DE1101408B

DE1101408B - Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirkenden Sulfonylaminocarbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DE1101408B
Application number: DEV15931A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Carstens; Dipl-Chem Joachim Heidrich
Original assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Current assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Priority date: 1959-02-10
Filing date: 1959-02-10
Publication date: 1961-03-09

Description

Es ist bekannt, daß bestimmte Sulfonamide bakteriostatische Wirkungen besitzen. Weiterhin wirken gewisse aromatische und aliphatische Sulfonylharnstoffe und Sulfonylurethane blutzuckersenkend.

Es wurde gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, Y ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe und Z eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, Blutzuckersenkung bewirken.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß Substanzen der obengenannten Zusammensetzung eine Blutzuckersenkung aufweisen, die verzögert einsetzt und länger anhält. Während bei den bekannten Präparaten (Abb. 2: hier sind die Werte für die bekannte Verbindung: N- (4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff wiedergegeben) der blutzuckersenkende Effekt sehr schnell auftritt und nach 4 Stunden bereits sein Maximum überschritten hat, ist dies bei den obengenannten Produkten nicht der Fall. Hier setzt die Wirkung erst nach etwa 4 Stunden ein und erreicht nach 8 Stunden ein Maximum (Abb. 1), um nach 24 Stunden den Ausgangswert wiederzuerlangen. Diese langsam einsetzende Wirkung scheint von ganz besonderem Vorteil, denn man nimmt an, daß ein Teil der Spätschäden, die sich beim Diabetiker einstellen, infolge der starken Schwankungen im Blutzucker auftreten. Die physiologische Steuerung des Blutzuckers vermeidet dies weitgehend. Es muß deshalb das Bestreben sein, möglichst langsam und nicht schnell wirkende Präparate zu entwickeln. Ein ganz besonderer Vorteil der obengenannten Verbindungen ergibt sich aber auch aus der Tatsache, daß sie mit schnell wirkenden Substanzen kombiniert werden können. Dadurch erhält man die Möglichkeit, eine Wirkung über eine lange Zeit zu erreichen, wie sich aus der zusammenfassenden Betrachtung der Abb. 1 und 2 ohne weiteres ergibt. Diese Tatsache erspart dem Patienten das mehrmalige Einnehmen von Tabletten.

Die Verträglichkeit der Substanzen ist ausgezeichnet. So liegt die LD₅₀ für die in Abb. 1 wiedergegebene Substanz bei oraler Gabe bei der Maus bei über 5 g/kg (N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff 4,1 g).

Formal unterscheiden sich diese Verbindungen von den Sulfonylharnstoffen und Sulfonylurethanen durch die Methylengruppe im Carbaminsäurerest.

Die Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren darstellen, vorzugsweise durch Umsetzung entsprechender Benzolsulfonylaminoessigsäurehalogenide mit Aminen oder Alkoholen. Sie lassen sich aber auch erhalten durch die Umsetzung von Benzolsulfochloriden mit Aminoessigsäureamiden oder -estern. Weiterhin kann Verfahren zur Herstellung

von blutzuckersenkend wirkenden

Sulfonylaminoearbonsäurederivaten

Anmelder:

VEB Chemische Werke Radebeul,
Radebeul 1

Dr. Ernst Carstens, Radebeul,

und Dipl.-Chem. Joachim Heidrich, Dresden,

sind als Erfinder genannt worden

man sie auch durch Reaktion von Halogenessigsäureamiden oder -estern mit Benzolsulfonamiden, im besonderen mit deren Salzen gewinnen. Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

115 g 4-Methylbenzolsulfonylaminoessigsäure wurden mit 200 ml Thionylchlorid und einigen Tropfen Pyridin 2 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der in der Kälte kristallisierende Rückstand wurde unter Wasserkühlung und Rühren in 200 ml n-Butylamin eingetragen. Dann wurde der Ansatz langsam erwärmt und noch 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Durch Abdestillieren im Vakuum wurde überschüssiges Amin entfernt und das Gemisch von Butylamid und Butylaminhydrochlorid unter Rühren in 700 ml Wasser eingegossen. Nach dem Festwerden wurde abgesaugt und der Filterkuchen dreimal mit je 11 Wasser verrührt und jeweils scharf abgesaugt. Das getrocknete Rohprodukt wurde unter Erwärmen in 450 ml Benzol gelöst und der Lösung nach dem Entfärben mit Kohle und Filtrieren 300 ml Benzin (Kp. _e? =60 bis 70° C) zugegeben. Zweimaliges Umkristallisieren aus Benzol—Benzin lieferte dann in guter Ausbeute 4-Methylbenzolsulfonylaminoessigsäure-n-butylamid in farblosen Kristallen vom F. = 94 bis 96° C.

Die Substanz ist schwer löslich in Wasser und Benzin, gut löslich in Benzol, Äthanol und wäßrigen Alkalien.

Berechnet für C₁₃N₂₀O₃N₂S

N 9,89%, C 54,90%, H 7,09%;
gefunden ... N 9,95 %, C 55,06 %, H 7,32 %.

109 529/719

Beispiel 2

91,5 g 4-Methylbenzolsulfonylaminoessigsäure, 160 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Pyridin wurden 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum am absteigenden Kühler abdestiUiert. Dann wurden vorsichtig 48 ml n-Butanol zugegeben und 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde nach dem Erkalten in 600 ml kaltem Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert und zum Filtrat langsam unter Rühren 250 ml Wasser gegeben. Nach Einstellen in den Eisschrank kristallisierte die Hauptmenge des Esters. Durch erneute Zugabe von 250 ml Wasser lassen sich weitere Mengen gewinnen.

Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt in gleicher Weise durch Lösen in Äthanol und Ausfällen mit Wasser.

Der 4-Methylbenzolsulfonylaminoessigsäure-n-butylester bildet farblose Kristalle vom F. = 50 bis 52° C. Er ist schwer löslich in Wasser, gut löslich in Alkohol, Benzol ao und wäßrigen Alkalien.

Berechnet für C₁₃H₁₉O₄NS

N 4,91%, C 54,71%, H 6,71%;

gefunden ... N5,06%, C54,57%, H6,77%.

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirkenden Sulfonylaminocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel

X-SO₂-NH-CH₂-CO-Y-Z

worin X einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, Y ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe und Z eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannten Verfahren entsprechende Benzolsulfonylaminoessigsäurehalogenide mit Aminen oder Alkoholen oder entsprechende Benzolsulfochloride mit Aminoessigsäureamiden oder -estern oder entsprechende Halogenessigsäureamide oder -ester mit Benzolsulfonamiden, insbesondere mit deren Salzen, umgesetzt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 873 088, 902 381, 928169; französische Patentschrift Nr. 877 455;
»Deutsche medizinische Wochenschrift«, Bd. 80 (1955), S. 1452 bis 1455.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

© 109 529/719 2.61