CN108383781B - 一种6-羟基-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮的合成方法 - Google Patents

一种6-羟基-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种6‑羟基‑3,4‑二氢‑2（1H）‑喹啉酮的合成方法，包括以下步骤：1）以对烷氧基苯胺为原料,与3‑氯‑丙酰氯反应，制得N‑(4‑烷氧基苯基)‑3‑氯丙烯酰胺；2）将步骤1）得到N‑(4‑烷氧基苯基)‑3‑氯丙烯酰胺溶于有机溶剂中，加入催化剂氯化钯，3‑5公斤的压力下，升温至100‑110℃保温反应3‑4小时，降温至室温后，过滤，滤液旋干除去有机溶剂，得到粗品6‑羟基‑3,4‑二氢‑2（1H）‑喹啉酮；3）将步骤3）得到粗品6‑羟基‑3,4‑二氢‑2（1H）‑喹啉酮重结晶，脱色，过滤，得到类白色固体6‑羟基‑3,4‑二氢‑2（1H）‑喹啉酮；本合成方法操作简单，收率高，成本更低。

Description

一种6-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮的合成方法
技术领域
本专利涉及一种喹啉类化合物有机合成方法，具体涉及一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)- 喹啉酮的合成方法。
背景技术
6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成西洛他唑(cilostazol,商品名为pletal)的重要中间体,用于治疗稳定性间歇性跛行(闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状)。同时也是合成抗血栓药，抗凝血激酶,消炎药,溃疡药,哮喘药,强心剂, 治疗脑循环药及除草剂的重要中间体。
6-羟基-3,4-二氢-2-喹啉酮又称3,4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮，其分子式为C9H9NO2，分子量为163.1733。结构式为：
Figure BDA0001577241690000011
文献报道的合成方法主要有：
1、以苯胺为原料,与3-氯-丙酰氯反应，经环合、硝化、还原、重氮化、水解制得，其缺点是反应步骤多、成本高、环境污染大、收率低。
Figure BDA0001577241690000012
2、以对羟基苯胺为原料与3-氯-丙酰氯反应，经氯化铝作为催化剂环合、水解制得N- (4，2-羟苯基)-3-氯丙酰胺；其缺点是环合反应进行难度大，反应速度慢且收率低。
发明内容：
本发明提供一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法，操作简单，收率高，成本更低。
为了解决上述问题，本发明采用的具体方案包括以下步骤：
1)以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为原料,与3-氯-丙酰氯反应，制得式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺；
2)将步骤1)得到的式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺溶于有机溶剂中，加入催化剂氯化钯，3-5公斤的压力下，升温至100-110℃保温反应3-4小时，降温至室温后，过滤，滤液旋干除去有机溶剂，得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮重结晶，脱色，过滤，得到类白色固体，即为6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
Figure BDA0001577241690000021
其中，R选自烷烃基。
优选地，R取自甲基或乙基。
本发明合成方法的反应路线如下所示：
Figure BDA0001577241690000022
氯化钯作为催化剂直接将N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺合成为6-羟基-3,4-二氢-2 (1H)-喹啉酮的具体原理为：N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺首先与氯化钯结合得到式ⅲ所示的中间体，同时生成HCL，而后式ⅲ所示的中间体发生分子内的环合，脱除氯化钯，同时氯化钯和HCL的协调作用下发生脱烷基反应，合成6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
Figure BDA0001577241690000031
其中，步骤1)的具体过程为以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为起始原料，加入碳酸钠，溶于有机溶剂中，搅拌并缓慢滴加3-氯丙酰氯的甲苯溶液，50℃保温反应3小时，冷却至室温后，用稀盐酸洗涤调反应液呈中性，分出有机相，浓缩后冷却至析出固体，过滤、水洗，干燥固体得到粉红色中间产物，即为式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺。
优选地，式ⅰ所示的对烷氧基苯胺与和碳酸钠的摩尔比为1：1.5～1：2，式ⅰ所示的对烷氧基苯胺和3-氯丙酰氯的摩尔比为1：1～1：1.5。有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯中的一种；
步骤2)中，氯化钯与式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺的摩尔比为1-5:1；有机溶剂优选为四氢呋喃。
步骤3)中，重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种，优选甲醇。
对步骤3)所得类白色固体物化性质进行分析，其熔点为235.9～236.4℃(文献值为 235～237℃)，质谱结果为：1H NMR，δ2.33～2.49(2H，t,CH2),2.71～2.74(2H，t,CH2),6.51～6.64(3H，m,ArH),8.91(1H，s,NH),9.71(1H，s,OH)；
对步骤3)所得类白色固体进行晶型分析，其粉末X衍射结果如图1所示：在11.5、13.8、 14.3、16.5、17.0、22.5、22.7、23.3、24.5、25.0、26.1、28.9、31.0、31.5、33.1、34.1、36.1、 37.2、42.8、49.5、55.0处有峰。
有益效果：相对于现有技术来说，本发明氯化钯作为催化剂直接将N-(4-烷氧基苯基)-3- 氯丙烯酰胺合成为6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，操作简单，收率较高，而且成本低。
说明书附图
图1为6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮晶型的X-RPD图谱。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施实例1
1)将对甲氧基苯胺61.5g，碳酸钠75g，加入500ml甲苯中，搅拌并缓慢滴加65g的3-氯丙酰氯的甲苯溶液，50℃保温反应3小时，冷却至室温，先用稀盐酸调反应液呈中性，，分出有机相，浓缩后冷却至析出固体，过滤、水洗，干燥固体得到粉红色固体N-(4-甲氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺98g，收率为93％；
2)向步骤1)的产物N-(4-甲氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺98g中加入500ml四氢呋喃和98 克的氯化钯，5公斤压力下，升温至100到110℃保温反应3小时，降温至室温后，过滤，并完全旋干得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮用50ml乙醇重结晶，活性炭脱色，过滤，得到类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮74g，收率为95％。
总产率为85％。
实施实例2
1)将对乙氧基苯胺68.5g，碳酸钠75g，加入500ml乙酸乙酯中，搅拌并缓慢滴加65g的3-氯丙酰氯的乙酸乙酯溶液，50℃保温反应3小时，冷却至室温，先用稀盐酸调反应液呈中性，分出有机相，浓缩后冷却至析出固体，过滤、水洗，干燥固体得到粉红色固体N-(4- 乙氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺94g，收率为86％；
2)向步骤1)的产物N-(4-乙氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺98g中加入500ml四氢呋喃和98 克的氯化钯，5公斤压力下，升温至100到110℃保温反应3小时，降温至室温后，过滤，并完全旋干得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮用50ml乙醇重结晶，活性炭脱色，过滤，得到类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮74g，收率为87％。
总产率为75％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为原料，与3-氯-丙酰氯反应，制得式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺；
2)将步骤1)得到的式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺溶于有机溶剂中，加入催化剂氯化钯，3-5公斤的压力下，升温至100-110℃保温反应3-4小时，降温至室温后，过滤，滤液旋干除去有机溶剂，得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
3)将步骤3)得到粗品6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮重结晶，脱色，过滤，得到类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
Figure 138073DEST_PATH_IMAGE001
其中，R取自甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的具体过程为以式ⅰ所示的对烷氧基苯胺为起始原料，加入碳酸钠，溶于有机溶剂中，搅拌并缓慢滴加3-氯丙酰氯的甲苯溶液，50℃保温反应3小时，冷却至室温后，用稀盐酸洗涤调反应液呈中性，分出有机相，浓缩后冷却至析出固体，过滤、水洗，干燥固体得到粉红色中间产物，即为式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，式ⅰ所示的对烷氧基苯胺与和碳酸钠的摩尔比为1：1.5～1：2，式ⅰ所示的对烷氧基苯胺和3-氯丙酰氯的摩尔比为1：1～1：1.5。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，氯化钯与式ⅱ所示的N-(4-烷氧基苯基)-3-氯丙烯酰胺的摩尔比为1-5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，有机溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，类白色固体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的XRPD 图谱在11.5、13.8、14.3、16.5、17.0、22.5、22.7、23.3、24.5、25.0、26.1、28.9、31.0、31.5、33.1、34.1、36.1、37.2、42.8、49.5、55.0处有衍射峰。
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