DK161327B - Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne - Google Patents
Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK161327B DK161327B DK572685A DK572685A DK161327B DK 161327 B DK161327 B DK 161327B DK 572685 A DK572685 A DK 572685A DK 572685 A DK572685 A DK 572685A DK 161327 B DK161327 B DK 161327B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- pteridine
- methyl
- thiomorpholino
- benzylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 161327 B
Opfindelsen angår substituerede 2-piperazinopteri-diner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
I US patent nr. 2.940.972 beskrives substituerede 5 pteridiner, som opviser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig coronarudvidende, sedative, antipyretiske og analgetiske virkninger.
Man har fundet, at visse hidtil ukendte substituerede 2-piperazinopteridiner samt deres 10 fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, opviser værdifulde farmakologiske egenskaber, bl.a. antithromboti-ske, metastasehæmmende og svulstvæktshæmmende egenskaber .
15 I overensstemmelse hermed er forbindelserne iføl
ge opfindelsen ejendommelige ved, at de beskrives med den almene formel I
R NN / N
20 7 ^ _^Λ/Η A An (i) 6 25 hvori er en dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phe-nylalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino-, 30 eller 1-oxidothiazolidinogruppe;
Rg er H, alkyl eller phenyl; og R-y er en alkylamino-, dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phenylalkylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller pipera-35 zinogruppe; idet i R^, Rg og Ry hver alkyldel kan indeholde 1-3 car-bonatomer, og i R^ og Ry kan samtidig den ene eller 2
DK 161327 B
begge alkylgrupper i tilfælde af C2~C3 alkyl være substitueret i 2- eller 3-stillingen med OH; eller er syreadditionssalte heraf, fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller 5 organiske syrer.
Som eksempler på R^, Rg og Ry kan nævnes for R^ dimethylamino-, diethylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, N-methyl-ethylamino-, N-ethyl-n-pro-pylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-1 0 benzylamino-, N-n-propyl-benzylamino-, 1-phenylethyl-amino-, 2-phenylethylamino-, 3-phenylpropylamino-, N-me-thyl-l-phenylethylamino-, N-ethyl-2-phenylethylamino-, N-ethyl-3-phenylpropylamino-, bis(2-hydroxyethyl)-amino-, bis(2-hydroxy-n-propyl)-amino-, bis(3-hydroxy-n-propyl)-15 amino-, N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-n-propylamino-, N-methyl-2-hydroxy-ethylamino-, N-ethyl-2-hydroxyethyl-amino-, N-methyl-2-hydroxy-n-propylamino-, N-isopropyl- 2-hydroxy-ethylamino-, N-(2-hydroxyethyl)-benzylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 20 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino- eller 1-oxidothia-zolidinogruppen; for Rg H, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- eller phenylgruppen og for
Ry methylamino-, ethylamino-, n-propylamino-, isopropy-25 lamino, dimethylamino-, diethylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, N-methyl-ethylamino-, N-ethyl-n-pro-pylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-benzylamino-, N-n-propyl-benzylamino-, 1-phenylethyl-amino-, 2-phenylethylamino-, 3-phenylpropylamino-, N-me-30 thyl-1-phenylethylamino-, N-ethyl-2-phenylethylamino-, N-ethyl-3-phenylpropylamino-, 2-hydroxyethylamino-, 2-hydroxy-n-propylamino-, 3-hydroxy-n-propylamino-, 2-hy-droxyisopropylamino-, bis(2-hydroxyethyl)-amino-, bis(2-hydroxy-n-propyl)-amino-, bis(3-hydroxy-n-propyl)-amino-, 35 N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-n-propylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, N-ethyl-2-hydroxyethylamino-, N-me-thyl-2-hydroxy-n-propylamino-, N-isopropyl-2-hydroxy- 3
DK 161327 B
ethylamino-, N-(2-hydroxyethyl)-benzylamino-, piperidi-no-, morpholino-, thiomorpholi.no-, 1-oxidothiomorpholi-no-, thiazolidino-, 1-oxidothiazolidino- eller pipera-zinogruppen.
5 Foretrukne forbindelser med den ovenfor angivne formel I er sådanne, hvor R4 er dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, bis (2-hydroxyethyl)-amino-, benzylamino-, N-methyl-ben-zylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thio-10 morpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino- eller 1-oxidothiazolidinogruppen,
Rg er H, methyl- eller phenyl og
Ry er dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzylamino-, piperidino-, mor-15 pholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino- eller piperazinogruppen, samt deres syreadditionssalte, især deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Især foretrukne forbindelser med den ovenfor nævnte almene formel I er sådanne, hvori Rg er som oven-20 for defineret, R4 er en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino- eller N-methyl-2-hydroxyethylaminogruppe og
Ry er en dimethylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzyl-25 amino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothio-morpholinogruppe.
Et lægemiddel ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf 30 sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortyndingsmidler. Et sådant omhandlet lægemiddel fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man på ikke-kemisk vis sammenarbejder de ovenfor nævnte bestanddele i lægemidlet.
De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge 35 opfindelsen ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man 4
DK 161327 B
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
'ΎΪΥ 5 r6^nXT'n *4 hvori R^, og Rg er som defineret ovenfor; 10 den ene af eller er en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, og den anden af eller Z^ er henholdsvis en piperazinogruppe eller en gruppe som angivet for R? ovenfor, eller hvis en forbindelse med formel I ønskes, hvori R^ er en 15 piperazinogruppe, også en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom; med en amin med den almene formel III;
Η - X III
20 hvori X er en piperazinogruppe eller en gruppe son angivet for R7 ovenfor eller er en piperazinogruppe, der er beskyttet med en gruppe, der kan fjernes ved hydrolyse; og fjerner en eventuelt anvendt beskyttende gruppe; eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene for-25 mel I, hvor R^ er en 1-oxidothiomorpholino- eller 1-oxi- dothiazolidinogruppe og/eller R^ er en 1-oxidothiomor-pholinogruppe oxiderer en forbindelse med den almene formel IV: 30 > I H ' (IV)
r6 I
35 R ' 4 hvori Rg er som defineret ovenfor, og R^' og R^' har samme betydning som R^, henholdsvis R^ ovenfor, idet 5
DK 161327 B
dog i det mindste én af ' eller ' skal være en thio-morpholinogruppe, eller R^' skal være en thiazolidino-gruppe; og om ønsket overfører en på denne måde tilvejebragt forbindelse med formel I i sit syreadditionssalt, 5 fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
Vedrørende disse omhandlede fremgangsmåder bemærkes, at omsætningerne under a) med fordel foregår i et opløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioxan, benzen, 10 toluen, dimethylsulfoxid eller dimethylglycolether ved temperaturer mellem 0-150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem stuetemperatur og opløsningsmidlet kogepunkt, eller i en smelte, idet det herved kan være en fordel at benytte et syrebindende middel som natriumcarbonat, 15 triethylamin eller pyridin; at fraspaltningen af en eventuelt anvendt beskyttende gruppe foregår enten hydrolytisk under tilstedeværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller en base som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, fortrinsvis 20 i et vandigt opløsningsmiddel som methanol/vand, etha-nol/vand eller dioxan/vand ved temperaturer op til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, idet fraspaltningen af en anvendt beskyttende gruppe også kan foregå under omsætningen, hvis man benytter overskud af aminen med den 25 almene formel III; og at
DK 161327 B
e oxidationerne under b) fortrinsvis udføres i et opløsningsmiddel eller blanding af opløsningsmidler, f.eks. i vand, vand/pyridin, acetone, iseddikesyre, methylen-chlorid, dioxan, fortyndet svovlsyre eller trifluor-5 eddikesyre, afhængig af oxidationsmidlet ved temperaturer mellem 0-150°C.
Man udfører med fordel oxidation med ét ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydro-genperoxid i iseddikesyre, trifluoreddikesyre eller my-10 resyre ved 0-20°C, eller i acetone ved 0-60°C, med en persyre som permyresyre i iseddikesyre eller trifluoreddikesyre ved 0-50°C, eller med m-chlorperbenzoesyre i methylenchlorid eller chloroform ved 0-60°C, med na-triummetaperjodat i dioxan eller ethanol ved 80-100°C, 15 med brom i iseddikesyre eller vandig eddikesyre, med N-bromsuccinimid i ethanol, med jodbenzodichlorid i vandig pyridin ved 0-50°C, med salpetersyre i iseddikesyre ved 0-20°C og med chromsyre i iseddikesyre eller i acetone ved 0-20°C.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan overføres i deres syreadditionssalte, især i deres fysiologisk acceptable salte ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan man f.eks. nævne saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælke-25 syre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De forbindelser med den almene formel II-IV, der anvendes som udgangsstoffer, er for en stor del bekendt, eller man kan fremstille dem ifølge US-A-2.940.972. (Se 30 eksempel A-D).
Som det allerede en gang er nævnt, udviser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, værdifulde farmakolo-35 giske egenskaber, især antithrombotiske og metastasehæmmende virkninger og hæmmende virkning på phosphodiesterase og på vækst af svulster.
7
DK 161327 B
Som eksempel har man undersøgt følgende forbin- ser: A = 4,7-dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin, B = 4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-5 6-phenyl-pteridin, C = 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholi-no-pteridin, D = 7-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin og 10 E = 7-benzylamino-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-piperazino-pteridin for deres hæmmende virkning på phosphodiesterase (PDE) fra tumorceller og fra humanthrombocytter in vitro ved en metode, der er baseret på von Poch et al.'s meto-15 de (se Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971)) : a) Udvinding af enzym:
Man udvinder phosphodiesterase fra Bl6 melanom-væv fra mus ved centrifugering af vævshomogenatet ved 20 5.000 g (15 min. 4°C). Man homogeniserede vævet ved gentagen frysning/optøning og homogenisering ifølge Potter-Elvehjern,henholdsvis ved ultralyd. Centrifugatet fra homogenatet, der indeholdt PDE, blev opdelt i portioner og dybfrosset ved -25°C.
25 Udvinding af phosphordiesterase fra humane throm- bocytter foregik på samme måde.
b) Bestemmelse af hæmning af PDE (PDE-assay):
Ved bestemmelsen af PDE-hæmningen ved de forbindelser, der skulle undersøges, benyttede man 1 ymol pr.
3 30 1 H-cAMP som substrat. Man målte PDE-hæmningen ved må- 3 3
ling af nedbrydningen af H-cAMP i substratet til H-AMP
og sammenlignede med en kontrolprøve uden tilsat stof.
3
Det dannede H-AMP blev fældet med zinksulfat- 3 bariumhydroxid og derved skilt fra ikke-omsat H-cAMP.
35 Beregningen af IC^q som den koncentration, der nedsatte PDE-aktiviteten til 50%, foregik ved hjælp af lineær regressionsanalyse.
8
DK 161327 B
PDE-hæmning (IC^q i umol/l)
Stof thrombocytter Bl6-svulstceller A 0,54 4,3 5 B 2,2 3,1 C 0,5 0,096 D 3,6 0,78 E 3,7 8,3 10 Akut giftighed:
En orienteringsværdi for den akutte giftighed af de forbindelser, der skulle undersøges, blev bestemt på grupper, der hver bestod af 10 mus,efter oral indgivelse af en engangsdosis (kontroltid: 14 dage): 15 __
Stof Orienterende akut giftighed A > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) C > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) 20 D > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) E > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde)
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen med den almene forne1 I
25 og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte egner sig på grund af de ovenfor nævnte farmakologiske egenskaber til forebyggelse af thromboemboliske sygdomme som coronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkaldte transiente iskæmiske anfald, amaurosis fugax, samt til forebyg-30 gelse af af arteriosklerose, til forebyggelse af metastaser og til begrænsning af vækst af svulster.
Den dosis, der er nødvendig for at opnå ovennævnte virkning, er ved 2-4 gange daglig indgivelse 0,1-4 mg/kg kropsvægt, med fordel 0,2-3 mg/kg kropsvægt.
35 Her kan man anvende forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I
9
DK 161327 B
såvel som deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt kombineret med andre virksomme substanser, og sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortyndingsmidler, 5 f.eks. med majsstivelse, mælkesukker, rørsukker, micro-krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, citronsyre, vinsyre, vand, vand/ethanol, vand/glycerol, vand/sorbitol, ikke-ioniske tensider, som f.eks. polyoxyethylen-fedtsyreestere, vand-poly-10 ethylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, car-boxymethylcellulose, eller fedtholdige stoffer som hærdet fedt eller egnede blandinger deraf, i normale farmaceutiske præparationer som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensioner, dråber, ampuller, saft eller små 15 stikpiller.
De følgende eksempler skal nærmere belyse opfindelsen:
Eksempel A
2.7- dichlor-4-morpholino-pteridin 20 7,03 g (0,03 mol) 2,4,7-trichlorpteridin opløses i 100 ml chloroform og omsættes ved 5°C med en opløsning af 3,0 g (0,03 mol) kaliumhydrogencarbonat i 50 ml vand. Derefter drypper man 2,62 g (0,03 mol) morpholin i 50 ml chloroform til og holder under omrøring 45 minutter ved 25 stuetemperatur. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 7,4 g (86% af teoretisk), smp.: 187-188°C.
30 Analogt med eksempel A tilvejebringer man følgende forbindelser : 2.7- dichlor-4-piperidino-pteridin
Udbytte: 67% teoretisk, smp.: 152-154°C (ethanol) 35 2,7-dichlor-4-benzylamino-pteridin
Udbytte: 75% teoretisk, smp.: 150-152°C (methanol) 10
DK 161327 B
2.7- dichlOr-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Udbytte: 65% teoretisk, smp.: 230-235°C
2.7- dichlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-pteridin 5 Udbytte: 74% teoretisk, smp.: 178-180°C
2.7- dichlor-4-diethanolamino-pteridin
Udbytte: 71% teoretisk, smp.: 173-174°C (ethanol) 10 2,7-dichlor-6-methyl-7-morpholino-pteridin
Udbytte: 73% teoretisk, smp.: 230-232°C (ethanol)
Eksempel B
2.7- dichlor-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin 15 35,5 g (0,114 mol) 2,4,7-trichlor-6-phenyl-pteri- din opløses i 500 ml acetone og omsættes med 11,5 g (0,13 mol) natriumhydrogencarbonat i 120 ml vand. Derefter tilsættes en opløsning af 11,8 g (0,114 mol) thio-morpholin, og man holder blandingen under omrøring 45 20 minutter ved stuetemperatur. Denne opløsning udhældes i 2 liter vand, det dannede bundfald fraskilles og omkrystalliseres fra ethylenchlorid.
Udbytte: 36 g (84% teoretisk), smp.: 225-227°C.
25 Analogt til eksempel B fremstilles følgende forbindelser:
2.7- dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin Udbytte: 88% teoretisk, smp.: 222-224°C
30 2,7-dichlor-4-morpholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 78% teoretisk, smp.: 198-201°C
2.7- dichlor-6-phenyl-4-piperidino-pteridin
Udbytte: 69% teoretisk, smp.: 168-170°C (eddikesyreester) 11
DK 161327 B
2.7- dichlor-4-dimethylamino-6-phenyl-pteridin Udbytte: 77% teoretisk, smp.: 236-238°C (ethylenchlorid) 2.7- dichlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-5 pteridin
Udbytte: 76% teoretisk, smp.: 162-164°C (ethanol) 2.7- dichlor-4-(N-benzyl-methylamino)-6-phenyl-pteridin Udbytte: 59% teoretisk, smp.: 141-143°C (ethanol/dioxan) 10 2.7- dichlor-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin
Udbytte: 81% teoretisk, smp.: 199-200°C (eddikesyreester) 2.7- dichlor-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin 15 Udbytte: 82% teoretisk, smp.: 169-171°C (eddikesyreester)
Eksempel C
7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin 20 Til en opløsning af 7,6 g (0,02 mol) 2,7-dichlor- 6- phenyl-4-thiomorpholino-pteridin i 100 ml dioxan tilsætter man 5,5 g (0,048 mol) N-formylpiperazin i 10 ml dioxan og omrører ved 40°C i 1 time. Man udhælder reaktionsblandingen i 600 ml vand, suger bundfaldet væk og 25 koger det med eddikesyreester.
Udbytte: 88% teoretisk, smp.: 223-226°C
Analogt til eksempel C fremstilles følgende forbindelser: 7- chlor-4-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-30 6-phenyl-pteridin
Udbytte: 90% teoretisk, smp.: 230°C (sønderdeling) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-6-phenyl-pteridin 35 Udbytte: 90% teoretisk, smp.: 247°C (sønderdeling) 12
DK 161327 B
7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-piperidino-pteridin
Udbytte: 66% teoretisk, smp.: 210-213°C (eddikesyreester) 5 7-chlor-4-dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 89% teoretisk, smp.: 232-234°C (eddikesyreester) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2 *-hydroxy-10 ethylamino)-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 86% teoretisk, smp.: sammensintrer over 170°C
7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methylbenzylamino)- 6- phenyl-pteridin 15 Udbytte: 63% teoretisk, smp.: 143-145°C (eddikesyreester) 7- chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin
Udbytte: 60% teoretisk, smp.: 210°C (sønderdeling) 20 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin
Udbytte: 82% teoretisk, smp.: 180-190°C (eddikesyreester)
25 Eksempel D
2-chlor-4,7-dimorpholino-pteridin 7,4 g (0,025 mol) 2,7-dichlor-4-morpholino-pteri-din opløses i 150 ml methylenchlorid og sammenrøres med 4,4 g (0,05 mol) morpholin i 15 minutter ved 40°C. Man 30 køler af, tilsætter 200 ml vand, fraskiller den organiske fase, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte 57%.teoretisk, smp.: 253-255°C.
35 Analogt til eksempel D fremstiller man følgende forbindelser: 13
DK 161327 B
7-benzylamino-2-chlor-4-piperidino-pteridin Udbytte: 94% teoretisk, snip.: 220-222°C (dioxan) 4-benzylamino-2-chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin 5 Udbytte: 45% teoretisk, smp.: 264-265°C (ethanol) 7-benzylamino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Udbytte: 65% teoretisk, smp.: 239-240°C (dioxan/ethanol) 10 2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-pteridin
Udbytte: 74% teoretisk, smp.: 190-192°C
7-benzylamino-2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-15 pteridin
Udbytte: 66% teoretisk, smp.: 169-170°C
2-chlor-4-(N-methyl-2’-hydroxyethylamino)-7-thiomorpho-lino-pteridin
20 Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 214-215°C
7-benzylamino-2-chlor-4-diethanolamino-pteridin Udbytte: 79% teoretisk, smp.: 188-189°C (dioxan) 25 2-chlor-4-diethanolamino-7-morpholino-pteridin Udbytte: 74% teoretisk, smp.: 197-199°C (ethanol)
2-chlor-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridin Udbytte: 29% teoretisk, smp.: 195-200°C
30 2-chlor-6-methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridin Udbytte: 27% teoretisk, smp.: 150-155°C.
14
DK 161327 B
Eksempel 1 4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin 4,2 g (0,0125 mol) 2-chlor-4,7-dimorpholino-pteridin opløses i 200 ml dimethylsulfoxid og sammenrøres med en 5 opløsning af 10,8 g (0,125 mol) vandfri piperazin ved stuetemperatur i 1 time. Dernæst tilsættes 1 liter vand, og man ekstraherer med 2 x 100 ml methylenchlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes ved roterende fordampning. Remanensen vaskes med ether.
10 Udbytte: 85% teoretisk, smp.: 257-259°C (sønderdeling)
Analyse:
Beregnet: C 55,94 H 6,78 N 24,00
Fundet: 56,26 6,90 23,60 λ max (ethanol): 380, 279, 248 nm 15
Eksempel 2 7-benzylamino-2-piperazino-4-piperidino-pteridin 5,3 g (0,015 mol) 7-benzylamino-2-chlor-4-piperi-dino-pteridin opløses i 250 ml chloroform og koges med 20 en opløsning af 10,3 g (0,12 mol) piperazin under tilbagesvaling. Efter 2 timer ryster man blandingen med 200 ml vand, tørrer den organiske fase over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra dioxan.
25 Udbytte: 79% teoretisk, smp.: 185-188°C Analyse:
Beregnet: C 65,32 H 6,98 N 27,70
Fundet 65,21 7,35 27,46 λ max (ethanol): 370, 280, 242 nm 30
Eksempel 3 4-benzylamino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 4-benzyl-35 amino-2-chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og piperazin.
Udbytte: 85% teoretisk, smp.: 190-192°C (methanol) 15
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 57,51 H 5,98 N 25,55 S 7,31
Fundet: 57,35 6,12 25,29 7,24 λ max (ethanol): 375, 275, 247 nm 5
Eksempel 4 7-benzylamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 7-benzyl-10 amino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og pi-perazin.
Udbytte: 90% teoretisk, smp.: 259-261°C (methanol)
Analyse:
Beregnet: C 57,52 H 5,48 N 25,55 S 7,31 15 Fundet: 57,46 5,84 25,60 7,66 λ max (ethanol): 375, 286, 247 nm
Eksempel 5 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-2-pipera-20 zino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor- 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 78% teoretisk, smp.: 172-174°C 25 Analyse:
Beregnet: C 54,53 H 7,00 N 29,93
Fundet: 54,68 7,40 29,64 λ max (ethanol): 384, 278, 247 nm 30 Eksempel 6 7-benzylamino-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-pipe-ra z ino-pterid in
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 7-benzyl-amino-2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-pteridin 35 og piperazin.
Udbytte: 70% teoretisk, smp.: 220-222°C
16
DK 161327 B
Analyse:·
Beregnet: C 60,84 H 6,64 N 28,41
Fundet: 61,03 6,45 28,12 λ max (ethanol): 372, 277, 243 nm 5
Eksempel 7 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-piperazino-7-thio-morpholino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-4-10 (N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholino-pteri-din og piperazin.
Udbytte: 65% teoretisk, smp.: 175-177°C Analyse:
Beregnet: C 52,28 H 6,71 N 28,70 S 8,21 15 Fundet: 52,06 6,44 28,42 8,35 λ max (ethanol): 384, 278, 247 nm
Eksempel 8 7-benzylamino-4-diethanolamino-2-piperazino-pteridin 20 Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 7-benzyl- amino-2-chlor-4-diethanolamino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 76% teoretisk, smp.: 203-208°C Analyse:
Beregnet: C 59,42 H 6,65 N 26,40 25 Fundet: 59,24 6,76 26,24 λ max (ethanol): 372, 278, 243 nm
Eksempel 9 4-diethanolamino-7-morpholino-2-piperazino-pteridin 30 Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-4- diethanolamino-7-morpholino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 62% teoretisk, smp.: 187-195°C Analyse:
Beregnet: C 53,46 H 6,98 N 27,70 35 Fundet: 53,11 6,94 27,53 λ max (ethanol): 382, 278, 247 nm DK 161327 3 η
Eksempel 10 6-methyl-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridin og piperazin.
5 Udbytte: 66% teoretisk, smp.: 180-185°C Analyse:
Beregnet: C 56,98 H 7,05 N 27,98
Fundet: 56,78 6,78 27,70 λ max (ethanol): 382, 279, 248 nm 10
Eksempel 11 6-methyl-4-morpholino-2-piperazino-7-thiomorpholino- pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-6-15 methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 58% teoretisk, smp.: 185-188°C Analyse:
Beregnet: C 54,77 H 6,78 N 26,90 S 7,70 20 Fundet: 54,99 7,05 26,69 7,93 λ max (ethanol): 382, 280, 247 nm
Eksempel 12 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-(1-oxidothiomorpho-25 lino)-2-piperazino-pteridin 2,92 g 4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino)-7-thio-morpholino-2-piperazino-pteridin opløses i 50 ml methy-lenchlorid og røres sammen med en opløsning af 1,72 g m-chlorperbenzoesyre i 2 timer ved stuetemperatur.
30 Derefter inddamper man ved roterende fordampning og vasker remanensen med ether. Remanensen opløses i en smule vand, gøres alkalisk med 2N natronlud og ekstraheres derefter med methylenchlorid. De organiske faser tørres og inddampes ved roterende fordampning.
35 Udbytte: 1,1 g (36% teoretisk), smp.: 223-226°C.
18
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 50,23 H 6,45 S 7,88
Fundet: 49,93 6,42 8,03 λ max (ethanol): 386, 278, 245 nm 5
Eksempel E
7-benzylamino-2- (N-formy-lpiperazino) -6-phenyl-4-thio-morpholino-pteridin 3,2 g (7 mmol) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-10 phenyl-4-thiomorpholino-pteridin ophedes med 2,2 g (21 mmol) benzylamin i 15 ml dioxan under tilbagesvaling.
Efter 3 timer fjerner man opløsningsmidlet under vakuum og hælder den olieagtige remanens i 100 ml vand. Det udfældede produkt samles, tørres og chromatograferes gen-15 nem en kort silicagelsøjle med eddikesyreethylester/methanol 15:1 som elueringsmiddel. Derefter omkrystalliseres fra eddikesyreester.
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 218-221°C
20 Analogt til eksempel E fremstilles følgende forbindelser: 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-4-thiomorpho1ino-pteridin 25 Udbytte: 55% teoretisk, smp.: sammensintrer over 130°C (eddikesyreester) 2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpho-lino)-6-phenyl-pteridin 30 Udbytte: 50% teoretisk, smp.: 250-252°C (vand) 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)- 7-morpholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 165-175°C
19
DK 161327 B
2-(N-formylpiperazino)-7-(N-methyl-benzylamino)-4-(N-me-thyl-2'-hydroxy-ethylamino)-6-phenyl-pteridin Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 135-155°C
5 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino) -7-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: sammensintrer over 155°C
4,7-di-(N-methyl-benzylamino)-2-(N-formylpiperazino)-6-10 phenyl-pteridin
Udbytte: 50% teoretisk, smp.: 50-70°C
7-dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino) -6-phenyl-pteridin
15 Udbytte: 90% teoretisk, smp.: sammensintrer over 90°C
2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino)-7-mor-pholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: sammensintrer over 40°C
20
Eksempel 13 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino- pteridin 1,58 g (3 mmol) 7-benzylamino-2-(N-formylpipera-25 zino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin ophedes i 30 minutter under tilbagesvaling med 15 ml 10% saltsyre.
Efter afkøling tilsætter man opløsningen vandig kalium-carbonatopløsning og ekstraherer med chloroform. Den organiske fase inddampes i vakuum, og man chromatografe-30 rer produktet over en silicagelsøjle med methanol/kon-centreret ammoniak 80:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 0,8 g (54% teoretisk), smp.: 115-130°c Analyse:
Beregnet: C 65,03 H 6,06 N 22,47 35 Fundet: 65,20 6,22 22,07 λ max (ethanol): 386, 292, 248 nm 20
DK 161327 B
Eksempel i 4 7-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-2-piperazino- 4- thiomorpholino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-me-5 thyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 52% teoretisk, smp.: sammensintrer over 70°C Analyse:
Beregnet: C 59,20 H 6,48 N 24,02 10 Fundet: 59,44 6,22 23,85 λ max (ethanol): 400, 297, 258 nm
Eksempel 15 4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-pipe-15 razino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-morpho-lino-7-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 43% teoretisk, smp.: 196-199°C 20 Analyse:
Beregnet: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48
Fundet: 57,93 6,31 22,72 6,44 λ max (ethanol): 400, 295, 258 nm 25 Eksempel 16 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-me-thyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-6-phenyl-pteri-30 din analogt til eksempel 13.
Udbytte: 31% teoretisk, smp.: sammensintrer over 90°C Analyse:
Beregnet: C 61,30 H 6,71 N 24,87
Fundet: 61,52 6,73 24,75 35 λ max (ethanol): 398, 296, 258 nm 21
DK 161327 B
Eksempel 17 7-(N-methyl-benzylamino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethyl-amino)-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-me-5 thyl-benzylamino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 19% teoretisk, smp.: 80-110°C Analyse:
Beregnet: C 66,91 H 6,66 N 23,13 10 Fundet: 66,80 6,58 22,70 λ max (ethanol): 395, 294, 258 nm
Eksempel 18 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-2-piperazino-15 7-thiomorpholino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2 '-hydroxyethylamino)-6-phenyl-7-thiomorpholino-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 13% teoretisk, smp.: 100-140°C 20 Analyse:
Beregnet: C 59,20 H 6,48 N 24,02
Fundet: 59,66 6,45 23,74 λ max (ethanol): 398, 296, 258 nm 25 Eksempel 19 4,7-bis-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4,7-bis-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-pteridin analogt til 30 eksempel 13.
Udbytte: 56% teoretisk, smp.: harpiksagtigt produkt Analyse:
Beregnet: C 72,47 H 6,46 N 21,12
Fundet: 72,60 6,62 20,90 35 λ max (ethanol): 398, 294, 258 nm 22
DK 161327 B
Eksempel 20 7-dimethylamino-4-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-dimethyl-5 amino-4-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 69% teoretisk, smp.: 129-132°C (eddikesyreester) Analyse:
Beregnet: C 68,69 H 6,65 N 24,65 10 Fundet: 68,84 6,81 24,37 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 21 4-(N-methyl-benzylamino)-7-morpholino-6-phenyl-2-pipera-15 zino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino) -7-morpholino-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 60% teoretisk, smp.: 70-100°C 20 Analyse:
Beregnet: C 67,71 H 6,50 N 22,57
Fundet: 67,96 6,49 22,55 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm 25 Eksempel 22 7-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-pyrrolidino- pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-dimethyl-amino-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin analogt til eksem-30 pel 13.
Udbytte: 30% teoretisk, smp.: 125-130°C Analyse:
Beregnet: C 59,20, H 6,48 N 24,02
Fundet: 59,44 6,71 23,65 35 λ max (ethanol): 394, 294, 257 nm 2 3
DK 161327 B
Eksempel 23 7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiazolidino- pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-morpho-5 lino-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin analogt til eksempel 13 .
Udbytte: 56% teoretisk, smp.: 120-150°C Analyse:
Beregnet: C 59,46 H 6,07 N 24,12 S 6,90 10 Fundet: 59,13 6,13 24,36 6,68 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 24 7-morpholino-4-(1-oxidothiazolidino)-6-phenyl-2-pipera-15 zino-pteridin 0,93 g (2 mmol) 7-morpholino-6-phenyl-2-pipera-zino-4-thiazolidino-pteridin opløses i 15 ml dioxan og ophedes sammen med 0,86 g natriummetaperiodat i 5 ml vand 1,5 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes 20 ved roterende fordampning, remanensen opløses i chloroform og chromatograferes over en silicagelsøjle med etha-nol/ammoniak 25:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 31% teoretisk, smp.: 190-250°C Analyse: 25 Beregnet: C 57,49 H 5,87 S 6,67
Fundet: 57,24 6,10 7,15 λ max (ethanol): 394, 290, 258 nm
Eksempel 2 5 30 4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino)-7-(1-oxidothiomorpho- lino)-6-phenyl-2-piperazino~pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 24 fra 4-(N-methyl-2 1-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin.
35 Udbytte: 58% teoretisk, smp.: sammensintrer over 110°C
.24
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 57,25 H 6,27 S 6,64
Fundet: 57,45 6,59 6,96 λ max (ethanol): 396, 296, 255 nm 5 i
Eksempel 26 4.7- bis-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 4,7-bis-dimethylamino-2-(N-formyl-piperazino)-6-phenyl-pteridin analogt med eksempel. 13.
10 Udbytte: 85% teoretisk, smp.: sammensintrer over 50°C Analyse:
Beregnet: C 63,46 H 6,93 N 29,61
Fundet: 63,22 7,07 29,82 λ max (ethanol): 394, 293, 257 nm 15
Eksempel 27 6-phenyl-2-piperazino-4,7-dipiperidino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl- 4.7- dipiperidino-pteridin analogt til eksempel 13.
20 Udbytte: 43% teoretisk, smp.: sammensintrer over 90°C Analyse:
Beregnet: C 68,10 H 7,47 N 24,43
Fundet: 68,00 7,47 24,29 λ max (ethanol): 400, 299, 260 nm 25
Eksempel 28 2.7- dipiperazino-4-morpholino-6-phenyl-pteridin 25,2 g (0,07 mol) 2,7-dichlor-4-morpholino-6-phe-nyl-pteridin røres sammen med 36 g piperazin i 70 ml 30 ethanol i 1 time ved stuetemperatur. Derefter sammenrøres blandingen med 700 ml vand, det opståede bundfald suges vask, opløses i 4 N eddikesyre og udfældes igen med 8 N natronlud.
Udbytte: 24 g (74% teoretisk), smp.: sammensintrer over 35 130°C
25
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 62,44 H 6,77 N 27,31
Fundet: 62,78 6,70 27,31 λ max (ethanol): 400, 298, 260 nm 5
Eksempel 29 2,7-dipiperazino-4-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin
Fremstilles fra 2,7-dichlor-4-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin analogt med eksempel 28· 10 Udbytte: 79% teoretisk, smp.: sammensintrer over 80°C Analyse:
Beregnet: C 60,35 H 6,54 N 6,71
Fundet: 60,20 6,67 6,92 λ max (ethanol): 400, 299, 259 nm 15
Eksempel 30 7-morpholino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-pipe-razino-pteridin 4,6 g (0,01 mol) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-20 4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin ophedes 1 time ved 100°C i 8,7 g (0,1 mol) morpholin. Opløsningen inddampes i vakuum,og remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle med methanol/ammoniak 50:1 som eluerings-middel.
25 Udbytte: 1,5 g (30% teoretisk), smp.: 151-154°C (methanol)
Analyse:
Beregnet: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48
Fundet: 57,99 6,13 22,22 6,65 30 λ max (ethanol): 398, 294, 258 nm
Eksempel 31 7-benzylamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-pipe-razino-pteridin 35 Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)- 4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin og benzyl-amin analogt med eksempel 30.
26
DK 161327 B
Udbytte: 50% teoretisk, smp.: 200°C (sønderdeling)
Analyse:
Beregnet: C 63,01 H 5,88 N 21,77 S 6,23
Pundet: 62,89 6,07 21,45 6,20 5
Eksempel 32 7-benzylamino-4-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteri- din
Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)-4-10 morpholino-6-phenyl-pteridin og benzylamin analogt til eksempel 30.
Udbytte: 35% teoretisk, smp.: 135-138°C (eddikesyreester) Analyse:
Beregnet: C 67,20 H 6,27 N 23,22 15 Fundet: 67,25 6,34 23,42 λ max (ethanol): 385, 290, 248 nm
Eksempel 3 3 4,7-dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin 20 Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)- 4-morpholino-6-phenyl-pteridin og morpholin analogt til eksempel 30.
Udbytte: 13% teoretisk, smp.: 220-223°C Analyse: 25 Beregnet: C 62,32 H 6,54 N 24,23
Fundet: 62,21 6,64 24,05 λ max (ethanol): 400, 296, 259 nm
Eksempel 3 4 30 4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-piperazino- pteridin o
Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)- 4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin og 1-oxido-thiomorpholin analogt til eksempel 30.
35 Udbytte: 25% teoretisk, smp.: 250°C (sønderdeling)
Analyse:
Beregnet: C 54,73 H 5,74 N 24,28
Fundet: 54,60 5,71 24,04 X max (ethanol): 400, 296, 259 nm 27
DK 161327 B
Eksempel I
Dragéer med 4 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4- thiomorpholino-pteridin
Sammensætning: 5 1 dragékerne indeholder:
Aktivt stof. (1) 4,0 mg Mælkesukker (2) 27,0 mg
Majsstivelse (3) 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg 10 Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 50.0 mg
Fremstilling:
Udgangsstofferne 1-3 befugtes med en vandig opløsning af 4 regelmæssigt, sigtes gennem masker af 1 mm 15 størrelse, tørres og sigtes igen gennem 1 mm masker.
Udgangsstof 5 tilblandes, og man presser blandingen til dragékerner.
Dragékerne: 5 mm 0, bikonvex, rund
Overtrækning: 20 Sædvanlig sukkerovertræk, slutvægt: 70 mg
Eksempel II
Tabletter med 8 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpholino-pteridin 25 1 tablet indeholder:
Aktivt middel 8,0 mg Mælkesukker 23,0 mg
Majsstivelse 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg 30 Magnesiumstearat 0,5 mg 50.0 mg
Fremstilling:
Analogt til dragékernerne.
Beskrivelse af tabletter: 35 Vægt: 50 mg
Gennemsnit: 5 mm, biplan, facetter på begge sider.
28
DK 161327 B
Eksempel III
Stikpiller med 25 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpholino-pteridin 1 stikpille indeholder: 5 Aktivt middel 0,025 g Hærdet fedt (f.eks. Witepsol H 19 1,695 g og Witepsol H 45) 1,700 g
Fremstilling:
Det hærdede fedt smeltes. Det virksomme stof 10 males og d.ispergeres homogent i smelten ved 38°C. Der afkøles til 35°C og udhældes i let forudkølede stikpilleforme .
Vægt af stikpiller: 1,7 g
15 Eksempel IV
Suspension med 8 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpholino-pteridin per 5 ml 100 ml suspension indeholder:
Aktivt middel 0,16 g 20 Carboxymethylcellulose 0,1 g p-hydroxybenzoesyremethylester 0,05 g p-hydroxybenzoesyrepropylester 0,01 g Rørsukker 10,0 g
Glycerin 5,0 g 25 Sorbitol-opløsning 70% 20,0 g
Aroma 0,3 g
Destilleret vand ad 100,0 ml
Fremstilling:
Man opvarmer destilleret vand til 70°C. Heri 30 opløses under omrøring p-hydroxybenzoesyremethylester og -propylester, foruden glycerin og carboxymethylcellulose. Der køles til stuetemperatur, man tilsætter det aktive middel og dispergerer homogent. Sukkeret tilsættes og opløses, derefter sorbitolopløsningen og 35 aromaen, og man holder suspensionen under omrøring under vakuum, så den bliver afluftet.
29
DK 161327 B
Eksempel V
Tabletter med 100 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazi- no-4-thiomorpholino-pteridin
Sammensætning: 5 1 tablet indeholder:
Aktivt middel 100,0 mg Mælkesukker 80,0 mg
Majsstivelse 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg 10 Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg
Fremstilling:
Aktivt middel, mælkesukker og stivelse blandes og befugtes regelmæssigt med en vandig opløsning af po-15 lyvinylpyrrolidon. Den fugtige masse sies gennem 2,0 mm masker og tørres i tørreskab ved 50°C, hvorefter man igen sigter massen, denne gang med 1,5 mm maskestørrelse og tilsætter smøremidlet. Den nu presseklare blanding forarbejdes til tabletter.
20 Tabletvægt: 220 mg
Gennemsnitsstørrelse: 10 mm, biplan med facetter på begge sider og delekærv på den ene side.
25
Eksempel VI
Kapsler af hård-gelatine med 150 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin 1 kapsel indeholder: 30 Aktivt middel 150,0 mg Tørret majsstivelse ca. 180,0 mg
Pulveriseret mælkesukker ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg 35 Fremstilling:
Det aktive middel blandes med hjælpestofferne, 30
DK 161327 B
sies gennem 0,75 mm masker og blandes homogent i en egnet beholder.
Derefter fyldes på kapsler af hård gelatine af størrelse 1.
5 Indhold af kapsler: ca. 320 mg
Kapselhylstre: Hårdgelatinekapsel str. 1.
Eksempel VII
10 Stikpiller med 150 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-pipera-zino-4-thiomorpholino-pteridin 1 stikpille indeholder:
Aktivt middel 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg 15 Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2.000,0 mg
Fremstilling:
Man smelter hjælpestofferne og fordeler det akti-20 ve middel homogent deri, hvorefter man hælder smelten i forud kølede forme.
Eksempel VIII
Suspension med 50 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-pipera-25 zino-4-thiomorpholino-pteridin per 5 ml 100 ml suspension indeholder:
Aktivt middel 1,0 g
Carboxymethylcellulose-Natriumsalt 0,1 g p-hydroxybenzoesyremethylester 0,05 g 30 p-hydroxybenzoesyrepropylester 0,01 g Rørsukker 10,0 g
Glycerin 5,0 g 70% sorbitopløsning 20,0 g
Aroma 0,3 g 35 Destilleret vand ad 100,0 ml
Fremstilling:
Man opheder destilleret vand til 70°C. Heri oplø- 31
DK 161327 B
ses under omrøring p-hydroxybenzoesyremethylester og -propylester foruden glycerin og carboxymethylcellulose-natriumsalt. Der afkøles til stuetemperatur, man tilsætter det aktive middel og dispergerer det homogent 5 deri. Derefter tilsættes og opløses sukkeret, sorbit-opløsningen og aromaen, og man omrører suspensionen under vakuum for at aflufte den.
5 ml suspension indeholder 50 mg aktivt middel.
10 Eksempel IX
Tabletter med 150 mg 7-benzylamin-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpho1ino-pteridin Sammensætning: 1 tablet indeholder: 15 Aktivt middel 150,0 mg
Pulveriseret mælkesukker 89,0 mg
Majsstivelse 40,0 mg
Kolloid kiselgelsyre 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg 20 Magnesiumstearat 1,0 mg 300,0 mg
Fremstilling:
Det aktive middel blandes med mælkesukker, majsstivelse og kiselsyre og befugtes med en 20% vandig op-25 løsning af polyvinylpyrrolidon, hvorefter det presses gennem en si med 1,5 mm maskestørrelse.
Granulatet tørres ved 45°C, presses endnu engang gennem den samme si og blandes med den angivne mængde magnesiumstearat. Af denne blanding presses tabletterne.
30 Tabletvægt: 300 mg
Stempel: 10 mm, fladt
Eksempel X
Dragéer med 75 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-35 thiomorpholino-pteridin 1 dragékerne indeholder:
Aktivt middel 75,0 mg calciumphosphat 93,0 mg
Claims (8)
- 20 Derefter får de en glinsende overflade ved hjælp af bivoks . Dragévægt: 245 mg I de foregående farmaceutiske præparationer kan 25 man også anvende alle øvrige forbindelser med den almene formel I som aktive midler. Substituerede 2-piperazinopteridiner, kende-30 t e g n e t ved, at de beskrives med den almene formel I R*7 R N / \,u Y T Ύ/ JL Λ (I)
- 35 R_ N \ hvori R4 er en dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phe- DK 161327 B nylalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino-, eller 1-oxidothiazolidinogruppe; Rg er H, alkyl eller phenyl; og 5 R7 er en alkylamino-, dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phenylalkylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller pipera-zinogruppe; idet i R^, Rg og R^ hver alkyldel kan indeholde 1-3 car-10 bonatomer, og i R4 og R? kan samtidig den ene eller begge alkylgrupper i tilfælde af alkyl være sub stitueret i 2- eller 3-stillingen med OH; eller er syreadditionssalte heraf, fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller 15 organiske syrer.
- 2. Pteridiner med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 er en dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, 20 bis(2-hydroxyethyl)amino-, benzylamino-, N-methyl-ben-zylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino-, eller 1-oxidothiazolidinogruppe; Rg er H, methyl eller phenyl; og 25 R7 er en dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, benzylamino-, N-methylbenzylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller piperazinogruppe; samt deres syreadditionssalte.
- 3. Pteridiner med den almene formel I ifølge 30 krav 1, kendetegnet ved, at R^ er en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller N-methyl-2-hydroxyethylaminogruppe; Rg er som defineret i krav 2; og 35 _.7 er en dimethylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzyl-amino-, morpholino-, thiomorpholino-, eller 1-oxido-thiomorpholinogruppe; samt deres syreadditionssalte. DK 161327 B
- 4. Forbindelsen 7-benzylamino-6-phenyl-2-pipera-zino-4-thiomorpholino-pteridin ifølge krav 1 samt dens syreadditionssalte. 5-. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 5 indeholder en forbindelse ifølge kravene 1 til 4 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortyndingsmidler.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemid-10 del, kendetegnet ved, at man på ikke-kemisk vis sammenarbejder en forbindelse ifølge kravene 1 til 4 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med én eller flere inerte - bærere og/eller fortyndingsmidler. 15 7 . Fremgangsmåde til fremstilling af forbindel ser ifølge kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
- 20 WY2 25 hvori Rj og Rg er som defineret i kravene 1 til 4 · den ene af Z^ eller Zy er en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, og den anden af Z^ eller Zy er henholdsvis en piperazmogruppe eller en gruppe som angivet for Ry i kravene 1 til 4, eller, hvis en forbindelse med formel I ønskes, hvori Ry er en piperazinogruppe, også en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom; med en amin med den almene formel III: Η - X III DK 161327 B hvori X er en piperazinogruppe eller en gruppe son angivet . for Ry i kravene 1 til 4 eller er en piperazinogruppe, der er beskyttet med en gruppe, der kan fjernes ved hydrolyse; og derefter fjerner en eventuelt anvendt beskyttende gruppe; eller 5 b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor er en 1-oxidothiomorpholino- eller 1-oxi-dothiazolidinogruppe og/eller Ry er en 1-oxidothiomor-pholinogruppe oxiderer en forbindelse med den almene formel IV: 10 —S. R * N N tf NH I.jC w ” *6 *
- 15 R . k hvori Rg er som defineret i kravene 1 til 4, og R^' og Ry1 har samme betydning som R^, henholdsvis Ry i kravene 1 til 4, idet dog i det mindste én af R4' eller Ry' skal 20 være en thiomorpholinogruppe, eller R^' skal være en thiazolidinogruppe; og om ønsket overfører en på denne måde tilvejebragt forbindelse med formel I i sit syreadditionssalt, fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3445298 | 1984-12-12 | ||
| DE19843445298 DE3445298A1 (de) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK572685D0 DK572685D0 (da) | 1985-12-11 |
| DK572685A DK572685A (da) | 1986-06-13 |
| DK161327B true DK161327B (da) | 1991-06-24 |
| DK161327C DK161327C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=6252576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK572685A DK161327C (da) | 1984-12-12 | 1985-12-11 | Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185259A3 (da) |
| JP (1) | JPS61140585A (da) |
| AU (1) | AU576924B2 (da) |
| CA (1) | CA1252783A (da) |
| DE (1) | DE3445298A1 (da) |
| DK (1) | DK161327C (da) |
| ES (1) | ES8707238A1 (da) |
| FI (1) | FI82696C (da) |
| GR (1) | GR852996B (da) |
| IL (1) | IL77294A (da) |
| NO (1) | NO161373C (da) |
| NZ (1) | NZ214522A (da) |
| PH (1) | PH24451A (da) |
| PT (1) | PT81650B (da) |
| ZA (1) | ZA859462B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| WO2003002064A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Essential Therapeutics, Inc. | Fused pyrimidine dhfr inhibitors as antibacterials |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE602004009696T2 (de) * | 2003-08-29 | 2008-08-28 | 4 Aza Ip Nv | Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivativen |
| EP1673092B1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-08-15 | 4 Aza Ip Nv | Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| EP1720542A4 (en) * | 2004-03-04 | 2007-11-28 | Neurogen Corp | ARYL ALKYLAMINO-SUBSTITUTED CHINAZOLINE ANALOGUE |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| PL1954699T3 (pl) * | 2005-11-22 | 2013-01-31 | Kudos Pharm Ltd | Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR |
| RU2445315C2 (ru) * | 2005-11-22 | 2012-03-20 | Кудос Фармасьютиклз Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
| WO2007135026A2 (de) | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte pteridine als therapeutika |
| US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| SI2057156T1 (sl) | 2006-08-23 | 2017-06-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR |
| CN102137860B (zh) | 2008-06-20 | 2013-08-28 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 吡啶并嘧啶化合物及其制备方法 |
| SI3321265T1 (sl) | 2015-03-04 | 2020-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev |
| US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| MA46093A (fr) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Composés modulateurs du recepteur de type toll |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159628A (en) * | 1962-05-28 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Pteridine-5-oxide derivatives |
| DE3323932A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-12 DE DE19843445298 patent/DE3445298A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-05 EP EP85115459A patent/EP0185259A3/de not_active Ceased
- 1985-12-10 FI FI854862A patent/FI82696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 DK DK572685A patent/DK161327C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 IL IL77294A patent/IL77294A/xx unknown
- 1985-12-11 ZA ZA859462A patent/ZA859462B/xx unknown
- 1985-12-11 NO NO854965A patent/NO161373C/no unknown
- 1985-12-11 PH PH33161A patent/PH24451A/en unknown
- 1985-12-11 JP JP60278859A patent/JPS61140585A/ja active Pending
- 1985-12-11 PT PT81650A patent/PT81650B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 CA CA000497336A patent/CA1252783A/en not_active Expired
- 1985-12-11 ES ES549806A patent/ES8707238A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 NZ NZ214522A patent/NZ214522A/xx unknown
- 1985-12-12 GR GR852996A patent/GR852996B/el unknown
- 1985-12-12 AU AU51232/85A patent/AU576924B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO161373C (no) | 1989-08-09 |
| PH24451A (en) | 1990-06-25 |
| PT81650B (pt) | 1988-04-21 |
| CA1252783A (en) | 1989-04-18 |
| NZ214522A (en) | 1988-07-28 |
| DE3445298A1 (de) | 1986-06-12 |
| JPS61140585A (ja) | 1986-06-27 |
| ZA859462B (en) | 1987-07-29 |
| IL77294A (en) | 1989-02-28 |
| DK572685D0 (da) | 1985-12-11 |
| DK161327C (da) | 1991-12-09 |
| FI82696C (fi) | 1991-04-10 |
| ES549806A0 (es) | 1987-07-16 |
| GR852996B (da) | 1986-04-16 |
| AU576924B2 (en) | 1988-09-08 |
| FI854862A0 (fi) | 1985-12-10 |
| NO854965L (no) | 1986-06-13 |
| NO161373B (no) | 1989-05-02 |
| AU5123285A (en) | 1986-06-19 |
| FI854862A (fi) | 1986-06-13 |
| PT81650A (de) | 1986-01-01 |
| EP0185259A2 (de) | 1986-06-25 |
| DK572685A (da) | 1986-06-13 |
| ES8707238A1 (es) | 1987-07-16 |
| FI82696B (fi) | 1990-12-31 |
| EP0185259A3 (de) | 1989-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161327B (da) | Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne | |
| Evans et al. | Synthesis and antihypertensive activity of substituted trans-4-amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ols | |
| EP0637300B1 (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| DK159113B (da) | 2-piperazino-pteridiner eller syreadditionssalte deraf og laegemidler indeholdende forbindelserne | |
| JPH0314315B2 (da) | ||
| EP0387821B1 (de) | 2-Alkyl-4-arylmethylaminochinoline, ihre Verwendung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
| CA2119579A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| US4560685A (en) | 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics | |
| EP0369145A2 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| EP0053789B1 (en) | 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent | |
| RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
| CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| GB2078214A (en) | Benzoguanamine derivatives | |
| CA1337813C (en) | 2-piperazino-pteridines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CA1256114A (en) | Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them | |
| KR900008840B1 (ko) | 치환 7-옥소미토산의 제조방법 | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| MXPA04001810A (es) | Compuestos de aminopirrol como agentes antiinflamatorios. | |
| EP1129097B1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| DK159108B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner | |
| EP0336068A1 (en) | Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives | |
| FI63564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| KR100468352B1 (ko) | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 | |
| US4288437A (en) | 2-[(Amino)-aryl-methylene]-benzo[b]thiophen-3(2H)-ones | |
| CN116925098A (zh) | 靶向泛素特异性蛋白酶1(usp1)的小分子抑制剂及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |