JPH02218648A - プロポキシニトロベンゼン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１上立剋亙立里 本発明は合成抗菌薬の製造中間体の製法に関するもので
ある。

（従来の技術） オフロキサシン（ＯＦＬＸ）は優れた抗菌活性と体内動
態および高い安全性を有する合成抗菌剤であり広く使用
されている。また、その後の研究によりその光学活性体
ＤＲ−３３５５は、ラセミ体であるオフロキサシンより
さらに高い抗菌活性と安全性を有し、抗菌剤としてより
有用な化合物であることが明らかとなった（特開昭５７
−４６９８８号および特開昭６２−２５２７９０号参照
）。

本発明者は、これらの化合物の有利な合成法について研
究を進めた結果本発明を完成した。

（発明の構成） 本発明は、■３，４−ジハロゲノニトロベンゼン認導体
１にアリル化合物Ａを反応させて２−アリルオキシ−３
，４−ジハロゲノニトロベンゼン銹導体！■を製造する
方法、■３．４−ジ八ロゲハロゲノベンゼン誘導体Ｉに
オキシラン誘導体Ｂを反応させてトオキシラニルメチル
オキシー３．４−ジハロゲノニトロベンゼンｍを製造す
る方法、■３．４−ジハロゲノニトロベンゼン銹導体Ｉ
ＣプロピレンオキサイドＣを反応させて２．３−ジハロ
ゲノ−６−ニトロ−［（２−ヒドロキシプロピル）オキ
シＪベンゼン■を製造する方法、■２−アリルオキシー
３，４−ジハロゲノニトロベンゼン説導体！！を酸化し
て２−オキシラニルメチルオキシ−３，４−ジハロゲノ
ニトロベンゼン■を製造する方法、および■２−オキシ
ラニルメチルオキシー３，４−ジハロゲノニトロベンゼ
ン■を還元して２．３−ジハロゲノ−６−ニトロ−［（
２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン■を製造す
る方法に関する。

以下に反応式を示して本発明の詳細について述べる。

（式中Ｒは炭素数１〜１０程度の低級アルキル基を意味
する０例えばメブル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基等である　ＸＩおよび
×２は同じまたは異なりフッ素あるいはその他のハロゲ
ン原子を意味する。２は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン原子あるいはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基、バラトルエンスルホニル
オキシ基等の置換スルホニルオキシ基に代表される求核
置換反応における脱離基または水酸基を意味する。以下
同様である。） 次に本発明の各工程について具体的に述べる。

■　式！で表わされるハロゲノニトロベンゼン誘導体と
弐Ｂで表わされるオキシラン誘導体を縮合させることに
より２−オキシラニルメチルオキシー３．４−ジハロゲ
ノニトロベンゼン■を得ることができる。

例えば、ハロゲノニトロベンゼン誘導体ＩにおいてＹが
水酸基で、オキシラン誘導体ＢにおいてＺがハロゲン原
子あるいは置換スルホニルオキシ基に代表される求核置
換反応における゛脱離基である場合、塩基性条件下、フ
ェノール性水酸基の求核置換反応により縮合を行うこと
ができる。

また、ハロゲノニトロベンゼン誘導体ＩにおいてＹがハ
ロゲン原子であり、オキシラン誘導体Ｂにおいて２が水
酸基である場合、塩基性条件下、芳香核に対するアルコ
ール性水酸基の求核置換反応により縮合を行うことがで
きる。

これらの場合、反応に使用する塩基としては水素化ナト
リウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、１．８−ジアザビシク
ロ（５，４，０３−７−ウンデセン（Ｄｌｌυン、トリ
トンＢ等の有機塩基、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナ
トリウムエキサイト、ナトリウムメトキサイド等の金属
アルコキシド類、ブチルリチウム、フェニルリチウム等
のリチウム試薬を挙げることができ、　１〜１０当量程
当量−ることが好ましい。

反応に使用する溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン、ｎ−ヘキサン等め炭化水素系溶媒、メタノール、
エタノール、１−プロパツール、２−プロパツール、ｎ
−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１．２−
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、クロロホルム等の塩素系溶媒
、その他ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げる
ことができる。

これらの縮合反応は一７８℃から溶媒の沸点の温度範囲
で実施することが好ましく、反応時間は約１０分間から
数日であり１時に無水条件下で実施することが望ましい
ことがある。また、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム
、クラウンエーテル等を１７１００〜当量程度添加する
と、これらの反応が促進されることがある。

ハロゲノニトロベンゼン銹導体工およびオキシラン誘導
体Ｂにおいて、ＹおよびＺがともに水酸基である場合に
は１〜１．５当′量のミツノブ試薬を用いて縮合を行う
ことができる。

この場合、ミツノブ試薬とはアゾジカルボン酸ジエステ
ル（ジメチルエステル、ジエチルエステル、ジイソプロ
ピルエステル、ジベンジルエステル等）とトリフェニル
ホスフィンあるいはトリアルキルホスフィンとのコンプ
レックスであり、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ｌ、４−ジオキサン等のエーテル系溶媒中で、同時
に無水条件下で試薬を調製して、０℃〜５０℃で反応す
ることが好ましい（０，Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　１〜２８１９８１　Ｊａｎ、参照）。

■　ハロゲノニトロベンゼン誘導体Ｉと式Ａで表わされ
るアリル化合物を、■で述べた方法と同様にして縮合さ
せ、式！！で表わされる２−アリルオキシ−３，４−ジ
ハロゲノニトロベンゼンを得ることができる。

＠　２−アリルオキシ−３，４−ジハロゲノニトロベン
ゼン１１を酸化して２−オキシラニルメチルオキシ−３
，４−ジハロゲノニトロベンゼンＩＩＩを得ることがで
きる。

このオキシラン環を形成させる場合の酸化剤としては、
ギ酸、酢酸等の低級脂肪酸から炭素数２０程度の高級脂
肪酸の過酸化物、安息香酸、トクロル安息香酸等芳香属
カルボン酸の過酸化物、その他トリフルオロ酢酸の過酸
化物、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブタノールの過酸化物等
が挙げられる。使用する溶媒としてはクロロホルム、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン等の塩素系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノ
ール等のアルコール系溶媒、その他酢酸エチル、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、水等が挙げられ、これらを組
み合せた混合溶媒中で反応を行うこともある。

この酸化反応は一７８℃から溶媒の沸点の温度範囲で実
施することが好ましく、反応時間は約１０分間から数日
であり、時に酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等塩基の存在下実施すること
が望ましいことがある。

■　■または■で得られる２−才キシラニルメチルオキ
シ−３，４−ジハロゲノニトロベンゼン■のオキシラン
環を還元的に開裂して２−ヒドロキシプロピル基を形成
させて、２．３−ジハロゲノ−６−二トロー［（２−ヒ
ドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン■となし、これと
同時にあるいは続いてニトロ基も還元してアミノ基とし
、２，３−ジハロゲノ−６−アミノ−［（２−ヒドロキ
シプロピル）オキシ］ベンゼンＶに導くことができる。

本製法において、オキシラン環の開裂による２−ヒドロ
キシプロピル基の形成およびニトロ基からアミノ基への
変換に用いられる還元反応としては、パラジウム−炭素
、ラネーニッケル、酸化合金等を触媒とする接触還元（
常圧から約５０ｋｇ／ｃｍ”程度の加圧下で実施するこ
とが望ましい）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡ
１）１４）による還元、水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ４）による還元、ハイドロサルファイドによる還元
、ジボラン（Ｂ２）１Ｂ）による還元等を挙げることが
できる。この場合、反応に使用する溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、メ
タノール、エタノール、１−プロパツール、２−プロパ
ツール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチ
ルエーテルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
１．２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等の塩素系溶
媒、その他ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等を挙げ
ることができ、これらを組み合せた混合溶媒中で反応を
行うこともある。

これらの還元反応は一７８℃から溶媒の沸点程度の温度
範囲で実施することが好ましく、反応時間は約１０分間
から数日であり、時にボロントリフロライド・エーテル
コンプレックス（ＢＦｓ・０Ｅｔｚ）塩化アルミニウム
（ＡＩＣＩｓ）　、四塩化チタン（ＴｉＣｌ２）、塩化
マグネシウム（ＭｇＣｈ　）等のルイス酸を添加するこ
とにより反応が促進されることがある。

２．３−ジハロゲノ−６−アミノ−［（２−ヒドロキシ
プロピル）オキシ］ベンゼンＶを粗生成物のままあるい
はＪＩＬ離・精製後そのアミノ基をメチレンマロネート
化して、２．３−ジハロゲノ−６−（２，２−ジアルコ
キシカルボニルエチニル）アミノ−［（２−ヒドロキシ
プロピル）オキシ］ベンゼン■に導くことができる。

このメチレンマロネート化は式■ Ｗ−ＣＨ冨Ｃ［Ｃ０ＯＲ］フ　　■ （式中Ｗはメトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ
基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基等を意味し、Ｒはメチル、エ
チル等の低級アルキル基を意味する）で表わされる化合
物の等モル以上を用いて、メタノール、エタノール等の
アルコール系溶媒あるいはその他通当な溶媒中で加熱還
流するか、無溶媒で両者を８０〜１８０℃程度に加熱攪
拌することにより行うことができる。

■　式Ｉで表わされるハロゲノニトロベンゼン誘導体に
おいてＹが水酸基であるとき（ジハロゲノニトロフェノ
ールであるとき）これと式Ｃで表わされるプロピレンオ
キサイドを、時に酸、塩基等の縮合剤を用いて縮合する
ことにより、２．３−ジハロゲノ−６−ニトロ−［（２
−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゼン■を得ること
ができる。

この反応で使用される縮合剤としては、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸、濃硫酸等の有機酸お
よび無機酸、ボロントリフワライド・エーテルコンプレ
ックス、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化マグネ
シウム等のルイス酸、メチルマグネシウムクロライド、
エチルマグネシウムクロライド、フェニルマグネシウム
クロライド等のグリニア試薬、水素化ナトリウム、水素
化リチウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、　１．８−ジアザビシクロ［５，４
，０］−７−ウンデセン（ＤＢｔｌ）、トリトンＢ１ピ
リジン、キノリン、イソキノリン等の有機塩基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムエトキサイド、ナト
リウムメトキサイド等の金属アルコキサイド類、その他
ブチルリチウム、フェニルリチウム等を挙げることがで
き、触媒量から等モル以上の範囲で適宜用いることが好
ましい。

また、これらの縮合剤を用いること無く縮合させること
も可能である。

反応に使用する溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、ｌ、
２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジメチルアセト
アミド、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等の塩素系
溶媒、その他ジメチルスルホキシド、スルホラン、２−
プロパツール、ｔａｒｔ−ブタノール、酢酸エチル等を
挙げることができるが、無溶媒で反応を行うことも可能
である。

この縮合反応は一７８℃から３００℃程度の温度範囲で
実施することが好ましく、反応時間は約１０分間から数
日であり、時に無水条件下で実施することが望ましいこ
とがある。

またこの場合、得られる２、３−ジハロゲノ−６−ニト
ロ−［（２−ヒドロキシプロピル）オキシフベンゼン■
を、粗生成物のまま、または単離・精製後、先に述べた
ニトロ基を還元する方法およびアミノ基をメチレンマロ
ネート化する方法に準拠して処理し、２．３−ジハロゲ
ノ−６−アミノ−〔（２−ヒドロキシプロピル）オキシ
ランゼンＶを経て、２．３−ジハロゲノ−６−（２，２
−ジアルコキシカルボニルエチニル）アミノ−【（２−
ヒドロキシプロピル）オキシフベンゼン■へ変換するこ
とができる。

上述の製法において、式Ｂで表わされるオキシラン誘導
体および式Ｃで表わされるプロピレンオキサイドについ
ては、その光学活性体を容易に入手することができる［
参考文献　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｔｌｌ、４３゜４８７６　　
（１９７Ｂ）、同　５２．３７１０　（１９Ｈ）、Ａｎ
ｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ。

Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、１７，９３７　（１９７８）、５ｙｎ
ｔｈａｓｉｓ　３１６　（１９８２）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、　　４６，３３４８（１９８１）、Ｃａｎ、Ｊ
、Ｃｈｅｍ、　　５７，２３３（１９７９）］それらの
光学活性体を用いることにより式ＩＩＩ、式■、式Ｖお
よび式■で表わされる化合物の光学活性体を得ることが
できる。

実施例１ ２．３−ジフルオロ−６−ニトロ−（２，３−エポキシ
プロ２．３−ジフルオロートニトロフェノール　（Ｉ：
Ｙ−０）Ｉ　Ｘ’−Ｘ’−Ｆ）　３５．０２ｇを無水ジ
メチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　　３５０ｍ１に
溶解、Ｋ２ＣＯ２２７，６４ｇを加え８５〜９０℃で２
０分間攪拌した後、にＩ　３ｇとエピクロルヒドリン１
８．５０　ｇを加え同温で３時間攪拌する。

にｚｃＯｓ　４．６１ｇおよびエピクロルヒドリン６．
１７ｇを１〜２時間毎に３回追加し、さらに同温で一夜
攪拌する。

反応後、ＤＭＦを留去し残漬を酢酸エチルに溶解、水、
ＮａＨＣＯ３水、水の順に洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）後
、留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィに付し、油状物買として標記のオキシラニルメチル体
２２．９２ｇ　　収率４９．Ｈを得た。

（特開昭５９−１４８９号参照） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ： ２．６８〜２．９５（２Ｈ，ｍ、オキシラン環のメチレ
ン）３．３３〜３．５２（ＩＨ，ｍ、オキシラン環のメ
チン）４．１２〜４．６２（２Ｈ，ｍ、−０−ＣＨ２−
オキシラン環）７．０９（ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝７．
２．９　ａｎｄ　９）！ｚ　ニドｏ基メタ位の核プロト
ン） ７．７６（ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ−２，４，５，４ａｎ
ｄ　７．２Ｈｚ　＝トロ基オルト位核プロトン） 実施例２ ２．３−ジフルオロ−６−二トロフエノール　（ＩＹ・
ＯＨ，Ｘ１＠Ｘ２・Ｆ）７００．４ｍｇ　’ｒ無水ＤＭ
Ｆ４ｍｌニ溶解後、Ｋ、Ｇｏ、　３０４．１ｅｇを加え
７０℃で３０分間攪拌する。

触媒量の１８−クラウン−６−エーテル、にＩ　２４２
．４ｍｇおよび（Ｒ）−グリシジルトシレート１ｇを加
え同温で６時間加熱攪拌する。

反応後、酢酸エチルを加え有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）後、留去して得た残漬をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに付し、ベンゼン流分より油状物買として標
記の縮合体５０７ｍｇ、収率５５奪を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ２．７２（Ｈｌ、ｄ、ｄ、Ｊ−２，７ａｎｄ　４．８８
Ｚ、エポキシブロビル基の３位のプロトン） ２．８９（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８　ａｎｄ　４．８
Ｈｚ、エポキシプロビル基３位のプロトン） ３．４２（ＩＨ，巾１８Ｈｚの多重線、エポキシプロピ
ル基２位のメチレンプロトン） ４．２１（ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１．２，６．０　ａ
ｎｄ　７．２）１ｚ、ｚポキシブロビル基１位のプロト
ン） ４．５３（ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ−１，２，３，６ａｎ
ｄ　４．８Ｈｚ、ｚポキシブロピル基１位のプロトン） ７．０７（ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝７．２．９．０　ａ
ｎｄ　９．６Ｈ！、　４位核プロトン） ７．７４（ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ”２．４，５．４　ａ
ｎｄ　７．２Ｈｚ、　５位核プロトン） 実施例３ ラセミ体を得た方法に準じ、２．３−ジフルオロ−［ｉ
−ニド０７３．　／−ル１７．９８ｇ　、に２ＣＯ３１
４，１９ｇ％に１３．３２ｇおよび（Ｒ）−エピクロル
ヒドリン１０ｇを無水ＤＭＦ中８５〜９０℃で反応し標
記の（Ｒ）−２，３−二ポキシプロピル体８．０６ｇ　
　収率３桟を得た。油状物質ＮＭＲは実施例２で得たも
のと一致した。

実施例４ 水素化ナトリウム（８０ｋ）　１．ｏＯｇを無水トルエ
ン２０１に懸濁、水冷攪拌中グリシドール１．８５ｇを
滴下、無水トルエン１８ｍ１で洗いこむ（はとんどまじ
らない）０滴下後、ナトリウム塩がブロック化するので
室温ではげしく攪拌して粉砕する（２５分）。

再度氷冷して２，３．４−）リフルオロフェノール３．
５４ｇを無水トルエン２０ｍ１に溶解して滴下し、氷室
で一夜攪拌する０反応後、氷水を加え、有機層を重曹水
および水で洗う、乾燥（ＭｇＳＯ４）後留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し目的化合
物７９３ａｇを得た。　ＮＭＲ５品と一致。

実施例５ トリフェニルホスフィン３．９３ｇとアゾジカルボン酸
ジエチルエステル２．６１ｇを無水テトロヒドロフラン
（ＴＨＦ）３０ｍｌ中、水冷下２０分間攪拌する（ミツ
ノブ試薬の調製）、２．３−ジフルオロ−６−二トロフ
エノール１．７５ｇおよびグリシドール８１５ｍｇを無
水Ｔ　ＨＦ　２０ｍ１に溶解した溶液を加え、室温で一
夜攪拌する。

反応後、ＴＨＦを留去し、残漬にベンゼンを加え、Ｎａ
ＨＣＯｓ水溶液および水で洗う、有機層を脱水（Ｎａ２
ＳＯ４）後留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに付し、表題化合物５９０ｍｇを得た。　Ｎ
ＭＲ標品と一致。

実施例６ れた溶液を、２，３．４−）−リフルオロニトロベンゼ
ン３．５４ｇを無水トルエン２０ｍ１に溶解した溶液中
に水冷下漬下し、同温で一夜攪拌する０反応後氷水を加
え有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯＪ後留去して２．３−
ジフルオロ−６−ニトロ−（２−プロペニルオキシ）ベ
ンゼンの枢体を得る。

これををジクロルメタン１００　ｍｌに溶解し、■−ク
ロル酸安息香酸（８０ｋ）　４．７５ｇを加え室温で一
夜攪拌する０反応液を３４Ｆ　Ｎａ２ＣＯ，水溶液およ
び水で洗い、乾燥（Ｍｇ５０４）後留去して得た残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、２．３−ジ
フルオロ−６−二トロー（２，３−エポキシプロビルオ
キシ）ベンゼン３．３６ｇ　（収率７３零）を得た。　
ＮＭＲ標品と一致実施例７ 水素化ナトリウム（６０％）　１．０Ｏｇを無水トルエ
ン２０ａ＋１に懸濁、水冷下撹拌中に、アリルアルコー
ル１．５４ｇを無水トルエン１８１１１に溶解した溶液
を滴下し、同温で１５分間、室温で２０分間攪拌する。

得ら実施例６で得たオキシラニルメチル体１．１６ｇを
メタノール３５１１に溶解、５駕Ｐｄ−Ｃ１，Ｏｇを触
媒として加え室温、常圧にて接触水添する（計５時間）
。

反応後触媒を濾去、溶媒を留去して２．３−ジフルオロ
−６−ニトロ−（２，３−二ポキシプロピルオキシ）ベ
ンゼンの枢体を得、単離精製すること無くこれにジエチ
ル・エトキシメチレンマロネート（ＥＭＭＥ）１．１９
ｇを加え、１４０℃で常圧で３０分減圧下エタノールを
除きながら３０分、さらに常圧で３０分加熱攪拌する（
反応終了時の丁ＬＣでは加圧下接触水添した時に副生じ
た一級アルコール体の生成は認められない）０反応後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィに付し目的化合物Ｖ７
１．３２ｇ（収ｌｌ７１りを得た。

このもののＮＭＲスペクトルは別法で得たものと一致し
た。

実施例８ 実施例２で得た化合物５０５１ｇをメタノール１７＋１
１１に溶解、５ｋＰｄ−Ｃ３００■ｇを加え、常温、常
圧にて水添する（約３．５時間）０反応後触媒を濾去し
、溶媒を留去して２．３−ジフルオロ−６−アミノ−［
（Ｒ）−２−ヒドロキシブロピルオキシコベンゼンの枢
体を得る。これとＥＭＭＥ５１８鳳ｇを無溶媒で１２０
℃に加熱、常圧で２０分間、減圧で２０分間再度常圧で
２０分間攪拌する。放冷後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィに付し、ベンゼン・酢酸エチル５：ｌ流分より
メチレンマロネート化体ＶＴ　５１４ｍｇ（収率６３ｔ
）を得た。ａｘ品と一致 トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを
無水ＴＨＦ中氷冷下２０分間攪拌した（ミツノフ試薬の
調製）、これに上記のメチレンマロネート化体■を無水
ＴＨＦに溶解した溶液を加え室温で一夜攪拌した。ＴＨ
Ｆを留去て得た残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィに付しくＳ）−ジメチル・（７，８−ジフルオロ−３
−メチル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾ
オキサジン−４−イル）メチレンマロネートを得た。こ
のものの光学純度は９２＊　ａ、ｅ、であフた。

実施例９ ２３−ジフルオロ−（２，２−ジェトキシカルボニルエ
チニル　アミノ−（二２−ヒドロキシプロピルオキシ）
ヘンゼ：／　　Ｖｌ：　Ｘ’−Ｘ”−Ｆ　Ｉ’１−Ｅｔ
２．３−ジフルオロ−６−ニトロフ二ノール２．５ｇ　
。

プロピレンオキサイド２．３ｍｌおよびピリジン０．１
１ｍ１を無水トルエン５■１に溶解、封管中５０℃で７
２時間加温攪拌する０反応液を酢酸エチルに溶解し、Ｎ
ａ）ＩＣＯ，水溶液および水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）後留去して２，３−ジフルオロ−６−二トロー（２−
ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゼンの枢体２．１７ｇ
を得る。

これをエタノール２５１１に溶解し、５零Ｐｄ−Ｃ４５
０ｍｇを触媒として加え、常圧で接触還元に付す０反応
後触媒を濾去、溶媒を留去して２．３−ジフルオロ−ド
アミノ−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゼンの
枢体を得る。これにＥ　Ｍ　Ｍ　Ｅ　２．４２ｇを加え
、常圧で３０分間、減圧で発生するエタノールを除きな
がら３０分間、さら°に常圧で３０分間、　１２０℃で
加熱攪拌する０、反応混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに付し、ｙＡＢ化合物２．１９ｇを得た。

標品と一致

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物に式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式I
   I ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる化合物の製法
2. （２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物に式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式I
   II ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされる化合物の製法
3. （３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物に式Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ で表される化合物を反応させることを特徴とする式IVで
   表わされる化合物の製法 ▲数式、化学式、表等があります▼IV
4. （４） 式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる化合物を酸化することを特徴とする式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされる化合物の製法
5. （５）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされる化合物を還元することを特徴とする式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表わされる化合物の製法