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Neue substituierte 4-Thiazolazomethine Die Erfindung betrifft neue
substituierte 4-Thiazolalazomethine mit enthelminthischer Wirkung der allgemeinen
Formel
in der X bedeutet: a) Waserstoff, Alkyl- oder Isolkylgruppen der Kettenlänge C1
bis C8, (CH2)n OR-Gruppen (n= 2 bis 8; R = oder iso-Alkylgruppen der Kettenlänge
C1 bis C8), verzweige Mono- oder Polyhydroxyylkylreste oder den Benzylrest, der
gegebenenfalls substituiert sein kann, b) einen Pyridinrest der allgemeinen Formel
worin F bis R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen der Kettenlänge Ci bis C5 und n eine
Zahl von 0 bis 2 bedeuten,
c) einen aromatischen unsubtituierten
oder substituierten Rest der allgemeinen Formel
worin R1' bis R5' Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, NO2-, OH-, Y-, OY- oder
COY-Gruppen bedeutet, wobei Y für die CH3-Gruppe oder ibre Homologen bis C6H13 steht.
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Es sind bereits Anthelminthiks bekannt, wobei sich in jüngster Zeit
insbesondere Piperazinapat, N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid und 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol
durch gute vermizide Wirkungen ompfoblen haben Während Piperazinyadipat zur Bekämpfung
von Ascaridiasis enpfohlen wird, wird das N-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-5-chlorsalicylamid
als geeignetes Taenicid eingesetzt.
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Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol dient als Anthelminthikum großer
Wirkungsbreite, wobei nicht zu übersetzen ist, daß es gegen rllaenien nicht dieselbe
Wirkung entfaltet wie gegen andere Wurmarten, wie aus einer Arbeit A s s h a u e
r s hervorgeht.
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Ganz abgesehen von diesem Umstand Ist aber die Herstellung des 2-(4t
hiazolvl)-benzimidazols insofern mit einem großen Ubelstand behaftet, als sie nur
in langswieriger chemischer Arbeit in vielen Reaktionsstufen zu erzielen ist, wobei
die Ausbeuten in diesen z.T. unbefriedigend sind. Das bedingt eine ungünstige Oekonomie
des Verfakrens.
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Die Erkrankung durch Helminthen stellt für die Human- und Acterinärmedizin
auf Grund ihres häufigen Auftretens ein ernstes medizinisches Problem der. Dieses
gilt sowohl für mitteleuropäische als auch in ganz besonderem Maße für subtropische
und tropische Verhältnisse.
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Daraus resultiert, daß es erforderlich ist, dem Artzt eine große Palette
preisgünstiger, spezifizisch hochwirksamer enthelminthiks in die Hand zu geben.
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Die Erfindung bezweckt deshalb die Schaffung neuer hochwirksamer Wurmmittel
auf Basis leicht zugänglicher und ökonomisch günstiger Ausgangsstoffe zur Bekämpfung
der Helminthosen.
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Afugabe der Erfindung ist es, mittels einfacher Verfahren neue Thiazolabkömmlinge
mit guten anthelminthischen Eigenschaften zu schaffen.
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Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 4-Thiazolalazomethine
der allgemeinen Formel (I) hervorragende vermizide Eigenschaften aufweisen, über
welche die Tabellen 1 bis 3 (siehe Auhang) unterrichten.
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Sie gehen außerdem über die Wirkung der als Vergleichssubstanzen gewählten
Anthelminthike Piperazinadipat und N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid
Auskunft.
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Damit wurde gleichzeitig gefunden, daß es nicht erforderlich ist,
den Thiazolring direkt mit dem Benzimidazolring zu verknüpfen, um nu der gewünschten
Wurmwirksamkeit zu gelaugen.
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Weiterhin konnte festgestellt werden, daß auch solche Verbindungen
die erstrebte; Wirksamkeit zeigen, die keinen Benzimidazolring aufweisen.
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Von besonderer Bedeutung ist, daß die neuen \\ urmnjittel eine günstige
Toxizität besitzen, die den Forderungen nachkommt, die an Arzneimitteln in dieser
hinsicht gestellt werden. Die toxikologischen Untersuchungen wurden für einen Teil
der Verbindungen an der weißen Maus durchgeführt.
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Die Ergebnisse sind ebenfalls den Tabellen 1 bis 3 zu entnehmen.
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Bei der Testung von Wurmmitteln im Laboratorium ist es schwierig,
ein geeignetes Tiermaterial zu finden.
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Enchytraeen, die u.a. hierfür verwendet werden, erweisen sich zumindest
als ungeeignet.
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Die Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte im wesentlichen
nach der von K. Jentzsch und H. Ronge für die biologische wertbestimmung von Wurmmitteln
der Filix-Gruppe angegebenen Methode an Eisenia spac.
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Darüber hiaus Wurde diese Methode sinngemäß auch für Unterauchungen
an Ascaris lumbricoides suis verwendet.
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Dabei wurde gefunden, daß Eisenia spec. sich gut zur Prüfung von Taemiciden
eignet, während an Ascaris lumbricoides suis Hematodizide Wirkungen erkannt werden
können.
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Es zeigte sich, @al riperazinadipat gegen Ascaris und N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-3-chlorsalicylamid
gegen Eisenia gute Wirksamkeit erbrachten. Überaschenderweise erwies sich gegen
beide Wurmarten, wie übrigen auch gegen Enchytraeen, das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol
in vitro als unwirksam. In letzteren Falle tritt die Wirkung ganz offensichtlich
erst sich Spaltung der Substanz im Wirtsorganismus des Warmblüters ein.
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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) geht man von Thiazol-4-aldehyd aus.
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Dieser wird mit den unterschiedlichsten aliphatischen, araliphatischen,
heterocyclischen und auch aromatischen Aminen umgesetzt.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel
(I) erfolgt dabei nach üblichen, allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie.
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Oft gefügt schon ein einfaches Mischen der Ausgangssubstanzen (Thiazol-4-sldehyd
und entsprechendes Amin) mit oder ohne Anwendung von Lösungamitteln und anschließendes
Erwärmen - gegebenenfalls Kochen unter Rückflus - um die Umsetzung zu erreichen.
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Die erzielten Ausbeuten liegen außerordentlich günstig.
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Daraus ist schon klar ersichtlich, daß sich Herstellung der vermiziden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sehr einfach und demzufolge ökonomisch gestaltet.
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Es zeigte sich, daß bereits Schiffsche Besen aus Thiazol-4-aldehyd
und einfachen aliphatischen Aminen mit kürzerer oder längerer Alkylkette von hervorragender
Wurmwirksamm keit sind.
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Auch Azomethine aus alkoxylierten bzw. hydroxylierten aliphatischen
Aminen stellen hochwirksame Wurmmittel dar.
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Die Kondensationsprodukte aus Thiazol-4-aldehyd mit aminierten Pyridinen
oder deren Homologen sind von ausgezeichneter Wurmwirksamkeit. Nach den durchgeführten
Laborversuchen ist ersichtlich, daß dabei außerdem eine Wirkung sowohl gegen Ascaris
lunibricoides suis als auch gegen Eisenia spec. zu verzeichnen ist, diese Wirkung
geht den Vergleichspräparaten Piperazinadipat und N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid
ab (siehe Tabelle 2).
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Bei den Kondensationsprodukten von Thiazol-4-aldehyd mit arometischen
Aminen handelt es sich um Substanzen, die sich ganz besonders zur Bekägipfung von
Ascaridiasis eignen.
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In Laborverauchen betragen die mittleren wurmwirksamen Konzentrationen
der erfindungsgemäßen Verbindungen im besten Fall nur 1/75 der mittleren wurmwirksamen
honzentration des therapeutisch noch heute angewendeten Piperazinadipats (siehe
Tabelle 3).
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Von besonderer Wichtigkeit ist, daß außerdem die Toxizität dieser
Verbindungen sehr niedrig ist (mittlere orale Toxizität gegenüber der weißen Maus
# 3000 mg/kg).
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen erläutert: beispiel
1: 45 g 4-Thiazolaldehyd in 100 ml Alkohol werden mit 56 g 33-%iger wässriger Äthylaminlösung
vermischt; anchließend wird noch einige Zeit unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen
über Nacht wird im Vakuum destilliert. Man erhält in 65-%iger Ausbeute 4-Thiazolaläthylamin,
Siedepunkt: 64 bis 68° C/2 Torr.
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Beispiel 2: Zu 45 g 4-Thiazolaldehyd werden 25 g n-Propylamin gegeben,
wobei die Temperatur auf über 60°C ansteigt. Nach einigem Stehen wird im Vakuum
destilliert, wobei 4-Thiazolalpropylamin als farblose und geruchlose Flüssigkeit
in einer Ausbeute von etwa 84 % erhalten wird.
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Siedepunkt: 57 bis 58° C/0,3 Torr.
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Beispiel 3: Verwendet man statt n-Propylamin 1-Propylamin, so wird
in entsprechender Weise 4-Thiazol-1-propylamin als bald erstarrende Flüssigkeit,
in über 60-%iger Ausbeute erhalten.
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Siedepunkt: 500 C/O,3 Torr.
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Beispiel 4: Bei Anwendung äquivalenter Mengen an n-Butylamin ergibt
sich in entsprechender Weise Thiazolal-4-n-butylamin, Ausbeute 78 %, Siebepunkt:
78 bis 79° C/0,3 Torr.
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Beispiel 5: Analog ergibt 1-Butylamin das 4-Thiazolal-1-butylamin
in etwa 60-%iger Ausbeute, Siebepunkt: 59 bis 60° C/0,2 Torr.
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Beispiel 6: 34 g 4-Thiazolaldehyd werden mit 21 g Äthylanolamin gemischt
und einige Zeit vorsichtig erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird im Vakuum destilliert,
wobei etwa 60 % an 4-Thiazolaläthanolamin, anfallen.
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Siedepunkt: 111° C/0,5 Torr.
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Beispiel 7: 35 g 2-Amino-2-äthylpropandiol-1,3 werden mit 33 g 4-Thiazolaldehyd
vermischt; unter freiwilliger Erwärmung erfolgt Wasserabspaltung. Nach kurzen Erhitzen
und Stehen über Nacht wird im Vakuum destilliert, wobei 62 % an 4-Thiazolal-2'amino-2'äthylpropandiol-1',
3' gewonnen werden.
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Siedepunkt: 187 bis 190° C/0,5 Torr.
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Beispiel 8: 57 g 4-Thiazolaldehyd werden mit 47 g γ-Methoxypropylamin
gemischt und schwach erwärmt. Dabei setzt exotherme Reaktion unter Wasserabscheidung
ein. Nach einigem Erhitzen wird über Nacht stehengelassen und im Vakuum destilliert;
es werden 65 % am 4-Thiazolal-γ-methoxypropylamin erhalten.
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Siedepunkt: 105° C /0,6 Torr.
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Beispiel 9: Verfährt man entsprechend mit äquivalenten Mengen an γ-Äthoxypropylamin,
so werden nahezu 90 % an 4-Thiazolal-γ-äthoxypropylamin, in Gehalt eines schach
gelblichen, stark lichtbrechenden und nahezu geruchlossen Öles erhalten.
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Siedepunkt: 113° C/0,8 Torr.
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Beispiel 10: Es wird wie im vorgehenden Beispiel unter Einsatz äquivalenter
Mengen an γ, n-Iropoxypropylamin verfahren, wobei 75 % an 4-Thiazolal-γ,
n-propoxypropylamin resultieren.
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Siedepunkt: 160 bis 102° C/0,3 Torr.
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Beispiel 11: Wird anstelle der n-Propoxy-Verbindung γ, 1-Propoxypropylamin
verwendet, so erhält man 75 % an 4-Thiazolal-γ,1-propoxypropylamin.
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Beispiel 12: Es wird, wie in Beispiel 11, unter Anwendung äquivalenter
Mengen an γ,n-Butoxypropylamin verfahren.
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Das erhaltene 4-Thiazolal-γ,n-Butoxypropylamin hat einen Siedepunkt
von 128 bis 110° C/0,3 Torr. Die Ausbeute beträgt 92 %.
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Beispiel 13: 33 g Benzylamin werden mit 34 g-Thiazolaldehyd vermischt
und schwach erwärmt. Unter Wasserabspaltung tritt schnell Träbung ein. Nach kurzem
Erhitzen wird stehengelassen, wobei in kurzer Zeit strahlenförmig angeordnete Nadeln
ausfallen. Bei der Aufarbeitung werden 85 % an 4-Thiazolalbenzylamin, Schmelzpunkt:
77 bis 78° C, weiße Nädelchen, gewonnen.
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Beispiel 14: Es wird, wie in Beispiel 11, unter Anwendung äquivalenter
Mengen γ,1-Amyloxypropylamin gearbeitet und 92 % Ausbeute an 4-Thiazolal-γ,1-amoyloxypropylamin,
gewonnen, Siedepunkt: 107 bis 108° C/0,1 Torr.
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Beispiel 15: 38 g 2-Aminopyridin werden zu 45 g 4-Thiazolaldehyd in
30 ml Äthanol gegeben. Nach dreimaligen kurzen Aufkochen resultieren beim Stehenlassen
in der Kühltruhe Kristalle, Beim Antreiben erstarrt die Masse kristallin. Es werden
72
g Rohrprodukt erhalten, die aus Ligrein umkristallisiert werden; schwach lichtbrechende,
weiße Kristalle; Schmelzpunkt: 112 bis 114° C = 4-Thiazolal-2'-aminopyridin.
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Beispiel 16: 45,5 g 4-Thiazolaldehyd, in wenig Alkohol gelöst, werden
zu 43,0 g 2-Amino-4-methylpyridin in 60 ml heißem Alkohol gegeben. Es wird kurze
Zeit gekocht, mit Benzol versetzt und im Wasserabscheider zwei Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Danach werden 78 g 4-Thiazolal-2'-amino-4'methylpyridin erhalten. Nach
Umkristallisation aus Ligrein werden schwach ross gefährte, geruchlose Kristalle,
Schmelzpunkt: 115 bis 117° C, gewonnen.
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Beispiel 17: 22 g 6-Amino-3-methylpyridin, in wenig Äthanol, werden
mit 23 g 4-Thiazolaldehyd, ebenfalls in wenig Äthanol, vereinigte Nach Aufkochen
wird mit Benzol versetzt und am Wasserabscheider etwa 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Verjegen des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert, wobei 29 g einer gelblich-weißen,
stark viskosen Flüssigkeit übergehen, die das 4-Thiazolal-6'-amino-3'methylpyridin
darstellen.
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Siedepunkt: 1400 C/0,3 Torr.
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Beispiel 18t 28 g 3-Amino-2,4,6-trimethylpyridin, in wenig Äthanol
gelöst, werden mit 23 g 4-Thiazolaldehyd, ebenfalls in wenig Äthanol, aufgekocht.
Darauf wird Benzol zugesetzt und etwa 2 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider
gekocht. Nach Verdämpfen des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert, wobei 35
g einer hellgelblichen, viskosen Flüssigkeit übergehen, die beim Stehen zu weißen
Kristallen erstarrt = 4-Thiazolal-3'-amino-2'-4'.6'-trimethylpyridin.
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Siedepunkt: 1380 C/0,1 Torr.
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beispiel 19: 54 g 2-Pyridylmethylamin werden zu 57 g 4-Thiazolaldehyd
gegeben, wobei die Temperatur auf etwa 45° C steigt. Es wird auf 95° C vorsichtig
erhitzt und nach einigem Stehen im Vakuum destilliert. i3eim siedepunkt 146 bis
1490 C/0,2 Torr, destillieren 35 g einer gelblich gefährten Flüssigkeit, die 4-Thiazolal-2'-pyridylmethylamin
darstellt.
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Beispiel 20: 34 g 4-Thiazolaldehyd werden mit 37,5 g 2-Pyridyläthylamin
gemischt, wobei schwache Erwärmung eintritt. Bei wiederholtem vorsichtigen Erhitzen
wird Wasserabspaltung beobachtet. Beim Stehen wird die Masse fest. Es wird anschließend
im Vakuum destiliert, wobei beim Siedepunkt 160 bis 1630 C/2 Torr, 55 g 4-Thiazolal-2'-pyridyläthylamin
iibergehen, die kristallinisch erstarren.
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Beispiel 21t 34 g 4-Thiazolaldehyd in wenig Alkohol werden heiß mit
einer Lösung von 41 g 4-Aminoacetophenon in 60 ml Alkohol vereinigt. Nach einigem
wochen wird stehengelassen, wobei in 68-%iger Ausbeute 4-Thiazolal-4'-aminoacetophenon,
Schmelzpunkt: 109 bis 110° C, erhalten wird.
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Beispiel 22: 46 g 4-Thiazolaldehyd und 34 g 2-Amino-4-nitrophenol,
beide in wenig Alkohol gelöst, werden heiß vereinigt. Es entsteht sofort eine gelbbraune
Fällung, Nach Anrühren mit Alkohol wird abgesaugt und aus Alkohol/Diemethylformamid
umkristallisert. Dabei werden 52 g des Azomethine vom Schmelzpunkt 196/1970 C gewonnen.
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Beispiel 23s 38 g 4-Thiazolaldehyd in 100 ml Alkohol werden mit 23
g 2-Amino-4-nitro-6-chlorphenol in 50 ml Alkohol bei etwa 65° C vereinigt. Das Azomethin
fällt als grünlich-graue Subtanz aus. Nach Durcharbeiten mit Alkohol wird abgesaugt,
wobei in etwa 90-%iger Ausbeute das Azomethin (Seamel@@@@ 192 bis 195° C) entsteht.
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Beispiel 24: 46,5 g Zuilin und 56,5 g 4-Thiazolaldehyd werden in
600 ml Beozol 6 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt.
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Beim Anreißen der abgekühlten Lösung tritt spontane Kristallisation
ein. Es werden 64 % Ausbeute an 4-Thiazolalanilin, Schmelzpunkt: 116 bis 118° C,
erhalten.
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Beispiel 25: 107 g p-Toluidin, in wenig Methanol gelöst, werden mit
113 g 4-Thiazolaldehyd unter Rühren vermischt, wobei zunächst eine homogene Lösung
entsteht, die nach kurzer Seit unter Temperaturanstieg erstarrt. Nach Umkristallisation
aus Alkohol werden #Ausbeute an dem Azomethin vom Schmelzpunkt: 60 bis 60,5° C erhalten.
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Beispiel 26: 127,5 g o-Chloranilin und 113 g 4-Thiazolaldehyd werden
unter Rühren vermischt. Dabei findet Temperaturanstieg statt, wonach das Reaktionsgemisch
erstarrt. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden #70 % Ausbeute des Azomethine,
Schmelzpunkt: 117° C, erhalten.
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Beispiel 27: Verfährt man die im Beispiel 5 mit p-Chloranilin, so
erhält man in gleicher Weise nach Umkristallisieren aus Methanol #60 % Ausbeute
des Azomethine, Schmelzpunkt: 94° C.
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Beispiel 28: In gleicher Weise kann aus 109 g o-Aminophenol und 113
g 4-Thiazolaldehyd nach Umkristallisation aus Methanol das Azomethin, Schmelzpunkt:
123° C, in #76 %iger Ausbeute gewonnen werden.
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Beispiel 29: 23 g 4-Thiazoaldehyd, in sehr wenig siedendem Alkohl
gelöst, werden mit 28 g 4-Naphthylamin, ebenfalls in wenig heißem Alkohol, versetzt.
Es wird kurz aufgekocht und zur Kristallisation hingestellt. Das Azomethin fällt
in zart rose gefährten glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt: 123 bis 125° C aus.
Die Ausbeute beträgt 66 %.
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Beispiel 30: 45 g 4-Thiazolaldehyd werden mit 37 g Benzidin auf #80°
C erwärmt. Dabei spaltet sich Wasser ab und die Masse wird zusehende zäher. Nach
Erkalten wird mit Dimethylformamid + Alkohol ausgekocht. Es verbleibt ein eckerfarbiger
Rück stand in einer Menge von #50%, der über 320° C schmilzt und das Azomethin darstellt.
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Beispiel 31: Zu 45 g 4-Thiazolaldehyd werden 50 g o-Äthylanilin gegeben,
wobei die Temperatur bis 35° C steigt und starke Träbung eintritt. Es wird weiter
bis auf #100°C erhitzt, wobei noch Wasser abgespalten wird. Nach einigem Stehen
wird im Vakuum destilliert, wobei das Azomethin in #70-%iger Ausbeute, Siedepunkt/0,4
mm Hg = 92 bis 95° C, erhalten wird.
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Beispiel 32: In gleicher Weise wird die Umsetzung mit p-Äthylanilin
durchgeführt. Beim Stehen wird alles fest. Nach Waschen mit alkohol erhält man das
Azomethin in #55-%iger Ausbeute vom Schmelzpunkt: 120 bis 1230 C.
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Beispiel 33: 41,5 g m-Nitranilin werden in 150 ml Alkohol gelöst und
dazu 34 g 4-Thiazolaldehyd in 50 ml Alkohol in der Hitze gegeben. Der Alkohol :.ird
abgedampft. Is wird mit Benzol versetzt und im Wasserabscheider die notwendige Menge
Wasser abgetrennt.
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Nach Umkristallisation aus Alkohol werden 53 g des gelbgefärbten Azomethine
vom Schmelzpunkt: 113 bis 1140 C erhalten.
Beispiel 34: 50 g 1-Äthyl-2-amino-4-nitro-benzol
werden in wenig heißem Alkohol gelöst, vorauf 34 g 4-Thiazolaldehyd zugegeben werden.
Nach Zusatz von Benzol wird am Wasserabscheider erhitzt, darauf das Benzol abdestiliert,
wobei Kristillisation eintritt. Es werden oO g eines hellgelben Azomethins, Schmelzpunkt:
75 bis 770 C, erhalten.
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Beispiel 3: 57 g 4-Thiazolaldehyd, in wenig Alkohol gelöst, werden
mit 65 g p-Anisidin versetzt. Nach kurzem Erhitzen wird über Nacht stehengelassen,
worauf in #60-%iger Ausbeute das gelbbrauhe, kristalline Azomethin, Schmelzpunkt:
90 bis 91° C, erhalten wird.