JPS61140585A - 新規プテリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規プテリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPS61140585A JPS61140585A JP60278859A JP27885985A JPS61140585A JP S61140585 A JPS61140585 A JP S61140585A JP 60278859 A JP60278859 A JP 60278859A JP 27885985 A JP27885985 A JP 27885985A JP S61140585 A JPS61140585 A JP S61140585A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
17B−A−2,940,972は、価値ある薬理学的
性質、即ち冠拡張効果、鎮静、解熱および鎮痛効果を有
する置換プテリジンを既に記載−している。
性質、即ち冠拡張効果、鎮静、解熱および鎮痛効果を有
する置換プテリジンを既に記載−している。
一般式(1)
の新規プテリジンおよびそれらの酸付加塩が価値ある性
質を有することが今や発見された。
質を有することが今や発見された。
R2がN−ホルミル−ピペラジノ基を示すとき、それら
は価値ある薬理学的性質、より物足的には抗血栓および
転移阻害効果そして腫瘍生育の阻害効果を有するR2が
ピペラジノ基を示す一般式Iのプテリジンおよびそれら
の酸付加塩、特に無機または有機酸との生理学的に受容
しうる酸付加塩の製造のだめの価値ある中間体生成物で
ある。
は価値ある薬理学的性質、より物足的には抗血栓および
転移阻害効果そして腫瘍生育の阻害効果を有するR2が
ピペラジノ基を示す一般式Iのプテリジンおよびそれら
の酸付加塩、特に無機または有機酸との生理学的に受容
しうる酸付加塩の製造のだめの価値ある中間体生成物で
ある。
上記一般式Iにおいて、
R2はピペラジノまたはN−ホルミル−ピペラジノ基を
示し、 R4はジアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、N
−アルキル−フェニルアルキルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド
チオモルホリノ、チアプリジノまたは1−オキシドチア
テリジノ基を示し、R6は水素原子、あるいはアルキル
またはフェニル基を示し、そして、 Rフはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルア
ルキルアミノ、N−アルキルーフエ、ニルアルキルアミ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オ
キシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示し、上記
基R4、R6およびR9において各アルキル部分は炭素
原子1から6個までを含有しえ、そして同時に基R4お
よびR9において炭素原子2または6個を有する1方ま
たは両方のアルキル基は2または6位においてヒドロキ
シ基により置換しうる。
示し、 R4はジアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、N
−アルキル−フェニルアルキルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド
チオモルホリノ、チアプリジノまたは1−オキシドチア
テリジノ基を示し、R6は水素原子、あるいはアルキル
またはフェニル基を示し、そして、 Rフはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルア
ルキルアミノ、N−アルキルーフエ、ニルアルキルアミ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オ
キシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示し、上記
基R4、R6およびR9において各アルキル部分は炭素
原子1から6個までを含有しえ、そして同時に基R4お
よびR9において炭素原子2または6個を有する1方ま
たは両方のアルキル基は2または6位においてヒドロキ
シ基により置換しうる。
従って、本発明は、中間体生成物として適当な上記一般
式■の新規2−(N−ホルミル−ピペラジノ)プテリジ
ンおよびそれらの酸付加塩、ならびに上記一般式Iの新
規2−ピペラジノ−プテリジンおよびそれらの酸付加塩
、特に無機または有機酸とのそれらの生理学的に受容し
うる酸付加塩、それらの製造法、ならび釦それら化合物
を含有す ゛る医薬組成物に関する。
式■の新規2−(N−ホルミル−ピペラジノ)プテリジ
ンおよびそれらの酸付加塩、ならびに上記一般式Iの新
規2−ピペラジノ−プテリジンおよびそれらの酸付加塩
、特に無機または有機酸とのそれらの生理学的に受容し
うる酸付加塩、それらの製造法、ならび釦それら化合物
を含有す ゛る医薬組成物に関する。
上記基R2、RいR6およびR6につき与えた定着の例
として、 R2はピペラジノまたはN−ホルミル−ピペラジノ基を
示しえ、 R4はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジインプロピ
ルアミノ、ジインプロピルアミノ、N−メチル−エチル
アミノ、N−エテル−n −fロピルアミノ、ベンジル
アミノ、W−メチル−ベンジルアミノ、N−エチル−ベ
ンジルアミノ、N −n−プロピル−ベンジルアミノ、
1−フェニルエチルアミン、2−フェニルエチルアミノ
、6−フェニルゾロビルアミノ、N−メfルー1−フェ
ニルエチルアミノ、N−エチル−2−フェニルエチルア
ミノ、N−エチル−6−フェニルゾロビルアミノ、ビス
(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、ビス(2−ヒドロ
キシ−n−プロピル)−アミノ、ビス(6−ヒドロキシ
インプロぎル)−アミノ、N−(2−ヒpロキシエチ#
)−2−ヒドロキシ−n−プロピルアミノ、N−メチル
−2−ヒドロキシエチルアミノ、N−エチル−2−ヒド
ロキシエチルアミノ、N−メチル−2−?−)’0−’
P” n−プロピルアミン、N−インゾロビル−2−
ヒドロキシエチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル
)ベンジルアミノ、ピロリジノ、ぎベリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、1−オキシ−チオモルホリノ、チ
アシリジノまたは1−オキシダチアプリジノ基を示しえ
、 R6は水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イン
プロピルまたはフェニル基を示しえ、そして、 R7はメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ
、N−メチル−エチルアミノ、N−エチル−n−プロピ
ルアミン、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジルアミ
ノ、N−エチル−ベンジルアミノ、N−n−プロピル−
ベンジ/I/ 7 ミノ、1−フェニルエテルアミノ、
2−フェニルエチルアミノ、3−7二二ルゾロビルアミ
入N−メチル−1−フェニルエチルアミノ、N−エチル
−2−フェニルエテルアミノ、N−エチル−6−フェニ
ルゾロビルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−
ヒVロキシーn−プロピルアミノ、3−ヒーロキシーn
−プロピルアミノ、2−ヒドロキシインプロぎルアミノ
、ビス(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、ビス(2−
ヒドロキシ−n−プロピル)−アミノ、ビス(6−ヒド
ロキシインプロピル)−アミノ、R−(2−ヒドロキシ
エチル)−2−ヒVロキシーn−プロピルアミノ、N−
メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ、N−エチル−2
−ヒドロキシエチルアミノ、H−メチル−2−ヒrロキ
シーn−プロピルアミノ、N−イソfaピルー2−ヒド
ロキシーエチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)
−ベンジルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、1−オキシドチオモルホリノ、チアf 17ジ
ノ、1−オキシダチアプリジノまたはピペラジノ基を示
しうる。
として、 R2はピペラジノまたはN−ホルミル−ピペラジノ基を
示しえ、 R4はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジインプロピ
ルアミノ、ジインプロピルアミノ、N−メチル−エチル
アミノ、N−エテル−n −fロピルアミノ、ベンジル
アミノ、W−メチル−ベンジルアミノ、N−エチル−ベ
ンジルアミノ、N −n−プロピル−ベンジルアミノ、
1−フェニルエチルアミン、2−フェニルエチルアミノ
、6−フェニルゾロビルアミノ、N−メfルー1−フェ
ニルエチルアミノ、N−エチル−2−フェニルエチルア
ミノ、N−エチル−6−フェニルゾロビルアミノ、ビス
(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、ビス(2−ヒドロ
キシ−n−プロピル)−アミノ、ビス(6−ヒドロキシ
インプロぎル)−アミノ、N−(2−ヒpロキシエチ#
)−2−ヒドロキシ−n−プロピルアミノ、N−メチル
−2−ヒドロキシエチルアミノ、N−エチル−2−ヒド
ロキシエチルアミノ、N−メチル−2−?−)’0−’
P” n−プロピルアミン、N−インゾロビル−2−
ヒドロキシエチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル
)ベンジルアミノ、ピロリジノ、ぎベリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、1−オキシ−チオモルホリノ、チ
アシリジノまたは1−オキシダチアプリジノ基を示しえ
、 R6は水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イン
プロピルまたはフェニル基を示しえ、そして、 R7はメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ
、N−メチル−エチルアミノ、N−エチル−n−プロピ
ルアミン、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジルアミ
ノ、N−エチル−ベンジルアミノ、N−n−プロピル−
ベンジ/I/ 7 ミノ、1−フェニルエテルアミノ、
2−フェニルエチルアミノ、3−7二二ルゾロビルアミ
入N−メチル−1−フェニルエチルアミノ、N−エチル
−2−フェニルエテルアミノ、N−エチル−6−フェニ
ルゾロビルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、2−
ヒVロキシーn−プロピルアミノ、3−ヒーロキシーn
−プロピルアミノ、2−ヒドロキシインプロぎルアミノ
、ビス(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、ビス(2−
ヒドロキシ−n−プロピル)−アミノ、ビス(6−ヒド
ロキシインプロピル)−アミノ、R−(2−ヒドロキシ
エチル)−2−ヒVロキシーn−プロピルアミノ、N−
メチル−2−ヒドロキシエチルアミノ、N−エチル−2
−ヒドロキシエチルアミノ、H−メチル−2−ヒrロキ
シーn−プロピルアミノ、N−イソfaピルー2−ヒド
ロキシーエチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)
−ベンジルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、1−オキシドチオモルホリノ、チアf 17ジ
ノ、1−オキシダチアプリジノまたはピペラジノ基を示
しうる。
上記一般式■の好ましい化合物は、
R2がピペラジノ基を示し、
R4がジメチルアミノ、N−2−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、ベンジル
アミノ、N−メチル−ベンジルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド
チオモルホリノ、チアシリジノまたは1−オキシPチア
シリジノ基を示し、 R6が水素原子、あるいはメチルまたはフェニル基を示
し、そして、 R9がジメチルアミノ、N−メチル−2−ヒドロキシエ
チルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジルア
ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−
オキシドチオモルホリノ、またはぎペラジノ基を示す化
合物、およびそれらの酸付加塩、特にそれらの生理学的
に受容しうる酸付加塩である。
ン、ビス(2−ヒドロキシエチル)−アミノ、ベンジル
アミノ、N−メチル−ベンジルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド
チオモルホリノ、チアシリジノまたは1−オキシPチア
シリジノ基を示し、 R6が水素原子、あるいはメチルまたはフェニル基を示
し、そして、 R9がジメチルアミノ、N−メチル−2−ヒドロキシエ
チルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジルア
ミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−
オキシドチオモルホリノ、またはぎペラジノ基を示す化
合物、およびそれらの酸付加塩、特にそれらの生理学的
に受容しうる酸付加塩である。
しかしながら、上記一般式■の特に好ましい化合物は、
R2およびR6が上記の如く限定され、R4がピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オ
キシドチオモルホリノまたはN−メチル−2−ヒドロキ
シエチルアミノ基を示し、そして、 Rフがジメチルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル−
ベンジルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは1
−オキシドチオモルホリノ基を示す化合物である。
R2およびR6が上記の如く限定され、R4がピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オ
キシドチオモルホリノまたはN−メチル−2−ヒドロキ
シエチルアミノ基を示し、そして、 Rフがジメチルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル−
ベンジルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは1
−オキシドチオモルホリノ基を示す化合物である。
本発明に従えば、本新規化合物は次の方法により得られ
る: a)一般式(l[) R4 〔式中、 R4およびR6は上記に限定した如くであり、基z2ま
たはz7の1つは親核的に交換しうる基、たとえば塩素
または臭素原子のようなハロゲン原子を示し、そして他
の基z2またはz7/I′i上記R2またはR7につき
与えた意味を有し、あるいは、もしもR2およびR,が
同じ意味を有する一般式Iの化合物が製造されるならば
、それはまた親核的に交換しうる基、たとえば塩素また
は臭素原子のようなハロゲン原子を示しうる〕の化合物
を、一般式(III) H−x、 (III) 〔式中、 Xは上記R2tたはR7につき与えた意味を有し、また
は加水分解的に除去しうる保護基により保護されたピペ
ラジノ基を示す〕のアミンと反応させ、そしてもしも必
要ならば引続いて使用した保護基があれば開裂する。
る: a)一般式(l[) R4 〔式中、 R4およびR6は上記に限定した如くであり、基z2ま
たはz7の1つは親核的に交換しうる基、たとえば塩素
または臭素原子のようなハロゲン原子を示し、そして他
の基z2またはz7/I′i上記R2またはR7につき
与えた意味を有し、あるいは、もしもR2およびR,が
同じ意味を有する一般式Iの化合物が製造されるならば
、それはまた親核的に交換しうる基、たとえば塩素また
は臭素原子のようなハロゲン原子を示しうる〕の化合物
を、一般式(III) H−x、 (III) 〔式中、 Xは上記R2tたはR7につき与えた意味を有し、また
は加水分解的に除去しうる保護基により保護されたピペ
ラジノ基を示す〕のアミンと反応させ、そしてもしも必
要ならば引続いて使用した保護基があれば開裂する。
反応は、溶媒たとえばテトラヒVロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシVまたはジ
メチルグリコールエーテル中、0から150℃までの間
の温度、好ましくは室温から使用した溶媒の沸騰温度ま
での間の温度において、あるいは熔融において、便宜に
行われる。酸結合剤、たとえば炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミンまたはピリジンを使用するのが有利である。
、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシVまたはジ
メチルグリコールエーテル中、0から150℃までの間
の温度、好ましくは室温から使用した溶媒の沸騰温度ま
での間の温度において、あるいは熔融において、便宜に
行われる。酸結合剤、たとえば炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミンまたはピリジンを使用するのが有利である。
保護基の開裂は、もしも必要ならば、酸たとえば塩酸ま
たは硫酸の存在において、または塩基たとえば水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムの存在忙おいて、好まし
くは水性溶媒たとえばメタノール/水、エタノール/水
またはジオキサン/水中、使用した溶媒の沸騰温度まで
の温度において、加水分解的に行われる。使用した保護
基はまた、もしも過剰の一般式■のアミンが使用される
ならば、反応の間に同時に開裂しうる。
たは硫酸の存在において、または塩基たとえば水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムの存在忙おいて、好まし
くは水性溶媒たとえばメタノール/水、エタノール/水
またはジオキサン/水中、使用した溶媒の沸騰温度まで
の温度において、加水分解的に行われる。使用した保護
基はまた、もしも過剰の一般式■のアミンが使用される
ならば、反応の間に同時に開裂しうる。
b) R,が1−オキシrチオモルホリノまたは1−
オキシVチアプリジノ基を示し、および(または) R
7が1−オキシドチオモルホリノ基を示す一般式Iの化
合物を製造するためには、一般式印〔式中、 R2およびR6は上記に限定した如くであり、R,/お
よびR,lは上記にR4およびR,VCつき与えた意味
を有するが、基R,/またはRゲの少くとも1つはチオ
モルホリノ基を示さなければならず、あるいはR4′は
またチア・戸すジノ基を示さなければならない〕の化合
物の酸化。
オキシVチアプリジノ基を示し、および(または) R
7が1−オキシドチオモルホリノ基を示す一般式Iの化
合物を製造するためには、一般式印〔式中、 R2およびR6は上記に限定した如くであり、R,/お
よびR,lは上記にR4およびR,VCつき与えた意味
を有するが、基R,/またはRゲの少くとも1つはチオ
モルホリノ基を示さなければならず、あるいはR4′は
またチア・戸すジノ基を示さなければならない〕の化合
物の酸化。
酸化は、好ましくは、1溶媒または溶媒混合物、たとえ
ば水、水/ピリジン、アセトン、氷酢酸、メチレンクロ
ライド、ジオキサン、希硫酸またはトリフルオロ酢酸中
、適当には使用した酸化剤に依存し、0から150℃ま
での間の温度において行われる。
ば水、水/ピリジン、アセトン、氷酢酸、メチレンクロ
ライド、ジオキサン、希硫酸またはトリフルオロ酢酸中
、適当には使用した酸化剤に依存し、0から150℃ま
での間の温度において行われる。
酸化は、好ましくは、当量の酸化剤を使用して、たとえ
ば氷酢酸、トリフ/I/オロ酢酸またはギ酸中、0から
20℃までにおいて、あるいはアセトン中、0から60
℃までにおいて過酸化水素で、氷酢酸またはトリフ、/
I/オロ酢酸中、0から50℃までにおいて過酸たとえ
ば過ギ酸で、あるいはメチレンクロライVまたはクロロ
ホルム中、0から60℃までにおいて、m−クロロ過安
息香酸で、ジオキサンまたはエタノール中、80から1
00℃までにおいて、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで、氷
酢酸または水性酢酸中、臭素で、エタノール中、N−プ
ロモサクシンイミドで、水性ピリジン中、0から50℃
までにおいて、ヨウ−ベンデジクロライドで、氷酢酸中
、0から20℃までにおいて、硝酸で、および氷酢酸中
またはアセトン中、Oから20℃までにおいて、クロム
酸で行われる。
ば氷酢酸、トリフ/I/オロ酢酸またはギ酸中、0から
20℃までにおいて、あるいはアセトン中、0から60
℃までにおいて過酸化水素で、氷酢酸またはトリフ、/
I/オロ酢酸中、0から50℃までにおいて過酸たとえ
ば過ギ酸で、あるいはメチレンクロライVまたはクロロ
ホルム中、0から60℃までにおいて、m−クロロ過安
息香酸で、ジオキサンまたはエタノール中、80から1
00℃までにおいて、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで、氷
酢酸または水性酢酸中、臭素で、エタノール中、N−プ
ロモサクシンイミドで、水性ピリジン中、0から50℃
までにおいて、ヨウ−ベンデジクロライドで、氷酢酸中
、0から20℃までにおいて、硝酸で、および氷酢酸中
またはアセトン中、Oから20℃までにおいて、クロム
酸で行われる。
本発明に従い得られる化合物は、それらの酸付加塩、特
に無機または有機酸とのそれらの生理学的忙受容しうる
塩に変換することができる。運車な酸の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸および7マール酸である。
に無機または有機酸とのそれらの生理学的忙受容しうる
塩に変換することができる。運車な酸の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸および7マール酸である。
出発物質として使用される一般式Hから■までの化合物
は、大部分既に知られているかまたはUS−A−294
0922中に記載された方法(例AからDまで参照)に
より得られうる。
は、大部分既に知られているかまたはUS−A−294
0922中に記載された方法(例AからDまで参照)に
より得られうる。
先KltIIC述べた如く、R2がピペラジノ基を示す
一般式Iの新規化合物およびそれらの酸付加塩、特に無
機または有機酸とのそれらの生理学的に受容しうる酸付
加塩は、価値ある薬理学的性質、特に抗血栓および転移
阻害効果、ならびにホスホジェステラーゼおよび腫瘍生
長に対する阻害効果を有する。
一般式Iの新規化合物およびそれらの酸付加塩、特に無
機または有機酸とのそれらの生理学的に受容しうる酸付
加塩は、価値ある薬理学的性質、特に抗血栓および転移
阻害効果、ならびにホスホジェステラーゼおよび腫瘍生
長に対する阻害効果を有する。
たとえば、次の化合物:
A−4,7−ジモルホリノー6−フェニルー2−ピペラ
ジノ−プテリジン、 B−4−モルホリノ−7−(1−オキシルチオモルホリ
ノ)−2−ピペラジノ−6−フェニル−プテリジン、 c−7−ペンシルアミノ−6−フェニル−2−ピペラジ
ノ−4−チオモルホリノーゾテリジン、D=7−ジメチ
ルアミン−6−フェニル−2−ピペラジノ−4−ピロリ
ジノ−プテリジン、および、E冨7−ベンジルアミノ−
4−(N−メチル−2′−ヒVロキシエチルアミノ)−
2−ピペラジノ−ブチリジン を、インビトロにおける腫瘍細胞および人血小板のホス
ホジェステラーゼ(PDK )に対するそれらの阻害効
果につき、ペツヒ(P”och )等により記載され丸
方法〔ナクニンシュミーpベルゲス・アーチ・7アルマ
ク(Naunyn−8chmiedebergs Ar
ch。
ジノ−プテリジン、 B−4−モルホリノ−7−(1−オキシルチオモルホリ
ノ)−2−ピペラジノ−6−フェニル−プテリジン、 c−7−ペンシルアミノ−6−フェニル−2−ピペラジ
ノ−4−チオモルホリノーゾテリジン、D=7−ジメチ
ルアミン−6−フェニル−2−ピペラジノ−4−ピロリ
ジノ−プテリジン、および、E冨7−ベンジルアミノ−
4−(N−メチル−2′−ヒVロキシエチルアミノ)−
2−ピペラジノ−ブチリジン を、インビトロにおける腫瘍細胞および人血小板のホス
ホジェステラーゼ(PDK )に対するそれらの阻害効
果につき、ペツヒ(P”och )等により記載され丸
方法〔ナクニンシュミーpベルゲス・アーチ・7アルマ
ク(Naunyn−8chmiedebergs Ar
ch。
Pharmak、 )、268.272〜291 (1
971)、参照〕を使用して、次のように試験した:a
)酵素の取得: ホスホジェステラーゼは、マウスのBI3黒色腫組織か
ら、ホモジナイズした組織を、s、o o o x 、
pで遠心分離(155分間、4℃)することにより得た
。組織は、繰返し凍結および解凍、ならびにポツタ=−
エルビーヒエム(Potter −11vehjem
) K従うホモジナイズ化により、あるいは超音波を使
用することにより、ホモジナイズした。PBD f含有
するホモジナイズした上澄液は数パッチに分割し、そし
て−25℃で強く凍結した。
971)、参照〕を使用して、次のように試験した:a
)酵素の取得: ホスホジェステラーゼは、マウスのBI3黒色腫組織か
ら、ホモジナイズした組織を、s、o o o x 、
pで遠心分離(155分間、4℃)することにより得た
。組織は、繰返し凍結および解凍、ならびにポツタ=−
エルビーヒエム(Potter −11vehjem
) K従うホモジナイズ化により、あるいは超音波を使
用することにより、ホモジナイズした。PBD f含有
するホモジナイズした上澄液は数パッチに分割し、そし
て−25℃で強く凍結した。
ホスホジェステラーゼは、人血小板から、同様の方法で
得た。
得た。
b) p:om阻害の決定(pnB検定):試験物質
により生じるPDB阻害は、基質としてl mamor
の3H−cAMPを使用して決定した。FDP阻害は、
試験物質なしの対照との比較において、3H−AMPを
形成する物質3H−cAMPの分解を測定することによ
り決定した。
により生じるPDB阻害は、基質としてl mamor
の3H−cAMPを使用して決定した。FDP阻害は、
試験物質なしの対照との比較において、3H−AMPを
形成する物質3H−cAMPの分解を測定することによ
り決定した。
形成した3H−AMPは、残留した3H−cAMPから
硫酸亜鉛および水酸化バリウムを使用する沈澱形成によ
り分離した。
硫酸亜鉛および水酸化バリウムを使用する沈澱形成によ
り分離した。
XC3o、即ちPDP活性を50%阻害する濃度は、線
状回帰分析により計算した。
状回帰分析により計算した。
PDE阻害(mcmo1/ItKおける工0so)物質
血小板 B16腫瘍細胞A
O,544,3 B 2.2 3.10
0.5 0.096D 5.6
0.781it 3,7
8.3急性毒性 試験化合物の近似急性毒性を、指標として、マウス10
匹の群忙対し、1回用量の経口投与後に、決定した(観
察期間=14日間): 物質 近似急性毒性 h >250I#9(動物5匹のうち死亡0)a
>250M9(動物5匹のうチ死亡0)D >
250〜 (動物5匹のうち死亡0)K >250
119(動物5匹のうち死亡0)R2がピペラジノ基を
示す本発明に従い製造される一般式Iの新規化合物、お
よびそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩は、それら
の上記薬理学的性質の見地において、血栓塞栓性疾病・
たとえば冠梗塞、脳梗塞、いわゆる一過性虚血侵襲、−
過性黒内障の予防、動脈硬化の防止、ならびに転移の防
止および腫瘍生育の阻害につき、適当である。
血小板 B16腫瘍細胞A
O,544,3 B 2.2 3.10
0.5 0.096D 5.6
0.781it 3,7
8.3急性毒性 試験化合物の近似急性毒性を、指標として、マウス10
匹の群忙対し、1回用量の経口投与後に、決定した(観
察期間=14日間): 物質 近似急性毒性 h >250I#9(動物5匹のうち死亡0)a
>250M9(動物5匹のうチ死亡0)D >
250〜 (動物5匹のうち死亡0)K >250
119(動物5匹のうち死亡0)R2がピペラジノ基を
示す本発明に従い製造される一般式Iの新規化合物、お
よびそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩は、それら
の上記薬理学的性質の見地において、血栓塞栓性疾病・
たとえば冠梗塞、脳梗塞、いわゆる一過性虚血侵襲、−
過性黒内障の予防、動脈硬化の防止、ならびに転移の防
止および腫瘍生育の阻害につき、適当である。
それらの効果を達成するために必要とされる用量は、便
宜には0.1から4■/kg体重まで、好ましくは0.
2から6■/ゆ体重まで、1日2から4回までである。
宜には0.1から4■/kg体重まで、好ましくは0.
2から6■/ゆ体重まで、1日2から4回までである。
このために、随意に他の活性物質と一緒で、R2がピペ
ラジノ基を示す本発明に従い製造される一般式■の化合
物、および無機または有機酸でのそれらの生理学的に受
容しうる酸付加塩は、通常のガレン製剤、たとえば裸(
plain)または被覆錠剤、カプセル剤、粉末剤、懸
濁剤、滴剤、アンプル剤、シロップ剤または坐剤を形成
させるために、1種もしくはそれ以上の不活性な通常の
担体および(または)希釈剤、たとえばコーンスターチ
、乳糖、クルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウム、ポリビニールピロリPン、クエン酸、酒
石酸、水、水/エタノール、水/クリセロール、水/ソ
ルビトール、非イオン性界面活性剤たとえばポリオキシ
エチレンの脂肪酸エステル、水−ポリエチレングリコー
ル、プロピレンクリコール、セトステアリルアルコール
、カルボキシメチルセルロース、あるいハ脂肪性物質た
とえば硬脂肪、あるいはそれらの適当な混合物と組合せ
うる。
ラジノ基を示す本発明に従い製造される一般式■の化合
物、および無機または有機酸でのそれらの生理学的に受
容しうる酸付加塩は、通常のガレン製剤、たとえば裸(
plain)または被覆錠剤、カプセル剤、粉末剤、懸
濁剤、滴剤、アンプル剤、シロップ剤または坐剤を形成
させるために、1種もしくはそれ以上の不活性な通常の
担体および(または)希釈剤、たとえばコーンスターチ
、乳糖、クルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウム、ポリビニールピロリPン、クエン酸、酒
石酸、水、水/エタノール、水/クリセロール、水/ソ
ルビトール、非イオン性界面活性剤たとえばポリオキシ
エチレンの脂肪酸エステル、水−ポリエチレングリコー
ル、プロピレンクリコール、セトステアリルアルコール
、カルボキシメチルセルロース、あるいハ脂肪性物質た
とえば硬脂肪、あるいはそれらの適当な混合物と組合せ
うる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するもの
である: 例ム 2.7−ジクロロ−4−モルホリノ−プテリジン2.4
.7−)リクロロープテリジン7.051(0,03m
ol)をりooホルム100dに溶かし、そして5℃に
おいて水5〇−中の炭酸水素カリウム3−011 (0
−C15mol )の溶液と混合スル。ライでクロロホ
ルム50d中のそルホリン2.62 、!i’(0,0
3mol)を滴下し、そして混合物を室温で45分間攪
拌する。有機層をついで分離し一硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして真空中で濃縮する。
である: 例ム 2.7−ジクロロ−4−モルホリノ−プテリジン2.4
.7−)リクロロープテリジン7.051(0,03m
ol)をりooホルム100dに溶かし、そして5℃に
おいて水5〇−中の炭酸水素カリウム3−011 (0
−C15mol )の溶液と混合スル。ライでクロロホ
ルム50d中のそルホリン2.62 、!i’(0,0
3mol)を滴下し、そして混合物を室温で45分間攪
拌する。有機層をついで分離し一硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして真空中で濃縮する。
残渣をエタノールから再結晶する。
収量: 7.4.5’ (理論量の86% ’)、融点
:187〜188℃。
:187〜188℃。
以下の化合物が、例Aと同様にして得られる:2.7−
ジクロロ−4−ピペリジノ−プテリジン収率:理論量の
67To。
ジクロロ−4−ピペリジノ−プテリジン収率:理論量の
67To。
融点:152〜154℃(エタノール)。
2.7−ジクロロ−4−ベンジルアミノ−プテリジン
収率:理論量の75%、
融点:150〜152℃(メタノール)。
2.7−ジクロロ−4−(1−オキシ−チオモルホリノ
)−プテリジン 収率:理論量の65%。
)−プテリジン 収率:理論量の65%。
融点=260〜235℃。
2、 7−シクoo−4−(N −)lfk−2’−ヒ
Pロキシエチルアミノ)−プテリジン 収率:理論量の74%、 融点:178〜180℃。
Pロキシエチルアミノ)−プテリジン 収率:理論量の74%、 融点:178〜180℃。
2.7−ジクロロ−4−ジェタノールアミノ−プテリジ
ン 収率:理論量の71%、 融点=176〜174℃(エタノール)。
ン 収率:理論量の71%、 融点=176〜174℃(エタノール)。
2、 7−ジクロロ−6−メチル−7−モルホリノ−プ
テリジン 収率:理論量の75チ、 融点=260〜232℃(エタノール)。
テリジン 収率:理論量の75チ、 融点=260〜232℃(エタノール)。
例B
2.4.7−)リクロロ−6−フェニルーゾテリジン3
5−5 Ji’ (0,114mol)をアセトン50
0dK溶かし、そして水120M中の炭酸水素ナトリウ
ム11.5.F (0,13mo1)と混合する。
5−5 Ji’ (0,114mol)をアセトン50
0dK溶かし、そして水120M中の炭酸水素ナトリウ
ム11.5.F (0,13mo1)と混合する。
ついでチオモルホリン11.8g(0,114mo1)
の溶液を加え、そして生成した混合物を室温で45分間
攪拌する。この溶液を水21中に注入し、得られた沈澱
を採取し、そしてエチレンクロライドから再結晶する。
の溶液を加え、そして生成した混合物を室温で45分間
攪拌する。この溶液を水21中に注入し、得られた沈澱
を採取し、そしてエチレンクロライドから再結晶する。
収量:66EC理論量の84%)、
融点=225〜227℃。
以下の化合物が、例Bと同様にして得られる=2.7−
ジクロロ−4−(1−オキシドチオモルホリノ)−6−
フェニル−プテリジン 収率:理論量の881 融点:222〜224℃。
ジクロロ−4−(1−オキシドチオモルホリノ)−6−
フェニル−プテリジン 収率:理論量の881 融点:222〜224℃。
2.7−ジクロロ−4−モルホリノ−6−7エニループ
テリジン 収率:理論量の781 融点:198〜201℃。
テリジン 収率:理論量の781 融点:198〜201℃。
2.7−ジクロロ−6−フェニル−4−ビペリジノーゾ
テリジン 収率:理論量の691 融点=168〜170℃(酢酸エチル)。
テリジン 収率:理論量の691 融点=168〜170℃(酢酸エチル)。
2.7−ジクロロ−4−ジメチルアミノ−6−フェニル
−プテリジン 収率:理論量の77チ、 融点=266〜268℃(エチレンクロライド)。
−プテリジン 収率:理論量の77チ、 融点=266〜268℃(エチレンクロライド)。
2.7−ジクロロ−4−(N−メチル−2′−ヒドロキ
シエチルアミン)−6−フェニル−プテリジン 収率:理論量の76%、 融点=162〜164℃(エタノール)。
シエチルアミン)−6−フェニル−プテリジン 収率:理論量の76%、 融点=162〜164℃(エタノール)。
2.7−ジクpロー4−(N−ベンジル−メチルアミノ
)−6−フェニル−プテリジン 収率:理論量の59チ、 融点:141〜146℃(エタノール/ジオキサン)。
)−6−フェニル−プテリジン 収率:理論量の59チ、 融点:141〜146℃(エタノール/ジオキサン)。
2.7−ジクロロ−6−フェニル−4−ピロリジノ−プ
テリジン 収率二理論量の811 融点=199〜200℃(酢酸エチル)。
テリジン 収率二理論量の811 融点=199〜200℃(酢酸エチル)。
2.7−ジクロロ−6−フェニル−4−チア1戸リジノ
ーすテリジン 収率:理論量の82係、 融点:169〜171℃(酢酸エチル)。
ーすテリジン 収率:理論量の82係、 融点:169〜171℃(酢酸エチル)。
例C
6−フェニル−4−チオモルホリノ−プテリジンジオキ
サン10d中のN−ホルミル−ピペラジン5.5.SF
(0,048mo1’)を、ジオキサン100ゴ中の
2.7−ジクロロ−6−フェニル−4−?オモルホリノ
ーゾテリジン7−61 (0−02mol )の溶液に
加え、そして混合物を40℃で1時間攪拌する。反応混
合物をついで水600dに加え、沈澱を吸引濾過し、そ
して酢酸エチルで浸出する。。
サン10d中のN−ホルミル−ピペラジン5.5.SF
(0,048mo1’)を、ジオキサン100ゴ中の
2.7−ジクロロ−6−フェニル−4−?オモルホリノ
ーゾテリジン7−61 (0−02mol )の溶液に
加え、そして混合物を40℃で1時間攪拌する。反応混
合物をついで水600dに加え、沈澱を吸引濾過し、そ
して酢酸エチルで浸出する。。
収率:理論量の88俤、
融点=226〜226℃。
以下の化合物が、例Cと同様にして得られるニア−クロ
ロ−4−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(1−オキ
シドチオモルホリノ)−6−フエニルーゾテリジン 収率:理論量の90チ、 融点:260℃(分解)。
ロ−4−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(1−オキ
シドチオモルホリノ)−6−フエニルーゾテリジン 収率:理論量の90チ、 融点:260℃(分解)。
7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−モ
ルホリノ−6−フェニル−プテリジン収率:理論量の9
01 融点:247℃(分解)。
ルホリノ−6−フェニル−プテリジン収率:理論量の9
01 融点:247℃(分解)。
7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−フ
ェニル−4−Vpペリジノープテリジン収率:理論量の
666、 融点:210〜216℃(酢酸エチル)。
ェニル−4−Vpペリジノープテリジン収率:理論量の
666、 融点:210〜216℃(酢酸エチル)。
7−クロロ−4−ジメチルアミノ−2−(N−ホルミル
ぎペラジノ)−6−フエニルーゾテリジン収率:理論量
の89チ、 融点:232〜264℃(酢酸エチル)。
ぎペラジノ)−6−フエニルーゾテリジン収率:理論量
の89チ、 融点:232〜264℃(酢酸エチル)。
7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(
N−メチル−2′−ヒドロキシエチルアミン)−6−フ
ェニル−プテリジン 収率:理論量の86俤、 融点=170℃から湿潤。
N−メチル−2′−ヒドロキシエチルアミン)−6−フ
ェニル−プテリジン 収率:理論量の86俤、 融点=170℃から湿潤。
7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(
N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フェニル−ブチリ
ジン 収率:理論量の66チ、 融点:146〜145℃(酢酸エチル)。
N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フェニル−ブチリ
ジン 収率:理論量の66チ、 融点:146〜145℃(酢酸エチル)。
7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−フ
ェニル−4−ピロリジノープテリジン収率:理論量の6
0チ、 融点=210℃(分解)。
ェニル−4−ピロリジノープテリジン収率:理論量の6
0チ、 融点=210℃(分解)。
7−クロcI−2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−
フェニル−4−チアプリシノープテリジン収率:理論量
の82チ、 融点=180〜190℃(酢酸エチル)。
フェニル−4−チアプリシノープテリジン収率:理論量
の82チ、 融点=180〜190℃(酢酸エチル)。
例D
ン7.4 、!i’ (0−025mol )をメチレ
ンクロライP150ゴに溶かし、そしてモルホリン4.
4I(0,05mol )と40℃で15分間攪拌する
。混合物をついで冷却し、水2001117と混合し、
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空中で蒸発により濃縮する。残渣をエタノールから再結
晶する。
ンクロライP150ゴに溶かし、そしてモルホリン4.
4I(0,05mol )と40℃で15分間攪拌する
。混合物をついで冷却し、水2001117と混合し、
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空中で蒸発により濃縮する。残渣をエタノールから再結
晶する。
収率:理論量の57%、
融点:256〜255℃。
以下の化合物が、例りと同様にして得られるニア−ベン
ジルアミノ−2−クロロ−4−ピペリジノ−プテリジン 収率:理論量の94%。
ジルアミノ−2−クロロ−4−ピペリジノ−プテリジン 収率:理論量の94%。
融点:220〜222℃(ジオキサン)。
7−ベンジルアミノ−2−クロロ−7−(1−オキシド
チオモルホリノ)−ゾテリジン 収率:理論量の451、 融点:264〜265℃(エタノール)。
チオモルホリノ)−ゾテリジン 収率:理論量の451、 融点:264〜265℃(エタノール)。
7−ペンシルアミノ−2−クロロ−4−(1−オキシド
チオモルホリノ)−ゾテリジン 収率:理論量の65チ、 融点=269〜240℃(ジオキサン/エタノール)。
チオモルホリノ)−ゾテリジン 収率:理論量の65チ、 融点=269〜240℃(ジオキサン/エタノール)。
2−クロロ−4−(N−メチル−2′−ヒrロキシエチ
ルアミノ)−7−モルホリノーゾテリジン収率:理論量
の741 融点:190〜192℃。
ルアミノ)−7−モルホリノーゾテリジン収率:理論量
の741 融点:190〜192℃。
7−ベンジルアミノ−2−クロロ−4−(N−メチル−
2′−ヒVロキシエチルアミノ)−プテリジン 収率:m論量の66To。
2′−ヒVロキシエチルアミノ)−プテリジン 収率:m論量の66To。
融点:169〜170℃。
2−クロロ−4−(N−メチル−2′−ヒrロキシエチ
ルアミノ)−7−チオモルホリノ−プテリジン 収率:理論量のaO*。
ルアミノ)−7−チオモルホリノ−プテリジン 収率:理論量のaO*。
融点=214〜215℃。
7−ベンジルアミノ−2−クロロ−4−ジェタノールア
ミノ−ブチリジン 収率:理論量の791 融点=188〜189℃(ジオキサン)。
ミノ−ブチリジン 収率:理論量の791 融点=188〜189℃(ジオキサン)。
2−クロロ−4−ジエタノールアミノー7−モルホリノ
ーゾテリジン 収率二層論量の74チ、 融点:197〜199℃(エタノール)。
ーゾテリジン 収率二層論量の74チ、 融点:197〜199℃(エタノール)。
2−クロロ−6−メチル−4,7−ジモルホリノープテ
リジン 収率:理論量の29チ、 融点=195〜200℃。
リジン 収率:理論量の29チ、 融点=195〜200℃。
2−クロロ−6−メチル−4−モルホリノ−7−チオモ
ルホリノ−プテリジン 収率二層論量の27チ、 融点:150〜155℃。
ルホリノ−プテリジン 収率二層論量の27チ、 融点:150〜155℃。
例1
ジン
2−クロロ−4,7−ジモルホリノーゾテリジン4.2
1 (0,0125mol )をジメチルス/l/ y
h キサイr200−に溶かし、そして無水ピペラジン
10.8g(0,125mol )の溶液と室温で1時
間攪拌する。ついで水11を加え、そして混合物をメチ
レンクロライド100−で2回抽出する。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして遠心分離により濃縮する
。残渣をエーテルで洗浄する。
1 (0,0125mol )をジメチルス/l/ y
h キサイr200−に溶かし、そして無水ピペラジン
10.8g(0,125mol )の溶液と室温で1時
間攪拌する。ついで水11を加え、そして混合物をメチ
レンクロライド100−で2回抽出する。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして遠心分離により濃縮する
。残渣をエーテルで洗浄する。
収率:理論量の85チ、
融点=257〜259℃(分解)
元素分析値:
計算値:055.9.It H6,78N24.00
測定値: 56.26 H6,90N23.OOλ
m&工(エタノール): 300.279.248 n
m例 2 7−ベンジルアミノ−2−ピペラジノ−4−ピ47−ベ
ンジルアミノー2−クロロ−4−ヒ4 リジノープテリ
ジン5.3# (Cl−015mo1)をクロロホルム
25[]mK溶かし、そしてピペラジン10−3Ji’
(0−12mo1)の溶液と還流する。2時間後に混
合物を水200111で抽出し、そして有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして真空中蒸発により濃縮する
。残渣をジオキサンから再結晶する。
測定値: 56.26 H6,90N23.OOλ
m&工(エタノール): 300.279.248 n
m例 2 7−ベンジルアミノ−2−ピペラジノ−4−ピ47−ベ
ンジルアミノー2−クロロ−4−ヒ4 リジノープテリ
ジン5.3# (Cl−015mo1)をクロロホルム
25[]mK溶かし、そしてピペラジン10−3Ji’
(0−12mo1)の溶液と還流する。2時間後に混
合物を水200111で抽出し、そして有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして真空中蒸発により濃縮する
。残渣をジオキサンから再結晶する。
収車:理論量の79俤、
融点:185〜188℃
元素分析値:
計算値:065.55 H6,98N27.70測定
値: 65.21 7.55 27.46λmA
! (エタノ−/I/):+70.280.242 n
m例 6 4−ベンジルアミノ−2−クロロ−7−(1−オキシド
チオモルホリノ)−プテリジンおよびピペラジンから、
例2と同様にして製造した。
値: 65.21 7.55 27.46λmA
! (エタノ−/I/):+70.280.242 n
m例 6 4−ベンジルアミノ−2−クロロ−7−(1−オキシド
チオモルホリノ)−プテリジンおよびピペラジンから、
例2と同様にして製造した。
収率:理論量の85チ、
融点:190〜192℃(メタノール)元素分析値:
計算値: (!57.51 H5,98N25.55
S7.516.12 測定値: 57.35 #4!4 25.29 7
.24λma! (エタノ−/I/):375.275
.247 nm例4 7−ベンジルアミノ−2−クロロ−4−(1−オキシド
チオモルホリノ)プテリジyおよびピペラジンから、例
2と同様にして製造した。
S7.516.12 測定値: 57.35 #4!4 25.29 7
.24λma! (エタノ−/I/):375.275
.247 nm例4 7−ベンジルアミノ−2−クロロ−4−(1−オキシド
チオモルホリノ)プテリジyおよびピペラジンから、例
2と同様にして製造した。
収率:理論量の90チ、
融点=259〜261℃
元素分析値:
計算値: C57,52H5,48N25.55 87
.31測定値: 57.46 5.84 25.’6
0 7.66λma! (エタノール):675.28
6.247 nm例 5 2−クロロ−4(N−メチル−2′−ヒrロキシエチル
アミノ)−7−モルホリノ−プテリジンおよびピペラジ
ンから、例2と同様にして製造した。
.31測定値: 57.46 5.84 25.’6
0 7.66λma! (エタノール):675.28
6.247 nm例 5 2−クロロ−4(N−メチル−2′−ヒrロキシエチル
アミノ)−7−モルホリノ−プテリジンおよびピペラジ
ンから、例2と同様にして製造した。
収率:理論量の78チ、
融点:172〜174℃
元素分析値:
計算値:c54.53 H7,00N29.95測定
値: 54.6B 7.40 29.64λm
a! (エタノール):384.278.247 nm
例 6 リジン 7−ベンジルアミノ−2−クロロ−4−(N−メチル−
2′−ヒPロキシエチルアミノ)−プテリジンおよびピ
ペラジンから、例2と同様にして製造した。
値: 54.6B 7.40 29.64λm
a! (エタノール):384.278.247 nm
例 6 リジン 7−ベンジルアミノ−2−クロロ−4−(N−メチル−
2′−ヒPロキシエチルアミノ)−プテリジンおよびピ
ペラジンから、例2と同様にして製造した。
収率:理論量の701
融点:220〜222℃
元素分析値:
計算値:C60,84H6,64N28.41測定値:
61.03 6.45 28.12λm! (
エタノール):372.277.245 nm例 7 ジン 2−クロロ−4−(N−メチル−2′−とげロキシエチ
ルアミノ)−7−チオモルホリノ−プテリジンおよびピ
ペラジンから、例2と同様にして製造した。
61.03 6.45 28.12λm! (
エタノール):372.277.245 nm例 7 ジン 2−クロロ−4−(N−メチル−2′−とげロキシエチ
ルアミノ)−7−チオモルホリノ−プテリジンおよびピ
ペラジンから、例2と同様にして製造した。
収率:理論量の65チ、
融点=175〜177℃
計算値: 052.28 H6,71N28.7OS
8.21測定値: 52.0.6 6.44 28.
42 8.35λmaX (エタノール):384.2
78.247 nm例 8 収率:理論量の761 融点:206〜208”C 元素分析値: 計算値:H59,42H6,65N26.40測定値:
59.24 6.76 26.24λma!
(エタノール):372.278.245 nm例
9 2−クロロ−4−ジェタノールアミノ−7−モルホリノ
−プテリジンおよびピペラジンから、例2と同様にして
製造した。
8.21測定値: 52.0.6 6.44 28.
42 8.35λmaX (エタノール):384.2
78.247 nm例 8 収率:理論量の761 融点:206〜208”C 元素分析値: 計算値:H59,42H6,65N26.40測定値:
59.24 6.76 26.24λma!
(エタノール):372.278.245 nm例
9 2−クロロ−4−ジェタノールアミノ−7−モルホリノ
−プテリジンおよびピペラジンから、例2と同様にして
製造した。
収率二理論量の62チ、
融点=187〜195℃
元素分析値:
計算値:055.46 H6,98N27.70測定
値: 53.11 6.94 27.53λml
!LX (エタノール):682.278.247 n
m例10 ノープテリジンおよびピペラジンから、例2と同様にし
て製造した。
値: 53.11 6.94 27.53λml
!LX (エタノール):682.278.247 n
m例10 ノープテリジンおよびピペラジンから、例2と同様にし
て製造した。
収率:理論量の661
融点=180〜185℃
元素分析値:
計算値:C!56.98 H7,05N27.98測
定値: 56.7B 6.78 27.70λ
max (エタノール):382.279.248 n
ln例11 −チオモルホリノープテリジンおよびビペラゾ/から、
例2と同様にして製造した。
定値: 56.7B 6.78 27.70λ
max (エタノール):382.279.248 n
ln例11 −チオモルホリノープテリジンおよびビペラゾ/から、
例2と同様にして製造した。
収率:理論量の58チ、
融点:185〜188℃
元素分析値:
計算値: 054.77 H6,78N26.90
87.70測定値: 54.99 7.05 26.
69 7.93λmSL! (エタノール): 582
.280.247 nm例12 4−(N−/?ルー2′−ヒVロキシエチルアミノ)−
7−チオモルホリノ−2−ピペラジノーゾテリジン2.
92.9をメチレンクロライlF501Mに溶かし、そ
してm−クロロ過安息香酸1.72 、!9の溶液と室
温で2時間攪拌する。混合物をついで遠心分離により濃
縮し、モして残渣をエーテルで洗浄する。残渣を少量の
水に溶かし、2N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
なし、ついでメチレンクゆライドで抽出する。有機層を
乾燥し、そして遠心分離により濃縮する。
87.70測定値: 54.99 7.05 26.
69 7.93λmSL! (エタノール): 582
.280.247 nm例12 4−(N−/?ルー2′−ヒVロキシエチルアミノ)−
7−チオモルホリノ−2−ピペラジノーゾテリジン2.
92.9をメチレンクロライlF501Mに溶かし、そ
してm−クロロ過安息香酸1.72 、!9の溶液と室
温で2時間攪拌する。混合物をついで遠心分離により濃
縮し、モして残渣をエーテルで洗浄する。残渣を少量の
水に溶かし、2N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
なし、ついでメチレンクゆライドで抽出する。有機層を
乾燥し、そして遠心分離により濃縮する。
収量: 1.1.9 (理論量の66%)、融点=22
6〜226℃ 元素分析値二 計算値”、050.25 H6,4587,88測定
値: 49,93 6.42 8.03λma!
(エタノール):386.278.245 nm例1
6 テリジン 7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−フ
ェニル−4−チオモルホリノーゾテリジ75.21 (
7mmol)を、ゾオキサン15M中のベンジルアミン
2.21 (21mmol)と還流する。
6〜226℃ 元素分析値二 計算値”、050.25 H6,4587,88測定
値: 49,93 6.42 8.03λma!
(エタノール):386.278.245 nm例1
6 テリジン 7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−フ
ェニル−4−チオモルホリノーゾテリジ75.21 (
7mmol)を、ゾオキサン15M中のベンジルアミン
2.21 (21mmol)と還流する。
6時間後に1溶媒を真空中で除去し、そして油状の残渣
を水100―中に注入する。沈澱した生成物を採取し、
乾燥し、そして短いシリカールカラム上、酢酸エチル/
メタノール(15:1)でクロマトグラフィする。物質
をついで酢酸エチルから再結晶する。
を水100―中に注入する。沈澱した生成物を採取し、
乾燥し、そして短いシリカールカラム上、酢酸エチル/
メタノール(15:1)でクロマトグラフィする。物質
をついで酢酸エチルから再結晶する。
収藁:理論量の80%、
融点:218〜221℃。
以下の化合物が、例16と同様にして得られる=2−(
N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−2′−
ヒドロキシエチルアミノ)−6−7エ二ルー4−チオモ
ルホリノ−プテリジン収*:理論量の55優、 融点:130℃から湿潤(酢酸エチル)。
N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−2′−
ヒドロキシエチルアミノ)−6−7エ二ルー4−チオモ
ルホリノ−プテリジン収*:理論量の55優、 融点:130℃から湿潤(酢酸エチル)。
2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−モルホリノ−7
−(1−オキシドチオモルホリノ)−6−フェニル−プ
テリジン 収車:理論量の50%、 融点:250〜252℃(水)。
−(1−オキシドチオモルホリノ)−6−フェニル−プ
テリジン 収車:理論量の50%、 融点:250〜252℃(水)。
2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(N−メチル−
2′−ヒドロキシエチルアミノ)−7−モルホリノ−6
−フエニルーゾテリジン 収率:理論量の80%1 、 融点:165〜175℃。
2′−ヒドロキシエチルアミノ)−7−モルホリノ−6
−フエニルーゾテリジン 収率:理論量の80%1 、 融点:165〜175℃。
2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−
ベンジルアミノ)−4−(N−メチル−2′−ヒドロキ
シエチルアミノ)−6−フェニル−プテリジン 収率:理論量の80%、 融点:165〜155℃。
ベンジルアミノ)−4−(N−メチル−2′−ヒドロキ
シエチルアミノ)−6−フェニル−プテリジン 収率:理論量の80%、 融点:165〜155℃。
2−(N−ホルミルぎペラジノ’)−4−(N−メチル
−2′−ヒドロキシエチルアミノ)−7−チオモルホリ
ノ−6−フエニルーゾテリジン収率:理論量の80俤、 融点:155℃から湿潤。
−2′−ヒドロキシエチルアミノ)−7−チオモルホリ
ノ−6−フエニルーゾテリジン収率:理論量の80俤、 融点:155℃から湿潤。
4.7−ジー(N−メチル−ベンジルアミノ)−2−(
N−ホルミルピペラジノ)−6−フエニルーゾテリジン 収率:理論量の50係、 融点:50〜70℃ 7−ジメテルアミノー2−(N−ホルミルピペラジノ)
−4−(N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フエニル
ーゾテリジン 収率:理論量の90チ、 融点=90℃から湿潤。
N−ホルミルピペラジノ)−6−フエニルーゾテリジン 収率:理論量の50係、 融点:50〜70℃ 7−ジメテルアミノー2−(N−ホルミルピペラジノ)
−4−(N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フエニル
ーゾテリジン 収率:理論量の90チ、 融点=90℃から湿潤。
2−(N−ホルミルピペラジノ) −’4− (N−メ
チル−ベンジルアミノ)−7−モルホリノ−6−フエニ
ルーゾテリジン 収率:理論量の80チ、 融点:40℃から湿潤。
チル−ベンジルアミノ)−7−モルホリノ−6−フエニ
ルーゾテリジン 収率:理論量の80チ、 融点:40℃から湿潤。
例14
7−ベンジルアミノ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ
)−6−フェニル−4−チオモルホリノ−プテリジン1
.58Jil (3mmol )を、109に塩酸15
−と60分間還流する。冷却した後、溶液を炭酸カリウ
ム水溶液と混合し、そして生成物をクロロホルムで抽出
する。有機層を真空中蒸発により濃縮し、そして生成物
をシリカCVカラム上、メタノール/濃アンモニア80
:1でクロマトグラフィする。
)−6−フェニル−4−チオモルホリノ−プテリジン1
.58Jil (3mmol )を、109に塩酸15
−と60分間還流する。冷却した後、溶液を炭酸カリウ
ム水溶液と混合し、そして生成物をクロロホルムで抽出
する。有機層を真空中蒸発により濃縮し、そして生成物
をシリカCVカラム上、メタノール/濃アンモニア80
:1でクロマトグラフィする。
収量: 0.8.9 (理論量の54係)、融点=11
5〜130℃ 元素分析値: 計算値:C65,05H6,06N22.47測定値:
65.20 6.22 22.07λma!(
エタノール)186.292.248 nun例15 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−
2′−ヒドロキシエチルアミノ)−6−7二二ルー4−
チオモルホリノ−プテリジンから、例14と同様にして
製造した。
5〜130℃ 元素分析値: 計算値:C65,05H6,06N22.47測定値:
65.20 6.22 22.07λma!(
エタノール)186.292.248 nun例15 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−
2′−ヒドロキシエチルアミノ)−6−7二二ルー4−
チオモルホリノ−プテリジンから、例14と同様にして
製造した。
収率:理論量の52チ、
融点ニア0℃から湿潤
元素分析値:
計算値:a59.20 H6,48N24.02測定
値: 59.44 6.22 25.85λma
工(エタノール):400\ 297.258 nm例
16 ジン 2−(N−ホルミルピペラジノ)’−4−モルホリノ−
7−(1−オキシドチオモルホリノ)−6−フェニル7
プテリジンから、例14と同様にして製造した。
値: 59.44 6.22 25.85λma
工(エタノール):400\ 297.258 nm例
16 ジン 2−(N−ホルミルピペラジノ)’−4−モルホリノ−
7−(1−オキシドチオモルホリノ)−6−フェニル7
プテリジンから、例14と同様にして製造した。
収率:理論量の46%、
融点:196〜199℃
元素分析値:
計算値: Cu2S、28 H6,11N22.66
86.48測定値: 57.966.31 22
.72 6.44λmaX (エタノール):400.
295.258 nm例17 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(N−メチル−
2′−ヒドロキシエチルアミノ)−7−モルホリノ−6
−フエニルーゾテリジンから、例14と同様にして製造
した。
86.48測定値: 57.966.31 22
.72 6.44λmaX (エタノール):400.
295.258 nm例17 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(N−メチル−
2′−ヒドロキシエチルアミノ)−7−モルホリノ−6
−フエニルーゾテリジンから、例14と同様にして製造
した。
収率:理論量の61%、
融点:90℃から湿潤
元素分析値:
計算値:C61,30H6,71N24.87測定値:
61.52 6゜73 24.75λmax
(エタノール):598.296.258 nm例18 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−
ベンジルアミノ)−4−(N−メチル−2′−ヒドロキ
シエチルアミノ)−6−フエニルーゾテリジンから、例
14と同様にして製造した。
61.52 6゜73 24.75λmax
(エタノール):598.296.258 nm例18 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−(N−メチル−
ベンジルアミノ)−4−(N−メチル−2′−ヒドロキ
シエチルアミノ)−6−フエニルーゾテリジンから、例
14と同様にして製造した。
収率:理論量の195L
融点二80〜110℃
元素分析値:
計算値:066.91 H6,66N25.15測定
値: 66.80 6.58 22.70λ工、
工(エタノール):395.294.258 nm例1
9 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(M −メチル
−2′−ヒドロキシエチルアミノ)−6−7二二ルー7
−チオ 例14と同様にして製造した。
値: 66.80 6.58 22.70λ工、
工(エタノール):395.294.258 nm例1
9 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(M −メチル
−2′−ヒドロキシエチルアミノ)−6−7二二ルー7
−チオ 例14と同様にして製造した。
収率:理論量の13チ、
融点=100〜140℃
元素分析値:
計算値:059.20 H6.48 N24.02
。
。
測定値: 59,66 6.45 23.7
4λma! (エタノール):398、296、2 5
8 nm例20 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4.7・−ビス−(
N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フェニル−プテリ
ジンから、例14と同様にして製造した。
4λma! (エタノール):398、296、2 5
8 nm例20 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4.7・−ビス−(
N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フェニル−プテリ
ジンから、例14と同様にして製造した。
収率:理論量の56チ、
融点:樹脂様生成物
元素分析値:
計算値:a72.47 116.46 N21.1
2測定値: 72,60 6.62 20.
90λmA! (エタノール):!198、294、2
5 8 nm例21 テリジン 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−シメチルアミン
ー4−(N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フェニル
7プテリジンから、例14と同様にして製造した。
2測定値: 72,60 6.62 20.
90λmA! (エタノール):!198、294、2
5 8 nm例21 テリジン 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−シメチルアミン
ー4−(N−メチル−ベンジルアミノ)−6−フェニル
7プテリジンから、例14と同様にして製造した。
収率:理論量の69%、
融点=129〜152℃(酢酸エチル)元素分析値:
計算値:06B.69 H6.65 N24.65
測定値: 68.84 6.81 24.3
7λmax (エタノール):396、294.、2
5 8 nm例22 ホリ/ − 6 − フェニル−2−ピペラジノープテ
リジン 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(N−メチル−
ベンジルアミノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プ
テリジンから、例14と同様処して製造した。
測定値: 68.84 6.81 24.3
7λmax (エタノール):396、294.、2
5 8 nm例22 ホリ/ − 6 − フェニル−2−ピペラジノープテ
リジン 2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(N−メチル−
ベンジルアミノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プ
テリジンから、例14と同様処して製造した。
収率:理論量の60%。
融点ニア0〜100℃
元素分析値:
計算値:067.71 H6,50N22.57測定
値: 67.96 6.49 22.55λma
X (エタノール):596.294.258 nm例
26 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−ジメチ/I/
7 ミノ−6−フェニル−4−ピロリジノ−プテリジン
から、例14と同様にして製造した。
値: 67.96 6.49 22.55λma
X (エタノール):596.294.258 nm例
26 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−ジメチ/I/
7 ミノ−6−フェニル−4−ピロリジノ−プテリジン
から、例14と同様にして製造した。
収率:理論量の60チ、
融点:125〜160℃
元素分析値:
計算値:c59.20 H6,48N24.02測定
値: 59.44 6.71 23.65λ1n
ax (エタノール):394.294.257 nm
例24 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−モルホIJ /
−6−フェニル−4−チアシリシノープテリジンから
、例14と同様にして製造した。
値: 59.44 6.71 23.65λ1n
ax (エタノール):394.294.257 nm
例24 2−(N−ホルミルピペラジノ)−7−モルホIJ /
−6−フェニル−4−チアシリシノープテリジンから
、例14と同様にして製造した。
収率:理論量の56チ、
融点:120〜150℃
元素分析値:
計算値: c59.46 H6,07N24.12
H6,90測定値: 59.13 6.13 24
.366.68λma! (エタノール):396.2
94.258 nm例25 三ニ ノーモルホリノ−6−フェニル−2−ピペラジノ−4−
チアプリシノープテリジン0.951(2mmol )
をジオキサン15ゴに溶かし、そして水5ゴ中のメタ過
ヨウ素酸ナトリウム0.861と1.5時間還流する。
H6,90測定値: 59.13 6.13 24
.366.68λma! (エタノール):396.2
94.258 nm例25 三ニ ノーモルホリノ−6−フェニル−2−ピペラジノ−4−
チアプリシノープテリジン0.951(2mmol )
をジオキサン15ゴに溶かし、そして水5ゴ中のメタ過
ヨウ素酸ナトリウム0.861と1.5時間還流する。
混合物をついで遠心分離により濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに取り、そしてシリカデルカラム上、エタノール/
アンモニア25:1でクロマトグラフィする。
ルムに取り、そしてシリカデルカラム上、エタノール/
アンモニア25:1でクロマトグラフィする。
収車:理論量の311
融点:190〜250℃
元素分析値:
計算値:C!57.49 H5,87H6゜67測定
値: 57,24 6.10 7.15λmax
(エタノール):394.290.258 nm例2
6 4−(N−メチル−2′−ヒrロキシーエチルアミノ)
−7−チオモルホリノ−6−7二二ルー2−ピペラジノ
−プテリジンから、例25と同様にして製造した。
値: 57,24 6.10 7.15λmax
(エタノール):394.290.258 nm例2
6 4−(N−メチル−2′−ヒrロキシーエチルアミノ)
−7−チオモルホリノ−6−7二二ルー2−ピペラジノ
−プテリジンから、例25と同様にして製造した。
元素分析値:
計算値:C57,25H6,27H6,64測定値:
57,45 6,59 6.96λma! (エ
タノール):396.296.255 nm収rA:理
論量の58チ、 融点=110℃から湿潤 例27 4.7−ビス−ジメチルアミノー2−(N−ホルミルピ
ペラジノ)−6−フェニル−プテリジンから、例14と
同様にして製造した。
57,45 6,59 6.96λma! (エ
タノール):396.296.255 nm収rA:理
論量の58チ、 融点=110℃から湿潤 例27 4.7−ビス−ジメチルアミノー2−(N−ホルミルピ
ペラジノ)−6−フェニル−プテリジンから、例14と
同様にして製造した。
収率:理論量の85チ、
融点=50℃から湿潤
元素分析値:
計算値:C!63.46 H6,93N29.61測定
値: 65.22 7.07 29.82λma
x (エタノール):394.293.257 nm例
28 2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−フェニル−4,
7−ジピペリジノーゾテリジンから、例14と同様にし
て製造した。
値: 65.22 7.07 29.82λma
x (エタノール):394.293.257 nm例
28 2−(N−ホルミルピペラジノ)−6−フェニル−4,
7−ジピペリジノーゾテリジンから、例14と同様にし
て製造した。
収率:理論量の43チ、
融点=90℃から湿潤
元素分析値:
計算値:H68,1D H7,47N24.43測定
値: 68,00 7.47 24.29λm&
x(エタノール):40[]、299.26 Onm例
29 2.7−ジクロロ−4−モルホリノ−6−フェニル−プ
テリジン25.21 (0,07mol )を、エタノ
ール701Ll中、ピペラジン36.9と室温で1時間
攪拌する。混合物をついで水700d中で攪拌し、形成
した沈澱を吸引濾過し、4N酢酸中に溶解し、そして8
N水酸化ナトリウム溶液で再沈澱する。
値: 68,00 7.47 24.29λm&
x(エタノール):40[]、299.26 Onm例
29 2.7−ジクロロ−4−モルホリノ−6−フェニル−プ
テリジン25.21 (0,07mol )を、エタノ
ール701Ll中、ピペラジン36.9と室温で1時間
攪拌する。混合物をついで水700d中で攪拌し、形成
した沈澱を吸引濾過し、4N酢酸中に溶解し、そして8
N水酸化ナトリウム溶液で再沈澱する。
収量: 24P (理論量の74チ)、融点=160℃
から湿潤 元素分析値: 計算値:H62,44H6,77N27.31測定値:
62.78 6.70 27゜51λmax(
エタノール):400.298.260 n11例60 2.7−ジクロロ−4−チオモルホリノ−6−フエニル
ーダテリジンから、例29と同様にして製造した。
から湿潤 元素分析値: 計算値:H62,44H6,77N27.31測定値:
62.78 6.70 27゜51λmax(
エタノール):400.298.260 n11例60 2.7−ジクロロ−4−チオモルホリノ−6−フエニル
ーダテリジンから、例29と同様にして製造した。
収率:理論量の79%、
融点二80℃から湿潤
元素分析値:
計算値:060,55 H6,54N6.71測定値
: 60,20 6,67 6.92λwax
(エタノ−/I/):400.29ゾ、259 nm例
61 ジン 7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(
1−オキシrチオモルホリノ)−6−7x 二/I/−
プテリジン4.611 (0,01mol ) ’に、
モルホリフ 8.71 (0,1mol)中、100℃
に1時間加熱する。溶液を真空中蒸発により濃縮し、モ
して残渣をシリカデルカラム上、メタノール/アンモニ
ア50:1でクロマトグラフィする。
: 60,20 6,67 6.92λwax
(エタノ−/I/):400.29ゾ、259 nm例
61 ジン 7−クロロ−2−(N−ホルミルピペラジノ)−4−(
1−オキシrチオモルホリノ)−6−7x 二/I/−
プテリジン4.611 (0,01mol ) ’に、
モルホリフ 8.71 (0,1mol)中、100℃
に1時間加熱する。溶液を真空中蒸発により濃縮し、モ
して残渣をシリカデルカラム上、メタノール/アンモニ
ア50:1でクロマトグラフィする。
収量: 1.5 g(理論量の60チ)、融点:151
〜154℃(メタノール)元素分析値: 計算値: 058.28 H6,11N22.66
H6,48測定値: 57,99 6.15 22
.22 6.65λma! (エタノール):398.
294.258 nm例′52 テリジン 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
(1−オキシ−チオモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジンおよびベンジルアミンから、例61と同様忙して
製造した。
〜154℃(メタノール)元素分析値: 計算値: 058.28 H6,11N22.66
H6,48測定値: 57,99 6.15 22
.22 6.65λma! (エタノール):398.
294.258 nm例′52 テリジン 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
(1−オキシ−チオモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジンおよびベンジルアミンから、例61と同様忙して
製造した。
収率:理論量の50係、
融点=200℃(分解)
元素分析値:
計算値: C65,01H5,88N21.77 s
6.26測定値: 62.89 6.07 21.4
5 6.20例66 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
モルホリノ−6−フェニル−プテリジンおよびベンジル
アミンから、例61と同様処して製造した。
6.26測定値: 62.89 6.07 21.4
5 6.20例66 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
モルホリノ−6−フェニル−プテリジンおよびベンジル
アミンから、例61と同様処して製造した。
収率:理論量の65チ、
融点=165〜168℃(酢酸エチル)元素分析値:
計算値:067.2D H6,27N23.22測定
値:67゜25 6.54 23.42λmILX
(エタノール):385.290.248 nm例6
4 4.7−ジモルホリノー6−フェニルー2−ピペラジノ
ーゾテリジン 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
モルホリノ−6−フエニルーダテリジンおよびモルホリ
ンから、例61と同様にして製造した。
値:67゜25 6.54 23.42λmILX
(エタノール):385.290.248 nm例6
4 4.7−ジモルホリノー6−フェニルー2−ピペラジノ
ーゾテリジン 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
モルホリノ−6−フエニルーダテリジンおよびモルホリ
ンから、例61と同様にして製造した。
収率:理論量の13係、
融点=220〜223℃
元素分析値:
計算値:062.52 H6,54N24.25測定
値: 62.21 6゜64 24.05λma
X(エタノール)二400.296.259 nl1例
65 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
(1−オキシドチオモルホリン)−6−フェニル−プテ
リジンおよび1−オキシドチオモルホリンから例61に
ならい製造した。
値: 62.21 6゜64 24.05λma
X(エタノール)二400.296.259 nl1例
65 7−クロロ−2−(N−ホルミル−ピペラジノ)−4−
(1−オキシドチオモルホリン)−6−フェニル−プテ
リジンおよび1−オキシドチオモルホリンから例61に
ならい製造した。
収率 理論値の25チ。
融点 250℃(分解)。
元素分析値
計算値 a54,73 H5,74N24.28測定
値 54,60 5.71 24.04λ1!l
&X (エタノール) 400.296.259nm
例I 有する被覆錠剤 組成: 1錠剤核は次のものを含有する: 活性物質 (114,015J乳
糖 (2127,0ダコーン
スターチ (3114,55Jポリビ
ニールピロリrン (4)4.QM9ステアリン
酸マグネシウム 15) 0.511950.
0〜 製造: 物質1〜6を4の水溶液で均一に湿めらせ、1Bメツシ
ユの篩に通し、乾燥し、そして1WINの篩に再び通す
。5を加えた後、混合物を圧縮して、錠剤核を形成する
。
値 54,60 5.71 24.04λ1!l
&X (エタノール) 400.296.259nm
例I 有する被覆錠剤 組成: 1錠剤核は次のものを含有する: 活性物質 (114,015J乳
糖 (2127,0ダコーン
スターチ (3114,55Jポリビ
ニールピロリrン (4)4.QM9ステアリン
酸マグネシウム 15) 0.511950.
0〜 製造: 物質1〜6を4の水溶液で均一に湿めらせ、1Bメツシ
ユの篩に通し、乾燥し、そして1WINの篩に再び通す
。5を加えた後、混合物を圧縮して、錠剤核を形成する
。
核:直径5 ysttt、両凸、丸型。
被覆:
通常の糖被覆をほどこして、仕上り重量70ダを与える
。
。
例1
1錠は次のものを含有する:
活性物質 8・0ダ乳糖
26.0ダコーンスタ
ーチ 14.5■ポリビニールピ
ロリr7 4.01n9ステアリン酸マグ
ネシウム 0.5■50.0■ 製造: 錠剤核と同様である。
26.0ダコーンスタ
ーチ 14.5■ポリビニールピ
ロリr7 4.01n9ステアリン酸マグ
ネシウム 0.5■50.0■ 製造: 錠剤核と同様である。
錠剤の説明:
重量=50■
直径:5B1バイプラナール(b’1planar )
、両面上に切り出す。
、両面上に切り出す。
例■
含有する全開
1坐剤は次のものを含有する:
活性物質 0.025.9
硬脂肪(たとえば、ウイテデソル HI3およびウイテゾソルH45) 1.695
&1.700 F 製造: 硬脂肪を熔融する。38℃忙おいて、磨砕した活性物質
を熔融物中に均一に分散させる。それを65℃に冷却し
、そして僅かに冷却した全開型中に注入する。
硬脂肪(たとえば、ウイテデソル HI3およびウイテゾソルH45) 1.695
&1.700 F 製造: 硬脂肪を熔融する。38℃忙おいて、磨砕した活性物質
を熔融物中に均一に分散させる。それを65℃に冷却し
、そして僅かに冷却した全開型中に注入する。
全開の重量:1.7,9゜
例■
懸濁剤100dは次のものを含有する:活性物質
0.16.fカルボキシメチル
セルロース 0.1yp−ヒVロキシ安息香酸
メチル 0.05 gp−ヒpロキシ安息香酸プ
ロピル 0.01 、li’グルコース
10.0.9グリセロール
5.0I70チンルビトール
20.0 、li’香料
0.3μ蒸留水 適量 全
量ioo、oy製造法: 蒸留水を70℃に加熱する。p−ヒーロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ならびにグリセロールおよびカル
ボキシメチルセルロースを、それに攪拌しつつ溶解する
。溶液を室温に冷却し、そして活性物質を加え、そして
攪拌しつつ均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液お
よび香料を加えそして溶解した後、懸濁液を攪拌しつつ
排気して空気を除去する。
0.16.fカルボキシメチル
セルロース 0.1yp−ヒVロキシ安息香酸
メチル 0.05 gp−ヒpロキシ安息香酸プ
ロピル 0.01 、li’グルコース
10.0.9グリセロール
5.0I70チンルビトール
20.0 、li’香料
0.3μ蒸留水 適量 全
量ioo、oy製造法: 蒸留水を70℃に加熱する。p−ヒーロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ならびにグリセロールおよびカル
ボキシメチルセルロースを、それに攪拌しつつ溶解する
。溶液を室温に冷却し、そして活性物質を加え、そして
攪拌しつつ均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液お
よび香料を加えそして溶解した後、懸濁液を攪拌しつつ
排気して空気を除去する。
例V
シノー4−チオモルホリノ−プテリジンiooIIg組
成: 1錠は次のものを含有する: 活性物質 ioo、oダ乳糖
80.0II9コーン
スターチ 34.0■ポリビニー
ルピロリpン 4.0■ステアリン酸マ
グネシウム 2.0〜220.0119 製造法: 活性物質、乳糖およびコーンスターチを混合し、し、そ
して棚乾燥機中50℃において乾燥した後、再び篩過(
1,5mメツシュ)シ、そして滑沢剤を加える。圧縮臨
備済混合物を加工して錠剤を形成させる。
成: 1錠は次のものを含有する: 活性物質 ioo、oダ乳糖
80.0II9コーン
スターチ 34.0■ポリビニー
ルピロリpン 4.0■ステアリン酸マ
グネシウム 2.0〜220.0119 製造法: 活性物質、乳糖およびコーンスターチを混合し、し、そ
して棚乾燥機中50℃において乾燥した後、再び篩過(
1,5mメツシュ)シ、そして滑沢剤を加える。圧縮臨
備済混合物を加工して錠剤を形成させる。
錠剤の重量:2201R9
直径: 10im、パイプラナール、両面上に切り出し
、そして1面に刻線を付す。
、そして1面に刻線を付す。
例■
1カプセルは次のものを含有する:
活性物質 150.011#
9乾燥コーンスターチ 約 180.0■粉
末化乳糖 約 87.0〜ステア
リン酸マグネシウム 3.01n9約
320.0 In9 製造: 活性物質を賦形剤と混合し、0.75龍メツシユの篩に
通し、そして適当な装置中で均一に混合する。
9乾燥コーンスターチ 約 180.0■粉
末化乳糖 約 87.0〜ステア
リン酸マグネシウム 3.01n9約
320.0 In9 製造: 活性物質を賦形剤と混合し、0.75龍メツシユの篩に
通し、そして適当な装置中で均一に混合する。
仕上った混合物を、硬ゼラチンカプセル、サイズ1に充
填する。
填する。
カプセル充填量:約620■
カプセル殻:硬ゼラチンカプセル、サイズ1゜例■
を含有する全開
1坐剤は次のものを含有する二
活性物質 15[1,0■式
リエチレングリコール1500 55
0.0!ポリエチレングリコール(5000460,0
#2000.0■ 製造: 全開塊が熔融してしまった後、活性物質をそれに均一に
分配し、そして熔融物を冷却した型に注入する。
リエチレングリコール1500 55
0.0!ポリエチレングリコール(5000460,0
#2000.0■ 製造: 全開塊が熔融してしまった後、活性物質をそれに均一に
分配し、そして熔融物を冷却した型に注入する。
例■
懸濁剤100dけ次のものを含有する:活性物質
1・OIカルボキシメチルセル
ロースのナトリウム塩 0.1gp−ヒドロキ
シ安息香酸メチル 0.05.9p−ヒドロキシ
安息香酸メチル 0.01.9グルコース
10.0.9グリセロール
5.0I70チンルビトール溶液
20.0g香料
0.6I蒸留水 適量 全量 10
0−製造: 蒸留水を70℃に加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ならびにグリセロールおよびカル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩を、それに攪拌し
つつ溶解させる。溶液を室温に冷却し、そして活性物質
を加え、そして攪拌しつつ均一に分散させる。糖、ソル
ビトール溶液および香料を加え、そして溶解し、懸濁液
を攪拌しつつ排気して空気を除去する。
1・OIカルボキシメチルセル
ロースのナトリウム塩 0.1gp−ヒドロキ
シ安息香酸メチル 0.05.9p−ヒドロキシ
安息香酸メチル 0.01.9グルコース
10.0.9グリセロール
5.0I70チンルビトール溶液
20.0g香料
0.6I蒸留水 適量 全量 10
0−製造: 蒸留水を70℃に加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ならびにグリセロールおよびカル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩を、それに攪拌し
つつ溶解させる。溶液を室温に冷却し、そして活性物質
を加え、そして攪拌しつつ均一に分散させる。糖、ソル
ビトール溶液および香料を加え、そして溶解し、懸濁液
を攪拌しつつ排気して空気を除去する。
懸濁液5ゴは、活性物質50■を含有する。
例■
を含有する錠剤
組成:
1錠は次のものを含有する:
活性物質 150.0〜粉末
化乳糖 89.0〜コーンス
ターチ 40.0111pコロ
イげ状シリカ 10.0ダボリビニ
ールピロリrン 10・0.lll950
0.0即 製法: 乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合した活性物質
を20%水性ポリビニールピロリドン溶液で湿めらせ、
そして1.5inメツシユの篩に通す。
化乳糖 89.0〜コーンス
ターチ 40.0111pコロ
イげ状シリカ 10.0ダボリビニ
ールピロリrン 10・0.lll950
0.0即 製法: 乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合した活性物質
を20%水性ポリビニールピロリドン溶液で湿めらせ、
そして1.5inメツシユの篩に通す。
45℃で乾燥した顆粒を同じ篩に再び通し、そして記載
した量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を
混合物から圧縮する。
した量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を
混合物から圧縮する。
錠剤の重量:300mg
パンチ:1011%平板
例X
7−ベンジルアミノ−6−フェニル−2−ビイ21錠剤
核は次のものを含有する: 活性物質 75.0〜リン
酸カルシウム 96.0〜コーン
スターチ 65.5〜ポリビニ
ールピロリrン 10.0〜ヒドロキシ
ゾロビルメチルセルロース 15.0■ステアリ
ン酸マグネシウム 1.5m9230.0
1n9 製造: 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニールピロリVン、ヒーロキシゾロビルメチルセルロー
スおよび記載した量の半量のステアリン酸マグネシウム
と混合する。
核は次のものを含有する: 活性物質 75.0〜リン
酸カルシウム 96.0〜コーン
スターチ 65.5〜ポリビニ
ールピロリrン 10.0〜ヒドロキシ
ゾロビルメチルセルロース 15.0■ステアリ
ン酸マグネシウム 1.5m9230.0
1n9 製造: 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニールピロリVン、ヒーロキシゾロビルメチルセルロー
スおよび記載した量の半量のステアリン酸マグネシウム
と混合する。
錠剤製造機中で、ブランクを直径約16闘で製造し、そ
れをついで適当な機械中に1.5111!メツシユの篩
にこすって通し、そして残りのステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。この顆粒を、錠剤製造機中で圧縮して必
要な形状に成形する。
れをついで適当な機械中に1.5111!メツシユの篩
にこすって通し、そして残りのステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。この顆粒を、錠剤製造機中で圧縮して必
要な形状に成形する。
核の重量:2301R9
バンチ:91m1%凸型
かく製造された錠剤核を、基本的にヒpロキシプロビル
メチルセルロースからなる膜で被覆する。
メチルセルロースからなる膜で被覆する。
仕上り膜被覆錠剤を、蜜ロウで研磨する。
被覆錠剤の重量=245ダ
明らかに、一般式Iの他の化合物のすべては、上記のが
レン製剤における活性物質として使用しうる。
レン製剤における活性物質として使用しうる。
Claims (14)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、 R_2はピペラジノまたはN−ホルミル−ピペラジノ基
を示し、 R_4はジアルキルアミノ、フエニルアルキルアミノ、
N−アルキル−フエニルアルキルアミノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシ
ドチオモルホリノ、チアゾリジノまたは1−オキシドチ
アゾリジノ基を示し、R_6は水素原子、あるいはアル
キルまたはフエニル基を示し、 R_7はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フエニル
アルキルアミノ、N−アルキル−フエニルアルキルアミ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オ
キシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示し、上記
基R_4、R_6およびR_7において各アルキル部分
は炭素原子1から3個までを含有しえ、そして同時に基
R_4およびR_7中の炭素原子2または3個を有する
1方または両方のアルキル基は2または3位においてヒ
ドロキシ基により置換されうる〕のプテリジン、および
それらの酸付加塩。 - (2)R_4、R_6およびR_7が特許請求の範囲第
1項における如く限定され、そしてR_2がピペラジノ
基を示す、特許請求の範囲第1項に従う一般式 I のプ
テリジン、およびそれらの酸付加塩。 - (3)R_2がピペラジノ基を示し、 R_4がジメチルアミノ、N−メチル−2−ヒドロキシ
エチルアミノ、ビス(2−ヒドロキシエチル)−アミノ
、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジルアミノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1
−オキシドチオモルホリノ、チアゾリジノまたは1−オ
キシドチアゾリジノ基を示し、 R_6が水素原子、あるいはメチルまたはフエニル基を
示し、そして R_7がジメチルアミノ、N−メチル−2−ヒドロキシ
エチルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル−ベンジル
アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1
−オキシドチオモルホリノまたはピペラジノ基を示す、
特許請求の範囲第1項に従う一般式 I のプテリジン、
およびそれらの酸付加塩。 - (4)R_2およびR_6が特許請求の範囲第3項にお
いて限定された如くであり、 R_4がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、1−オキシドチオモルホリノまたはN−メチ
ル−2−ヒドロキシ−エチルアミノ基を示し、そして、 R_7がジメチルアミノ、ベンジルアミノ、N−メチル
−ベンジルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは
1−オキシドチオモルホリノ基を示す、特許請求の範囲
第1項に従う一般式 I のプテリジン、およびそれらの
酸付加塩。 - (5)7−ベンジルアミノ−6−フエニル−2−ピペラ
ジノ−4−チオモルホリノプテリジンである、特許請求
の範囲第1項に従う一般式 I の化合物、およびその酸
付加塩。 - (6)特許請求の範囲第2項から第5項までに従う化合
物の無機または有機酸との生理学的に受容しうる酸付加
塩。 - (7)1種もしくはそれ以上の不活性担体および(また
は)希釈剤と一緒で、特許請求の範囲第2項から第5項
までに従ラ化合物または特許請求の範囲第6項に従う生
理学的に受容しうる酸付加塩を含有する医薬組成物。 - (8)特許請求の範囲第1項から第6項までに従う化合
物の製造法において、 a)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、 R_4およびR_6は、特許請求の範囲第1項から第5
項までにおける如く限定され、基Z_2またはZ_7の
1つは親核的に置換しうる基たとえばハロゲン原子を示
し、そして他の基Z_2またはZ_7は特許請求の範囲
第1項から第5項までにおいてR_2またはR_7につ
き与えた意味を有し、あるいは、もしもその基R_2お
よびR_7が同じ意味を有する一般式 I の化合物が製
造されるならば、それはまた親核的に置換しうる基たと
えばハロゲン原子を示しうる〕の化合物を、一般式(I
II) H−X(III) 〔式中、Xは特許請求の範囲第1項から第5項までにお
いてR_2またはR_7につき与えた意味を有し、ある
いは加水分解的保護基により保護されたピペラジノ基を
示す〕のアミンと反応させ、そして引続いて、もしも所
望ならば保護基があれば開裂し、または、 b)R_4が1−オキシドチオモルホリノまたは1−オ
キシドチアゾリジノ基を示し、および(または)R_7
が1−オキシドチオモルホリノ基を示す一般式 I の化
合物を製造するために、一般式(IV)▲数式、化学式、
表等があります▼(IV) 〔式中、 R_2およびR_6は特許請求の範囲第1項から第5項
までにおける如く限定され、 R_4′およびR_7′は特許請求の範囲第1項から第
5項までにおいてR_4およびR_7につき与えた意味
を有するが、基R_4′またはR_7′の少くとも1つ
はチオモルホリノ基を示さなければならず、あるいはR
_4′はまたチアゾリジノ基を示さなければならない〕
の化合物を酸化し、そして、引続いて、もしも所望なら
ば、かく得られた一般式 I の化合物を無機または有機
酸とのそれらの酸付加塩、特に生理学的に受容しうる酸
付加塩に変換することを特徴とする方法。 - (9)反応を溶媒中で行うことを特徴とする、特許請求
の範囲第8項に従う方法。 - (10)反応を酸結合剤の存在において行うことを特徴
とする、特許請求の範囲第8a項および第9項に従う方
法。 - (11)反応を0から150℃までの間の温度、好まし
くは室温から使用した溶媒の沸騰温度までの間の温度に
おいて行うことを特徴とする、特許請求の範囲第8a項
、第9項および第10項に従う方法。 - (12)引続く保護基の開裂が加水分解により行われる
ことを特徴とする、特許請求の範囲第8a項、および第
9項から第11項までに従う方法。 - (13)酸化が1当量の酸化剤を使用して行われること
を特徴とする、特許請求の範囲第8b項および第9項に
従う方法。 - (14)反応を0から150℃までの間の温度、好まし
くは20から100℃までの間の温度で行うことを特徴
とする、特許請求の範囲第8b項、第9項および第13
項に従う方法。
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