CN108383781B - 一种6-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种6‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮的合成方法,包括以下步骤:1)以对烷氧基苯胺为原料,与3‑氯‑丙酰氯反应,制得N‑(4‑烷氧基苯基)‑3‑氯丙烯酰胺;2)将步骤1)得到N‑(4‑烷氧基苯基)‑3‑氯丙烯酰胺溶于有机溶剂中,加入催化剂氯化钯,3‑5公斤的压力下,升温至100‑110℃保温反应3‑4小时,降温至室温后,过滤,滤液旋干除去有机溶剂,得到粗品6‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮;3)将步骤3)得到粗品6‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮重结晶,脱色,过滤,得到类白色固体6‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮;本合成方法操作简单,收率高,成本更低。
Description
技术领域
本专利涉及一种喹啉类化合物有机合成方法,具体涉及一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)- 喹啉酮的合成方法。
背景技术
6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成西洛他唑(cilostazol,商品名为pletal)的重要中间体,用于治疗稳定性间歇性跛行(闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状)。同时也是合成抗血栓药,抗凝血激酶,消炎药,溃疡药,哮喘药,强心剂, 治疗脑循环药及除草剂的重要中间体。
6-羟基-3,4-二氢-2-喹啉酮又称3,4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮,其分子式为C9H9NO2,分子量为163.1733。结构式为:
文献报道的合成方法主要有:
1、以苯胺为原料,与3-氯-丙酰氯反应,经环合、硝化、还原、重氮化、水解制得,其缺点是反应步骤多、成本高、环境污染大、收率低。
2、以对羟基苯胺为原料与3-氯-丙酰氯反应,经氯化铝作为催化剂环合、水解制得N- (4,2-羟苯基)-3-氯丙酰胺;其缺点是环合反应进行难度大,反应速度慢且收率低。
发明内容:
本发明提供一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法,操作简单,收率高,成本更低。
为了解决上述问题,本发明采用的具体方案包括以下步骤:
1)以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为原料,与3-氯-丙酰氯反应,制得式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺;
2)将步骤1)得到的式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺溶于有机溶剂中,加入催化剂氯化钯,3-5公斤的压力下,升温至100-110℃保温反应3-4小时,降温至室温后,过滤,滤液旋干除去有机溶剂,得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮;
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮重结晶,脱色,过滤,得到类白色固体,即为6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮;
其中,R选自烷烃基。
优选地,R取自甲基或乙基。
本发明合成方法的反应路线如下所示:
氯化钯作为催化剂直接将N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺合成为6-羟基-3,4-二氢-2 (1H)-喹啉酮的具体原理为:N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺首先与氯化钯结合得到式ⅲ所示的中间体,同时生成HCL,而后式ⅲ所示的中间体发生分子内的环合,脱除氯化钯,同时氯化钯和HCL的协调作用下发生脱烷基反应,合成6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
其中,步骤1)的具体过程为以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为起始原料,加入碳酸钠,溶于有机溶剂中,搅拌并缓慢滴加3-氯丙酰氯的甲苯溶液,50℃保温反应3小时,冷却至室温后,用稀盐酸洗涤调反应液呈中性,分出有机相,浓缩后冷却至析出固体,过滤、水洗,干燥固体得到粉红色中间产物,即为式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺。
优选地,式ⅰ所示的对烷氧基苯胺与和碳酸钠的摩尔比为1:1.5~1:2,式ⅰ所示的对烷氧基苯胺和3-氯丙酰氯的摩尔比为1:1~1:1.5。有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯中的一种;
步骤2)中,氯化钯与式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺的摩尔比为1-5:1;有机溶剂优选为四氢呋喃。
步骤3)中,重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种,优选甲醇。
对步骤3)所得类白色固体物化性质进行分析,其熔点为235.9~236.4℃(文献值为 235~237℃),质谱结果为:1H NMR,δ2.33~2.49(2H,t,CH2),2.71~2.74(2H,t,CH2),6.51~6.64(3H,m,ArH),8.91(1H,s,NH),9.71(1H,s,OH);
对步骤3)所得类白色固体进行晶型分析,其粉末X衍射结果如图1所示:在11.5、13.8、 14.3、16.5、17.0、22.5、22.7、23.3、24.5、25.0、26.1、28.9、31.0、31.5、33.1、34.1、36.1、 37.2、42.8、49.5、55.0处有峰。
有益效果:相对于现有技术来说,本发明氯化钯作为催化剂直接将N-(4-烷氧基苯基)-3- 氯丙烯酰胺合成为6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮,操作简单,收率较高,而且成本低。
说明书附图
图1为6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮晶型的X-RPD图谱。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解,下面将结合实施例对本发明作进一步详述,该实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明保护范围的限定。
实施实例1
1)将对甲氧基苯胺61.5g,碳酸钠75g,加入500ml甲苯中,搅拌并缓慢滴加65g的3-氯丙酰氯的甲苯溶液,50℃保温反应3小时,冷却至室温,先用稀盐酸调反应液呈中性,,分出有机相,浓缩后冷却至析出固体,过滤、水洗,干燥固体得到粉红色固体N-(4-甲氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺98g,收率为93%;
2)向步骤1)的产物N-(4-甲氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺98g中加入500ml四氢呋喃和98 克的氯化钯,5公斤压力下,升温至100到110℃保温反应3小时,降温至室温后,过滤,并完全旋干得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮;
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮用50ml乙醇重结晶,活性炭脱色,过滤,得到类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮74g,收率为95%。
总产率为85%。
实施实例2
1)将对乙氧基苯胺68.5g,碳酸钠75g,加入500ml乙酸乙酯中,搅拌并缓慢滴加65g的3-氯丙酰氯的乙酸乙酯溶液,50℃保温反应3小时,冷却至室温,先用稀盐酸调反应液呈中性,分出有机相,浓缩后冷却至析出固体,过滤、水洗,干燥固体得到粉红色固体N-(4- 乙氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺94g,收率为86%;
2)向步骤1)的产物N-(4-乙氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺98g中加入500ml四氢呋喃和98 克的氯化钯,5公斤压力下,升温至100到110℃保温反应3小时,降温至室温后,过滤,并完全旋干得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮;
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮用50ml乙醇重结晶,活性炭脱色,过滤,得到类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮74g,收率为87%。
总产率为75%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为原料,与3-氯-丙酰氯反应,制得式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺;
2)将步骤1)得到的式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺溶于有机溶剂中,加入催化剂氯化钯,3-5公斤的压力下,升温至100-110℃保温反应3-4小时,降温至室温后,过滤,滤液旋干除去有机溶剂,得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮;
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮重结晶,脱色,过滤,得到类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮;
其中,R取自甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)的具体过程为以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为起始原料,加入碳酸钠,溶于有机溶剂中,搅拌并缓慢滴加3-氯丙酰氯的甲苯溶液,50℃保温反应3小时,冷却至室温后,用稀盐酸洗涤调反应液呈中性,分出有机相,浓缩后冷却至析出固体,过滤、水洗,干燥固体得到粉红色中间产物,即为式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤1)中,式ⅰ所示的对烷氧基苯胺与和碳酸钠的摩尔比为1:1.5~1:2,式ⅰ所示的对烷氧基苯胺和3-氯丙酰氯的摩尔比为1:1~1:1.5。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤1)中,有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)中,氯化钯与式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺的摩尔比为1-5:1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)中,有机溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)中,重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的XRPD 图谱在11.5、13.8、14.3、16.5、17.0、22.5、22.7、23.3、24.5、25.0、26.1、28.9、31.0、31.5、33.1、34.1、36.1、37.2、42.8、49.5、55.0处有衍射峰。
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