является демонстрация ключевой роли, которую играет система СХЗСР1/СХЗСБ1 в повреждении сосудов, в частности в патологических условиях, например, атеросклероз и рестеноз. СХЗСК.1 указывается как критический фактор в процессе инфильтрации и аккумуляции моноцитов в стенке сосудов, и полиморфизм СХЗСК.1 у людей ассоциируется с пониженным распространением атеросклероза, коронарных нарушений и рестеноза (Ьш Р. с1 а1., Сгозз-1а1к атоид 8таб, МАРК аиб ш!едгт З1диа11шд раШтауз смН-тссз абусг1ииа1 йЬгоЫаз! Гиисйоиз асЬуЩсб Ьу ТгаизГогтшд дго\\!11 Гас!ог-1 аиб шЫЬбсб Ьу Сах, Айегюзс1ег. ТЬготЬ. Уасе. Βίοί. 2008; МсЭсгтоИ Ό.Η. с1 а1., Сйетокше гесерТог ти1аи1 СХЗСР1-М280 Наз ипрайсб абЬезгуе Гиисбои аиб соггс1а1сз χνίΐΐι ргоТесбои Ггот сагбюуазси1аг б1зеазез ш Ьитаиз, 1. С1ш. ЬгусзГ 200З; Меззиег А. с! а1., ТЬготЬоз1з аиб Наетоз1аз1з 2005).
1Б-12 и 1Б-2З являются членами малого семейства провоспалительных гетеродимерных цитокинов. Оба цитокина содержат общую субъединицу р40, которая ковалентно связана либо с субъединицей рЗ5 с получением зрелой формы 1Б-12, либо с субъединицей р19 с получением зрелой формы 1Б-2З. Рецептор для 1Б-12 образован субъединицами Ι6-12Ρβ1 и ΙΕ-12Κ.β2, а рецептор для 1Б-2З состоит из субъединиц ΙΣ-12Κβ1 и 1Б-2ЗК
1Б-12 и 1Б-2З экспрессируются главным образом активированными дендритными клетками и фагоцитами. Рецепторы для этих двух цитокинов экспрессируются на клетках Т и ΝΚ, и клетках ΝΚ-Т, но незначительные уровни комплексов рецептора для 1Б-2З также присутствуют в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках.
Несмотря на эту схожесть, имеется много оснований предполагать, что 1Б-12 и 1Б-2З контролируют разные иммунологические цепи. Действительно, тогда как 1Б-12 контролирует рост клеток ТН1, которые способны продуцировать гамма-интерферон (ΙΕΝ-γ), и повышает цитотоксичную, противомикробную и противоопухолевую реакцию, 1Б-2З регулирует цепь, которая ведет к образованию клеток СЭ4'. способных продуцировать 1Б-17. Индукция процессов, зависимых от 1Б-2З, приводит к мобилизации различных типов воспалительных клеток, например ТН-17, было показано, что она является решающей для патогенеза многочисленных воспалительных патологий, обусловленных иммунологическими реакциями.
Типичными примерами патологий, связанных с экспрессией р40, являются хронические воспалительные заболевания суставного аппарата (например, ревматоидный артрит), дерматологического аппарата (например, псориаз) и желудочно-кишечного аппарата (например, болезнь Крона). Однако 1Б-2З играет также роль в стимуляции возникновения и роста опухолей. Действительно, 1Б-2З регулирует ряд цепей в опухолевой микросреде, стимулируя ангиогенез и продукцию медиаторов воспаления.
Псориаз является хроническим воспалительным заболеванием кожи, которое охватывает З% мирового населения (Коо 1. Эсгта1о1. С1ш. 1996; 14:485-96; 8сЬои М.Р. с! а1., Ν. Еид1. 1. Меб. 2005; З52:1899912). Была показана корреляция аберрантной иммунной реакции типа 1 с патогенезом псориаза, и цитокины, которые вызывают такую реакцию, такие как 1Б-12 и 1Ь-2З, могут оказаться подходящими терапевтическими объектами. Экспрессия 1Б-12 и 1Ь-2З, которые разделяют субъединицу р40, значительно повышена в псориазных бляшках, и доклинические исследования продемонстрировали роль этих цитокинов в патогенезе псориаза. Недавно лечение моноклональными антителами анти-1Ь-12 и 1Б-2З пациентов, страдающих псориазом, показало себя эффективным в улучшении признаков развития и тяжести
- 2 018976 заболевания и позднее усилило роль 1Ь-12 и 1Ь-23 в патофизиологии псориаза.
Болезнь Крона является хронической воспалительной патологией пищеварительной системы и может воздействовать на любую ее область от рта до ануса. Типично она поражает конечный тракт подвздошной кишки и строго определенные зоны толстой кишки. Она часто связана с системными аутоиммунными расстройствами, такими как язвы во рту и ревматический артрит. Болезнь Крона затрагивает более 500000 человек в Европе и 600000 человек в США.
Болезнь Крона является патологией, связанной с индуцируемой клетками ТН1 чрезмерной активностью цитокинов. 1Б-12 является ключевым цитокином в инициировании воспалительной реакции посредством клеток ТН1. Болезнь Крона отличается повышенной продукцией 1Б-12 клетками, имеющими антиген в кишечных тканях, гамма-интерферона (ΙΡΝ-γ) и ΤΝΡα лимфоцитов и кишечными макрофагами. Эти цитокины вызывают и поддерживают воспалительный процесс и утолщают кишечные стенки, что является характерными признаками патологии. Доклинические и клинические данные продемонстрировали, что ингибирование 1Б-12 эффективно в контроле воспалительной реакции на моделях кишечных воспалений и/или на пациентах, страдающих от болезни Крона.
Связь между раком и воспалением теперь является установленным фактом. Многие формы опухолей возникают в месте воспаления, и медиаторы воспаления часто продуцируются в опухолях.
1Б-23 был идентифицирован как цитокин, связанный с раком, в частности экспрессия 1Б-23 существенно выше в образцах карциномы человека по сравнению с нормальными соседними тканями. Кроме того, отсутствие существенной экспрессии 1Б-23 в нормальных соседних тканях предполагает перерегулирование 1Б-23 в опухолях, усиливая его роль в возникновении опухоли.
Европейский патент ЕР-В-0382276 описывает ряд производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, обладающих анальгетической активностью. В свою очередь, европейский патент ЕР-В-0510748 описывает, с другой стороны, применение этих производных для получения фармацевтической композиции, которая эффективна для лечения аутоиммунных заболеваний. Наконец, европейский патент ЕР-В-1005332 описывает применение этих производных для получения фармацевтической композиции, которая эффективна в лечении заболеваний, обусловленных продуцированием МСР-1. Считается, что 2-метил-2-{[1(фенилметил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}пропановая кислота способна ингибировать, в зависимости от дозы, продукцию МСР-1 и ΤΝΡ-α, индуцированную ш νίΐτο в моноцитах из ЬР8 и СапФба а1Ь1сапк, тогда как это же соединение не обнаруживает никакого влияния на продуцирование цитокинов 1Ь-1 и 1Ь-6 и хемокинов 1Ь-8, М1Р-1а и ΚΑΝΤΕ8 (δίτοηί М. с1 а1., А кшай куиТйейс то1еси1е сараЫе οί ргсГстспйаПу шЫЬШпд Тйе ртобисйои οί Тйе СС сйешокше шопосуТе сйешоТасТ1с ρτοΐείη-Ι, Еитореап СуТокше №1\тотк. Уо1. 10, Νο. 3, 437-41, сентябрь 1999).
Европейская патентная заявка ЕР-А-1185528 относится к применению производных триазина для получения 1Ь-12. Европейские патентные заявки ЕР-А-1188438 и ЕР-А-1199074 относятся к применению ингибиторов фермента РОЕ4, например, ролипрама, арифло и производных диазепининдола, для лечения и профилактики заболеваний, связанных с избыточной продукцией 1Ь-12. Европейская патентная заявка ЕР-А-1369119 относится к применению гиалуронана с молекулярным весом от 600000 до 3000000 дальтон для контроля и ингибирования экспрессии 1Ь-12. Европейская патентная заявка ЕР-А-1458687 относится к применению производных пиримидина для лечения заболеваний, связанных с перепроизводством 1Ь-12. Европейская патентная заявка ЕР-А-1819341 относится к применению азотных гетероциклических соединений, например производных пиридина, пиримидина и триазина, для ингибирования продуцирования 1Ь-12 (или других цитокинов, таких как 1Ь-23 и 1Ь-27, которые стимулируют продукцию ГО12). Европейская патентная заявка ЕР-А-1827447 относится к применению производных пиримидина для лечения заболеваний, связанных с перепроизводством 1Ь-12, 1Ь-23 и 1Ь-27.
Европейские патентные заявки ЕР-А-1869055, ЕР-А-1869056 и ЕР-А-1675862 описывают производные 1,3-тиазоло-4,5-пиримидина, которые способны действовать как антагонисты рецептора СХ3СК.1.
Получение соединения [1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол описано в патентных заявках И8 2007/0015771 и И8 2007/0043057 (соединение 58). Соединение 58 используется как промежуточный продукт для синтеза альдегидных производных и не связано с какой-либо фармакологической активностью.
Получение соединения (1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метанол описано в Неике В.В. с1 а1.; ОрШшхаΐίοη οί 3-(1Н-1п±1/о1-3-у1тс111у1)-1.5-Ьсп/оШа/сршс5 ак Ро1сп1. Отайу АсЛ'С ССК-А АдошкТк, 1оитиа1 οί Мебю1иа1 Сйешшйу (1997), 40(17), 2706-2725 (соединение 59). Соединение 59 используется как промежуточный продукт для синтеза бензодиазепина и не связывается с какой-либо фармакологической активностью.
Получение соединения [1-(4-хлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол описано в Сотк1 С., Ра1аххо С.; 1-йа1оЬеп7у1-1Н-тбако1ек-3-сатЬоху11с ас1бк. А пс\у с1акк οί аийкретшаТодешс адепТк. 1оитиа1 οί Мебюша1 Сйешшйу (1976), 19(6), 778-783 (соединение 46). Соединение 46 используется как промежуточный продукт для синтеза карбоксильных производных и не связывается с какой-либо фармакологической активностью.
Несмотря на проявленную до сих пор активность все еще ощущается потребность в новых фарма
- 3 018976 цевтических композициях и соединениях, которые эффективны для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХЗСК1 и р40.
Авторы настоящей заявки неожиданно обнаружили новые производные 1-бензил-Згидроксиметилиндазола с фармакологической активностью.
Авторы настоящей заявки неожиданно обнаружили, что производные 1-бензил-Згидроксиметилиндазола формулы (I) согласно настоящему изобретению способны снижать продуцирование хемокина МСР-1.
Более неожиданно, авторы заявки нашли, что производные 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения способны снижать экспрессию хемокина МСР-1.
Что еще более неожиданно, авторы заявки нашли, что производные 1-бензил-Згидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения способны снижать экспрессию субъединицы р40, участвующей в продуцировании цитокинов 1Б-12 и 1Б-2З. и экспрессию рецепторов СХЗСК1.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в которой
А может быть связью σ, -X! или -Х1-О-Х2-, где
Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут быть алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или более алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода,
Υ означает Н, когда А является связью σ, или Υ может означать Н, -ОН или -Ν(Κιι)(Κι2), когда А есть -X!- или -Х1-О-Х2-, где
Кп может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или Кп вместе с К12 образует 4-7-звенный гетероцикл,
К12 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или К12 вместе с Кп образуют 4-7-звенный гетероцикл,
Κι и К2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
КЗ, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу с 1-З атомами углерода, атом галогена, -ОН, -Ν(Κ')(Κ), -Л(К')СОК, -СН -ΤΌΝΗΈ, -8Ο2ΝΚ'Κ, -§О2К', нитро и трифторметил; причем К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
К5 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой с 1-З атомами углерода, атомом галогена, -ОН, -Ν(Κ')(Κ), -Л(К')СОК, нитро и трифторметилом, или К5 вместе с одним из Кб и К7 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода; с К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означающими водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=О, или один из К6 и К7 вместе с К5 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода, при условии, что когда А есть связь σ, и Υ, К1, К2, К6 и К7 означают атомы водорода, то если К8 означает атом водорода, то группа, связанная с атомом азота в положении 1 индазольного кольца, не является бензильной группой, 4-хлорбензильной группой или 2-4-дихлорбензильной группой, если К8 означает атом фтора в положении 5 индазольного цикла, то группа, соединенная с атомом азота в положении 1 индазольного цикла, отлична от 5-хлоро-2-метоксибензильной группы, и если К8 означает трифторметильную группу в положении 6 индазольного цикла, то группа, соединенная с атомом азота в положении 1 индазольного цикла, не является 2-4-дихлорбензильной группой.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новые производные 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем.
Перерегулирование и/или повышение экспрессии вышеупомянутых МСР-1, СХЗСК1 и р40, причем последний приводит в результате к экспрессии/продуцированию 1Б-12 и/или 1Б-2З, что приводит к раз
- 4 018976 витию патологии и/или заболевания, часто называется в данной области термином сверхэкспрессия. Для целей настоящего изобретения предполагается, что термин экспрессия включает сверхэкспрессию, как известно в данной области.
Неожиданно авторы заявки обнаружили, что производные 1-бензил-З-гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения могут применяться для получения фармацевтической композиции, которая эффективна в лечении заболеваний, основанных на экспрессии хемокина МСР-1, субъединицы р40 и, следовательно, цитокинов 1Ь-12 и 1Ь-2З, и рецептора СХ3СК1.
Таким образом, в третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I)
в которой
А может быть связью σ, -Х1- или -Х1-О-Х2-, где
Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или более алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода,
Υ означает Н, когда А является связью σ, или Υ может быть Н, -ОН или -Ы(К11)(К12), когда А означает -X!- или -Х1-О-Х2-, где
К11 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или Кп вместе с К12 образуют 4-7-звенный гетероцикл,
К12 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или К12 вместе с Кп образуют 4-7-звенный гетероцикл,
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода,
К3, К4 и Р8. которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, атом галогена, -ОН, -Ы(К')(К), -Ы(К')СОК, -СЫ, -СОЫК'К, -§О2ЫК'К, -§О2К', нитро и трифторметил, причем К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
К5 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода, атомом галогена, -ОН, -Ν(Κ')(Κ), -Ы(К')СОК, нитро и трифторметилом, или К5 вместе с одним из Кб и К7 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода; причем К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=О, или один из К6 и К7 вместе с К5 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40.
Кроме того, в четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40, отличающемуся введением нуждающемуся в этом лицу эффективного количества описанного выше соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
В описанной выше формуле (I) остаток А представляет собой связь σ, группу -Х1 - или группу -Х1 О-Х2-.
Предпочтительно в описанной выше формуле (I) Х1 и Х2 независимо друг от друга означают алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 3 атомов углерода, или одной или более алкоксигруппами с 1 или 2 атомами углерода.
Более предпочтительно Х1 означает группу СН2, группу СН2СН2, группу С(СН3)2 или группу С(СН3)2СН2, и Х2 означает группу СН2, группу СН2СН2 или группу СН2СН2СН2.
Предпочтительно в описанной выше формуле (I) остаток А представляет собой связь σ, группу СН2СН2, группу СН2СН2СН2, группу С(СН3)2СН2, группу СН2СН2ОСН2, группу СН2СН2ОСН2СН2, группу С(СН3)2СН2ОСН2 и группу СЩЩЬСЩОСЩСЩ.
- 5 018976
В описанной выше формуле (I), когда А означает связь σ, то Υ означает атом водорода, а когда А означает -Χι- или -Χι-Ο-Χ2-, то Υ может быть водородом, -ОН или -Ν(Ρ||)(Ρ|2).
Предпочтительно Иц означает атом водорода, алкильную группу с 1-3 атомами углерода, или Иц вместе с И12 образуют 5-или 6-звенный гетероцикл.
Предпочтительно И12 означает атом водорода, алкильную группу с 1-3 атомами углерода, или И12 вместе с И11 образуют 5-или 6-звенный гетероцикл.
Предпочтительно И1 и И2, которые могут быть одинаковыми или разными, означают атом водорода, алкильную группу с 1-3 атомами углерода.
Предпочтительно И3. И4 и И8, которые могут быть одинаковыми или разными, означают атом водорода, алкильную группу с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппу, содержащую 1 или 2 атома углерода, атом Вг, С1 или Р, ОН-группу, нитрогруппу, трифторметильнуюю группу или группу Ν(Κ')(Κ), -Ν(Κ')ΟΟΚ; -СН -ίΌΝΡ'Ρ, -8Ο2ΝΚ'Κ, -§О2И', где И' и И, которые могут быть одинаковыми или разными, означают атом водорода и алкильную группу с 1-3 атомами углерода.
Предпочтительно И5 означает атом водорода, алкильную группу с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппу, содержащую 1 или 2 атома углерода, атом галогена, ОН-группу, или И5 вместе с одним из И6 и И7 образует цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода.
Предпочтительно И6 и И7, которые могут быть одинаковыми или разными, означают атом водорода, алкильную группу с 1-3 атомами углерода, или вместе образуют группу С=О, или один из И6 и И7 вместе с И5 образует цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода.
В случае определенных заместителей, соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может иметь асимметричный атом углерода и, следовательно, может находиться в форме стереоизомеров и энантиомеров.
В зависимости от природы заместителей соединение формулы (I) может образовывать соли присоединения с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами или основаниями.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых неорганических кислот являются соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, янтарная кислота, дубильная кислота и винная кислота.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых неорганических оснований являются гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, кальция, магния, натрия и калия, например гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических оснований являются аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, Νметилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, Н-(2-гидроксиэтил)пиперидин, N-(2гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
В зависимости от природы заместителей соединение формулы (I) может образовывать сложные эфиры с физиологически приемлемыми органическими кислотами. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, янтарная кислота, дубильная кислота и винная кислота.
Соединения по настоящему изобретению могут также включать и фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), описанной в формуле изобретения.
Подразумевается, что термины фармацевтически приемлемый и физиологически приемлемый определяют, без каких-либо особых ограничений, любой материал, подходящий для приготовления фармацевтической композиции для введения живому существу.
Соединения согласно формуле (I) настоящего изобретения могут применяться для получения фармацевтической композиции, которая эффективна для лечения заболеваний (или патологий), основанных на экспрессии хемокина МСР-1, цитокина р40, субъединицы р40 (участвующей в продуцировании цитокинов 1Ь-12 и 1Ь-23) и рецептора СХ3СИ1.
Предпочтительно патологии, связанные с экспрессией МСР-1 и СХ3СИ1, представляют собой заболевания суставов, заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет и резистентность к инсулину.
В частности, патологиями, связанными с экспрессией МСР-1, являются ревматоидный артрит, артрит, вызванный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз, люпус-нефрит, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, поликистоз почек, интерстициальные заболевания легких, фиброз, рассе
- 6 018976 янный склероз, болезнь Альцгеймера, деменция, связанная с ВИЧ, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, острые коронарные заболевания, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств, таких, например, как пластика сосудов, артерэктомия, методы восстановления кровообращения, трансплантанты, замещения органов, замещения ткани и вживление протезов.
В частности, патологиями, связанными с экспрессией СХЗСК1, являются ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическая нефропатия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коронарные нарушения, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия и осложнения после хирургических вмешательств, таких, например, как пластика сосудов, артерэктомия и методы восстановления кровообращения.
Предпочтительно патологиями, связанными с экспрессией р40 и, таким образом, 1Ь-12 и 1Ь-2З, являются аутоиммунные заболевания, такие как хронические дегенеративные воспалительные заболевания.
В частности, патологиями, связанными с экспрессией р40, являются ревматоидный артрит, псориаз, гломерулонефрит, диабет, красная волчанка, болезнь Крона.
Предпочтительно фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят в подходящей лекарственной форме, содержащей эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Примерами фармацевтически приемлемых наполнителей, известных в уровне техники, являются, например, регуляторы сыпучести, связующие, агенты дезинтеграции, наполнители, разбавители, вкусовые добавки, красители, флюидизаторы, смазки, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители.
Подходящими примерами фармацевтически приемлемых эксципиентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, трагакантовая камедь, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннитол и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар-агар и т.п.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, растворы и сиропы для введения через рот; медицинские пластыри, растворы, пасты, кремы и мази для чрескожного введения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекций или для введения в виде аэрозоля.
Другими подходящими лекарственными формами являются формы пролонгированного действия и формы на основе липосом как для перорального введения, так и для инъекций.
Лекарственные формы могут также содержать другие обычные компоненты, такие как консерванты, стабилизаторы, ПАВы, буферы, регуляторы осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые добавки и т.п.
Если это необходимо для конкретного лечения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, одновременное введение которых полезно.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, например типа патологии, которую требуется лечить, тяжести заболевания, веса тела пациента, лекарственной формы, выбранного способа введения, числа ежедневных приемов и эффективности выбранного соединения формулы (I). Однако оптимальное количество может быть определено специалистом в данной области просто и стандартными методами.
Типично, количество соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет таким, чтобы оно обеспечивало уровень введения от 0,001 до 100 мг/кг/сутки. Предпочтительный уровень введения составляет от 0,05 до 50 мг/кг/сутки, еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сутки.
Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными химикам-фармацевтам, включая смешение, гранулирование, уплотнение, растворение, стерилизацию и подобное.
Активность соединений по настоящему изобретению по отношению к МСР-1 и СХЗСК1 было продемонстрировано ίη νίΐτο на человеческих моноцитах методами анализа генной экспрессии путем анализа в реальном времени продуцирования КТ-РСК. и по анализу продукции белков в иммуноферментном тесте. Как известно специалистам в данной области, вышеупомянутые экспериментальные модели считаются полезными для проверки активности соединения в отношении экспрессии и продукции МСР-1 и экспрессии СХЗСК1. Следовательно, вышеназванные модели могут считаться предсказательными в отношении активности на человеке для лечения патологий, характеризующихся экспрессией и продуцированием МСР-1, экспрессией СХЗСК1 и воспалительными состояниями в присутствии инфильтратов,
- 7 018976 обогащенных моноцитами и макрофагами.
Активность соединений по настоящему изобретению в отношении р40 была продемонстрирована ш νίίτο на человеческих моноцитах методами анализа в реальном времени экспрессии посредством КТРСК. Как известно специалистам в данной области, вышеуказанные экспериментальные модели полезны для проверки активности соединений в отношении экспрессии р40 и могут считаться предсказательными в отношении активности для лечения у человека патологий, характеризующихся экспрессией р40.
Получение соединений общей формулы (I) может быть осуществлено согласно одной из следующих процедур. Способ (А) применяется, когда заместитель А в формуле (I) означает связь σ. Способы (В), (С) и (Ό) применимы, когда заместитель А в формуле (I) отличен от связи σ.
Способ (А):
{Ν) (™)
В способе (А) сложные эфиры индазолкарбоновой кислоты общей формулы (II), в которой А1к означает алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, восстанавливают до соответствующих спиртов общей формулы (III). Заместители К1-К8 имеют значения, указанные ранее для соединений формулы (I).
Способ (А) может быть осуществлен в соответствии с традиционными методиками.
Например, восстановление сложных эфиров карбоновой кислоты формулы (II) может проводиться с помощью восстановителей, таких как гидрид литий-алюминия, боргидрид натрия, или металлоорганические агенты, такие как реагент Гриньяра. Обычно реакция проводится в подходящих апротонных растворителях, таких, например, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан.
Реакции обычно проводятся при температуре, которая может варьироваться от примерно 0°С до температуры обратного стекания растворителя, причем они могут длиться от 1-2 до 24 ч.
Способ (В):
В способе (В) продукты общей формулы (IV), в которой О означает уходящую группу, выбранную из группы, содержащей галоген, СН38О3- и р-СН3РЬ8О3-, приводятся в реакцию со спиртами общей формулы (V). Заместители К1-К8, А и Υ имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I).
Способ (В) может быть осуществлен обычными методами. Например, спирты формулы (V) приводятся в реакцию с производными формулы (IV). Предпочтительно О означает уходящую группу, выбранную из группы, содержащей атом хлора, атом брома и метансульфонильную группу.
Реакция проводится в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Основаниями, которые могут использоваться, являются ΝαΗ, бутиллитий и диизопропиламид лития, а подходящими растворителями для этого типа реакции являются обычно полярные апротонные растворители, такие, например, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан. Обычно реакция проводится при температуре от комнатной температуры и до температуры кипения с обратным стеканием используемого растворителя. Реакции этого типа могут длиться от нескольких часов до нескольких дней.
Способ (С):
В способе (С) продукты общей формулы (VI), в которых О означает уходящую группу, выбранную из группы, содержащей галоген, СН38О3- и р-СН3РЬ8О3-, приводятся в реакцию со спиртами и аминами общей формулы (VII). Заместители К1-К8, А и Υ имеют значения, указанные ранее для соединений формулы (I).
- 8 018976
Способ (С) может быть осуществлен согласно традиционным методам. Например, амины общей формулы (VII) приводятся в реакцию с производными формулы (VI) в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Предпочтительно О является уходящей группой, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из атома хлора, атома брома и метансульфонильной группы. Предпочтительно используемыми основаниями являются карбонат натрия, карбонат калия и алифатические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин или тот же реакционноспособный амин (VII). Предпочтительно используемые растворители являются полярными апротонными растворителями, такими как Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран и дихлорметан. Обычно реакция проводится при температуре от комнатной температуры и до температуры кипения используемого растворителя с обратным стеканием. Реакции этого типа могут длиться от нескольких часов до нескольких дней.
Когда соединения формулы (VII) являются спиртами, стандартные методики реакции могут использовать сильные основания, такие как ΝαΗ, бутиллитий или диизопропиламид лития, и подходящие полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Обычно реакция проводится при температуре от комнатной температуры и до температуры кипения используемого растворителя с обратным стеканием. Реакции этого типа могут длиться от нескольких часов до нескольких дней.
Способ (Ό):
В способе (Ό) сложные эфиры или амиды общей формулы (VIII) восстанавливают соответственно до спиртов или аминов общей формулы (I). Заместители Я1-В8, А и Υ имеют значения, указанные ранее для соединений формулы (I), причем группа В-СН2 имеет те же значения, что и А.
Способ (Ό) может быть осуществлен в соответствии со стандартными методами. Например, восстановление карбонильных соединений формулы (VIII) может проводиться с помощью восстановителей, таких как гидрид литий-алюминия, боргидрид натрия или металлоорганические агенты, как реагент Гриньяра. Обычно реакция проводится в подходящих апротонных растворителях, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и 1,4-диоксане.
Реакции обычно проводятся при температуре в диапазоне от примерно 0°С то точки кипения растворителя, а длительность реакции может варьироваться от 1-2 до 24 ч.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, однако никоим образом не ограничивают его.
Примеры получения
Соединения формулы (I), перечисленные ниже в табл. А, были получены с использованием описанных ранее способов получения.
Таблица А
Νο. А Группы й
1 2 3 4 5 б 7 3
1 σ н н н н Н н н Н н
2 р-ОСНз
3 м р-СНз
4 ·' р-С1 *
5 т-С1 р-С1
6 я о-С1 р-С1 я я »
7 ·· гг р-Г н »
8 '· и о-СНз р-С1
9 '* '* я н н * 5- ОСНэ
10 СНз СНз о-СН3 р-С1 * н
11 я И Я о-С1 я
12 ·· СНз н о-СНз я
13 СН2СНг он н н н ·· п
14 И(СН3)2 м ·'
15 СНгСН2СН2 » я я
16 ·· он ·· ·'
17 С (СНз)2СН2 ·· ·' я
18 Νморфолин * *
19 (СН2) 2 ОН СН3 сн3 СНз СНз
- 9 018976
20 н н р-СГз н н 5-СЫ
21 г‘ р- Н(СН3)2 5-С1
22 г* р-С1 О-С1 о'- СН3
23 н(сн3)2 н н Н со
24 /г 11 м /Г н н 5- С0ЫН2
25 (СН2)3 5·ΝΟ2
26 м о- ЩСНзЪ н н н
27 т-ОН со
28 (СН2) 2осн2 н * Н н н н
29 * СН3 СН3 * * 5-С1
30 * н н р-ОСНз * СН3 сн3 н
31 п Н п (СН2) з н
32 (СН2> 2О (СН2) 2 Ц(СНз)2 * о-ОСНз н н
33 п р-ОСН3 о— СН3 о'~ сн3 ,г ,г
34 С (СНЭ) 2СН2ОСН2 н н V ιπ-ΝΟ2 Н н 5-НОг
35 С(СН3)2СН2 ынсн2сн3 СН3 СНз Н * н
36 ΝΗ-2пиридин Н И ,г м со
37 С (СН3) 2СН2О(СН2) 2 N (СНз) г р-СНз о- СН3 о'сн3 н н
38 σ ОН г> * н Н н 5-СЫ
39 гг ,г 5- соин2
Ниже приводятся детали получения соединений 1-18. Соединения 19-39 были получены близкими методами, используя подходящие исходные продукты и реагенты.
Получение соединения 1. 1-Бензил-З-гидроксиметилиндазол
Получение продукта 1 проводилось, как описано в примере 1а патента ЕР 0382276 А2.
Получение соединения 2.
[ 1 -(4-Метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол
К суспензии 60% ΝαΗ (2,7 г; 0,07 моль) в толуоле (200 мл) добавляли 1-бензил-Згидроксиметилиндазол (10 г; 0,07 моль). Смесь доводили до температуры кипения и оставляли перемешиваться при обратном стекании 1 ч. Затем добавляли 4-метоксибензилхлорид (14 г; 0,09 моль). Затем смесь перемешивали 4 ч при температуре обратного холодильника. Реакцию завершали охлаждением смеси до комнатной температуры и добавлением воды (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали соответственно 2н НС1 (50 мл) и водой (5x50 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный так необработанный остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 3/2 гексан/этилацетат. Полученный продукт кристаллизовали из смеси 5/1 гексан/этилацетат, получая 5,1 г [1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3-ил]метанола с температурой плавления 95-97°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ ррт): 3,43 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 4,98 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,5-6,8 (м, 2Н), 6,9-7,4 (м, 7Н), 7,80 (д, 1=7,86 Гц, 1Н).
Получение соединения 3.
[ 1 -(4-Метилбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 2, но используя в качестве реагента 4-метилбензилхлорид (0,09 моль) вместо 4-метоксибензилхлорида.
Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси 5/1 гексан/этилацетат.
Т. плавл. = 90-92°С
Ή-ЯМР (СОС13, δ ррт): 2,24 (с, 3Н), 3,4 (шир.с, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,9-7,4 (м, 7Н), 7,79 (д, 1=7,84 Гц, 1Н).
Получение соединения 4.
[ 1 -(4-Хлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 2, но используя в качестве реагента 4-хлорбензил (0,09 моль) вместо 4-метоксибензилхлорида.
Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси 5/1 гексан/этилацетат.
Т-ра плавл. = 102-104°С
Ή-ЯМР (СОС13, δ ррт): 3,5 (шир.с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 6,8-7,5 (м, 7Н), 7,81 (д, 1=7,82 Гц, 1Н).
- 10 018976
Получение соединения 5.
[ 1 -(3,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 2, но используя в качестве реагента 3,4-дихлорбензилхлорид (0,09 моль) вместо 4-метоксибензилхлорида.
Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси 1/1 гексан/этилацетат.
Т.плавл. = 118-120°С ’Н-ЯМР (СЭС13, δ ррт): 3,1-3,3 (м, 1Н), 4,9-5,2 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,89 (дв.д, 1=8,27; 2,05 Гц, 1Н), 7,1-7,5 (м, 5Н), 7,82 (дв.т, 1=8,01; 0,93, 1Н).
Получение соединения 6.
[1-(2,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 2, но используя в качестве реагента 2,4-дихлорбензилхлорид (0,09 моль) вместо 4-метоксибензилхлорида. Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси 7/3 этанол/вода.
Т.плавл. = 105-106°С !Н-ЯМР (СЭС13, δ ррт): 3,0 (шир.с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,58 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 6,96 (дв.д, 1=8,34; 2,07 Гц, 1Н), 7,1-7,5 (м, 4Н), 7,84 (дв.т, 1=9,79; 1,12 Гц, 1Н).
Получение соединения 7.
[ 1 -(4-Фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 2, но используя в качестве реагента 4-фторбензилхлорид (0,09 моль) вместо 4-метоксибензилхлорида.
Продукт очищали кристаллизацией из гексана.
Т.плавл. = 80-81°С !Н-ЯМР (СЭС13, δ ррт): 3,4 (шир.с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,7-7,5 (м, 7Н), 7,83 (д, 1=8,01 Гц, 1Н).
Получение соединения 8.
[1-(4-Хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 2, но используя в качестве реагента 4-хлор-2-метилбензилхлорид (0,09 моль) вместо 4-метоксибензилхлорида. Продукт очищали кристаллизацией из абсолютного этанола.
Т.плавл. = 109-110°С !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ ррт): 2,34 (с, 3Н), 4,78 (д, 1=5,70 Гц, 2Н), 5,26 (тройной д, 1=5,77; 0,88 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,18 Гц, 1Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,05 Гц, 1Н), 7,37 (тройной д, 1=8,33; 7,02; 1,02 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,04 Гц, 1Н).
Получение соединения 9. (1-Бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)метанол
9а) Бензил 1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксилат
Суспензию 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (21,5 г; 0,11 моль) и 60% №1Н (10,5 г; 0,44 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) перемешивали 1 ч при 70°С. Затем медленно добавляли бензилхлорид (32,9 г; 0,26 моль) и смесь перемешивали при 70°С 4 ч. Реакцию завершали охлаждением смеси до комнатной температуры и выливанием смеси в воду и лед. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Полученный так необработанный остаток очищали последовательной кристаллизацией из 95°-го этанола, получая 18 г бензил 1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксилата с температурой плавления 107-109°С.
!Н-ЯМР (СЭС13, δ ррт): 3,78 (с, 3Н), 5,51 (с, 2Н), 6,9-7,6 (м, 13Н).
9В) (1 -Бензил-5 -метокси-1Н-индазол-3 -ил)метанол
К раствору бензил 1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксилата (17,7 г; 0,05 моль), диэтилового эфира (100 мл) и тетрагидрофурана (ТГФ) (170 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, медленно добавляли ЫЛ1Н4 (3,8 г; 0,1 моль). После окончания добавления суспензию перемешивали 24 ч при температуре обратного холодильника. Реакцию завершали разрушением избыточного Ь1Л1Н4 путем добавления воды (40 мл) и 5н №1ОН (10 мл). Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный необработанный остаток очищали кристаллизацией из 95°-ного этанола, получая 14 г (1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)метанола с температурой плавления 97-98°С.
!Н-ЯМР (СОС13, δ ррт): 3,3 (шир.с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,92 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,9-7,5 (м, 8Н).
Получение соединения 10. 2-[1-(4-Хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]пропан-2-ол 10а) Этил 1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
К суспензии 1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты, полученной, как описано в 1. Мей. СНсш. (1976) 19, 778-783, (120 г; 0,4 моль) в абсолютном этаноле (850 мл), перемешиваемой при комнатной температуре, осторожно добавляли концентрированную Н2§04 (15 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником 9 ч. Затем реакцию завершали охлаждением смеси до комнатной температуры. Образованную так твердую фазу отфильтровывали в холодных условиях (10°С) и тщательно промывали на фильтре водой. Так было получено 126 г этил 1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3
- 11 018976 карбоксилата, который использовали в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Т. плавл. = 120-122°С
Ή-ЯМР (СЭС13, δ ррт): 1,49 (т, 1=7,21 Гц, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,53 (ф 1=7,21 Гц, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 6,67 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,0-7,4 (м, 5Н), 8,1-8,3 (м, 1Н).
10В) 2-[1-(4-Хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]пропан-2-ол
К раствору, образованному из магниевой стружки (2,4 г; 0,1 моль) и метилиодида (6,1 мл; 0,1 моль) в диэтиловом эфире (100 мл), перемешиваемому при примерно 5°С, добавляли этил 1-(4-хлор-2метилбензил)-1Н-индазол-3-карбоксилат (13,2 г; 0,04 моль). Смесь перемешивали в холодных условиях 24 ч. Реакцию завершали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) и отделенную органическую фазу промывали водой (2x50 мл). Затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и необработанный остаток очищали кристаллизацией из петролейного эфира при 4060°С.
Таким образом было получено 6 г 2-[1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]пропан-2-ола.
Т.плавл. = 72-74°С
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-66, δ ррт): 1,60 (с, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 5,24 (с, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 6,66 (д, 1=8,18 Гц, 1Н), 7,04-7,16 (м, 2Н), 7,25-7,36 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,33 Гц, 1Н).
Получение соединения 11.
2-[1-(2,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]пропан-2-ол
11а) Этил 1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 10а, но используя в качестве реагента 1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту (0,4 моль), полученную, как описано в 1. Меб. Сйеш. (1976) 19, 778-783, вместо 1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
Продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 7/3 гексан/этилацетат.
Ή-ЯМР (СОС13, δ ррш): 1,47 (т, 1=7,24 Гц, 3Н), 5,42 (квинтет, 1=7,24 Гц, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 6,68 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 6,9-7,5 (м, 5Н), 8,1-8,4 (м, 1Н).
11В) 2-[1-(2,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]пропан-2-ол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 10В, но используя в качестве исходного материала соединение 11а (0,4 моль) вместо соединения 10а.
Продукт очищали двукратной кристаллизацией из гексана.
Т. плавл.=76-78°С
Ή-ЯМР (ЭМ 50-6... δ ррт): 1,60 (с, 6Н), 5,26 (с, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 6,72 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,18 Гц, 1Н).
Получение соединения 12.
1-[1 -(4-Хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3 -ил]этанол
12а) 1 -(4-Хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3 -карбоксальдегид
Смесь, образованную из 1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (250 г; 0,83 моль) и тионилхлорида (450 мл), перемешивали при 50°С, пока не растворится исходный материал (30 мин), и затем грели при 80°С 5 ч. Реакцию завершали охлаждением раствора до комнатной температуры и удалением растворителя путем перегонки при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывали гексаном (300 мл), и полученную так твердую фазу отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 240 г промежуточного ацилхлорида, который суспендировали в толуоле (2,5 л) и добавляли к этому Νметиланилин (88 г; 0,82 моль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали 6 ч при 80°С. Затем реакцию завершали добавлением толуола (1,5 л) к смеси и промывкой раствора водой до нейтральности. Органическую фазу концентрировали до 50% при пониженном давлении. Затем раствор охлаждали до 0°С и полученную твердую субстанцию отфильтровывали, получая примерно 230 г анилина, который растворяли в диэтиловом эфире (2,7 л) и ТГФ (400 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С. К раствору медленно добавляли ЫЛ1Н4 (10,8 г; 0,29 моль). После завершения добавления суспензию перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Реакцию завершали осторожным добавлением в смесь воды (20 мл), 2н №ЮН (20 мл) и снова воды (35 мл). Затем смесь фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток вводили в метанол (3,5 л) и перемешивали при 50°С. К этому раствору добавляли раствор №1НЗО3 (228 г; 2,19 моль) в воде (650 мл). Смесь перемешивали 30 мин и затем охлаждали до 0°С, образованную так твердую фазу отфильтровывали и затем добавляли в водный 10%-ный раствор №-ьСО3 (3 л), перемешиваемый при комнатной температуре. Через 3 ч смесь фильтровали и твердую фазу очищали кристаллизацией, сначала из смеси 1/1 этанол/этилацетат, затем из 95°-ного этанола.
Таким образом получали 98 г 1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-карбоксальдегида.
Т.плавл. = 107-109°С
Ή-ЯМР (ЭМ 50-6... δ ррт): 2,35 (с, 3Н), 5,84 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,73 Гц, 1Н), 7,1-8,3 (м, 6Н), 10,18 (с, 1Н).
- 12 018976
12В) 1-[1-(4-хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]этанол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 10В, но используя как исходный материал соединение 12а (0,4 моль) вместо соединения 10а.
Продукт очищали путем кристаллизации из гексана.
Т.плавл. = 82-84°С
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ ррт): 1,54 (д, 1=6,58 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,10 (дв.квинтет, 1=6,53; 4,82 Гц, 1Н), 5,34 (д, 1=4,82 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 6,70 (д, 1=8,18 Гц, 1Н), 7,06-7,17 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=1,90 Гц, 1Н), 7,34 (тройной д, 1=8,33; 7,02; 1,02 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,18 Гц, 1Н).
Получение соединения 13.
2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси]этанол
К раствору №1ОН (2,8 г; 0,07 моль) в этиленгликоле (150 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли 1-бензил-3-хлорметилиндазол (17,6 г; 0,07 моль), полученный, как описано в примере 2а патента ЕР 382276. Раствор грели 4 ч при 130°С и затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток вводили в воду (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Соединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученный необработанный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексан/этилацетат приблизительно 1/1.
Таким образом было получено 13,8 г 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этанола.
Т.плавл.=67-69°С
Ή-ЯМР (СБС1з, δ ррт): 2,15 (шир.с, 1Н), 3,61-3,82 (м, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 7,11-7,38 (м, 8Н), 7,81 (дв.т, 1=8,15; 0, 97 Гц, 1Н).
Получение соединения 14.
2- [(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -Ν,Ν-диметилэтанамина гидрохлорид
К раствору (1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метанола (20 г; 0,084 моль) в толуоле (200 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли 55%-ный №1Н (3,6 г; 0,082 моль). Через 30 мин после окончания добавления добавляли раствор 2-хлор-^№диметилэтанамина (9,2 г; 0,082 моль) в толуоле (200 мл). Смесь перемешивали 7 ч при температуре обратного холодильника. Реакцию завершали добавлением воды (200 мл). Органическую фазу промывали водой (3x100 мл) и затем экстрагировали разбавленной Н2§04 (3x100 мл). Соединенные кислотные фазы промывали толуолом (3x50 мл) и затем доводили до основного рН добавлением 10н №1ОН. Затем продукт экстрагировали этилацетатом (3x200 мл) и объединенные органические фазы промывали водой до нейтральности. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный необработанный остаток очищали перегонкой при давлении 0,4 мм Нд и температуре 182-185°С.
Так было получено 16 г 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-^№диметилэтанамина (масло).
Часть этого продукта (13,1 г; 0,042 моль) растворяли в изобутаноле (150 мл) и обрабатывали концентрированной НС1 (3,5 мл; 0,045 моль) при комнатной температуре в течение 1 ч. После обработки растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный так твердый продукт очищали кристаллизацией из изопропанола.
Таким путем было получено 10 г 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-^№диметилэтанамина гидрохлорида.
Т.плавл. = 138-140°С
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ ррт): 2,72 (с, 6Н), 3,28 (т, 1=5,10 Гц, 2Н), 3,85 (т, 1=5,10 Гц, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 7,17 (тройной д, 1=7,97; 7,06; 0,66 Гц, 1Н), 7,21-7,35 (м, 5Н), 7,41 (тройной д, 1=8,38; 6,98; 0,99 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,09 Гц, 1Н), 10,68 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 15.
3- [(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -^№диметилпропан-1-амина гидрохлорид
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 14, но используя в качестве реагента 3-хлор-^№диметилпропан-1-амин (0,08 моль) вместо 2-хлор-^№диметилэтанамина.
Продукт очищали двукратной кристаллизацией из изопропанола.
Т.плавл.=119-121°С
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ ррт): 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,68 (с, 6Н), 2,99-3,09 (м, 2Н), 3,55 (т, 1=6,03 Гц, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 7,16 (тройной д, 1=7,97; 6,98; 0,74 Гц, 1Н), 7,20-7,34 (м, 5Н), 7,39 (тройной д, 1=8,34; 7,02; 0,99 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,83 (дв.т, 1=8,13; 0,89 Гц, 1Н), 10,75 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 16.
3-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси]пропан-1 -ол
Продукт получали, используя способ, описанный для получения соединения 13, но используя в качестве реагента 1,3-пропандиол (150 мл) вместо этиленгликоля.
Продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 1/1 гексан/этилацетат.
Ή-ЯМР (СОС13, δ ррт): 1,85 (кв, 1=5,83 Гц, 2Н), 2,75 (шир.с, 1Н), 3,71 (т, 1=7,74 Гц, 4Н), 4,91 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,0-7,4 (м, 8Н), 7,80 (д, 1=7,77 Гц, 1Н).
- 13 018976
Получение соединения 17.
2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропан-1 -ол
К суспензии ЫЛ1Н4 (4,48 г; 0,118 моль) в диэтиловом эфире (100 мл), перемешиваемой при комнатной температуре, медленно добавляли раствор метил-2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2метилпропаноата, полученного в соответствии со способом, описанным в ЕР 0382276 (20 г; 0,06 моль), в диэтиловом эфире (200 мл) и ТГФ (50 мл). По окончании добавления смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре и реакцию завершали добавлением 10н ΝαΟΗ (20 мл) и воды (40 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и маслянистый остаток очищали перегонкой при давлении 0,01 ммНд при 190°С. Полученный так твердый продукт выкристаллизовывали из изопропанола.
Так было получено 11 г 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропан-1-ола.
Т.плавл.= 52-53°С
Ή-ЯМР (СПС13, δ ррт): 1,34 (с, 6Н), 2,50 (шир. с, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,14 (тройной д, 1=8,04; 6,21; 1,68 Гц, 1Н), 7,17-7,38 (м, 7Н), 7,78 (дв.т, 1=8,08; 1,00 Гц, 1Н).
Получение соединения 18.
-Бензил-3-[( 1,1 -диметил-2-морфолин-4-илэтокси)метил] -1Н-индазола малеат
18а) 1 -бензил-3-[( 1,1 -диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксиэтокси)метил] -1Н-индазол г (0,222 моль) 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропановой кислоты обрабатывали 10 мин при комнатной температуре 30%-ным метоксидом натрия в метаноле (39 мл; 0,222 моль), затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в безводном толуоле (750 мл). К суспензии, перемешиваемой при комнатной температуре, добавляли морфолин (77,6 мл; 0,888 моль) с последующим медленным добавлением раствора тионилхлорида (19,3 мл; 0,266 моль) в толуоле (150 мл). Смесь перемешивали 24 ч и затем реакцию завершали отфильтровыванием полученного так твердого продукта. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный необработанный остаток очищали кристаллизацией из изопропанола.
Было получено 14 г 1-бензил-3-[(1,1-диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксиэтокси)метил]-1Н-индазола.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ ррт): 1,47 (с, 6Н), 3,1-4,0 (2 шир.с, 8Н), 4,73 (с, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 7,0-7,9 (м, 9Н).
18В) 1 -бензил-3-[( 1,1 -диметил-2-морфолин-4-илэтокси)метил] -1Н-индазола малеат
К суспензии Ь1Л1Н4 (5,16 г; 0,136 моль) в диэтиловом эфире (100 мл), перемешиваемой при комнатной температуре, добавляли раствор 1-бензил-3-[(1,1-диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксиэтокси)метил]1Н-индазола (27 г; 0,068 моль) в ТГФ (180 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником 1 ч. После кипячения реакцию завершали добавлением 10н №ОН (25 мл) и воды (50 мл). Затем отделяли органическую фазу и экстрагировали 1н НС1 (2x50 мл). Соединенные кислотные фазы доводили до основного рН добавлением 1н №1ОН и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Соединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и необработанный остаток очищали кристаллизацией из изопропанола, получая 6 г 1-бензил-3-[(1,1-диметил-2-морфолин-4-илэтокси)метил]1Н-индазола.
Затем 1-бензил-3-[(1,1-диметил-2-морфолин-4-илэтокси)метил]-1Н-индазол растворяли в чистом этаноле (50 мл) и обрабатывали при комнатной температуре малеиновой кислотой (1,75 г; 0,016 моль). Полученный твердый продукт отфильтровывали и очищали путем кристаллизации из изопропанола.
Так было получено 5,4 г 1-бензил-3-[(1,1-диметил-2-морфолин-4-илэтокси)метил]-1Н-индазола.
Т. плавл.=87-88°С
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ ррт): 1,38 (с, 6Н), 3,09 (шир.с, 8Н), 3,71 (шир.с, 4Н), 4,80 (с, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 6,09 (с, 2Н), 7,09-7,44 (м, 7Н), 7,70 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,09 Гц, 1Н).
Пример 1. Анализ генной экспрессии МСР-1 в линии моноцитов человека
Оценивалась способность соединений ингибировать экспрессию МСР-1 МопоМас6-клетками, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 96-луночные планшеты при концентрации 50000 клеток на лунку. Соединения тестировали при максимальной растворимой концентрации, указанной в табл. 1 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали 1 ч. Затем клетки стимулировали ЬР8 (100 нг/мл) в течение 4 ч.
Всю РНК экстрагировали из клеточной массы, используя мини-набор В№а8у (О|а§сп). обратнотранскрибированный набором реагентов обратной транскрипции Тас.|Мап (АррНеб Вю^Яспъ), полученную сДНК использовали для РСВ-реакции в реальном времени. Амплификацию получали в 96-луночных планшетах, применяя систему обнаружения последовательности ΑΒΙ РгХт 7000 (Аррйеб Вюкуйешк), используя следующий температурный режим: 50°С в течение 2 мин, 95°С в течение 10 мин и 45 циклов при 95°С в течение 15 с и 60°С в течение 1 мин. Для амплификации использовался набор праймеров и зонд, специфичный для человеческого МСР-1 (АррНеб Вю8у81еш8, эталонная последовательность ΝΜ_002982.3). Набор праймеров и зонд для β-актина использовался в отдельных лунках как внутренний контроль проб в целях нормализации. После того как реакция прошла, данные по флуоресценции анализировали, используя программу ΑΒΙ РгХт 7000 8Ό8, рассчитывая пороговый цикл (С1) для каждой пробы и проводя позднее относительную квантификацию способом ДДС1.
- 14 018976
Полученные результаты, выраженные в процентах ингибирования, сведены в табл. 1 ниже. Таблица 1
N % ингибирования [мкМ]
1 30 150
10 72 30
14 52 150
13 55 300
17 53 150
Как показывают полученные результаты и приведено в табл. 1, соединения способны значительно ингибировать вызванную ЬР8 экспрессию МСР-1 в линии человеческих моноцитов, они обнаруживают снижение уровня специфической тРНК от 30 до 72%.
Пример 2. Измерение продуцирования МСР-1 в линии моноцитов человека.
Оценивали способность соединений ингибировать экспрессию белка МСР-1 МопоМасб-клетками, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 9б-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток на лунку. Соединения тестировали при максимальной растворимой концентрации, указанной в табл. 2 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали 1 ч. Затем клетки стимулировали ЬР8 (100 нг/мл) в течение 20 ч.
Количество полученных МСР-1 измеряли в супернатантах, подходящим образом разбавленных буфером, с помощью иммуноферментного теста (ЕЬ18А), используя покупной набор (ЕЬ18А МСР-1/1Е, Κ&Ό 8ук1етк).
Полученные результаты, выраженные как процент ингибирования, сведены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
N % ингибирования [мкМ]
1 54 150
4 85 75
6 54 30
8 75 30
10 81 30
11 88 30
12 76 30
13 78 300
14 64 150
15 44 75
17 82 150
18 85 75
Как показано полученными результатами и указано в табл. 2, соединения были способны значительно ингибировать индуцированную ЬР8 экспрессию МСР-1 в линии моноцитов человека и показывают снижение уровней образованного белка от 44 до 88%.
Пример 3. Анализ экспрессии генов СХ3СК1 в линии моноцитов человека
Оценивали способность соединений ингибировать экспрессию СХ3СК1 МопоМасб-клетками, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 9б-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток на лунку. Соединения тестировали при максимальной растворимой концентрации, указанной в табл. 3 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали 1 ч. Затем клетки стимулировали ЬР8 (100 нг/мл) в течение 20 ч.
Всю РНК экстрагировали из клеточной массы, используя мини-набор К№аку (Οίη^οη). обратнотранскрибированный набором реагентов обратной транскрипции Тас.|Ман (АррЕеб Вюкуйетк), и полученную сДНК использовали для РСК-реакции в реальном времени. Амплификацию получали в 96луночных планшетах, применяя систему обнаружения последовательности АВ1 Рпкт 7000 (АррЕеб Вюкуйетк), используя следующий температурный режим: 50°С в течение 2 мин, 95°С в течение 10 мин и 45 циклов при 95°С в течение 15 с и 60°С в течение 1 мин. Для амплификации использовался набор праймеров и зонд, специфичный для человеческого СХ3СК1 (АррЕеб Вюкуйетк, эталонная последовательность NМ_001337.3). Набор праймеров и зонд для β-актина использовался в отдельных лунках как внутренний контроль проб для целей нормализации. После того как реакция прошла, данные по флуоресценции анализировали, используя программу АВ1 Рпкт 7000 8Ό8, рассчитывая пороговый цикл (С!) для каждой
- 15 018976 пробы и проводя позднее относительную квантификацию способом ДАСТ
Полученные результаты, выраженные как процент ингибирования, сведены в табл. 3 ниже.
Таблица 3
N % ингибирования [мкМ]
1 72 150
10 89 30
13 90 300
14 96 150
17 88 150
Как показывают полученные результаты и приведено в табл. 3, соединения способны значительно ингибировать вызванную ЬР8 экспрессию СХ3СК1 в линии человеческих моноцитов, они обнаруживают снижение уровня специфической тРНК от 72 до 96%.
Пример 4. Анализ экспрессии генов р40 в линии человеческих моноцитов
Оценивали способность соединений ингибировать экспрессию р40 МопоМас6-клетками, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток на лунку. Соединения тестировали при максимальной растворимой концентрации, указанной в табл. 4 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали 1 ч. Затем клетки стимулировали ЬР8 (100 нг/мл) в течение 4 ч.
Всю РНК экстрагировали из клеточной массы, используя мини-набор КЫеаку (О|а§сп), обратнотранскрибированный набором реагентов обратной транскрипции Тас.|Ман (АррНеб Вюкуйетк), и полученную сДНК использовали для РСК-реакции в реальном времени. Амплификацию получали в 96луночных планшетах, применяя систему обнаружения последовательности ΑΒΙ Ргйт 7000 (АррНеб Вю5у51ст5), используя следующий температурный режим: 50°С в течение 2 мин, 95°С в течение 10 мин и 45 циклов при 95°С в течение 15 с и 60°С в течение 1 мин. Для амплификации использовался набор праймеров и зонд, специфичный для человеческого р40 (АррНеб Вюкуйетк, эталонная последовательность ΝΜ_002187.2). Набор праймеров и зонд для β-актина использовался в отдельных лунках как внутренний контроль проб для целей нормализации. После того как реакция прошла, данные по флуоресценции анализировали, используя программу ΑΒΙ Ргып 7000 8Ό8, рассчитывая пороговый цикл (С1) для каждой пробы и проводя позднее относительную квантификацию способом ДДС1.
Полученные результаты, выраженные как процент ингибирования, сведены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Как показывают полученные результаты и приведено в табл. 4, соединения способны значительно ингибировать вызванную ЬР8 экспрессию р40 в линии человеческих моноцитов, они обнаруживают снижение уровня специфической тРНК от 32 до 65%.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой
    А может быть связью σ, -Х1 или -Х1-О-Х2-, где
    Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут быть алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или более алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода,
    Υ означает Н, когда А является связью σ, или Υ может означать Н, -ОН или -Ы(Кц)(К12), когда А
    - 16 018976 есть -Х1- или -Х!-О-Х2-, где
    Кп может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или Кп вместе с К12 образует 4-7-звенный гетероцикл,
    К12 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или К12 вместе с Кп образуют 4-7-звенный гетероцикл,
    К! и К2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    КЗ, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу с 1-З атомами углерода, атом галогена, -ОН, -Н(К')(К), -Н(К')СОК, -СН, -СОНК'К, -8О2НК'К, -8О2К', нитро и трифторметил; с К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означающими водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    К5 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой с 1-З атомами углерода, атомом галогена, -ОН, - Н(К')(К), -Ы(К')СОК, нитро и трифторметилом, или К5 вместе с одним из К6 и К7 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода; с К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означающими водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=О, или один из К6 и К7 вместе с К5 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода, при условии, что когда А означает связь σ и Υ, К!, К2, К6 и К7 означают атомы водорода, то если К8 означает атом водорода, то группа, связанная с атомом азота в положении 1 индазольного кольца, не является бензильной группой, 4-хлорбензильной группой или 2-4-дихлорбензильной группой, если К8 означает атом фтора в положении 5 индазольного цикла, то группа, соединенная с атомом азота в положении 1 индазольного цикла, отлична от 5-хлоро-2-метоксибензильной группы, и если К8 означает трифторметильную группу в положении 6 индазольного цикла, то группа, соединенная с атомом азота в положении 1 индазольного цикла, не является 2-4-дихлорбензильной группой, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х1 и Х2 независимо друг от друга означают алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами с 1-З атомами углерода или одной или более алкоксигруппами, содержащими 1 или 2 атома углерода.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х1 выбран из группы, содержащей группу СН2, группу СН2СН2, группу С(СНЗ)2 и группу С(СНЗ)2СН2, и Х2 выбран из группы, содержащей группу СН2, группу СН2СН2 и группу СН2СН2СН2.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что остаток А выбран из группы, содержащей связь σ, группу СН2СН2, группу СН2СН2СН2, группу С(СНЗ)2СН2, группу СН2СН2ОСН2, группу СН2СН2ОСН2СН2, группу С(СНз)2СН2ОСН2 и группу С^Нз^СШОСНСН.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К!! и К!2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают атом водорода, алкильную группу с 1-З атомами углерода или вместе образуют 5- или 6-звенный гетероцикл.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К! и К2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают атом водорода или алкильную группу с 1-З атомами углерода.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что КЗ, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу с 1-З атомами углерода, алкоксигруппу, содержащую 1 или 2 атома углерода, атом Вг, С1 или Р, ОН-группу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу Н(К')(К), -Ы(К')СОК, -СН, -СОНК'К, -8О2НК'К, -8О2К', причем К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают атом водорода и алкильную группу с 1-З атомами углерода.
  8. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К5 выбран из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу с 1-З атомами углерода, алкоксигруппу, содержащую 1 или 2 атома углерода, атом галогена, ОН-группу, или К5 вместе с одним из Кб и К7 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода.
  9. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Кб и К7, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу с 1-З атомами углерода, или вместе образуют группу С=О, или один из К6 и К7 вместе с К5 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХЗСК1 и р40, содержащая соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль является солью присоединения к физиологически приемлемым органическим или неор
    - 17 018976 ганическим кислотам или основаниям.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые кислоты выбраны из группы, содержащей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, дубильную кислоту и винную кислоту.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые основания выбраны из группы, содержащей гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Νдибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, Ν-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N-(2гидроксиэтил)пиперидин, №(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-1З, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из группы, содержащей регуляторы сыпучести, связующие, агенты, вызывающие дезинтеграцию, наполнители, разбавители, вкусовые добавки, красители, флюидизаторы, смазки, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) в которой
    А может быть связью σ, -Х1- или -Х1-О-Х2-, где
    Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или более алкоксигруппами с 1-З атомами углерода,
    Υ означает Н, когда А является связью σ, или Υ может означать Н, -ОН или -Ν(ΚΠ)(Κ12), когда А означает -X!,- или -Х|-О-Х2-. где
    Кп может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или Кп вместе с К|2 образует 4-7-звенный гетероцикл,
    К!2 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или К|2 вместе с Кп образуют 4-7-звенный гетероцикл,
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    КЗ, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу с 1-З атомами углерода, атом галогена, -ОН, -^К')(К), -^К')СОК, -ΟΝ, -ΤΌΝ^'Η, -8О^К'К, -§О2К', нитро и трифторметил; причем К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    К5 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой с 1-З атомами углерода, атомом галогена, -ОН, -^К')(К), -^К')СОК, нитро и трифторметилом, или К5 вместе с одним из Кб и К7 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода; причем К' и К, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=О, или один из К6 и К7 вместе с К5 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХЗСК1 и р40, где указанные заболевания, основанные на экспрессии МСР-1 и СХЗСК1, выбраны из группы, содержащей заболевания суставов, заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет и резистентность к инсулину, и указанные заболевания, основанные на экспрессии р40, выбраны из группы, содержащей аутоиммунные заболевания и хронические дегенеративные воспалительные заболевания.
  16. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии
    - 18 018976
    МСР-1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, артрит, вызванный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, поликистоз почек, интерстициальные заболевания легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, деменцию, связанную с ВИЧ, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, острые коронарные заболевания, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств.
  17. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии СХ3СИ1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коронарные расстройства, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию и осложнения после хирургических вмешательств.
  18. 18. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии р40, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, псориаз, гломерулонефрит, диабет, красную волчанку и болезнь Крона.
  19. 19. Способ лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СИ1 и р40, характеризующийся введением нуждающемуся в этом лицу эффективного количества соединения формулы (I) в которой
    А может быть связью σ, -X!- или -Χ^Ο-Χ2-, где
    Χ1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, возможно замещенных одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или более алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода,
    Υ означает Н, когда А является связью σ, или Υ может означать Н, -ОН или -Ν(Κιι)(Κ.ΐ2), когда А есть -Χ1- или -Х1-О-Х2-, где
    И11 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или И11 вместе с И12 образует 4-7-звенный гетероцикл,
    И12 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, или И12 вместе с И11 образуют 4-7-звенный гетероцикл,
    И1 и И2, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    И3, И4 и И8, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, атом галогена, -ОН, -Ν(Κ.')(Κ.), -Ν(Κ.')ΟΟΚ., -ΟΝ, -ΟΟΝΚ,Ή., -8Ο2ΝΚ.Ή., -8Ο2Ρ', нитро и трифторметил; причем И' и И, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    И5 может быть водородом, алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода, атомом галогена, -ОН, -Ν(Κ.')(Κ.), -N(И')СΟИ, нитро и трифторметилом, или И5 вместе с одним из И6 и И7 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода; причем И' и И, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, означают водород и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
    Кб и И7, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу ΟΟ, или один из И6 и И7 вместе с И5 образуют цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода, где указанные заболевания, основанные на экспрессии МСР-1 и СΧ3СИ1, выбраны из группы, содержащей заболевания суставов, заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет и резистентность к инсулину, и указанные заболевания, основанные на экспрессии р40, выбраны из группы, содержащей аутоиммунные заболевания и хронические дегенеративные воспалительные заболевания.
EA201071039A 2008-03-07 2009-03-05 Производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение для лечения заболеваний, основанных на экспрессии мср-1, cx3cr1 и p40 EA018976B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08425140 2008-03-07
PCT/EP2009/052588 WO2009109616A2 (en) 2008-03-07 2009-03-05 Novel 1-benzil-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071039A1 EA201071039A1 (ru) 2011-02-28
EA018976B1 true EA018976B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=39672136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071039A EA018976B1 (ru) 2008-03-07 2009-03-05 Производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение для лечения заболеваний, основанных на экспрессии мср-1, cx3cr1 и p40

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8461194B2 (ru)
EP (1) EP2262778B8 (ru)
JP (1) JP5509100B2 (ru)
KR (1) KR101640844B1 (ru)
CN (1) CN101965337B (ru)
AR (1) AR070812A1 (ru)
AU (1) AU2009221087B2 (ru)
BR (1) BRPI0907974A2 (ru)
CA (1) CA2714436C (ru)
CY (1) CY1122349T1 (ru)
DK (1) DK2262778T5 (ru)
EA (1) EA018976B1 (ru)
ES (1) ES2753149T3 (ru)
GE (1) GEP20135927B (ru)
HR (1) HRP20191953T8 (ru)
HU (1) HUE047318T2 (ru)
IL (1) IL207277A (ru)
LT (1) LT2262778T (ru)
MX (1) MX2010009625A (ru)
PL (1) PL2262778T3 (ru)
PT (1) PT2262778T (ru)
SG (1) SG188178A1 (ru)
SI (1) SI2262778T1 (ru)
UA (1) UA103609C2 (ru)
WO (1) WO2009109616A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461194B2 (en) * 2008-03-07 2013-06-11 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. R. A. F. S. P. A. 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40
LT2254869T (lt) * 2008-03-07 2017-08-10 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Nauji 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydyme ligų, susijusių su cx3cr1 ir p40 raiška
AU2009221063B2 (en) 2008-03-07 2013-03-21 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, and CX3CR1
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
US8435993B2 (en) 2010-12-07 2013-05-07 Philadelphia Health And Education Corporation Methods of inhibiting metastasis from cancer
JP2015521183A (ja) 2012-05-18 2015-07-27 サノフイ ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用
SI2882715T1 (sl) 2012-05-18 2017-03-31 Sanofi Derivati pirazola in njihova uporaba kot antagonisti LPAR5
US9533002B2 (en) * 2012-05-25 2017-01-03 Berg Llc Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (HSP) 90-β
IN2014DN10214A (ru) * 2012-06-01 2015-08-07 Nogra Pharma Ltd
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2015188198A2 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Berg Llc Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (hsp) 90-beta
CA2989270A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Translatum Medicus, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing ocular disorders
JP6987746B2 (ja) * 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
US11267817B2 (en) 2017-05-02 2022-03-08 Drexel University Substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists
WO2020261158A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Translatum Medicus Inc. Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004770A2 (en) * 1997-07-28 1999-02-04 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A. (Trading also as ACRAF S.P.A.) A pharmaceutical composition active in reducing production of mcp-1 protein
US20060047126A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Georg Gunda I Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment
US20070043057A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1230441B (it) 1989-02-07 1991-10-23 Acraf Eteri della serie dell'indazolo
IT1253703B (it) 1991-04-22 1995-08-23 Angelini Francesco Ist Ricerca Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie
JP2003502424A (ja) 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
EP1188438A1 (en) 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
EP1369119B1 (en) 2001-03-15 2008-12-17 Seikagaku Corporation Il-12 expression controlling agents
NZ533437A (en) 2001-11-30 2007-05-31 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrimidine compounds for treating interleukin-12 (IL12) related diseases
AU2004278276B2 (en) 2003-10-07 2007-10-18 Astrazeneca Ab New 2-substituted, 4-amino-thiazolo(4,5-d) pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. CX3CR1
US20070015771A1 (en) 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
DE102004043005A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Signalverarbeitungsvorrichtung für physiologische Signale
US7696202B2 (en) 2004-11-10 2010-04-13 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
JP2006137718A (ja) * 2004-11-12 2006-06-01 Astellas Pharma Inc インドール若しくはインダゾール誘導体
WO2006060194A1 (en) 2004-11-19 2006-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
UA90707C2 (en) 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
AR053347A1 (es) 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
US7858645B2 (en) * 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
CN101074208A (zh) * 2007-06-29 2007-11-21 方炳良 吲哚衍生物的制备方法
LT2254869T (lt) 2008-03-07 2017-08-10 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Nauji 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydyme ligų, susijusių su cx3cr1 ir p40 raiška
AU2009221063B2 (en) * 2008-03-07 2013-03-21 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, and CX3CR1
US8461194B2 (en) * 2008-03-07 2013-06-11 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. R. A. F. S. P. A. 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40
EP2443237B1 (en) * 2009-06-16 2017-02-22 CuRNA, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
MX2012001520A (es) * 2009-08-03 2012-06-01 Acraf Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermediarios de magnesio requeridos.
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004770A2 (en) * 1997-07-28 1999-02-04 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A. (Trading also as ACRAF S.P.A.) A pharmaceutical composition active in reducing production of mcp-1 protein
US20060047126A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Georg Gunda I Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment
US20070043057A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORSI, G. ET AL.: "1-halobenzyl-1H-indazoles-3-carboxylic acids. A new class of antispermatogenic agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 6, 1976, pages 778-783, XP002493577, cited in the application, compound 46 *
HENKE В. R. ET AL.: "Optimization of 3-(1H-indazol-3-ylmethyl)-l,5-benzodiazepines as potent, orally active CCK-A agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, US AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 40, no. 17, 15 August 1997 (1997-08-15), pages 2706-2725, XP002105882, ISSN: 0022-2623, cited in the application, compound 59 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2262778T (pt) 2019-11-19
HRP20191953T8 (hr) 2021-06-25
SG188178A1 (en) 2013-03-28
EP2262778B8 (en) 2020-01-01
IL207277A0 (en) 2010-12-30
US20130267704A1 (en) 2013-10-10
SI2262778T1 (sl) 2019-12-31
LT2262778T (lt) 2019-11-11
CA2714436A1 (en) 2009-09-11
MX2010009625A (es) 2010-09-28
GEP20135927B (en) 2013-10-10
EP2262778A2 (en) 2010-12-22
HRP20191953T1 (hr) 2020-01-24
US9255073B2 (en) 2016-02-09
PL2262778T3 (pl) 2020-02-28
CN101965337B (zh) 2013-11-06
WO2009109616A8 (en) 2010-08-12
AU2009221087A1 (en) 2009-09-11
KR101640844B1 (ko) 2016-07-19
EP2262778B1 (en) 2019-08-21
AU2009221087B2 (en) 2013-12-05
IL207277A (en) 2015-03-31
KR20100133970A (ko) 2010-12-22
AR070812A1 (es) 2010-05-05
CA2714436C (en) 2017-06-27
JP5509100B2 (ja) 2014-06-04
WO2009109616A2 (en) 2009-09-11
WO2009109616A3 (en) 2009-12-10
JP2011513366A (ja) 2011-04-28
US20110082141A1 (en) 2011-04-07
ES2753149T3 (es) 2020-04-07
DK2262778T3 (da) 2019-11-18
EA201071039A1 (ru) 2011-02-28
CN101965337A (zh) 2011-02-02
UA103609C2 (en) 2013-11-11
US8461194B2 (en) 2013-06-11
DK2262778T5 (da) 2020-06-08
CY1122349T1 (el) 2020-11-25
BRPI0907974A2 (pt) 2015-08-04
HUE047318T2 (hu) 2020-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018976B1 (ru) Производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение для лечения заболеваний, основанных на экспрессии мср-1, cx3cr1 и p40
DK2254869T3 (en) 1-BENZYL-3-HYDROXYMETHYL INDAZOLE DERIVATIVES AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF DISEASES BASED ON THE EXPRESSION OF CX3CR1 AND P40
EA018185B1 (ru) Новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией mcp-1 или cx3cr1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU