RU2773030C2 - Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений - Google Patents
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773030C2 RU2773030C2 RU2019130019A RU2019130019A RU2773030C2 RU 2773030 C2 RU2773030 C2 RU 2773030C2 RU 2019130019 A RU2019130019 A RU 2019130019A RU 2019130019 A RU2019130019 A RU 2019130019A RU 2773030 C2 RU2773030 C2 RU 2773030C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- disorder
- disease
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 296
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 144
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title description 94
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 84
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title description 61
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 88
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 335
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 101
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 29
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 22
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 22
- 101700037337 PIGA Proteins 0.000 claims description 19
- 102100012341 PIGA Human genes 0.000 claims description 19
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 18
- 102000003706 Complement Factor D Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000059 Complement Factor D Proteins 0.000 claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 16
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007737 retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018370 Glomerulonephritis membranoproliferative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010159 IGA Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065579 Multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002557 Hidradenitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 2
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 claims description 2
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 2
- 108090000866 Antiphospholipid Antibodies Proteins 0.000 claims 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000931 anti-neutrophil Effects 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 claims 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 abstract description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 prolyl urea Chemical compound 0.000 description 187
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 135
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 123
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 119
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 72
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 71
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 71
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 67
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 63
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 59
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 59
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 56
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 53
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 47
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 46
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 42
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 33
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 32
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 28
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 27
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 27
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 21
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 16
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 15
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 13
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 13
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 13
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 12
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 11
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 11
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 10
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 10
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 9
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 8
- 102000007399 Nuclear hormone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020005497 Nuclear hormone receptors Proteins 0.000 description 8
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical class [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 7
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000011339 Bile salt export pump Human genes 0.000 description 6
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 6
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 6
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 6
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 6
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 201000011385 autoimmune polyendocrine syndrome Diseases 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N α-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 6
- KCOYQXZDFIIGCY-ZZEZOPTASA-N (3Z)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C\3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC/3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 5
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 206010052015 Cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000006647 atypical hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 description 5
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 108010064245 urinary gonadotropin fragment Proteins 0.000 description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100012590 C3 Human genes 0.000 description 4
- 102100007517 C5 Human genes 0.000 description 4
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 4
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 208000004921 Cutaneous Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 4
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 210000003583 Retinal Pigment Epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 4
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 4
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 4
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 4
- 125000001235 proline group Chemical group [H]N1[C@@](C(=O)[*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 107444-51-9 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 3
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 102100007495 AR Human genes 0.000 description 3
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 3
- 108010022043 Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Proteins 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100016300 CFH Human genes 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 108090000056 Complement Factor B Proteins 0.000 description 3
- 102000003712 Complement Factor B Human genes 0.000 description 3
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N Docosahexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- 229950005778 Dovitinib Drugs 0.000 description 3
- 101710015954 HVA1 Proteins 0.000 description 3
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 101700065814 LEA2 Proteins 0.000 description 3
- 101700021338 LEC Proteins 0.000 description 3
- 101700077545 LECC Proteins 0.000 description 3
- 101700028499 LECG Proteins 0.000 description 3
- 101700063913 LECT Proteins 0.000 description 3
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 3
- 229960004488 Linolenic Acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108090000393 Muromonab-CD3 Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101710034340 Os04g0173800 Proteins 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N Ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N Ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229940055944 Soliris Drugs 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 108090000514 blinatumomab Proteins 0.000 description 3
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000002612 cardiopulmonary Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 101700036391 lecA Proteins 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 101700001016 mbhA Proteins 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004690 mucosal barrier Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 3
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- XVTUQDWPJJBEHJ-KZCWQMDCSA-N tetrastearoyl cardiolipin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)CO[P@@](O)(=O)OCC(O)CO[P@](O)(=O)OC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC XVTUQDWPJJBEHJ-KZCWQMDCSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 2
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 2
- 108060000460 APP Proteins 0.000 description 2
- 208000002223 Abdominal Aortic Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 208000002552 Acute Disseminated Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 2
- 108009000283 Allograft Rejection Proteins 0.000 description 2
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 2
- 208000007474 Aortic Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N Arachidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000000659 Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010003885 Azotaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 2
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010064913 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 2
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 2
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 2
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 2
- 206010011674 Cutaneous sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N Dipalmitoylphosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N Econazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003913 Econazole Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000033829 Gastrin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010089448 Gastrin receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N Gentisic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007465 Giant Cell Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide - urea Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006897 Interstitial Lung Disease Diseases 0.000 description 2
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikreins Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikreins Proteins 0.000 description 2
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 2
- 206010024377 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 2
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N Masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010063344 Microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001488 Molybdenum cofactor deficiency Diseases 0.000 description 2
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N Motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N Nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 2
- 240000008962 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N Nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N Nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 2
- 229910004759 OSi Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004248 Oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 206010030348 Open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229940054534 Ophthalmic Solution Drugs 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007656 Osteochondritis Dissecans Diseases 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N Palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 206010034695 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- 229940068917 Polyethylene Glycols Drugs 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 2
- 229960003876 Ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 108010062724 Ranibizumab Proteins 0.000 description 2
- 206010038294 Reiter's syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 208000004644 Retinal Vein Occlusion Diseases 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis Pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 2
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 2
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-M Sodium percarbonate Chemical compound [Na+].OOC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- 229960000391 Sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008467 Subacute Bacterial Endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 2
- 208000006379 Syphilis Diseases 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic inflammatory response syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 2
- 229910013379 TaC Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000538 Tail Anatomy 0.000 description 2
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N Xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3R,6R)-6-[(3S,5R,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2S)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-XDTJCZEISA-N [2-[(2R,3S,4R)-4-hydroxy-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxyoxolan-2-yl]-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-XDTJCZEISA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000011087 biopharmaceutical technology Methods 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium monoxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960004363 doconexent Drugs 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001111 nociceptin Human genes 0.000 description 2
- 108090000622 nociceptin Proteins 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000008430 obsessive-compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005485 toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- XSXIVVZCUAHUJO-HZJYTTRNSA-N (11Z,14Z)-eicosadienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WVRXWJYIBMRGRY-QWWZWVQMSA-N (1R)-1-[(1R)-2,2-dichlorocyclopropyl]ethanamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H]1CC1(Cl)Cl WVRXWJYIBMRGRY-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N (1S,3R,4E,6E,8E,10E,14E,16E,18S,19R,20R,21S,25R,27R,29R,32R,33R,35S,37S,38R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,29,32,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10,14, Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- NJGIRBISCGPRPF-KXQOOQHDSA-N (2-aminoethoxy)[(2R)-2-(icosanoyloxy)-3-(pentadecanoyloxy)propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP(O)(=O)OCCN)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCC NJGIRBISCGPRPF-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- YEKFYCQGYMVFKR-MBFZXKRTSA-N (2E,4E,6E,8E,10E)-docosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O YEKFYCQGYMVFKR-MBFZXKRTSA-N 0.000 description 1
- UAGYHIZGHDGMCY-FNCVBFRFSA-N (2R,3S,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-pyrimidin-1-ium-1-yloxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[N+]1=CC=CN=C1 UAGYHIZGHDGMCY-FNCVBFRFSA-N 0.000 description 1
- DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-(ethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN[C@@H](C)C(O)=O DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YOKBGCTZYPOSQM-HPSWDUTRSA-N (2S)-2-acetamido-N-[(3S,9S,12S,15R,18S)-15-(cyclohexylmethyl)-9-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-12-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,8,11,14,17-pentaoxo-1,7,10,13,16-pentazabicyclo[16.3.0]henicosan-3-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](CC2CCCCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCC1)=O)C1=CC=CC=C1 YOKBGCTZYPOSQM-HPSWDUTRSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- YCSFMOVBARTLBW-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-4-ethoxybutanoic acid Chemical compound CCOCC[C@H](N)C(O)=O YCSFMOVBARTLBW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.0^{5,13}]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-MBMOQRBOSA-N (2S,3S,4S,5S)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N (6R,7R)-3-[(carbamoyloxy)methyl]-7-[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- MFVFDTCSVFBOTL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazetidine Chemical compound C1NCN1 MFVFDTCSVFBOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMUFBLWGFFICM-PTGWMXDISA-N 1-O-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C YAMUFBLWGFFICM-PTGWMXDISA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbutane Chemical compound CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-2-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)C(C)(O)C(O)=O MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(propylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCNCC(O)=O BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-TUJWMRSMSA-N 2-[(2S)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-TUJWMRSMSA-N 0.000 description 1
- TWYCZJMOEMMCGC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-N-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=C1)=CC=C1CC(=O)NC=1C=NN(C(C)C)C=1 TWYCZJMOEMMCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 2-aminoprop-2-enoic acid Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-methoxybutanoate Chemical compound COCCC(N)C(O)=O KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYWVERKQKRXSL-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1OC2 JNYWVERKQKRXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMFFFMBLTDERID-UHFFFAOYSA-M 2-oxo-1,3-oxazolidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1COC(=O)N1 XMFFFMBLTDERID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- VDIPNVCWMXZNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(methylazaniumyl)propanoate Chemical compound CNCCC(O)=O VDIPNVCWMXZNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-Methylpentane Chemical compound CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1N2 MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940000641 4-Aminobenzoic Acid Drugs 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical group OC(=O)C1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HZXSQIHZPVCLDJ-LMOVPXPDSA-N 5-[[(2S)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]pentoxy-methylphosphinic acid;sodium Chemical compound [Na].COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCOP(C)(O)=O HZXSQIHZPVCLDJ-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-DIMETHYL-1-[3-(2,4,5-TRICHLOROPHENOXY)PROPOXY]-1,6-DIHYDRO-1,3,5-TRIAZINE-2,4-DIAMINE Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1NCC2CC1O2 WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 7-(Diethylamino)-5-methyl-s-triazolo(1,5-a)pyrimidine Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2S)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEBLDKNWBUGRZ-HXUWFJFHSA-N 9-[[[(2R)-1,4-dioxan-2-yl]methyl-methylsulfamoyl]amino]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2C=CC3=NC=C(C4=CN(C)N=C4)C=C3C(=O)C2=CC=1NS(=O)(=O)N(C)C[C@@H]1COCCO1 JGEBLDKNWBUGRZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940092117 ATGAM Drugs 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N Acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 229940119059 Actemra Drugs 0.000 description 1
- 208000004142 Acute Retinal Necrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010066260 Acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 Acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 206010001526 Air embolism Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 208000006778 Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048594 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 108010003529 Alternative Pathway Complement C3 Convertase Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- 229950009545 Amuvatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000006141 Amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002425 Angioedemas Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000298 Antinuclear Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000001839 Antisynthetase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 229940110584 Arzerra Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003486 Aspergillus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001974 Autoimmune enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065996 Autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006424 Autoimmune oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071572 Autoimmune progesterone dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071578 Autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 Avastin Drugs 0.000 description 1
- 206010003882 Axonal neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N Azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 101700078037 BIND Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N BRL-49594 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000002827 Balo concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N Baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 Baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002469 Basement Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N Benzisoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N Benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N Betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N Bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 230000037177 Biodistribution Effects 0.000 description 1
- 241000596110 Biosteres Species 0.000 description 1
- 206010072959 Birdshot chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002352 Blister Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WXDXEVPTGHQMRY-JLELKNTQSA-N BrC1=CC=C(C(=N1)NC(=O)[C@H]1N([C@@H]2C[C@@]2(C1)C)C(CN1N=C(C2=CC(=CC(=C12)C)C=1C=NC(=NC=1)C)C1COC1)=O)C Chemical compound BrC1=CC=C(C(=N1)NC(=O)[C@H]1N([C@@H]2C[C@@]2(C1)C)C(CN1N=C(C2=CC(=CC(=C12)C)C=1C=NC(=NC=1)C)C1COC1)=O)C WXDXEVPTGHQMRY-JLELKNTQSA-N 0.000 description 1
- AMVZBYUDNCNVDD-RWEMILLDSA-N BrC1=CC=C(C(=N1)NC(=O)[C@H]1N[C@@H]2C[C@@]2(C1)C)C Chemical compound BrC1=CC=C(C(=N1)NC(=O)[C@H]1N[C@@H]2C[C@@]2(C1)C)C AMVZBYUDNCNVDD-RWEMILLDSA-N 0.000 description 1
- JXXGGSJLXNWZSD-UHFFFAOYSA-N BrC1=[N+](C=C(C=C1F)C)[O-] Chemical compound BrC1=[N+](C=C(C=C1F)C)[O-] JXXGGSJLXNWZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 210000001775 Bruch Membrane Anatomy 0.000 description 1
- KOEVWCHHGFXQNG-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)S(=P([O-])([O-])[O-])=O Chemical compound C(=O)(O)S(=P([O-])([O-])[O-])=O KOEVWCHHGFXQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIKFPWWJFZRDS-BURCIIJTSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)CN Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)CN GXIKFPWWJFZRDS-BURCIIJTSA-N 0.000 description 1
- SKLGACPPLUVIDS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C)C)CC(=O)OC(C)(C)C SKLGACPPLUVIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJOBXFDYVOKMO-LWPQGVMLSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1(COC1)F)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)C Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1(COC1)F)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)C CQJOBXFDYVOKMO-LWPQGVMLSA-N 0.000 description 1
- QSTQGYLWHPQYGP-LWPQGVMLSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1(COC1)O)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)C Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1(COC1)O)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)NC1=NC(=CC=C1C)Br)C QSTQGYLWHPQYGP-LWPQGVMLSA-N 0.000 description 1
- COKVIUNDRYISNA-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1(COC1)O[Si](C)(C)C)C)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=C(C=C(C=C12)C=1C=NC(=NC=1)C1(COC1)O[Si](C)(C)C)C)CC(=O)O COKVIUNDRYISNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCACFLGCWBRND-HFJBZXMUSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=C(C)C)F)C Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)N1[C@@H]2C[C@@]2(C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=C(C)C)F)C XBCACFLGCWBRND-HFJBZXMUSA-N 0.000 description 1
- OMKGJLQLLUUBTO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)O OMKGJLQLLUUBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNZTNXUTKMFKP-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(=O)C1=NN(C2=CN=C(C=C21)C=1C=NC(=NC=1)C)CC(=O)OC(C)(C)C IRNZTNXUTKMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100009787 CABIN1 Human genes 0.000 description 1
- 108010066057 CABIN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical group [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060001664 CLU Proteins 0.000 description 1
- 201000002829 CREST syndrome Diseases 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N Cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J Calcium pyrophosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229940056434 Caprelsa Drugs 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N Carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N Cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 Cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 Ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 Cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 229940107810 Cellcept Drugs 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N Cerotic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003467 Cheek Anatomy 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N Chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 Chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 1
- 206010066261 Chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 Cidofovir Drugs 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovirum Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N Cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088949 Cinryze Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940034568 Cometriq Drugs 0.000 description 1
- 102000005911 Complement C1 Inhibitor Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010005563 Complement C1 Inhibitor Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229940010466 Cosentyx Drugs 0.000 description 1
- 229950009240 Crenolanib Drugs 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N Crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010450 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000004703 Crush Injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940050303 Cyramza Drugs 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N DL-threonine Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102100012353 DPP4 Human genes 0.000 description 1
- 101700039720 DPP4 Proteins 0.000 description 1
- 238000007027 Dakin phenol oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N Deforolimus Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 206010066182 Delayed haemolytic transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010061811 Demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 229940009976 Deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000004205 Diabetic Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N Dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- 208000009093 Diffuse Neurofibrillary Tangles with Calcification Diseases 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010013637 Dressler's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000006922 Drug-Related Side Effects and Adverse Reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 Durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010057429 Eales' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 Eicosapentaenoic Acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N Eicosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N Elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 Endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010067410 Endotoxaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000004332 Evans Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 Extracellular Space Anatomy 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 229940051306 Eylea Drugs 0.000 description 1
- DINVHHDOSASBBL-YFKPBYRVSA-N FC([C@H](C)N)=C(C)C Chemical class FC([C@H](C)N)=C(C)C DINVHHDOSASBBL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000002980 Facial Hemiatrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000004811 Felty's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N Fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N Fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N Foscarnet Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000010479 Fuchs' heterochromic uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 description 1
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 description 1
- 102100003780 GLRA1 Human genes 0.000 description 1
- 108060004408 GLRA1 Proteins 0.000 description 1
- 229940116338 GLYCERYL RICINOLEATE Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N Gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N Ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 Ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 206010056819 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N Gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054499 Gazyva Drugs 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018333 Glaucomatocyclitic crise Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N Glutarimide Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N Glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 Glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N Glycogen Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O1 BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010059677 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010070476 Haemodialysis complication Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000003579 Hashimoto's encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069432 Hashimoto's encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 Hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 229940048921 Humira Drugs 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100008982 IL17A Human genes 0.000 description 1
- 101710003110 IL17A Proteins 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063725 Idiopathic pneumonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004716 Idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 Ileitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002370 Immune Complex Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 229940005319 Inlyta Drugs 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N Isobenzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N Isovaline Chemical compound CCC(C)(N)C(O)=O GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002418 Ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 201000007313 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N Ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022039 Keytruda Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 description 1
- RDFMDVXONNIGBC-LURJTMIESA-N L-2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid zwitterion Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine dizwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N Lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N Latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064847 Lenvima Drugs 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N Levofloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007820 Lichen Sclerosus et Atrophicus Diseases 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950002216 Linifanib Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N Linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-UHFFFAOYSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024602 Lipiduria Diseases 0.000 description 1
- 208000005929 Lipodystrophy, Partial, Acquired Diseases 0.000 description 1
- 229940076783 Lucentis Drugs 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058143 Lupus vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025169 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 Lymphatic Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 Macugen Drugs 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000006339 Marasmius oreades Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027183 Meniere's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027274 Meningococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003975 Mesenteric Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005040 Miconazole Nitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000008275 Microscopic Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028003 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N Moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 208000001725 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010164 Multifocal choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N Myristoleic acid Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-([1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=C1N=CN=C2N(CC1)CCN1C(=S)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine zwitterion Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine zwitterion Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LKQLRGMMMAHREN-YJFXYUILSA-N N-stearoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC LKQLRGMMMAHREN-YJFXYUILSA-N 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003255 Natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N Natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229940052778 Neisseria meningitidis Drugs 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 229940063121 Neoral Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N Nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029229 Neuralgic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 Neurofibrillary Tangles Anatomy 0.000 description 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 229940080607 Nexavar Drugs 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940072250 Norvir Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 102100009407 OMG Human genes 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001699 Ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 108010005298 Oligodendrocyte-Myelin Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940098444 Opdivo Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 Ophthalmic Suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950006354 Orantinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940029358 Orthoclone OKT3 Drugs 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N Oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099511 POLYSORBATE 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 POLYSORBATE 85 Drugs 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 Panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002593 Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010033898 Parapsoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073286 Pathologic myopia Diseases 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229950003203 Pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 210000004214 Philadelphia Chromosome Anatomy 0.000 description 1
- UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N Phosphatidylserine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 210000000608 Photoreceptor Cells Anatomy 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N Phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 201000011585 Pick's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010035015 Pigmentary glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N Pilopine HS Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N Pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000008423 Pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 Pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N Pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000170 Postencephalitic Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004347 Postpericardiotomy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010036596 Premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N Pyroglutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N Pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N Quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001487 RIMEXOLONE Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 Rapamune Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009169 Relapsing Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229940116176 Remicade Drugs 0.000 description 1
- 206010038428 Renal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless Legs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038915 Retinitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N Rhenium Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048628 Rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N Rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 229950007943 Risankizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940003641 Rituxan Drugs 0.000 description 1
- 101700071021 SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000940 SETD2 Human genes 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N Santene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001076 Sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 210000004761 Scalp Anatomy 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004540 Secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055619 Selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N Selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229950010077 Sifalimumab Drugs 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010040767 Sjogren's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940105648 Soma Drugs 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N Sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002320 Spinal Muscular Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052775 Spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-LTKCOYKYSA-N Stearidonic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-LTKCOYKYSA-N 0.000 description 1
- 229940071598 Stelara Drugs 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940090374 Stivarga Drugs 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N Surfactin Chemical compound CC(C)CCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N 0.000 description 1
- 229940034785 Sutent Drugs 0.000 description 1
- 229940053017 Sylvant Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 description 1
- 108010057469 TNT003 Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N Talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009056 Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229950004186 Telatinib Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N Thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N Thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940107955 Thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 1
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 208000009174 Transverse Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000363 Trapidil Drugs 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N Travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229950007217 Tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 208000010380 Tumor Lysis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940094060 Tykerb Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N Tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071575 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009852 Uremia Diseases 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 108010077389 Ustekinumab Proteins 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N VANCOMYCIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 102100015314 VSIR Human genes 0.000 description 1
- 101710036075 VSIR Proteins 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N Vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 229960003165 Vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 210000000264 Venules Anatomy 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 229960003487 Xylose Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 Zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N Zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 Zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 1
- SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N [4-[6-[amino(azaniumylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxycarbonylphenyl]-(diaminomethylidene)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(N=C([NH3+])N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C([NH3+])=N)C2=C1 SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 1
- 201000011452 adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N aminolevulinic acid Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin B Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 201000002862 angle-closure glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherence Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001479 arabinose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XZQJPUKSSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)CC(C)=C[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-XZQJPUKSSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000254 aspartoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002909 aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium(0) Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 201000006390 brachial plexus neuritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000005488 capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000000522 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002720 complement component C5 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 108010027437 compstatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N cyclosporine A Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010046 dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEAMWPJHRQVNFY-UHFFFAOYSA-N dioxazolidin-4-one Chemical compound O=C1COON1 JEAMWPJHRQVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=O CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 231100000595 drug-induced hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 108010016436 durvalumab Proteins 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010086781 golimumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N gondoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- BZUIJMCJNWUGKQ-BDAKNGLRSA-N hypusine Chemical compound NCC[C@@H](O)CNCCCC[C@H](N)C(O)=O BZUIJMCJNWUGKQ-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMTEYXFFWPIF-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC(O)=O BBWMTEYXFFWPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 idiopathic pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002898 library design Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000002135 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JUVSRACZYLMJQD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-phenylmethoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound O=C1C=CN(CC(O)CO)C(C(=O)OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 JUVSRACZYLMJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002165 neuroretinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- 108010045555 obinutuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing Effects 0.000 description 1
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 108010018063 pexelizumab Proteins 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005954 phosphonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091008017 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920003219 poly( p-phenylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001601 polyetherimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WSOSYBUSMXEYDO-UHFFFAOYSA-N propamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WSOSYBUSMXEYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000771 propamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 108010026911 ramucirumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 201000011056 retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000001949 retinal vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091007375 risankizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 108010040425 secukinumab Proteins 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-AIFLABODSA-N sennoside B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-AIFLABODSA-N 0.000 description 1
- 229940004991 sennoside B Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010037957 sifalimumab Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 108010056973 siltuximab Proteins 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N stearylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 201000003356 synucleinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N tacrolimus hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001005 telangiectasia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000007023 thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010056900 thymoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- 108010072993 tremelimumab Proteins 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005454 tryptophanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau Disease Diseases 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
- CUXYLFPMQMFGPL-SUTYWZMXSA-N β-Eleostearic acid Chemical compound CCCC\C=C\C=C\C=C\CCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к ароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой
; B представляет собой или ; С5 выбран из ; L представляет собой ; R12 выбран из; L3 представляет собой -C(O)-; R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, C1-C6алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой водород или C1-C6алкил; R6 представляет собой -C2-C6алканоил, необязательно замещенный галогеном; R8 и R8’ представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; R13 представляет собой водород или галоген; R11 представляет собой водород и R14 представляет собой водород или C1-C6алкил. Также предложены фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента. Технический результат – получение соединений, используемых в качестве ингибитора каскада фактора D комплемента. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 табл., 41 ил., 11 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент США №62/465,782, поданной 1 марта 2017 г.; и заявке США №62/466,301, поданной 2 марта 2017 г.; где содержание каждой включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.
Область изобретения
В настоящем изобретении предложены арильные, гетероарильные и гетероциклические лекарственные средства для лечения медицинских нарушений, таких как нарушения, опосредованные комплементом.
Уровень техники
Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, которая не адаптируется к изменениям в течение жизни хозяина, но привлекается и используется адаптивной иммунной системой. Например, она помогает или дополняет способность антител и фагоцитарных клеток устранять патогенные микроорганизмы. Этот сложный регуляторный путь позволяет быстро реагировать на патогенные организмы, защищая при этом клетки хозяина от разрушения. Более тридцати белков и белковых фрагментов составляют систему комплемента. Эти белки действуют через опсонизацию (усиление фагоцитоза антигенов), хемотаксис (привлечение макрофагов и нейтрофилов), лизис клеток (повреждение мембран чужеродных клеток) и агглютинацию (агрегация и связывание вместе патогенных микроорганизмов).
Система комплемента активируется тремя путями: классическим, альтернативным и лектиновым. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада комплемента. Активация альтернативного пути комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в С3 с образованием С3(Н2О), который связывается с Фактором В с образованием комплекса С3(Н2О)В. Фактор D комплемента действует, расщепляя Фактор В в комплексе С3(Н2О)Вс образованием Ва и Bb. Фрагмент Bb остается связанным с С3(Н2О) с образованием альтернативного пути С3-конвертазы С3(Н2О)Bb. Кроме того, C3b, генерируемый любой из С3-конвертаз, также ассоциируется с фактором В с образованием C3bB, который фактор D расщепляет с активацией С3-конвертазы C3bBb поздней стадии альтернативного пути. Эта последняя форма альтернативного пути С3-конвертазы может обеспечивать важную нисходящую амплификацию во всех трех из определенных путей комплемента, приводя, в конечном счете, к рекрутированию и сборке дополнительных факторов в пути каскада комплемента, включая расщепление С5 до С5а и C5b. C5b действует в совокупности с факторами С6, С7, С8 и С9 в мембраноатакующем комплексе, который может разрушать патогенные клетки путем клеточного лизиса.
Дисфункция или чрезмерная активация комплемента была связана с определенными аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также с ишемически-реперфузионным повреждением и раком. Например, активация альтернативного пути каскада комплемента способствует продуцированию С3а и С5а, обоих мощных анафилатоксинов, которые также играют роль в ряде воспалительных нарушений. Следовательно, в некоторых случаях желательно уменьшить реакцию пути комплемента, включая альтернативный путь комплемента. Некоторые примеры нарушений, опосредованных путем комплемента, включают возрастную макулярную дегенерацию (AMD), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является основной причиной потери зрения в промышленно развитых странах. Основываясь на ряде генетических исследований, имеются данные о связи между каскадом комплемента и макулярной дегенерацией. Лица с мутациями в гене, кодирующем фактор Η комплемента, имеют пятикратный повышенный риск макулярной дегенерации, а индивидуумы с мутациями в других генах фактора комплемента также имеют повышенный риск AMD. У людей с мутациями фактора Η также повышены уровни С-реактивного белка, маркера воспаления. Без адекватного функционирования фактора Η альтернативный путь каскада комплемента является чрезмерно активированным, что приводит к повреждению клеток.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ΡΝΗ) представляет собой незлокачественное гематологическое заболевание, характеризующееся экспансией гематопоэтических стволовых клеток и зрелых клеток-потомков крови, которые испытывают дефицит некоторых поверхностных белков. Эритроциты при ΡΝΗ не способны модулировать активацию комплемента на их поверхности, что приводит к типичному признаку PNH - хронической активации опосредованной комплементом внутрисосудистой анемии. В настоящее время только один продукт, анти-С5 моноклональное антитело экулизумаб, был одобрен в США для лечения PNH. Тем не менее, многие пациенты, получавшие экулизумаб, остаются с анемией, и многим пациентам по-прежнему требуется переливание крови. Кроме того, лечение экулизумабом требует внутривенных инъекций в течение всей жизни.
Дополнительные опосредованные комплементом расстройства включают те, которые классифицируются как компонент С3-гломерулопатия (C3G). C3G является недавно определенным объектом, состоящим из болезни плотного осадка (DDD) и С3-гломерулонефрита (C3GN), который охватывает популяцию хронических заболеваний почек, где повышенная активность альтернативного пути комплемента и терминальных компонентов комплемента приводит к образованию гломерулярных депозитов, состоящих исключительно из компонента С3 комплемента и при отсутствии иммуноглобулина (Ig).
Иммунно-комплексный мембранопролиферативный гломерулонефрит (IC-MPGN) является заболеванием почек, которое разделяет много клинических, патологических, генетических и лабораторных особенностей с C3G, и, следовательно, может рассматриваться как родственное C3G заболевание. У большинства пациентов с IC-MPGN основным заболеванием или расстройством являются чаще всего инфекции, аутоиммунные заболевания или моноклональные гаммопатии, для которых почечная болезнь является вторичной. Пациенты с идиопатической IC-MPGN могут иметь низкие уровни СЗ и нормальные уровни С4, сходные с теми, которые наблюдаются при C3G, а также множество тех же генетических или приобретенных факторов, которые связаны с аномальной активностью альтернативного пути. Хотя в настоящее время существуют гипотезы, предполагающие, что большая часть IC-MPGN обусловлена избыточной активностью классического пути, у пациентов с низким С3 и нормальным С4, вероятно, будет существенная избыточная активность альтернативного пути. Пациенты с IC-MPGN с низким С3 и нормальным С4 могут извлечь пользу от ингибирования альтернативного пути.
Другие расстройства, которые связаны с каскадом комплемента, включают атипичный гемолитический уремический синдром (aHUS), гемолитический уремический синдром (HUS), аневризму брюшной аорты, осложнения гемодиализа, гемолитическую анемию или гемодиализ, нейромиелит зрительного нерва (NMO), тяжелую миастению (MG), ожирение печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз печени, печеночную недостаточность, дерматомиозит и амиотрофический латеральный склероз. Фактор D является привлекательной мишенью для ингибирования или регуляции каскада комплемента благодаря его ранней и существенной роли в альтернативном пути комплемента и его потенциальной роли в усилении сигнала в классическом и лектиновом путях комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает путь и ослабляет образование мембраноатакующего комплекса.
Хотя были предприняты первоначальные попытки разработать ингибиторы фактора D, в настоящее время нет клинически одобренных низкомолекулярных ингибиторов фактора D. Примеры соединений-ингибиторов фактора D описаны в следующих изобретениях. В патенте США 6,553,340, принадлежащем Biocryst Pharmaceuticals, озаглавленном "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation" описаны конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами фактора D. Разработка ингибитора фактора D ВСХ1470 была прекращена из-за отсутствия специфичности и короткого периода полураспада соединения.
В публикации патентаРСТ WO 2012/093101, принадлежащего Novartis, озаглавленном "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" описаны некоторые ингибиторы фактора D. Дополнительные ингибиторы фактора D описаны у Novartis в патентных публикациях РСТ WO 2013/164802, WO 2013/192345, WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/00205 8, WO 2014/002059, WO 2014/005150, WO 2014/009833, WO 2014/143638, WO 2015/009616, WO 2015/009977 и WO 2015/066241.
В статье, опубликованной Novartis под названием "Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors" (Vulpetti et al., J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.6b01684), описывается виртуальное картирование активных сайтов для областей, которые вносят большой вклад в энергию связи, с использованием кристаллической структуры фактора D и скрининга на основе ЯМР (конструирование лекарств на основе структуры (SBDD) и скрининг на основе фрагментов (FBD)). В другой статье Novartis под названием "Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway" (Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105) раскрыты низкомолекулярные ингибиторы, разработанные с использованием структурного подхода в сочетании со скринингом на основе фрагментов.
Патентная публикация РСТ WO 2017/098328 от Lifesci Pharmaceuticals, озаглавленная "Therapeutic Inhibitory Compounds", описывает различные ингибиторы фактора D с вариациями в гетероциклическом кольце центрального гетероциклического кольца. Патентная публикация РСТ WO 2018/015818 также озаглавлена "Therapeutic Inhibitory Compounds" и описывает ингибиторы фактора D без циклического центрального ядра. Патентная публикация РСТ WO 2004/045518 Bristol-Myers Squibb, озаглавленная "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function", описывает соединения, относящиеся к пролилмочевине и тиомочевине с открытой цепью, для лечения состояний, связанных с андрогенными рецепторами, таких как возрастные заболевания, например, саркопения.
В РСТ патентной публикации WO 1999/048492, принадлежащей Japan Tobacco Inc., озаглавленной "Amide derivatives and nociceptin antagonists", описаны соединения с пролиноподобным ядром и ароматическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, полезные для лечения боли.
Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. lTD. В РСТ патентной публикации WO 1993/020099 под названием "CCK and/or gastrin receptor ligands" описаны соединения с пролиноподобным ядром и гетероциклическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, для лечения, например, желудочных расстройств или боли. Патентная публикация РСТ WO 1995/029697, принадлежащая Alexion Pharmaceuticals, озаглавленная "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" описывает антитела, направленные на С5 пути комплемента, для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, включающих патологическую активацию системы комплемента. Анти-С5 антитело экулизумаб (Солирис®) от Alexion Pharmaceutical в настоящее время является единственным специфическим антителом комплемента на рынке и является первым и единственным одобренным средством лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).
25 февраля 2015 Achillion Pharmaceuticals подала заявку на патент РСТ No. PCT/US 2015/017523 и заявку на патент США No. 14/631,090, озаглавленную "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент РСТ No. PCT/US 2015/017538 и заявку на патент США No. 14/631,233, озаглавленную "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017554 и заявку на патент США No. 14/631,312, озаглавленную "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017583 и заявку на патент США No. 14/631,440, озаглавленную "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017593 и заявку на патент США No. 14/631,625, озаглавленную "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017597 и заявку на патент США No. 14/631,683, озаглавленную "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017600 и заявку на патент США No. 14/631,785, озаглавленную "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017609 и заявку на патент США No. 14/631,828, озаглавленную "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders", и заявку на патент США No. 14/630,959, озаглавленную "Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders." Дополнительный ингибиторв фактора D комплемента описаны в патентах США Nos. 9,828,396; 9,695,205; 9,598,446; 9,732,103; 9,796,741; 9,732,104; 9,663,543; 9,758,537 и 9,643,986; международных публикациях Nos. WO 2015/130784; WO 2015/130795; WO 2015/130806; WO 2015/130830; WO 2015/130838; WO 2015/130842; WO 2015/130845 и WO 2015/130854; и публикациях патентов США Nos. US 2017-0298084; US 2016-0362398; US 2017-0189410; US 2017-0298085; US 2018-0030075; US 2016-0362399; US 2018-0022766; US 2016-0362433; US 2017-0260219; US 2016-0362432; US 2018-0022767; US 2016-0361329 и US 2017-0226142; все принадлежат Achillion Pharmaceuticals, Inc.
Учитывая широкий спектр медицинских нарушений, вызванных негативными иммунными или воспалительными реакциями, для лечения необходимы новые соединения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение включает соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, где, по меньшей мере, один из R12 или R13 в группе А представляет собой арильный, гетероарильный или гетероциклический заместитель, который представляет собой R32. В одном варианте осуществления соединение или его соль или композиция, как описано в настоящем документе, используется для лечения медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или аномалии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, включая альтернативный путь комплемента, или нежелательного опосредованного комплементом ответа на медицинское лечение, такое как оперативное вмешательство или другая медицинская процедура, или введение фармацевтического или биофармацевтического лекарственного средства, переливание крови или другое введение аллогенной ткани или жидкости.
В определенных аспектах изобретения соединение, представленное в настоящем документе, содержит одно или несколько из нижеследующих:
a. кольцо А формулы:
b. кольцо А формулы:
c. кольцо А формулы:
d. кольцо В формулы:
e. кольцо С, выбранное из:
f. кольцо С формулы:
g. кольцо С, выбранное из пролинового спироцикла (такого, как описанный в статье, опубликованной Litter et al. под названием "Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate Molecule" (Organic Process Research & Development 2015, 19, 270-283);
h. R32, выбранный из циклического сульфонимидамида (такого, как описанный в статье, опубликованной Pemberton et al., под названием "Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere" (ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578);
i. Соединение по изобретению, по меньшей мере, с одним заместителем R201, выбранным из аминоалкил-, алкиламиноалкил-, гетероциклоалкил-, и гидроксиалкил; -алкил-О-алкила, включая СН2ОСН3, -алкил-S-алкила, -алкил-N(алкил)-алкила, -алкил-NH-алкила, -алифатического фрагмента-О-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-S-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-NH-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-О-гетероцикла, -алифатического фрагмента-S-гетероцикла, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-гетероцикла, -алифатического фрагмента-NH-гетероцикла, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR9C(O)галоалкила, -алкил-С(O)NHгалоалкила, -алкил-C(O)NR9галоалкила, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR9C(O)алифатического фрагмента, -алкил-С(O)NНалифатического фрагмента, -алкил-NR9C(O)алифатического фрагмента, -алкил-NHC(O)алифатического фрагмента, -замещенный алкил-N(R9)- замещенного алкила, алкил-гетероарила, гетероарила, гетероцикла, алкил-гетероцикла, -алкил-О-галоалкила, -N(алифатического фрагмента)2; и где каждый R201 может быть необязательно замещен как определено в разделе терминологии ниже, и где каждый R201 может быть необязательно замещен R301, который может быть непосредственно связан с R201 или может быть связан с R201 через амино, гидроксильную, тио, карбоксильную, фосфатную, фосфонатную или сульфонатную связь произвольно и целесообразно;
j. Соединение, по меньшей мере, с одним R201 заместителем на кольце А;
k. Соединение, по меньшей мере, с одним R201 заместителем на кольце В;
l. Соединение, по меньшей мере, с одним R201 заместителем на кольце С;
m. Некоторые стабильные ацилированные варианты осуществления и ацильные пролекарства по настоящему изобретению, которые включают заместитель R301, как дополнительно описано ниже.
Эти соединения могут быть использованы для лечения медицинских состояний у нуждающегося в этом пациента, обычно человека. Активное соединение может действовать как ингибитор фактора D каскада комплемента. В одном варианте осуществления предложен способ лечения такого расстройства, который включает введение эффективного количества соединения Формулы I Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, как более подробно описано ниже.
В некоторых вариантах осуществления представлены соединения, которые оказывают минимальное влияние на BSEP (помпу, экспортирующую соли желчных кислот) (например, с IC50 более чем около 20, 30, 40, 50, 60, 75 или 100 мкМ или более) или с терапевтическим индексом BSEP относительно ингибирования фактора D комплемента (например, IC50-ингибирование BSEP/IC50-ингибирование ингибитора комплемента D), равным, по меньшей мере, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750 или 1000 или более. Ингибирование BSEP коррелируете холестатическим лекарственным поражением печени. Некоторые соединения по настоящему изобретению с низким ингибированием BSEP имеют, по меньшей мере, один R201. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют минимальный гидролиз амидной связи между С-кольцом и В-кольцом in vivo, например, путем включения пролина, который имеет цис-заместитель относительно пролин-карбонильной связи, направленной к В-кольцу. В некоторых вариантах осуществления цис-заместитель находится в положении Q3 или в положении Q2 или представляет собой группу, которая соединяет Q3 и Q2.
Также было обнаружено, что включение заместителя В-кольца в орто-положение к амиду (например, 2-(L1)-3-метил-6-замещенный пиридин или 2-(L1)-3-циклопропил-6-замещенный пиридин) может снизить возможность образования реакционноспособных метаболитов. В одном аспекте изобретения предложен ацилированный вариант R301 активного соединения по изобретению, который обладает увеличенным периодом полувыведения или другими полезными фармакокинетическими свойствами, которые могут быть достигнуты посредством стабилизации альбумина in vivo. В некоторых вариантах осуществления ацилированный аналог может включать несколько фрагментов, связанных линейным, разветвленным или циклическим образом. В некоторых вариантах осуществления в качестве линкера с концевой жирной кислотой используется одна или несколько аминокислот.В одном неограничивающем примере неприродная аминокислота, такая как описанная ниже, например, 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота (одна или несколько в последовательности), ковалентно связана с выбранным ингибитором фактора D комплемента по настоящему изобретению через функциональную группу, такую как карбоновая кислота, сульфонильная, гидроксильная или аминогруппа. См., в общем случае, Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Пептид-l (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. В этом варианте осуществления 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота или подобная молекула ко валентно связана с алифатической кислотой, включая, но не ограничиваясь ими, C16, C18, С20 алифатическую кислоту или дикарбоновую кислоту, включая, но не ограничиваясь этим, С8, С10, С12, С14, C16, C18 или С20 дикислоту. Одна или более аминокислот также могут быть использованы в выбранной конфигурации для добавления длины или функциональности. В более общем случае, неограничивающие варианты осуществления включают использование двухвалентного линкерного фрагмента, такого как дикарбоновая кислота, аминокислота, диамин, гидроксикарбоновая кислота, гидроксиамин, дигидроксисоединение или другое соединение, которое имеет, по меньшей мере, две функциональные группы, которые могут связывать исходную молекулу с другим связывающим фрагментом, и который может быть стабилизирован альбумином in vivo. В некоторых вариантах осуществления 2, 3, 4 или 5 связывающих фрагментов ковалентно связаны последовательным, разветвленным или циклическим способом с исходным соединением. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа R301 расположена в положении активного соединения, которое не оказывает существенного неблагоприятного влияния на ингибирование молекулы фактором D комплемента, например, в виде (i) заместителя в группе R32 или (ii) заместителя на С-кольце, таком как пролин, или в качестве заместителя на заместителе на С-кольце, таком как на заместителе R1, R2 или R3, включая, например, мостиковый фрагмент, такой как конденсированный циклопропил на пролиновом кольце. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа имеет диапазон алифатического или гетероалифатического углерода С12, С14, C16, C18, С20, С22 или С24.
В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада комплемента. В еще одном варианте осуществления расстройство связано с классическим путем комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с лектиновым путем комплемента. Альтернативно, активное соединение или его соль или пролекарство могут действовать по другому механизму действия, чем каскад комплемента, или, в частности, в качестве ингибитора фактора D комплемента, для лечения расстройства, описанного здесь.
В одном варианте осуществления предложен способ лечения С3-гломерулонефрита (C3G), который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В одном варианте осуществления предложен способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения мокрой или сухой возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения ревматоидного артрита у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции.
В других вариантах осуществления активное соединение или его соль или пролекарство, как описано в настоящем документе, можно использовать для лечения жировой дегенерации печени и состояний, являющихся результатом жировой дегенерации печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), воспаления печени, цирроза и печеночной недостаточности, дерматомиозита или амиотрофического латерального склероза.
Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или его выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, как описано здесь, также полезно для введения в комбинации (в той же или другой лекарственной форме) или для чередования со вторым фармацевтическим агентом для использования для ослабления или уменьшения побочного действия второго фармацевтического агента. Например, в одном варианте осуществления активное соединение может использоваться в комбинации с терапией адоптивного переноса клеток для снижения воспалительного ответа, связанного с такой терапией, например, опосредованного цитокинами ответа, такого как синдром цитокинового ответа. В одном варианте осуществления терапия адоптивного переноса клеток представляет собой Т-клеточную терапию химерного рецептора антигена (CAR Τ) или дендритную клетку, используемую для лечения гематологической или солидной опухоли, например, гематологического рака, связанного с В-клеткой. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак поджелудочной железы, глиобластому или рак, который экспрессирует CD19. В одном варианте осуществления вызванный воспалительный ответ представляет собой опосредованный цитокинами ответ.
Предлагается другой вариант осуществления, который включает введение эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, пациенту для лечения глазного, легочного, желудочно-кишечного или другого расстройства, при котором можно получить лечебный эффект от наружной или местной доставки.
Любое из соединений, описанных в настоящем документе (например, Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V), может быть введено в глаз в любой желаемой форме введения, в том числе посредством интравитреальных, интрастромальных, внутрикамерных, субтеноновых, суб-ретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, хориоидальных, субхориоидальных, конъюнктивальных, субконъюнктивальных, эписклеральных, задних околосклеральных, склеральных, перикорнеальных и слезно-носовых инъекций или через слизь, муцин или слизистый барьер, путем немедленного или контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления активное соединение включает липофильную группу, такую как липофильная ацильная группа, которая доставляется в глаз в полимерной системе доставки лекарственного средства, такой как полимолочная кислота, полилактид-ко-гликолид, полигликолид или другой разрушаемый полимер, или их комбинация, или другой тип липофильного материала для доставки в глаз. В некоторых вариантах осуществления липофильная активная молекула более растворима в полимерной или другой форме системы доставки, чем в глазной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения активное соединение, представленное в настоящем документе, может быть использовано для лечения или предотвращения расстройства у пациента, опосредованного фактором D комплемента или избыточным или разрушающим количеством С3-компонента комплемента петли усиления пути комплемента. В качестве примеров изобретение включает способы лечения или предотвращения связанных с комплементом нарушений, которые индуцируются взаимодействиями антитело-антиген, компонентом иммунного или аутоиммунного нарушения или ишемическим повреждением. Изобретение также относится к способам уменьшения воспаления или иммунного ответа, включая аутоиммунный ответ, опосредованых или зависимых от фактора D. В другом варианте осуществления предложен способ лечения пациента, обычно человека, с расстройством, опосредованным системой комплемента, который включает введение профилактического антибиотика или вакцины для снижения вероятности бактериальной инфекции во время лечения с использованием одного из соединений, описанных здесь. В вариантах осуществления пациенту, обычно человеку, вводят профилактическую вакцину до, во время или после лечения одним из соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления пациенту, обычно человеку, вводят профилактический антибиотик до, во время или после лечения одним из соединений, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления инфекция представляет собой менингококковую инфекцию (например, сепсис и/или менингит), аспергиллез или инфекцию, вызванную инкапсулированным организмом, например, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenza типа b (Hib), особенно у детей. В других вариантах осуществления вакцину или антибиотик вводят пациенту после заражения инфекцией, обусловленной или сопутствующей ингибированию системы комплемента.
В настоящем раскрытии представлено соединение Формулы I, Формулы II или Формулы III:
или его фармацевтически приемлемая соль, изотопный аналог, пролекарство или выделенный
изомер, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;
где:
А выбран из Α1, А2 и A3; В выбран из В1, В2 и В3; или В представляет собой В4; В4 определено отдельно ниже; С выбран из C1, С2, С3 и С4; или С представляет собой С5; С5 определено отдельно ниже;
и где для соединений Формулы I присутствует, по меньшей мере, одно из следующих ограничений: А представляет собой A3, В представляет собой В3, или С представляет собой С4;
Q1 представляет собой NCR1), C(R1R1'), C(R1R1'), C(R1R1')C(R1R1')C(R1R1'), S или О; Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2')C(R2R2'), N(R2), S, О или C(R2R2')O;
Q3 представляет собой N(R3), S, O, C(R3R3'), C(R3R3')C(R3R3') или C(R3R3')C(R3R3')C(R3R3'); X1 и X2 независимо представляют собой Ν, СН или CZ; или X1 и X2 совместно представляют собой С=С;
где X1 непосредственно связан с L3, и X2 непосредственно связан с L; и где Q1, Q2, Q3, X1 и X2 выбраны таким образом, чтобы в результате получилось стабильное соединение;
Ζ представляет собой F, Cl, ΝΗ2, СН3, CH2D, CHD2 или CD3;
R1, R1', R2, R2', R3 и R3' независимо выбраны в каждом случае, при необходимости, и только в случае образования стабильного соединения, из водорода, R201, R301, галогена (и, как правило, фтора, хлора, брома), гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алкинила, включая С2-С6алкинил, алкокси, включая C1-С6алкокси, алканоила, включая С2-С6алканоил, тиоалкила, включая C1-С6алкилтио, гидроксиС1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)OR9, -OR', -NR'R'', -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и C1-С6 галоалкокси;
или R1 и R1 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
или R3 и R3' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
или R2 и R2' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца;
где каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая C1-С4алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С2-С4алкенил, алкинила, включая С2-С4алкинил, алкокси, включая C1-С6алкокси, алканоила, включая С2-С4алканоил, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и диалкиламино)С1-С4алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -O-алкил(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
или, в альтернативном варианте осуществления, каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено арильным кольцом;
или R1 и R2 взяты совместно с образованием 3-членного карбоциклического кольца, от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца, или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; где каждое из этих конденсированных R1 и R2 или R2 и R3 колец, или, как правило, R1, R2, R3, R1', R2' или R3', необязательно замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С1-С4алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С2-С4алкенил, алкинила, включая С2-С4алкинил, алкокси, включая С1-С4алкокси, алканоила, включая С2-С4алканоил, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и диалкиламино)С0-С4алкила, алкил(С3-С7циклоалкил), включая -С1-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -O-(С3-С7Циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
или R1 и R1' взяты совместно с образованием карбонильной группы;
или R2 и R2' взяты совместно с образованием карбонильной группы;
или R3 и R3' взяты совместно с образованием карбонильной группы;
или R1 и R2 взяты совместно с образованием углерод-углеродной двойной связи;
или R2 и R3 взяты совместно с образованием углерод-углеродной двойной связи;
R и R' независимо выбраны из Н, R201, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла,
гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;
или, в альтернативном варианте осуществления, R, R' и R'' независимо выбраны из R301, гетероалкила, Н, R201, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, и гетероалифатического фрагмента;
R9 и R10 независимо выбраны из водорода, алкила, включая C1-С6алкил, (С3-С7Циклоалкил)С0-С4алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), и
-O-С0-С4алкил(С3-С7Циклоалкил); С2 выбран из:
q имеет значения 0, 1, 2 или 3; r имеет значения 1, 2 или 3;
R44, R44', R45, R45' независимо выбраны в каждом случае, при необходимости и только в случае образования стабильного соединения, из водорода, R201, галогена (и, в частности, фтора, хлора, брома), гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алкинила, включая С2-С6алкинил, алкокси, включая C1-С6алкокси, алканоила, включая С2-С6алканоил, тиоалкила, включая C1-С6алкилтио, гидроксиС1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и C1-С6 галоалкокси;
или R44 и R44' или R45 и R45', или две R47 группы взяты совместно с образованием карбонильной группы;
или R44 и R44' или R45 и R45' замещены от 3- до 6-членным карбоциклическим спирокольцом или от 3- до 6-членным гетероциклическим спирокольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
где каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН; алкила, включая С1-С4алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С2-С4алкенил, алкинила, включая С2-С4алкинил, алкокси, включая C1-С6алкокси, алканоила, включая С2-С4алканоил, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и диалкиламино)С1-С4алкила, -С0-С4алкил(С3-С7Циклоалкил), -О-алкил(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
или R44 и R45 или R44' и R45' взяты совместно с образованием от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; каждое из которых может быть необязательно замещено 1 или более заместителями;
каждое из конденсированных колец или как правило R44, R44', R45 или R45' необязательно замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С1-С4алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С2-С4алкенил, алкинила, включая С2-С4алкинил, алкокси, включая C1-С4алкокси, алканоила, включая С2-С4алканоил, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и диалкиламино)С0-С4алкила, алкил(С3-С7циклоалкил), включая -С1-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -O-(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси; С3 выбран из:
X3 представляет собой C(R1R1');
X4 представляет собой N или СН;
Х4а представляет собой Ν, СН или CZ;
X5 и Х6 представляют собой C(R1R1');
или X4 и X5 или X5 и Х6 совместно представляют собой С=С;
X7 представляет собой SO или SOi;
X8 представляет собой C(R1R1') или N(R43);
Х5а независимо выбран из C(R1R1') и О;
Q4 представляет собой N или СН;
Q5 представляет собой N(R47) или C(R46R46');
Q5a независимо выбран из C(R47R47), N(R47), О, S, SO и SO2;
Q6 представляет собой N(R47), C(R46R46'), S или О;
Q7 представляет собой C(R46R46'), S или N(R47);
Q8, Q9, Q10, Q11 и Q12 независимо представляют собой C(R2R2'), S, SO, SO2, O, N(R2), B(R50) или Si(R49)2;
R40 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;
R42 представляет собой гало, гидрокси, алкокси, включая C1-С6алкокси, галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси, -SH или -S(С1-С6алкил);
R43 представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;
R46 и R46' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;
или R46 и R46' взяты совместно с образованием необязательно замещенного от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
R47 представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;
или две R47 группы взяты совместно с образованием карбонильной группы;
R49 представляет собой гало, водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;
R50 представляет собой гидрокси или C1-С6алкокси;
или X1 и Q8, или Q8 и Q9, или Q9 и Q10, или Q10 и Q11, или Q11 и Q12, или Q12 и X2 могут образовывать углерод-углеродную двойную связь;
или две Q5a группы или Х4а и Q5a группа могут образовывать углерод-углеродную двойную связь; и если любая из этих групп может быть дополнительно необязательно замещена, так как этот термин определен в разделе Терминология ниже, при желании для достижения целевого эффекта получается стабильное соединение, которое имеет химический смысл для квалифицированного специалиста, и группа не является избыточной (то есть, как известно в данной области, алкил, замещенный алкилом, является избыточным; однако, например, алкокси замещенный алкокси, не является избыточным);
или фрагмент центрального ядра С3 представляет собой небольшой миметик бета-поворота, такой как бензодиазепин, лактам Фридингера, 2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбоксилат или каркас β-D-глюкозы. См. De Marco, R. et al., "In-peptide synthesis di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326, Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520 и Smith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44,180-193. В другом варианте осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать миметик обратного поворота, который может включать, но не ограничивается ими; непептидный остаток, миметик на основе хелатного соединения металла или фолдамер. См. Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884. В других вариантах осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать циклическую аминокислоту с ограниченной конформационной свободой, включая, но не ограничиваясь этим, производное (S)- или R)-α-трифторметилпироглутаминовой кислоты. См. Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-a-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109 и Andre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963. В других вариантах осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать мономерное звено фолдамера, такое как, но не ограничиваясь этим, оксазолидин-2-он. См. Tomasii, С, Angelicim G. and Castellucci, Ν., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669; C4 выбран из:
или C4 выбран из:
или С4 выбран из:
А1 выбран из:
или А1 выбран из:
А2 выбран из:
или A3 выбран из:
или A3 выбран из:
или A3 выбран из:
или A3 выбран из:
или A3 выбран из:
или A3 выбран из:
Χ51, Χ52 и Χ53 независимо выбраны из Ν, CR31 и CR201;
где, по меньшей мере, один из Χ51, X52 и X53 выбран из CR201;
Χ54, X55 и X56 независимо выбраны из N, CR31 и CR201;
R104 выбран из R201, С1-С4 алкила, С3-C6 циклоалкила, С1-С4 галоалкила, дейтерия, -СО2Н, CO2R9, гетероарила, F, Cl, Br и циано;
R201 выбран из аминоалкил-, алкиламиноалкил-, гетероциклоалкил- и гидроксиалкила; -алкил-О-алкила, включая СН2ОСН3, -алкил-S-алкила,
-алкил-N(алкил)-алкила, -алкил-NH-алкила, -алифатического фрагмента-О-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-S-алифатического фрагмента,
-алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-NH-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-О-гетероцикла, -алифатического фрагмента-S-гетероцикла, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-гетероцикла, -алифатического фрагмента-NH-гетероцикла, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR9C(O)галоалкила, -алкил-С(O)NНгалоалкила, -алкил-C(O)NR9 галоалкила, -алкил-NHC(O)галоалкила, -ал?ил-NR9C(O)алифатического фрагмента, -алкил-С(O)NH-алифатического фрагмента, -алкил-NR9C(O)-алифатического фрагмента, -алкил-NHC(О)-алифатического фрагмента, -замещенного алкил-N(R9)-замещенного алкила, алкил-гетероарила, -алкил-О-галоалкила, гетероарила, гетероцикла, алкил-гетероцикла, -N(алифатического фрагмента)2; и где каждый R201 может быть необязательно замещен, как определено в разделе терминологии ниже, и где R201 может быть необязательно замещен R301, который может быть непосредственно связан с R201 или может быть связан с R201 через амино, гидроксил, тио, карбоновую кислоту, фосфатную, фосфонатную или сульфонатную связь;
В альтернативном варианте осуществления R201 выбран из R301, алкил-CN, -алкил-NR9C(O)алкенила, -алкил-SO2-алкила и -алкил-S(O)NR9-алкила;
В альтернативном варианте осуществления R201 замещен оксимом и -С(O)Оалкилом;
R202 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо замещено R201; R301 выбран из следующего:
i. Остаток жирной кислоты. Примерами являются короткоцепочечные жирные кислоты с 3, 4 или 5 атомами углерода в алифатических фрагментах, среднецепочечные жирные кислоты с алифатическими хвостами из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, длинноцепочечные жирные кислоты, которые содержат алифатические хвосты из 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 атомов углерода, или очень длинная жирная кислота, которая содержит 22, 23, 24, 25, 26 27 или 28 или более атомов углерода в алифатических фрагментах. Цепочка алифатического фрагмента может быть насыщенной, мононенасыщенной, диненасыщенной, триненасыщенной, полиненасыщенной или алкинильной.
ii. Ненасыщенные жирные кислоты могут быть использованы в цис- или трансконфигурации и включают, но не ограничиваются ими, олеиновую кислоту, ω6 жирную кислоту, такую как линолевая кислота, ω3 жирную кислоту, такую как α-линоленовая кислота, докозагексаеновую кислоту, стеаридоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитинолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту, элаидиновую кислоту, вакценовую кислоту, гадолеиновую кислоту, эйкозеновую кислоту, нервоновую кислоту, эйкозадиеновую кислоту, докозадиеновую кислоту, линоленовую кислоту, t-линоленовую кислоту, пиноленовую кислоту, элеостеариновую кислоту, β-элеостеариновую кислоту, мидовую кислоту, эйкозатриеновую кислоту, линолевую кислоту, линоэлаидиновую кислоту, α-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту и докозагексаеновую кислоту. Неограничивающими примерами насыщенных жирных кислот, которые могут быть использованы для получения пролекарств по настоящему изобретению, являются каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота и церотиновая кислота.
iii. Остаток аминокислоты, которая встречается в природе или является синтетической, и включает, например, α, β, γ или δ аминокислоты. Встречающиеся в природе аминокислоты включают содержащиеся в белках, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота находится в L-конфигурации. В качестве альтернативы, аминокислота может быть использована в D-конфигурации или в смеси конфигураций L- и D-. Альтернативно, аминокислота может представлять собой производное аланила, валинила, лейцинила, изолейцинила, пролинила, фенилаланинила, триптофанила, метионинила, глицинила, серинила, треонинила, цистеинила, тирозинила, аспарагинила, глутаминила, аспартоила, глутароила, лизинила, аргининила, гистидинила, β-аланила, β-валинила, β-лейцинила, β-изолейцинила, β-пролинила, β-фенилаланинила, β-триптофанила, β-метионинила, β-глицинила, β-серинила, β-треонинила, β-цистеинила, β-тирозинила, β-аспарагинила, β-глутаминила, β-аспартоила, β-глутароила, β-лизинила, β-аргининила или β-гистидинила. Дополнительные аминокислоты включают селеноцистеин, пирролизин, Ν-формилметионин, γ-аминомасляную кислоту (GABA), δ-аминолевулиновую кислоту, аминобензойную кислоту (включая 4-аминобензойную кислоту), аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цистатионин, лантионин, дьенколевую кислоту, диаминопимелиновую кислоту, норвалин, аллоизолейцин, t-лейцин, α-аминогептановую кислоту, пипеколиновую кислоту, α, β-диаминопропионовую кислоту, α,γ-диаминомасляную кислоту, орнитин, глутаминовую кислоту, аллотреонин, гомоцистеин, β-аминомасляную кислоту, α-аминоизомасляную кислоту, изовалин, саркозин, N-этилглицин, N-пропилглицин, Ν-изопропилглицин, N-метилаланин, N-этилаланин, N-метил-β-аланин, изосерин, норлейцин, гомосерин, О-метилгомосерин, О-этилгомосерин, гомонорлейцин, карбоксиглутаминовую кислоту, гидроксипролин, гипузин, пироглутаминовую кислоту и α-гидрокси-γ-аминомасляную кислоту.
iv. Остаток не встречающейся в природе аминокислоты с увеличенной длиной между аминогруппой и карбоновой кислотой, который может использоваться либо один, либо в качестве линкера с другим пролекарственным фрагментом. Примеры включают аминокислоты, где аминокислота и карбоновая кислота разделены алифатическим или гетероалифатическим фрагментом (неограничивающим примером является 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота), например, алкилом, алкенилом, алкинилом, этиленгликолем, пропиленгликолем, алкиленгликолем или тому подобное, фрагментом, например, с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 или более прямыми, разветвленными или циклическими атомами или фрагментами (например, алкиленгликолевыми фрагментами), чтобы при необходимости обеспечить желаемые свойства. В некоторых вариантах осуществления аминокислота содержит один или несколько внутренних аминных, карбонильных, карбоксильных, оксо, тио, фосфатных или фосфонатных фрагментов в цепи гетероалифатического фрагмента,
v. Остаток одной или ряда аминокислот, связанных с концевой жирной кислотой или с концевым фрагментом, таким как водород или алкил. В одном неограничивающем примере 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота (одна или несколько в последовательности) ковалентно связана с выбранным ингибитором фактора D комплемента по настоящему изобретению через функциональную группу, такую как карбоновая кислота, сульфонильная, гидроксильная или амино группа. См., в общем случае, Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. 8-Амино-3,6-диоксаоктановая кислота ковалентно связана с алифатической кислотой, включая, но не ограничиваясь этим, С16, С18, С20 алифатическую кислоту или дикарбоновую кислоту, включая, но не ограничиваясь этим, С8, С10, С12, С14, С16, С18 или С20 дикислоту. Одна или более аминокислот могут также использоваться в выбранной конфигурации для добавления длины или функциональности.
R4, R5 и R6 выбраны из водорода, -JCHO, -JC(O)NH2, -JC2-С6алканоила, -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2, -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2, -JS(O)NH2, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)С0-С2алкил(С3-С7циклоалкил), -JNR9(С2-С6алканоил), -JNR9C(O)NR9R10, -JSO2(C1-С6алкил), -JSO2(С1-С6 галоалкил), -JSO2NR7R7, -JSO=NH(C1-С6алкил), -J-нитро, -J-галогена, -J-гидроксила, -J-фенила, от 5- до 6-членного гетероарила, -J-циано, -J-цианоимино, -J-амино, -J-имино, -C1-С6алкила, -С0-С4алкил(С3-С7 гетероциклоалкил), -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил),
каждый из R4, R5 и R6, не являющиеся водородом, нитро, галогеном, циано, цианоимино или -СНО, необязательно замещен одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, алкилом, включая C1-С6алкил, алкокси, включая C1-С6алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), -C1-С6 галоалкилом и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
J независимо выбран из ковалентной связи, алкилена, включая С1-С4алкилен, О-алкилена, включая -ОС1-С4алкилен, алкенилена, включая С2-С4алкенилен, и алкинилена, включая С2-С4алкинилен;
R6' представляет собой водород, галоген, гидроксил, С1-С4алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил) или С1-С4алкокси;
или R6 и R6' могут быть взяты совместно с образованием оксо, винильной или имино группы; R7 представляет собой водород, алкил, включая C1-С6алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил);
R8 и R8' выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкила, включая C1-С6алкил, -С0-С4алкил(С3-С7Циклоалкил), алкокси, включая C1-С6алкокси, и (С1-С4алкиламино)С0-С2алкила;
или R8 и R8' взяты совместно с образованием оксо группы;
или R8 и R8' взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного карбоциклического кольца;
R16 независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -C1-С6алкила, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, -С0-С4алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
R19 представляет собой водород, алкил, включая C1-С6алкил, алкенил, включая С2-С6алкенил, алканоил, включая С2-С6алканоил, -SO2C1-С6алкил, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С1-С4алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -С0-С4алкил(С3-С7 гетероциклоалкил), -С0-С4алкил(арил) или С0-С4алкил(гетероарил), где каждый R19, отличный от водорода, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(O)ОС1-С4алкила;
X11 представляет собой N или CR11;
X12 представляет собой N или CR12;
X13 представляет собой N или CR13;
X14 представляет собой N или CR14;
где не более чем 2 из Χ11, Χ12, X13 и X14 представляют собой N;
где один из R12 и R13 представляет собой R32, и другой представляет собой R31 или R32; и где в случае отсутствия R13 и R32 на кольце А, тогда R12 представляет собой R32; и где в случае отсутствия R12 и R32 на кольце А, тогда R13 представляет собой R32; R31 независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси, алкила, включая C1-С6алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, алкенилокси, включая С2-С6алкенилокси, -C(O)OR9, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, и -C(NR9)NR9R10, каждый из R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил и C1-С6 галоалкокси, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -C(O)NR9R10, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси, фенила и от 4- до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; каждый фенил или от 4- до 7-членный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, алкилэфира включая C1-С6алкилэфир, (-С0-С4алкил)(С3-С7циклоалкил), C1-С6 галоалкила и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
R32 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены;
в одном варианте осуществления R32 замещен R301, -CH2-R301 или R201;
R11, R14 и R15 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алкинила, включая С2-С6алкинил, С2-С6алкенил(арил), С2-С6алкенил(циклоалкил), С2-С6алкенил(гетероцикл), С2-С6алкенил(гетероарил), С2-С6алкинил(арил), С2-С6алкинил(циклоалкил), С2-С6алкинил(гетероцикл), С2-С6алкинил(гетероарил), алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, -С0-С4алкил(моно- и ди-С1-С6алкиламино), -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
X15 представляет собой ΝΗ, О или S;
X16 представляет собой CR12;
X17 представляет собой N или CR13;
X18 представляет собой CR12;
X19 представляет собой N или CR13;
X20 представляет собой ΝΗ или О;
X21 представляет собой N или CR14;
X22 представляет собой N или CR13;
X23 представляет собой CR12;
X24 представляет собой О или S;
X26 представляет собой N или CR41;
X27 представляет собой CR12, ΝΗ, или О;
X28 представляет собой N или СН;
X30 представляет собой N или CR5;
X31 представляет собой N, C(R54)2, или CR54;
X32 представляет собой NH, C(R54)2 или CR54;
X33 представляет собой -СО-, -SO- или -SO2-;
X34 представляет собой CHR13, NH, О или S;
где не более чем 2 из X28 представляют собой N;
R41 представляет собой водород, алкил, включая C1-С6алкил, или -(С0-С2алкил)(С3-С5циклоалкил);
R48 и R48a выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C1-С6алкил, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, алкенила, включая С1-С6алкенил, алкинила, включая С2-С6алкинил, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, алкокси, включая C1-С6алкокси, -JC3-С7циклоалкила, -В(ОН)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23 и R103; кажды из R48 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONR9R10, -Р(O)(ОН)2, алкила, включая C1-С6алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), C1-С6алкокси, -С0-С4алкил(моно- и ди-C1-C4aлκилNR9R10), алкилэфира, включая C1-С6алкилэфир, С1-С4алкиламино, С1-С4гидроксилалкила, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, S(O)=NHR21, SF5, JC(R9)=NR21, SO2OR21 и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
R103 независимо представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6 циклоалкил, фтор, хлор, или бром;
R54 представляет собой водород, алкил, включая C1-С6алкил, алкенил, включая С2-С6алкенил, алкинил, включая С2-С6алкинил, алкокси, включая C1-С6алкокси, С2-С6алкинил, алканоил, включая С2-С6алканоил, тиоалкил, включая C1-С6 тиоалкил, гидроксиС1-С6алкил, аминоС1-С6алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), (фенил)С0-С4алкил-, (гетероциклоалкил)С0-С4алкил или (гетероарил)С0-С4алкил, где каждый R54 необязательно замещен; s равно 1 или 2;
L выбран из L1 и L2;
L1 представляет собой связь,
R17 представляет собой водород, алкил, включая C1-С6алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил);
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; m имеет значения 0, 1, 2 или 3;
L2 выбран из:
или L2 выбран из необязательно замещенного моноциклического или бициклического карбоциклического фрагмента; необязательно замещенного моноциклического или бициклического карбоциклической окси группы; необязательно замещенного моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и из от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо, необязательно замещенного (С0-С4алкил)(арил); необязательно замещенного (С0-С4алкил)(5-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С0-С4алкил)(6-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С0-С4алкил)(8-членный гетероарил); необязательно замещенного (С0-С4алкил)(9-членный гетероарил); и -(С0-С4алкил)(10-членный гетероарил);
q имеет значения 1, 2 или 3;
R51 представляет собой СН3, CH2F, CHF2 или CF3;
R53 представляет собой циано, нитро, гидроксил или алкокси, включая C1-С6алкокси;
X29 может быть О или S;
L3 представляет собой -С(O)-, -C(S)-, -Ρ(O)ΟΗ-, -S(O)-, -S(O)2- или -C(R52)2-;
каждый R52 независимо выбран из гало, водорода или необязательно замещенного алкила, включая C1-С6алкил;
или две R52 группы взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
В1 представляет собой гетероарил; арил; бифенил, моноциклический или бициклический карбоцикл; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую окси-группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1,2,3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из бора, Si, Ν, О и S и из от 4 до 8 кольцевых атомов на кольцо; алкенил, включая С2-С6алкенил; или алкинил, включая С2-С6алкинил; каждый из В1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R33, R34, R35 и R36;
R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, -C0-C4алкилNR9R10, -SO2R9, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, S(O)=NHR21, SF5, и JC(R9)=NR21, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
R34 независимо выбран из нитро, алкенила, включая С2-С6алкенил, алкинила, включая С2-С6алкинил, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, -JC3-С7циклоалкила, -JB(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -S(O)2OR21, и -JC(O)OR23; где каждый R34 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONR9R10, -Р(O)(ОН)2, C1-С6алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), алкокси, включая C1-С6алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), C1-С6алкилэфира, C1-С4алкиламино, С1-С4гидроксилалкила, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и C1-С6 галоалкокси;
R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащего от 4- до 8- кольцевых атомов в каждом кольце; где каждый R35 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-С6алкила, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, C1-С6алкилэфира, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -SO2R9, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)С0-С2алкила, (фенил)С1-С6алкокси, фенокси, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, бора, Si и S, где каждый R36 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, C1-С6алкилэфира, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси; в альтернативном варианте осуществления R36 представляет собой бициклический гетероарил, такой как 9-членный гетероарил;
R21 и R22 независимо выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, C1-С6алкила, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, алкокси, включая C1-С6алкокси, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (фенил)С0-С4алкила, -С1-С4алкилОС(O)ОС1-С6алкила, -С1-С4алкилОС(O)С1-С6алкила, -С1-С4алкилС(O)ОС1-С6алкила, (от 4- до 8-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С0-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и каждый R21 и R22 может быть необязательно замещен;
или R21 и R22 могут быть взяты совместно с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
R23 независимо выбран в каждом случае из алкила, включая C1-С6алкил, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, (арил)С0-С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (фенил)С0-С4алкила, (от 4- до 8-членный гетероцикл)С0-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С0-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый R23 может быть необязательно замещен;
R24 и R30 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 7-членного моноциклического гетероцикла, или от 6- до 10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спиро или мостиковые кольца, где каждое кольцо может быть необязательно замещено;
B2 выбран из:
a. 4-членного карбоцикла, конденсированного с 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где 4-5 или 4-6 кольцевая система может быть необязательно замещенаа;
b. (необязательно замещенный алкил)-(необязательно замещенный циклоалкил), (необязательно замещенный алкенил)-(необязательно замещенный циклоалкил), или (необязательно замещенный алкинил)-(необязательно замещенный циклоалкил);
c. 4-членного карбоцикла, конденсированного с 6-членным арильным кольцом, где 4-6 кольцевая система может быть необязательно замещена;
d. (циклоалкил)-(необязательно замещенный арил), (циклоалкил)-(необязательно замещенный гетероарил), (циклоалкил)-(необязательно замещенный гетероцикл), (алкил)-алкенил), циклоалкила-алкенила;
e. алкила, алкил(алкинил), где каждый может быть необязательно замещен;
где В2 может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 раза или более заместителями, независимо выбранными из R33, R34, R35, R36 и R48;
B3 представляет собой моноциклический или бициклический карбоцикл; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую окси-группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из бора, Si, Ν, О и S и из от 4 до 8 кольцевых атомов на кольцо; алкенила, включая С2-С6алкенил; алкинила, включая С2-С6алкинил; -(С0-С4алкил)(арил); -(С0-С4алкил)(гетероарил); или -(С0-С4алкил)(бифенил), где каждый В3 замещен, по меньшей мере, одним R201 и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R33, R34, R35 и R36;
В4 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо с, по меньшей мере, двумя заместителями, выбранными из R25, R26, R27 и R28;
или В4 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо с, по меньшей мере, тремя заместителями, выбранными из R25, R26, R27 и R28;
или В4 представляет собой пиридин с, по меньшей мере, двумя заместителями, выбранными из R25, R26, R27 и R28;
или В4 выбран из:
R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (арил)С0-С4алкил-, (гетероарил)С0-С4алкил-, и -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкил); где каждый R25, R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C1-С6алкокси, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил-, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
или R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из тетразола, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (арил)С0-С4алкил-, (гетероарил)С0-С4алкил-, и -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкил); где каждый R25, R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C1-С6алкокси, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил-, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси; и где любая из этих групп может быть дополнительно необязательно замещена таким образом, как этот термин определен в разделе терминологии ниже, при желании для достижения целевого эффекта, что приводит к образованию стабильного соединения, которое имеет химический смысл для квалифицированного специалиста, и группа не является избыточной (то есть, как известно в данной области, алкил, замещенный алкилом, является избыточным; однако, например, алкокси, замещенный алкокси, не является избыточным); и где любая из структур, показанных здесь, например, Α1, А2, A3, B1, В2, В3, В4, C1, С2, С3, С4, С5, L, L3, или любой из R фрагментов, может быть необязательно независимо замещена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости, R48 заместителями.
В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли, изотопному аналогу, пролекарству или выделенному изомеру, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;
где:
R32 группа на кольце А выбрана из и где все другие переменные имеют значения, определенные в настоящем документе. В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы V:
или его фармацевтически приемлемой соли, изотопному аналогу, пролекарству, N-оксиду или выделенному изомеру, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;
где:
В является таким, как определено выше.
С является таким, как определено выше.
L является таким, как определено выше.
L3 является таким, как определено выше. А4 выбран из:
где все другие переменные имеют значения, определенные в настоящем документе. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение, таким образом, включает в себя, по меньшей мере, следующие отличительные признаки:
a. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции,
b. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для использования в лечении или предотвращении расстройства, включая, но не ограничиваясь им, развитие жировой болезни печени и состояний, связанных с жирной печенью, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз или печеночная недостаточность; дерматомиазит; амиотрофический латеральный склероз; цитокиновые или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR Т-клеточная терапия); пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация (AMD), дегенерация сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическая атрофия), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;
c. фармацевтически приемлемая композиция соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер в фармацевтически приемлемом носителе;
d. соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для использования в лечении или предотвращении расстройства, опосредованного путем активации комплемента, и, например, каскадом Фактора D;
e. применение соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройства, включая, но не ограничиваясь им, развитие жировой болезни печени и состояний, связанных с жирной печенью, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиазит; амиотрофический латеральный склероз; цитокиновые или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR Т-клеточная терапия); пароксизмальная ночная гемоглобинурия (RNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация (AMD), дегенерация сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическая атрофия), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;
f. способ изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения для лечения или предотвращения расстройства, или, как правило, для лечения или предотвращения расстройств, опосредованных Фактором D каскада комплемента, отличающийся тем, что соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или вариант осуществления этого активного соединения используется в производстве;
g. соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его соль, как описано здесь, в по существу чистой форме (например, по меньшей мере, 90 или 95%):
h. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в носителе, для образования фармацевтически приемлемой композиции для применения при лечении медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологического изменения клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательный опосредованный комплементом ответ на медицинское лечение, такое как хирургическое вмешательство или другая медицинская процедура, или введение лекарственных или биофармацевтических препаратов, переливание крови или введение другой алло генной ткани или жидкости.
i. Для каждого из (а) - (i), указанных выше, и иного в данном документе каждая группа фрагментов на Фигурах и каждое полученное из них активное соединение или его применение рассматриваются и считаются конкретно и индивидуально раскрытыми, поскольку такое описание представлено для удобства только расположения и не предназначено для описания только рода или даже подрода для такого отображения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг.1 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил
(1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-
2-карбоксилата.
На Фиг. 2 представлен двухстадийный способ синтеза промежуточного 2-бром-3-фтор-5-метилпиридин 1-оксида (Соединение 3 на Фиг. 2).
На Фиг. 3 представлен трехстадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетата.
На Фиг. 4 представлен семистадийный способ синтеза промежуточной 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты.
На Фиг. 5 представлен двухстадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата.
На Фиг. 6 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточной (S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-аминовой соли соляной кислоты.
На Фиг. 7 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточной (R)-l-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этан-1-аминовой соли соляной кислоты.
На Фиг. 8 представлен расширенный восьмистадийный синтез Соединения 208, показанный на Схеме 153.
На Фиг. 9 представлен восьмистадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)цетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.
На Фиг. 10 представлен четырехстадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(оксетан-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.
На Фиг. 11 представлен трехстадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.
На Фиг. 12 представлен семистадийный способ синтеза Соединения 100.
На Фиг. 13 представлен трехстадийный способ синтеза Соединения 50, который является альтернативой синтезу, показанному на Схеме 45.
На Фиг. 14 представлен расширенный шестистадийный способ синтеза Соединения 107, показанный на Схеме 80.
На Фиг. 15А представлен восьмистадийный способ синтеза промежуточной 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(3-((триметилсилил)окси)оксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты.
На Фиг. 15 В представлены две конечные стадии синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида из промежуточного соединения, показанного на Фиг. 18А.
На Фиг. 16 представлен восьмистадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.
На Фиг. 17 схематически показаны различные потенциальные точки присоединения функциональности R301 на Α-кольце, В-кольце, С-кольце, или гетероарил-содержащей R32 группы. Х9, используемый на Фиг. 17, выбран из -СН2-, -О-, -NH- и -Nалкил-.
На Фиг. 18А, 18 В, 18С, 18D, 18Е, 18F, 18G, 18Н, 18I, 18J, 18K, 18L, 18М, 18N, 18O, 18Р, 18Q, 18R, 18S, 18Т, 18U и 18V представлены примеры соединений, которые иллюстрируют Формулу I, Формулу II или Формулу III.
На Фиг. 19 изображены Формула I, Формула II и Формула III.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ Терминология
Соединения описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение.
Соединения в любой из Формул, описанных в данном документе, включают энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый был конкретно описан, если не указано иное, или иным образом исключено контекстом.
Термин «или» означает «и/или». Указание диапазонов значений предназначено лишь для того, чтобы служить кратким способом ссылки независимо на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если здесь не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно указано здесь. Конечные точки всех диапазонов включены в диапазон и могут независимо комбинироваться. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иным образом не противоречит контексту. Использование примеров или вводных слов (например, «такой как») предназначено лишь для лучшей иллюстрации изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, если не заявлено иное. Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение.
Настоящее изобретение включает соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V с, по меньшей мере, одним желаемым изотопным замещением атома в количестве, превышающем природное содержание изотопа, то есть, обогащенным. Изотопами являются атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа, то есть, одинаковое количество протонов, но различное количество нейтронов.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15N, 18F 31Р, 32Р, 35S, 36CI, 125I, соответственно. В одном варианте осуществления меченые изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая исследования распределения лекарств или субстрата в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное 18F, может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению и их про лекарства, как правило, могут быть получены путем проведения методик, описанных в схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены легкодоступного изотопно-меченного реагента на неизотопно-меченный реагент.
В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода, например, дейтерий (2Н) и тритий (3Н), могут необязательно использоваться в любом месте в описанных структурах, что позволяет достичь желаемого результата. В качестве альтернативы или в дополнение могут быть использованы изотопы углерода, например, 13С и 14С. В одном варианте осуществления изотопное замещение - это замена водорода на дейтерий в одном или более местах на молекуле для улучшения характеристик лекарственного препарата, например, фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полураспада, стабильности, AUC, Tmax, Cmax, и т.д. Например, дейтерий может быть связан с углеродом в месте разрыва связи во время метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или рядом или вблизи с местом разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия). Изотопные замены, например дейтерием, могут быть частичными или полными. Частичное замещение дейтерием означает, что хотя бы один атом водорода замещен дейтерием. В некоторых вариантах осуществления изотоп на 80, 85, 90, 95 или 99% или более обогащен изотопом в любом интересующем месте. В одном из вариантов осуществления дейтерий обогащен на 80, 85, 90, 95 или 99% в любом интересующем месте. Если не указано иное, обогащение в любой точке превышает распространенность в природе, и в одном варианте осуществления достаточно изменить поддающееся выявлению свойство лекарственного средства у человека.
В одном варианте осуществления замещение атома водорода на атом дейтерия может проводиться в любом из A1, А1', А2, В1, В1', В2, В3, В4, C1, C1', С2, СЗ, С4, L1, L1', L2, L2', L4 или L5. В одном варианте осуществления замена атома водорода на атом дейтерия происходит внутри любой группы R. В одном варианте осуществления группа R выбирается из любой из R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R6, R6', R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R18', R19, R21, R22, R23, R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R40, R41, R42, R43, R44, R44', R45, R45', R46, R46', R47, R48, R48a, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R103, R104, R201, R202
и R301. Например, когда любые из R групп представляют собой или содержат, например, при замещении метил, этил или метокси, алкильный остаток может быть дейтерирован (в неограничивающих вариантах осуществления CD3, CH2CD3, CD2CD3, CDH2, CD2H, CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H или OCD3, etc.). В некоторых других вариантах осуществления группа R имеет обозначение " ' " или "а", что в одном варианте осуществления может быть дейтерировано. В некоторых других вариантах осуществления когда два заместителя кольца центрального ядра объединяются с образованием циклопропилового кольца, незамещенный метиленовый углерод может быть дейтерирован. Соединение по настоящему изобретению может образовывать сольват с растворителями (включая воду). Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение включает сольватированную форму активного соединения. Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соль) с одной или более молекулами растворителя. Неограничивающими примерами растворителей являются вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие распространенные органические растворители. Термин «гидрат» относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D2O, d6-ацетоном, d6-DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.
Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(C=O)NH2 присоединяется через углерод кетогруппы (С=O).
Используемый здесь термин «замещенный» означает, что любой один или более атомов водорода в указанном атоме или группе заменен фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и полученное соединение является стабильным. Например, когда заместитель представляет собой оксо (то есть, =O), тогда два атома водорода на этом атоме замещены. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений или полезных промежуточных соединений синтеза. Стабильное активное соединение относится к соединению, которое может быть выделено и может быть введено в лекарственную форму со сроком годности, по меньшей мере, один месяц. Стабильный производственный промежуточный продукт или предшественник активного соединения стабилен, если он не разрушается в течение периода, необходимого для реакции или другого применения. Стабильный фрагмент или замещающая группа - это группа, которая не разлагается, не вступает в реакцию или не распадается в течение периода, необходимого для применения. Неограничивающими примерами нестабильных фрагментов являются те, которые объединяют гетероатом в нестабильном расположении, как это обычно известно и идентифицируется специалистам в данной области.
Любая подходящая группа может присутствовать в «замещенном» или «необязательно замещенном» положении, что образует стабильную молекулу и соответствует желаемой цели изобретения, и включает, но не ограничивается ими, например, галоген (который может независимо быть F, Cl, Br или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как С2-С6 алканоильная группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; тиоалкил, включая содержащий одну или более тиоэфирных связей; алкилсульфинил; алкилсульф он ильные группы, включая содержащие одну или более сульфонильных связей; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие более чем один атом N; арил (например, фенил, бифенил, нафтил или тому подобное, каждое кольцо либо замещено, либо незамещено); арилалкил, содержащий, например, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов углерода, причем бензильная группа является примером арилалкильной группой; арилалкокси, например, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец, причем бензилокси является примером арилалкокси группы; или насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, или гетероарил, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, и пирролидинил. Такие группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. В некоторых вариантах осуществления "необязательно замещенный" включает один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алкинила, включая С2-С6алкинил, -C1-С6алкокси, алканоила, включая С2-С6алканоил, C1-С6алкилэфира, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, галоалкила, включая C1-С6галоалкил, гидроксиС1-С6алкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфонамида, -С1-С6алкил(гетероцикло), С1-С6алкил(гетероарил), -C1-С6алкил(С3-С7циклоалкил), O-С1-С6алкил(С3-С7циклоалкил), В(ОН)2, фосфата, фосфоната и галоалкокси, включая C1-С6галоалкокси.
«Алкил» представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в более общем случае от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С2, C1-С3, С1-С4, С1-С5 или C1-С6. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкильную группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа. Например, термин C1-С6алкил, используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описана как независимая группа. Например, термин С1-С4алкил, используемый в данном документе, обозначает неразве тв ленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описана как независимая группа. Когда С0-Cn алкил используется здесь вместе с другой группой, например, (С3-С7циклоалкил)С0-С4 алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил, указанная группа, в данном случае циклоалкил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С0алкил), или присоединена алкильной цепью в данном случае с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатом, как в -О-С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил). Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан, 2,3-диметилбутан и гексил. В одном варианте осуществления алкильные группы необязательно замещены, как указано выше. В одном варианте осуществления вместо трет-бутила может быть использован триметилсилил.
"Алифатический" относится к насыщенному или ненасыщенному, прямому, разветвленному или циклическому углеводороду. "Алифатический" предназначен для включения, но не ограничивается ими, алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, циклоалкенильный и циклоалкинильный фрагменты, и таким образом, включает каждое из этих определений. В одном варианте осуществления "алифатический" используется для обозначения таких алифатических групп, которые содержат 1-20 атомов углерода. Алифатическая цепь может быть, например, мононенасыщенной, диненасыщенной, триненасыщенной, полиненасыщенной или алкинильной. Ненасыщенные алифатические группы могут находиться в цис- или транс- конфигурации. В одном варианте осуществления алифатическая группа содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в более общем случае от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алифатическая группа содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатическая группа представляет собой С1-С2, С1-С3, С1-С4, C1-С5 или C1-С6. Указанные диапазоны, используемые в настоящем документе, обозначают алифатическую группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа. Например, термин «алифатический фрагмент C1-С6», как он использован в данном документе, обозначает прямую или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения того, что каждая из них описана как независимая группа. Например, термин «алифатический фрагмент С1-С4», используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, и предназначен для обозначения того, что каждая из них описана как независимая группа. В одном варианте осуществления алифатическая группа замещена одной или более функциональными группами, что приводит к образованию стабильного фрагмента.
Термин «гетероалифатический» относится к алифатическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом в цепи, например, амин, карбонил, карбокси, оксо, тио, фосфат, фосфонат, атомы азота, фосфора, кремния или бора на месте атома углерода. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом азота. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом кислорода. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом серы. Термин «гетероалифатический» предназначен для включения, но не ограничивается ими, гетероалкильный, гетероалкенильный, гетероалкинильный, гетероциклоалкильный, гетероциклоалкенильный и гетероциклоалкинильный фрагменты. В одном варианте осуществления "гетероалифатический" используется для обозначения гетероалифатической группы (циклической, ациклической, замещенной, незамещенной, разветвленной или неразветвленной), содержащей 1-20 атомов углерода. В одном варианте осуществления, если гетероалифатическая группа необязательно замещена, образуется стабильный фрагмент.Неограничивающими примерами гетероалифатических фрагментов являются полиэтиленгликоль, полиалкиленгликоль, амид, полиамид, полилактид, полигликолид, тиоэфир, простой эфир, алкил-гетероцикло-алкил, -О-алкил-О-алкил, алкил-О-галоалкил и др. В одном варианте осуществления когда используется термин, включающий «алк», следует понимать, что «циклоалкил» или «карбоциклический» можно считать частью определения, если только это однозначно не исключено контекстом. Например и без ограничений, термины алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алканоил, алкенокси, галоалкил, аминоалкил, алкилен, алкенилен, алкинилен и т.д. могут рассматриваться как включающие циклические формы алкила, если это однозначно не исключено из контекста.
«Алкенил» представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, содержащую одну или более углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в устойчивой точке вдоль цепи. Неограничивающими примерами являются С2-С8алкенил, С2-С7алкенил, С2-С6алкенил, С2-С5алкенил и С2-С4алкенил. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкенильную группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил и пропенил. В одном варианте осуществления алкенильная группа необязательно замещена, как описано выше.
«Алкинил» представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или прямой цепью, содержащую одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любой устойчивой точке вдоль цепи, например, С2-С8алкинил или С2-С6алкинил. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкинильную группу, содержащую каждую группу диапазона, описанную как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. В одном варианте осуществления алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.
«Алкилен» представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут представлять собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7-8 углеродный фрагмент, от 1 до 6 углеродный фрагмент или с указанным числом атомов углерода, например, C1-С2алкилен, C1-С3алкилен, С1-С4алкилен, С1-С5алкилен, или C1-С6алкилен.
«Алкенилен» представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Алкениленами, например, может быть 2-8 углеродный фрагмент, 2-6 углеродный фрагмент или указанное число атомов углерода, например, С2-С4алкенилен.
«Алкинилен» представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Алкинилены, например, могут представлять собой фрагмент с от 2 до 8 атомами углерода, от 2 до 6 атомами углерода, или с указанным числом атомов углерода, например, С2-С4алкинилен.
«Алкокси» представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-О-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Аналогично, группа «алкилтио» или «тиоалкил» представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных через серный мостик (-S-). В одном варианте осуществления алкокси группа необязательно замещена, как описано выше.
«Алкенилокси» представляет собой алкенильную группу, как определено выше, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, кислородным мостиком (-О-).
«Алканоил» представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный мостик (С=О). Карбонильный углерод входит в число атомов углерода, то есть, С2алканоил представляет собой СН3(С=Щ)- группу. В одном варианте осуществления алканоильная группа необязательно замещена, как описано выше.
«Алкилэфир» представляет собой алкильную группу, как определено здесь, ковалентно связанную через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может иметь любое расположение, например, группа формулы -O(С=O)алкил или группа формулы - (C=О)Оалкил.
«Амид» или «карбоксамид» представляет собой -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из водорода, алкила, например, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, например, С2-С6алкенила, алкинила, например, С2-С6алкинила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -С0-С4алкил(С3-С7гетероциклоалкил), -С0-С4алкил(арил) и -С0-С4алкил(гетероарил); или вместе с атомом азота, с которым они связаны, Ra и Rb могут образовывать С3-С7 гетероциклическое кольцо. В одном варианте осуществления группы Ra и Rb независимо необязательно замещены, как описано в настоящем документе.
«Карбоциклическая группа», «карбоциклическое кольцо» или «циклоалкил» представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную (т.е., неароматическую) группу, содержащую все атомы углеродного кольца. Карбоциклическая группа обычно содержит 1 кольцо из 3-7 атомов углерода или 2 конденсированных кольца, каждое из которых содержит от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные заместители могут быть боковыми от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может содержать циклоалкильную группу, которая присоединена в качестве спирогруппы. Примеры карбоциклических колец включают циклогексенильные, циклогекс ильные, циклопентенильные, циклопентильные, циклобутенильные, циклобутильные и циклопропиловые кольца. В одном варианте осуществления карбоциклическое кольцо необязательно замещено, как описано выше. В одном варианте осуществления циклоалкил представляет собой частично ненасыщенную (то есть, неароматическую) группу, содержащую все атомы углеродного кольца. В другом варианте осуществления циклоалкил представляет собой насыщенную группу, содержащую все атомы углеродного кольца.
«Карбоциклическая окси-группа» представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, которую она замещает через кислород, -О-, линкер. «Галоалкил» обозначает как алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные 1 или более атомами галогена до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
«Галоалкокси» обозначает галоалкильную группу, как определено здесь, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).
«Гидроксиалкил» представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную, по меньшей мере, одним гидроксильным заместителем.
«Аминоалкил» представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную, по меньшей мере, одним аминозаместителем.
«Гало» или «галоген» независимо обозначает любой из атомов фтора, хлора, брома или йода.
«Арил» обозначает ароматическую группу, содержащую только углерод в ароматическом кольце или кольцах. В одном варианте осуществления арильная группа содержит от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и представляет собой от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов, без гетероатомов в качестве членов кольца. Когда это указано, такие арильные группы могут быть дополнительно замещены атомами углерода или неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 4-7 или 5-7-членной насыщенной или частично ненасыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В, Р, Si и/или S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают, например, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил. В одном варианте осуществления арильные группы являются боковыми. Примером бокового кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. В одном варианте осуществления арильная группа необязательно замещена, как описано выше.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклическое кольцо» в контексте данного документа относится к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть, содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце без ароматичности) карбоциклическому фрагменту из от 3 до около 12, и более типично 3, 4, 5, 6, 7, 8-10 кольцевых атомов, в которых, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора, серы, кремния и бора, при этом остальные атомы кольца представляют собой С, где один или более кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, Si и В), или бициклом, содержащим от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, Si и В), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является азот. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является кислород. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является сера, бор или кремний. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, разделы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-окса-3-азабицикло [3.1.1]гептан, 2-окса-5 -азабицикло [2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло [4.1.0]гептанил, азабицикло [2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевины и пирролопиримидин. Спиро-фрагменты также включены в объем этого определения. Примерами гетероциклической группы, в которой 1 или 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы здесь необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь, например, 1, 2 или 3 заместителями.
«Гетероциклическая оксигруппа» представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, которую она замещает, через кислород, -О-, линкер.
«Гетероарил» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или полициклическому ароматическому кольцу, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом, или стабильной бициклической или трициклической системе, содержащей, по меньшей мере, одно 5, 6 или 7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является азот. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является кислород. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является сера. Моноциклические гетероарильные группы обычно содержат от 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероарильные группы представляют собой 8-10-членные гетероарильные группы, то есть, группы, содержащие 8 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5, 6 или 7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не соседствуют друг с другом. В одном варианте осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В другом варианте осуществления общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь. «Гетероарилокси» представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, которую он замещает, через кислород, -О-, линкер.
«Гетероциклоалкил» представляет собой полностью насыщенный гетероцикл, как определено здесь. Например, он может включать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, О, Si и В, тогда как остальные атомы кольца представляют собой углерод. В типичном варианте осуществления азот является гетероатомом. Моно циклические гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 3 до около 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов.
Термин «моно- и/или диалкиламино» обозначает вторичную или третичную алкиламино группу, где алкильные группы независимо выбраны, как определено в настоящем документе. Точка присоединения алкиламино группы находится на атоме азота. Примеры моно- и диалкиламино групп включают этиламино, диметиламино и метил-пропил-амино.
«Дозированная форма» означает единицу введения активного агента. Примеры дозированных форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, имплантаты, частицы, сферы, кремы, мази, суппозитории, ингаляционные формы, трансдермальные формы, буккальные, сублингвальные, местные, гелевые, мукозальные и тому подобное. «Дозированная форма» также может включать имплантат, например, глазной имплантат.
«Фармацевтические композиции» представляют собой композиции, содержащие, по меньшей мере, один активный агент и, по меньшей мере, одно другое вещество, такое как носитель. «Фармацевтические комбинации» представляют собой комбинации, по меньшей мере, двух активных агентов, которые могут быть объединены в одной дозированной форме или предоставлены вместе в отдельных дозированных формах с инструкциями, что активные агенты должны использоваться совместно для лечения любого расстройства, описанного здесь
«Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой производное раскрытого соединения, в котором исходное соединение модифицировано путем получения его неорганических и органических, фармацевтически приемлемых кислотных или основных аддитивных солей. Соли настоящих соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Са, Mg или K, или тому подобное) или путем взаимодействия форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси их двух. Обычно неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются типичными, где это практически осуществимо. Соли настоящих соединений дополнительно включают сольваты соединений и солей соединений.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, которые являются приемлемыми для потребления человеком, и соли четвертичного аммония исходного соединения, образованного, например, из неорганических или органических кислот. Примеры таких солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, бензиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН2)n-СООН, где n равно 0-4, и тому подобное, или с использованием другой кислоты, которая образовывает тот же противоион. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
Термин «носитель», применяемый к фармацевтическим композициям/комбинациям по изобретению, относится к разбавителю, вспомогательному веществу или несущей среде, с которыми предлагается активное соединение.
«Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» означает вспомогательное вещество, которое полезено при приготовлении фармацевтической композиции/комбинации, которая, как правило, безопасна, приемлема для потребления человеком, и при этом ни биологически, ни иным образом не является неприемлемой для введения пациенту, обычно человеку. В одном варианте осуществления применяется вспомогательное вещество, которое приемлемо для использования в ветеринарии.
«Пациент», или «хозяин», или «субъект» - это человек или животное, не являющееся человеком, которое нуждается в лечении или предотвращении любого из расстройств, как конкретно описано здесь, включая, но не ограничиваясь этим, путем модуляции фактора D пути активации комплемента или с состоянием, которое поддается лечению одним из соединений, описанных в настоящем документе. Обычно хозяин представляет собой человека. Термин «пациент», или «хозяин», или «субъект» также относится, например, к млекопитающему, примату (например, человеку), коровам, овце, козе, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши, птице и т.п.
«Пролекарство» в контексте настоящего описания означает соединение, которое при введении хозяину in vivo превращается в исходное лекарственное средство. Используемый здесь термин «исходное лекарственное средство» означает любое из описанных здесь химических соединений. Пролекарства могут быть использованы для достижения любого желаемого эффекта, в том числе для улучшения свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного препарата, в том числе для увеличения периода полувыведения лекарственного средства in vivo. Пролекарственные стратегии обеспечивают выбор при модулировании условий для создания исходного лекарственного средства in vivo. Неограничивающие примеры пролекарственных стратегий включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп, например, но не ограничиваясь ими, ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, производные фосфорамидата, амидирование, восстановление, окисление, этерификацию, алкилирование, другие карбокси производные, сульфокси или сульфон производные, карбонилирование или ангидрид, среди других. В некоторых вариантах осуществления пролекарство делает исходное соединение более липофильным. В некоторых вариантах осуществления может быть предложено пролекарство, которое имеет несколько пролекарственных групп в линейном, разветвленном или циклическом виде. Например, неограничивающие варианты осуществления включают использование двухвалентного линкерного фрагмента, такого как дикарбоновая кислота, аминокислота, диамин, гидроксикарбоновая кислота, гидроксиамин, ди-гидрокси соединение или другое соединение, который имеет, по меньшей мере, две функциональные группы, которые могут связывать исходную молекулу с другим пролекарственным фрагментом, и, как правило, является биоразлагаемым in vivo. В некоторых вариантах осуществления 2, 3,4 или 5 пролекарственных биоразлагаемых фрагментов ковалентно связаны последовательно, в разветвленной или циклической форме с исходным соединением. Неограничивающие примеры пролекарств согласно настоящему изобретению образуются с:
i. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием сложного эфира;
ii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством амина с образованием амида;
iii. амином в исходном лекарственном средстве и пролекарственным фрагментом карбоновой кислоты с образованием амида;
iv. амином в исходном лекарственном средстве и сульфоновой кислотой с образованием сульфонамида;
v. сульфоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и амином на пролекарственном фрагменте с образованием сульфонамида;
vi. гидроксильной группой в исходном лекарственном средстве и карбоновой кислотой в пролекарственном фрагменте с образованием сложного эфира;
vii. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием простого эфира;
viii. фосфонатом в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием фосфонатного сложного эфира;
ix. фосфорной кислотой в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием сложного эфира фосфата;
x. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и фосфонатом в пролекарстве с образованием фосфонатного сложного эфира;
xi. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и фосфорнокислым фрагментом пролекарства с образованием сложного эфира фосфата;
xii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры НО-(СН2)2-O-(С2-24 алифатическая группа), например, НО-(СН2)2-O-(С2-24 алкильная группа), с образованием сложного эфира;
xiii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры HO-(CH2)2-S-(C2-24 алифатическая группа), например, HO-(CH2)2-S-(C2-24 алкильная группа), с образованием тиоэфиар;
xiv. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры НО-(СН2)2-O-(С2-24 алифатическая группа), например, НО-(СН2)2-O-(С2-24 алкильная группа) с образованием эфира;
xv. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры HO-(CH2)2-S-(C2-24 алифатическая группа), например, HO-(CH2)2-S-(C2-24 алкильная группа), с образованием тиоэфира; и
xvi. карбоновой кислотой, оксимом, гидразидом, гидразоном, амином или гидроксилом в исходном соединении и пролекарственным фрагментом, который представляет собой биоразлагаемый полимер или олигомер, включая, но не ограничиваясь им, полимолочную кислоту, полилактид-ко-гликолид, полигликолид, полиэтиленгликоль, полигангидрид, полиэстер, полиамид или пептид. Примерный синтез оксимных связей представлен в статье, опубликованной Jin et. al. и озаглавленной "Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers" в BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468.
В одном варианте осуществления пролекарство обеспечивается путем присоединения природной или неприродной аминокислоты к соответствующему функциональному фрагменту в исходном соединении, например, кислороду, азоту или сере, и, как правило, кислороду или азоту, обычно таким образом, что аминокислота может быть расщеплена in vivo для получения исходного лекарственного средства. Аминокислота может быть использована одна или ковалентно связана (прямая, разветвленная или циклическая) с одним или более другими пролекарственными фрагментами для модифицикации исходного лекарственного средства для достижения желаемых характеристик, таких как увеличенный период полужизни, липофильность, или другая доставка лекарственного средства, или фармакокинетические свойства. Аминокислота может быть любым соединением с аминогруппой и карбоновой кислотой, которая включает алифатические аминокислоты, алкильную аминокислоту, ароматическую аминокислоту, гетероалифатическую аминокислоту, гетероалкильную аминокислоту или гетероциклическую аминокислоту или гетероарильную аминокислоту.
«Предоставление соединения, по меньшей мере, с одним дополнительным активным агентом», например, в одном варианте осуществления может означать, что это соединение и дополнительный активный агент(ы) предоставляются одновременно в единичной дозированной лекарственной форме, предоставляются одновременно в отдельных дозированных лекарственных формах, или предоставляются в отдельных дозированных лекарственных формах для введения. В одном варианте осуществления введения соединения разделены некоторым количеством времени, которое находится в пределах времени, в течение которого и соединение и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент находятся в кровотоке пациента. В некоторых вариантах осуществления соединение и дополнительный активный агент не должны назначаться пациенту одним и тем же медицинским работником. В некоторых вариантах осуществления дополнительный активный агент или агенты не требуют назначения. Введение соединения или, по меньшей мере, одного дополнительного активного агента может происходить любым подходящим путем, например, пероральными таблетками, пероральными капсулами, пероральными жидкостями, ингаляцией, инъекцией, суппозиториями, парентеральным, сублингвальным, буккальным, внутривенным, внутриаортальным, трансдермальным, полимерной системой контролируемой доставки, неполимерной системой контролируемой доставки, нано или микрочастицами, липосомами и/или местным контактом. В одном варианте осуществления предложена инструкция по применению в форме комбинированной терапии, приведенная в маркировке лекарственного средства.
«Терапевтически эффективное количество» фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту, обеспечивающее терапевтическую пользу, такую как уменьшение симптомов или уменьшение или ослабление самого заболевания. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительно уменьшит обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
N-ОКСИДЫ
В некоторых вариантах осуществления любое из активных соединений может быть предоставлено в форме его N-оксида нуждающемуся в этом пациенту. В одном варианте осуществления в схеме производства используется N-оксид активного соединения или прекурсор активного соединения. В еще одном варианте осуществления N-оксид представляет собой метаболит введения одного из активных соединений, представленных здесь, и может обладать независимой активностью. N-оксид может быть образован путем обработки представляющего интерес соединения окислителем, например, подходящей пероксикислотой или пероксидом, для получения N-оксидного соединения. Например, гетероарильная группа, например, пиридильная группа, может быть обработана окислителем, таким как перкарбонат натрия, в присутствии катализатора на основе рения в мягких реакционных условиях для получения N-оксидного соединения. Специалист в данной области поймет, что могут быть необходимы соответствующие защитные группы для проведения химической реакции. Смотри, Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tretiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006. В одном варианте осуществления N-оксид находится в кольце А. В одном варианте осуществления N-оксид находится в кольце В. В одном варианте осуществления N-оксид находится в группе R32.
В других вариантах осуществления любое из активных соединений с серой может быть предоставлено в его сульфоксидной или сульфоновой форме пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления сульфоксид или сульфон одного из активных соединений или предшественник активного соединения используется в схеме производства. Атом серы в выбранном соединении, как описано здесь, может быть окислен с образованием сульфоксида или сульфона с использованием известных методик. Например, соединение 1,3,5-триазо-2,4,6-трифосфорин-2,2,4,4,6,6-тетрахлорид (ТАРС) является эффективным промотором для окисления сульфидов до сульфоксидов. См., Bahrami, М. et al., "ТАРС-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). Окисление сульфидов 30% перекисью водорода, катализируемое карбидом тантала, дает сульфоксиды с высокими выходами, см., Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Сульфиды могут быть окислены до сульфонов с использованием, например, карбида ниобия в качестве катализатора, см., Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Аддукт мочевины и пероксида водорода является стабильным недорогим и легко обрабатываемым реагентом для окисления сульфидов до сульфонов, см., Varma, R.S. and Naicker, K.Р., "The Urea - Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Специалисте данной области поймет, что другой гетероатом, такой как азот, может нуждаться в защите и затем снятии защиты при проведении окисления атома серы с получением целевого соединения.
Варианты осуществления "алкил"
В одном варианте осуществления "алкил" представляет собой C1-С10алкил, С1-С9алкил, C1-С8алкил, C1-С7алкил, C1-С6алкил, C1-C5алкил, С1-С4алкил, C1-С3алкил или С1-С2алкил.
В одном варианте осуществления "алкил" содержит один атом углерода.
В одном варианте осуществления "алкил" содержит два атома углерода.
В одном варианте осуществления "алкил" содержит три атома углерода.
В одном варианте осуществления "алкил" содержит четыре атома углерода.
В одном варианте осуществления "алкил" содержит пять атомов углерода.
В одном варианте осуществления "алкил" содержит шесть атомов углерода.
Неограничивающие примеры "алкил" включают: метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил.
Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: изопропил, изобутил, изопентил и изогексил.
Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: втор-бутил, втор-пектил и втор-гексил.
Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: трет-бутил, трет-пектил и трет-гексил.
Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: неопентил, 3-пентил и активный пентил.
В одном варианте осуществления "алкил" обозначает "замещенный алкил".
В одном варианте осуществления "алкенил" обозначает "замещенный алкенил".
В одном варианте осуществления "алкинил" обозначает "замещенный алкинил".
Варианты осуществления "галоалкил"
В одном варианте осуществления "галоалкил" представляет собой C1-С10галоалкил, C1-С9галоалкил, С1-С8галоалкил, C1-С7галоалкил, C1-С6галоалкил, C1-С5галоалкил, C1-С4галоалкил, C1-С3галоалкил и С1-С2галоалкил.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и один атом галогена.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и два атома галогена.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и три атома галогена.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит два атома углерода.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит три атома углерода.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит четыре атома углерода.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит пять атомов углерода.
В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит шесть атомов углерода.
Варианты осуществления "арил"
В одном варианте осуществления "арил" представляет собой 6 углеродную ароматическую группу (фенил).
В одном варианте осуществления "арил" представляет собой 10 углеродную ароматическую группу (нафтил).
В одном варианте осуществления "арил" представляет собой "замещенный арил".
Варианты осуществления "гетероарил"
В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 5-членную ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота.
Неограничивающие примеры 5-членных «гетероарил» групп включают пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, триазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, охатриазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол и тиатриазол.
Дополнительные неограничивающие примеры 5-членных «гетероарил» групп включают:
В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 6-членную ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота (т.е., пиридинил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил и пиразинил).
Неограничивающие примеры 6-членных "гетероарил" групп с 1 или 2 атомами азота включают:
В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 9-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома, выбранных из азота, кислорода и серы.
Неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают индол, бензофуран, изоиндол, индазол, бензимидазол, азаиндол, азаиндазол, пурин, изобензофуран, бензотиофен, бензоизоксазол, бензоизотиазол, бензооксазол и бензотиазол. Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:
В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома, выбранных из азота, кислорода и серы.
Неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают хинолин, изохинолин, хиноксалин, фталазин, хиназолин, циннолин и нафтиридин. Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:
В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой "замещенный гетероарил".
В альтернативном варианте осуществления гетероарил представляет собой тетразол.
Варианты осуществления "циклоалкил"
В одном варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой С3-С8циклоалкил, С3-С7циклоалкил, С3-С6циклоалкил, С3-С5циклоалкил, С3-С4циклоалкил, С4-С8циклоалкил, С5-С8циклоалкил или С6-С8циклоалкил.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит три атома углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит четыре атома углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит пять атомов углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит шесть атомов углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит семь атомов углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит восемь атомов углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит девять атомов углерода.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит десять атомов углерода.
Неограничивающие примеры "циклоалкил" включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил.
В одном варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой "замещенный циклоалкил".
Варианты осуществления "гетероцикл"
В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом азота и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.
В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом азота и одним атомом кислорода и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода. В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с двумя атомами азота и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.
В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом кислорода и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.
В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом серы и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.
Неограничивающие примеры "гетероцикл" включают азиридин, оксиран, тииран, азетидин, 1,3-диазетидин, оксетан и тиетан.
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают пирролидин, 3-пирролин, 2-пирролин, пиразолидин и имидазолидин.
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, тетрагидротиофен, 1,2-оксатиолан и 1,3-оксатиолан.
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают пиперидин, пиперазин, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, тиан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин и тиоморфолин.
Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:
Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:
Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:
Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:
В одном варианте осуществления "гетероцикл" представляет собой "замещенный гетероцикл".
Варианты осуществления R201
В одном варианте осуществления R201 выбран из -(СН2)m-O-гетероцикла, -(CH2)m-NH-гетероцикла или -(СН2)m-NR9-гетероцикла;
В одном варианте осуществления R201 выбран из -(CH2)m-NR9R10, -(CH2)m-OR9 или -(СН2)m-гетероцикла;
В одном варианте осуществления R201 выбран из -СН2-О-гетероцикла, -CH2-NH-гетероцикла, или -CH2-NR9-гетероцикла;
В одном варианте осуществления R201 выбран из -CH2-NR9R10, -CH2-OR9 или -СН2-гетероцикла;
В одном варианте осуществления R201 выбран из -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-OH или -(CH2)m-OC1-С6алкила;
В одном варианте осуществления m имеет значения 1, 2 или 3.
В одном варианте осуществления m равно 1.
В одном варианте осуществления m равно 2.
В одном варианте осуществления m равно 3.
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
В одном варианте осуществления R201 выбран из:
Варианты осуществления C
В одном варианте осуществления С1 выбран из:
В одном варианте осуществления С1 выбран из:
В одном варианте осуществления метальная группа в структуре, показанной выше, может быть заменена другой алкильной группой, как определено здесь. В другом варианте осуществления атомы фтора в приведенных выше структурах могут быть заменены любым другим галогеном. Любая из структур, проиллюстрированных выше или в других случаях, может быть необязательно замещена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости и независимо, заместителем R48.
Примеры малых миметиков центрального ядра бета-поворота, индукторов бета-поворота, миметиков обратного поворота и мономеров фолдамера включают:
В одном варианте осуществления С выбран из:
где:
R101 представляет собой С1-С4 алкил или С3-С7 циклоалкил; и
R102 представляет собой С1-С4 алкил, фтор, хлор или бром.
В одном варианте осуществления С4 выбран из:
В одном варианте осуществления С4 выбран из:
В одном варианте осуществления С4 выбран из:
В одном варианте осуществления С4 выбран из:
В одном варианте осуществления С выбран из:
В одном варианте осуществления R1 выбран из F, Cl, Br и C1-С6алкила.
В одном варианте осуществления R1 выбран из гидроксила и C1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления R1 выбран из С2-С6алкинила, С2-С6алканоила и C1-С6тиоалкила.
В одном варианте осуществления R1 выбран из аминоС1-С6алкила и -C0-C4алкилNR9R10.
Варианты осуществления А
Неограничивающие примеры А1 включают:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления A3 выбран из:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В одном варианте осуществления А1 выбран из:
В приведенных выше вариантах осуществления и во всем этом описании R101 представляет собой С1-С4алкил или С3-С7 циклоалкил.
В другом варианте осуществления А1 выбран из:
В другом варианте осуществления А выбран из:
В одном варианте осуществления А4 выбран из:
В одном варианте осуществления А4 выбран из:
В одном варианте осуществления А4 выбран из:
Варианты осуществления L
В одном варианте осуществления L1 выбран из:
В одном варианте осуществления L1 выбран из:
В одном варианте осуществления L1 выбран из:
В одном варианте осуществления L1 выбран из:
В одном варианте осуществления L1 выбран из:
В одном варианте осуществления метальные группы в приведенных выше структурах могут быть заменены другой алкильной группой, как определено в настоящем документе. В одном варианте осуществления L2 выбран из:
Неограничивающие примеры L2 включают:
Неограничивающие примеры L2 включают:
Неограничивающие примеры L2 включают:
Неограничивающие примеры L2 включают:
Неограничивающие примеры L2 включают:
В одном варианте осуществления метальные группы в приведенных выше структурах могут быть заменены другим алкилом или ацилом, как определено здесь. В другом варианте осуществления карбоциклические, гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца могут быть необязательно замещены. Как указано выше, любая из структур, показанных выше или ниже, может быть необязательно заменена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости и независимо, заместителем R48.
В определенном варианте осуществления L2 представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления если L2 является гетероциклическим или гетероарильным, тогда В может быть водородом.
Варианты осуществления В
В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления В выбран из:
В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления R36 выбран из:
В одном варианте осуществления В выбран из:
где R27 представляет собой водород, метил или трифторметил; R28 представляет собой водород или галоген; и R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(СН3)2С(СН3)3. В одном варианте осуществления В выбран из:
Примеры фрагментов В включают, но не ограничиваются ими:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления В4 выбран из:
В одном варианте осуществления R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена и C1-С6алкила.
В другом варианте осуществления В4 выбран из:
В другом варианте осуществления В4 выбран из:
В другом варианте осуществления В4 выбран из:
В другом варианте осуществления В4 выбран из:
В другом варианте осуществления В4 выбран из:
В другом варианте осуществления В4 выбран из:
В альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:
В другом альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:
В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой -алкил-Si(алкил)3 или -алкил-SF5.
В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой кольцо В, замещенное оксо. В этом варианте осуществления если кольцо В представляет собой азот, содержащий гетероарильную группу, тогда азот также может быть замещен, как определено в настоящем документе. Например: замещенный оксо, может быть выбран из следующих соединений: и примеры включают:
В другом альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:
В другом альтернативном варианте осуществления R32 представляет собой гетероарильное кольцо, замещенное оксо в соответствии с валентностью. В этом варианте осуществления, если кольцо R32 представляет собой азот, содержащий гетероарильную группу, тогда азот также может быть замещен, как определено в настоящем документе. Например: замещенный оксо, может быть выбран из следующих соединений: и примеры включают:
В другом альтернативном варианте осуществления R32 выбран из:
В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой алкильную группу.
В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой алкенильную группу.
В другом варианте осуществления С4 выбран из:
В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы I представляет собой:
В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы II представляет собой:
В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы III представляет собой:
В одном варианте осуществления R32 выбран из:
В одном варианте осуществления R32 выбран из:
В альтернативном варианте осуществления R32 выбран из:
В альтернативном варианте осуществления R11, R12, R13, R14 или R15 представляет собой -алкил-R32 или -О-алкил-R32.
В одном варианте осуществления X31 выбран из N и CR54;
В другом варианте осуществления X31 представляет собой C(R54)2;
В одном варианте осуществления X25 представляет собой О или S;
В одном варианте осуществления R4' выбран из -JCHO, -JCONH2, -JCONR9R10, JC2-С6алканоила, -JSO2NH2, -JSO2NR21R22, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -J-галоалкил-NH2, -J-галоалкил-NR9R10, алкила, включая C1-С6алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -JC(O)C0-С2алкил(С3-С7циклоалкил), -JNR9(С2-С6алканоил), -JNR9C(O)NR9R10,
где каждый R4', отличный от -СНО, необязательно замещен одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, алкилом, включая C1-С6алкил, алкокси, включая C1-С6алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), галоалкилом, включая C1-С6галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6галоалкокси.
Дополнительные варианты осуществления R32
Варианты осуществления В
В одном варианте осуществления В выбран из:
Варианты осуществления R301
Примеры R301 приведены ниже. В соединениях по настоящему изобретению R301 моновалентно присоединен к молекуле. Двухвалентные фрагменты, представленные ниже, приведены для иллюстрации того, что R301 может быть присоединен в любой точке и может быть ограничен, например, Н, алкилом, галогеном, галоалкилом, арилом, гетероарилом и гетероциклом, где каждый может быть необязательно замещенным, как описано здесь. В одном варианте осуществления R301 выбран из:
где, если этот фрагмент представлен как двухвалентная группа, он также может быть ограничен водородом, метилом, алкилом, галоалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, другим блокирующим фрагментом другого биологически активного фрагмента, или дополнительным пролекарственным фрагментом.
В одном варианте осуществления R301 выбран из:
В одном варианте осуществления R301 представляет собой ; где R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны из: связи, полиэтиленгликоля, природной аминокислоты, неприродной аминокислоты,
n2 независимо выбран в каждом случае из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20; и
X300 выбран из связи, -NH-, -N(алкил)-, О, -CH2-O-, -CH2-NH- и -СН2-N(алкил).
В одном варианте осуществления только 1, 2, 3, 4 или 5 R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.
В одном варианте осуществления ни один из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 не выбраны для связи.
В одном варианте осуществления только 1 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбран для связи.
В одном варианте осуществления только 2 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.
В одном варианте осуществления только 3 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.
В одном варианте осуществления только 4 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.
В одном варианте осуществления только 5 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.
Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с R301 группой включают:
Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:
Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:
Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:
Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:
В одном варианте осуществления С выбран из:
В одном варианте осуществления А выбран из:
В одном варианте осуществления В выбран из:
В одном варианте осуществления R32 представляет собой:
Дополнительные Формулы
В одном аспекте раскрытие включает соединения и соли Формул в Таблице 1 для любого применения и в любой композиции, описанной в настоящей заявке.
В некоторых из приведенных ниже Формул в целях удобства и расположения R32 обозначается как однако каждый описанный или проиллюстрированный R32 в этой заявке считается независимо показанным в каждой из этих Формул.
где R103 представляет собой С1-С4алкил, С3-C6 циклоалкил, фтор, хлор или бром.
где R103 представляет собой С1-С4алкил, С3-С6 циклоалкил, фтор, хлор или бром.
где R103 независимо представляет собой С1-С4алкил, С3-С6 циклоалкил, фтор, хлор или бром.
R12 и R13 Гетероарильные и Гетероциклические Заместители
Изобретение включает соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V в виде его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или изолированного R12 и R13 изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, где, по меньшей мере, один из R12 или R13 в группе А представляет собой гетероарил или гетероцикл, например, R32.
Один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32. В другом варианте осуществления каждый из R12 и R13 может быть независимо выбран из R32.
R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, галоалкокси, включая С1-С6 галоалкокси, алкила, включая C1-С6алкил, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, алкенилокси, включая С2-С6алкенилокси, -C(O)OR9, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9,-SO2NR9R10, -OC(O)R9 и -С(NR9)NR9R10, где каждый R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, галоалкила, включая С1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси, незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси, и где каждый R31, также необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из фенила и от 4- до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где фенил или от 4- до 7-членного гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкил, C1-С6алкилэфир, -С0-С4алкил)(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси;
R32 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил, насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.
Неограничивающие R12/R13 варианты осуществления
В одном варианте осуществления R12 представляет собой R32.
В одном варианте осуществления R13 представляет собой R32.
В одном варианте осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
В одном варианте осуществления R13 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
В одном варианте осуществления R12 представляет собой R32.
В одном варианте осуществления R12 представляет собой R32, который представляет собой (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.
В одном варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, где;
один из R12 и R13 представляет собой Н, и другой из R12 и R13 представляет собой R32, где
R32 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил; насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещен.
В другом варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, где;
R1, R1', R2 и R3 все представляют собой водород;
R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой водород, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил) или -O-С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил);
R5 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил;
R11, R13, R14 и R15, если присутствуют, независимо выбраны в каждом случае из водорода, галогена, гидроксила, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-C1-С6алкиламино), трифторметила и трифторметокси;
X12 представляет собой CR12; и
R12 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил; насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.
В одном варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, где; m имеет значения 0 или 1;
R2 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород или галоген, и R3 представляет собой водород, галоген, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил) или -O-С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил);
R6 представляет собой -С(O)С1-С4алкил, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -С(O)(С3-С7циклоалкил) или -этил(цианоимино);
один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, трифторметила и трифторметокси; другой из представляет собой R32, где:
R32 выбран из арила, гетероарила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла; где арил, гетероарил, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.
В одном варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, где один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; и другой из R12 и R13 представляет собой R32, где:
R32 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил; насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.
В одном варианте осуществления R32 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(O)(ОН)2, C1-С6алкила, алкокси, включая C1-С6алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), C1-С6алкилэфира, С1-С4алкиламино, С1-С4 гидроксилалкила, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси.
В одном варианте осуществления R31 представляет собой водород, и R32 представляет собой пиримидинил.
В другом варианте осуществления R31 представляет собой водород, и R32 представляет собой пиримидин, замещенный метильной группой.
Неограничивающие варианты осуществления Центрального Ядра
В некоторых вариантах осуществления R1 и R1 или R3 и R3 могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; R2 и R2 могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца; или R2 и R2 могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца; где каждое кольцо может быть незамещено или замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, С1-С4алкила (включая, в частности, метил), С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси, С2-С4алканоила, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и ди-С1-С4алкиламино)С0-С4алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -O-С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси.
В других вариантах осуществления R1 и R2 могут быть взяты совместно с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R1 и R2 могут быть взяты совместно с образованием 4, 5 или 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4-, 5- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или R2 и R3, если связаны с соседними атомами углерода, могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; где каждое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, C1-С4алкила (включая, в частности, метил), С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкокси, С2-С4алканоила, гидроксиС1-С4алкила, (моно- и ди-С1-С4алкиламино)С0-С4алкила, -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), -O-С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси.
В одном варианте осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой пролин. В одном варианте осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой 4-фторпролин.
В одном варианте осуществления R1, R1, R2, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления R1, R1, R2, и R3, если присутствуют, все представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил) или -O-С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил).
В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, и R1, R2, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород. В одном варианте осуществления бицикл конденсирован в цис- позиции. В одном варианте осуществления бицикл конденсирован в транс- позиции.
В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием от 3- до 6- членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород, и R2 и R2' взяты совместно с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 атома кислорода.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления R1 и R2 объединены с образованием 3-членного кольца.
В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, и R1, R1', R2' и R3', когда присутствуют, выбраны из водорода, C1-С3 алкила или C1-С3 алкокси.
В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6- членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:
В одном варианте осуществления R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород, и R2 и R2 взяты совместно с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 атома кислорода.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления R1 и R2 объединены с образованием 3-членного кольца.
L-B заместители Центрального Ядра
Иллюстративные заместители ядра L и заместители В в Формуле I описаны ниже:
L представляет собой связь или выбран из формул:
где R17 представляет собой водород, C1-С6алкил или -С0-С4алкил(С3-С7циклоалкил), и R18 и R18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеетзначения 0, 1, 2 или 3.
Неограничивающие варианты осуществления L-B
В одном варианте осуществления -L1-B1- представляет собой:
где:
R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеет значения 0 или 1; и
R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, (моно- и ди-C1-С6алкиламино)С0-С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (арил)С0-С4алкил-, (гетероарил)С0-С4алкил- и -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкил); где каждый R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C1-С6алкокси, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил- и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси; и
R29 представляет собой водород, алкил, включая C1-С6алкил, С1С2 галоалкил или -Si(CH3)2C(CH3)3.
В одном варианте осуществления -L-B1- фрагмент выбран из:
В одном варианте осуществления -L1-B1- фрагмент выбран из:
В одном варианте осуществления -L2-B1- фрагмент выбран из:
В одном варианте осуществления -L2-B1- фрагмент выбран из:
В одном варианте осуществления m равно 0.
В одном варианте осуществления раскрытие дополнительно включает соединения и соли Формулы I, в которых В1 представляет собой 2-фтор-3-хлорфенил. В другом варианте осуществления используется другая карбоциклическая, арильная, гетероциклическая или гетероарильная группа, такая как 2-бром-пиридин-6-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 2,2-дихлорциклопропилметил или 2-фтор-3-триметилсилилфенил.
В другом варианте осуществления В1 представляет собой фенил, пиридил или инданил, где каждый является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, алкокси, включая C1-С6алкокси, тиоалкила, включая C1-С6 тиоалкил, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкил), (фенил)С0-С2алкила, (пиридил)С0-С2алкила; где каждый заместитель, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкила, включая C1-С6алкил, алкокси, включая C1-С6алкокси, -OSi(СН3)2С(СН3)3, -Si(СН3)2С(СН3)3, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси.
В другом варианте осуществления В1 представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF3, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, трифторметила, фенила и трифторметокси, где каждый заместитель, отличный от хлора, брома, гидроксила, -SCF3, может быть необязательно замещен.
В некоторых вариантах осуществления В1 представляет собой 2-фтор-3-хлорфенильную или 2-фтор-3-трифторметоксифенильную группу.
В одном варианте осуществления В1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, C1-С6алкокси и трифторметилом.
В одном варианте осуществления В1 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, трифторметила, и необязательно замещенный фенил.
В одном варианте осуществления R23 независимо выбран в каждом случае из (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (фенил)С0-С4алкила, (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С0-С4алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.
В одном варианте осуществления L1-B3 представляет собой:
R27 и R28 независимо выбраны из водорода, фтора, брома, иодо, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C1-С6алкил, алкенила, включая С2-С6алкенил, алканоила, включая С2-С6алканоил, С2-С6алкокси, С2-С6 тиоалкила, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С4алкила, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкила, (арил)С0-С4алкил-, (гетероарил)С0-С4алкил- и -С0-С4алкокси(С3-С7циклоалкил); где каждый R27' и R28', отличный от водорода, фтора, брома, иода, гидроксила, нитро и циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C1-С6алкокси, галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил- и галоалкокси, включая C1-С6 галоалкокси.
Заместители (L3)-A Центрального ядра
Заместители (L3)-A центрального ядра в Формуле проиллюстрированы ниже:
В одном варианте осуществления R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), С2-С6алканоила и водорода.
В одном варианте осуществления каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, алкила, включая C1-С6алкил, С1-С4алкокси, -С0-С2алкил(моно- и ди-С1-С4алкиламино), галоалкила, включая C1-С6 галоалкил, и галоалкокси, включая С1-С6 галоалкокси.
В одном варианте осуществления R8 и R8' независимо представляют собой водород или метил.
В одном варианте осуществления R8 и R8' представляют собой водород.
В одном варианте осуществления R7 представляет собой водород или метил.
В одном варианте осуществления R7 представляет собой водород.
Дополнительные соединения по настоящему изобретению
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:
Лекарственные препараты
Описанные здесь активные соединения могут быть введены нуждающемуся в этом пациенту в качестве чистого химического вещества, но чаще их вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество активного соединения, пациенту, обычно человеку, нуждающемуся в таком лечении, как описано здесь, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, совместно, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем для любого из применений, описанных в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль в качестве единственного активного агента или, в альтернативном варианте, соединение и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент.
Эффективное количество активного соединения, описанного в настоящем документе, или активного соединения, описанного в настоящем документе, в сочетании или чередовании с предшествующим, или сопровождающим его, или следующим за ним другим активным агентом, может быть использовано в количестве, достаточном для (а) ингибирования развития расстройства, опосредованного путем комплемента, включая воспалительное, иммунное, включая аутоиммунное расстройство или расстройство, связанное с фактором D комплемента; (b) вызвать регресс воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или расстройства, связанного с фактором D; (с) вызвать излечение воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или расстройства, связанного с фактором D; или ингибировать или предотвращать развитие воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или расстройства, связанного с фактором D. Соответственно, эффективное количество активного соединения или его соли или композиции, описанных здесь, будет обеспечивать достаточное количество активного агента при введении пациенту для обеспечения клинической пользы.
Точное количество активного соединения или фармацевтической композиции, описанной здесь, для доставки пациенту, обычно человеку, нуждающемуся в этом, будет определяться поставщиком медицинских услуг для достижения желаемой клинической пользы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в лекарственной форме, которая содержит от около 0.1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1000 мг, от около 100 мг до около 800 мг, или от около 200 мг до около 600 мг активного соединения и, необязательно, от около 0.1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1000 мг, от около 100 мг до около 800 мг, или от около 200 мг до около 600 мг дополнительного активного агента в стандартной лекарственной форме. Примерами являются лекарственные формы с, по меньшей мере, около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500 или 1600 мг активного соединения, или его соли, или пролекарства. В одном варианте осуществления лекарственная форма содержит, по меньшей мере, около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 1000 мг, 1200 мг или 1600 мг активного соединения или его соли. Количество активного соединения в лекарственной форме рассчитывается без учета соли. Лекарственную форму можно вводить, например, один раз в день (qd), дважды в день (bid), три раза в день (tid), четыре раза в день (qid), один раз через день (Q2d), один раз каждый третий день (Q3d), по мере необходимости, или любой режим дозирования, который обеспечивает лечение расстройства, описанного здесь.
Фармацевтическая композиция может, например, включать молярное соотношение активного соединения и дополнительного активного агента, которое позволяет достигнуть желаемого результата. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное соотношение от около 0.5:1, около 1:1, около 2:1, около 3:1 или около 1.5:1 до около 4:1 дополнительного активного агента в сочетании с активным соединением (дополнительный активный агент:активное соединение) или его соли, описанных здесь. В одном варианте осуществления дополнительный активный агент представляет собой противовоспалительный агент или иммунодепрессант.
Соединения, раскрытые в настоящем документе или используемые, как описано здесь, могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или распыления, сублингвально, через имплантат, включая глазной имплантат, трансдермально, путем трансбуккального введения, ректально, в виде офтальмологического раствора, инъекцией, включая инъекцию в глаза, внутривенно, внутриаортально, внутричерепным путем, подкожно, внутрибрюшинно, подкожно, трансназально, сублингвально, интратекально или ректально или другими способами в единичных дозированных препаратах, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители. Для доставки в глаза соединение можно вводить по желанию, например, в виде раствора, суспензии или другого препарата посредством интравитреальных, интрастромальных, внутрикамерных, в субтеноново пространство, субретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, субхориоидальных, хориодальных, конъюнктива льных, субконъюнктивальных, эписклеральных, периокулярных, транссклеральных, ретробульбарных, задних слизисто-склеральных, перикорнеальных или в слезные протоки инъекций, или через слизь, муцин или барьер слизистой оболочки, путем немедленного или контролируемого высвобождения, или через глазное устройство, инъекцию или препарат для местного применения, например, раствор или суспензию, представленные в виде глазных капель.
Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде любой фармацевтически пригодной формы, например, в виде аэрозоля, крема, геля, желатиновой капсулы, пилюли, микрочастицы, наночастицы, раствора для инъекций или инфузий, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря, подкожного пластыря, сухого порошка, состава для ингаляции, в медицинском устройстве, суппозиториев, буккального или сублингвального препарата, парентерального препарата или офтальмологического раствора или суспензии. Некоторые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, подразделяются на стандартные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активных компонентов, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.
Фармацевтические композиции и способы изготовления таких композиций, подходящих для введения, как предусмотрено в настоящем документе, известны в данной области. Примеры известных методик включают, например, патенты США Nos. 4,983,593, 5,013,557, 5,456,923, 5,576,025, 5,723,269, 5,858,411, 6,254,889, 6,303,148, 6,395,302,6,497,903, 7,060,296, 7,078,057, 7,404,828, 8,202,912, 8,257,741, 8,263,128, 8,337,899, 8,431,159,9,028,870, 9,060,938, 9,211,261, 9,265,731, 9,358,478, и 9,387,252, включенные в настоящую заявку посредством ссылки.
Рассматриваемые здесь фармацевтические композиции могут необязательно содержать носитель. Носители должны быть достаточно высокой чистоты и достаточно низкой токсичности, чтобы быть пригодными для введения пациенту, подвергаемому лечению. Носитель может быть инертным или обладать собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на стандартную дозу соединения. Классы носителей включают, но не ограничиваются ими, связующие, буферные агенты, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, наполнители, ароматизаторы, регуляторы сыпучести, смазывающие вещества, модификаторы рН, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут относиться более чем к одному классу, например, растительное масло может быть использовано в качестве смазки в некоторых составах и разбавителя в других. Типичные фармацевтически приемлемые носители включают сахара, крахмалы, целлюлозы, порошкообразный трагакант, солод, желатин; тальк и растительные масла. Примеры других матричных материалов, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, дифосфат кальция и крахмал. Примеры поверхностно-активных агентов включают лаурилсульфат натрия и полисорбат 80. Примеры лекарственных комплексообразующих агентов или солюбилизаторов включают полиэтиленгликоли, кофеин, ксантен, гентизиновую кислоту и циклодекстрины. Примеры разрыхлителей включают натриевую соль крахмала, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и кроскармеллозу натрия. Примеры связующих включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая смола и трагакант. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния и стеарат кальция. Примеры модификаторов рН включают кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, аспарагиновая кислота, янтарная кислота, фосфорная кислота и т.п.; основания, такие как ацетат натрия, ацетат калия, оксид кальция, оксид магния, тринатрийфосфат, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия и тому подобное, и буферы, обычно содержащие смеси кислот и солей указанных кислот. Необязательные другие активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, которые по существу не влияют на активность соединения по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для введения дополнительно содержит соединение или соль Формулы I, II или III и необязательно содержит один или более из фосфоглицеридов; фосфатидилхолин; дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC); диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE); диолилоксипропилтриэтиламмоний (DOTMA); диолилфосфатидилхолин; холестерин; сложный эфир холестерина; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (DPPG); гександеканол; жирный спирт, такой как полиэтиленгликоль (PEG); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активная жирная кислота, такая как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирная кислота; моноглицерид жирной кислоты; диглицерид жирной кислоты; амид жирной кислоты; сорбитантриолеат (Span®85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (Span®20); полисорбат 20 (Tween® 20); полисорбат 60 (Tween® 60); полисорбат 65 (Tween® 65); полисорбат 80 (Tween®80); полисорбат 85 (Tween®85); полиоксиэтилен моностеарат; сурфактин; полоксомер; сложный эфир сорбитана и жирных кислот, такой как триолеат сорбитана; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзид; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадецил-амин; ацетилпальмитат; глицерилрицинолеат; гексадецилстерат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000 фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400 моностеарат; фосфолипиды; синтетический и/или натуральный детергент, обладающий высокими поверхностно-активными свойствами; дезоксихолат; циклодекстрин; хаотропная соль; агент для образования пары ионов; глюкоза, фруктоза, галактоза, рибоза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, целлобиоза, манноза, ксилоза, арабиноза, глюкороновая кислота, галактороновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галатозамин и нейраминовая кислота; пуллулан, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксицеллюлоза (НС), метилцеллюлоза (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэтилкрахмал, каррагинан, гликон, амилоза, хитозан, N,O-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновая кислота, крахмал, хитин, инулин, конжак, глюкомманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновая кислота, курдлан и ксантан, маннит, сорбит, ксилит, эритрит, мальтит и лактит, блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полиэтилен, поликарбонат (например, поли(1,3-диоксан-2он)), полиангидрид (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумарат, полиамид (например, поликапролактам), полиацеталь, полиэфир, полиэфир (например, полилактид, полигликолид, полилактид-ко-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например, поли(β-гидроксиалканоат)), поли(ортоэфир), полицианоакрилат, поливиниловый спирт, полиуретан, полифосфазен, полиакрилат, полиметакрилат, полимочевина, полистирол и полиамин, полилизин, полилизин-PEG-сополимер и поли(этиленимин), поли(этиленимин)-ПЭГ-сополимер, глицеринмонокаприлокапрат, пропиленгликоль, витамин Е TPGS (также известный как d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат), желатин, диоксид титана, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), метилцеллюлоза (МС), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (РЕО/РРО), полиэтиленгликоль (PEG), карбоксиметилцеллюлоза натрия (NaCMC), сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат может содержать полимеры для контролируемой доставки описанных соединений, включая, но не ограничиваясь ими, плюроновые полимеры, сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, поли(молочно-гликолевая кислота), поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан-2-он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты; и полицианоакрилаты. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (PEG), карбогидратом и/или ациклическими полиацеталями, полученными из полисахаридов. См., например, Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786: 301, включенный в настоящую заявку посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть в виде частиц. В одном варианте осуществления частицы представляют собой или включают микрочастицы. В альтернативном варианте осуществления частицы представляют собой или включают наночастицы.
В дополнительном альтернативном варианте осуществления общие способы приготовления частиц включают, но не ограничиваются ими, выпаривание растворителя, удаление растворителя, распылительную сушку, инверсию фазы, коацервацию и низкотемпературное литье. Подходящие способы получения частиц кратко описаны ниже. Фармацевтически приемлемые наполнители, включая рН-модифицирующие агенты, разрыхлители, консерванты и антиоксиданты, могут быть необязательно включены в частицы во время их образования.
В одном варианте осуществления частицы получают методом выпаривания растворителя. В этом способе соединение, описанное здесь (или полимерная матрица и одно или более соединений, описанных здесь), растворяют в летучем органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Органический раствор, содержащий соединение, описанное здесь, затем суспендируют в водном растворе, который содержит поверхностно-активный агент, такой как поливиниловый спирт. Полученную в результате эмульсию перемешивают до тех пор, пока большая часть органического растворителя не испарится, оставляя твердые наночастицы или микрочастицы. Полученные наночастицы или микрочастицы промывают водой и сушат в течение ночи в лиофилизаторе. Наночастицы с различными размерами и морфологией могут быть получены этим способом.
Фармацевтические композиции, которые содержат лабильные полимеры, такие как определенные полиангидриды, могут разлагаться во время процесса изготовления из-за присутствия воды. Для этих полимеров для получения частиц могут использоваться способы, которые выполняются в полностью или практически безводных органических растворителях. Удаление растворителя также может быть использовано для приготовления частиц из соединения, которое является гидролитически нестабильным. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений) диспергируют или растворяют в летучем органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Эту смесь затем суспендируют путем перемешивания в органическом масле (таком как силиконовое масло) для образования эмульсии. Твердые частицы образуются из эмульсии, которая впоследствии может быть отделена от супернатанта. Внешняя морфология сфер, полученных с помощью этой методики, сильно зависит от идентичности лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных путем удаления растворителя. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным удалением растворителя, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных удалением растворителя, может быть составлена в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, составляют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.
В одном варианте осуществления частицы получают путем распылительной сушки. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений) растворяют в органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Раствор прокачивается через микронизирующее сопло, приводимое в движение потоком сжатого газа, и полученный аэрозоль суспендируется в нагретом циклоне воздуха, оставляя растворитель испаряться из микрокапель, образуя частицы. Микрочастицы и наночастицы могут быть получены с использованием этой методики.
В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде высушенной распылением дисперсии (SDD). В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена высушенная распылением дисперсия (SDD), содержащая соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления SDD содержит соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления SDD содержит соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных дисперсий, высушенных распылением, может быть покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления высушенную распылением дисперсию составляют в таблетку, но без покрытия.
Частицы могут быть получены из активного соединения, как описано в настоящем документе, с использованием методики инверсии фазы. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более активных соединений) растворяют в подходящем растворителе, и раствор выливают в сильный осадитель для соединения, который может самопроизвольно образовывать в благоприятных условиях микрочастицы или наночастицы. Способ может быть использован для получения наночастиц в широком диапазоне размеров, включая, например, от наночастиц до микрочастиц, обычно обладающих узким распределением частиц по размерам.
В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных посредством инверсии фазы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным путем инверсии фаз, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных путем инверсии фаз, может быть сформирована в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, формируют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.
Способы образования частиц с использованием коацервации известны в данной области, например, как описано в GB-B-929 406; GB-B-929 40 1; и патентах США №№3,266,987, 4,794,000, и 4,460,563. Коацервация включает разделение раствора соединения (или полимерной матрицы и одного или более соединений) на две несмешивающиеся жидкие фазы. Одна фаза представляет собой плотную коацерватную фазу, которая содержит высокую концентрацию соединения, тогда как вторая фаза содержит низкую концентрацию соединения. В плотной коацерватной фазе соединение образует наноразмерные или микроразмерные капли, которые затвердевают в частицы. Коацервация может быть вызвана изменением температуры, добавлением осадителя или добавлением микросоли (простая коацервация) или добавлением другого полимера, в результате чего образуется интерполимерный комплекс (комплексная коацервация).
В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных в результате коацервации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным в результате коацервации, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления частицы, образованные в результате коацервации, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные в результате коацервации, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных в результате коацервации, может быть сформирована в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные в результате коацервации, составляют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.
Способы литья микросфер с контролируемым высвобождением при очень низких температурах описаны в патенте США №5,019,400, от Gombotz et al. В этом методе соединение растворяется в растворителе. Затем смесь распыляют в сосуд, содержащий жидкий осадитель, при температуре ниже точки замерзания раствора лекарства, который замораживает мелкие капли соединения. Когда мелкие капли и осадитель для соединения нагревают, растворитель в каплях оттаивает и экстрагируется в осадитель, отверждая микросферы.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных при низкотемпературном литье. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным при низкотемпературном литьем, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления частицы, образованные при низкотемпературном литье, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные при низкотемпературном литье, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, сформированных низкотемпературным литьем, может быть сформирована в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные при низкотемпературном литье, формируют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.
В одном аспекте настоящего изобретения эффективное количество активного соединения, как описано здесь, включено в наночастицу, например, для удобства доставки и/или доставки с замедленным высвобождением. Использование материалов в наномасштабе дает возможность изменять фундаментальные физические свойства, такие как растворимость, диффузионная способность, период полураспада в кровотоке, характеристики высвобождения лекарственного средства и/или иммуногенность. Ряд терапевтических и диагностических средств на основе наночастиц был разработан для лечения рака, диабета, боли, астмы, аллергии и инфекций. Эти наноразмерные агенты могут обеспечивать более эффективные и/или более удобные пути введения, снижать терапевтическую токсичность, продлевать жизненный цикл продукта и, в конечном итоге, снижать затраты на здравоохранение. В качестве терапевтических систем доставки наночастицы могут обеспечивать целевую доставку и контролируемое высвобождение.
Кроме того, доставку соединений на основе наночастиц можно использовать для высвобождения соединений с постоянной скоростью и, таким образом, для снижения частоты введения, доставки лекарств целевым образом, чтобы минимизировать системные побочные эффекты, или для доставки двух или более лекарственных средств одновременно для комбинированной терапии для создания синергетического эффекта и подавления лекарственной устойчивости. Ряд основанных на нанотехнологиях терапевтических продуктов был одобрен для клинического применения. Среди этих продуктов липосомные лекарственные средства и конъюгаты на полимерной основе составляют большую часть продуктов. См. Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008.
Способы получения наночастиц известны в данной области. Например, см. Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; US 8,691,750 от Consien et al.; WO 2012/145801 OTKanwar. US 8,580,311 от Amies, S. et al.; Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; US 8,465,775; US 8,444,899; US 8,420,124; US 8,263,129; US 8,158,728; 8,268,446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; и Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3 843; все включены в настоящую заявку посредством ссылки. Дополнительные способы были описаны в литературе (см., например, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; и Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; патент США Nos. 5,578,325 и 6,007,845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), патент США No. 5,543,158 to Gref et al., или WO публикация WO 2009/051837 от Von Andrian et al. Zauner et al, 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; и Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), и поли(амидоаминные) дендримеры (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; и Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon etal., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim etal., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633; и Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Примеры этихполиэфиров включают поли(L-лактид-ко-L-лизин) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010), поли(эфир серина) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), поли(4-гидрокси-L-пролина эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633), и поли(4-гидрокси-L-пролина эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633; патент США No. 6,123,727; патент США No. 5,804,178; патент США No. 5,770,417; патент США No. 5,736,372; патент США No. 5,716,404; патент США No. 6,095,148; патент США No. 5,837,752; патент США No. 5,902,599; патент США No. 5,696,175; патент США No. 5,514,378; патент США No. 5,512,600; патент США No. 5,399,665; патент США No. 5,019,379; патент США No. 5,010,167; патент США No. 4,806,621; патент США No. 4,638,045; и патент США No. 4,946,929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; и Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; и в патенте США Nos. 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446, и 6,818,732; С.Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol.17, No. 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); патент США No. 6,632,671 от Unger Oct. 14, 2003, все включены в настоящий документ посредством ссылки.
В одном варианте осуществления размер полимерных частиц находится в промежутке от около 0.1 нм до около 10000 нм, между от около 1 нм до около 1000 нм, между около 10 нм и 1000 нм, между около 1 и 100 нм, между около 1 и 10 нм, между около 1 и 50 нм, между около 100 нм и 800 нм, между около 400 нм и 600 нм, или около 500 нм. В одном варианте осуществления микрочастицы имеютразмер не более чем около 0.1 нм, 0.5 нм, 1.0 нм, 5.0 нм, 10 нм, 25 нм, 50 нм, 75 нм, 100 нм, 150 нм, 200 нм, 250 нм, 300 нм, 400 нм, 450 нм, 500 нм, 550 нм, 600 нм, 650 нм, 700 нм, 750 нм, 800 нм, 850 нм, 900 нм, 950 нм, 1000 нм, 1250 нм, 1500 нм, 1750 нм, или 2000 нм. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, может быть ковалентно связано с полимером, используемым в наночастице, например частицей полистирола, частицей PLGA, частицей PLA или другой наночастицей.
Фармацевтические композиции могут быть составлены для перорального введения. Эти композиции могут содержать любое количество активного соединения, которое достигает желаемого результата, например, от 0.1 до 99% по массе (мас. %) соединения и обычно, по меньшей мере, около 5 масс. % соединения. Некоторые варианты осуществления содержат, по меньшей мере, около 10%, 15%, 20%, 25 масс. % до около 50 масс. %, или отоколо 5 масс. % до около 75 масс. % соединения.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, обычно представлены в виде суппозиториев со стандартной дозой. Они могут быть получены путем смешивания активного соединения с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, маслом какао, и затем формования полученной смеси.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного нанесения на кожу, предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые могут быть использованы, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты, трансдермальные усилители и комбинации двух или более из них.
Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, приспособленных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Фармацевтические композиции, пригодные для трансдермального введения, также могут быть доставлены с помощью ионтофореза (см., например, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) и обычно имеют форму необязательно забуференного водного раствора активного соединения. В одном варианте осуществления предусмотрены пластыри или устройства с микроиглами для доставки лекарств через или в биологические ткани, в частности, в кожу. Микроигольные пластыри или устройства позволяют доставлять лекарственные средства с клинически значимой скоростью через или в кожу или другие тканевые барьеры с минимальным повреждением или без повреждения, боли или раздражения ткани.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения в легкие, могут доставляться с помощью широкого спектра ингаляторов сухого порошка (DPI) с однократной/многократной дозой (DPI), управляемых пассивным дыханием и активным источником. Устройства, наиболее часто используемые для респираторной доставки, включают небулайзеры, дозированные ингаляторы и ингаляторы сухого порошка. Доступны несколько типов распылителей, в том числе струйные распылители, ультразвуковые распылители и распылители на основе технологии вибрирующего сита. Выбор подходящего устройства для доставки в легкие зависит от таких параметров, как природа лекарственного средства и его состав, место действия и патофизиология легкого.
Дополнительные неограничивающие примеры ингаляционных устройств доставки лекарств и способы включают, например, патент США 7,383,837, озаглавленный "Inhalation device" (SmithKline Beecham Corporation); WO/2006/033584, озаглавленный "Powder inhaler" (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); WO/2005/044186, озаглавленный "Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same" (Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation); патент США 9,095,670, озаглавленный "Inhalation device and method of dispensing medicament", патент США 8,205,611, озаглавленный "Dry powder inhaler" (Astrazeneca AB); WO/2013/038170, озаглавленный "Inhaler" (Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.); US/2014/0352690, озаглавленная "Inhalation Device with Feedback System", US 8,910,625 и US/2015/0165137, озаглавленные "Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy" (Vectura GmbH); патент США 6,948,496, озаглавленный "Inhalers", US/2005/0152849, озаглавленная "Powders comprising анти-adherent materials for use in dry powder inhalers", патент США 6,582,678, патент США 8,137,657, US/2003/0202944 и US/2010/0330188, озаглавленные "Carrier particles for use in dry powder inhalers", патент США 6,221,338, озаглавленный "Method of producing particles for use in dry powder inhalers", патент США 6,989,155, озаглавленный "Powders", US/2007/0043030, озаглавленная "Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation", патент США 7,845,349, озаглавленный "Inhaler", US/2012/0114709 и патент США 8,101,160, озаглавленные "Formulations for Use in Inhaler Devices", US/2013/0287854, озаглавленная "Compositions and Uses", US/2014/0037737 и патент США 8,580,306, озаглавленный "Particles for Use in a Pharmaceutical Composition", US/2015/0174343, озаглавленная "Mixing Channel for an Inhalation Device", патент США 7,744,855 и US/2010/0285142, озаглавленные "Method of making particles for use in a pharmaceutical composition", патент США 7,541,022, US/2009/0269412, и US/2015/0050350, озаглавленные "Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers" (Vectura Limited).
Множество способов и устройств для доставки лекарств в глаз известны в данной области. Неограничивающие примеры описаны в следующих патентах и патентных заявках (полностью включенных в настоящий документ посредством ссылки). Примерами являются патент США 8,192,408, озаглавленный "Ocular trocar assembly" (Psivida Us, Inc.); патент США 7,585,517, озаглавленный "Transcleral delivery" (Macusight, Inc.); патент США 5,710,182 и патент США 5,795,913, озаглавленные "Ophthalmic composition" (Santen OY); патент США 8,663,639, озаглавленный "Formulations for treating ocular diseases and conditions", патент США 8,486,960, озаглавленный "Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions", патент США 8,367,097 и патент США 8,927,005, озаглавленные "Liquid formulations for treatment of diseases or conditions", патент США 7,455,855, озаглавленный "Delivering substance and drug delivery system using the same" (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); WO/2011/050365, озаглавленная "Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain" и WO/2009/145842, озаглавленная "Therapeutic Device for Pain Management and Vision" (Forsight Labs, LLC); патент США 9,066,779 и патент США 8,623,395, озаглавленные "Implantable therapeutic device", WO/2014/160884, озаглавленная "Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances", патент США 8,399,006, патент США 8,277,830, патент США 8,795,712, патент США 8,808,727, патент США 8,298,578, и WO/2010/088548, озаглавленные "Posterior segment drug delivery", WO/2014/152959 и US20140276482, озаглавленные "Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant", патент США 8,905,963 и патент США 9,033,911, озаглавленные "Injector apparatus and method for drug delivery", WO/2015/057554, озаглавленная "Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus", патент США 8,715,712 и патент США 8,939,948, озаглавленные "Ocular insert apparatus and methods", WO/2013/116061, озаглавленная "Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices", WO/2014/066775, озаглавленная "Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye", WO/2015/085234 и WO/2012/019176, озаглавленные "Implantable Therapeutic Device", WO/2012/065006, озаглавленная "Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery", WO/2010/141729, озаглавленная "Anterior Segment Drug Delivery", WO/2011/050327, озаглавленная "Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain", WO/2013/022801, озаглавленная "Малая молекула Delivery with Implantable Therapeutic Device", WO/2012/019047, озаглавленная "Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery", WO/2012/068549, озаглавленная 'Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices", WO/2012/019139, озаглавленная " Combined Delivery Methods and Apparatus", WO/2013/040426, озаглавленная "Ocular Insert Apparatus and Methods", WO/2012/019136, озаглавленная "Injector Apparatus and Method for Drug Delivery", WO/2013/040247, озаглавленная "Fluid Exchange Apparatus and Methods" (ForSight Vision4, Inc.).
Дополнительные неограничивающие примеры доставки активных соединений предоставлены в WO/2015/085251, озаглавленной "Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition" (Envisia Therapeutics, Inc.); WO/2011/008737, озаглавленной "Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods", WO/2013/082111, озаглавленной "Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses", WO/2009/132265, озаглавленной "Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates", WO/2010/099321, озаглавленной "Interventional drug delivery system and associated methods", WO/2008/100304, озаглавленной "Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles", WO/2007/024323, озаглавленной "Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials" (Liquidia Technologies, Inc. and the University of North Carolina at Chapel Hill); WO/2010/009087, озаглавленной "Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye", (Liquidia Technologies, Inc. and Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) и WO/2009/132206, озаглавленной "Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo", WO/2007/133808, озаглавленной "Nano-particles for cosmetic applications", WO/2007/056561, озаглавленной "Medical device, materials, and methods", WO/2010/065748, озаглавленной "Method for producing patterned materials", WO/2007/081876, озаглавленной "Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof (Liquidia Technologies, Inc.).
Дополнительные неограничивающие примеры способов и устройств для доставки лекарств в глаз включают, например, WO 2011/106702 и патент США 8,889,193, озаглавленные "Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment", WO 2013/138343 и патент США 8,962,577, озаглавленные "Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors", WO/2013/138346 и US2013/0272994, озаглавленные "Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents", WO 2005/072710 и патент США 8,957,034, озаглавленные "Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers", WO 2008/030557, US 2010/0215580, US 2013/0164343, озаглавленные "Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous", WO 2012/061703, US 2012/0121718, и US 2013/0236556, озаглавленные "Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion", WO 2012/039979 и US 2013/0183244, озаглавленные "Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain", WO 2012/109363 и US 2013/0323313, озаглавленные "Mucus Penetrating Gene Carriers", WO 2013/090804 и US 2014/0329913, озаглавленные "Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation", WO 2013/110028, озаглавленную "Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration", WO 2013/166498 и US 2015/0086484, озаглавленные "Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings" (The Johns Hopkins University); WO 2013/166385, озаглавленную "Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport", US 2013/0323179, озаглавленную "Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus" (The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals, Inc.); WO/2015/066444, озаглавленную "Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications", WO/2014/020210 и WO/2013/166408, озаглавленные "Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport" (Kala Pharmaceuticals, Inc.); патент США 9,022,970, озаглавленный "Ophthalmic injection device including dosage control device", WO/2011/153349, озаглавленную "Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers", WO/2011/140203, озаглавленную "Stabilized ophthalmic galactomannan formulations", WO/2011/068955, озаглавленную "Ophthalmic emulsion", WO/2011/037908, озаглавленную "Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor", US 2007/0149593, озаглавленную "Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye", патент США 8,632,809, озаглавленный "Water insoluble polymer matrix for drug delivery" (Alcon, Inc.).
Дополнительные неограничивающие примеры устройств и способов доставки лекарств включают, например, US20090203709, озаглавленный "Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor" (Abbott Laboratories); US 20050009910, озаглавленный "Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug", US 20130071349, озаглавленный "Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure", патент США 8,481,069, озаглавленный "Tyrosine kinase microspheres", патент США 8,465,778, озаглавленный "Method of making tyrosine kinase microspheres", патент США 8,409,607, озаглавленный "Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods", патент США 8,512,738 и US 2014/0031408, озаглавленные "Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants", US 2014/0294986, озаглавленную "Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release", патент США 8,911,768, озаглавленный "Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect" (Allergan, Inc.); патент США 6,495,164, озаглавленный "Preparation of injectable suspensions having improved injectability" (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); WO 2014/047439, озаглавленную "Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material" (Akina, Inc.); WO 2010/132664, озаглавленную "Compositions And Methods For Drug Delivery" (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); US 20120052041, озаглавленный "Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof (The Brigham and Women's Hospital, Inc.); US 20140178475, US 20140248358, и US 20140249158, озаглавленные "Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same" (BIND Therapeutics, Inc.); патент США 5,869,103, озаглавленный "Polymer microparticles for drug delivery" (Danbiosyst UK Ltd.); патент США 8628801, озаглавленный "Pegylated Nanoparticles" (Universidad de Navarra); US 2014/0107025, озаглавленный "Ocular drug delivery system" (Jade Therapeutics, LLC); патент США 6,287,588, озаглавленный "Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof, патент США 6,589,549, озаглавленный "Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles" (Macromed, Inc.); патент США 6,007,845 и патент США 5,578,325, озаглавленные "Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers" (Massachusetts Institute of Technology); US 20040234611, US 20080305172, US 20120269894, и US 20130122064, озаглавленные "Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration (Novartis Ag); патент США 6,413,539, озаглавленный "Block polymer" (Poly-Med, Inc.); US 20070071756, озаглавленный "Delivery of an agent to ameliorate inflammation" (Peyman); US 20080166411, озаглавленный "Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles" (Pfizer, Inc.); патент США 6,706,289, озаглавленный "Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules" (PR Pharmaceuticals, Inc.); и патент США 8,663,674, озаглавленный "Microparticle containing matrices for drug delivery" (Surmodics).
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В одном аспекте эффективное количество активного соединения или его соли или композиции, как описано в настоящем документе, используется для лечения заболевания, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройство, опосредованное каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), включая расстройство, связанное с фактором D комплемента, или расстройство, связанное с альтернативным путем комплемента, расстройство или аномалию клетки, которое отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательный ответ, опосредованный комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургическое вмешательство или другая медицинская процедура, или введение фармацевтического или биофармацевтического лекарственного средства, переливание крови или другое введение аллогенной ткани или жидкости. В одном варианте осуществления расстройство выбрано из жировой дегенерации печени и состояний, обусловленных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз и печеночная недостаточность. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения жировой дегенерации печени у пациента путем введения эффективного количества активного соединения или его соли или композиции, как описано здесь.
В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция, как описано в настоящем документе, используют для модуляции иммунного ответа до или во время оперативного вмешательства или другой медицинской процедуры. Одним неограничивающим примером является использование в связи с острым или хроническим заболеванием трансплантат против хозяина, которое является распространенным осложнением в результате трансплантации аллогенной ткани и может также происходить в результате переливания крови.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения дермато миозита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения амиотрофического латерального склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения аневризмы брюшной аорты, осложнений гемодиализа, гемолитической анемии или гемодиализа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтического или биотерапевтического средства (например, CAR Т-клеточная терапия или терапия моноклональными антителами) пациенту путем введения эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. Различные типы цитокиновых или воспалительных реакций могут возникать в ответ на ряд факторов, таких как введения биотерапевтических средств. В одном варианте осуществления цитокиновой или воспалительной реакцией является синдром высвобождения цитокинов. В одном варианте осуществления цитокиновой или воспалительной реакцией является синдром лизиса опухоли (который также приводит к высвобождению цитокинов). Симптомы синдрома высвобождения цитокинов варьируют от лихорадки, головной боли и кожных высыпаний до бронхоспазма, гипотонии и даже остановки сердца. Тяжелый синдром высвобождения цитокинов описывается как цитокиновый шторм, и может быть смертельным.
Фатальные цитокиновые штормы наблюдались в ответ на инфузию с использованием нескольких моноклональных антител. См., Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702; и Lim LC, Koh LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3.
В настоящем документе также рассматривается применение активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе, для опосредования неблагоприятного иммунного ответа у пациентов, получающих би-специфичные рекрутеры Т-клеток (BiTE). Би-специфический рекрутер Т-клеток направляет Т-клетки для нацеливания и связывания со специфическим антигеном на поверхности раковой клетки. Например, Блинатумомаб (Amgen), BiTE, недавно был одобрен в качестве терапии второй линии при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфобластном лейкозе с филадельфийской хромосомой. Блинатумомаб дается непрерывной внутривенной инфузией в 4-недельных циклах. Использование агентов BiTE было связано с неблагоприятными иммунными реакциями, включая синдром высвобождения цитокинов. Наиболее значительно повышенные цитокины в CRS, связанные с ACT, включают IL-10, IL-6 и IFN-y (Klinger et al., hnmunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).
В другом варианте осуществления расстройство представляет собой эписклерит, идиопатический эписклерит, передний эписклерит или задний эписклерит. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой идиопатический передний увеит, увеит, связанный с HLA-B27, герпетический кератоувеит, синдром Познера-Шлоссмана, гетерохромный иридоциклит Фукса или цитомегаловирусный передний увеит.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения С3-гломерулопатии путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления расстройство выбрано из болезни плотного осадка (DDD) и С3-гломерулонефрита (C3GN).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения IC-MPGN путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения миастении гравис путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения оптикомиелита (NMO) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения расстройства, как описано ниже, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, включая:
витрит, саркоидоз, сифилис, туберкулез или болезнь Лайма; васкулит сетчатки, болезнь Илса, туберкулез, сифилис или токсоплазмоз; нейроретинит, вирусный ретинит или острый некроз сетчатки;
вирус ветряной оспы, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, красный плоский лишай или заболевание, связанное с Денге (например, геморрагическая лихорадка Денге); маскарадный синдром, контактный дерматит, воспаление, вызванное травмой, воспаление, вызванное ультрафиолетом, экзема, анулярная гранулема или акне.
В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из: острого инфаркта миокарда, аневризмы, сердечно-легочного шунтирования, дилатационной кардиомиопатии, активации комплемента во время операций сердечно-легочного шунтирования, ишемической болезни сердца, рестеноза после установки стента или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА); опосредованного антителами отторжения трансплантата, анафилактического шока, анафилаксии, аллогенного трансплантата, отторжения гуморального и сосудистого трансплантата, дисфункции трансплантата, болезни «трансплантат против хозяина», болезни Грейвса, неблагоприятных лекарственных реакций или хронической трансплантатной васкулопатии; аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического неврита, лекарственной аллергии, радиационного повреждения легких, эозинофильной пневмонии, аллергии на рентгеноконтрастное вещество, об литер ирующего бронхиолита или интерстициальной пневмонии; комплекса паркинсонизм-деменция, спорадической лобно-височной деменции, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанными с хромосомой 17, лобно-височной долевой дегенерации, деменции, характеризующейся только клубками, церебральной амилоидной ангиопатии, цереброваскулярного расстройства, некоторых форм лобно-височной деменции, хронической травматической энцефалопатии (СТЕ), PD с деменции (PDD), деменции с аргирофильными зернами, деменции боксеров, деменции с тельцами Леви (DLB) или мультиинфарктной деменции; болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Хантингтона, многоочаговой моторной невропатии (MMN), прионовой церебральной амилоидной ангиопатии, полимиозита, постэнцефалитного паркинсонизма, подострого склерозирующего панэнцефалита, негуамской болезни двигательного нейрона с нейрофибриллярными клубками, нейронной регенерации, или диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцификацией.
В одном варианте осуществления расстройство выбрано из: атопического дерматита, дерматита, дерматомиозита, буллезного пемфигоида, склеродермии, склеродерматомиозита, псориатического артрита, пузырчатки обыкновенной, дискоидной красной волчанки, кожной формы красной волчанки, ознобленной волчанки или перекрестного синдрома эритематозной волчанки-красного плоского лишая, криоглобулинемического васкулита, брыжеечного/кишечного сосудистого расстройства, расстройства периферических сосудов, (ANCA) васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (AAV), индуцированного IL-2 синдрома сосудистой утечки, или васкулита, связанного с иммунными комплексами, ангионевротического отека, синдрома низкого уровня тромбоцитов (HELLP), серповидно-клеточной болезни, рефрактерности к тромбоцитам, эритроцитарных цилиндров или типичного или инфекционного гемолитико-уремического синдрома (tHUS); гематурии, геморрагического шока, лекарственной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA), азотемии, воспаления кровеносных сосудов и/или лимфатических сосудов, ротационной атерэктомии или замедленной гемолитической реакции трансфузии; амилоидной ангиопатии британского типа, болезни Бюргера, буллезного пемфигоида, нефропатии Clq, рака или катастрофического антифосфолипидного синдрома. В другом варианте осуществления расстройство выбрано из: влажной (экссудативной) AMD, сухой (неэкссудативной) AMD, хориоретинальной дистрофии, хориоидальной неоваскуляризации (CNV), хориоидита, потери функции RPE, потери зрения (включая потерю остроты зрения или поля зрения), потери зрения от AMD, повреждения сетчатки в ответ на воздействие света, дегенерации сетчатки, отслоения сетчатки, дисфункции сетчатки, неоваскуляризации сетчатки (RNV), ретинопатии недоношенных, патологической миопии или дегенерации RPE; псевдофакичной буллезной кератопатии, симптоматического расстройства, связанного с дегенерацией желтого пятна, дегенерации зрительного нерва, дегенерации фоторецепторов, дегенерации колбочек, потери фоторе цеп торных клеток, парс-планита, склерита, пролиферативной витреоретинопатии или образования глазных друз; хронической крапивницы, синдрома Черджа-Стросса, холодовой агглютининовой болезни (CAD), кортикобазальной дегенерации (CBD), криоглобулинемии, циклита, повреждения мембраны Бруха, болезни Дегоса, диабетической ангиопатии, повышения уровня ферментов печени, эндотоксемии, буллезного эпидермолиза или приобретенного буллезного эпидермолиза; эссенциальной смешанной криоглобулинемии, избыточного содержания азота мочевины крови-BUN, фокально-сегментарного гломерулосклероза, болезни Герстмана-Штраусслера-Шейкнера, гигантоклеточного артериита, подагры, болезни Галлервордена-Шпатца, тиреоидита Хашимото, нефрита Шеонлейна-Геноха или атипичного мочевого осадка; гепатита, гепатита А, гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусной инфекции в более общем смысле, например, выбранной из Flaviviridae, Retroviruses, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae или Hepadnaviridae, Neisseria meningitidis, шига-токсина E.coli, связанный с гемолитическим уремическим синдромом (STEC-HUS), гемолитического уремического синдрома (HUS); стрептококка или постстрептоко кко во го гломеру лонефрита.
В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из: гиперлипидемии, гипертонии, гипоальбуминемии, гипоболемического шока, гипокомплементемического уртикарного васкулита, гипофосфатазии, гиповолемического шока, синдрома идиопатической пневмонии или идиопатического легочного фиброза; миозита с включенными тельцами, кишечной ишемии, иридоциклита, ирита, ювенильного хронического артрита, болезни Кавасаки (артериита) или липидурии; мембранопролиферативного гломерулонефрита (MPGN) I, микроскопического полиангиита, смешанной криоглобулинемии, дефицита кофактора молибдена (MoCD) типа А, панкреатита, панникулита, болезни Пика, узелкового полиартериита (PAN), прогрессирующего подкоркового глиоза, протеинурии, снижения скорости клубочковой фильтрации (GFR) или реноваскулярного расстройства; полиорганной недостаточности, множественной системной атрофии (MSA), миотонической дистрофии, болезни Нимана-Пика типа С, хронических демиелинизирующих заболеваний или прогрессирующего надъядерного паралича; повреждения спинного мозга, спинальной мышечной атрофии, спондилоартропатии, синдрома Рейтера, самопроизвольной потери плода, синдрома привычной потери плода, преэклампсии, синуклеинопатии, артериита Такаясу, послеродового треоидита, тиреоидита, криоглобулинемии I типа, смешанной криоглобулинемии II типа, смешанной криоглобулинемии III типа, язвенного колита, уремии, крапивницы, венозной газовой эмболии (VGE) или гранулематоза Вегенера; болезни Гиппеля-Линдау, гистоплазмоза глаза, твердых друз, мягких друзы, комкования пигмента или потери фоторецепторов и/или пигментного эпителия сетчатки (RPE).
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, является полезным для лечения или предотвращения расстройства, выбранного из аутоиммунного оофорита, эндометриоза, аутоиммунного орхита, тиреоидита Орда, аутоиммунной энтеропатии, целиакии, энцефалопатии Хашимото, антифосфолипидного синдрома (APLS) (синдром Хьюза), апластической анемии, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (синдром Канале-Смита), аутоиммунной нейтропении, синдрома Эванса, пернициозной анемии, чистой эритроцитарной аплазии, тромбоцитопении, нейролипоматоза (болезнь Деркума), болезни Стилла, развившейся у взрослых, анкилозирующего спондилита, синдрома CREST, лекарственной волчанки, эозинофильного фасциита (синдром Шульмана), синдрома Фелти, IgG4-связанного заболевания, смешанного заболевания соединительной ткани (MCTD), палиндромного ревматизма (синдром Генша-Розенберга), синдрома Парри-Ромберга, синдрома Парсонажа-Тернера, рецидивирующего полихондрита (синдром Мейенбурга-Альттера-Улингера), фиброза забрюшинного пространства, ревматической лихорадки, синдрома Шницлера, фибромиалгии, нейромиотонии (болезнь Исаака), паранеопластической дегенерации, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, болезни Меньера, интерстициального цистита, аутоиммунного панкреатита, расстройств, связанных с вирусом Зика, расстройств, связанных с вирусом чикунгунья, подострого бактериального эндокардита (SBE), IgA-нефропатии, IgA васкулита, ревматической полимиалгии, ревматоидного васкулита, алопеции, аутоиммунного прогестеронового дерматита, герпетиформного дерматита, узловатой эритемы, гестационного пемфигоида, гнойного гидраденита, склеротического лишая, IgA зависимого линейного дерматоза (LAD), очаговой склеродермии, миозита, острого лихеноидного и вариолиформного парапсориаза, витилиго, синдрома после инфаркта миокарда (синдром Дресслера), постперикардиотомного синдрома, аутоиммунной ретинопатии, синдрома Когана, офтальмопатии Грейвса, деревянистого конъюнктивита, разъедающей язвы роговицы, опсо-миоклонального синдрома, неврита зрительного нерва, ретино-кохлео-целебральной васкулопатии (синдром Сусака), симпатической офтальмии, синдрома Толоса-Ханта, интерстициальной болезни легких, антисинтетазного синдрома, болезни Аддисона, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа I, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа II, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа III, рассеянного склероза (рассеянный склероз, паттерн II), быстропрогрессирующего гломерулонефрита (RPGN), ювенильного ревматоидного артрита, энтезит-ассоциированного артрита, реактивного артрита (синдром Рейтера), аутоиммунного гепатита или люпоидного гепатита, первичного билиарного цирроза печени (PBS), первичного склерозирующего холангита, микроскопического колита, латентной волчанки (недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD)), острого рассеянного энцефаломиелита (ADEM), острой двигательной аксональной нейропатии, энцефалита с антителами к анти-н-метил-D-аспартат рецепторам, концентрический склероз Бало (болезнь Шильдера), энцефалита Бикерстаффа, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, идиопатического воспалительного демиелинизирующего заболевания, миастенического синдрома Ламберта-Итона, синдрома Ошторана, педиатрического аутоиммунного психоневрологического расстройства, ассоциированного со стрептококковой инфекцией (PANDAS), прогрессирующей воспалительной невропатии, синдрома беспокойных ног, синдрома скованного человека, синдрома Сиденхема, поперечного миелита, неволчаночного васкулита, лейкоцитокластического васкулита, микроскопического полиангиита, полимиозита или ишемически-реперфузионной травмы глаза.
Примеры заболеваний глаз, которые можно лечить в соответствии с композициями и способами, раскрытыми в настоящем документе, включают амебный кератит, грибковый кератит, бактериальный кератит, вирусный кератит, онхоцеркозный кератит, бактериальный кератоконъюнктивит, вирусный кератоконъюнктивит, дистрофические заболевания роговицы, синдром эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, аутоиммунные заболевания синдром сухого глаза, синдром сухого глаза, вызванный экологическими факторами, неоваскуляризацию роговицы, профилактику и лечение отторжения роговичного трансплантата, аутоиммунный увеит, инфекционный увеит, задний увеит (включая токсоплазмоз), пан-увеит, воспалительное заболевание стекловидного тела или сетчатки, профилактику и лечение эндофтальмита, отек желтого пятна, дегенерацию желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна, пролиферативную и непролиферативную диабетическую ретинопатию, гипертензивную ретинопатию, аутоиммунное заболевание сетчатки, первичную и метастатическую внутриглазную меланому, другие внутриглазные метастатические опухоли, открыто угольную глаукому, закрытоугольную глаукому, пигментную глаукому и их комбинации.
В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из глаукомы, диабетической ретинопатии, кожных заболеваний с образованием волдырей (включая буллезный пемфигоид, пузырчатку и эпидермолизный буллез), рубцового глазного пигментного ретинита, увеита, дегенерации желтого пятна у взрослых, диабетической пигментной сетчатки ретинита, макулярного отека, диабетического макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянги-Харады, промежуточного увеита, ретинохориодита birdshot, симпатической офтальмии, двудольного глазного пемфигоида, глазного пемфигоида, неартериальной ишемической оптической невропатии, послеоперационного воспаления и окклюзии вен сетчатки или окклюзия центральных вен сетчатки (CVRO).
В некоторых вариантах осуществления заболевания, опосредованные комплементом, включают офтальмологические заболевания (включая раннюю или неоваскулярную возрастную макулярную дегенерацию и географическую атрофию), аутоиммунные заболевания (включая артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, сердечнососудистые заболевания. В других вариантах осуществления соединения по изобретению являются подходящими для применения при лечении заболеваний и расстройств, связанных с метаболизмом жирных кислот, включая ожирение и другие метаболические расстройства. Расстройства, которые можно лечить или предупреждать с помощью активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе, также включают, но не ограничиваются ими: наследственный ангионевротический отек, синдром повышенной проницаемости капилляров, гемолитический уремический синдром (HUS), неврологические расстройства, синдром Гийена-Барре, заболевания центральной нервной системы и других нейродегенеративных состояний, гломерулонефрит (включая мембрано-пролиферативный гломерулонефрит), SLE нефрит, пролиферативный нефрит, фиброз печени, регенерацию тканей и регенерацию нейронов или синдром Барракера-Симонса;
воспалительные реакции сепсиса, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), расстройства неадекватной или нежелательной активации комплемента, индуцированную интерлейкином-2 токсичность при терапии IL-2, воспалительные расстройства, воспаление при аутоиммунных заболеваниях, системную красную волчанку (SLE), волчаночный нефрит, артрит, болезни иммунных комплексов и аутоиммунные заболевания, системную красную волчанку или красную волчанку; ишемию/ реперфузионное повреждение (I/R-повреждение), инфаркт миокарда, миокардит, постишемическую реперфузию, баллонную ангиопластику, атеросклероз, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, почечную ишемию, реперфузию брыжеечной артерии после реконструкции аорты, антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания сердца, ишемия-реперфузионные травмы, ожирение или диабет; деменцию при болезни Альцгеймера, инсульт, шизофрению, черепно-мозговую травму, травму, болезнь Паркинсона, эпилепсию, отторжение трансплантата, профилактику потери плода, реакции на биоматериал (например, при гемодиализе, инпланты), сверхострое отторжение алло трансплантата, отторжение ксенотрансплантата, трансплантацию, псориаз, травму ожога, термические травмы, включая ожоги или обморожения, или травмы от размозжения; астму, аллергию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), кистозный фиброз, респираторный дистресс-синдром взрослых, одышку, кровохарканье, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), эмфизему, легочную эмболию и инфаркты, пневмонию, фиброгенные пневмокониозы, заболевания от инертной пыли и минералов (например, кремний, угольная пыль, бериллий и асбест), легочный фиброз, болезни от органической пыли, химического повреждения (из-за раздражающих газов и химических веществ, например, хлора, фосгена, диоксида серы, сероводорода, диоксида азота, аммиака и соляной кислоты), повреждения дымом, термическое повреждение (например, ожог, обморожение), бронхоспазм, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера (антигломерулярный базальный мембранный нефрит), легочный васкулит, пауцы-иммунный васкулит или воспаление, связанное с иммунными комплексами.
В одном варианте осуществления предложен способ лечения серповидноклеточной болезни у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения иммунотромбоцитопенической пурпуры (ГТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР) или идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ГТР) у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения ANCA-васкулита у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения нефропатии IgA у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления предложен способ лечения быстро прогрессирующего гломерулонефрита (RPGN) у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения волчаночного нефрита у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения геморрагической лихорадки денге у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.
В дополнительном альтернативном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, используют при лечении аутоиммунного расстройства.
Путь комплемента усиливает способность антител и фагоцитирующих клеток выводить из организма микробы и поврежденные клетки. Это часть врожденной иммунной системы, и у здоровых людей это необходимый процесс. Ингибирование пути комплемента уменьшит реакцию иммунной системы организма. Следовательно, целью настоящего изобретения является лечение аутоиммунных расстройств путем введения активного соединения с эффективным действием, или его соли, или композиции, как описано здесь, субъекту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью системы комплемента. В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью альтернативного пути комплемента. В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью классического пути комплемента. В другом варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано механизмом действия, который не имеет прямого отношения к системе комплемента, таким как избыточная пролиферация Т-лимфоцитов или избыточная продукция цитокинов.
Неограничивающие примеры аутоиммунных расстройств включают: волчанку, отторжение аллотрансплантата, аутоиммунные заболевания щитовидной железы (такие как болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото), аутоиммунный увеоретинит, гигантоклеточный артериит, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, регионарный энтерит, гранулематозный энтерит, дистальный илеит, регионарный илеит и терминальный илеит), диабет, рассеянный склероз, пернициозную анемию, псориаз, ревматоидный артрит, саркоидоз и склеродермию.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, используют при лечении волчанки. Неограничивающие примеры волчанки включают эритематозную волчанку, кожную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ознобленную волчанку, синдром перекрытия красной волчанки и красного плоского лишая. Эритематозная волчанка - это общая категория заболеваний, которая включает как системные, так и кожные нарушения. Системная форма заболевания может иметь как кожные, так и системные проявления. Тем не менее, существуют также формы заболевания, которые являются только кожными без системного вовлечения. Например, SLE представляет собой воспалительное заболевание неизвестной этиологии, которое встречается преимущественно у женщин и характеризуется суставными симптомами, эритемой в виде бабочки, рецидивирующим плевритом, перикардитом, генерализованной аденопатией, спленомегалией, а также поражением ЦНС и прогрессирующей почечной недостаточностью. Сыворотка большинства пациентов (более 98%) содержат антиядерные антитела, в том числе анти-ДНК-антитела. Высокие титры анти-ДНК-антител по существу специфичны для SLE. Традиционным лечением этого заболевания является введение кортикостероидов или иммунодепрессантов.
Существует три формы кожной волчанки: хроническая кожная волчанка (также известная как дискоидная красная волчанка или DLE), подострая кожная волчанка и острая кожная волчанка. DLE - обезображивающее хроническое заболевание, поражающее в первую очередь кожу с резко очерченными пятнами и бляшками, которые проявляют эритему, закупорку фолликулов, чешуйки, телеангиэктазию и атрофию. Состояние часто усугубляется воздействием солнца, и ранние поражения представляют собой эритематозные, круглые чешуйчатые папулы диаметром от 5 до 10 мм и с фолликулярным закупориванием. Очаги повреждения при DLE появляются чаще всего на щеках, носу, коже головы и ушах, но они также могут распространяться на верхнюю часть туловища, разгибательные поверхности конечностей и на слизистые оболочки рта. При отсутствии лечения, центральное поражение атрофируется и оставляет рубец. В отличие от SLE, антитела к двухцепочечной ДНК (например, ДНК-связывающий тест) почти всегда отсутствуют при DLE.
Рассеянный склероз (PC) является аутоиммунным демиелинизирующим заболеванием, которое, как полагают, зависит от Т-лимфоцитов. PC обычно проявляет рецидивирующее или хроническое прогрессирующее течение. Этиология PC неизвестна, однако вирусные инфекции, генетическая предрасположенность, окружающая среда и аутоиммунитет, по-видимому, способствуют расстройству. Поражения у пациентов с PC содержат инфильтраты преимущественно опосредованных Т-лимфоцитами клеток микроглии и инфильтрирующих макрофагов. CD4+ Т-лимфоциты являются преобладающим типом клеток, присутствующих в этих поражениях. Отличительной чертой очага PC является бляшка, область демиелинизации, резко отграниченная от обычного белого вещества, наблюдаемого при МРТ.
Гистологический вид бляшек MS варьируется в зависимости от разных стадий заболевания. При активных поражениях гематоэнцефалический барьер повреждается, что дает возможность экстравазации сывороточных белков во внеклеточные пространства. Воспалительные клетки можно увидеть в периваскулярных манжетах и по всему белому веществу. CD4+ Т-клетки, особенно Th1, накапливаются вокруг посткапиллярных венул на краю бляшки и также рассеиваются в белом веществе. В активных поражениях также наблюдается повышенная регуляция молекул адгезии и маркеров активации лимфоцитов и моноцитов, таких как IL2-R и CD26. Демиелинизация при активных поражениях не сопровождается разрушением олигодендроцитов. Напротив, во время хронических фаз заболевания поражения характеризуются потерей олигодендроцитов и, следовательно, присутствием в крови антител к миелиновому гликопротеину олигодендроцитов (MOG).
Диабет может относиться как к диабету 1, так и 2 типа. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, предоставляется в виде эффективной дозы для лечения пациента с диабетом 1 типа. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, предоставляется в виде эффективной дозы для лечения пациента с диабетом 2 типа. Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунное заболевание возникает, когда система организма для борьбы с инфекцией (иммунная система) поражает часть тела. В случае диабета типа 1 поджелудочная железа вырабатывает мало или совсем не вырабатывает инсулин.
Комбинированная терапия
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации или чередовании совместно или перед ним, одновременно с или с последующим добавлением, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента, например, для лечения расстройств, перечисленных здесь. Неограничивающие примеры вторых активных агентов для такой комбинированной терапии приведены ниже.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации или чередовании, по меньшей мере, с одним дополнительным ингибитором системы комплемента или вторым активным соединением с другим биологическим механизмом действия. В приведенном ниже описании и в настоящем документе, как правило, всякий раз, когда используются какие-либо термины, относящиеся к активному соединению, или его соли, или композиции, как описано в данном документе, следует понимать, что фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или композиции считаются включенными, если не указано иное или не соответствует тексту. В неограничивающих вариантах осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено вместе с ингибитором протеазы, растворимым регулятором комплемента, терапевтическим антителом (моноклональным или поликлональным), ингибитором компонента комплемента, агонистом рецептора или siRNA.
В других вариантах осуществления активное соединение, описанное здесь, вводят в комбинации или в чередовании с антителом против фактора некроза опухоли (TNF), включая, но не ограничиваясь ими, инфликсимаб (Remicade), адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб или рецепторный белок слияния, такой как этанерцепт (Embrel).
В другом варианте осуществления активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-CD20 антителом, включая, но не ограничиваясь им, ритуксимаб (Rituxan), адалимумаб (Humira), офатумумаб (Arzerra), тозитумомаб (Bexxar), обинутузумаб (Gazyva) или ибритумомаб (Zevalin).
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-IL6 антителом, включая, но не ограничиваясь им, тоцилизумаб (Actemra) и силтуксимаб (Sylvant).
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с IL17 ингибитором, включая, но не ограничиваясь им, секукинумаб (Cosentyx).
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с р40 (IL12/IL23) ингибитором, включая, но не ограничиваясь им, устекинумаб (Stelara).
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с IL23 ингибитор, включая, но не ограничиваясь им, рисанкизумаб.
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-интерферон а антителом, включая, но не ограничиваясь им, сифалимумаб.
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, как описано здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с ингибитором киназы, например, но не ограничиваясь им, ингибитор JAK1/JAK3, например, но не ограничиваясь им, тофацитиниб (Xelianz). В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, как описано здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с ингибитором JAK1/JAK2, например, но не ограничиваясь им, барицитиниб.
В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-VEGF агентом, например, но не ограничиваясь им: афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech и Novartis); пегаптаниб (Macugen®; OSI Pharmaceuticals и Pfizer); бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); лапатиниб (Tykerb); сунитиниб (Sutent); акситиниб (Inlyta); пазопаниб; сорафениб (Nexavar); понатиниб (Inclusig); регорафениб (Stivarga); кабозантиниб (Abometyx; Cometriq); вандетаниб (Caprelsa); рамуцирумаб (Cyramza); ленватиниб (Lenvima); цив-афлиберцепт (Zaltrap); цедираниб (Recentin); анкортан ацетат, скваламин лактат, и кортикостероиды.
В другом варианте осуществления активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с ингибитором иммунной контрольной точки. Неограничивающие примеры ингибиторов контрольной точки включают анти-PD-1 или анти-PDL1 антитела, например, ниволумаб (Opdivo), пембролизумаб (Keytruda), пидилизумаб, АМР-224 (AstraZeneca и MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company и Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), и PD-L1/VISTA ингибитор CA-170 (Curis Inc.), атезолизумаб, дурвалумаб и KN035, или анти-CTLA4 антитела, например, ипилимумаб, тремелимумаб, AGEN1884 и AGEN2041 (Agenus).
Неограничивающие примеры активных агентов, которые можно использовать в комбинации с активными соединениями, описанными здесь, представляют собой:
Ингибиторы протеазы: получаемые из плазмы C1-INH концентраты, например Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) и Cinryze®; рекомбинантные человеческие C1-ингибиторы, например Rhucin®; ритонавир (Norvir®, Abbvie, Inc.);
Растворимые регуляторы комплемента: растворимый рецептор к комплементу 1 (ТР10) (Avant Immunotherapeutics); sCRl-sLeX/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Мирокоцепт (Inflazyme Pharmaceuticals);
Терапевтические антитела: Экулизумаб/Солирис (Alexion Pharmaceuticals); Пекселизумаб (Alexion Pharmaceuticals); Офатумумаб (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Неутразумаб (G2 Therapies); Анти-пропердин (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Ингибиторы компонента комплемента: Компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas); Ингибиторы PDGF: Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHIR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258) Лактилмолочная кислота; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (TKI258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил; Агенты анти-фактора Н или анти-фактора В: Анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAмеры для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 и AMY-301 (Amyndas);
Молекулы, нацеленные на С3 комплемента или САР С3-конвертазу: ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); мини-CFH (Amyndas) Мирокоцепт (APT070); sCRl (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH; анти-CR3, анти-MASP2, анти-C1s, и анти-C1n молекулы: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera);
Агонисты рецептора: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Другие: рекомбинантный человеческий MBL (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals); имиды и производные глутаримида, такие как талидомид, леналидомид, помалидомид. Дополнительные неограничивающие примеры, которые можно использовать в сочетании или чередовании с активным соединением, или его солью, или композицией, как описано в настоящем документе, включают следующие.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено совместно с соединением, которое ингибирует фермент, который метаболизирует введенный ингибитор протеазы. В одном варианте осуществления соединение или соль может быть предоставлено совместно с ритонавиром.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с ингибитором комплемента С5 или ингибитором С5-конвертазы. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с экулизумабом, моноклональным антителом, направленным на фактор С5 комплемента, и выпускаемым и продаваемым Alexion Pharmaceuticals под торговой маркой Солирис.Экулизумаб был одобрен U.S. FDA для лечения PNH и aHUS.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено совместно с соединением, которое ингибирует Фактор D комплемента. В одном варианте осуществления изобретения активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, как описано здесь, может использоваться в комбинации или чередовании с соединением, описанным в патенте США No. 6,653,340, Biocryst Pharmaceuticals, озаглавленном "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation", описывающем конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами фактора D; Novartis РСТ, патентной публикации WO 2012/093101, озаглавленной "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration", описывающей некоторые ингибиторы фактора D; Novartis, РСТ патентных публикациях WO 2013/164802, WO 2013/192345, WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/002058, WO 2014/002059, WO 2014/005150, WO 2014/009833, WO 2014/143638, WO 2015/009616, WO 2015/009977, WO 2015/066241, Bristol-Myers Squibb РСТ, патентной публикации WO 2004/045518, озаглавленной "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function"; Japan Tobacco Inc., РСТ патентной публикации WO 1999/048492, озаглавленной "Amide derivatives and nociceptin antagonists"; Ferring B.V. and Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD., РСТ патентной публикации WO 1993/020099, озаглавленной "CCK and/or gastrin receptor ligands"; Alexion Pharmaceuticals, РСТ патентной публикации WO 1995/029697, озаглавленной "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases"; или Achillion Pharmaceuticals, поданной заявке на патент РСТ No. PCT/US 2015/017523 и патентной заявке США No. 14/631,090, озаглавленной "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017538 и патентной заявке США No. 14/631,233, озаглавленной "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017554 и патентной заявке США No. 14/631,312, озаглавленной "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017583 и патентной заявке США No. 14/631,440, озаглавленной "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017593 и патентной заявке США No. 14/631,625, озаглавленной "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017597 и патентной заявке США No. 14/631,683, озаглавленной "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017600 и патентной заявке США No. 14/631,785, озаглавленной "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017609 и патентной заявке США No. 14/631,828, озаглавленной "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders."
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композицию, как описано здесь, вводят в комбинации с противовоспалительным лекарственным средством, противомикробным агентом, антиангиогенным агентом, иммунодепрессантом, антителом, стероидом, глазным антигипертензивным лекарственным средством или их комбинациями. Примеры таких агентов включают амикацин, anecortane ацетат, антрацендион, антрациклин, азол, амфотерицин В, бевацизумаб, камптотецин, цефуроксим, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлоргексидин диглюконат, клотримазол, цефалоспорин, кортикостероиды, дексаметазон, эконазол, цефтазидим, эпиподофиллотоксин, флуконазол, флуцитозин, фторпиримидины, фторхинолоны, гатифлоксацин, гликопептиды, имидазолы, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, левофлоксацин, макролиды, миконазол, нитрат миконазола, моксифлоксацин, натамицин, неомицин, нистатин, офлоксацин, полигексаметилен бигуанид, преднизолон, преднизолон ацетат, пегаптаниб, аналоги платины, полимицин В, пропамидин изетионат, пиримидин нуклеозид, ранибизумаб, скваламин лактат, сульфонамиды, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триазолы, ванкомицин, агенты против васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), антитела против VEGF, фрагменты антител против VEGF, алкалоид барвинка, тимолол, бетаксолол, травопрост, латанопрост, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, ацетазоламид, пилокарпин, ципрофлоксацин, азитромицин, гентамицин, тобрамицин, цефазолин, вориконазол, ганцикловир, цидофовир, фоскарнет, диклофенак, непафенак, кеторолак, ибупрофен, индометацин, фторометолон, римексолон, анекортава, циклоспорин, метотрексат, такролимус, молекулы анти-PDGFR, а также их комбинации.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, можно вводить в комбинации или поочередно, по меньшей мере, с одним иммунодепрессивным агентом. Иммунодепрессант в качестве неограничивающих примеров может представлять собой ингибитор кальциневрина, например, циклоспорин или аскомицин, например Циклоспорин A (NEORAL®), FK506 (такролимус), пимекролимус, ингибитор mTOR, например, рапамицин или его производное, например Сиролимус (RAPAMUNE®), Эверолимус (Certican®), темсиролимус, зотаролимус, биолимус-7, биолимус-9, рапалог, например, ридафоролимус, азатиоприн, кампат 1Н, модулятор рецептора S1P, например, финголимод или его аналог, анти IL-8 антитело, микофеноловую кислоту или ее соль, например, натриевую соль или ее пролекарство, например, Микофенолат мофетил (CELLCEPT®), ОКТ3 (ORTHOCLONE ОКТ3®), Преднизон, ATGAM®, Тимоглобулин®, Брекинар натрия, ОКТ4, Т10В9.А-3А, 33В3.1, 15-деоксиспергуалин, тресперимус, лефлуномид ARAVA®, CTLAI-Ig, анти-CD25, анти-IL2R, базиликсимаб (SIMULECT®), даклизумаб (ZENAPAX®), мизорбин, метотрексат, дексаметазон, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (пимекролимус, Elidel®), CTLA41g (абатацепт), белатацепт, LFA31g, этанерцепт (продается как Enbrel® от Immunex), адалимумаб (Humira®), инфликсимаб (Remicade®), анти-LFA-1 антитело, натализумаб (Antegren®), энлимомаб, gavilimomab, антитимоцитарный иммуноглобулин, siplizumab, алефацепт, эфализумаб, пентаза, месалазин, асакол, кодеина фосфат, бенорилат, фенбуфен, напросин, диклофенак, этодолак и индометацин, тоцилизумаб (Actemra), силтуксимаб (Sylvant), секукибумаб (Cosentyx), устекинумаб (Stelara), рисанкизумаб, сифалимумаб, аспирин и ибупрофен.
Примеры противовоспалительных агентов включают метотрексат, дексаметазон, дексаметазон спиртовой, дексаметазон натрия фосфат, фторометолон ацетат, фторометолон спиртовой, лотепреднол этабонат, медризон, преднизолон ацетат, преднизолон фосфат натрия, дифлупреднат, римексолон, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, лодоксамид трометамин, аспирин, ибупрофен, супрофен, пироксикам, мелоксикам, флубипрофен, напроксен, кетопрофен, теноксикам, диклофенак натрия, кетотифен фумарат, диклофенак натрия, непафенак, бромфенак, флурбипрофен натрий, супрофен, целекоксиб, напроксен, рофекоксиб, глюкокортикоиды, диклофенак и любые их комбинации. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, объединяют с одним или более нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), выбранными из напроксена натрия (Апаргох), целекоксиба (Celebrex), сулиндака (Clinoril), оксапрозина (Daypro), сальсалата (Disalcid), дифлунизала (Dolobid), пироксикама (Feldene), индометацина (Indocin), этодолака (Lodine), мелоксикама (Mobic), напроксена (Naprosyn), набуметона (Relafen), кеторолака трометамина (Toradol), напроксена/эзомепразола (Vimovo), и диклофенака (вольтарен) и их комбинации.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композицию, как описано в настоящем документе, вводят в комбинации или с чередованием с омега-3 жирной кислотой или агонистом рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR). Известно, что омега-3 жирные кислоты снижают уровень триглицеридов в сыворотке, ингибируя DGAT и стимулируя пероксисомальное и митохондриальное бета-окисление. Было обнаружено, что две омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (DHA), имеют высокое сродство как к PPAR-альфа, так и к PPAR-гамма. Масла из продуктов моря, например рыбий жир, являются хорошим источником ЕРА и DHA, которые, как было установлено, регулируют липидный метаболизм. Было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты оказывают благотворное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно легкой степени гипертонии, гипертриглицеридемии и на активность фактора свертывания крови VII - фосфолипидного комплекса. Омега-3 жирные кислоты снижают уровень триглицеридов в сыворотке, повышают уровень HDL-холестерина в сыворотке, снижают систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса, а также снижают активность фактора свертывания крови VII - фосфолипидного комплекса. Кроме того, омега-Зжирные кислоты, по-видимому, хорошо переносятся, не вызывая каких-либо серьезных побочных эффектов. Одной из таких форм омега-3 жирных кислот является концентрат омега-3, длинно цепочечных, полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащий DHA и ЕРА, и продается под торговой маркой Omacor®. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США Nos. 5,502,077, 5,656,667 и 5,698,594, раскрытия которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR), являются членами суперсемейства ядерных рецепторов факторов транскрипции, активируемых лигандами, которое связаны с рецепторами ретиноидных, стероидных и тироидных гормонов щитовидной железы. Существует три различных подтипа PPAR, которые являются продуктами разных генов и обычно обозначаются как PPAR-альфа, PPAR-бета/дельта (или просто дельта) и PPAR-гамма. Общие классы фармакологических агентов, которые стимулируют пероксисомальную активность, известны как агонисты PPAR, например, агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма и агонисты PPAR-дельта. Некоторые фармакологические агенты представляют собой комбинации агонистов PPAR, такие как альфа/гамма-агонисты и т.д., а некоторые другие фармакологические агенты обладают двойной активностью агонистов/антагонистов. Фибраты, такие как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил, являются агонистами PPAR-альфа и используются у пациентов для снижения содержания липопротеинов, богатых триглицеридами, для повышения уровня HDL и снижения плотности атерогенных LDL. Фибраты обычно вводят перорально таким пациентам. Фенофибрат или 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метил-пропановая кислота, 1-метилэтиловый эфир, известен в течение многих лет как в медицинских целях действующее вещество благодаря своей эффективности в снижении уровня триглицеридов и холестерина в крови.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в сочетании с анти-VEGF агентом. Неограничивающие примеры анти-VEGF агентов включают, но не ограничиваются ими, афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech и Novartis); пегаптаниб (Macugen®; OSI Pharmaceuticals и Pfizer); бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); лапатиниб (Tykerb); сунитиниб (Sutent); акситиниб (Inlyta); пазопаниб; сорафениб (Nexavar); понатиниб (Inclusig); регорафениб (Stivarga); кабозантиниб (Abometyx; Cometriq); вандетаниб (Caprelsa); рамуцирумаб (Cyramza); ленватиниб (Lenvima); цив-афлиберцепт (Zaltrap); цедираниб (Recentin); ацетат анекортана, лактат скваламина и кортикостероиды, включая, без ограничения, триамцинолона ацетонид.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в сочетании с ингибитором С5 комплемента, например, ингибитором С5 комплемента, описанным здесь и в таблице выше, озаглавленной Неограничивающие примеры потенциальных терапевтических средств для комбинированной терапии, включая, но не ограничиваясь этим, экулизумаб; LFG316 (Novartis/Morphosys); Анти-С5 siRNA (Alnylam); ARC1005 (Novo Nordisk); коверсин (Volution bnmuno-Pharmaceuticals); мубодин (Adienne Pharma); RA101348 (Ra Pharma); SOBI002 (Swedish Orphan Biovitrum); SOMAmers (SomaLogic); Erdigna (Adienne Pharma); ARC1905 (Opthotech); MEDI7814 (Medlmmune); NOX-D19 (Noxxon); IFX-1, CaCP29 (InflaRx); PMX53, PMX205 (Cephalon, Teva); CCX168 (ChemoCentryx); АЦП-1004 (AlligatorBioscience); и анти-C5aR-151, NN8209; Анти-C5aR-215, NN8210 (Novo Nordisk)
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с анти-пропердиновым агентом, например, анти-пропердиновым агентом, как описано выше, включая, но не ограничиваясь им, NM9401 (Novelmed).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с ингибитором С3 комплемента, например, ингибитором С3 комплемента, описанным выше, включая, но не ограничиваясь ими, компстатин или аналоги компстатина, например, компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas) молекулы, нацеленные на С3 комплемента или САР С3 конвертазу: ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); мини-CFH (Amyndas), мирокоцепт (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); и CRIg/CFH.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с В агентом анти-фактора Н или анти-фактора, выбранного из Анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche), SOMAmers для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 и AMY-301 (Amyndas). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с анти-MASP2, анти-C1s или анти-CR3 молекулами, например, но не ограничиваясь ими: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с ингибитором PDGF, например, как описано здесь, включая, но не ограничиваясь им, Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHIR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258), Лакти л молочную кислоту; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (ТКГ258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, с дополнительным ингибитором системы комплемента или другого активного соединения с различным биологическим механизмом действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с экулизумабом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с СР40. В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой пегилированный СР40. СР40 является ингибитором пептида, который демонстрирует сильное сродство к СЗЬ и ингибирует гемолиз эритроцитов пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH). В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой ингибитор компонента комплемента, например, но не ограничиваясь им, Компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); ингибитор PDGF, например, но не ограничиваясь ими, Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHFR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258) Лактилмолочная кислота; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (TKI258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил; агент анти-фактора Н или антифактора В, например анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche), SOMAMepc для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, и AMY-301 (Amyndas); молекулу, нацеленную на комплемент С3 или САР С3-конвертазу, например, но не ограничиваясь им, ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode), ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Мирокоцепт (APT070); sCRl (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, an анти-CR3, анти-MASP2, анти-C1s, или анти-C1n молекулу, например, но не ограничиваясь им, Cynryze (ViroPh arm a/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, в комбинации или при чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента, или активным агентом, который функционирует через другой механизм действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с метотрексатом. В некоторых вариантах осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, вводится в комбинации или при чередовании с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из: салицилатов, включая аспирин (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) и салсалат (Mono-Gesic, Salgesic); нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAID); неселективные ингибиторы ферментов циклооксигеназы (СОХ-1 и СОХ-2), включая диклофенак (Cataflam, Voltaren), ибупрофен (Advil, Motrin), кетопрофен (Orudis), напроксен (Aleve, Naprosyn), пироксикам (Feldene), этодолак (Lodine), индометацин, оксапрозин (Daypro), набуметон (Relafen) и мелоксикам (Mobic); селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая целекоксиб (Celebrex); модифицирующие заболевание противоревматические препараты (DMARD), в том числе азатиоприн (Imuran), циклоспорин (Sandimmune, Neoral), соли золота (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), гидроксихлорохин (Plaquenil), лефлуномид (Arava), метотрексат (Rheumatrex), пеницилламин (Cuprimine) и сульфасалазин (Azulfidine); биологические препараты, включая абатацепт (Orencia), этанерцепт (Enbrel), инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira) и анакинра (Kineret); кортикостероиды, включая бетаметазон (Celestone Soluspan), кортизон (Cortone), дексаметазон (Decadron), метилпреднизолон (SoluMedrol, DepoMedrol), преднизолон (Delta-Cortef), преднизон (Deltasone, Orasone) и триамцинолон (Aristocort); соли золота, включая ауранофин (Ridaura); Ауротиоглюкоза (Solganal); Aurolate; Myochrysine; или любая их комбинация.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента, или активным агентом, который функционирует через другой механизм действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с кортикостероидом. Примеры кортикостероидов включают, но не ограничиваются ими, преднизон, дексаметазон, солумедрол и метилпреднизолон. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, комбинируют, по меньшей мере, с одним лекарственным средством от рассеянного склероза, например, выбранным из: Aubagio (терифлуномид), Avonex (интерферон бета-1a), Betaseron (интерферон бета-1b), Copaxone (глатирамер ацетат), экставиа (интерферон бета-1b), гилениа (финголимод), лемтрада (алемтузумаб), новантрон (митоксантрон), плегриди (пегинтерферон бета-1a), ребиф (интерферон бета-1a), Tecfidera (диметилфумарат), Tysabri (натализумаб), Solu-Medrol (метилпреднизолон), высокие дозы перорального приема дельтазона (преднизон), Н.Р. Acthar Gel (АСТН), или их комбинации.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, полезен в комбинации с другим фармацевтическим агентом для улучшения или уменьшения побочного действия агента. Например, в одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может использоваться в комбинации с адаптивной терапией клеточного переноса для уменьшения ассоциированного воспалительного ответа, связанного с такими терапиями, например, опосредованного цитокинами ответа, такого как синдром высвобождения цитокинов. В одном варианте осуществления адаптивная терапия клеточного переноса включает использование химерных антигенных рецепторов Т-клеток (CAR Т). В одном варианте осуществления адаптивная терапия переноса клеток включает использование Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR Т) или дендритной клетки для лечения гематологической или солидной опухоли, например, гематологического рака, связанного с В-клеткой. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак поджелудочной железы, глиобластому или опухоль, которая экспрессирует CD19.
В дополнительном альтернативном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с экулизумабом для лечения PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-васкулита, AMD, CAD, С3-гломерулопатии, например, DDD или C3GN, хронического гемолиза, нейромиелита зрительного нерва или отторжения трансплантата. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с компстатином или производными компстатина для лечения PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-васкулита, AMD, CAD, С3-гломерулопатии, например, DDD или C3GN, хронического гемолиза, нейромиелита зрительного нерва или отторжения трансплантата. В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой ингибитор компонента комплемента, например, но не ограничиваясь им, компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); ингибитор PDGF, например, но не ограничиваясь ими, Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHTR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258) лактилмолочная кислота; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (TKI258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил; агент анти-фактор Н или анти-фактор В, например, анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAмеры для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, и AMY-301 (Amyndas); молекулу, нацеленную на комплемент С3 или САР С3 конвертазу, например, но не ограничиваясь ими, ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torn Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); мини-CFH (Amyndas) Мирокоцепт (APT070); sCRl (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, анти-CR3, анти-MASP2, анти-C1s, или анти-C1n молекулы, например, но не ограничиваясь ими, Cynryze (ViroPh arm a/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera).
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с ритуксаном для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой, например, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МРА). В одном варианте осуществления расстройство представляет собой волчанку.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с циклофосфамидом для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой, например, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МРА). В одном варианте осуществления расстройство представляет собой волчанку.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композицию, как описано здесь, дозируют в комбинации с обычным лечением DLE для лечения волчанки у субъекта, нуждающегося в этом.
Примеры обычных способов лечения DLE включают мази или кремы с кортикостероидами для местного применения, такие как триамцинолона ацетонид, флуоцинолон, флурандренолид, валератбетаметазона или дипропионат бетаметазона. Резистентные бляшки могут быть инъецированы внутрикожным кортикостероидом. Другие возможные способы лечения DLE включают ингибиторы кальциневрина, такие как крем пимекролимус или мазь такролимус.Особо стойкие случаи можно лечить с помощью системных противомалярийных лекарственных препаратов, таких как гидроксихлорохин (PLAQUENIL).
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с метотрексатом для лечения волчанки.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с азатиоприном для лечения волчанки.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством для лечения волчанки. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с кортикостероидом для лечения волчанки.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с белимумабом (Benlysta) для лечения волчанки.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с гидроксихлорохином (Plaquenil) для лечения волчанки.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с сифалимумабом для лечения волчанки.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с OMS721 (Omeros) для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, может быть предоставлено в комбинации с OMS906 (Omeros) для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой, например, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТР) или aHUS.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с противовоспалительным агентом, иммунодепрессивным агентом или анти-цитокиновым агентом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств (например, адаптивная Т-клеточная терапия (ACT), такая как Т-клеточная терапия CAR или терапия моноклональными антителами). В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, может быть предоставлено в комбинации с кортикостероидом, например преднизоном, дексаметазоном, солумедролом и метилпреднизолоном, и/или антици токи новыми соединениями, нацеленными, например, на IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ.
В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с ингибитором цитокинов, включая, но не ограничиваясь этим, адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, протопик, эфализумаб, алефасепт, анакинра, силтуксимаб, секукибумаб, устекинумаб, голимумаб и тоцилизумаб или их комбинации. Дополнительные противовоспалительные агенты, которые можно использовать в комбинации с активным соединением, или его солью, или композицией, как описано здесь, включают, но не ограничиваются ими, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(а) (NSAID); подавляющий цитокины противовоспалительное лекарственное средство(а) (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (гуманизированное анти-TNFα антитело; Celltech/Bayer); сА2/инфликсимаб (химерное анти-TNFα антитело; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/этанерцепт (75 kD слитый белок рецептор-ФНО-IgG; Immunex); 55 kdTNF-IgG (55 kD TNF рецептор-IgG слитый белок; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (не истощающее приматизированное анти-CD4 антитело; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 и/или DAB 389-IL-2 (слитые белки IL-2; Seragen); Анти-Тас (гуманизированный анти-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (противовоспалительный цитокин; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; рекомбинантный IL-10, противовоспалительный цитокин; DNAX/Schering); Агонисты IL-4; IL-10 и/или IL-4 (например, антитела-агонисты); PL-IRA (антагонист рецептора IL-1; Synergen/Amgen); анакинра (Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (растворимый белок, связывающий TNF); R973401 (ингибитор фосфодиэстеразы типа IV); МК-966 (ингибитор ЦОГ-2); Илопрост, лефлуномид (противовоспалительное и цитокиновое ингибирование); транексамовую кислоту (ингибитор активации плазм ино ген а); Т-614 (ингибитор цитокинов); простагландин Е1; Тенидап (нестероидный противовоспалительный препарат); Напроксен (нестероидный противовоспалительный препарат); Мелоксикам (нестероидный противовоспалительный препарат); Ибупрофен (нестероидный противовоспалительный препарат); Пироксикам (нестероидный противовоспалительный препарат); Диклофенак (нестероидный противовоспалительный препарат); Индометацин (нестероидный противовоспалительный препарат); сульфасалазин; азатиоприн; ингибитор ICE (ингибитор фермента, превращающего фермент интерлейкин-1β); ингибитор zap-70 и/или lck (ингибитор тирозинкиназы zap-70 или lck); Ингибиторы TNF-конвертазы; анти-IL-12 антитела; анти-IL-18 антитела; ингибиторы интерлейкина-11; интерлейкина-13; интерлейкина-17; золото; пеницилламин; хлорохин; хлорамбуцил; гидроксихлорохин; циклоспорин; циклофосфамид; анти-тимоцитарный глобулин; анти-CD4 антитела; CD5-токсины; перорально вводимые пептиды и коллаген; лобензарит динатрия; регуляторы цитокинов (CRAB) НР228 и НР466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); антисмысловые фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); растворимый рецептор комплемента 1 (ТР10; Т Cell Sciences, Inc.); преднизон; орготеин; гликозаминогликана полисульфат; миноциклин; анти-IL2R антитела; морские и растительные липиды (жирные кислоты морских животных и растений); ауранофин; фенилбутазон; меклофенамовая кислота; флуфенамовая кислота; иммунный глобулин для внутривенного введения; зилеутон; микофеноловая кислота (RS-61443); такролимус (FK-506); сиролимус (рапамицин); амиприлоза (терафектин); кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).
В конкретном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с кортикостероидом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с этарнецептом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с тоцилизумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с этарнецептом и тоцилизумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с инфликсимабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с голимумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств.
КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ИЛИ СОПУТСТВУЮЩЕЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества профилактической антибактериальной вакцины перед введением активного соединения, его соли или композиции при любом из описанных здесь расстройств. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества профилактического антибактериального лекарственного средства, такого как фармацевтическое лекарственное средство, до введения активного соединения или его соли или композиция для любого из расстройств, описанных здесь. В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества антибактериальной вакцины после введения активного соединения, или его соли, или композиции для любого из описанных здесь нарушений. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества антибактериального лекарственного средства, такого как фармацевтическое лекарственное средство, после введения активного соединения, или его соли, или композиции для любого из расстройств, описанных здесь. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой PNH, C3G или aHUS. В одном варианте осуществления пациент получил орган или другую ткань или биологическую жидкость для трансплантации. В одном варианте осуществления пациенту также вводят экулизумаб.
В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композицию, как описано в настоящем документе, вводят пациенту одновременно с субъектом после профилактического введения вакцины против бактериальной инфекции. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой PNH, C3G или aHUS. В одном варианте осуществления субъект получил трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления субъекту также вводят экулизумаб.
В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композицию, как описано в настоящем документе, вводят субъекту одновременно с профилактическим введением вакцины против бактериальной инфекции. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой PNH, C3G или aHUS. В одном варианте осуществления субъект получил трансплантацию органа или другой ткани или биологической жидкости. В одном варианте осуществления субъекту также вводят экулизумаб.
В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композицию, как описано здесь, вводят субъекту, и в течение периода введения соединения или соли субъекту вводят вакцину против бактериальной инфекции. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой PNH, C3G или aHUS. В одном варианте осуществления субъект получил трансплантацию органа или другой ткани или биологической жидкости. В одном варианте осуществления субъекту также вводят экулизумаб.
В одном аспекте настоящего изобретения субъекту вводят активное соединение, или его соль, или композицию, как описано здесь, в комбинации с соединением-антибиотиком во время введения ингибитора фактора D. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой PNH, C3G или aHUS. В одном варианте осуществления субъект получил трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления субъекту также вводят экулизумаб.
В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композицию, как описано в настоящем документе, вводят субъекту после профилактического введения вакцины против бактериальной инфекции и в комбинации с антибиотическим соединением во время введения ингибитора фактора D. В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное комплементом, представляет собой PNH или aHUS. В одном варианте осуществления субъект получил трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном воплощении субъекту также вводят экулизумаб. В одном варианте осуществления субъекту перед получением активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе, вводят вакцину против бактериальной инфекции, вызванной бактерией Neisseria meningitidis. В одном варианте осуществления субъекту вводят вакцину против бактериальной инфекции, вызванной бактерией Haemophilus influenzae. В одном варианте осуществления Haemophilus influenzae представляет собой Haemophilus influenzae серотипа В (Hib). В одном варианте осуществления субъекту вводят вакцину против бактериальной инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae. В одном варианте осуществления настоящего изобретения субъекту вводят вакцину против бактериальной инфекции, вызванной бактерией Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, или комбинации одной или более из Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae. В одном варианте осуществления субъекту вводят вакцину против бактериальной инфекции, вызываемой бактерией Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.
В других вариантах осуществления субъекта вакцинируют против бактериальной инфекции, вызванной бактерией, выбранной из грамотрицательной бактерии. В одном варианте осуществления субъекта вакцинируют против бактериальной инфекции, вызванной бактерией, выбранной из грамположительной бактерии. В одном варианте осуществления изобретения субъекта вакцинируют против бактериальной инфекции, вызванной бактерией Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneunemoniae, или комбинацией одной или более из Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae и одной или более из них, но не ограничиваясь ими, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.
В одном варианте осуществления субъект вакцинируется одной или более вакцинами, выбранными из, но не ограничиваясь ими, вакцины против брюшного тифа, живой (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), полисахаридной вакцины против брюшного тифа Vi (Typhim Vi, Sanofi), пневмококковой 23-поливалентной вакцины, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), пневмококковой 7-валентной вакцины, PCV7 (Prevnar, Pfizer), пневмококковой 13-валентной вакцины, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), гемофильной тип b конъюгированной вакцины (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), гемофильной тип b конъюгированной вакцины (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), гемофильной тип b конъюгированной вакцины (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), гемофильной тип b конъюгированной вакцины (prp-t)/менингококковой конъюгированной вакцины (MenHibrix, GSK), гемофильной тип b конъюгированной вакцины (prp-t)/ менингококковой конъюгированной вакцины/вакцины против гепатита В (Comvax, Merck), менингококковой полисахаридной вакцины (Menomune A/C/Y/W-135, Sanofi), менингококковой конъюгатной вакцины/дифтерийного конъюгата CRM197 (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), вакцины против менингококка группы В (Bexsero, GSK; Trumenba, Pf), адсорбированной сибирсеязвенной вакцины (Biothrax, Emergent Biosolutions), анатоксин столбняка (Те Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), бациллы Кальметта-Герена, живой, внутрипузырной (TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), противохолерной вакцины, живой, оральной (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), столбнячных токсоидов и дифтерии (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), дифтерии, и столбнячных токсоидов, и коклюша (DTap; Daptacel, Sanofi; mfanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), дифтерии и столбнячных токсоидов, коклюша/полиомиелита (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), дифтерии и столбнячных токсоидов, коклюша/гепатита В/полиомиелита (Pediarix, GSK), дифтерия и столбнячных токсоидов, коклюша/полиомиелита, гемофильной инфекции типа b (Pentacel, Sanofi) и/или дифтерии и коклюша (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), или их комбинации.
Как описано выше, субъекту, получающему соединение по настоящему изобретению для лечения расстройства, профилактически вводят антибиотическое соединение в дополнение к описанному здесь ингибитору фактора D. В одном варианте осуществления субъекту вводят соединение-антибиотик на время введения активного соединения для уменьшения развития бактериальной инфекции. Соединения-антибиотики для одновременного введения с ингибитором фактора D, описанные здесь, могут быть любыми антибиотиками, полезными для предотвращения или уменьшения воздействия бактериальной инфекции. Антибиотики хорошо известны в данной области и включают, но не ограничиваются ими, амикацин (Amikin), гентамицин (Garamycin), канамицин (Kantrex), неомицин (Heo-Fradin), нетилмицин (Netromycin), тобрамицин (Nebcin), паромомицин (Humatin), стрептомицин, спектиномицин (Trobicin), гелданамицин, гербимицин, рифаксимин (Xifaxan), лоракарбеф (Lorabid), эртапенем (Invanz), дорипенем (Doribax), имипенем/циластатин (Primaxin), меропенем (Merrem), цефадроксил (Duricef), цефазолин (Ancef), цефалотин (Keflin), цефалексин (Keflex), цефаклор (Distaclor), цефамандол (Mandol), цефокситин (Mefoxin), цефпрозил (Cefzil), цефуроксим (Ceftin, Zinnat), цефиксим (Cefspan), цефдинир (Omnicef, Cefdiel), цефдиторен (Spectracef, Meiact), цефоперазон (Cefobid), цефотаксим (Claforan), цефподоксим (Vantin), цефтазидим (Fortaz), цефтибутен (Cedax), цефтизоксим (Cefizox), цефтриаксон (Rocephin), цефепим (Maxipime), цефтаролин фозамил (Teflaro), цефтобипрол (Zeftera), тейкопланин (Targocid), ванкомицин (V ancocin), телаванцин (Vibativ), дальбаванцин (Dalvance), оритаванцин (Orbactiv), клиндамицин (Cleocin), линкомицин (Lincocin), даптомицин (Cubicin), азитромицин (Zithromax, Sumamed, Xithrone), кларитромицин (Biaxin), диритромицин (Dynabac), эритромицин (Erythocin, Erythroped), рокситромицин, тролеандомицин (Tao), телитромицин (Ketek), спирамицин (Rovamycine), азтреонам (Azactam), фуразолидон (Furoxone), нитрофурантоин (Macrodantin, Macrobid), линезолид (Zyvox), позизолид, радезолид, торезолид, амоксициллин (Novamox, Amoxil), ампициллин (Principen), азлоциллин, карбенициллин (Geocillin), клоксациллин (Tegopen), диклоксациллин (Dynapen), флуклоксациллин (Floxapen), мезлоциллин (Mezlin), метициллин (Staphcillin), нафциллин (Unipen), оксациллин (Prostaphlin), пенициллин G (Pentids), пенициллин V (Veetids (Pen-Vee-K), пиперациллин (Pipracil), пенициллин G (Pfizerpen), темоциллин (Negaban), тикарциллин (Ticar), амоксициллин/клавуланат (Augmentin), ампициллин/сульбактам (Unasyn), пиперациллин/тазобактам (Zosyn), тикарциллин/клавуланат (Timentin), бацитрацин, колистин (Coly-Mycin-S), полимиксин В, ципрофлоксацин (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), эноксацин (Penetrex), гатифлоксацин (Tequin), гемифлоксацин (Factive), левофлоксацин (Levaquin), ломефлоксацин (Maxaquin), моксифлоксацин (Avelox), налидиксовая кислота (NegGram), норфлоксацин (Noroxin), офлоксацин (Floxin, Ocuflox), тровафлоксацин (Trovan), грепафлоксацин (Raxar), спарфлоксафин (Zagam), темафлоксацин (Omniflox), мафенид (Sulfamylon), сульфацетамид (Sulamyd, Bleph-10), сульфадиазин (Micro-Su If on), сульфадиазин серебра (Silvadene), сульфадиметоксин (Di-Methox, Albon), сульфаметизол (Thiosulfil Forte), сульфаметоксазол (Gantanol), сульфаниламид, сульфасалазин (Azulfidine), сульфизоксазол (Gantrisin), триметоприм-сульфаметоксазол (Co-trimoxazole) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), сульфонамидохризоидин (Prontosil), демеклоциклин (Declomycin), доксициклин (Vibramycin), миноциклин (Minocin), окситетрациклин (Terramycin), тетрациклин (Sumycin, Achromycin V, Steclin), клофазимин ((Lamprene), дапсон (Avlosulfon), капреомицин (Capastat), циклосерин (Seromycin), этамбутол (Myambutol), этионамид (Trecator), изониазид (I.N.H.), пиразинамид (Aldinamide), рифампицин (Rifadin, Rimactane), рифабутин (Mycobutin), рифапентин (Priftin), стрептомицин, арсфенамин (Salvarsan), хлорамфеникол (Chloromycetin), фосфомицин (Monurol, Monuril), фузидиевая кислота (Fucidin), метронидазол (Flagyl), мупироцин (Bactroban), платензимицин, хинупристин/дальфопристин (Synercid), тиамфеникол, тигециклин (Tigacyl), тинидазол (Tindamax Fasigyn), триметоприм (Proloprim, Trimpex), и/или теиксобактин, или их комбинация.
В одном варианте осуществления субъекту вводят профилактический антибиотик, выбранный из цефалоспорина, например, цефтриаксона или цефотаксима, ампициллина-сульбактама, пенициллина G, ампициллина, хлорамфеникола, фторхинолона, азтреонама, лево флокс ацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина, ванкомицина, клиндамицина, цефазолина, азитромицина, меропенема, цефтаролина, тигециклина, кларитромицина, моксифлоксацина, триметоприма/сульфаметоксазола, цефуроксима, аксетила, ципрофлоксацина, рифампина, миноциклина, спирамицина и цефиксима, или комбинации двух или более из них.
Способ получения соединений по настоящему изобретению
Сокращения
ACN - Ацетонитрил
Ас - Ацетил
Ас2О - Уксусный ангидрид
AcOEt, EtOAc - Этилацетат
АсОН - Уксусная кислота
Boc2O - ди-трет-бутилдикарбонат
Bu - Бутил
CAN - Нитрат церия аммония
CBz - Карбоксибензил
CDI - Карбонилдиимидазол
С3ОН, МеОН - Метанол
CsF - Фторид цезия
CuI - Иодид меди
DCM, CH2Cl2 - Дихлорметан
DIEA, DrPEA - N,N-диизопропилэтиламин
DMA - N,N-диметилацетамид
DMAP - 4-Диметиламинопиридин
DMF - N,N-диметилформамид
DMS - Диметилсульфид
DMSO - Диметилсульфоксид
DPPA - Дифенилфосфорилазид
EDCI - 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EEDQ - N-Этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин
Et - Этил
Et3N, TEA - Триэтиламин
EtOAc - Этилацетат
EtOH - Этанол
HATU - 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксид гексафторфосфат
HCl - Соляная кислота
НОВТ - Гидроксибензотриазол
iBu, i-Bu, isoBu - Изобутил
iPr, i-Pr, isoPr - Изопропил
iPr2NEt - N,N-диизопропилэтиламин
K2CO3 - Карбонат калия
LiOH - Гидроксид лития
Me - Метил
MeI - Метилиодид
Ms - Мезил
MsCl - Мезилхлорид
МТВЕ - Метил tбутилэфир
Na2SO4 - Сульфат натрия
NaCl - Хлорид натрия
NaH - Гидрид натрия
NaHO3 - Бикарбонат натрия
NBS - N-бромсукцинимид
NCS - N-хлорсукцинимид
NEt3 - Триметиламин
NMP - N-Метил-2-пирролидон
РСС - Пиридиния хлорхромат
Pd(ОАс)2 - Ацетат палладия
Pd(dppf)Cl2 - [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
Pd(PPh3)2Cl - Бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид
Pd(PPh3)4 - Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
Pd/C - Палладий на угле
Pd2(dba)3 - Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
РМВ - 4-Метоксибензиловый эфир
PPh3 - Трифенилфосфин
Pr - Пропил
Ру, ру - Пиридин
RT - Комнатная температура
Т3Р - Пропан-фосфоновой кислоты ангидрид
TBAF - Тетра-н-бутиламмония фторид
ТВАТ - Тетрабутиламмония дифтортрифенилсиликат
tBu, t-Bu - Трет-бутил
tBuOK - трет-Бутоксид калия
TEA - Триметиламин
Tf2O - Трифторметансульфоновый ангидрид
TFA - Трифторуксусная кислота
THF - Тетрагидрофуран
TMS - Триметилсилан
TMSBr - Бромтриметилсилан
tR - Время удерживания
Troc - 2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил хлорид
Zn(CN)2 - Цианид цинка
Общие методики
Все неводные реакции проводили в атмосфере сухого газообразного аргона или азота с использованием безводных растворителей. Ход реакций и чистоту целевых соединений определяли с использованием одного из двух методов жидкостной хроматографии (ЖХ), перечисленных ниже. Структура исходных материалов, промежуточных соединений и конечных продуктов подтверждена стандартными аналитическими методиками, включая ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрию.
Методика А ЖХ
Прибор: Waters Acquity Ultra Performance LC
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН C18 2.1×50 мм, 1.7 мкм
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: растворитель А: Н2О+0.05% FA; растворитель В: CH3CN+0.05% FA
Скорость потока: 0.8 мл/мин
Градиент: 0.24 мин @ 15% В, 3.26 мин градиент (15-85% В), затем 0.5 мин @ 85% В.
Детектирование: УФ (PDA), ELS и МС (SQ в режиме электронной ионизации (EI))
Методика В ЖХ
Прибор: Shimadzu LC-2010A HT
Колонка: Athena, C18-WP, 50×4.6 мм, 5 мкм
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: растворитель A: H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1; растворитель В: H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
Скорость потока: 3 мл/мин
Градиент: 0.4 мин @ 30% В, 3.4 мин градиент (30-100% В), затем 0.8 мин @ 100% В
Детектирование: УФ (220/254 нм)
Методика С ЖХ
Прибор: ЖХ система Agilent серия 1100/1200 с детектором DAD
Колонка: Atlantis dC18 (250×4.6) мм, 5 мкм
Температура колонки: температура окружающей среды
Подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде, подвижная фаза В: ацетонитрил
Скорость потока: 1.0 мл/мин
Градиент:
Детектирование: (210-400 нм)
Методика D ЖХ
Прибор: Shimadzu ЖХ 20AD система с детектором PDA
Колонка: Phenomenex Gemini NX C18 (150×4.6) мм, 5 мкм
Температура колонки: температура окружающей среды
Подвижная фаза А: 10 мМ NH4OAC в воде, подвижная фаза В: ацетонитрил
Скорость потока: 1.0 мл/мин
Градиент:
Детектирование: (210-400 нм)
Пример 1. ОБЩИЙ ПУТЬ СИНТЕЗА
Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, из центрального ядра. В одном варианте осуществления, например, Структура центрального ядра 1 представляет собой N-защищенную аминокислоту, где X1 представляет собой азот, a PG=защитную группу. В одном варианте осуществления центральное ядро связано с амином с образованием амида Структуры 2 (где L-B включает фрагмент C(O)N). Затем со Структуры 2 может быть снята защита с образованием Структуры 3. Структура 3 связывается со Структурой 4 (А-СООН) с образованием второй амидной связи, образуя соединение Формулы I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 1.
Путь 1
В альтернативном варианте осуществления Структура 5 центрального ядра вступает в реакцию с гетероциклическим или гетероарильным соединением с образованием соединения Структуры 6. В одном варианте осуществления со Структуры 6 снимается защита с образованием карбоновой кислоты, Структура 7. В одном варианте осуществления Структура 7 связывается с амином с образованием соединения Формулы I. Этот механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 2.
Путь 2
В альтернативном варианте осуществления со Структуры 8 снимают защиту с образованием амина, который представляет собой Структуру 9. Затем Структуру 9 связывают с образованием амида, который представляет собой Структуру 6. Затем снимают защиту со Структуры 6 с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой Структуру 7. Структура 7 затем связывается с образованием амида, который соответствует Формуле I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 3.
Путь 3
В альтернативном варианте осуществления гетероарильный или арильный фрагмент 4-1 связывается с центральным ядром с образованием 4-2. Защищенная кислота 4-2 деблокируется с образованием карбоновой кислоты 4-3. Затем карбоновая кислота связывается с образованием амида (L-B), который представляет собой 4-4. Затем гетероарильный или арильный фрагмент А' может быть дополнительно дериватизирован для добавления заместителей в положениях X11, X12, X13 и X14 для получения соединений Формулы I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 4.
Путь 4
В альтернативном варианте осуществления Структура 5-1 связывается с кислотой, Структура 5-2, с образованием Структуры 5-3. Карбоновая кислота, Структура 5-3, деблокируется с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой Структуру 5-4. Карбоновая кислота Структуры 5-4 связывается с амином с образованием продукта амида (L-B), который является соединением Формулы I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 5.
Путь 5
В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 10 ацилируется с образованием соединения Структуры 11, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например бромидом. Структура 11 связывается со Структурой 12 с образованием Структуры 13. В некоторых вариантах осуществления LG1 является уходящей группой. В некоторых вариантах осуществления LG1 представляет собой галогенид. Структура 13 связывается с арильным, гетероарильный или гетероциклическим соединением с образованием Структуры 14. В некоторых вариантах осуществления Структура 13 обрабатывается арильной, гетероар ильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органическим растворителем является DMF. Структура 14 обрабатывается органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, с образованием Структуры 15. Структура 15 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с образованием соединения Формулы I. Этот механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 6.
Путь 6
В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 17 ацилируется с образованием соединения Структуры 18, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящей группой может быть галогенид, например, бромид. Структура 18 связывается с активированным сложным эфиром, Структура 12 из Пути 6, где LG1 может быть галогеном, с образованием Структуры 19. Структура 19 связывается с арильным, гетероарильным или гетероциклическим соединением с образованием Структуры 20. В некоторых вариантах осуществления Структура 19 обрабатывается арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 20 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, с образованием Структуры 21. Структура 21 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с образованием соединения Формулы I. Этот механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 7.
Путь 7
В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 8-1 ацилируется для получения соединения Структуры 8-2, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящей группой может быть галогенид, например, бромид. Структура 8-2 связывается со Структурой 8-3 с образованием Структуры 8-4. В некоторых вариантах осуществления LG1 представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах осуществления LG1 представляет собой галогенид.
Структура 8-4 связывается с арильным, гетероарильный или гетероциклическим соединением с образованием Структуры 8-5. В некоторых вариантах осуществления Структуру 8-4 обрабатывают арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 8-5 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, с получением Структуры 8-6. Структура 8-6 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с получением соединения Формулы I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 8.
Путь 8
В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 9-1 ацилируется для получения соединения Структуры 9-2, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящей группой может быть галогенид, например, бромид. Структура 9-2 связывается с активированным эфиром, Структура 9-3, где LG1 может быть галогенидом, с образованием Структуры 9-4. Структура 9-4 связывается с арильным, гетероарильным или гетероциклическим соединением для получения Структуры 9-5. В некоторых вариантах осуществления Структуру 9-4 обрабатывают арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 9-5 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, для получения Структуры 9-6. Структура 9-6 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с получением соединения Формулы I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 9.
Путь 9
В альтернативном варианте осуществления Структура 10-1 связывается с амином для получения амида (L-B) и Структуры 10-2. Структура 10-2 связывается с амином с образованием соединений Формулы I. Механизм химической реакции проиллюстрирован на примере Пути 10.
Путь 10
Пример 2. Примеры центральных синтонов
ZA представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления раскрыты дейтерированные синтоны L-пролина. Дейтерированные синтоны включают, но не ограничиваются ими, например, следующие соединения:
Структура А может быть обработана оксидом дейтерия для получения Структуры В. См., Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653 4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 и WO 2014/037480 (р. 103). Структура В может быть восстановлена с получением Структуры С. См., Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653 4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. Структура С может быть обработана в условиях реакции Мицунобу с получением Структуры D. Структура В может быть обработана DAST для получения Структуры Е. См. WO 2014/037480. Структура А может быть обработана бородейтеридом натрия для получения Структуры F. См., Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Соединение F может быть использовано для образования Структуры K. См., Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура В может быть обработана дейтерированным восстановителем, например, бородейтеридом натрия, для получения Структуры G. Структура G может быть обработана DAST для получения Структуры Н. Структуру F может быть использована для получения Структуры K. См., Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура G может быть использована для создания Структуры I. Структура J может быть получена в соответствии с Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212. Структуры A-J могут быть использованы для получения соединений Формулы I.
Пример 3. Получение синтонов центральное ядро-L-B
Пути 1a, 1b и 1с.
В Пути 1а 5-азаспиро[2.4]гептан-4,5-дикарбоновая кислота, 5-(1,1-диметилэтил)эфир, (4S)-, CAS 209269-08-9, может быть получен, как описано в Tandon, М. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. На Стадии 2 защищенный азаспиро[2.4]гептан связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На стадии 3 защитная группа удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.
В Пути 1b (4S) 4-оксазолидинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, обрабатывают аминовым защитным реагентом. В одном варианте осуществления аминовый защитный реагент представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат. В другом варианте осуществления 3,4-оксазолидиндикарбоновая кислота, 3-(1,1-диметилэтил)эфир, (4S)-, является коммерчески доступной от JPM2 Pharmaceuticals. В одном варианте осуществления реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии основания. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой ацетонитрил. В одном варианте осуществления основание представляет собой 4-диметиламинопиридин (DMAP). На Стадии 2 защищенная 4-оксазолидинкарбоновая кислота связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На стадии 3 защитная группа удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.
В Пути 1с (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновая кислота, CAS 1129634-44-1, является коммерчески доступной от Ark Pharm. На Стадии 2 карбоновая кислота связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На стадии 3 защитная группа удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.
Пути 2а, 2b, 2с и 2d.
В Пути 2а коммерчески доступный Boc-L-пролин связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На Стадии 2 защитная группа Вое удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.
В Пути 2b коммерчески доступная (1R,3S,5R)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота, от Enamine, связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На Стадии 2 защитная группа Вое удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.
В Пути 2с коммерчески доступная (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота, от Manchester Organics, связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На Стадии 2 защитная группа Вое удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.
В Пути 2d коммерчески доступная (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)индолин-2-карбоновая кислота, от Chem-Impex, связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и связывающего реагента с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления связывающий реагент представляет собой HATU. На Стадии 2 защитная группа Вос удаляется. В одном варианте осуществления исходный материал вступает в реакцию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4 н. соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан. Этот механизм реакции проиллюстрирован на Схеме 2.
Дополнительные исходные материалы, которые могут быть легко преобразованы в центральные-L-В-синтоны включают, но не ограничиваются ими: (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту, CAS 90104-21-5, доступна от Ark Pharm; циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновую кислоту, CAS 3128-15-2, закуплена у Ark Pharm; имидазол, 1Н-имидазол-1,2-дикарбоновую кислоту, 1-(1,1-диметилэтил) 2-этиловый эфир, CAS 553650-00-3, коммерчески доступен от FCH Group; Вос-L-октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, может быть закуплена у Chem Impex. Соединение,
может быть получено в соответствии с методиками, описанными в WO 2004/111041; (S)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich Chemical Co.; (1S,2S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.3.0]гексан-2-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; (S)-3-Вос-тиазолидин-2-карбоновая кислота доступна от Alfa Aesar; (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлорпирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Arch Bioscience; (1S,3aR,6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; 1,2-пирролидиндикарбоновая кислота, 3-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-, 1-(1,1-диметилэтил)эфир, (2S,3R) могут быть получены, как раскрыто в WO 2004/007501. Группа Cbz может быть удалена, и аминогруппа может быть алкилирована для получения соединений с центральным ядром по настоящему изобретению.
Соединение может быть получено, как раскрыто у Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Соединения 1-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4S)-4-фтор-3-метокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и 1-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R)-3-фтор-4-метокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты могут быть получены в виде смеси в соответствии с WO 2012/093101, Novartis, и региоизомеры могут быть в конечном итоге разделены после связывания для получения синтонов центральное ядро-L-B. Соединение (S)-Boc-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich Chemical Co.
Пример 4. Синтез фрагментов L-B
Схема 4-1: на Стадии 1 соответствующим образом замещенные молекулы диброма связывают с соответствующей бороновой кислотой, как известно в данной области техники, с образованием смеси биарил- и триарил- продуктов, из которых выделяют целевое биарильное соединение. На Стадии 2 соответствующим образом замещенный биарил преобразуют в реактив Гриньяра с активированным магнием. На Стадии 3 соответствующим образом замещенный альдегид обрабатывают предварительно приготовленным реактивом Гриньяра с образованием спирта. На Стадии 4 соответствующим образом замещенный спирт преобразуют в бромид, как известно в данной области техники, с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином. На Стадии 5 соответствующим образом замещенный бромид преобразуют в реактив Гриньяра с активированным магнием.
Пример 5. Синтез фрагментов C-L-B
Схема 5-1: на Стадии 1 соответствующим образом замещенная карбоновая кислота связывается с соответствующим образом замещенным амином, как известно в данной области техники, с образованием амида. На Стадии 2 у замещенных соответствующим образом Вос-защищенных молекул удаляют защиту кислотой, чтобы освободить свободный амин. На Стадии 3 соответствующим образом замещенный амин является Cbz-защищенным, как известно в данной области техники, с образованием защищенной карбоновой кислоты. На Стадии 4 соответствующим образом замещенная карбоновая кислота может быть ортогонально защищена, как известно в данной области, с образованием сложного эфира. На Стадии 5 соответствующим образом замещенный и защищенный алкен подвергают воздействию карбена с образованием бициклического кольца. На Стадии 6 соответствующим образом замещенный сложный эфир омыляют кислотой для выделения карбоновой кислоты. На Стадии 7 снимается защита водородом с замещенных соответствующим образом Cbz-защищенных молекул для выделения свободного амина.
Схема 5-2: на Стадии 1 соответствующим образом замещенный сульфид окисляется до сульфоксида, как известно в данной области. В качестве альтернативы, на Стадии 2 замещенный соответствующим образом сульфид окисляется до сульфона, как известно в данной области. На Стадии 3 соответствующим образом замещенная карбоновая кислота связывается с соответствующим образом замещенным амином, как известно в данной области техники, с образованием амида. На Стадии 4 у замещенных подходящим образом Вос-защищенных молекул с помощью кислоты удаляют защиту, чтобы выделить свободный амин.
Схема 5-3: на Стадии 1 соответствующим образом замещенную карбоновую кислоту преобразуют в ацилхлорид, как известно в данной области. На Стадии 2 соответствующим образом замещенный ацилхлорид преобразуют в амид Вайнреба, как известно в данной области. На Стадии 3 соответствующим образом замещенный амид Вайнреба вступает в реакцию с реактивом Гриньяра с получением кетона. Синтез комплекса реактивов Гриньяра описан в Примере 4. На Стадии 4 снимают защиту с соответствующим образом замещенного карбамат-защищенного амина для выделения свободного амина.
Схема 5-4: На Стадии 1 соответствующим образом замещенный амид преобразуют в тиоамид с реагентом Лавессона. На Стадии 2 с соответствующим образом замещенного Вос-защищенного амина снимается защита с помощью кислоты для выделения свободного амина.
Схема 5-5: на Стадии 1 подходящим образом замещенную карбоновую кислоту преобразуют в амид Вайнреба, как известно в данной области техники. На Стадии 2 соответствующим образом замещенный амид Вайнреба восстанавливают, как известно в данной области техники, с получением альдегида. На Стадии 3 соответствующим образом замещенный альдегид подвергают воздействию амина с образованием основания Шиффа, которое затем гасят на Стадии 4. На Стадии 4 соответствующим образом замещенное основание Шиффа подвергают воздействию соответствующего нуклеофила с образованием комплекса амина. На Стадии 5 у замещенных подходящим образом Вос-защищенных молекул удаляют защиту с помощью кислоты для выделения свободного амина.
Схема 5-6: на Стадии 1 соответствующим образом замещенный спирт подвергают воздействию TMS-C1, как известно в данной области, с получением силилового эфира. На Стадии 2 соответствующим образом замещенный силиловый эфир подвергают воздействию цианида натрия для получения циановых фрагментов. На Стадии 3 соответствующим образом замещенные циановые фрагменты восстанавливают, как известно в данной области техники, с получением альдегида. На Стадии 4 соответствующим образом замещенный альдегид дополнительно восстанавливают с помощью борана с получением спирта. На Стадии 5 соответствующим образом замещенный спирт окисляется, как известно в данной области техники, с получением карбоновой кислоты. На Стадии 6 соответствующим образом замещенная карбоновую кислоту связывают с соответствующим образом замещенным амином, как известно в данной области техники, с образованием амида. На Стадии 7 апроприльно соответствующим образом замещенный сложный эфир преобразуют в метилкетон непосредственно путем образования амида Вайнреба с последующим воздействием метального реагента Гриньяра. На Стадии 8 соответствующим образом замещенный метилкетон подвергают воздействию брома с получением бромида. По выбору соответствующего исходного материала все смеси хиральных центров могут быть получены, как описано.
Пример 6. Синтез фрагментов А
Схема 6-1: на Стадии 1 соответственно замещенные нитро-фрагменты восстанавливают палладием, как известно в данной области техники, с получением амина. На Стадии 2 соответствующим образом замещенные алкеновые молекулы бромируют с одновременным добавлением этанола, как известно в данной области техники, для получения фрагментов бромида. На Стадии 3 соответствующим образом замещенную смесь таутомеров подвергают воздействию предварительно приготовленным бромидным соединениям, как известно в данной области техники, с получением двух изомеров. Соответствующим образом замещенные изомеры, соответствующие каждому таутомеру, могут быть либо разделены, либо использованы в виде смеси в последующих реакциях с разделением на более поздней стадии. На Стадии 4 у соответствующим образом замещенных молекул кеталя снимают защиту и затем циклизуют в присутствии кислоты, как известно в данной области. На Стадии 5 соответствующим образом замещенные циано молекулы подвергаются воздействию сильной кислоты с получением первичного амида. На Стадии 6 соответствующим образом замещенный гетероцикл подвергают воздействию бромидных соединений соответствующего линкера с получением соответствующим образом защищенных соединений. Различные 5-5 конденсированные бициклические системы могут быть получены соответствующим образом путем не3Начительных модификаций этого протокола синтеза, другой неограничивающий пример представлен на Стадиях с 5 по 12 с теми же условиями для образования первичного амида и установки линкера. На Стадии 7 подходящим образом замещенный арил подвергают бромированию, как известно в данной области. На Стадии 8 с соответствующим образом замещенных молекул эфира снимают защиту с помощью палладия, как известно в данной области, с получением спирта. На Стадии 9 соответствующим образом замещенный спирт окисляется, как известно в данной области техники, с образованием альдегида. На Стадии 10 соответствующим образом замещенный альдегид подвергают воздействию гидразина, чтобы сначала получить основание Шиффа, и затем циклизуют с образованием бициклической йодируют, как известно в данной области. На Стадии 12 подходящим образом замещенный иодид подвергают воздействию цианида натрия с получением циано соединений.
Схема 6-2: Приведены неограничивающие примеры арилзаместителей, демонстрирующих устойчивую природу протокола синтеза. Бороновые кислоты 1-8 подвергают воздействию подходящим образом замещенного арилбромида для получения биарильной системы.
Схема 6-3: на Стадии 1 соответствующим образом замещенный и защищенный анилин преобразуют, как известно в данной области техники, в сульфонамид. На Стадии 2 соответствующим образом замещенный спирт преобразуют, как известно в данной области техники, в трифторсульфонамид. На Стадии 3 предварительно приготовленные реагенты подвергают воздействию гидрида натрия с получением их аддукта. На Стадии 4 соответствующим образом замещенный кеталь подвергают воздействию сильной кислоты Льюиса для снятия защиты и последующей циклизации до биарильного соединения. На Стадии 5 с подходящим образом замещенного сульфонамида снимается защита в присутствии основания с получением свободного амина. В альтернативном варианте осуществления этот протокол синтеза может быть применен к другим изомерам анилина для получения заместителей в альтернативных положениях.
Схема 6-4: на Стадии 1 замещенный индол ацилируется, как известно в данной области. На Стадии 2 соответствующим образом замещенный гетероцикл подвергают воздействию бромидных соединений соответствующего линкера с получением соответствующим образом защищенных молекул. На Стадии 3 подходящим образом замещенный арилбромид подвергают воздействию бороновой кислоты с получением арила. На Стадии 4 удаляют защиту с соответствующим образом замещенного бензилового спирта в присутствии соответствующим образом газообра3Ного водорода и палладия с получением свободного спирта. На Стадии 5 подходящим образом замещенный фенол подвергают воздействию сульфонового ангидрида с получением уходящей группы. На Стадии 6 подходящим образом замещенный арил преобразуют в бороновую кислоту, как известно в данной области. На Стадии 7 соответствующим образом замещенную бороновую кислоту подвергают воздействию бромида меди с получением арилбромида. В альтернативном варианте осуществления этот протокол синтеза может быть просто применен к другим индольным изомерам с получением заместителей в альтернативных позициях.
Схема 6-5: Приведены неограничивающие примеры арилзаместителей, демонстрирующих устойчивую природу протокола синтеза. Бороновые кислоты 1-8 подвергают воздействию подходящим образом замещенного арилбромида для получения арильной системы.
Пример 7. Синтез фрагментов L3-A
Схема 7-1: На Стадии 1 подходящим образом замещенное арильное соединение подвергают воздействию бромида с получением замещенного сульфоновой кислотой соединения. На Стадии 2 подходящим образом замещенные молекулы сульфоновой кислоты хлорируют, как известно в данной области.
Схема 7-2: На Стадии 1 подходящим образом замещенное арильное соединение подвергают воздействию хлорида с получением замещенного фосфоновой кислотой соединения. На Стадии 2 подходящим образом замещенную молекулу фосфоновой кислоты хлорируют, как известно в данной области.
Пример 8. Неограничивающие примеры синтеза пролекарственных соединений по настоящему изобретению
Схема 1. Синтез (((2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонил)амино)метил)-о-карборана (1) & литиевой соли (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонил)амино)метил)-нидо-додекагидроундекабората (8)
Стадия 1: (((2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонил)амино)метил)-о-карборан (1): к раствору (((2S,4R)-4-фторпирролидин-2-карбонил)амино)метил)-о-карборана гидрохлорида (8-S1, 1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (8-S2, 1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9.04 (s, 2Н), 8.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2Н), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.61-5.47 (m, 2Н), 4.68-4.67 (m, 1Н), 4.38 (t, J=8.6 Гц, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 4H), 2.69 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.30-1.30 (br, 10Н).
Стадия 2: Литий (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонил)амино)метил)-нидо-додекагидроундекаборат (8): к раствору соединения 1 (1 экв.) в EtOH (10 об.) при комнатной температуре добавляли лития гидроксид моногидрат (0.9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 8. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ: 8.30 (s, 2Н), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.16-6.95 (m, 2Н), 5.47-4.99 (m, 3Н), 4.67-4.65 (m, 2Н), 4.62-3.95 (m, 2Н), 3.49-3.09 (m, 3Н), 2.49 (s, 3Н), 2.47 (s, 3Н), 2.02-1.30 (br, 10Н).
Схема 2: Синтез (1S,3aS,6aR)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоксамида (2)
Стадия 1: (S)-Метил 4-(метилтио)-2-(проп-2-ин-1-иламино)бутаноат (2-S2): к смеси LiOH⋅H2O (6.6 г, 157.7 ммоль), 4 А молекулярных сит (39 г) и DMF (70 мл), которую перемешивали при 0°С в течение 20 минут добавляли L-метионин метиловый эфир гидрохлорид (2-S1, 15.0 г, 75.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 минут при 0°С и затем к этой смеси добавляли 3-бромпроп-1-ин (10.6 г, 90.1). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали. Фильтрат разделяли между EtOAc (100 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=20:1 до 15:1) с получением 2-S2 (8.8 г, 58.6% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 202 (М+Н)+.
Стадия 2: (S)-Метил 2-(((бензилокси)карбонил)(проп-2-ин-1-ил)амино)-4-(метилтио)бутаноат (2-S3): к смеси (S)-метил 4-(метилтио)-2-(проп-2-ин-1-иламино)бутаноата (2-S2, 8.8 г, 43.8 ммоль), K2CO3 (18.1 г, 131.4 ммоль), EtOAc (150 мл) и воды (150 мл) добавляли CbzCl (11.2 г, 65.7 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Смесь гасили путем добавления 10% водной HCl до рН ~3 при 0°С. Смесь экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=10:1) с получением 2-S3 (12.9 г, 87.9% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 336 (М+Н)+.
Стадия 3: (2S)-Метил 2-(((бензилокси)карбонил)(проп-2-ин-1-ил)амино)-4-(метилсульфинил)бутаноат (2-S4): к раствору (S)-метил 2-(((бензилокси)карбонил)(проп-2-ин-1-ил)амино)-4-(метилтио)бутаноата (2-S3, 12.9 г, 38.5 ммоль) в МеОН (100 мл) и воде (100 мл) добавляли NaIO4 (8.7 г, 40.4 ммоль) порциями при 0°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл), и объединенные слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением S4 (12 г, 88.8% выход) в виде желтого масла. Этот сырой продукт переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 352 (М+Н)+.
Стадия 4: (S)-Метил 2-(((бензилокси)карбонил)(проп-2-ин-1-ил)амино)бут-3-еноат (2-S5): раствор (2S)-метил 2-(((бензилокси)карбонил)(проп-2-ин-1-ил)амино)-4-(метилсульфинил)бутаноата (2-S4,2.0 г, 5.69 ммоль)в ксилене (8 мл)перемешивали при 140°С for 2 days. Смесь выпаривали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=25:1 до 20:1) с получением 2-S5 (480 мг, 23.5% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 288 (М+Н)+.
Стадия 5: (1S)-2-Бензил 1-метил 5-оксо-1,5,6,6а-тетрагидроциклопента[с]пиррол-1,2-(3H)-дикарбоксилат (2-S6): к раствору (S-метил 2-(((бензилокси)карбонил)(проп-2-ин-1-ил)амино)бут-3-еноата (2-S5, 480 мг, 1.65 ммоль) в THF (8 мл) добавляли Co2(CO)8 (81.4 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь подвергали сжатию в атмосфере СО (50 psi) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=4:1 до 2:1) с получением 2-S6 (130 мг, 18.8% выход) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 316 (М+Н)+.
Стадия 6: (1S,3aS,6aR)-2-Бензил 1-метил 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилат (2-S7): к раствору (1S)-2-бензил 1-метил 5-оксо-1,5,6,6а-тетрагидроциклопента[с]пиррол-1,2 (3H)-дикарбоксилата (2-S6, 130 мг, 0.41 ммоль) в МеОН (1 мл) и THF (1 мл) добавляли Pd/C (13 мг), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере водорода (баллон) в течение 30 минут. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением 2-S7 (120 мг, 92.6% выход) в виде желтого масла. Этот сырой продукт переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 318 (М+Н)+.
Стадия 7: (1S,3aS,6aR)-2-Бензил 1-метил 5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилат (2-S8): к раствору (1S,3aS,6aR)-2-бензил 1-метил 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилата (2-S7, 120 мг, 0.38 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли NaBH4 (14.3 мг) при 0°С в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь гасили путем добавления водного раствора NH4Cl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=3:1 до 2:1) с получением 2-S8 (90 мг, выход 74.4%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 320 (М+Н)+.
Стадия 8: (1S,3aS,6aR)-2-Бензил 1-метил 5-(((4-фторфенокси)карбонотиоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилат (2-S9): к раствору (1S,3aS,6aR)-2-бензил 1-метил 5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилата (2-S8, 143 мг, 0.45 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4-фторфенилтионохлорформат (127.7 мг, 0.67 ммоль) и DMAP (164.3 мг, 1.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли DCM (20 мл), последовательно промывали 0.5 н. водной HCl (10 мл), водой (10 мл) и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=20:1 до 4:1) с получением 2-S9 (110 мг, выход 51.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 496 (M+Na)+.
Стадия 9: (1S,3aS,6aR)-2-Бензил 1-метил гексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилат (2-S10): к раствору (1S,3aS,6aR)-2-бензил 1-метил 5-(((4-фторфенокси)карбонотиоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилата (2-S9, 110 мг, 0.23 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрил) (Vazo, 18.9 мг, 0.12 ммоль) и трис(триметилсилил)силан (86.8 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали досуха, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=40:1 до 10:1) с получением 2-S10 (68 мг, 97.5% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 304 (М+Н)+.
Стадия 10: (1S,3aS,6aR)-2-((Бензилокси)карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновая кислота (2-S11): к раствору (1S,3aS,6aR)-2-бензил 1-метил гексагидроциклопента[с]пиррол-1,2(1H)-дикарбоксилата (2-S10, 68 мг, 0.22 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1 М водный раствор NaOH (0.44 мл, 0.44 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (15 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток промывали Et2O (2 × 10 мл). Водный слой подкисляли 2 н. водной HCl до рН ~3 и экстрагировали EtOAc (2 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 2-S11 (40 мг, 61.7% выход) в виде светлого масла. Этот сырой продукт переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 290 (М+Н)+.
Стадия 11: (1S,3aS,6aR)-Бензил 1-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (2-S12): к смеси (1S,3aS,6aR)-2-((бензилокси)карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновой кислоты (2-S11, 40 мг, 0.14 ммоль), 6-бромпиридин-2-амина (25 мг, 0.14 ммоль) и EEDQ (69.2 мг, 0.28 ммоль) в DCE (4 мл) добавляли DPPEA (54.2 мг, 0.42 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=20:1 до 10:1) с получением 2-S12 (30 мг, 48.4% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 444 (М+Н)+.
Стадия 12: (1S,3aS,6aR)-N-(6-Бромпиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоксамид (2-S13): к раствору (1S,3aS,6aR)-бензил 1-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)гексагидроциклопента[с] пиррол-2(1H)-карбоксилата(2-812, 30 мг, 0.07 ммоль) в АсОН (1.5 мл) добавляли 30% раствор HBr/АсОН (0.3 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяной водный раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 2-S13 (25 мг, сырой) в виде коричневого масла. Этот сырой продукт использовали сразу в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 310 (М+Н)+.
Стадия 13: (1S,3aS,6aR)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоксамид (2): к смеси (1S,3aS,6aR)-N-(6-бромпиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоксамида (2-S13, 25 мг, 0.08 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (25 мг, 0.08 ммоль) и HATU (45.6 мг, 0.12 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (31 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2 (5 мг, 16.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1Н), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.72 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Гц, 1H), 5.74 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.42 (d, J=2.8 Гц, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.87 -2.84 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.98-1.58 (m, 7H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 602 (M+H)+.
Схема 3: Синтез (S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксамида (3)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание изображают один неограничивающий способ синтеза соединений путем следующих стадий: 1) образование амидной связи между В-кольцом и С-кольцом с использованием реагента связывания, такого как EEDQ или HATU; 2) удаление Вос-группы с использованием кислоты; и 3) образование амидной связи между С-кольцом (уже связанным с В-кольцом) и А-кольцом с использованием HATU. Специалист в данной области поймет, что С- и В-кольцевое синтетическое промежуточное соединение может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что А-кольцевое синтетическое промежуточное соединение может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению.
Стадия 1: (S)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-2-
азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (3-S2): к смеси 3-S1 (230 мг, 0.902 ммоль), 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (169 мг, 0.902 ммоль) и EEDQ (446 мг, 1.80 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли DIPEA (0.6 мл, 3.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь затем концентрировали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=20:1 до 10:1) с получением 3-S2 (100 мг, 26.2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 424 (М+Н)+.
Стадия 2: (S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксамид (3-S3): к раствору 3-S2 (100 мг, 0.236 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли раствор HCl/диоксана (1 мл, 2 М) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха с получением 3-S3 (105 мг, 100% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 324 (М+Н)+.
Стадия 3: (S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксамид (3): к смеси 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (24 мг, 0.078 ммоль) в DMF добавляли DIPEA (0.03 мл, 0.195 ммоль), HATU (37.0 мг, 0.097 ммоль) и 3-S3 (21.0 мг, 0.065 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 3 (2.5 мг, 6.27% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.54 (s, 1Н), 7.79 (s, 2Н), 7.54 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.63 (q, J=16.8 Гц, 2Н), 4.50 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.75 (s, 3Н), 2.71 2.66 (m, 3Н), 2.41 (s, 1Н), 2.30 (d, J=15.1 Гц, 1H), 2.09 (m, 3Н), 1.88 (m, 5Н), 1.69 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.34 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 616 (М+Н)+.
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (49): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 8.54 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=9.8 Гц, 2Н), 7.27 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.81 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.63 (d, J=10.2 Гц, 1H), 3.51 (d,J=10.3 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (dd,J=16.6, 6.7 Гц, 2H), 2.19 (t, J=7.6 Гц, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J=6.8 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 662 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(2-(3-хлор-2-фторфенил)пропан-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.87 (dd, J=2.3, 5.4 Гц, 1H), 1.14 (t, J=5.5 Гц, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.07 (dd, J=8.6,13.3 Гц, 1H), 2.55 (dd, J=2.7, 13.3 Гц, 1H), 2.72 (s,3H), 2.76 (s,3H), 2.80 (s, 3H), 3.05 (dd, J=2.3, 5.5 Гц, 1H), 4.58 (dd, J=2.7, 8.7 Гц, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23-7..29 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.47 (d,J=1.6 Гц, 1H), 8.90 (s, 2H). 19F 5 - 115.9.
(S)-2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-4-метилпентановая кислота
: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1Н), 5.90-5.94 (d, J=17.6 Гц, 1 H), 5.73-5.78 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.17 (dd, J=13.2, 4.4 Гц, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.62- 1.53 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.0 9 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.84 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 561 (M+H)+.
(S)-2-((l К,ЗК,5К)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-3-фенилпропановая кислота: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2Н), 8.32 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35-7.04 (m, 5H), 5.95-5.99 (d, J=18 Гц, 1H), 5.61-5.66 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.28-4.41 (m, 2H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.01 (dd, J=14, 5.2 Гц, 1H), 2.89 (dd, J=14.4, 6 Гц, 1H), 2.68 (s,3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (dd, J=13.2, 9.6 Гц, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.97-1.00 (m, 1H), 0.82-0.84 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 595 (M+H)+.
(R)-2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-4-метилпентановая кислота: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.98 (s, 2Н), 8.39 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.78 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.46 4.37 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 1H),2.74 (s, 3Н), 2.73 (s, 3Н), 2.67 (s, 3Н), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.12-1.07 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 6H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 561 (M+H)+.
(2R)-2-{[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]формамидо}-3-фенилпропановая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.16 (ш, 5Н), 5.88 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.75 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1Н), 3.25-3.20 (m, 1Н), 2.97-2.91 (m, 1Н), 2.81-2.65 (т, 9Н), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.22 (s, 3Н), 1.07-1.02 (m, 1Н), 0.87-0.83 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 595(М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлор-2-фторбензил)-5-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (s, 1Н), 7.52 (s, 1H), 7.29 (dd, J=11.0, 4.1 Гц, 1H), 7.21 (t, J=6.9 Гц, 1Н), 6.97 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.93 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 5.79 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 4.57 4.35 (m, 3Н), 3.79 (dd, J=5.7, 2.7 Гц, 1Н), 3.12 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.75 (s, 3Н), 2.69 (d, J=6.1 Гц, 3Н), 2.65 (d, J=11.2 Гц, 3Н), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3Н), 2.29 (dd, J=13.8, 4.6 Гц, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.13 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 671 [М+Н]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлор-2-фторбензил)-5-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2Н), 8.42-8.45 (t, 1Н), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.45 (t, 1H), 7.17-7.20 (t, 1H), 7.04-7.08 (t, 1H), 5.97-6.01 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.67-5.71 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.25-4.33 (m, 3H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.15-3.16 (d, J=16 Гц, 1H), 3.02-3.06 (d, J=16 Гц, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.47 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 1H), 1.07-1.09 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 671 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-3-{2-[3-Ацетил-7 -метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-К-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2Н), 6.94 (td, J=1.2, 1.2 Гц, 1H), 5.65 (s, 2Н), 4.57 (d,J=6.0 Гц, 1H), 4.47 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 4.37 (d,J=15.6 Гц, 1H), 4.03 (dd,J=5.6, 5.6 Гц, 1Н), 3.90 (d,J=10.0 Гц, 1H), 2.74 (s, 3Н), 2.71 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 0.89 (q, J=4.6 Гц, 1H), 0.83 -0.79 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 575 (M+H)+.
(2S,4R)-N-(5'-Ацетил-2,-хлор-2-фтор-[1,1,-бифенил]-3-ил)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.03 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 2Н), 7.98 (s, 1Н), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.86 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H).
Схема 4: Синтез (3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиперидин-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (4)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание показывают один неограничивающий способ синтеза соединений с нуклеофильными группами R201 на С-кольце. Специалист в данной области поймет, что пиперидин может быть заменен другими нуклеофильными реагентами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры групп, которые специалист в данной области может использовать вместо пиперидина, включают азетидин, 6-азаспиро[2,5]октан и 2-азаспиро[3.3]гептан.
Стадия 1: (3S)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-(пиперидин-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (4-S2): к смеси 4-S1 (25 мг, 0.05 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли DIPEA (0.035 мл, 0.2 ммоль), пиперидин (4 мг, 0.055 ммоль) и Nal при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали, разбавляли DCM и промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=40:1 до 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 33.3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 493 (М+Н)+.
Стадия 2: (3S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиперидин-1-илметил)-2- азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (4-S3): к раствору 4-S2 (8 мг, 0.016 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 100% выход) в виде коричневого твердого вещества. Сырое вещество переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 393 (М+Н)+.
Стадия 3: (3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиперидин-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (4): к раствору 4-S3 (10 мг, 0.025 ммоль) и 4-S4 (7.75 мг, 0.025 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (17.1 мг, 0.045 ммоль) и DIPEA (0.018 мл, 0.10 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4 (2.1 мг, 12.3% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2Н), 8.56 (s, 1Н), 7.81 (s, 2Н), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.41 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 5.82 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.67 (d,J=17.2 Гц, 1Н), 5.35-5.33 (m, 1Н), 4.68 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 3.04 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 2.75 (s, 3Н), 2.70 (d, J=2.0 Гц, 4Н), 2.66 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 2.20 (t,J=7.2 Гц, 2Н), 2.13 (s, 3Н), 2.04 (s, 2Н), 1.83 (s, 4Н), 1.60 (s, 4Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 685 (М+Н)+.
(3S)-5-(6-Азаспиро[2.5]октан-6-илметил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (5): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 2Н), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.82 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 5.67 (d,J=16.9 Гц, 1Н), 2.75 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 2.67 (s, 1Н), 2.13 (s, ЗЩ 1.48 (s, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.90 (s, 3H), 0.51 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 711 (M+H)+.
(3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(азетидин-1-илметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (6): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.59 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.81 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.35 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.53 (d, J=13.3 Гц, 1H), 3.46 (t, J=6.8 Гц, 2H),2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.20 (dd, J=15.8, 8.3 Гц, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.41 (d, J=6.2 Гц, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 657 (M+H)+.
(3S)-5-(3-Азабицикло[3.1.1]гептан-3-илметил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (13): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=9.0, 4.2 Гц, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.01 (d, J=3.2 Гц, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.61 (d, J=9.2 Гц, 1H), 2.54 (d, J=3.8 Гц, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 697 (M+H)+.
(3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (24): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Гц, 2Н), 7.56 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.66 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.65-4.61 (m, 4.7 Гц, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.69 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 700 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (69): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.40 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2Н), 7.35 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.85-5.03 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 5H), 2.67-2.92 (m, 17H), 2.32-2.48 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.74 (m, 1H), 1.03-1.06 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 714/716 (M+H)+.
Схема 5: Синтез (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(азетидин-1-илметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (9)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений путем образования амидной связи между С-кольцом (уже связанным с В-колыгом) и А-кольцом с использованием HATU или другого пептидного реагента связывания, такого как TBTU. Специалисте данной области поймет, что С- и В-кольцевое синтетическое промежуточное соединение может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что А-кольцевое синтетическое промежуточное соединение может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению.
К раствору 9-S1 (45 мг, 0.086 ммоль) и 9-S2 (26.7 мг, 0.086 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли (58.9 мг, 0.155 ммоль) и DPPEA (0.06 мл, 0.344 ммоль) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9 (23 мг, 41.5% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.51 (s, 1Н), 9.05 (s, 2Н), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2Н), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.94 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 4.47 (dd, J=9.0, 5.0 Гц, 1H), 2.82 (s, 2Н), 2.69 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.66-2.64 (m, 1Н), 2.51 (d, J=1.7 Гц, 6H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.04 (s, 3Н), 2.00 (d, J=7.7 Гц, 1H), 1.34 (d, J=6.1 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 645 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(кубан-1-илметил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (16): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2Н), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.61-5.43 (m, 2Н), 4.39 (t, J=8.3 Гц, 1H), 4.22-3.80 (m, 4Н), 3.73-3.72 (m, 3Н), 3.51 -3.36 (m, 2Н), 3.17-3.10 (m, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 2.64 (s, 3Н), 2.11-1.98 (m, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (30): 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) δ 9.05 (s, 2Н), 8.68 (t, J=1.9 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=3.1, 1.7 Гц, 1H), 7.63 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Гц, 1H), 5.60-6.05 (m, 4Н), 4.52 (dd, J=9.0, 5.8 Гц, 1H), 3.56 (dd,J=5.5,2.4 Гц, 1H), 2.77 (s, 3Н), 2.73 (s, 3Н), 2.61 (dd,J=13.4, 9.3 Гц, 1Н), 2.18-2.24 (m, 1Н), 1.41 (s, 3Н), 1.10-1.16 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 620/622 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (33): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.01 (s, 2Н), 8.42 (s, 1Н), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.98 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 1.00-0.99 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (34): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.00 (s, 2Н), 8.42 (s, 1Н), 7.54 (s, 1H), 5.92 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.78 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.76 (s, 3Н), 2.74 (s, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 2.50-2.47 (m, 1Н), 2.12-2.00 (m, 1Н), 1.67 (s, 3Н), 1.57 (s, 3Н), 1.40 (s, 3Н), 1.24 (s, 3Н), 1.22-1.21 (m, 1Н), 1.10 -1.09 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7 -метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1^Г-индазол-1-ил)ацет и л)-5-мет и л-N-(1 -(2,2 Д -т рифт орэтил)-1 Н-пи разо л-3-и л)-2 -
азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (35): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.01 (s, 2Н), 8.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 5.98 {A, J=18.0 Гц, 1H), 5.83 {A, J=18.0 Гц, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.56 -3.54 (m, 1H), 2.77 (s, 3Н), 2.76 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 1H), 0.97 -0.99(m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (36): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.01 (s, 2Н), 8.42-8.36 (m, 2Н), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.54 (s, 1Н),7.48 (A, J=1.6 Гц, 1Н), 6.01 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.81 (d,J=20.0 Гц, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 2.78 (s, 3Н), 2.75 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 3Н), 1.14-1.11 (m, 1H), 1.00-0.98 (m, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (37): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.05-9.02 (m, 2Н), 8.43 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.91 -7.87(m, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (A, J=1.6 Гц, 1Н), 6.00 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.80 (d,J=17.6 Гц, 1H), 4.55-4.54 (m, 1Н), 3.74-3.58 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1Н), 2.77 (s, 3Н), 2.75 (s, 3Н), 2.74-2.73 (m, 2Н), 2.61-2.57 (m, 1Н), 2.21-2.16 (m, 1Н), 1.40 (s, 3Н), 1.14-1.11 (m, 1Н), 0.98-0.97 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7ниетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (38): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1Н), 9.01 (s, 2Н), 8.31 (s, 1Н), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.61-7.37 (m, 5Н), 7.13-7.21 (m, 1Н), 7.07-7.06 (m, 1Н), 6.08 (d, J=18.0 Гц, 1Н), 5.67 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.55-4.52 (m, 1Н), 3.63-3.61 (m, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.63 (s, 3Н), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.32 (s, 3Н), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 1Н), 0.86-0.83 (m, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H7-индазол-1-ил)ацетил)-N-(2,-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (39): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1Н), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 -7.37(m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.08 -7.06 (m, 1H), 5.95 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.58 (d,J=17.2 Гц, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01-1.00 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 1H).
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (55): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1Н), 9.03 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 3Н), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.82 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.49 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H).
1-(2-((1R,3S,5R)-2-((6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (56): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.58-5.47 (m, 2H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.89 -1.82 (m, 1H), 0.92-0.69 (m, 2H).
((1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-((R)-1-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (52): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9.03 (s, 2Н), 8.32 (s, 1Н), 7.98 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.70 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.96 -1.92 (m,2H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.27 -1.24 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.09-1.08 (m, 1H), 1.04-0.88 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиразин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (53): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11.18 (s, 1Н), 9.26 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.07 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.66 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.44 (t, J=14.0 Гц, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.99-0.92 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-метилпиразин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (54): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11.06 (s, 1Н), 9.13 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.07 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.67 (d,J=18.0 Гц, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.99-0.98 (m, 2H).
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (57): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.33 (s, 1Н), 9.02 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.94 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.59 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.41-4.37 (m, 1Н), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.03-1.00 (m, 1H), 0.89-0.88 (m, 1H).
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (58): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d,J=8.0 Гц, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d,J=7.6 Гц, 1H), 5.97 (d,J=18.0 Гц, 1H), 5.57 (d,J=18.0 Гц, 1H), 4.40 (t, J=14.8 Гц, 1H), 3.62 (t, J=8.8 Гц, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29-1.27 (m, 1H), 1.00-0.84 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоксамид (66): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.84 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.74 (d, J=17.5 Гц, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 640 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3,3-Диметилбутил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (80): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.03 (s, 2Н), 8.32 (s, 1Н), 7.75-7.73 (m, 1Н), 7.63 (s, 1H), 5.96 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.67 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.14-4.12 (m, 1Н), 3.86-3.75 (m, 4Н), 3.50 -3.49 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2Н), 2.66 (s, 3Н), 2.61 (s, 3Н), 2.49-2.33 (m, 1Н), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.30-1.28 (s, 5Н), 1.00-0.99 (m, 1Н), 0.98 (s, 9Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(2-(трифторметокси)этил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (81): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9.03 (s, 2Н), 8.31 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.96 (d, J=18 Гц, 1Н), 5.67 (A, J=18 Гц, 1H), 4.22-4.02 (m, 4Н), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 2Н), 2.68 (s, 3Н), 2.64 (s, 3Н), 2.49-2.33 (m, 3Н), 1.89-1.85 (m, 1Н), 1.26 (s, 3Н), 1.00-0.99 (m, 1H), 0.88-0.87 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (82): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1Н), 9.01 (s, 2Н), 8.30 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 3Н), 6.49 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.08 (d, J=16 Гц, 1Н), 5.65 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.88 -0.86 (m, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(б-гидроксипиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (83): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.85 (d,J=17.2 Гц, 1H), 5.65 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (98): 1H ЯМР (400 МГц CD3OD) δ 9.00 (s, 2Н), 8.42 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.98 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.82 (d, J=16.0 Гц, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (d, J=1.2 Гц, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, J=5.5 Гц, 1H), 1.09 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 646 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-гидроксипиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (105): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1Н), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 6.08 (d, J=20 Гц, 1H), 5.66 (d, J=20 Гц, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 1H), 2.68 (s, 9H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.89-0.88 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (106): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.29 (s, 1Н), 8.66 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.45 (d, J=1.6 Гц, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 5H), 1.03-1.00 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (108): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.77 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.85 -7.79 (m, 2H), 7.72- 7.70 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.94 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95-0.83 (m, 3H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (109): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 8.74 (s, 2Н), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.82-7.69 (m, 2Н), 7.33(d, J=8.0 Гц, 1H), 5.94 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.43 -4.39 (m, 1Н), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3Н), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.97-0.86 (m, 3H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(метоксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (114): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.61 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.04 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.89 (d, J=16.0 Гц, 1H), 4.98 (d, J=12.0 Гц, 1H), 4.71 (d, J=12.0 Гц, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.15 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 676 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-7-метил-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (121): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1Н), 8.72 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d,J=8.0 Гц, 1H), 6.01 (d,J=17.6 Гц, 1H), 5.66 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01 -0.94(m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (130): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.92 (d, J=1.1 Гц, 2H), 7.60 (m, 3Н), 7.38 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.00 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 620 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-циклопропил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (131): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.03 (S, 2Н), 8.32 (d,J=1.2 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.14 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.87 (d,J=17.6 Гц, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 1Н), 2.68 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.58-2.52 (m, 1Н), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 4Н), 1.32 (m, 3Н), 1.04-1.00 (m, 4Н), 0.91-0.89 (m, 2Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 642 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1^Г-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (141): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.73-0.89 (m, 2Н), 1.88 1.96 (m, 1H), 2.03 (s, 4Н), 2.67 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 3.91 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 5.65 -5.80 (m,2H), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.60 (s, 1H),9.26 (d, J=1.3 Гц, 1H), 9.34 (s,2H), 10.30 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (152): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.2 Гц, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.81 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.66 (d, J=16.0 Гц, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 2H), 1.32 (d, J=4.0 Гц, 1H), 1.11 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 662 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2,2-дифторциклопентанкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (159): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.93 (s, 2Н), 8.47 (s, 1Н), 7.71 (s, 2H), 7.47 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.31 (dd, J=7.9, 2.2 Гц, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.67-3.29 (m, 3H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.18-1.88 (m, 6H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 1H).. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 749 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (172): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.74-0.88 (m, 2Н), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 4Н), 2.68 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 3.91 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.60 (d, J=5.4 Гц, 1H), 5.67-5.83 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.60 (d, J=1.3 Гц, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.34 (s,2H), 10.30 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (182): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 0.94-0.98 (m, 1H), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.33 (s, 3Н), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.71 (s, 3Н), 3.59-3.66 (m, 1H), 4.40 (dd, J=5.1, 9.2 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=17.1 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Гц, 1H), 9.02 (d, J=2.0 Гц, 1H), 9.14 (s, 2H), 10.27 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (183): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.73-0.81 (m, 1H), 0.82 0.92 (m, 2Н), 1.89 (s, 1H), 2.04 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.71 (s, 3Н), 3.93 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.60 (d, J=5.4 Гц, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Гц, 1H), 9.13 (s, 2H), 10.27 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (185): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.96-1.08 (m, 2H), 1.31-1.35 (m, 3Н), 2.07 (s, 4H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.73 (s, 3Н), 2.82 (s, 3Н), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 5.61 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.93 (d, J=17.2 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.35 (d,J=8.9 Гц, 1H), 9.44 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (192): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.47 (d, 1H, 1=8.4 Гц), 6.08 (d, 1H, J=17.7 Гц), 5.74 (d, 1H, J=17.7 Гц), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.61-3.65 (m 1H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 0.99-1.13 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-аминопиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (195): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.98-1.04 (m, 1H), 1.07-1.12 (m, 1H), 1.33 (s, 3Н), 2.01-2.12 (m, 4Н), 2.54-2.61 (m, 1Н), 2.67 (s, 3Н), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 5.69 (d, J=17.2 Гц, 1H), 6.00 (d, J=17.2 Гц, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (198): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.99-1.06 (m, 1H), 1.07-1.12 (m, 1H), 1.34 (s, 3Н), 2.00-2.12 (m, 4Н), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.69 (s, 3Н), 3.55-3.63 (m, 1Н), 4.01 (s, 3Н), 4.29-4.49 (m, 1H), 5.73 (d, J=17.2 Гц, 1H), 6.04 (d, J=17.3 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.55 (d, J=1.3 Гц, 1H), 9.20-9.33 (m, 3H), 10.27 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.26 (s, 2Н), 8.49 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 7.82 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.79 (d, J=17.9 Гц, 1Н), 5.48 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). ЖХ/МС (3PFf)m/z: 634/636 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.95-6.00 (d, J=18 Гц, 1H), 5.76-5.80 (d, J=18 Гц, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 0.94-0.96 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 616/618 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.31 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.93-5.98 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.72-5.77 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.54-3.56 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 1.00-1.02 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 603/605 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97 (d, J=7.1 Гц, 2H), 8.54-8.48 (m, 1Н), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.2 Гц, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.80 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.53 -4.44 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 602/604 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-фторпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.84-7.87 (dd, J=11.2 Гц, 1.6 Гц, 1H), 7.41-7.43 (dd, J=7.6 Гц, 1.2 Гц, 1H), 6.16-6.20 (d, J=18.0 Гц, 1H) 5.75-5.79 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 3.66-3.67 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.65 (m, 1H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.99-1.01 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 621/623 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-К-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-((5-метил-13»4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10.32 (s, 1H), 9.33 (s, 2Н), 8.50 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.17 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.80 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.25 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.10 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 717/719 (M+H)+.
(2S,4R)-1-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-метилпирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1Н), 9.33 (d, J=5.4 Гц, 2H), 8.49 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.01 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.13 -2.04 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.64 (d, J=21.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 623(М+Н)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-метилпирролидин-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)5 10.50 (s, 1H), 9.02 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 8.30 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.63 -7.56 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.89 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.67- 4.62 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.63 (d, J=21.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 622(М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.98 (s, 2Н), 8.40 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.58-7.48 (m, 2Н), 5.98 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 5.80 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.59 4.56 (m, 1H), 3.85 (dd, J=5.7, 2.7 Гц, 1H), 3.37 (d, J=16.1 Гц, 1H), 3.16 (d, J=16.1 Гц, 1H), 2.73 (dd, J=11.1, 3.4 Гц, 7Н), 2.67 (s, 3Н), 2.48 (dd, J=13.7, 4.3 Гц, 1H), 2.36 (s, 3Н), 2.12 (s, 3Н), 1.37 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 1.29 (m, 1H), 1.18 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 717/719 [М+Н]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 510.31 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.72-5.97 (m, 3H), 5.62- 5.70 (m, 1H), 4.45 (dd, J=9.3, 5.3 Гц, 1H), 3.82 (dd, J=5.6, 2.7 Гц, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.51-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 716/718 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-{2-[3-карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил]ацетил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.34 (s, 2H), 9.21 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.69 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.90 (d, J=20.0 Гц, 1H), 5.75 (d, J=20.0 Гц, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (t, J=4.0 Гц, 1H), 1.00 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 604/606 (M+H)+.
(1R,2S,5S)-3-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил]ацетил}-N-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2Н), 8.49 (s, 1Н), 8.43 (t, J=5.7 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=14.7, 7.8 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=14.0, 7.4 Гц, 1H), 7.00 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.87-5.70 (m, 2H), 4.47 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.35 (dd, J=15.6, 5.9 Гц, 1H), 4.24 (dd, J=15.6, 5.6 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=9.7, 5.1 Гц, 1H), 3.85 (d, J=9.8 Гц, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (t, J=9.4 Гц, 6H), 1.93 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.84 (s, 1H), 0.81-0.67 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 576 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлор-2-фторбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 2Н), 8.53 (s, 1H), 7.75 (s, 2Н), 7.31-7.23 (m, 2Н), 6.97-6.91 (m, 1Н), 5.48 (t, J=13.4 Гц, 2H), 4.56 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.49 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.38 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J=9.7 Гц, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.05 -2.00 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 561(M+H)+.
(2S)-1-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.06 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.96 (d, J=22.5 Гц, 1H), 4.84 (d, J=21.2 Гц, 1H), 4.72 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 2.15 (m, 2H), 1.99 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:641/643(M+H)+.
2-{2-[3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 2Н), 8.67 (t, J=1.9 Гц, 1H), 7.85 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 5.98 -5.64 (m, 4H), 4.59 (dd, J=9.2, 4.9 Гц, 1H), 3.84 (dd, J=5.7, 2.7 Гц, 1H), 3.39 (d, J=16.1 Гц, 1H), 3.16 (d, J=16.1 Гц, 1H), 2.85-2.62 (m, 6H), 2.52 (dd, J=13.5, 5.2 Гц, 1H), 2.33 (d, J=20.8 Гц, 3Н), 2.13-1.98 (m,3H), 1.60 (s, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.22 (dd, J=5.9, 2.6 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 716 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-циано-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.13 (s, 2Н), 8.13 (s, 1Н), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.05 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.70 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.93-0.92 (m, 1H).
Схема 6: (1S,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (10)
Стадия 1: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (10-S2): к раствору 10-S1 (1 г, 2.34 ммоль), изоиндолин-1,3-диона (517 мг, 3.52 ммоль) и PPh3 (1.22 г, 4.68 ммоль) в THF (15 мл) добавляли DIAD (0.92 мл, 4.68 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную в результате смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=10:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.25 г, 96.1% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 555/557 (М+Н)+.
Стадия 2: (3S)-трет-Бутил 5-(аминометил)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (10-S3): к раствору 10-S2 (1.2 г, 2.16 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (1 мл, 85%). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха, и оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=80:1 до 5:1) с получением 10-S3 (500 мг, 52.4% выход) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 425/427 (М+Н)+.
Стадия 3: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (10-S4): к раствору 10-S3 (500 мг, 1.18 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaBH3CN (148 мг, 2.36 ммоль) и 15% водный раствор формальдегида (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=30:1) с последующей препаративной ВЭЖХ с получением 10-S4 (90 мг, 16.8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 453/455 (М+Н)+.
Стадия 4: (1S,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (10-S5): к раствору 10-S4 (90 мг, 0.21 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 10-S5 (65 мг, 94.6% выход) в виде желтого твердого вещества. Сырое вещество переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 353/355 (М+Н)+.
Стадия 5: (1S,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилииридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (10): к раствору 10-S5 (90 мг, 0.20 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (75 мг, 0.24 ммоль) и HATU (152 мг, 0.40 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0.13 мл, 0.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 10 (35 мг, 27.3% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.52 (s, 1H), 7.75 (s, 2Н), 7.53 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.62-5.67 (m, 1Н), 5.10-5.12 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 10H), 2.69 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 1H), 0.89-0.92 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ)т/г: 645/647 (M+H)+.
Схема 7: Синтез (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (11)
Стадия 1: (3aR,6aS)-трет-Бутил 5-(((4-фторфенокси)карбонотноил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (11-S2): к раствору (3aR,6aS)-трет-6утил 5-гидрокси-3а-металгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (11-S1, 300 мг, 0.94 ммоль) DCM (5 мл) добавляли 4-фторфенилтионохлорформат(213.5 мг, 1.12 ммоль) и DMAP (344.6 мг,2.82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли DCM (20 мл), промывали 0.5 н. водной HCl (10 мл), водой (10 мл) и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=20:1 до 10:1) с получением 11-S2 (338 мг, 94.3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 404 (M+Na)+.
Стадия 2: (3aR,6aS)-дареда-Бутил гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (11-S3): к раствору (3aR,6aS)-трет-бутил 5-(((4-фторфенокси)карбонотиоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (11-S2, 338 мг, 0.89 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1,Г-азобис(циклогексанкарбонитрил) (Vazo, 73.0 мг, 0.45 ммоль) и трис(триметилсилил)силан (330.9 мг, 1.33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 40 минут при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя PE/EtOAc=40:1 до 10:1) с получением 11-S3 (73 мг, 38.8% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 156 (М+Н-56)+.
Стадия 3: (3aR,6aS)-Октагидроциклопента[с]пиррол (11-S4): к раствору (3aR,6aS)-трет-бутил гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (11-S3, 73 мг, 0.14 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением 11-S4 (70 мг, 100% выход). Это сырое вещество переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 112 (М+Н)+.
Стадия 4: (3S)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (11-S6): к смеси (3aR,6aS)-октагидроциклопента[с]пиррола (11-S4, 35 мг, 0.3 ммоль) и DIPEA (77.4 ммоль, 0.6 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли (3S)-трет-буткп 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (S5, 100 мг, 0.20 ммоль) и Nal (32 мг, 0.2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выпаривали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=5:1 до 1:1)с получением 11-S6 (30 мг, 28.9% выход) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 519 (М+Н)+.
Стадия 5: (3S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (11-S7): к раствору (3S)-трет-бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Я)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (11-S6, 30 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 и. раствор HCl в 1,4-диоксане (1 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха с получением 11-S7 (30 мг, 100% выход), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
Стадия 6: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (11): к смеси (3S)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (11-S7, 20 мг, 0.05 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (14.8 мг, 0.05 ммоль) и HATU (28.5 мг, 0.08 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (19.3 мг, 0.15 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 11 (1.1 мг, 3.1% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (d, J=2.8 Гц, 2Н), 8.56 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 5.83-5.79 (d, Ш), 5.69-5.64 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.10 (d, J=18.6 Гц, 3Н), 1.40-1.26 (m, 13H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 711 (M+H)+.
Схема 8: Синтез (3S)-5-(3-Азабицикло[3.1.1]гептан-3-илметил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (12)
Стадия 1: Метил 1-бензил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксилат (12-S2): к раствору бензиламина (6 г, 56.1 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 12-S1 (4.55 г, 56.1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением и растворяли в THF (100 мл). К раствору добавляли акрилоил хлорид (5.55 г, 61.7 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя PE/EtOAc=5:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.5 г, 25.5% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 246 (М+Н)+.
Стадия 2: Метил 1-бензил-6-оксопиперидин-3-карбоксилат (12-S3): к раствору 12-S2 (3.5 г, 14.3 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли Pd/C (10% моль, 151 мг). Смесь продували азотом, продували водородом, и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOH. Фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (3.2 г, 90.2% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 248 (М+Н)+.
Стадия 3:1-Бензил-5-(гидроксиметил)пиперидин-2-он (12-S4): краствору 12-S3 (3.2 г, 13.0 ммоль) в THF (45 мл) добавляли ЫВЕЦ (566 мг, 26.0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.2 г, 77.3% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 220 (М+Н)+.
Стадия 4: 1-Бензил-5-(иодометил)пиперидин-2-он (12-S5): к раствору 12-S4 (2.2 г, 10.0 ммоль) в DCM (45 мл) в атмосфере азота добавляли Et3N (3.47 мл, 25.0 ммоль) и MsCl (1.72 г, 15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Добавляли ледяную воду, и органический слой отделяли, промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и разбавляли ацетоном (25 мл). Затем добавляли Nal (4.50 г, 30.0 ммоль), смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Оставшийся остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=5:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г, 45.5% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 330 (М+Н)+.
Стадия 5: 3-Бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-2-он (12-S6): к раствору 12-S5 (1.5 г, 4.56 ммоль) в THF (45 мл) в атмосфере азота добавляли LiHMDS (1 М раствор в THF, 13.68 мл, 13.68 ммоль) при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1.5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=8:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 65.5% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 202 (М+Н)+.
Стадия 6: 3-Бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан (12-S7): к раствору 12-S6 (600 мг, 2.99 ммоль) в THF (45 мл) в атмосфере азота добавляли ВН3⋅THF (1 М раствор в THF, 8.97 мл, 8.97 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили МеОН при 0°С и концентрировали. Оставшийся остаток разбавляли EtOH (4.5 мл) и водой (0.5 мл) и затем перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 53.7% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 188 (М+Н)+.
Стадия 7: 3-Бензил-3-азабицикло[3.1.1]гептан гидрохлорид (12-S8): к раствору соединения 12-S7 (300 мг, 1.6 ммоль) и концентрированной HCl (0.27 мл) в EtOH (35 мл) добавляли Pd/C (60 мг). Смесь продували азотом и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 65.9% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 98 (М+Н)+.
Стадия 8: (3S)-трет-Бутил 5-(азетидин-1-илметил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (12-S10): к раствору 12-S9 (80 мг, 0.19 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли DIPEA (0.13 мл, 0.76 ммоль), 12-S8 (18.5 мг, 0.19 ммоль) и NaI при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и оставшийся остаток разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 21.9% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 505 (М+Н)+.
Стадия 9: (3S)-5-(Азетидин-1-илметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (12-S11): к раствору 12-S10 (21 мг, 0.042 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 100% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 405 (М+Н)+.
Стадия 10: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(азетидин-1-илметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (12): к раствору 12-S11 (25 мг, 0.042 ммоль) и 12-S12 (13.02 мг, 0.042 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (28.7 мг, 0.076 ммоль) и DIPEA (0.029 мл, 0.168 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 12 (2.1 мг, 7.2% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.56 (s, 1Н), 7.80 (s, 2H), 7.58 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.34 (t, J=4.6 Гц, 1H), 4.70 (d, J=4.2 Гц, 1H), 2.75 (d, J=5.0 Гц, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 4H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (d, J=7.8 Гц, 2H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Гц, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)т/г: 697 (M+H)+.
Схема 9. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-изопропилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (14)
Стадия 1: 2-Бром-5-изопропил-1-(оксиданил)-пиридин (14-S2): к перемешанному раствору 2-бром-5-изопропилпиридина (14-S1, 3 г, 1 экв.) в CHCl3 (200 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (10 г, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Органический и водный слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM) с получением 14-S2 (2.6 г, 80%).
Стадия 2: 5-Бром-N-(трет-бутил)-2-изопропиланилин (14-S3): к перемешанному раствору 14-S2 (812 мг, 1 экв.) и 2-метилпропан-2-амина (1.97 мл, 5 экв.) в DCM (100 мл) добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (0.7 мл, 1.1 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 часа и добавляли раствор TFAA (0.7 мл в 5 мл DCM, 1 экв.) с последующим добавлением 2-метилпропан-2-амина (0.4 мл, 1 экв.). Реакционную смесь нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексанами/EtOAc=3:1) с получением 14-S3 (397 мг, 39%).
Стадия 3: 5-Бром-N-(трет-бутил)-2-изопропиланилин (14-S4): TFA (10 мл) добавляли к 14-S3 (397 мг), и реакционную смесь нагревали при 70°С. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в DCM (15 мл), промывали водным насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 14-S4 (316 мг, количественный выход).
Стадия 4: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-изопропилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (14-S5): к перемешанному раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (99 мг, 1 экв.), 14-S4 (89 мг, 1 экв.) в DCM (8 мл) и пиридина (0.17 мл, 5 экв.) затем добавляли POCl3 по каплям (0.04 мл, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли DCM (10 мл), нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), и водный слой экстрагировали DCM (1 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 14-S5 (130 мг, 73%).
Стадия 5: (1R,3S,5R)-N-бром-3-изопропилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (14-S6): к раствору 14-S5 (130 мг) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 14-S6 в виде соли TFA (135 мг, количественный выход).
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-изопропилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (14): к раствору 14-S6 (72 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (50 мг, 1.2 экв.) в DMF (8 мл) и DIPEA (0.17 мл, 5 экв.)
добавляли HATU (70 мг, 1.2 экв.) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, перед тем, как ее разбавляли EtOAc (25 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=10:1) с получением 14 (84 мг, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.05 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.87 (s, 2H), 7.75 (d, 1H, J=8.3 Гц), 7.54 (d, 1H, J=8.3 Гц), 5.91 (d, 1H, J=17.5 Гц), 5.59 (d, 1H, J=17.5 Гц), 4.41-4.46 (m, 1H), 3.58 (t, 1H, J=5.4 Гц), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.01-2.09(m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.16-1.27 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 6H).
Схема 10. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (15)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений путем следующих стадий: 1) образование амидной связи между В-кольцом и С-кольцом путем сначала образования ацилхлоридного В-кольца с POCl3; 2) удаление Вос-группы с использованием кислоты; и 3) образование амидной связи между С-кольцом (уже связанным с В-кольцом) и А-кольцом с использованием HATU. Специалист в данной области поймет, что синтетическое промежуточное соединение с С- и В-кольцом может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что А-кольцевое синтетическое промежуточное соединение может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области техники также поймет, что В-кольцо, связанное с С-кольцом, может быть дополнительно функционализировано перед связыванием HATU. Дополнительная функционализация включает кросс-сочетание Стилле и кросс-сочетание Ульмана.
Стадия 1: трет-Бутил (1R,3S,5S)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (15-S3): (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту (15-S1, 483 мг, 2.0 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амин (15-S2, 374 мг, 2.0 ммоль) растворяли в безводном DCM (15 мл). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, и сухой пиридин (0.5 мл, 6.0 ммоль) добавляли одной порцией с последующим добавлением POCl3 (200 мкл, 2.0 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 4 часов при 0°C, и реакцию гасили водой (15 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (15 мл×2), и объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали, и полученный в результате остаток очищали с получением 15-S3 (595 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): (главный ротамер) δ 0.61 (dd, J=2.4, 5.3 Гц, 1Н), 0.68 (t, J=5.6 Гц, 1H), 1.20 (s, 3Н), 1.38 (s, 9Н), 1.88-1.98 (m, 1Н), 2.11 (s,3H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 4.06 (dd, J=6.6, 8.9 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 10.17 (s, 1Н) ppm.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (15-S4): трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (15-S3, 595 мг) брали в 4 н. HCl/диоксане (3.0 мл), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ), растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток (15-S4) переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (15): к раствору (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (15-S4, 87 мг, 0.25 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты (15-S5, 78 мг, 0.25 ммоль) в DMF (2.0 мл) добавляли HATU (114 мг, 0.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям DIEA (4.0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре перед тем, как выпаривали летучие вещества. Остаток разбавляли 10% карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические растворы последовательно промывали водой, рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли. Остаток очищали с получением 15 (136.1 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): (главный ротамер) δ 1.02 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.07-1.13 (m, 1Н 1.33 (s, 3Н), 2.04 (s, 3Н), 2.05-2.11 (m, 1Н), 2.56 (dd, J=9.2, 13.3 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 3.54-3.62 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1Н), 5.72 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 6.04 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.62 (d,J=8.0 Гц, 1H), 8.60 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.34 (s, 2Н), 10.27 (s, 1Н) ppm. ЖХ (метод A): tR=1.71 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+ 605.44.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромизохинолин-1-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (73): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.46 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.51 (t, 1H, J=7.7 Гц), 5.97 (d, 1H, J=17.5 Гц), 5.62 (d, 1H, J=17.5 Гц), 4.51-4.58 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.87 (dd, J=2.4, 5.4 Гц, 1H), 1.15 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.42 (s, 3Н), 2.08 (s, 3Н), 2.30-2.36 (m, 1Н), 2.53 (s, 3Н), 2.67 (d, J=14. 8 Гц, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10 (d, J=2.8, 1H), 4.83 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.30 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.46 (d, J=11.1 Гц, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H).
(1R,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.97-1.08 (m, 2Н), 1.34 (s, 3Н), 1.77 (s, 3Н), 2.06 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.00-4.80 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.35 (s, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(6-иодопиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 7.51-7.53 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 5.82-5.86 (d, J=13.2 Гц, 1H), 5.62-5.66 (d, J=13.2 Гц, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.06-2.23 (m, 1H). ЖХ/МС (3PH)m/z: 628 (M+H)+.
(2S,4R)-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1Н), 9.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.01-8.03 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 5.82-5.86 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.63-5.74 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.62 (m, 0.5H), 5.49 (m, 0.5H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H). ЖХ/МС (3PH)m/z: 502 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)4-фтор-N-метилпирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.92 (m, 3Н), 7.53-7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45-7.47 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.76-5.81 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.58-5.62 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.49-5.51 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 595/597 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.54 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.04-6.08 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.84-5.88 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.48-4.49 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.10-1.13 (m, 1H), 0.97-0.99 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 617/619 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(5-метил-[2,2'-бипиридин]-6-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.96 (s, 2Н), 8.58 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.82 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.36 (t, J=6.4 Гц, 1H), 5.79 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.35 (dd, J=13.6, 13.6 Гц, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11 (t, J=5.2 Гц, 1H), 1.03-0.99 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 601(M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(6-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.30 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.91-7.82 (m, 3H), 7.60 (dd, J=1.6, 1.6 Гц, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.07 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=9.2, 9.2 Гц, 1H), 3.62 (dd, J=5.6, 5.6 Гц, 1H), 2.72-2.62 (m, 9H), 2.43 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.96 (dd, J=13.2, 13.2 Гц, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (t, J=5.2 Гц, 1H), 0.86-0.82 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 617 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-6'-ил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.01 (s, 2Н), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Гц, 1H), 6.47 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.09 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.90 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 617 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.17 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.80 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.25 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.10 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 717/719 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-5-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 2Н), 8.42 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.54 (s, 1Н), 7.43 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.01 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.83 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.76 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1Н), 3.20 (s, 2Н), 2.78 (s, 3Н), 2.74 (s, 3Н), 2.69 (s, 3H), 2.67 (d, J=4.3 Гц, 1H), 2.54 (s, 3Н), 2.47 (d, J=10.3 Гц, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.21 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 718/720 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиразин-2-ил)-5-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.27 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.01 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.68 4.49 (m, 2H), 3.87 (dd, J=5.8, 2.7 Гц, 1H), 3.23 (d, J=1.9 Гц, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.45 (dd, J=13.8, 3.6 Гц, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 685/687 [M+H]+.
(2S,4S)-1-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(1,2,3-триазол-1-илметил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2Н), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.38 (d,J=7.9ru, 1H), 5.67-5.55 (m, 2H), 5.11 (d,J=10.4 Гц, 1H), 5.05 (d, J=4.8 Гц, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.10 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 675 (M+H)+.
(2S,4R)-1-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-[(диметиламино)метил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1Н), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.74 (d, J=16.4 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.70 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.02 (s, 3Н), ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 651(M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 2Н), 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.06 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.85 4.68 (m, 3H), 4.36 (dd, J=19.0, 12.3 Гц, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.5 Гц, 6H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.02 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 659 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиразин-2-ил)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.09 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=17.9 Гц, 1H), 4.94-4.78 (m, 3H), 4.38 (dd, J=18.6, 12.2 Гц, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 628 (M+H)+.
(2S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(фторметил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.75 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.3 Гц, 1H), 4.88-4.72 (m, 3H), 4.30-4.16 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 626 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (d, J=5.2 Гц, 2H), 8.40 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.61-7.46 (m, 2H), 5.98 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.57 (dd, J=9.2, 5.0 Гц, 2H), 3.85 (dd, J=5.7, 2.7 Гц, 1H), 3.37 (d, J=16.1 Гц, 1H), 3.16 (d, J=16.1 Гц, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (d, J=7.8 Гц, 3Н), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (dd, J=13.7, 4.3 Гц, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 716/718 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-5-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.42 (s, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.00 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.74 (d, J=8.2 Гц, 1H), 3.85 (d, J=3.1 Гц, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.14 (d, J=15.9 Гц, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3Н), 1.41 (t, J=5.5 Гц, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 718/720 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-N-(3-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d,J=7.8 Гц, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.00 (M, 1H), 5.82 (M, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 688 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-(3-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.02 (s, 2Н), 8.32 (d, J=0.9 Гц, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.08 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.70 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.32 (t, J=4.4 Гц, 1H), 4.51 (dd, J=9.6, 5.2 Гц, 1H), 3.85 (dd, J=5.2, 2.4 Гц, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.92-2.51 (m, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 688 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(2-оксопропил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.32 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.62 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.07 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.74 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.43 (dd, J=9.6, 5.2 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 2.93 (d, J=16.8 Гц, 1H), 2.69 (d, J=3.2 Гц, 6H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:646 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10.87 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.63-5.53 (m, 2H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 0.86-0.75 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-этил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-J) δ 8.89 (s, 2Н), 8.83 (s, 1Н), 8.56 (t, J=1.3 Гц, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Гц, 2H), 7.42 (d,J=1.1 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=0.8, 7.9 Гц, 1H), 7.20 (s, OH), 5.58-5.44 (m,2H), 4.78 (dd, J=3.5, 9.3 Гц, 1H), 3.54 (dd, J=2.7, 5.7 Гц, 1H), 3.41 (d, J=15.8 Гц, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (dd, J=9.0, 13.7 Гц, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Гц, 6H), 0.99 (dd, J=2.7, 5.9 Гц, 1H). ЖХ (метод A): tR=2.20 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 727.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10.55 (s, 1H), 9.35 (s, 2Н), 9.32 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.62 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.81-7.75 (m, 1Н), 7.57 (dd, J=8.4, 3.2 Гц, 1H), 6.06 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.74 (d , J=17.2 Гц, 1H), 4.45 (m, 1Н), 3.59 (m, 1H), 2.71 (s, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.03 (dd, J=13.2, 5.2 Гц, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.02 (t, m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 607 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диизопропиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9. 00 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.4 Гц, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.98 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.81 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.52 (dd, J=4.9, 2.0 Гц, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.30-1.29 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 1H), 1.08-1.00 (m, 12H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 715 (M+H)+.
Схема 11. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-n-((е)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (17)
Синтез из трех частей, показанный ниже, и сопровождающее подробное описание изображает один неограничивающий способ синтеза соединений путем сначала образования промежуточного соединения 17-S7 с использованием реагента Гозеса с образованием амидной связи. Промежуточное соединение 17-S7 связывается с А-кольцом с помощью реагента связывания, такого как HATU. Специалист в данной области поймет, что А-кольцевое синтетическое промежуточное соединение, показанное ниже, может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями А-кольца с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению.
Синтез трет-бутил (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (Промежуточное соединение 17-S7)
Стадия 1: Этил (E)-2-фтор-3-фенилбут-2-еноат (S2) и этил (Z)-2-фтор-3-фенилбут-2-еноат (17-S3): Этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-фторацетат (5 г) добавляли по каплям к перемешанному раствору NaH (0.9 г, 60% в минеральном масле) в DME (50 мл) при 0°C. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Бензальдегид (3.6 мл) добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли простым эфиром, промывали водой, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-0.5% EtOAc в гексанах). Этил (Z)-2-фтор-3-фенилбут-2-еноат (17-S3) элюирован первым в виде бесцветной жидкости (0.37 г) и этил (Е)-2-фтор-3-фенилбут-2-еноат (17-S2) элюирован вторым в виде светло-желтой жидкости (1.3 г). (Ref. WO 2014/002052 и J. Org. Chem. 2009, 74, 4124-4131)
Стадия 2: (E)-2-Фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ол (17-S4): К перемешанному раствору LAH (0.221 г) в эфире (20 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям этил (E)-2-фтор-3-фенилбут-2-еноат (17-S2) (1.3 г) в эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl. Гетерогенную смесь затем экстрагировали эфиром, промывали водой и рассолом, и высушивали Na2SO4. После концентрирования органического слоя, остаток переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию.
Стадия 3: (E)-2-(2-Фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (17-S5): DEAD (1.52 мл) добавляли по каплям к перемешанному раствору (E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ола (1 г), фталимида (1.06 г) и трифенилфосфина (2.4 г) в THF (20 мл). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2.5% EtOAc в гексанах) с получением 1.5 г 17-S5 в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: (E)-2-Фтор-3-фенилбут-2-ен-1-амин гидрохлорид (17-S6): Гидрат гидразина (0.74 мл) добавляли к гетерогенному раствору (Е)-2-(2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (1.7 г) в EtOH (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с 4 н. HCl в диоксане (10 мл), и летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Полученное в результате белое твердое вещество высушивали под высоким вакуумом с получением 17-S6.
Стадия 5: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (17-S7): К ледяному раствору (1R,3S,5R)-2-(mpem-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (17-S6a) (0.25 г) в 6 мл CH2Cl2 добавляли по каплям 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (0.16 мл, 1.1 экв.) с перемешиванием. После перемешивания в течение 3 часов при этой же температуре добавляли твердый (E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-амин гидрохлорид (17-S6) (0.2 г, 1.0 экв.) с последующим добавлением 0.7 мл DIPEA (4 экв.). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель совыпаривали с МеОН (1 мл), и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-0.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 0.18 г бесцветной смолы.
Синтез трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетата (Промежуточное соединение 17-S12)
Стадия 6: 7-Метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол (17-S9): Смесь 0.5 г броминдазола (1 экв.), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (0.782 г, 1.5 экв.), карбоната цезия (2.315 г, 3 экв.) в диоксане (10 мл) и воды (1.0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 минут. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.550 г, 0.2 экв.) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматограф ии на силикагеле (элюент: 0-3% МеОН в CH2Cl2) с получением 0.395 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: 3-Бром-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол (17-S10): к перемешанному раствору индазола 17-S9 (1.75 г) в DMF (20 мл) добавляли NBS (1.05 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли дополнительный NBS (0.209 г) с последующим перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием, высушивали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-5% МеОН в CH2Cl2) с получением 17-S10 в виде белого твердого вещества.
Стадия 8: трет-Бутил 2-(3-бром-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат 17-(S11): смесь 3-бром-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазола (0.215 г), трет-бутил бромацетата (115 мкл) и карбоната калия (0.196 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1% МеОН в CH2Cl2) с получением продукта в виде белой пены.
Стадия 9: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (17-S12): раствор трет-бутил 2-(3-бром-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетата (17-S11) (0.170 г, 1 экв.), трет-бутил(1-этоксивинил)олова 0.249 г, 2 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (28 мг, 0.1 экв.) в DMF (3 мл) нагревали при 80°C в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли CH2Cl2, и промывали холодной водной HCl (1 н.). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1% МеОН в CH2Cl2) с получением желтого твердого вещества.
Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (17)
Стадия 10: (1R,3S,5R)-N-((E)-2-Фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (17-S13): трет-бутил (1R,3S,5R)-3-(((Е)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (0.1 г) растворяли в CH2Cl2 (1 мл) и добавляли равный объем TFA. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию.
Стадия 11: 2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (17-S14): трет-бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (17-S12, 0.13 г) перемешивали в CH2Cl2 (1 мл) и TFA (2 мл). После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ) растворитель удаляли под пониженным давлением, и оставшийся остаток использовали на следующей стадии синтеза без очистки.
Стадия 12: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (17): соединение 17-S14 растворяли в DMF (1 мл) и добавляли iPr2NEt (0.297 мл, 5 экв.) с последующим добавлением 17-S13 при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (0.156 г, 1.2 экв.) при 5°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием. Твердое вещество высушивали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 17 в виде кремового твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 0.65-0.71 (m, 1Н), 0.78 (s, 0Н), 1.02-1.07 (m, 1Н), 1.15-1.26 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 1Н), 1.93 (d, J=3.2 Гц, 3Н), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 3.70-3.93 (m, 2H), 4.24 (dd, J=5.0, 9.1 Гц, 1H), 5.70 (d, J=17.7 Гц, 1H), 6.03 (d, J=17.8 Гц, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.15 (t, J=5.3 Гц, 1H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1H), 9.02 (s, 2H). 19F-ЯМР (DMSO-d6): δ -113.2.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-J) 5 0.85 (dd, J=2.4, 5.4 Гц, 1H), 1.13 (t, J=5.3 Гц, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.95 (d, J=3.7 Гц, 3Н), 2.13 (dd, J=8.7, 13.4 Гц, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.11 (dd, J=2.4, 5.5 Гц, 1H), 3.85-4.07 (m, 2H), 4.55 (dd, J=3.0, 8.7 Гц, 1H), 5.45 (d,J=2.7 Гц, 2H), 6.78 (t, J=5.2 Гц, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.61 (dd,J=1.7, 8.7 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.89 (s, 2H). 19F δ -115.9.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[23-С]пиридин-1-ил)ацетил)-N-((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.94 (dd, J=2.4, 5.4 Гц, 1Н), 1.00 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.28 (s, 3Н), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.94 (d, J=3.2 Гц, 3Н), 2.39 (dd, J=9.1, 13.2 Гц, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.48 (d, J=3.2 Гц, 1H), 3.84 (dd, J=5.3, 20.8 Гц, 2H), 4.21 (dd, J=4.9, 9.2 Гц, 1H), 5.36 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.2 Гц, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.17 (t, J=5.4 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.29 (s, 2H). 19F δ -113.6.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-((E)-2-фтор-3-фенилбут-2-ен-1-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.87 (dd, J=2.4, 5.5 Гц, 1H), 1.15 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 1.42 (s, 3Н), 1.94 (d, J=3.6 Гц, 3Н), 2.14 (dd, J=8.7, 13.4 Гц, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.71 (s, 3Н), 2.80 (s, 3H), 3.08 (dd, J=2.4, 5.5 Гц, 1H), 3.96 (dd, J=5.3, 20.9 Гц, 2Н), 4.55 (dd, J=3.0, 8.7 Гц, 1Н), 5.64 (s, 2H), 6.81 (t, J=5.4 Гц, 1H), 7.07 7.14 (m, 2H), 7.18 7.31 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.88 (s, 2H). 19F δ -115.6.
Схема 12: Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-((диметиламино)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (19)
Стадия 1: 2-Амино-5-бром-3-метилбензойная кислота (19-S2): к раствору 19-S1 (15 г, 0.1 моль) в АсОН (80 мл) добавляли Br2 (5.1 мл, 0.1 моль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли EtOAc и подщелачивали водным раствором NaOH (4 н.) до рН 7. Смесь экстрагировали EtOAc, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=100:0 до 50:1) с получением 19-S2 (12.0 г, 52.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 230 (М+Н)+.
Стадия 2: Метил 2-амино-5-бром-3-метилбензоат (19-S3): к раствору 19-S2 (12 г, 52.2 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли Cs2CO3 (25.5 г, 78.3 ммоль) и CH3I (7.79 г, 54.8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=50:1 до 20:1) с получением 19-S3 (11.0 г, 86.6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 244 (М+Н)+.
Стадия 3: Метил 5-бром-1H-индазол-7-карбоксилат (19-S4): к смеси 19-S3 (10.9 г, 44.7 ммоль) и AcOK (1.32 г, 13.41 ммоль) в CHCl3 (50 мл) медленно добавляли Ас2О (10.6 г, 103 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем нагревали до 60°C и к вышеуказанной смеси добавляли t-BuONO (10.2 г, 98.3 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=100:0 до 10:1) с получением 19-S4 (8.0 г, 70.5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 255 (М+Н)+.
Стадия 4: (5-Бром-1H-индазол-7-ил)метанол (19-S5): к раствору 19-S4 (5 г, 19.6 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли LiAlH4 (1.49 г, 39.2 ммоль) порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем гасили водой (1.5 мл), 10% водным раствором NaOH (3 г) и водой (4.5 мл). Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=100:0 до 20:1) с получением 19-S5 (3.36 г, 76.1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 227 (М+Н)+.
Стадия 5: (5-Бром-3-иодо-1H-индазол-7-ил)метанол (19-S6): к раствору 19-S5 (2.27 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли КОН (1.26 г, 22.5 ммоль) и I2 (3.81 г, 15 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем гасили 5% водным раствором Na2S2O3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который перекристаллизовывали с EtOAc/РЕ (1:2) с получением 19-S6 (2.85 г, 81.0% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 353 (М+Н)+.
Стадия 6: Метил 2-(5-бром-7-(гидроксиметил)-3-иодо-1H-индазол-1-ил)ацетат (19-S7): к раствору 19-S6 (1.98 г, 5.6 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (1.38 г, 10 ммоль) и метил 2-бромацетат (900 мг, 5.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=10:1 до 3:1) с получением 19-S7 (1.34 г, 56.4% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 425 (М+Н)+.
Стадия 7: Метил 2-(5-бром-7-(хлорметил)-3-иодо-1H-индазол-1-ил)ацетат (19-S8): к смеси 19-S7 (424 мг, 1 моль) в сухом DCM (10 мл) добавляли Et3N (250 мг, 2.5 ммоль) с последующим добавлением по каплям MsCl (173 мг, 1.5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=100:0 до 15:1) с получением 19-S8 (360 мг, 81.1% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 443 (М+Н)+.
Стадия 8: Метил 2-(5-бром-7-((диметиламино)метил)-3-иодо-1H-индазол-1-ил)ацетат (19-S9): к раствору 19-S8 (360 мг, 0.82 моль) в MeCN (10 мл) добавляли Et3N (249 мг, 2.46 ммоль) и диметиламин гидрохлорид (133 мг, 1.64 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=20:1 до 10:1) с получением 19-S9 (328 мг, 88.5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452 (М+Н)+.
Стадия 9: 2-(3-Ацетил-5-бром-7-((диметиламино)метил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (19-S10): к смеси 19-S9 (68 мг, 0.15 моль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (82 мг, 0.226 ммоль) и Pd(PPh3)4 (14 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь гасили 1 н. водным раствором HCl, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь экстрагировали DCM/MeOH (20:1), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1) с получением 19-S10 (38 мг, 71.7% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 3 54 (М+Н)+.
Стадия 10: 2-(3-Ацетил-7-((диметиламино)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (19-S11): к раствору 19-S10 (38 мг, 0.11 моль) в 1,4-диоксане/H2O (7 мл, 6:1) добавляли 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (23 мг, 0.162 ммоль), K2CO3 (46 мг, 0.33 ммоль) и Pd(PPh3)4 (12 мг, 0.011 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь подкисляли 10% водным раствором HCl и экстрагировали DCM/MeOH (10:1). Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM/MeOH=5:1) с получением 19-S11 (21 мг, 52.0% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 368 (М+Н)+.
Стадия 11: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-((диметиламино)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (19): к смеси 19-S11 (21 мг, 0.057 ммоль) и (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (19 мг, 0.057 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (23 мг, 0.171 ммоль) с последующим добавлением HATU (43 мг, 0.114 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 19 (6 мг, 16.7% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.10 (s, 2Н), 8.50 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.73-7.83 (m, 2Н), 7.39 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.31 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 6.09 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.55-5.68 (m, 1Н), 4.80 (t, J=8.7 Гц, 1Н), 4.30-4.39 (m, 1Н), 3.86-3.99 (m, 2Н), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.73 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.29 (s, 6Н), 2.13-2.19 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:637 (M+H)+.
Схема 13: Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (20)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с помощью 1) карбонилирующего перекрестного сочетания Стилле с использованием трибутил(1-этоксивинил)станнана для функционализации R6 положения в кольце А; 2) перекрестного сочетания Suzuki для функционализации R32 А-кольца; и 3) образование амидной связи между С-кольцом (уже связанным с В-кольцом) и А-кольцом с использованием HATU. Специалист в данной области поймет, что синтетическое промежуточное соединение С- и В-кольца может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что синтетическое промежуточное соединение А-кольца может быть заменено другими синтетическими промежуточными соединениями с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению.
Стадия 1: Метил 2-(5-бром-7-(фторметил)-3-иодо-1H-индазол-1-ил)ацетат (20-S2): к раствору 20-S1 (85 мг, 0.2 ммоль) в сухом DCM (6 мл) добавляли DAST (64 мг, 0.4 ммоль) по каплям при -30°C. Полученную в результате смесь перемешивали при температуре от -30°C до комнатной в течение 1 часа. Смесь затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=20:1 до 10:1) с получением 20-S2 (73 мг, 85.7% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 427 (М+Н)+.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-бром-7-(фторметил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (20-S3): к смеси 20-S2 (73 мг, 0.171 моль) в сухом толуоле (8 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (87 мг, 0.24 ммоль) и Pd(PPh3)4 (16 мг, 0.0137 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь гасили 1 н. водным раствором HCl, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь затем экстрагировали DCM/MeOH (15:1), органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15:1) с получением 20-S3 (50 мг, 88.8% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 329 (М+Н)+.
Стадия 3: 2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (2-S4) и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (20-S4A): к смеси 20-S3 (50 мг, 0.152 моль) в 1,4-диоксане/H2O (7 мл, 6:1) добавляли 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (26 мг, 0.182 ммоль), K2CO3 (63 мг, 0.456 ммоль) и Pd(PPh3)4 (18 мг, 0.0152 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь подкисляли 10% водным раствором HCl и экстрагировали DCM/MeOH (10:1). Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM/MeOH=5:1) с получением 20-S4 (30 мг, 57.5% выход) и 20-S4A (25 мг, 39.4% выход) в виде бесцветных масел. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 343(М+Н)+, 417(М+Н)+.
Стадия 4: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (20): к смеси 20-S4 (30 мг, 0.088 ммоль) и (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (30 мг, 0.088 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (36 мг, 0.264 ммоль) с последующим добавлением HATU (52 мг, 0.132 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 20 (6 мг, 11.1% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 11.07 (s, 1H), 9.06 (s, 2Н), 8.55 (s, 1Н), 8.06-7.94 (m, 2Н), 7.72 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.94 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.78-5.88 (m, 1H), 5.47-5.71 (m, 3H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 612 (M+H)+.
3-Ацетил-1-(2-((3S)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-океоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоновая кислота (63): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1Н), 8.99 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.08 (d, J=16.8 Гц, 1H), 5.93 (d, J=16.8 Гц, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.21-1.25 (m, 1H), 1.10-1.15 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 689/691 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (155): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.84 (s, 2Н), 7.61-7.44 (m, 3Н), 7.30 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.73 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.58 (d, J=17.5 Гц, 1H), 4.55 (m, 1Н), 3.63 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 3H), 2.44 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.20 (d, J=19.2 Гц, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 662 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (156): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.83 (s, 2Н), 7.57-7.44 (m, 3Н), 7.28 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.74 (d, J=17.0 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.99 (d, J=9.5 Гц, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (m, 9H), 1.99 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.01 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 662 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (181): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.93-0.99 (m, 1H), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.62 (dd, J=2.4, 5.7 Гц, 1H), 4.42 (dd, J=5.0, 9.3 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=17.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J=2.1 Гц, 1H), 9.14 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (184): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.97-1.07 (m, 2Н), 1.33 (s, 3Н), 2.00-2.10 (m, 4Н), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.72 (s, 3Н), 2.82 (s, 3Н), 3.54-3.63 (m, 1Н), 4.37-4.50 (m, 1H), 5.61 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.94 (d, J=17.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.34 (d, J=8.9 Гц, 1H), 9.44 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-1-(2-(3-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.02-8.04 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.59-7.62 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.31-7.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.45-5.58 (m, 1H), 5.50-5.54 (m, J=17.2 Гц, 1H), 5.30-5.34 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.29-1.35 (t, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 566/568 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-6-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1Н), 8.91(s, 2H), 8.30 (d, J=8 Гц, 1H), 7.84 (d, J=12 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8 Гц, 1H), 5.92 (d, J=20 Гц, 1H), 5.56 (d, J=20 Гц, 1H), 4.40 (t, J=4 Гц, 1H), 3.57 (t, J=3.2 Гц, 1H), 2.70 (S, 3H), 2.64 (S, 3H), 2.04 (S, 3H), 1.32 (S, 3H), 1.08-1.05 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 620 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-хлор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1Н), 9.06 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.00 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.43 (d, J=6.8 Гц, 1H), 6.02 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.87 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.32 (t, J=4.8 Гц, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.04-2.52 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.99-0.88 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 679 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-6-хлор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-{6-бром-3-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.5 Гц, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.95 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.60 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.34 (s,3H), 1.23 (m, 1H), 1.11-1.08 (m, 1H), 1.00 (t, J=5.3 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 681 (M+H)+.
Схема 14: Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-7-((5-метилпиримидин-2-ил)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (21)
Указанное в заголовке соединение (21) получали в соответствии с методикой, описанной на Стадии 4 Схемы 13 с использованием подходящих исходных материалов. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1Н), 8.94 (s, 2H), 8.55 (s, 2H), 8.37-8.44 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.73 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.92 (d, J=18.1 Гц, 1H), 5.45-5.61 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.9 Гц, 1H), 4.34 (d, J=16.7 Гц, 1H), 4.23 (dd, J=20.8, 13.0 Гц, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 686 (M+H)+.
Схема 15: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (22)
Стадия 1: 1-Аллил 4-трет-бутил-пиперазин-1,4-дикарбоксилат (22-S2): к раствору 22-S1 (375 мг, 2.02 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (0.032 мл, 10.10 ммоль) и аллилхлорформиат (727 мг, 6.06 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=30:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 73.4% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 271 (М+Н)+.
Стадия 2: Аллилпиперазин-1-карбоксилат гидрохлорид (22-S3): к раствору 22-S2 (400 мг, 1.48 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 100% выход) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 171 (М+Н)+.
Стадия 3: (3S)-трет-Бутил 5-((4-((аллилокси)карбонил)пиперазин-1-ил)метил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (22-S5): к раствору 22-S4 (280 мг, 0.66 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли DIPEA (0.45 мл, 2.64 ммоль), 22-S3 (179 мг, 0.66 ммоль) и Nal при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 11.8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 578 (М+Н)+.
Стадия 4: Аллил 4-(((3S)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (22-S6): к раствору 22-S5 (45 мг, 0.078 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 100% выход) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 477 (М+Н)+.
Стадия 5: Аллил 4-(((3S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (22-S8): к раствору 22-S6 (65 мг, 0.078 ммоль) и 22-S7 (24.18 мг, 0.078 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (53.4 мг, 0.14 ммоль) и DIPEA (0.054 мл, 0.312 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 50.0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 697 (М+Н)+.
Стадия 6: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (22): к раствору 22-S8 (30 мг, 0.039 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли морфолин (33.93 мг, 0.39 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2.3 мг, 0.0020 ммоль)в атмосфере азота при 0°C. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 22 (3.5 мг, 13.1% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.56 (s, 1Н), 7.80 (d, J=1.2 Гц, 2H),7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H),7.38 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.64-3.66 m, 1H), 2.93 (t, J=4.9 Гц, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 6H), 2.56 (d, J=6.9 Гц, 5H), 2.14 (d, J=8.2 Гц, 3Н), 1.15 (t, J=5.6 Гц, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 686 (M+H)+.
Схема 16. Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(цианометил)пиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (23)
Стадия 1: 2-(6-Бром-1-(1-оксиданил)-пиридин-3-ил)ацетонитрил (23-S2): к перемешанному раствору 2-(6-бромпиридин-3-ил)ацетонитрила (23-S1, 1 г, 1 экв.) в CHCl3 (100 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (1.72 г, 77%, 1.5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% СН3ОН в DCM, градиент) с получением 23-S2 (99 мг, 10%).
Стадия 2: 2-(6-Бром-2-(дареда-бутиламино)пиридин-3-ил)ацетонитрил (23-S3): к перемешанному раствору 23-S2 (99 мг, 1 экв.) и 2-метилпропан-2-амина (0.24 мл, 5 экв.) в DCM (8 мл) добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (0.08 мл, 1.1 экв.) в DCM (3 мл) по каплям при 0-5°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа и добавляли TFAA (0.07 мл, 1 экв.) с последующим добавлением 2-метилпропан-2-амина (0.02 мл, 1 экв.). Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексанами/EtOAc=3/1) с получением 23-S3 (80 мг, 30%)
Стадия 3: 2-(2-Амино-6-бромпиридин-3-ил)ацетонитрил (23-S4): TFA (10 мл) добавляли к твердому соединению 23-S3 (80 мг), и реакционную смесь нагревали при 70°C. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM (15 мл) и промывали водным насыщенным раствором NaHCO3 (8 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 23-S4 (63 мг, количественный выход).
Стадия 4: трет-Бутил (2S,4R)-2-((6-бром-3-(цианометил)пиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (23-S5): к перемешанному раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (69 мг, 1 экв.) и 23-S4 (63 мг, 1 экв.) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0.12 мл, 5 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и добавляли по каплям POCl3 (0.024 мл, 2 экв.) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли DCM (10 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 23-S5 (56 мг, 26%).
Стадия 5: (2S,4R)-N-(6-Бром-3-(цианометил)пиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (23-S6): к раствору 23-S5 добавляли 4 н. HCl в диоксане (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и затем концентрировали досуха с получением 23-S6 (61 мг).
Стадия 6: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-цианометил)пиридин-2-ил)-фторпирролидин-2-карбоксамид (23): к раствору 23-S6 (61 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (50 мг, 1.2 экв.) в DMF (8 мл) и DIPEA (0.12 мл, 5 экв.) добавляли HATU (63 мг, 1.2 экв.) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, перед чем разбавляли EtOAc (25 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл × 3), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=10:1) с получением 23. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.77-7.90 (m, 3Н), 7.63 (d, 1H, J=8.2 Гц), 5.52-5.89 (m, 3Н), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 0.84-0.90 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ-176.02 (s, 1F).
Схема 17. Синтез Метил 3-ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилата (25)
Стадия 1: Метил 5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (25-S2): смесь метил 5-бром-1H-индазол-7-карбоксилата (0.95 г), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (1.231 г, 1.5 экв.), карбоната цезия (3.64 г, 3 экв.) в диоксане (20 мл) и воды (2.0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 минут. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.842 г, 0.2 экв.) добавляли в атмосфере аргона, и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии насиликагеле (элюент: 0-4.5% МеОН в CH2Cl2)с получением 0.538 г продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Метил 3-бром-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (25-S3): К ледяному раствору метил 5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилата (0.538 г) в DMF (15 мл) добавляли по каплям бром (113 мкл). Полученную в результате кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и гасили добавлением насыщенного раствора тиосульфата натрия. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 3: Метил 3-бром-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (25-S4): смесь метил 3-бром-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилата (0.150 г), трет-бутил бромацетата (67 мкл) и карбоната калия (0.090 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) и DMF (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток растирали с водой, фильтровали и высушивали. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4: Метил 3-ацетил-1-(2-(дареда-бутокси)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (25-S5): раствор метил 3-бром-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилата (0.100 г, 1 экв.), три-бутил(1-этоксивинил)олова (0.15 мл, 2 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (15 мг, 0.1 экв.) в DMF (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи в атмосфере аргона. Реакцию затем концентрировали под пониженным давлением, разбавляли CH2Cl2 и промывали холодной водной HCl (1 н.). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1.5% МеОН в CH2Cl2) с получением желтого твердого вещества.
Стадия 5: 2-(3-Ацетил-7-(метоксикарбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (25-S6): метил 3-ацетил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (25-S5) (0.08 г) перемешивали в CH2Cl2 (1 мл) и TFA (2 мл). После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ), растворитель удаляли под пониженным давлением, и оставшийся остаток сразу использовали на следующей стадии синтеза без очистки.
Стадия 6: Метил 3-ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилат (25): соединение 25-S6 с предыдущей стадии растворяли в DMF (1 мл) и добавляли iPr2NEt (0.164 мл, 5 экв.) с последующим добавлением 25-S7 при 5°C. Затем медленно добавляли HATU (86 мг, 1.2 экв.) при 5°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием. Твердое вещество высушивали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2.0% МеОН в CH2Cl2) с получением 25 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2.05-2.23 (m, 1Н), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 3.88-4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3Н), 4.19 (dd, J=12.4, 21.8 Гц, 1Н), 4.64 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.54 (d, J=52 Гц, 1H), 5.76 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=17.4 Гц, 1H), 7.31 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.70 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=2 Гц, 1H), 8.70 (d, J=1.8 Гц, 1H), 9.06 (s, 2Н), 10.95 (s, 1Н). 19F ЯМР (DMSO-d6): δ-176.1.
Схема 18: Синтез (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аминометил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (26)
Стадия 1: (3S)-3-Бензил 2-трет-бутил 5-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (26-S2): к раствору 26-S1 (300 мг, 0.86 ммоль), изоиндолин-1,3-диона (190 мг,1.29 ммоль) и PPh3 (452 мг, 1.72 ммоль) в THF (6 мл) добавляли DIAD (0.34 мл, 1.72 ммоль) по каплям при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную в результате смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=6:1) с получением 26-S2 (400 мг, 97.1% выход) в виде светло-желтого вязкого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:377 (M+H-100)+.
Стадия 2: (3S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (26-S3): раствор 26-S2 (400 мг, 0.83 ммоль) в МеОН (10 мл) продували азотом и добавляли Pd/C (60 мг, 5% масс). Смесь затем продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=40:1) с получением 26-S3 (170 мг, 32.3% выход) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 287 (М+Н-100)+.
Стадия 3: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (26-S4): к раствору 26-S3 (170 мг, 0.44 ммоль) и 6-метилпиридин-2-амина (90 мг, 0.48 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли DIPEA (0.29 мл, 1.76 ммоль) и EEDQ (217 мг, 0.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи и концентрировали под высоким вакуумом. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=4:1) с получением 26-S4 (103 мг, 41% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 555/557 (М+Н)+.
Стадия 4: (3S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (26-S5): к раствору 26-S4 (100 мг, 0.18 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали с получением 26-S5 (82 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества. Сырое вещество переносили на следующую стадию синтеза без очистки.
Стадия 5: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (26-S6): к раствору 26-S5 (82 мг, 0.18 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (67 мг, 0.21 ммоль) и HATU (136 мг, 0.36 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.12 мл, 0.72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=30:1) с получением 26-S6 (60 мг, 44.7% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 6: (3S)-5-(Аминометил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-((Z)-1-гидразоноэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (26-S7): к раствору 26-S6 (60 мг, 0.08 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли гидрат гидразина (0.1 мл, 85%). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха, и оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=20:1) с получением 26-S7 (30 мг, 60.1% выход) в виде желтого масла.
Стадия 7: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аминометил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (26): к раствору 26-S7 (30 мг, 0.047 ммоль) в THF/H2O (1 мл/1 мл) добавляли сульфат меди (II) (38 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха, и оставшийся сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 26 (3.6 мг, 12.4% выход) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.55 (s, 1H), 7.78 (s, 2Н), 7.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.65-5.79 (m, 2Н), 5.14-5.19 (m. 1H), 3.90-3.94 (m, 1Н), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 0.83-0.90 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 617 (M+H)+.
Схема 19. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (27)
HATU (128 мг, 1.2 экв.) добавляли при 0°C в атмосфере аргона к раствору 27-S6 (102 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (92 мг, 1.2 экв.) и DIPEA (0.24 мл, 5 экв.) в DMF (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, перед тем как ее разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOFT=10:1) с получением 27 (70 мг, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2Н), 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.62 (s, 1H), 6.03 (d, 1H, J=18.0 Гц), 5.69 (d, 1H, J=18.0 Гц), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6): δ-119.12 (s, 1F).
Схема 20. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((аллилокси)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-броминридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (29)
Стадия 1: 2-(дареда-Бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (29-S4): Безводный DCM (12.5 мл) охлаждали на бане со льдом, и в колбу добавляли раствор ZnEt2 в гексане (1.0 М) (2.27 мл, 2.27 ммоль) с последующим осторожным добавлением по каплям CH2I2 (4.54 ммоль) в атмосфере аргона. После завершения добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, за которые появился белый осадок. Быстро добавляли раствор 1-(трет-бутил) 2-этил (S)-4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилата (29-S1, 279 мг, 1.03 ммоль) и L-диоксаборолана 29-S2 (316 мг, 1.17 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Реакцию затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl (15 мл) при 0°C, и водную фазу экстрагировали DCM (15 мл × 2). Объединенные растворы DCM промывали рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали, и полученный в результате остаток очищали с получением 29-S4 (153 мг).
Стадия 2: 2-(трет-Бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((аллилокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (29-S5): к раствору 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (29-S4, 153 мг, 0.53 ммоль) в THF при 0°C добавляли NaH (60%, 2.65 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 минут, добавляли аллилбромид (3.0 ммоль), и реакцию нагревали до 40°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и осторожно гасили водным NH4Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл×3), и объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор концентрировали, и остаток очищали с получением 29-S5 (137 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 300 K): δ 0.77-0.85 (m, 1H), 1.18-1.94 (m, 1Н), 1.27 (t, 7=7.2 Гц, 3Н), 1.41 (s, 9Н), 2.09-2.14 (m, 1Н), 2.57-2.71 (m, 1Н), 3.33-3.45 (m, 3Н), 3.97 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 4.10-4.20 (m, 2Н), 4.52-4.64 (m, 1Н), 5.18 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 5.26 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.84-5.93 (m, 1Н) ppm.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-5-((Аллилокси)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (29-S6): соединение 29-S5 (137 мг, 0.42 ммоль) растворяли в смеси CH3OH-THF-H2O (2 мл-2 мл-2 мл) и обрабатывали LiOH (40 мг, 1.67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед тем, как выпаривали летучие вещества под пониженным давлением, и оставшийся остаток подкисляли 10% лимонной кислотой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл×3), и объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор концентрировали, и остаток 29-S6 (108 мг) высушивали и переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ (метод A): tR=1.66 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+ 298.4.
Стадия 4: дареда-Бутил (1R,3S,5R)-5-((аллилокси)метил)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (29-S8): (1R,3S,5R)-5-((аллилокси)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту (29-S6, 108 мг, 0.36 ммоль), 3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-амин (29-S7, 97 мг, 0.40 ммоль) растворяли в безводном DCM (5 мл) в предварительно высушенной колбе. Колбу охлаждали с использованием бани со льдом и добавляли сухой пиридин (0.25 мл) одной порцией с последующим добавлением POCl3 (100 мкл, 1.0 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 4 часов при 0°C, и реакцию гасили водой (15 мл). Слой DCM отбирали, и водную фазу экстрагировали DCM (15 мл×2). Объединенные растворы DCM промывали рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали, и полученный в результате остаток очищали с получением 29-S8 (126 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.75-0.92 (m, 1H), 1.02-1.17 (m, 1H), 1.51 (s, 9Н), 2.35-2.80 (m, 2Н), 3.42 (d, J=10.4 Гц, 1H), 3.52-3.63 (m, 2Н), 3.90-4.11 (m, 4Н), 4.36-4.44 (m, 2Н), 4.74-4.87 (br, 1Н), 5.18-5.31 (m, 4Н), 5.85-5.92 (m, 2Н), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.62 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 9.16 (s, 1Н) ppm. ЖХ (метод A): tR=2.68 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+ 524.44.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-5-((Аллилокси)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (29-S9): трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-((аллилокси)метил)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (29-S8, 104 мг) растворяли в DCM (4 мл) и обрабатывали TFA (1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривали под пониженным давлением. Полученное вещество дважды совыпаривали с толуолом, и остаток (29-S9) перенесили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((аллилокси)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-броминридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (29): к раствору (1R,3S,5R)-5-((аллилокси)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль (29-S9, 0.2 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты (29-S10, 62 мг, 0.2 ммоль) в DMF (2.0 мл) добавляли HATU (114 мг, 0.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям DIEA (5.0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и летучие вещества выпаривали. Остаток разбавляли 10% карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический раствор последовательно промывали водой и рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли. Остаток очищали с получением 29 (31.1 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): (главный ротамер) δ 1.05 (t, J=5.1 Гц, 1H), 1.44-1.46 (m, 1H), 2.07 (dd, J=13.5, 3.6 Гц, 1H), 2.64 (s, 3Н), 2.68 (s, 4Н), 3.41-3.76 (m, 4Н), 3.79 (dd, J=6.0, 2.6 Гц, 1Н), 4.03 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 4.16 (s, 2Н), 4.91 (dd, J =11.4, 3.6 Гц, 1Н), 4.96-5.13 (m, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.58 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.69-5.74 (m 1H), 5.91-5.98 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.75-7.88 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.55 (s, 1H) ppm. ЖХ (метод A): tR=2.28 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 714.44, 716.47.
Схема 21: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (31)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (31-S2): к смеси 31-S1 (163 мг, 0.38 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DAST (124 мг, 0.76 ммоль) при -30°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 31-S2 (140 мг, 92% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 399 (М+Н)+.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (31-S3): к раствору 31-S2 (65 мг, 0.16 ммоль) в THF/H2O (3:1 об./об., 4 мл) добавляли NaOH (14 мг, 0.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром дважды. Водный слой доводили до рН 5 10% водным раствором HCl и экстрагировали DCM дважды. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением 31-S3 (35 мг, 63.8% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 343 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпирид ин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (31): к раствору 31-S3 (35 мг, 0.1 ммоль), (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксамида (46 мг, 0.13 ммоль) и HATU (57 мг, 0.15 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (39 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc, последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя MeCN/водой) с получением 31 (8 мг, 12.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.08 (s, 2Н), 8.58 (s, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.95 (t, J=5.7 Гц, 1H), 5.81-5.91 (m, 1H), 5.72-5.78 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.58 (d, J=2.9 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 0.97-1.06 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 634 (M+H)+.
Схема 22. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(метоксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (32)
Стадия 1: 2-(трет-Бутил) 3-этил (3S)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (32-S2): к раствору 32-S1 (500 мг, 1.75 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (105.4 мг, 4.39 ммоль) при 0°C в атмосфере азота, и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Иодометан (740 мг, 5.25 ммоль) добавляли, и полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором NH4Cl и разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=5:1) с получением 32-S2 (160 мг, 30.5% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 300 (М+Н)+.
Стадия 2: (3S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (32-S3): к смеси 32-S2 (160 мг, 0.5 ммоль) в THF (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH (62.7 мг, 1.5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали до половины объема и промывали EtOAc дважды. Смесь подкисляли 2 н. водной HCl и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением 32-S3 (120 мг, 88.9% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 272 (М+Н)+.
Стадия 3: трет-Бутил (3S)-3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (32-S4): к смеси 32-S3 (100 мг, 0.37 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амина (24.6 мг, 0.37 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли DIPEA (0.25 мл, 1.48 ммоль) и EEDQ (183 мг, 0.74 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=1:1) с получением 32-S4 (110 мг, 69.8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 426 (М+Н)+.
Стадия 4: (3S)-N-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (32-S5): к раствору 32-S4 (95 мг, 0.223 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл, 2 М) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением 32-S5 (114 мг, 100% выход) в виде коричневого сиропа, который использовали на следующей стадии синтеза без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 326 (М+Н)+.
Стадия 5: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-7-(метоксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(метоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (32): к смеси 32-S5 (57 мг, 0.11 ммоль), 2-(3-ацетил-7-(метоксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (39 мг, 0.078 ммоль) и HATU (75 мг, 0.198 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0.076 мл, 0.44 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 32 (19 мг, 50.4% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2Н), 8.59 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.61 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.25 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.04 (d, J=17.5 Гц, 1Н), 5.86 (d, J=17.4 Гц, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (d, J=12.6 Гц, 1Н), 4.56 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 3.69 (dd, J=5.7, 2.6 Гц, 1H), 3.53 (q, J=10.3 Гц, 2Н), 3.39 (d, J=3.1 Гц, 6Н), 2.75 (s, 3Н), 2.70 (d, J=2.5 Гц, 3Н), 2.53 (dd, J=13.5, 9.2 Гц, 1H), 2.41 (dd, J=12.8, 5.1 Гц, 1H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J=6.8 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 662 (M+H)+.
Схема 23. Синтез 3-Ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоновой кислоты (41)
К суспензии метил 3-ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбоксилата (25, 0.13 г) в THF (3 мл) добавляли раствор LiOH (25 мг) в воде (1 мл). Полученный в результате гомогенный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Органический растворитель удаляли, и остаток разбавляли водой (2 мл). Белое твердое вещество, полученное подкислением водного раствора 2 н. водной HCl, выделяли и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 41. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2.03-2.25 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.91-4.13 (m, 2Н), 4.64 (t, J=8.4 Гц, 1H), 5.53 (d, J=52.4 Гц, 1Н), 5.74 (d, J=17.1 Гц, 1H), 6.10 (d, J=17.1 Гц, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 9.05 (s, 2Н), 10.96 (s, 1H), 13.72 (s, 1Н). 19F-ЯМР (DMSO-d6): δ-175.2.
Схема 24. Синтез (3S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((метиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (42)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с нуклеофильными группами R201 на С-кольце. Специалист в данной области поймет, что MeNH2 может быть заменен другими нуклеофильными реагентами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры групп, которые специалист в данной области может использовать вместо MeNH2, включают этанамин, 2-фторэтан-1-амин, 2,2,2-трифторэтанамин, N-этилпропан-1-амин, циклопропанамин, пиперазин, азетидин, азетидин-3-ол, 3,3-дифторазетидин, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, (3aR,6aS)-октагидроциклопента[с]пиррол, 2-окса-6-азаспиро [3.3]гептан, 2-азаспиро [3.4]октан, фенилметанамин, (2-фторфенил)метанамин и цианид натрия.
К раствору 42-S1 (84 мг, 0.12 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.24 ммоль), Nal (18 мг, 0.12 ммоль) и MeNH2-HCl (16 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение ночи. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=10:1) и дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 42 (1.5 мг, 3.3% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.57 (s, 1Н), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.65-5.79 (m, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 11H), 2.59-2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.28-1.45 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 631/633 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (88): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2Н), 8.55 (s, 1Н), 8.45 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (d, J=4.9 Гц, 6H), 2.74 (d, J=3.9 Гц, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.10 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 700 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-5-(2-Азаспиро[3.3]гептан-2-илметил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (89): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.77 (d, J=2.9 Гц, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 711 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((метиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (94): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2Н), 8.45 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.67-7.45 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.03-5.77 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (d, J=10.8 Гц, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.47 (dd, J=13.8, 3.5 Гц, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.30 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 645 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторэтиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (113): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 3Н), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 5.99 (m, 1Н), 5.82 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.00 (d, J=12.9 Гц, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.92 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 677 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диэтиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (118): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.89 (s, 2Н), 8.33 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2Н), 7.30 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.80 (dd, J=18.0, 18.0 Гц, 2H), 4.59 (dd, J=8.9, 4.5 Гц, 1H), 3.76 (d, J=3.2 Гц, 1H), 3.36 (d, J=14.6 Гц, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.65 (d, J=5.3 Гц, 6H), 2.57 (d, J=1.6 Гц, 4H), 2.48 (dd, J=13.3, 4.3 Гц, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 687 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(((3aR,6aS)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (119): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.92 (s, 2Н), 8.47 (s, 1H), 7.72 (s, 2Н), 7.49 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.74 (d, J=16.7 Гц, 1H), 5.57 (d, J=17.2 Гц, 1H), (dd, J=8.9, 4.5 Гц, 1H), 3.80 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.63 (s, 2Н), 3.54 (s, 2Н), 3.40-3.38 (m, 1Н), 3.04-3.03 (m, 1Н), 2.80 (s, 3Н), 2.66 (s, 4Н), 2.62-2.55 (m, 6Н), 2.04 (s, 3Н), 1.64 (s, 4Н), 1.50 (s, 2Н), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.21-1.18 (s, 1H). ЖХМС (ЭРИ) m/z: 711 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-5-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (127): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.98 (s, 2Н), 8.41 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.53 (s, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.94-5.99 (m, 1Н), 5.76-5.81 (m, 1Н), 4.80 (s, 4Н), 4.63-4.65 (m, 1Н), 4.08-4.15 (m, 4Н), 3.81-3.83 (m, 1Н), 3.13 (s, 2Н), 2.74 (s, 6Н), 2.65 (s, 3Н), 2.49-2.59 (m, 2Н), 2.12 (s, 3Н), 1.30-1.33 (m, 1H), 0.95-0.98 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 713 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(((3aR,6aR)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (128): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.98 (s, 2Н), 8.41 (s, 1Н), 7.53-7.58 (m, 2Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.96-6.01 (m, 2Н), 5.77-5.81 (m,1Н), 4.66-4.70 (m, 1Н), 3.86-3.89 (m, 3Н), 2.63-2.89 (m, 17Н), 2.12 (s, 3Н), 1.59-1.76 (m, 6Н), 1.43-1.46 (m, 1H), 1.27-1.30 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 725 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-5-(2-Азаспиро[3.4]октан-2-илметил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (129): ХНЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.98 (s, 2Н), 8.41 (s, 1Н), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.52 (s, 1Н), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1Н), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.44 (q, J=13.6 Гц, 2Н), 2.74 (m, 6Н), 2.67 (s, 3Н), 2.61-2.55 (m, 1Н), 2.12 (s, 3Н), 1.94 (m, 4Н), 1.66 (m, 5Н), 1.45 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 725 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((этиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (132): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 2Н), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.98 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.83 (d, J=17.6 Гц, 1H),4.74 (dd,J=8.3, 4.4 Гц, 1Н), 3.91 (dd, J=5.8, 2.8 Гц, 1H), 3.28-3.07 (m, 3Н), 2.77 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (d, J=5.9 Гц, 1H), 1.39 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.35 (dd, J=5.9, 2.8 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 658 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-5-(2-Азаспиро[3.4]октан-2-илметил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (142): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.53 (s, 1H), 7.77 (s, 2Н), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.41 (d,J=8.0 Гц, 1H), 5.77-5.81 (m, 1Н), 5.62-5.66 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.12 (s,3H), 1.91-1.95 (m, 4H), 1.63-1.67 (m, 4H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.23-1.25 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 711 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(азетидин-1-илметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (149): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 2Н), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.55 (s, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.96-6.01 (m, 1H), 5.78- 5.83 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.71 (s, 4H), 2.44-2.53 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 671 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (150): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.43 (s, 1Н), 7.55-7.57 (m, 2Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.97-6.02 (m, 1Н), 5.78-5.83 (m, 1Н), 4.59-4.63 (m, 1Н), 3.67-3.82 (m, 5H), 2.70-2.81 (m, 11H), 2.58-2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.03-1.05 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 707 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((циклопропиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (151): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.03 (s, 2Н), 8.58 (s, 1Н), 7.81 (s, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.68 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.7 Гц, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.58 (d, J=5.5 Гц, 2H), 0.47 (s, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 657 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (160): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.59-2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.29-1.32 (m, 1H), 1.05-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 713 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((бензиламино)метил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (161): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (s, 2Н), 8.27 (s, 1Н), 7.28-7.46 (m, 8H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.29-1.31 (m, 1H), 1.14-1.17 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 721 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(цианометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (162): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 2Н), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.96-6.00 (m, 1Н), 5.77-5.82 (m, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 10H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.22-1.25 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 641 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (164): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.00 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 4.15 (d, J=26.0 Гц, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.0 Гц, 1H), 2.77 (d, J=2.9 Гц, 6H), 2.70 (s, 3Н), 2.61 (d, J=8.8 Гц, 1H), 2.53 (dd, J=13.5, 4.8 Гц, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (d, J=22.4 Гц, 2H), 1.17 (s, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 687 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(((2-фторбензил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (170): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3Н), 7.48-7.41 (m, 2Н), 7.29-7.22 (m, 2Н), 5.96 (d, J=12.8 Гц, 1H), 5.81 (d, J=9 Гц, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (d, J=3 Гц, 2Н), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.24 (d, J=2.4 Гц, 2Н), 2.76 (d, J=2.8 Гц, 6Н), 2.69 (s, 3Н), 2.66-2.63 (m, 2), 2.12 (s, 3Н), 1.45 (s, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 739 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(((1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (s, 1Н), 7.53 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 7.37 (4, J=7.9 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.72 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.71-4.58 (m, 3Н), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.48 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 3.34 (s, 1H), 2.75 (d, J=4.4 Гц, 6Н), 2.68 (s, 3Н), 2.63-2.49 (m, 2Н),2.11 (s, 3Н), 1.38-1.35 (m, 1Н), 1.10-1.01 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 779 (М+Н)+.
Схема 25. Синтез (1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(б-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (43) и (1H,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (44)
Стадия 1: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (44-S2): к раствору 44-S1 (250 мг, 0.64 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амина (123 мг, 0.71 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли DIPEA (0.43 мл, 2.58 ммоль) и EEDQ (319 мг, 1.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикателе (элюируя РЕ/EtOAc=4:1) с получением 44-S2 (300 мг, 85.9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 541/543 (М+Н)+.
Стадия 2: (3S)-трет-Бутил 5-(аминометил)-3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (44-S3): к раствору 44-S2 (300 мг, 0.55 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляли гидрат гидразина (0.3 мл, 85% масс). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха, и оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматограф ии на силикателе (элюируя DCM/MeOH=10:1) с получением 44-S3 (210 мг, 92.5% выход) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 411/413 (М+Н)+.
Стадия 3: (3S)-трет-Бутил 5-(ацетамидометил)-3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (44-S4): к смеси 44-S3 (100 мг, 0.24 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли DIPEA (0.08 мл, 0.48 ммоль) и ацетилхлорид (0.02 мл, 0.28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (4 мл × 2). Объединенные органические ф азы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=30:1) с получением 44-S4 (94 мг, 85.4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 453/455 (М+Н)+.
Стадия 4: (3S)-5-(Ацетамидометил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (44-S5): к раствору 44-S4 (90 мг, 0.2 ммоль) в DCM (2.5 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 44-S5 (80 мг, 100.0% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 353/355 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (43) и (1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (44): к раствору 44-S5 (35 мг, 0.078 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (44-S6, 29 мг, 0.093 ммоль) и HATU (59 мг, 0.155 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.065 мл, 0.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 43 (25 мг, 49.8% выход) и 44 (2 мг, 3.98% выход) в виде белых твердых веществ.
(1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксамид (43): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 10.91 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.48 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 2Н), 7.83-7.89 (m, 2Н), 7.70 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.31 (d, J=1.6 Гц, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 1Н), 3.37-3.40 (m, 2Н), 2.62-2.68 (m, 6Н), 2.01-2.05 (m, 1Н), 1.86 (s, 3Н), 1.40-1.42 (m, 1H), 0.89-1.01 (m, 2Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 645/647 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (44): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.00 (s, 2Н), 8.54 (s, 1H), 8.08-8.10 (m, 1Н), 7.79 (s, 2Н), 7.62 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 5.77-5.82 (m, 1Н), 5.63-5.68 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1Н), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 6H), 2.30-2.52 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.26-1.29 (m, 1H), 1.06-1.08 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 645/647 (M+H)+.
Схема 26. Синтез метил (2S)-1-(((3S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (45)
Стадия 1: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-(((S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)метил)-2-азабицикло [3.1.0]гексан-2-карбоксилат (45-S2): к смеси 45-S1 (100 мг, 0.24 ммоль), (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (51 мг, 0.29 ммоль) и HATU (182 мг, 0.48 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.16 мл, 0.96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=30:1) с получением 45-S2 (105 мг, 76.0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 568/570 (М+Н)+.
Стадия 2: Метил (2S)-1-(((3S)-3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (S3): к раствору 45-S2 (105 мг, 0.18 ммоль) в DCM (2.5 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 45-S3 (85 мг, 100.0% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 468/470 (М+Н)+.
Стадия 3: Метил (2S)-1-(((3S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (45): к раствору 45-S3 (35 мг, 0.074 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (45-S4, 28 мг, 0.089 ммоль) и HATU (57 мг, 0.15 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.05 мл, 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя MeCN/водой) с получением 45 (39 мг, 68.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1Н), 9.04 (s, 2Н), 8.47 (s, 1Н), 8.01-8.25 (m, 2Н), 7.70-7.89 (m, 3Н), 7.30-7.33 (m, 1Н), 7.11-7.24 (m, 1Н), 5.84-5.91 (m, 1Н), 5.57-5.64 (m, 1Н), 4.92-4.95 (m, 1Н), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 7H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.05-1.36 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 6H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 760/762 (M+H)+.
Схема 27. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (47)
Стадия 1: 4-Бром-2-этил-6-метиланилин (47-S2): к раствору 47-S1 (12 г, 88.7 ммоль) в АсОН (250 мл) добавляли по каплям Br2 (5.1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в воде и нейтрализовали насыщенным водным раствором K2CO3. Смесь дважды экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 47-S2 (12.2 г, 57.0% выход) в виде пурпурного масла. ЖХ/МС (3PH)m/z: 214 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-Бром-7-этил-1H-индазол (47-S3): к раствору 47-S2 (6 г, 28.2 ммоль) и KOAc (3.3 г, 33.8 ммоль) в CHCl3 (60 мл) добавляли по каплям уксусный ангидрид (8.6 г, 86.4 ммоль) при 0°С в атмосфере азота, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 60°С и добавляли трет-бутил нитрит (5.8 г, 56.4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли DCM и промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Оставшийся остаток растворяли в МеОН и 6 н. водной HCl (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 47-S3 (5.0 г, 79.2% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 225 (М+Н)+.
Стадия 3: 5-Бром-7-этил-3-иодо-1H-индазол (47-S4): к раствору 47-S3 (4.5 г, 20.1 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли KOH (2.53 г, 45.23 ммоль) и иод (7.65 г, 30.15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора Na2S2O3 (15 мл). Смесь разбавляли DCM и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 47-S4 (6.56 г, 93.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 351 (М+Н)+.
Стадия 4: трет-Бутил 2-(5-бром-7-этил-3-иодо-1Н-индазол-1-ил)ацетат (47-S5): к раствору 47-S4 (6.56 г, 18.75 ммоль) в DMF (70 мл) добавляли K2CO3 (7.76 г, 56.2 ммоль) и трет-бутил 2-бромацетат (2.73 мл, 18.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc = 10:1) с получением 47-S5 (3.5 г, 40.2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 465 (М+Н)+.
Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-7-этил-1Н-индазол-1-ил)ацетат (47-S6): к раствору 47-S5 (1.5 г, 3.23 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (1.75 г, 4.85 ммоль) и Pd(PPh3)4 (373 мг, 0.32 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 0.5 М водной HCl. Полученную в результате смесь перемешивали в течение еще 10 минут, разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc = 60:1) с получением 47-S6 (976 мг, 79.5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 381 (М+Н)+.
Стадия 6: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (47-S7): к раствору 47-S6 (500 мг, 1.32 ммоль) и (2-метилпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (182 мг, 1.32 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (0.6 мл) добавляли K2CO3 (455 мг, 3.3 ммоль) и Pd(PPh3)4. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением 47-S7 (210 мг, 40.4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 395 (М+Н)+.
Стадия 7: 2-(3-Ацетил-7-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (47-S8): к раствору 47-S7 (170 мг, 0.43 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1 М водный раствор NaOH (0.86 мл, 0.86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, разбавляли водой, и промывали диэтиловым эфиром дважды. Водный слой подкисляли добавлением 1 н. водной HCl и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 47-S8 (106 мг, 72.9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 339 (М+Н)+.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (47): к раствору 47-S8 (30 мг, 0.089 ммоль), 47-S9 (32 мг, 0.093 ммоль) и HATU (50.0 мг, 0.133 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (34 мг, 0.267 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 47 (8 мг, 10.7% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1Н), 9.04 (s, 2Н), 8.35 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.64-7.60 (m, 2Н), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=16.0 Гц, 1Н), 5.68 (d, J=20.0 Гц, 1Н), 4.40 (m, 1Н), 3.60 (m, 2Н), 3.03-2.97 (m, 2Н), 2.69 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.58 (m, 2Н), 2.04 (s, 4Н), 1.33 (d, J=8.0 Гц, 6Н), 1.06 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 0.93 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 630 (М+Н)+.
Схема 28. Синтез метил 5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-метилпиримидин-1-оксида (50)
Стадия 1: 5-(3-Ацетил-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-метилпиримидин-1-оксид (50-S2): к смеси 50-S1 (130 мг, 0.39 ммоль) в CHCl3 (10 мл) добавляли m-СРВА (67 мг, 0.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь доводили до рН 10 водной NaHCO3. Смесь разделяли DCM/MeOH (20:1) и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 120:1) с получением указанного в заголовке продукта (77 мг, 49.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 397 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-(3-ацетил-1-(карбоксиметил)-7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-метилпиримидин 1-оксид (50-S3): к раствору 50-S2 (77 мг, 0.18 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, 88.4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 341 (М+Н)+.
Стадия 3: 5-(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-метилпиримидин 1-оксид (50): к раствору 50-S3 (60 мг, 0.145 ммоль), (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (50 мг, 0.145 ммоль) и HATU (84 мг, 0.22 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (57 мг, 0.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли DCM/MeOH (20:1) и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя MeCN/водой) с получением 50 (2.2 мг, 1.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1Н), 8.95 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.03 (d, J=17.9 Гц, 1Н), 5.69 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=9.1, 5.5 Гц, 1Н), 3.56-3.61 (m, 1Н), 2.67 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.61 (s, 3Н), 2.53-2.59 (m, 1Н), 2.04 (s, 3Н), 1.97-2.03 (m, 1Н), 1.33 (s, 3Н), 1.00-1.05 (m, 1Н), 0.91-0.97(m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 632/634 (М+Н)+.
Схема 29. Синтез (3S)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (51)
Стадия 1: 5-Бром-7-метил-1Н-индазол (51-S2): к раствору 4-бром-2,6-диметиланилина (51-S1, 10 г, 0.05 моль) и ацетата калия (5.88 г, 0.06 моль) в CHCl3 (120 мл) добавляли уксусный ангидрид (15.3 г, 0.15 моль) по каплям при 0°С в атмосфере азота, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 60°С и добавляли по каплям трет-бутилнитрит (10.3 г, 0.1 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток растворяли в МеОН и 6 н. водной HCl (50 мл, об./об. = 1:1), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подщелачивали 10 н. водным NaOH и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 51-S2 (10.1 г, 95.7% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 212 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-Бром-3-иодо-7-метил-1H-индазол (51-S3): к раствору 51-S2 (10 г, 0.047 моль) в DMF (50 мл) добавляли KOH (6.63 г, 0.18 моль) с последующим добавлением I2 (18.06 г, 0.071 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Реакционную смесь гасили водным Na2S2O3 и разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток промывали смесью РЕ/EtOAc (50 мл, 5:1) и высушивали под вакуумом с получением 51-S3 (15.1 г, 94.6% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 338 (М+Н)+.
Стадия 3: трет-Бутил 2-(5-бром-3-иодо-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетат (51-S4): к раствору 51-S3 (6.9 г, 0.02 моль) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (8.48 г, 0.06 моль) и трет-бутил 2-бромацетат (3.97 г, 0.02 моль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя PE/EtOAc = 200:1 до 70:1) с получением 51-S4 (5.66 г, 61.3% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452 (М+Н)+.
Стадия 4: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетат (51-S5): к раствору 51-S4 (4.63 г, 10.27 ммоль) в сухом толуоле (25 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (5.19 г, 14.38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.83 г, 0.72 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом и перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0.5 М водной HCl (20 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли Н2О и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc = 150:1 до 60:1) с получением 51-S5 (2.63 г, 70.0% выход) в виде молочно-белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 367 (М+Н)+.
Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (51-S6): В круглодонную колбу загружали 51-S5 (2.63 г, 7.18 ммоль), 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (0.99 г, 7.18 ммоль), K2CO3 (2.48 г, 17.96 ммоль) и диоксан/Н2О (20 мл, об./об. = 9:1) в атмосфере азота. К этой смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.42 г, 0.36 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc = 100:1 до 3:1) с получением 51-S6 (1.93 г, 70.7% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 381 (М+Н)+.
Стадия 6: 2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (51-S7): соединение 51-S6 (1.45 г, 3.81 ммоль) обрабатывали HCl/диоксаном (9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха, и оставшийся остаток промывали эфир и высушивали под вакуумом с получением 51-S7 (1.23 г, 99.8% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 324 (М+Н)+.
Стадия 7: (3S)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (51): к смеси 51-S7 (30 мг, 0.093 ммоль) и 51-S8 (33 мг, 0.093 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (60 мг, 0.46 ммоль) с последующим добавлением HATU (77 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 51 (2 мг, 3.28% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2Н), 8.46 (s, 1Н), 7.64-7.55 (m, 2Н), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.01 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.83 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 4.72 (dd, J=8.8, 4.4 Гц, 1Н), 3.95 (dd, J=5.6, 2.8 Гц, 1Н), 3.59 (d, J=14.0 Гц, 1Н), 3.24 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 2.98 (s, 6Н), 2.78 (s, 3Н), 2.77 (s, 3Н), 2.75-2.73 (m, 1Н), 2.70 (s, 3Н), 2.59 (dd, J=13.6, 4.0 Гц, 1Н), 2.14 (s, 3Н), 1.52 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 1.42-1.39 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 660 (М+Н)+.
Схема 30. Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (59)
Стадия 1: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (59-S3): к раствору 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (59-S1, 1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (59-S2, 1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 59-S3. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.47 (s, 1Н), 8.95 (s, 2H), 8.38 (s, 1Н), 7.81 (s, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.85 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.62 (d, J=16.8 Гц, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.60 (t, J=16.8 Гц, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.65 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
Стадия 2: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (59): к раствору соединения 59-S3 (1 экв.) в ACN (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TMSCl (2.5 экв.) и NaI (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали и гасили водой. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением соединения 59. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.47 (s, 1Н), 8.65 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.62 (d, J=16.8 Гц, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (t, J=16.8 Гц, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
Схема 31. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((аллил(метил)амино)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (70)
Стадия 1: 2-(трет-Бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (70-S2): K2CO3 (1 г) добавляли к смеси 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5S)-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (70-S1, 0.77 ммоль) и N-метилпроп-2-ен-1-амина (0.663 мл, 6.93 ммоль) в ACN (8 мл), и реакционную смесь нагревали при 40°С в атмосфере аргона в течение 4 часов. EtOAc добавляли и разбавленную реакционную смесь фильтровали через целит для удаления всех твердых веществ. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением 2-(трет-бутия) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата 70-S2 (0.211 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-5-((Аллил(метил)амино)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (70-S3): 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (70-S2, 0.211 г, 0.624 ммоль) растворяли в смеси THF-EtOH-вода (3 мл - 0.75 мл - 0.7 мл) и обрабатывали LiOH моногидратом (32 мг, 0.75 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов перед добавлением амберлита (Amberlite) (слабокислотный катионит в Н форме, 1 г). После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь фильтровали, и полученную в результате смолу промывали МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты 70-S3 (0.188 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Стадия 3: трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (70-S5): к смеси 70-S3 (188 мг, 0.61 ммоль) и 70-S4 (148 мг, 0.61 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0.246 мл, 3.05 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (0.057 мл, 0.61 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов перед добавлением водного раствора NaHCO3, и смесь экстрагировали DCM. После промывки рассолом, органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (70-S5, 173.5 мг).
Стадия 4: (1R,3S,5R)-5-((Аллил(метил)амино)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (70-S6): трет-бутил (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (70-S5, 29.5 мг) в DCM (2 мл) обрабатывали TFA (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток дважды совыпаривали с толуолом (5 мл) с получением (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соли 70-S6. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-((аллил(метил)амино)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (70): к смеси (1R,3S,5R)-5-((аллил(метил)амино)метил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль 70-S6 и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (70-S7, 17 мг, 0.055 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли при комнатной температуре TBTU (26.5 мг) с последующим добавлением DIEA (0.096 мл) с перемешиванием. После завершения реакции добавляли водный раствор NaHCO3 (10 мл) для образования осадка, который отбирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением 70 (29 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.89 (s, 3Н), 8.56 (dd, J=1.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.61 (qd, J=8.7, 1.3 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 5.91-5.76 (m, 2Н), 5.50 (d, J=2.1 Гц, 2Н), 5.25-5.11 (m, 4Н), 4.95 (s, 1Н), 4.41-4.26 (m, 2Н), 3.88 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.29 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1Н), 3.06 (dt, J=6.4,1.4 Гц, 2Н), 2.80 (m, 6Н), 2.72 (s, 3Н), 1.21 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 0.99 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1Н). ЖХ (метод A): tR=1.35 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+727.
Схема 32. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (74) и (1S,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (75)
Стадия 1: (3S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (75-S2): к раствору 75-S1 (150 мг, 0.33 ммоль) в диоксане (1.5 мл) добавляли HCl/диоксан (1.5 мл, 2 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали досуха, разбавляли DCM, промывали водной NaHCO3 раствор, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 60:1) с получением 75-S2 (100 мг, 86.2% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 352 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (74) и (1S,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-(фторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (75): к раствору 75-S2 (40 мг, 0.105 ммоль), 75-S3 (30 мг, 0.087 ммоль) и HATU (50.0 мг, 0.13 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (34 мг, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. ставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 74 (2.0 мг, 3.4% выход) и 75 (2.2 мг, 3.8% выход) в виде белых твердых веществ.
Соединение 74: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1Н), 9.07 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.69 (d, J=8.0 Гц, 6H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H).
Соединение 75: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.09 (d, J=20.0 Гц, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.92 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.77 (t, J=12.0 Гц, 1H), 2.68 (d, J=4.0 Гц, 6H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.46 (d, J=4.0 Гц, 1H), 0.93 (m, 1H).
Схема 33. Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-((1,1-диоксидотиетан-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (84)
Стадия 1: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (84-S3): к раствору 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (84-S1, 1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (84-S2, 1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 84-S3.
Стадия 2: (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (84-S4): к раствору соединения 84-S3 (1 экв.) в ACN (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TMSCl (2.5 экв.) и NaI (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали и гасили водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и высушивали с получением соединения 84-S4.
Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-((1,1-диоксидотиетан-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (84): к раствору соединения 84-S4 (1 экв.) в ACN (10 об.) добавляли карбонат цезия (3 экв.) и 3-бромтиетан-1,1-диоксид (84-S5, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали и гасили водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, высушивали и затем очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 84. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.84 (s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.83 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.62 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.58-5.50 (m, 1Н), 5.30-5.28 (m, 1Н), 5.02-4.96 (m, 2Н), 4.61-4.55 (m, 3Н), 4.28-3.88 (m, 2Н), 2.63 (s, 3Н), 2.30-2.12 (m, 1Н), 2.00 (s, 3Н), 0.98-0.95 (m, 1Н).
Схема 34. Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((аллилокси)метил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (93)
Стадия 1: 2-Амино-6-бромникотинальдегид (93-S2): (2-амино-6-бромпиридин-3-ил)метанол (93-S1, 1.0 г, 4.93 ммоль) обрабатывали активированным MnO2 (4.29 г, 49.3 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 2-амино-6-бромникотинальдегида 93-S2 (0.9 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 6-Бром-3-винилпиридин-2-амин (93-S3): К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (1.28 г, 3.6 ммоль) в THF (10 мл) добавляли n-BuLi (1.6 М в гексане, 2.25 мл, 3.6 ммоль) с перемешиванием при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 час добавляли 2-амино-6-бромникотинальдегид (93-S2, 0.18 г, 0.9 ммоль) в THF (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали водой и рассолом, и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением 6-бром-3-винилпиридин-2-амина 93-S3 (0.13 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: трет-Бутил (1R,3S,5S)-5-((аллилокси)метил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (93-S5): к смеси 93-S4 (97 мг, 0.33 ммоль) и 93-S3 (65 мг, 0.33 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли пиридин (0.133 мл) с последующим добавлением POCl3 (0.031 мл, 0.33 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду добавляли, и смесь экстрагировали AcOEt. После промывки рассолом органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc в гексане (0-50%) в качестве элюента с получением трет-бутил (1R,3S,5S)-5-((аллилокси)метил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 93-S5 (88 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 4: (1R,3S,5S)-5-((аллилокси)метил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (93-S6): трет-бутил (1R,3S,5S)-5-((аллилокси)метил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (93-S5, 23 мг, 0.048 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и обрабатывали TFA (1 мл) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 1 часа, и летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Остаток дважды совыпаривали с толуолом (5 мл) с получением (1R,3S,5S)-5-((аллилокси)метил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соли, 93-S6. Сырое вещество перенесили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 5: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((аллилокси)метил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (93): к смеси (1R,3S,5S)-5-((аллилокси)метил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соли 93-S6 и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (S7 15.5 мг, 0.05 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли TBTU (32.1 мг, 0.1 ммоль) с последующим добавлением DIEA (0.0435 мл) при комнатной температуре с перемешиванием. Через 1 час добавляли водный раствор NaHCO3 (10 мл) с образованием осадка. Твердое вещество отбирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением 93 (21 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (s, 2Н), 8.75 (s, 1Н), 8.58 (dd, J=1.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.71-7.58 (m, 3Н), 7.30 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6.45 (dd, J=17.4, 11.0 Гц, 1Н), 5.89 (ddt, J=17.3, 10.4, 5.7 Гц, 1Н), 5.65 (dd, J=17.5, 0.8 Гц, 1Н), 5.52 (s, 2Н), 5.32-5.15 (m, 3Н), 4.91 (dd, J=8.8, 2.9 Гц, 1Н), 4.01 (dq, J=5.7, 1.5 Гц, 2Н), 3.73 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 3.56 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 3.42 (dd, J=5.6, 2.6 Гц, 1Н), 2.80 (s, 3Н), 2.72 (s, 3Н), 2.29 (dd, J=13.8, 8.8 Гц, 1Н), 1.46 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.99 (dd, J=5.5, 2.7 Гц, 1Н). ЖХ (метод A): tR=2.01 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+ 670.
Схема 35: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторциклопент-1-енкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (95)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((2-фторциклопент-1-енкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (95-S2): к смеси 95-S1 (30 мг, 0.07 ммоль), 2,2-дифторциклопентанкарбоновой кислоты (11 мг, 0.07 ммоль) и HATU (40 мг, 0.48 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DPPEA (0.03 мл, 0.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 80:1) с получением 95-S2 (15 мг, 40.0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 537 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторциклопент-1-енкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (95-S3): к раствору 95-S2 (15 мг, 0.03 ммоль) в диоксане (0.5 мл) добавляли HCl/диоксан (2 М, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 95-S3 (15 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 437 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторциклопент-1-енкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (95): к смеси 95-S3 (15 мг, 0.03 ммоль), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (19 мг, 0.05 ммоль) и HATU (27 мг, 0.07 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0.02 мл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 30:1) и дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 95 (4.0 мг, 15.0% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.91 (s, 2Н), 8.33 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.88 (m, 1Н), 5.72 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.67 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.53-2.34 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.80 (dt, J=15.4, 7.9 Гц, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.98 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 743 (M+H)+.
Схема 36. Синтез (1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (96)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 5-(ацетамидометил)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (96-S2): к раствору 96-S1 (30 мг, 0.071 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (18 мг, 0.14 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (7 мг, 0.089 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли DCM, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 30:1) с получением 96-S2 (31 мг, 93.9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 467 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-5-(Ацетамидометил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (96-S3): к раствору 96-S2 (31 мг, 0.067 ммоль) в DCM (2.5 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 96-S3 (24 мг, 100.0% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 367 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-5-(Ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (96): к раствору 96-S3 (24 мг, 0.066 ммоль), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (23 мг, 0.071 ммоль) и HATU (50 мг, 0.13 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (25 мг, 0.20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 96 (5.5 мг, 12.5% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.89 (d, J=3.3 Гц, 2Н), 8.32 (s, 1Н), 7.53-7.57 (m, 2Н), 7.29 (d, J=8 Гц, 1Н), 5.86 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.71 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 4.53 (m, 1Н), 3.61 (m, 1Н), 3.45 (d, J=14.2 Гц, 1Н), 3.18-3.05 (m, 1Н), 2.66 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.58 (s, 3Н), 2.42 (m, 2Н), 2.02 (s, 3Н), 1.90 (s, 3Н), 1.22 (m, 1Н), 0.98 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 673 (М+Н)+.
Схема 37. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторбензамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (97)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((2-фторбешамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (97-S2): к смеси 97-S1 (30 мг, 0.071 ммоль), 2-фторбензойной кислоты (12 мг, 0.086 ммоль) и HATU (54 мг, 0.14 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (27 мг, 0.21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 20:1) с получением 97-S2 (31 мг, 80.3% выход) в виде белого твердого вещества ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 547(М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторбензамидо)метил)-2-азабищжло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (97-S3): к раствору 97-S2 (31 мг, 0.057 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл, 2 М) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной темпер ату ре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением 97-S3 (25 мг, 100% выход) в виде коричневого масла, которое переносили на следующую стадию синтеза без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 447 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-фторбензамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (97): к раствору 97-S3 (25 мг, 0.056 ммоль), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (20 мг, 0.062 ммоль) и HATU (32 мг, 0.084 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (15 мг, 0.12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 97 (4.2 мг, 10.0% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 7.72 (td, J=7.5, 1.7 Гц, 1H), 7.52 (m, 3Н), 7.38 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.00 (d, J=18 Гц, 1H), 5.84 (d, J=18 Гц, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.13 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 753(M+H)+.
Схема 38: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(метилсульфонамидометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (101)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-(метилсульфонамидометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (101-S2): к раствору 101-S1 (40 мг, 0.09 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли Et3N (0.03 мл, 0.18 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0.01 мл, 0.11 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали DCM (3 мл ×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 60:1) с получением 101-S2 (30 мг, 62.5% выход) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 503 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(метилсульфонамидометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (101-S3): к раствору 101-S2 (30 мг, 0.06 ммоль) в DCM (0.5 мл) добавляли TFA (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 101-S3 (24 мг, 100.0% выход) в виде желтого масла, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 403 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилииридин-2-ил)-5-(метилсульфонамидометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (101): к раствору 101-S3 (24 мг, 0.06 ммоль), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (101-S4, 23 мг, 0.07 ммоль) и HATU (45 мг, 0.12 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя MeCN/водой) с получением 101 (5.3 мг, 12.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.41 (s, 1Н), 7.52-7.56 (m, 2Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.94-5.99 (m, 1Н), 5.78-5.83 (m, 1Н), 4.63-4.65 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.01 (s,3H), 2.76 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.11-1.13 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 709 (M+H)+.
Схема 39: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3,3,3-трифторпропанамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (102)
Стадия 1: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-(((S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (102-S2): к смеси 102-S1 (70 мг, 0.16 ммоль), 3,3,3-трифторпропановой кислоты (25 мг, 0.19 ммоль) и HATU (122 мг, 0.32 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.05 мл, 0.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 80:1) с получением 102-S2 (75 мг, 85.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 535 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3,3,3-трифторпропанамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (102-S3): к раствору 102-S2 (75 мг, 0.14 ммоль) в DCM (2.5 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 102-S3 (61 мг, 100.0% выход) в виде желтого масла, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 435 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3,3,3-трифторпропанамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (102): к раствору 102-S3 (30 мг, 0.07 ммоль), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (102-S4, 27 мг, 0.08 ммоль) и HATU (53 мг, 0.14 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.06 мл, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя MeCN/водой) с получением 102 (4.5 мг, 12.8% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.36 (s, 1Н), 7.45-7.47 (m, 2Н), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.85-5.89 (m, 1Н), 5.69-5.73 (m, 1Н), 4.75-4.79 (m, 1Н), 3.62-3.64 (m, 1Н), 3.24-3.46 (m, 4H), 2.69 (s, 3Н), 2.63 (s, 3Н), 2.58 (s, 3Н), 2.39-2.47 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 1Н), 1.00-1.02 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 741 (M+H)+.
Схема 40. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (103)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-(гидроксиметил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (103-S3): к раствору (5-бромпиримидин-2-ил)метанола (103-S2, 1 экв.) в DMF/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение 103-S1 (1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 103-S3.
Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (103-S4): к смеси соединения 103-S3 (1 экв.) в сухом DCM (10 об.) добавляли Et3N (1 экв.) с последующим добавлением по каплям MsCl (1.5 экв.) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при этой же температуре. Добавляли диметиламин гидрохлорид (1.1 экв.) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои разделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM/EtOAc) с получением соединения 103-S4.
Стадия 3: 2-(3-Ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (103-S5): к раствору соединения 103-S4 (1 экв.) в атмосфере аргона добавляли 4 н. диоксан/HCl (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2 -ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (103): к раствору соединения 103-S5 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 103. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.05-1.13 (m, 2Н), 1.39 (s, 3Н), 2.07-2.16 (m, 4Н), 2.54-2.60 (m, 1Н), 2.73 (s, 3Н), 3.01 (s, 6H), 3.64-3.74 (m, 1Н), 4.47 (dd, J=5.2, 9.3 Гц, 1Н), 4.78 (s, 2H), 5.66 (d, J=17.2 Гц, 1H), 6.02 (d, J=17.3 Гц, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.99 (q, J=8.8 Гц, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 10.36 (s, 1H).
Схема 41. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (104)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(5-бром-3-иодо-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (104-S2): к раствору 5-бром-3-иодо-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (1 экв.) в CH3CN (10 об.) добавляли трет-бутил 2-бромацетат (1.1 экв.) и карбонат калия (1.1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали CH3CN. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 104-S2.
Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (104-S3): к раствору трет-бутил 2-(5-бром-3-иодо-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата (1 экв.) в сухом DMF (10 об.) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (1.5 экв.) и PdCl2(PPh3)2 (0.05 экв.), и полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи и концентрировали досуха. Оставшийся остаток разбавляли DCM и промывали 2 н. водной HCl. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/МеОН) с получением соединения 104-S3.
Стадия 3: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (104-S5): к раствору 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (104-S4, 1 экв.) в диоксане/Н2О (9:1, 10 об.) добавляли соединение 104-S3 (1 экв.), Cs2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/МеОН) с получением соединения 104-S5.
Стадия 4: 2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусная кислота (104-S6): к раствору соединения 104-S5 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (104): к раствору соединения 104-S6 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (S7, 1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 104. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.90-0.97 (m, 1Н), 1.00-1.05 (m, 1Н), 1.26 (s, 3Н), 2.00 (s, 4Н), 2.45-2.52 (m, 1Н), 2.62 (d, J=4.3 Гц, 6Н), 3.47-3.56 (m, 1Н), 4.27-4.39 (m, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.97 (d, J=17.3 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.51-8.57 (m, 1H), 9.23 (d, J=1.4 Гц, 1H), 9.27 (s, 2H), 10.20 (s, 1H).
Схема 42. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-((1,1-диоксидотиетан-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (107)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (107-S3): к раствору 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (107-S1, 1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (107-S2, 1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/МеОН с получением соединения 107-S3.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (107-S4): к раствору соединения 107-S3 (1 экв.) в ACN (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TMSCl (2.5 экв.) и NaI (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали и гасили водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и высушивали с получением соединения 107-S4.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-((1,1-диоксидотиетан-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (107): к раствору соединения 107-S4 (1 экв.) в ACN (10 об.) добавляли карбонат цезия (3 экв.) и 3-бромтиетан-1,1-диоксид (107-S5, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали и гасили водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, высушивали и очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 107. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10.29 (s, 1Н), 9.03 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 7.82-7.14 (m, 2Н), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.91 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.56 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.29-5.27 (m, 1Н), 5.02-4.97 (m, 2Н), 4.62-4.56 (m, 2Н), 4.42-4.38 (m, 1Н), 2.67 (s, 3Н), 2.05 (s, 3Н), 1.32 (s, 3Н), 1.04-1.00 (m, 2Н), 0.99-0.85 (m, 2Н).
Схема 43: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-циклопропилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (112)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-циклопропилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (112-S2): к смеси 112-S1 (100 мг, 0.26 ммоль) и 6-бром-3-циклопропилпиридин-2-амина (55.1 мг, 0.26 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли пиридин (0.1 мл, 1.30 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (39.8 мг, 0.26 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали DCM. Органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc = 6:1 до 2:1) с получением 112-S2 (127 мг, 84.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 581 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 5-(аминометил)-3-((6-бром-3-циклопропилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (112-S3): к раствору 112-S2 (127 мг, 0.22 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли гидрат гидразина (21.9 мг, 0.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 5:1) с получением 112-S3 (79 мг, 79.8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 451 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-циклопропилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (112-S4): к раствору 112-S3 (79 мг, 0.18 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли водный раствор НСНО (42.6 мг, 0.53 ммоль, ~37% масс.) и NaBH3CN (22 мг, 0.35 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (5 мл ×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 10:1) с получением 112-S4 (55 мг, 63.9% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 479 (М+Н)+.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-циклопропилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (112-S5): к раствору 112-S4 (55 мг, 0.12 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 112-S5 (43 мг) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 379 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-циклопропилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (112): к смеси 112-S5 (43 мг, 0.113 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (112-S6, 36.6 мг, 0.118 ммоль) и HATU (64.6 мг, 0.17 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.06 мл, 0.339 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 112 (6.5 мг, 8.57% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.02 (s, 2Н), 8.56 (s, 1Н), 7.80 (d, J=1.2 Гц, 2Н), 7.38 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.82 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.71 (t, J=7.0 Гц, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.22-1.20 (m, 1H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.60-0.568 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРН) m/z: 671 (M+H)+.
Схема 44. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-фторпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (116)
Стадия 1: 2-Бром-4-фтор-1-оксиданилпиридин (116-S2): к перемешанному раствору 2-бром-4-фторпиридина (116-S1, 2 г, 1 экв.) в CHCl3 (130 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (5 г, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 0 мл ×2), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% СН3ОН в DCM, градиент) с получением 116-S2 (622 мг, 31%).
Стадия 2: 6-Бром-N-(трет-бутил)-4-фторпиридин-2-амин (116-S3): к перемешанному раствору 116-S2 (622 мг, 1 экв.), 2-метилпропан-2-амина (1.7 мл, 5 экв.) в DCM (100 мл) добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (1.1 мл, 1.1 экв.) в DCM (10 мл) по каплям при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 часа перед добавлением раствора TFA (1 мл, 1 экв.) в DCM (10 мл) с последующим добавлением 2-метилпропан-2-амина (0.4 мл, 1.1 экв.). Реакционную смесь нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), и органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 30% EtOAc в гексанах) с получением 116-S3 (81 мг, 10%).
Стадия 3: 6-Бром-4-фторпиридин-2-амин (116-S4): TFA (6 мл) добавляли к твердому 116-S3, и реакционную смесь нагревали при 70°С до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в DCM (15 мл) и промывали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 116-S4 (63 мг).
Стадия 4: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-4-фторпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (116-S5): POCl3 (0.04 мл, 2 экв.) добавляли по каплям при 0-5°С в атмосфере аргона к перемешанному раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (79 мг, 1 экв.), 116-S4 (63 мг, 1 экв.) в DCM (15 мл) и пиридина (0.13 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем реакцию разбавляли DCM (10 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 116-S5 (97 мг, 71%).
Стадия 5: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-4-фторпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (116-S6): к раствору 116-S5 (97 мг) добавляли 4 н. HCl в диоксане (10 мл), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 116-S6 (75 мг).
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-фторпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (116): HATU (109 мг, 1.2 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере аргона к раствору 116-S6 (75 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (78 мг, 1.1 экв.) и DIPEA (0.21 мл, 5 экв.) в DMF (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли EtOAc (35 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 10:1) с получением 116 (87 мг, 53%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1Н), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, 1Н), 7.86 (d, 1H, J=10.6 Гц), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=7.6 Гц), 6.08 (d, 1H, J=17.6 Гц), 5.67 (d, 1H, J=17.6 Гц), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17-1.21 (m, 1H), 0.86-1.03 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ - 98.11 (s, 1F).
Схема 45. Синтез метил 2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидо)-6-бромпиридин-3-ил)ацетата (61) и 2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидо)-6-бромпиридин-3-ил)уксусной кислоты (62) и (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (117)
Стадия 1: Метил 2-(6-бром-1-оксиданил)-пиридин-3-ил)ацетат (117-S2): к перемешанному раствору метил 2-(6-бромпиридин-3-ил)ацетата (117-S1, 1 г, 1 экв.) в CHCl3 (100 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (1.93 г, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% СН3ОН в DCM, градиент) с получением 117-S2 (848 мг, 80%).
Стадия 2: Метил 2-(6-бром-2-(трет-бутиламино)пиридин-3-ил)ацетат (117-S3): к перемешанному раствору 117-S2 (848 мг, 1 экв.) и 2-метилпропан-2-амина (1.8 мл, 5 экв.) в DCM (90 мл) добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (0.87 мл, 1.5 экв.) в DCM (10 мл) при 0-5°С по каплям в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 часов, затем нейтрализовали раствором водного насыщенного NaHCO3 (20 мл). Органический слой промывали водным насыщенным раствором NaCO3 (40 мл) и рассолом (40 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 30% EtOAc в гексанах, градиент) с получением 117-S3 (104 мг, 10%).
Стадия 3: Метил 2-(2-амино-6-бромпиридин-3-ил)ацетат (117-S4): TFA (10 мл) добавляли к твердому 117-S3 (104 мг), и реакционную смесь нагревали при 70°С. Реакцию концентрировали досуха, и остаток растворяли в DCM (25 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 117-S4 (96 мг).
Стадия 4: трет-Бутил (2S,4R)-2-((6-бром-3-(2-метокси-2-оксоэтил)пиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (117-S5): POCl3 (0.08 мл, 2 экв.) добавляли по каплям при 0-5°С в атмосфере аргона к раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (91 мг, 1 экв.) и 117-S4 (96 мг, 1 экв.) в DCM (10 мл) и пиридине (0.16 мл, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 117-S5 (146 мг, 82%).
Стадия 5: Метил 2-(6-бром-2-((2S,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидо)пиридин-3-ил)ацетат гидрохлорид (117-S6): к раствору 117-S5 (146 мг) добавляли 4 н. HCl в диоксане (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 117-S6 (117 мг).
Стадия 6: Метил 2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидо)-6-бромпиридин-3-ил)ацетат (61): к раствору 117-S6 (117 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (92 мг, 1 экв.) и DIPEA (0.25 мл, 5 экв.) в DMF (15 мл) добавляли HATU (137 мг, 1.2 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (35 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 10:1) с получением 61 (99 мг, 50%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1Н), 9.04 (s, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=8.1 Гц), 7.52 (d, 1H, J=8.1 Гц), 5.49-5.88 (m, 3H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 3.94-4.30 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.07-2.34 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ - 176.07 (s, 1F).
Стадия 7: 2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамидо)-6-бромпиридин-3-ил)уксусная кислота (62): к раствору 61 (45 мг, 1 экв.) в метаноле (6 мл) добавляли водный раствор LiOH в воде (3 мл, 1 М, 1.2 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционную смесь подкисляли HCl (1 н.) и экстрагировали DCM (10 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 62 (15 мг, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1Н), 8.98 (s, 2Н), 8.36 (s, 1Н), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=8.2 Гц), 7.44 (d, 1H, J=8.2 Гц), 5.42-5.77 (m, 3Н), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ - 176.12 (s, 1F).
Стадия 8: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (117): к раствору 62 (44 мг, 1.2 экв.), диметиламина гидрохлорида (33 мг, 1.0 экв.) и DIPEA (0.08 мл, 5 экв.) в DMF (10 мл) добавляли HATU (32 мг, 1.2 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAC (15 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH = 10:1) с получением 117 (32 мг, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1Н), 8.98 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.70-7.84 (m, 1H),7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Гц), 5.42-5.81 (m, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96-2.15 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ - 175.89 (s, 1F).
Схема 46. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (120)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с замещенным пиримидином в положении R32 с помощью реакции перекрестного сочетания Сузуки, где А-кольцо функционализируется эфиром бороновой кислоты. Специалист в данной области поймет, что арилгалогенид 5-бром-N-метилпиримидин-2-амин, показанный выше, может быть заменен другими арилгалогенидами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры арилгалогенидов, которые квалифицированный специалист может использовать, включают 5-бром-2-метилпиримид.
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (120-S3): к раствору 5-бром-N-метилпиримидин-2-амина (120-S2, 1 экв.) в DMF/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение 120-S1 (1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/МеОН) с получением соединения 120-S3.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (120-S4): к раствору соединения 120-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (120): к раствору соединения 120-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 120. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.97-1.06 (m, 2Н), 1.33 (s, 3Н), 2.05 (s, 4Н), 2.53-2.58 (m, 1Н), 2.65 (s, 3Н), 2.87 (d, J=4.5 Гц, 3Н), 3.55-3.64 (m, 1Н), 4.33-4.47 (m, 1Н), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.88 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 7.26 (q, J=4.9 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0.86-0.88 (m, 1H), 1.16 (t, J=5.2 Гц, 1H), 1.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.33 (t, J=8.8 Гц, 1H) 2.55 (s, 3H), 2.67 (d, J=13.2 Гц, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.14 (d, J=2.8 Гц, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.23 (d, J=8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=8.4, 1.2 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.94 (s, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(пиридин-4-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.66 (dd, J=4.5, 1.6 Гц, 2H), 8.52 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.91 (dd, J=8.9, 1.7 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=4.5, 1.6 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.92 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.58 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 587/589 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.19 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.75 (dd, J=16.9, 8.5 Гц, 2H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.89 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=9.3, 5.1 Гц, 1H), 3.59 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1H), 2.64 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18-1.14 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 601/603 (M+H)+.
Схема 47. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (123)
Стадия 1: 2-(трет-Бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (123-S2): Cs2CO3 (0.8 г) добавляли к смеси 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5S)-5-(((метилсульфонил)окси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (123-S1, 0.807 ммоль) и N-метилгекс-5-ен-1-амина, HCl соль (0.145 г, 0.968 ммоль) в ACN (10 мл). Реакцию нагревали и перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение ночи. EtOAC добавляли и разбавленную реакционную смесь фильтровали через целит для удаления твердых веществ. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением 2-(трет-бутия) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата 123-S2 (0.193 г) в виде желтоватого масла.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-5-((Гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (123-S3): 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (123-S2, 0.193 г, 0.508 ммоль)растворяли в смеси THF-EtOH-вода (3 мл - 0.5 мл - 0.5 мл) и обрабатывали LiOH моногидратом (25.6 мг, 0.609 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем добавляли амберлит (слабокислотный катионит в Н-форме, 1 г). После перемешивания в течение 5 минут, реакцию фильтровали и полученную в результате смолу промывали МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением (1R,3S,5R)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты 123-S3 (0.171 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Стадия 3: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (123-S5): к смеси 123-S3 (171 мг, 0.486 ммоль) и 123-S4 (77 мг, 0.389 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0.196 мл, 2.43 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (0.045 мл, 0.486 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали DCM. После промывки рассолом органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 123-S5 (99 мг).
Стадия 4: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (123-S6): трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (123-S5, 5.7 мг) в DCM (1 мл) обрабатывали TFA (1 мл) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 1 часа, затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток совыпаривали с толуолом (5 мл) дважды с получением (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соли 123-S6. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (123): к смеси (1R,3S,5R)-N-(6-6ром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль 123-S6 и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (123-S7, 3.4 мг, 0.011 ммоль) в DMF (0.5 мл) добавляли TBTU (7.1 мг) с последующим добавлением DIEA (0.0096 мл) с перемешиванием. После завершения реакции добавляли водный раствор NaHCO3 (10 мл) с образованием осадка, который собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((гекс-5-ен-1-ил(метил)амино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (123) (6.2 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (s, 2Н), 8.67 (s, 1Н), 8.58 (dd, J=0.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.69-7.59 (m, 4Н), 7.30 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6.46 (dd, J=11.0, 17.4 Гц, 1Н), 5.80 (ddt, J=6.7, 10.2, 16.9 Гц, 1Н), 5.66 (dd, J=0.8, 17.4 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 5.27 (d, J=11.1 Гц, 1Н), 5.05-4.91 (m, 2Н), 4.88 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 3.25 (dd, J=2.5, 5.8 Гц, 1Н), 2.91 (t, J=14.1 Гц, 2Н), 2.80 (s, 3Н), 2.72 (s, 3Н), 2.41 (tt, J=5.7, 13.0 Гц, 1Н), 2.28 (s, 4Н), 2.11-2.01 (m, 2Н), 1.54-1.34 (m, 4Н), 1.30 (s, 0Н), 1.02 (dt, J=2.1, 4.1 Гц, 1Н), 0.93-0.76 (m, 1Н). ЖХ (метод A): tR=1.48 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+Н]+ 725.
Схема 48. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (124)
Стадия 1: 5-Бром-1H-индазол-7-карбоксамид (124-S2): 5-бром-1Н-индазол-7-карбоновую кислоту (1 г) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли iPr2NEt (3.42 мл, 5 экв.) с последующим добавлением NH4Cl (1.2 г) при 5°С. Добавляли медленно HATU (1.8 г, 1.2 экв.) при 5°С, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием. Белое твердое вещество высушивали и переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию.
Стадия 2: 5-Бром-1H-индазол-7-карбонитрил (124-S3): К гетерогенной смеси 5-бром-1H-индазол-7-карбоксамида (0.6 г) в CH2Cl2 (6 мл) и пиридина (6 мл) добавляли по каплям TFAA (0.87 мл). Полученный в результате гомогенный раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли, и остаток выливали в воду (60 мл). Осажденный белый продукт отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом. Твердое вещество переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию.
Стадия 3: 5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбонитрил (124-S4): смесь 5-бром-1H-индазол-7-карбонитрила (0.32 г, экв.), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (0.708 г), карбоната цезия (1.4 г) в диоксане (12 мл) и воде (3.0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 минут. Добавляли PdCl2(dppf) (0.4 г) в атмосфере аргона, и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-30% МеОН в CH2Cl2) с получением 0.24 г 124-S4 в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 3-Бром-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбонитрил (124-S5): к перемешанному раствору 5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбонитрила (0.24 г) в DMF (4 мл) добавляли NBS (0.2 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь затем выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Твердое вещество переносили далее на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-бром-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (124-S6): смесь 3-бром-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-7-карбонитрила (0.3 г), трет-бутилбромацетата (148 мкл) и карбоната калия (0.264 г) в безводном ацетонитриле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 124-S6 в виде белой пены.
Стадия 6: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (124-S7): раствор трет-бутия 2-(3-бром-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетата (0.06 г, 1 экв.), три-бутил(1-этоксивинил)олово (0.101 г, 2 экв.) и PdCI2(PPh3)2 (10 мг, 0.1 экв.) в DMF (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли CH2Cl2 и промывали холодной водной HCI (1 н.). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1.5% МеОН в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 7: 2-(3-Ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (124-S8): трет-бутил 2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (124-S7, 45 мг) перемешивали в CH2Cl2 (0.5 мл) и TFA (1 мл). После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ) растворитель удаляли под пониженным давлением, и оставшийся остаток переносили далее на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (124): соединение 124-S8 растворяли в DMF (1 мл) и добавляли iPr2NEt (60 мкл, 3 экв.) с последующим добавлением TFA соли (1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (124-S9, полученного перемешиванием 47 мг трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата в 0.5 мл TFA и 0.5 мл CH2Cl2 в течение 15 минут при комнатной температуре и выпаривании летучих веществ при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (48 мг, 1.2 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием. Твердое вещество высушивали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2.0% МеОН в CH2Cl2) с получением 124 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.01-1.06 (m, 2Н), 1.32 (s, 3Н), 2.05 (s, 3Н), 2.07 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 2.51-2.56 (m, 1Н), 2.69 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 3.59(t, J=3.8 Гц, 1Н), 4.41 (dd, J=5.3, 9.1 Гц, 1Н), 5.88 (d, J=17.9 Гц, 1Н), 6.09 (d, J=17.9 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
Схема 49. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-N-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (125)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (125-S3): к раствору 5-бром-N-диметилпиримидин-2-амина (125-S2, 1 экв.) в DMF/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение (125-S1, 1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/МеОН) с получением соединения 125-S3.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (125-S4): к раствору соединения 125-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-1Н-нндазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (125): к раствору соединения 125-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 125. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.97-1.05 (m, 2Н), 1.33 (s, 3Н), 2.05 (s, 4Н), 2.53-2.58 (m, 1Н), 2.65 (s, 3Н), 3.19 (s, 6Н), 3.54-3.62 (m, 1Н), 4.41 (dd, J=5.1, 9.3 Гц, 1Н), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.88 (d, J=17.3 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
Схема 50: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (133)
Стадия 1: 4-Бром-2-метил-6-(трифторметил)анилин (133-S2): к раствору 133-S1 (1.0 г, 5.7 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1.0 г, 5.7 ммоль) порциями при 0 °С.Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ) с получением 133-S2 (1.3 г, 90.3% выход) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 254 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-Бром-7-(трифторметил)-1H-индазол (133-S3): к смеси 133-S2 (700 мг, 2.77 ммоль) и ацетата калия (325.8 мг, 3.32 ммоль) в CHCl3 (20 мл) добавляли по каплям уксусный ангидрид (846.6 мг, 8.30 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 60°С и добавляли трет-бутилнитрит (570.6 мг, 5.54 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 60°С, смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток растворяли в МеОН (5 мл) и 6 н. HCl (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, подщелачивали 10 н. водным раствором NaOH и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=10:1 до 3:1) с получением 133-S3 (420 мг, 57.5% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 265 (М+Н)+.
Стадия 3: 5-Бром-3-иодо-7-(трифторметил)-1H-индазол (133-S4): к раствору 133-S3 (420 мг, 1.6 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли KOH (201.6 мг, 3.6 ммоль) с последующим добавлением I2 (605.7 мг, 2.4 ммоль) порциями при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали 5% водной Na2S2PO3 раствор и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 133-S4 (610 мг, 97.7% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 391 (М+Н)+.
Стадия 4: трет-Бутил 2-(5-бром-3-иодо-7-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (133-S5a) и трет-бутил 2-(5-бром-3-иодо-7-(трифторметил)-2Н-индазол-2-ил)ацетат (133-S5b): краствору 133-S4 (610 мг, 1.57 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли K2CO3 (541.7 мг, 3.93 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил 2-бромацетата (399.8 мг, 2.05 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=1:0 до 50:1 до 30:1) с получением 133-S5a (173 мг, 21.8% выход) и 133-S5b (433 мг, 54.7% выход) в виде светло-желтых твердых веществ. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 505 (М+Н)+.
Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-7-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (133-S6): к раствору 133-S5a (144 мг, 0.28 ммоль) в сухом толуоле (9 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (155 мг, 0.43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (33 мг, 0.028 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Оставшийся сырой продукт растворяли в THF (0.5 мл) и 0.5 М HCl (5 мл) и перемешивали в течение 1.5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=50:1 до 30:1) с получением 133-S6 (86 мг, 71.4% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 421 (М+Н)+.
Стадия 6: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (133-S7): к смеси 133-S6 (86 мг, 0.2 ммоль), (2-метилпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (42 мг, 0.31 ммоль) и K2CO3 (70 мг, 0.51 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (23 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3:1 до 1:1) с получением 133-S7 (67 мг, 75.5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 435 (М+Н)+.
Стадия 7: 2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-1/7-индазол-1-ил)уксусная кислота (133-S8): к раствору 133-S7 (35 мг, 0.08 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 133-S8 (31 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 335 (М+Н)+.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (133): к смеси 133-S8 (26 мг, 0.07 ммоль) и 133-S9 (23 мг, 0.07 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.22 ммоль) с последующим добавлением HATU (41.8 мг, 0.11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 133 (11.0 мг, 3.28% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.13 (s, 2Н), 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.99 (d, J=18.1 Гц, 1H), 5.59 (d,J=17.9 Гц, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.71 (d,J=2.1 Гц, 6H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.85-0.83 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 670 (M+H)+.
Схема 51. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (134)
Стадия 1: 2-(трет-Бутил) 3-этил (1R,3S,5S)-5-формил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (134-S2): к раствору 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (134-S1, 67 мг, 0.23 ммоль) в DCM (4 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (0.31 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов, реакцию разбавляли DCM (20 мл) и гасили водной NaHCO3 (10%, 15 мл). Слой DCM отбирали, и водную фазу экстрагировали DCM (15 мл ×2). Фазу DCM объединяли, промывали рассолом и высушивали над сульфатом магния. Раствор фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта 134-S2 (62 мг), который переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(трет-Бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (134-S3): К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (111 мг, 0.31 ммоль) в 5 мл сухого THF добавляли по каплям BuLi (0.31 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли по каплям раствор альдегида 134-S2 (62 мг) в THF (2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и высушивали над сульфатом магния. Раствор фильтровали, концентрировали и очищали с получением 134-S3 (31 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 1H), 1.04-1.08 (m, 1Н), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.44 (s, 9H), 2.32 (dd,J=13.2, 7.0 Гц, 1H), 2.43 (dd, J=13.1, 8.8 Гц, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.99 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.70 (dd,J=17.0, 10.7 Гц, 1H)ppm.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (134-S4): соединение 134-S3 (31 мг, 0.11 ммоль) растворяли в смеси CH3OH-THF-H2O (2 мл-2 мл-2 мл) и обрабатывали LiOH (24 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривали под пониженным давлением, и оставшийся остаток подкисляли 10% лимонной кислотой (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (15 мл×3), и объединенные органические слои промывали водой и рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор концентрировали, и остаток (134-S4, 26 мг) высушивали и переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 4: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (134-S5): (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту (134-S4, 26 мг, 0.10 ммоль) и 3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-амин (27 мг, 0.11 ммоль) растворяли в безводном DCM (5 мл) в предварительно высушенной колбе. Колбу охлаждали на бане со льдом, и добавляли сухой пиридин (0.25 мл, 3.0 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением POCl3 (100 мкл, 1.0 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 4 часов при 0°С, и реакцию гасили водой (15 мл). Слой DCM отбирали, и водную фазу экстрагировали DCM (15 мл×2). Объединенные растворы DCM промывали рассолом, и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали, и полученный в результате остаток очищали с получением 134-S5 (35 мг).
Стадия 5: (1R,3S,5R)-N-(3-((Аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (134-S6): трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (134-S5, 28 мг, 0.058 ммоль) переносили в 4 н. HCl диоксан (2.0 мл), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ), растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток 134-S6 переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (134): к раствору (1R,3S,5R)-N-(3-((аллилокси)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-5-винил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (134-S6, 0.058 ммоль) и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты (134-S7, 18 мг, 0.058 ммоль) в DMF (2.0 мл) добавляли HATU (33 мг, 0.087 ммоль) с последующим добавлением по каплям DIEA (5.0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и затем летучие вещества выпаривали. Остаток разбавляли 10% карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы последовательно промывали водой и рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли. Остаток очищали с получением 134 (8.1 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): (главный ротамер) δ 1.21 - 1.25 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 1Н), 2.37-2.44 (m, 1Н), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.65 (s, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 3.62-3.79 (m, 2Н), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.20 (d, J=3.2 Гц, 2Н), 4.42-4.46 (m, 1Н), 4.96-5.23 (m, 4Н), 5.60 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.65 - 5.79 (m, 1Н), 5.84 (dd, J=17.3, 10.6 Гц, 1H), 5.95 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.86 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 9.03 (s, 2Н), 10.48 (s, 1Н)ppm. ЖХ (метод A): tR=2.15 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+ 670.20, 672.16.
Схема 52. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромизохинолин-1-ил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0] гексан-3-карбоксамида (91) и (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-хлор-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (135)
Стадия 1: 6-Бром-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-амин (135-S2): к перемешанному раствору 6-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-амина (133 мг, 1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0.3 мл, 3 экв.) и диметиламин гидрохлорид (84 мг, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем реакцию разбавляли DCM (10 мл) и подщелачивали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 135-S2 (100 мг, 99%).
Стадия 2: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоксилат (135-S3): POCl3 добавляли по каплям (0.08 мл, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона к перемешанному раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (106 мг, 1 экв.) и 135-S2 (100 мг, 1 экв.) в DCM (20 мл) и пиридина (0.18 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, затем разбавляли DCM (10 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 135-S3 (169 мг, 85%).
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (135-S4) и (1R,3S,5R)-N-(6-хлор-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0]гексан -3-карбоксамид гидрохлорид (136-S5): к раствору 135-S3 (169 мг) добавляли 4 н. HCl в диоксане (15 мл), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 135-S4 (133 мг).
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромизохинолин-1-ил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0] гексан-3-карбоксамид (91) и (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-хлор-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (135): HATU (233 мг, 1.2 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере аргона к раствору 135-S4 и 135-S5 (133 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (158 мг, 1.2 экв.) и DIPEA (0.53 мл, 5 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (3×25 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на С18 (YMC, элюируя ацетонитрилом и водой) с получением 91 (60 мг, 24%) и 135 (15 мг).
Соединение 91: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1Н), 9.07 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 3Н), 7.72 (d, 1H, J=8.3 Гц), 6.01 (d, 1H, J=17.1 Гц), 5.65 (d, 1H, J=17.1 Гц), 4.27 (t, 1H, J=8.5 Гц), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.70-3.74 (m 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H).
Соединение 135: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.09 (s, 2Н), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.87-7.95 (m, 2Н), 7.60 (d, 1H, J=8.4 Гц), 6.02 (d, 1Н, J=16.8 Гц), 5.65 (d, 1H, J=16.8 Гц), 4.27 (t, 1H, J=8.2 Гц), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
Схема 53. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (136) и (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-хлор-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (137)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (136) и (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-хлор-3-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (137): HATU (100 мг, 1.2 экв.) добавляли при 0 °С в атмосфере аргона к раствору 136-S1 и 137-S2 (84 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (71 мг, 1 экв.), DIPEA (0.2 мл, 5 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью С18 колоночной ВЭЖХ (элюируя ACN/водой/TFA=20:80:0.1) с получением 136 (48 мг) и 137 (32 мг).
Соединение 136: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1Н), 9.06 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.5 Гц), 7.72 (d, 1H, J=8.5 Гц), 7.65 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J=18.1 Гц), 5.73 (d, 1H, J=18.1 Гц), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H).
Соединение 137: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.0 Гц), 6.13 (d, 1H, J=17.9 Гц), 5.72 (d, 1H, J=17.9 Гц), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.97-1.03 (m, 2H).
Схема 54. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (138) и (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-хлор-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (139)
Стадия 1: 6-Бром-3-(морфолинометил)пиридин-2-амин (139-S2): к перемешанному раствору 6-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-амина (241 мг, 1 экв.) и триэтиламина (0.48 мл, 3 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли морфолин (162 мг, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли DCM (25 мл) и подщелачивали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 139-S2 (215 мг, 85%).
Стадия 2: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (139-S3): POCl3 добавляли по каплям (0.03 мл, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона к перемешанному раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (69 мг, 1 экв.) и 139-S2 (78 мг, 1 экв.) в DCM (10 мл) и пиридине (0.12 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 139-S3 (87 мг, 70%).
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (138-S4) и (1R,3S,5R)-N-(6-хлор-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (139-S5): к раствору 139-S3 (87 мг) добавляли 4 н. HCl в диоксане (10 мл), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 138-S4 и 139-S5.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (138) и (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-хлор-3-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (139): HATU (68 мг, 1.2 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере аргона к раствору 138-S4 и 139-S5 (65 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (47 мг, 1.05 экв.) и DIPEA (0.13 мл, 5 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (35 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной ВЭЖХ на С18 (элюируя ACN/водой/TFA=20/80/0.1) с получением 138 (30 мг) и 139 (12 мг).
Соединение 138: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.97 (s, 2Н), 8.39 (s, 1Н), 7.70-7.89 (m, 3Н), 7.57 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, J=17.5 Гц), 5.55 (d, 1H, J=17.5 Гц), 4.13-4.27 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 1.89-2.09 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.87-0.99 (m, 2H).
Соединение 139: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79-7.93 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J=17.2 Гц), 5.55 (d, 1H, J=17.2 Гц), 4.14-4.32 (m, 1H), 3.80-4.02 (m 1H), 3.57-3.69 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.89-0.99 (m, 2H).
Схема 55: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (143) и (1S,3S)-2-(2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (144)
Стадия 1: трет-бутил 2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (144-S2): В герметично закрытую виалу загружали 144-S1 (50 мг, 0.112 ммоль), Zn(CN)2 (53 мг, 0.449 ммоль), Pd(PPh3)4 (7 мг, 0.056 ммоль) и толуол (3 мл) в атмосфере азота. Виалу герметично закрывали и подвергали воздействию микроволн в реакторе при 150°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 144-S2 (42 мг, 95.9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 392 (М+Н)+.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (144-S3): к раствору 144-S2 (42 мг, 0.102 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (1 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали с получением 144-S3 (36 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 336 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилииридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (143) и (1S,3S)-2-(2-(3-ацетил-7-циано-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (144): к раствору 144-S3 (35 мг, 0.093 ммоль), 144-S4 (37 мг, 0.093 ммоль) и DIPEA (40 мг, 0.279 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (79 мг, 0.186 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 143 (3 мг, выход 4.8% выход) и 144 (1 мг, 1.6% выход) в виде белых твердых веществ.
Соединение 143: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.06 (s, 2Н), 8.89 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.43 (d,J=7.9 Гц, 1H), 6.08 (d,J=17.8 Гц, 1H), 6.00 (d,J=17.8 Гц, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.13 (d, J=14.0 Гц, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.58 (d, J=3.1 Гц, 1H), 1.50 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 670 (M+H)+.
Соединение 144: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.07 (s, 2H), 8.90 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.41 (d,J=7.9T4, 1H), 6.18 (d,J=17.7 Гц, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.42 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 670 (M+H)+.
Схема 56: Синтез 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (145)
Стадия 1: 5-Бром-4-фтор-1H-индазол-3-карбонитрил (145-S2): к раствору 145-S1 (800 мг, 2.346 ммоль) в DMA (8 мл) добавляли порошкообразный Zn (18 мг, 0.282 00 ммоль), Zn(CN)2 (138 мг, 1.173 ммоль), dppf (52 мг, 0.094 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0.0469 ммоль), и смесь продували азотом. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc и 0.5 н. водной HCl. Органическую фазу промывали дважды 0.5 н. водной HCl и рассолом, и высушивали над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=5:1) с получением 145-S2 (469 мг, 83.3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 240 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-Бром-4-фтор-1H-индазол-3-карбоксамид (145-S3): к раствору 145-S2 (469 мг, 1.95 ммоль) в МеОН (25 мл) при 0°С добавляли ледяной раствор мочевины с пероксидом водорода (1.8 г, 19.54 ммоль) в 1 н. водном растворе NaOH (25 мл, 19.54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали до половины объема и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 145-S3 (270 мг, 54% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 258 (М+Н)+.
Стадия 3: трет-Бутил 2-(5-бром-3-карбамоил-4-фтор-1H-индазол-1-ил)ацетат(145-S4): к раствору 145-S3 (270 мг, 1.05 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли трет-бутил 2-бромацетат (0.18 мл, 1.26 ммоль) и K2CO3 (363 мг, 2.625 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, и высушивали над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=1:1) с получением 145-S4 (210 мг, 53.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 372 (М+Н)+.
Стадия 4: трет-бутил 2-(3-карбамоил-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (145-S5): к раствору 145-S4 (41 мг, 0.11 ммоль) и 2-метилпиримидин-5-илбороновой кислоты (18 мг, 0.13 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K3PO4(0.17 мл, 2 н., 0.33 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (4 мг, 0.005 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь дополнительно продували азотом и перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, и высушивали над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=50:1) с получением 145-S5 (32 мг, 76% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 386 (М+Н)+.
Стадия 5: 2-(3-Карбамоил-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (145-S6): к раствору 145-S5 в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением 145-S6 (32 мг, 100% выход), которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 330 (М+Н)+.
Стадия 6: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (145): к смеси 145-S6 (32 мг, 0.097 ммоль), 145-S7 (52 мг, 0.126 ммоль) и HATU (74 мг, 0.194 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0.1 мл, 0.582 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 145 (7 мг, 12% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.93 (s, 2Н), 7.64-7.53 (m, 3Н), 7.38 (d, J=8 Гц, 1H), 5.76-5.59 (m, 2Н), 4.54-4.50 (m, 1Н), 3.53-5.50 (m, 1H), 2.73 (s, 3Н), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.07 (t, J=5.6 Гц, 1H), 0.97-0.95 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 621 (M+H)+.
Схема 57: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (146)
Стадия 1: Метил 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-7-карбоксилат (146-S2): к раствору 146-S1 (765 мг, 3 ммоль) в сухом THF (2 мл) добавляли NaH (144 мг, 3.6 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, к вышеуказанной смеси добавляли SEMCl (648 мг, 3.9 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь затем гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=100:0 до 7:1) с получением 146-S2 (750 мг, 65.1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 385 (М+Н)+.
Стадия 2: (5-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-7-ил)метанол (146-S3): к раствору 146-S2 (750 мг, 1.95 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (148 мг, 3.5 ммоль) при 0°С маленькими порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь затем медленно гасили водой (0.75 мл), 10% водным раствором NaOH (1.5 мл) и водой (2.25 мл). Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли EtOAc, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/ЕА=100:1 до 5:1) с получением 146-S3 (494 мг, 71.1% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 357 (М+Н)+.
Стадия 3: (5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-7-ил)метанол (146-S4): к раствору 146-S3 (494 мг, 1.384 моль) в 1,4-диоксане/Н2О (28 мл, 6:1) добавляли 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (210 мг, 1.52 ммоль), K2CO3 (573 мг, 4.152 ммоль) и Pd(PPh3)4 (128 мг, 0.111 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM/MeOH (20:1). Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=100:0 до 50:1) с получением 146-S4 (288 мг, 56.2% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 371 (М+Н)+.
Стадия 4: 5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-7-карбальдегид (146-S5): к раствору 146-S4 (240 мг, 0.65 ммоль) в CHCl3 (12 мл) добавляли MnO2 (565 мг, 6.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/EtOAc=100:1 до 8:1) с получением 146-S5 (150 мг, 62.7% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 369 (М+Н)+.
Стадия 5: 7-(Дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол (146-S6): к раствору 146-S5 (150 мг, 0.41 ммоль) в сухом DCM (10 мл) медленно добавляли DAST (198 мг, 1.23 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 1 часа и затем нагревали до 40°С в течение 24 часов. Смесь затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (элюируя DCM/MeOH=20:1) с получением 146-S6 (92 мг, 58.2% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 391 (М+Н)+.
Стадия 6: 7-(Дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол (146-S7): к раствору 146-S6 (92 мг, 0.24 ммоль) в сухом DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали с получением 146-S7 (62 мг, 68.8% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 261 (М+Н)+.
Стадия 7: 7-(Дифторметил)-3-иодо-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол(146-S8): к раствору 146-S7 (62 мг, 0.24 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли KOH (41 мг, 0.72 ммоль) и h (92 мг, 0.36 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем гасили 5% водным раствором Na2S2O3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением 146-S8 (85 мг, 91.7% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 3 87 (М+Н)+.
Стадия 8: трет-Бутил 2-(7-(дифторметил)-3-иодо-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (146-S9): к раствору 146-S8 (85 мг, 0.22 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли K2CO3 (61 мг, 0.44 ммоль)и трет-бутил 2-бромацетат(65 мг, 0.33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=100:0 до 4:1) с получением 146-S9 (66 мг, 60.0% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 501 (М+Н)+.
Стадия 9: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (146-S10): к смеси 146-S9 (66 мг, 0.132 ммоль) в сухом толуоле (8 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (67 мг, 0.185 ммоль) и Pd(PPh3)4 (13 мг, 0.01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь гасили 1 н. водным раствором HCl и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=100:0 до 50:1) с получением 146-S10 (52 мг, 92.8% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 417 (М+Н)+.
Стадия 10: 2-(3-Ацетил-7-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (146-S11): к смеси 146-S10 (52 мг, 0.13 ммоль) в THF/H2O (8 мл, 3:1, об./об.) добавляли LiOH⋅Н2О (12 мг, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь разбавляли водой, промывали эфиром, и водный слой подкисляли водным раствором HCl (1 н.) до рН 5. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM/MeOH (5 мл ×2, 10:1 об./об.). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 146-S11 (36 мг, выход 76.9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:361 (М+Н)+.
Стадия 11: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(дифторметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (146): к раствору 146-S11 (36 мг, 0.1 ммоль), 146-S12 (45 мг, 0.13 ммоль) и HATU (57 мг, 0.15 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (40 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 146 (15 мг, 23.0% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.10 (s, 2Н), 8.72 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.27-7.55 (m, 2Н), 5.95 (d,J=18.0 Гц, 1Н), 5.72 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.35 (dd, J=9.1, 5.2 Гц, 1H), 3.53-3.58 (m, 1Н), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 -2.59 (m, 1Н), 2.05 (s, 3Н), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.33 (s, 3Н), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.87-0.94 (m, 1Н). ЖХМС (ЭРИ) m/z: 652 (М+Н)+.
Схема 58. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (147)
Стадия 1: 7-Фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол (147-S2): смесь 5-бром-7-фтор-1H-индазола (0.32 г экв.), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (0.384 г), карбоната цезия (1.14 г) в диоксане (8 мл) и воде (2.0 мл) продували аргоном в сосуде под давлением в течение 5 минут. PdCl2(dppf) (0.190 г) добавляли в атмосфере аргона, и сосуд под давлением герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Выпавший в осадок продукт отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 2: 3-Бром-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол (147-S3): к перемешанному раствору 7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазола (0.39 г) в DMF (5 мл) добавляли NBS (0.335 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 3: трет-бутил 2-(3-бром-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (147-S4): смесь 3-бром-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазола (0.36 г), трет-бутил бромацетата (181 мкм) и карбоната калия (0.323 г) в безводном ацетонитриле (5 мл) и DMF (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 147-S4 в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (147-S5): раствор трет-бутил 2-(3-бром-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетата (0.25 г, 1 экв.), три-бутил(1-этоксивинил)олова 0.429 г, 2 экв.) и PdCI2(PPh3)2 (42 мг, 0.1 экв.) в DMF (3 мл) нагревали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона, затем концентрировали под пониженным давлением и разбавляли CH2Cl2 и промывали холодной водной HCl (1 н.). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 147-S5.
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (147):трет-бутил 2-(3-ацетил-7-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (70 мг) перемешивали в CH2Cl2 (0.5 мл) и TFA (1.5 мл). После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ), растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток растворяли в DMF (1 мл) и добавляли iPr2NEt (95 мкл, 3 экв.) с последующим добавлением (1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль (получен путем перемешивания 74 мг трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата в 1 мл TFA и 1 мл CH2Cl2 в течение 15 минут при комнатной температуре и выпаривания летучих веществ) при 5 °С.Медленно добавляли HATU (76 мг, 1.2 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливали в воду, и осадок отделяли фильтрованием. Твердое вещество высушивали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 147 в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.84 -0.91 (m, 1H), 1.05 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 1.32 (s, 3Н), 2.05 (s, 3Н), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.67 (s,3H), 2.69 (s, 3Н), 3.56 (d, J=4 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=5.2,9.2 Гц, 1H), 5.65 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.90 (d, J=17.4 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.79 (d, J=12.7 Гц, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.26 (s, 1H). 19F ЯМР (DMSO-d6): δ - 131.6.
Схема 59. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (148)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-(2-метокси-2-оксоэтил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (148-S3): к раствору метил 2-(5-бромпиримидин-2-ил)ацетата (148-S2, 1 экв.) в DMF/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение 148-S1 (1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/ МеОН) с получением соединения 148-S3.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-(2-метокси-2-оксоэтил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (148-S4): к раствору соединения 148-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: Метил 2-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0] гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)ацетат (148-S6): к раствору соединения 148-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (148-S5,1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 148-S6.
Стадия 4: 2-(5-(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)уксусная кислота (148-S7): к раствору метил 2-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)ацетата(148-S6,1 экв.)в THF/H2O (3:1, 10 об.) добавляли LiOH (2.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток нейтрализовали 2 н. HCl, и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, высушивали и сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (148): к раствору соединения 148-S7 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли диметиламин гидрохлорид (1.2 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 148. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.06 (m, 2Н), 1.33 (s, 3Н), 2.05 (s, 4Н), 2.53 -2.59 (m, 1H), 2.67 (s, 3Н), 2.88 (s,3H), 3.07 (s, 3Н), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 5.59 (d,J=17.2 Гц, 1H), 5.92 (d, J=17.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.87 (t, J=6.5 Гц, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
Схема 60: Синтез метил ((S)-1-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (153)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (153-S2): к смеси 153-S1 (290 мг, 0.75 ммоль) и 6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-амина (162 мг, 0.75 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли пиридин (0.3 мл, 3.75 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (114.7 мг, 0.75 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM дважды. Органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=6:1 до 2:1) с получением 153-S2 (180 мг, 41.0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 585 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 5-(аминометил)-3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (153-S3): к раствору 153-S2 (180 мг, 0.31 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли гидрат гидразина (72.5 мг, 1.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=5:1) с получением 153-S3 (130 мг, 92.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 455/(М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-(((S)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (153-S4): к смеси 153-S3 (30 мг, 0.066 ммоль), (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (13.9 мг, 0.079 ммоль) и HATU (37.6 мг, 0.099 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.198 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=2:1 до 0:1) с получением 153-S4 (29 мг, 72.0% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 612 (М+Н)+.
Стадия 4: Метил ((S)-1-((((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (153-S5): к раствору 153-S4 (29 мг, 0.05 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 153-S5 (25.6 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 512 (М+Н)+.
Стадия 5: Метил ((S)-1-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (153): к смеси 153-S5 (25.6 мг, 0.05 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (153-S6, 16.1 мг, 0.05 ммоль) и HATU (29.6 мг, 0.08 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.03 мл, 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 153 (5.2 мг, 12.9% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.1 Гц, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.12 (d,J=9.1 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.61 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.20 -2.17 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.17 (t, J=5.6 Гц, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.94-0.81 (m, 6H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 804 (M+H)+.
Схема 61: Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-(диметиламино)этокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (157)
Стадия 1: (1R,3S,5S)-2-трет-Бутил 3-этил 5-((2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (157-S2): к раствору 157-S1 (200 мг, 0.70 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaH (56 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1.40 ммоль) при 0°С, и через 5 минут добавляли 2-бром-N,N-диметилацетамид (232 мг, 1.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разделяли ледяной водой и EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 157-S2 (110 мг, 42.5% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 371 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-((2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (157-S3): к раствору 157-S2 (110 мг, 0.30 ммоль) в THF (3 мл) и воде (3 мл) добавляли NaOH (36 мг, 0.90 ммоль) при 0 °С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали до половины объема и дважды промывали EtOAc. Смесь подкисляли 2 н. водной HCl до рН 4 и три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением 157-S3 (85 мг, 83.3% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 343 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5S)-3-Бензил 2-трет-бутил 5-((2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (157-S4): к раствору 157-S3 (85 мг, 0.25 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли K2CO3 (69 мг, 0.50 ммоль) и BnBr (58 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=2:1) с получением 157-S4 (95 мг, 88.0% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 433 (М+Н)+. Стадия 4: (1R,3S,5S)-3-Бензил 2-трет-бутил 5-((2-(диметиламино)этокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (157-S5): к раствору 157-S4 (95 мг, 0.22 ммоль) в THF (5 мл) добавляли BH3⋅THF (0.66 мл, 0.66 ммоль, 1 М). Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили МеОН и концентрировали досуха. Оставшийся остаток разбавляли EtOH (8 мл) и Н2О (1 мл), и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь концентрировали досуха, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=30:1) с получением 157-S5 (90 мг, 97.8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 419 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-((2-(диметиламино)этокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (157-S6): к раствору 157-S5 (90 мг, 0.21 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (10 мг, 10% масс). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и концентрировали досуха с получением 157-S6 (65 мг, 94.3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:329(M+H)+.
Стадия 6: (1R,3S,5S)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((2-(диметиламино)этокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (157-S7): к раствору 157-S6 (65 мг, 0.20 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (23 мг, 0.24 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пиридин (24 мг, 1.22 ммоль) при 0°С с последующим добавлением по каплям POCl3 (0.02 мл, 0.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=50:1) с получением 157-S7 (80 мг, 67.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 497 (М+Н)+.
Стадия 7: (1R,3S,5S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-(диметиламино)этокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (157-S8): к раствору 157-S7 (80 мг, 0.14 ммоль) в DCM (2.5 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 157-S8 (80 мг, 100.0% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 397 (М+Н)+.
Стадия 8: (1К,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2-(диметиламино)этокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (157): к раствору 157-S8 (30 мг, 0.08 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (157-S9, 28 мг, 0.089 ммоль) и HATU (46 мг, 0.12 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 157 (2.9 мг, 5.3% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 2Н), 8.59 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2Н), 7.61 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1Н), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.78 (s, 3Н), 2.67 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.91 (m, 1Н).ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 689 (M+H)+.
Схема 62: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2,2-дифторциклопентанкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (158)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-((2,2-дифторциклопентанкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (158-S2): к раствору 158-S1 (50 мг, 0.12 ммоль) и 2,2-дифторциклопентанкарбоновой кислоты (18 мг, 0.12 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DCC (36 мг, 0.18 ммоль) при 0°С с последующим добавлением DMAP (2 мг, 0.01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали под вакуумом, и оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=80:1) с получением 158-S2 (60 мг, 89.8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 557 (M+H)+.
Стадия 2: (1R,3S,5S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2,2-дифторциклопентанкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (158-S3): к раствору 158-S2 (60 мг, 0.11 ммоль) в диоксане (1.5 мл) добавляли HCl/диоксан (2 М, 0.4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением 158-S3 (60 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 457 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилииридин-2-ил)-5-((2,2-дифторциклопентанкарбоксамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (158): к раствору 158-S3 (30 мг, 0.08 ммоль) и 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (27 мг, 0.08 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DCC (25 мг, 0.12 ммоль) при 0°С с последующим добавлением DMAP (2 мг, 0.01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха, и оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 158 (10.1 мг, 16.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.62-2.41 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 6H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.34(m, 1H), 1.10 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z:763 (M+H)+.
Схема 63: Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(фторметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (163)
Раствор 163-S1 (40 мг, 0.056 ммоль) в TBAF/THF (3 мл, 1 М) перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 163 (5 мг, 13.8% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.98 (s, 2Н), 8.40 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2Н), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1Н), 4.59 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (s, 4H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 634 (M+H)+.
Схема 64: Синтез (1R,3S,5R)-5-(ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (165)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-бутил 5-(ацетамидометил)-3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (165-S2): к смеси 165-S1 (40 мг, 0.088 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли DIPEA (0.03 мл, 0.176 ммоль) с последующим добавлением раствора ацетилхлорида (8.3 мг, 0.106 ммоль) в DCM (0.5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (4 мл × 2).
Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=240:1) с получением 165-S2 (40 мг, 91.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 497 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-5-(Ацетамидометил)-N-(6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (165-S3): к раствору 165-S2 (40 мг, 0.08 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 165-S3 (35.6 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 397 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-5-(Ацетамидометил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (165): к смеси 165-S3 (35.6 мг, 0.09 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Л-индазол-1-ил)уксусной кислоты (26.9 мг, 0.09 ммоль) и HATU (49.6 мг, 0.13 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 165 (15.5 мг, 25.0% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 8.03 (t, J=5.9 Гц, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Гц, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.61 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.16-1.14 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 689 (M+H)+.
Схема 65: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (166)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-бутил 3-((6-бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (166-S2): к раствору 166-S1 (67 мг, 0.147 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли водный раствор НСНО (13.3 мг, 0.443 ммоль) и NaBH3CN (18.5 мг, 0.294 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (5 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=20:1) с получением 166-S2 (60 мг, 84.6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 483 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (166-S3): к раствору 166-S2 (38.5 мг, 0.08 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 166-S3 (38 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 383 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(|метоксиметил)пиридин-2-ил)-5-((диметиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (166): к смеси 166-S3 (30.5 мг, 0.08 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (25.3 мг, 0.08 ммоль) и HATU (44.3 мг, 0.12 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.04 мл, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 166 (6.5 мг, 12.1% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.53 (s, 1Н), 7.78 (s, 2Н), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.66 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.67 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.30-4.22 (m, 2Н), 3.87 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 3.46 (d, J=13.2 Гц, H), 3.14 (s, 3Н), 3.03 (d, J=13.3 Гц, 1Н), 2.83 (s, 6Н), 2.76 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 2.67 (s, 1H), 2.59-2.55 (m, 1Н), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.37-1.35 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 675 (М+Н)+.
Схема 66: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-((диметиламино)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (167)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-(гидроксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (167-S2): к раствору 167-S1 (1.19 г, 3.1 ммоль) в диоксане/Н2О (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (358 мг, 0.31 ммоль), K2CO3 (1.28 г, 9.3 ммоль) и 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (470 мг, 3.4 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 90°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/EtOAc=5:1) с получением 167-S2 (400 мг, 32.5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 397 (М+Н)+.
Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-((метилсульфонилокси)метил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (167-S3): к раствору 167-S2 (200 мг, 0.51 ммоль) в сухом DCM (8 мл) добавляли Et3N (128 мг, 1.26 ммоль) с последующим добавлением по каплям MsCl (88 мг,0.77 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 167-S3 (220 мг, 90.8% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 475 (М+Н)+.
Стадия 3: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-((диметиламино)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (167-S4): к раствору 167-S3 (110 мг, 0.3 ммоль) в сухом DCM (8 мл) добавляли Et3N (90 мг, 0.9 ммоль) и диметиламин гидрохлорид (60 мг, 0.54 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. Смесь разделяли DCM и NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя PE/EtOAc=5:1) с получением 167-S4 (62 мг, 48.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 424 (М+Н)+.
Стадия 4: 2-(3-Ацетил-7-(метоксикарбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота(167-S5): к раствору 167-S4 (62 мг, 0.15 ммоль) в MeOH/THF/Н2О (2:1:1, 4 мл) добавляли NaOH (18 мг, 0.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром дважды. Водный слой доводили до рН 5 с помощью 10% водного раствора HCl и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением 167-S5 (50 мг, 90.6% выход) в виде белого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 368 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-((диметиламино)метил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (167): к раствору 167-S5 (30 мг, 0.08 ммоль) и (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (28 мг, 0.08 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (42 мг, 0.32 ммоль) и HATU (61 мг, 0.16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc, последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя MeCN/водой) с получением 167 (10 мг, 18.9% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1Н), 9.05 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.49 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.43 (dd, J=9.0, 5.5 Гц, 1H),3.79 (d, J=12.8 Гц, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.32 (s, 3H),0.96 - 1.04 (m, 2H). ЖХ/МС (3PH)m/z: 661 (M+H)+.
Схема 67: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (168)
Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (168-S2): к смеси 168-S1 (40 мг, 0.094 ммоль), Et3N (23 мг, 0.24 ммоль) и DMAP (1 мг, каталитическое количество) в сухом DCM (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (40 мг, 0.19 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=10:1 до 5:1 до 4:1) с получением 168-S2 (35 мг, 71.5% выход) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 521 (М+Н)+.
Стадия 2: 3-(6-Бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-[(2,2,2-трифторацетиламино)-метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (168-S3): к раствору 168-S2 (35 мг, 0.067 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 168-S3 (28 мг, 99.5% выход) в виде светлого масла, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 421 (М+Н)+.
Стадия 3: 2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-индазол-1-ил]ацетил}-5-[(2,2,2-трифторацетиламино)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (6-бром-3-метилпиридин-2-ил)амид (168): к смеси 168-S3 (28 мг, 0.067 ммоль), 168-S4 (22 мг, 0.067 ммоль) и HATU (38 мг, 0.10 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (26 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 168 (5.5 мг, 11.3% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1Н), 9.68 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.00 (d, J=20.0 Гц, 1H), 5.71 (d, J=20.0 Гц, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.64 (d, J=8.0 Гц, 3Н), 2.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.07 (d, J=12.0 Гц, 3Н), 1.27-1.04 (m, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 727 (М+Н)+.
Схема 68: Синтез 2-{2-[3-ацетил-7-метоксиметил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (6-бром-3-метоксиметил-пиридин-2-ил)-амида (169)
Стадия 1: 2-Бром-5-бромметилпиридин (169-S2): к раствору 169-S1 (5.0 г, 29.1 ммоль) в CCl4 (40 мл) добавляли NBS (5.22 г, 29.1 ммоль) и ВРО (350 мг, 1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM, промывали водой и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=120:1) с получением 169-S2 (3.81 г, 52.6% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 250 (М+Н)+.
Стадия 2: 2-Бром-5-метоксиметилпиридин (169-S3): к раствору 169-S2 (3.81 г, 15.3 ммоль) в МеОН (38 мл) добавляли MeONa (4.1 мл, 30% масс. в МеОН) при 0 °С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=100:1) с получением 169-S3 (2.7 г, 87.8% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 202 (М+Н)+.
Стадия 3: 2-Бром-5-метоксиметилпиридин-1-оксид (169-S4): к раствору 169-S3 (2.7 г, 13.4 ммоль) в DCM (23 мл) добавляли m-СРВА (3.47 г, 20.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли DCM, промывали 1 н. водным раствором NaOH и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии насиликагеле (элюируя DCM/MeOH=40:1) с получением 169-S4 (2.5 г, 86.2% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 218 (М+Н)+.
Стадия 4: (6-Бром-3-метоксиметилпиридин-2-ил)-трет-бутиламин (169-S5): к раствору 169-S4 (1.0 г, 4.6 ммоль) в DCM/толуоле (20 мл, об./об.=5/2) добавляли трет-бутиламин (2.42 г, 33.2 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора р-толуолсульфонового ангидрида (4.96 г, 15.2 ммоль) в DCM/толуоле (240 мл, об./об.=5/2) в течение 4 ч при -15°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, промывали водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=400:1) с получением 169-S5 (425 мг, 34.0% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 273 (М+Н)+.
Стадия 5: 6-Бром-3-метоксиметилпиридин-2-иламин (169-S6): к раствору 169-S5 (214 мг, 0.78 ммоль) в хлороформе (3 мл) добавляли TFA (3 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 20 минут в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали досуха и разбавляли DCM. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=6:1) с получением 169-S6 (65 мг, 38.4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 217 (М+Н)+.
Стадия 6: 3-(6-Бром-3-метоксиметилпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (169-S8): к смеси 169-S6 (40 мг, 0.18 ммоль) и 169-S7 (45 мг, 0.186 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пиридин (0.08 мл, 0.93 ммоль) и POCl3 (0.02 мл, 0.186 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляли DCM, промывали водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=3:1) с получением 169-S8 (38 мг, 46.9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 440 (М+Н)+.
Стадия 7: 5-Метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (6-бром-3-метоксиметилпиридин-2-ил)амид (169-S9): к раствору 169-S8 (38 мг, 0.086 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 169-S9 (29 мг, 99.5% выход) в виде светлого масла, которое переносили на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 340 (М+Н)+.
Стадия 8: 2-{2-[3-Ацетил-7-метоксиметил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (6-бром-З3 метоксиметилпиридин-2-ил)амид (169): к смеси 169-S9 (29 мг, 0.086 ммоль), 169-S10 (40 мг, 0.11 ммоль) и HATU (49 мг, 0.13 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (33 мг, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 169 (5.3 мг, 9.1% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.05 (s, 2Н), 8.49 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.54 (d,J=12.0 Гц, 1H), 6.00 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.73 (d,J=20.0 Гц, 1H), 4.84 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 4.66 (d, J=12.0 Гц, 1H), 4.39 (m, 1Н), 4.15 (d, J=4.0 Гц, 2Н), 3.56 (m, 1Н), 3.34-3.33 (m, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 2.69 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.34 (s, 3Н), 1.04-0.99 (m, 2Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 676 (М+Н)+.
Схема 69: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (171)
Стадия 1: трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-(азидометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (171-S3): к смеси 171-S1 (135 мг, 0.479 ммоль) и 171-S2 (95.3 мг, 0.479 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пиридин (0.193 мл, 2.4 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (0.045 мл, 0.48 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали DCM. После промывки рассолом, органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-5-(азидометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 171-S3 (0.23 г) в виде пены. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 2: трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-(аминометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (171-S4): трет-бутил (1R,3S,5R)-5-(азидометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (171-S3, 0.23 г) обрабатывали триметилфосфатом (1.0 М в THF, 0.958 мл, 0.958 ммоль) в THF (10 мл) в присутствии воды (0.017 мл, 0.958 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали водным NaHCO3 и рассолом, и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-5-(аминометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 171-S4 (0.221 г) в виде бледно-желтого сиропа. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 3: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (171-S5): трет-бутил (1R,3S,5R)-5-(аминометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (171-S4, 0.221 г) обрабатывали бут-3-ен-1-сульфонил хлоридом (46.5 мг, 0.30 ммоль) в DCM (5 мл) в присутствии DIEA (0.066 мл, 0.378 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли водный NaHCO3, и органический слой промывали рассолом и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 171-S5 (0.158 г) в виде бледно-желтого сиропа. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (171-S6): трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (171-S5, 19.8 мг) в DCM (1 мл) обрабатывали TFA (1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток дважды совыпаривали с толуолом (5 мл) с получением (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соли 171-S6. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (171): к смеси (1R,3S,5R)-N-(6-6ром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соли (171-S6, 0.0356 ммоль) и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (171-S7, 11 мг) в DMF (1.0 мл) добавляли TBTU (23 мг) с последующим добавлением DIEA (0.031 мл) с перемешиванием. После завершения реакции добавляли водный раствор NaHCO3 (10 мл) с образованием осадка, который собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с МеОН в DCM (0-10%) в качестве элюента с получением (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((бут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (171) (17 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (s, 2Н), 8.83 (s, 1H), 8.58 (t, J=1.2 Гц, 1H), 7.69-7.58 (m, 3Н), 7.30 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=11.0, 17.4 Гц, 1Н), 5.81 (ddt, J=6.5, 10.2, 16.8 Гц, 1H), 5.74 (s, 1Н), 5.64 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=3.1 Гц, 2Н), 5.28 (d, J=11.1 Гц, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 2Н), 4.94 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.58 (dd, J=4.6, 13.7 Гц, 1Н), 3.52 (dd, J=2.8, 5.7 Гц, 1H), 3.16-3.08 (m, 3Н), 2.80 (s, 4Н), 2.72 (s, 3Н), 2.56 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.27 (dd, J=8.4, 13.9 Гц, 1Н), 1.44 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 1.12 (dd, J=2.8, 5.9 Гц, 1Н). ЖХ (метод A): tR=1.85 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+Н]+ 747.
Схема 70. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (177)
Стадия 1: 6-Бром-3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-амин (177-S2): к перемешанному раствору 6-бром-3-(хлорметил)пиридин-2-амина (204 мг, 1 экв.) и триэтиламина (0.4 мг, 3 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 3,3-дифторазетидин гидрохлорид (230 мг, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли DCM (25 мл) и подщелачивали водным насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 177-S2 (96 мг, 40%). Стадия 2: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (177-S3): POCl3 (0.04 мл, 2 экв.) добавляли по каплям при 0-5°С в атмосфере аргона к перемешанному раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (83 мг, 1 экв.) и 177-S2 (96 мг, 1 экв.) в DCM (10 мл) и пиридине (0.1 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли DCM (15 мл) и подщелачивали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×15 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 177-S3 (147 мг, 85%).
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (TFA соль) (177-S4): к раствору 177-S3 (147 мг) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 177-S4.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-мет ил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (177): к раствору 177-S4 (135 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (100 мг, 1.05 экв.) и DIPEA (0.26, 5 экв.) в DMF (10 мл) добавляли HATU (146 мг, 1.2 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию разбавляли EtOAc (40 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=10:1) с получением 177 (25 мг, 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1Н), 8.96 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J=8.2 Гц), 7.42 (d, 1H, J=8.2 Гц), 5.87 (d, 1H, J=17.5 Гц), 5.52 (d, 1H, J=17.5 Гц), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.22-3.56 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.91-0.99 (m, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ - 97.89 (2F).
Схема 71. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (178)
Стадия 1: 2-Бром-3-фтор-5-метил-(1-оксиданил)-пиридин (178-S2): к перемешанному раствору 2-бром-3-фтор-5-метилпиридина (178-S1, 10 г, 1 экв.) в CHCl3 (200 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (24 г, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 ((100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% СН3ОН в DCM, градиент) с получением 178-S2 (9.4 г, 87%).
Стадия 2: 6-Бром-N-(трет-бутил)-5-фтор-3-метилпиридин-2-амин (178-S3): к перемешанному раствору 178-S2 (3.2 г, 1 экв.) и 2-метилпропан-2-амина (8.1 мл, 5 экв.) в DCM (100 мл) при 0-5°С медленно добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (TFAA, 2.7 мл, 1.1 экв.) в DCM (20 мл) по каплям, используя капельную воронку, на протяжении 40 минут в атмосфере аргона при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 часа и контролировали с помощью ЖХ/МС.(Если реакция не была завершена через 1 час добавляли раствор TFAA (2.5 мл, 1 экв.) в DCM (20 мл) на протяжении от 15 до 20 минут и добавляли 2-метилпропан-2-амин (1.6 мл, 1 экв., добавляли однократно)). Реакцию разбавляли DCM (60 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (80 мл). Органический слой промывали рассолом (80 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексанами/EtOAc=3:1) с получением 178-S3.
Стадия 3: 6-Бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-амин (178-S4): TFA (20 мл) добавляли к твердому 178-S3, и реакционную смесь нагревали при 70°С до завершения реакции. Реакцию концентрировали досуха, и остаток растворяли в DCM (35 мл), промывали водным насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл × 2) и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением 178-S4 (838 мг, 26%).
Стадия 4: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (178-S5): POCl3 (0.1 мл, 2 экв.) добавляли по каплям к раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (121 мг, 1 экв.)и 178-S4 (101 мг, 1 экв.) в DCM (8 мл) и пиридине (0.2 мл, 5 экв.) и охлаждали при 0-5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли DCM (10 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1 × мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 178-S5 (131 мг, 62%).
Стадия 5: (1R,3S,5R)-N-3-карбоксамид гидрохлорид (178-S6): к раствору 178-S5 (131 мг) добавляли 4 н. HCl в диоксане (8 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 178-S6.
Стадия 6: (1R,35s,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (178): к раствору 178-S6 (137 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (115 мг, 1.2 экв.) и DIPEA (0.3 мл, 5 экв.) в DMF (10 мл) добавляли HATU (141 мг, 1.2 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=10:1) с получением 178 (79 мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 5.92 (d, 1H, J=17.4 Гц), 5.59 (d, 1H, J=17.4 Гц), 4.37-4.42 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J=5.4 Гц), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ - 118.95 (s, 1F).
Схема 72. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (180)
Стадия 1: трет-бутил 2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (180-S3): к раствору 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина (180-S2, 1 экв.) в DMF/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение 180-S1 (1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/МеОН) с получением соединения 180-S3.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (180-S4): к раствору соединения 180-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (180): к раствору соединения 180-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 180. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.98-1.09 (m, 2H), 1.33 (s, 3Н), 2.06 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 1Н), 2.67 (s, 3H), 3.56-3.63 (m, 1H), 4.42 (dd, J=5.1, 9.3 Гц, 1Н), 5.58 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.92 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 6.58 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.86 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 9.35 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 10.26 (s, 1Н).
Схема 73. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(дифторметил)-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (187)
Стадия 1: 2-Бром-5-(дифторметил)-4-метил-1-оксиданил)пиридин (187-S2): к перемешанному раствору 2-бром-5-(дифторметил)-4-метилпиридина (187-S1, 1 г, 1 экв.) в CHCl3 (150 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (2.1 г, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (60 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% СН3ОН в DCM, градиент) с получением 187-S2 (851 мг, 80%).
Стадия 2: 6-Бром-N-(трет-бутил)-3-(дифторметил)-4-метилпиридин-2-амин (187-S3): к перемешанному раствору 187-S2 (222 мг, 1 экв.) и 2-метилпропан-2-амина (0.49 мл, 5 экв.) в DCM (100 мл) добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (0.3 мл, 2 экв.) в DCM (5 мл) при 0-5°С по каплям в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 часов, затем реакцию нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл). Органический слой промывали рассолом (15 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 30% EtOAc в гексанах) с получением 187-S3 (130 мг, 48%).
Стадия 3: 6-Бром-3-(дифторметил)-4-метилпиридин-2-амин (187-S4): TFA (8 мл) добавляли к твердому 187-S3 (130 мг), и реакционную смесь нагревали при 70°С до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в DCM (15 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 187-S4 (92 мг, 87%).
Стадия 4: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-(дифторметил)-4-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (187-S5): POCl3 добавляли по каплям (0.05 мл, 2 экв.) при 0-5°С в атмосфере аргона к перемешанному раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (94 мг, 1 экв.) и 187-S4 (92 мг, 1 экв.) в DCM (10 мл) и пиридине (0.1 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли DCM (20 мл) и нейтрализовали водным насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1 х 10 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 5% МеОН в DCM, градиент) с получением 187-S5 (109 мг, 61%).
Стадия 5: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-(дифторметил)-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (TFA соль) (187-S6): к раствору S5 (109 мг) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением 187-S6 (65 мг).
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(дифторметил)-4-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (187): к раствору 187-S6 (65 мг, 1 экв.), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (44 мг, 1.05 экв.) и DIPEA (0.12 мл, 5 экв.) в DMF (8 мл) добавляли HATU (64 мг, 1.2 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (3х20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=10:1) с получением 187 (67 мг, 27%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (S, br, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.93 (d, 1Н, J=18.2 Гц), 5.61 (d, 1Н, J=18.2 Гц), 4.28-4.34 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.99-2.06 (M, 1Н), 1.33 (s, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -112.35 (1F), -113.24 (1F).
Схема 74. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (188)
Стадия 1: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((метиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (188-S2): трет-бутил (1R,3S,5R)-5-(аминометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (188-S1, 0.104 г, 0.238 ммоль) обрабатывали метил трифлатом (0.032 мл, 0.286 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем EtOAc добавляли для разбавления реакции. Смесь промывали NaHCO3 и рассолом и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((метиламино)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 188-S2. Материал переносили наследующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 2: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (188-S3): трет-бутил (1R,3S,5R)-5-((метиламино)аминометил)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат 188-S2 обрабатывали бут-3-ен-1-сульфонил хлоридом (44 мг, 0.286 ммоль) в DCM (5 мл) в присутствии DIEA (0.062 мл, 0.357 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли водный NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением смеси, содержащий трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат 188-S3. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (188-S4): трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-винилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат 188-S3 в DCM (3 мл) обрабатывали TFA (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток совыпаривали с толуолом (5 мл) дважды с получением смеси (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль 188-S4. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((N-метил6ут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (188): к смеси (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль 188-S4 и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (188-S5, 74 мг) в DMF (3.0 мл), добавляли TBTU (115 мг) с последующим добавлением DIEA (0.414 мл) с перемешиванием. После завершения реакции смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-винилпиридин-2-ил)-5-((N-метилбут-3-ен-1-илсульфонамидо)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (188, 25.5 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (s, 2Н), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.71-7.55 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=11.0, 17.4 Гц, 1H), 5.91-5.70 (m, 1H), 5.65 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.27 (d, J=11.0 Гц, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.93 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.48 (dd, J=6.8, 13.0 Гц, 3H), 3.01 (d, J=18.8 Гц, 5Н), 2.80 (s, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (q, J=7.3 Гц, 2H), 2.31 (t, J=11.4 Гц, 1Н), 1.48 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 1.06 (dd, J=2.7, 6.0 Гц, 1Н). ЖХ (метод А): tR=2.01 мин. ЖХ/МС (EI)m/z: [M+Н]+ 761.
Схема 75. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (193)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с замещенным пиримидином в положении R32 с использованием сложного эфира бороновой кислоты в реакции перекрестного сочетания Сузуки. Специалист в данной области поймет, что указанный выше сложный эфир бороновой кислоты может быть заменен другими сложными эфирами бороновой кислоты или бороновыми кислотами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что показанное А-кольцо может быть заменено другими А-кольцами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры сложных эфиров бороновой кислоты, которые может использовать специалист в данной области, включают 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин.
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (193-S3): к раствору 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (193-S2, 1 экв.) в диоксане/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение 193-S1 (1 экв.), Cs2CO3 (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 193-S3.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусная кислота (193-S4): к раствору соединения 193-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество переносили далее без дополнительной очистки и сразу использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (193): к раствору соединения 193-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (193-S5, 1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 193. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=5.5 Гц, 1H), 1.10 (dd, J=2.4, 5.3 Гц, 1Н), 1.34 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 4H), 2.56 (dd, J=9.3, 13.3 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.35-4.52 (m, 1H), 5.72 (d, J=17.2 Гц, 1H), 6.04 (d, J=17.3 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.55 (d, J=1.3 Гц, 1H), 9.22-9.30 (m, 3H), 10.27 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-аминопиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (194): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.98-1.04 (m, 1H), 1.06-1.11 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.69 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 6.01 (d, J=17.3 Гц, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (199): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.89-0.98 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 5.57 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.87 (d, J=17.3 Гц, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 10.19 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0.91-0.93 (m, 1H), 1.20 (t, J=5.6 Гц, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.39 (t, J=8.4 Гц, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.66 (d, J=11.6 Гц, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.18 (d, J=4 Гц, 1H), 4.84 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.21 (d, J=16.8 Гц, 1H), 5.32 (d, J=17.2 Гц, 1H), 7.23 (d, J=8 Гц, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.29 (s, 2H).
((2S,4R)-N-(6-Бромпиридин-2-ил)-4-фтор-1-(2-(5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J=8 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J=8 Гц, 1H), 5.29-5.16 (dd, J=16 Гц, 2H), 4.81 (t, J=8 Гц, 1H), 4.03-3.95 (q, J=12 Гц, 1H), 3.52-3.39 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 3H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 537 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.61-7.63 (d, J=8 Гц, 1H), 7.43-7.45 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.67-5.71 (d, J=16.8 Гц, 1H), 5.44-5.48 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.98-1.05 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 657 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 3H), 5.45-5.48 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.34-5.39 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 0.97-.099 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 619/621 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.81 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.57 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.41-4.42 (m, 1H), 3.55 (t, J=3.9 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.03-2.04 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.04 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 656 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-2-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.67-7.41 (m, 4H), 5.54 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.23 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 615/617 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.73 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.69 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.56 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.36 (d, J=16.9 Гц, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.95 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 602/604 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-6-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=17.8, 9.7 Гц, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.27 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.56-3.57 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 619/621 (М+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[1-Ацетил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-ил] ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (d, J=4.9 Гц, 2Н), 8.61 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Гц. 1H), 4.54-4.48 (m. 1H), 4.42-4.27 (m, 2H). 3.56-3.51 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 602/604 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-({2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}амино)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64-8.60 (m, 1H), 8.10 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.71 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.58 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.52 3.49 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 695 (M+H)+.
Схема 76. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(3-метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (196)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с трифторметильной группой на В-кольце с использованием реагента Togni для получения синтетического В-кольцевого промежуточного соединения. Специалист в данной области поймет, что другие В-кольца с трифторметильной функциональностью могут быть использованы для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что другие А-кольца могут быть связаны с С- и В-кольцами, показанными выше, с получением соединений по настоящему изобретению.
Стадия 1: 5-Метил-2-(трифторметокси)пиридин (196-S2): в высушенный стакан загружали 5-метил-пиридин-2-ол (0.518 г) и реагент Togni (0.5 г) в нитрометане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 часов в присутствии воздуха. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакцию разбавляли водой и несколько раз экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением 196-S2, которое переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию синтеза.
Стадия 2: 2-Трифторметокси-2-метил-пиридин-N-оксид (196-S3): сырой 5-метил-2-(трифторметокси)пиридин (196-S2) в CH2Cl2 охлаждали на бане со льдом и добавляли твердый комплекс пероксида водорода с мочевиной (0.688 г) с последующим добавлением по каплям TFAA (1.7 мл). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество комплекса пероксида водорода с мочевиной (0.688 г) и TFAA (1.7 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором метабисульфита натрия, и высушивали (Na2SO4). Органический слой фильтровали и концентрировали с получением 196-S3, которое переносили далее без дополнительной очистки и использовали как есть на следующей стадии.
Стадия 3. N-(трет-Бутил)-3-метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-амин (196-S4): к раствору 196-S3 (0.46 г) при -20°С в CH2Cl2 (10 мл) добавляли трет-бутиламин (1.25 мл) с последующим добавлением по каплям трифторметансульфонового ангидрида (1.2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при -20°С, реакционную смесь гасили добавлением воды. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором K2CO3, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексаны) с получением 196-S4 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 4. 3-Метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-амин, TFA соль (196-S5): раствор 196-S4 (50 мг) в TFA (1.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию (196-S5).
Стадия 5: трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-метил-3-((3-метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (196-S7): к ледяному раствору 196-S5 (50 мг) и (1R,2S,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (196-S6, 53 мг) в CH2Cl2 (1.5 мл) добавляли пиридин (82 мкл) с последующим добавлением медленно по каплям POCl3 (20 мкл) при 5°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2% EtOAc в гексанах) с получением 196-S7.
Стадия 6: (1R,3S,58R)-5-Метил-N-(3-метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (196-S8): соединение 196-S7 (11 мг) перемешивали в TFA (0.25 мл) и CH2Cl2 (0.25 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха под пониженным давлением, и оставшийся остаток переносили далее без дополнительной очистки на следующую стадию синтеза.
Стадия 7: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(3-метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (196): к раствору 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (12 мг) в DMF (0.5 мл) добавляли iPr2NEt (35 мкл, 5 экв.) с последующим добавлением 196-S7 (с предыдущей стадии) при 5°С. Медленно добавляли HATU (16 мг, 1.1 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в CH2Cl2. Органический слой промывали 1% водным раствором LiOH и водой и высушивали (Na2SO4). После фильтрования фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: 0-2.5% МеОН в CH2Cl2) с получением 196 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.77-0.96 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.29 (dd, J=8.8, 13.6 Гц, 1Н), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.20 (dd, J=2.4, 5.4 Гц, 1H), 4.88 (d, J=7.7 Гц, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.53-7.66 (m, 3H), 8.58 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.90 (s, 2H). 19F-ЯМР (Хлороформ-d): δ - 56.6.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(3-метил-6-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0.84-0.90 (m, 1H), 1.16 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (t, J=8.4 Гц, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.66 (brs, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.11 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.35 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.42 (d, J=17.7 Гц, 1H), 6.79 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.89 (s, 2H). 19F (CDCl3): δ -56.5.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-(3-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.88 (dd, J=2.4, 5.5 Гц, 1H), 1.16 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (d, J=14 Гц, 1Н), 2.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.13 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.65 (d, J=5.2 Гц, 1H), 5.31 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.48 (d, J=17.5 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H). 19F: δ - 67.6.
Схема 77. Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (197)
Стадия 1: (1R,3S,5S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (197-S2): к раствору 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5S)-5-формил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (197-S1, 142 мг, 0.50 ммоль) и p-толуолсульфонилметил изоцианида (146.4 мг, 0.75 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли твердый K2CO3 (1.50 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выпаривали летучие вещества. Остаток загружали на слой силикагеля и очищали с получением 197-S2 (72 мг).
Стадия 2: трет-Бутил (1R,3S,5S)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (197-S3): (1R,3S,5S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту (197-S1, 72 мг, 0.24 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амин (197-S2, 46 мг, 0.24 ммоль) растворяли в безводном DCM (6.0 мл) в предварительно высушенной колбе. Колбу охлаждали на бане со льдом, и добавляли сухой пиридин (0.25 мл, 3.0 ммоль) одной порцией с последующим добавлением POCl3 (100 мкл, 1.0 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 4 часов при 0°С, и затем реакцию гасили водой (15 мл). Слой DCM отбирали, и водную фазу экстрагировали DCM (15 мл×2). Объединенный раствор DCM промывали рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали, и полученный в результате остаток очищали с получением 197-S3 (59.3 мг).
Стадия 3: (1R,3S,5S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (197-S4): трет-бутил (1R,3S,5S)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (197-S3, 59.3 мг, 0.13 ммоль) переносили в 4 н. HCl диоксан (2.0 мл), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (контролировали с помощью ВЭЖХ), растворитель удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток 197-S4 переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 4: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (197): к раствору (1R,3S,5S)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(оксазол-5-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (197-S4, 0.13 ммоль) и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты (197-S5, 40 мг, 0.1 3 ммоль) в DMF (2.0 мл) добавляли HATU (1.5 экв., 0.20 ммоль) с последующим добавлением по каплям DIEA (5.0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и затем летучие вещества выпаривали. Остаток разбавляли 10% карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы последовательно промывали водой и рассолом и высушивали над MgSO4. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли. Остаток очищали с получением 197 (29.2 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): (главный ротамер) δ 1.71 (d, J=4.6 Гц, 2Н), 2.03 (s, 3H), 2.59 (dd, J=13.5, 4.8 Гц, 1Н), 2.66 (s,3H), 2.69 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.5, 9.2 Гц, 1Н), 4.20 (t, J=4.6 Гц, 1Н), 4.60 (dd, J=9.2, 4.7 Гц, 1Н), 5.65 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.97 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 8.31 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 9.04 (s, 2Н), 10.38 (s, 1Н) ppm. ЖХ (метод A): tR=1.55 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 655.07, 657.16.
Схема 78. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(оксетан-3-илокси)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (208)
К раствору 121 (1 экв.) в DMF (10 об.) добавляли карбонат калия (3 экв.) и оксетан-3-ил 4-метилбензолсульфонат (2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой, и полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением 208. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1Н), 8.94 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 8.42 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.02 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.65 (d, J=18.0 Гц, 1Н), 5.41-5.38 (m, 1Н), 4.93-4.84 (m, 4H), 4.34-4.32 (m, 1Н), 3.59-3.58 (m, 1Н), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.63 (m, 1Н), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 2H).
Схема 79. Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (211)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (211-S3): к раствору 5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (211-S1, 1 экв.) в CH3CN (10 об.) добавляли трет-бутил 2-бромацетат (211-S2, 1.1 экв.) и карбонат калия (1.1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали CH3CN Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/EtOAc) с получением соединения 211-S3.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота (211-S4): к раствору соединения 211-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество (211-S4) переносили далее на следующую стадию синтеза без дополнительной очистки.
Стадия 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (211): к раствору соединения 211-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 211. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.02-2.24 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.73-3.89(m, 1H), 4.00-4.17 (dd, J=12.9, 21.3 Гц, 1Н), 4.62-4.71 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 5.03-5.13 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.34-5.58 (m, 2H), 6.81-6.92 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 7.26-7.31 (s, 1Н), 7.33-7.37 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.71-7.78 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.84-7.89 (m, 1Н), 8.03-8.12 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.57-8.75 (m, 2H), 10.18-11.70 (s, 1Н).
Схема 80. Синтез (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-карбамоил-5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (212) и (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(5-карбамоил-3-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (213)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат и трет-бутил 2-(5-карбамоил-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (212-S3 и 213-S4): к раствору 5-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (213-S1, 1 экв.) в CH3CN (10 об.) добавляли трет-бутил 2-бромацетат (213-S2, 1.1 экв.) и карбонат калия (1.1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали CH3CN. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя EtOAc/DCM) с получением смеси соединений 212-S3 и 213-S4. Эту смесь переносили далее как смесь без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота и 2-(5-карбамоил-3-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота (212-S5 и 213-S6): к раствору соединения 212-S3 и 213-S4 (1 экв., смесь) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество (смесь 212-S5 и 213-S6) переносили далее как смесь без дополнительной очистки.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-карбамоил-5-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (212) и (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(5-карбамоил-3-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (213): к раствору соединения 212-S5 и 213-S6 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (213-S7, 1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединений 212 и 213.
(1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-карбамоил-5-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (212): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.87 (dd, J=2.4,5.4 Гц, 1H), 0.99 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 1.21-1.34 (m, 4Н), 1.94-2.08 (m, 4H), 3.51 (dd, J=2.4, 5.6 Гц, 1Н), 4.36 (dd, J=5.5, 9.2 Гц, 1Н), 5.38 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.52 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 6.60 (dd, J=1.8, 3.5 Гц, 1Н), 6.79 (d, J=3.4 Гц, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 7.28 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
(1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(5-карбамоил-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (213): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.83-0.93 (m, 1Н), 0.99 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 1.20-1.32 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 4H), 3.37-3.43 (m, 1H), 4.35 (dd, J=5.0, 9.2 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=16.4 Гц, 1H), 5.69 (d, J=16.3 Гц, 1Н), 6.58 (dd, J=1.7, 3.4 Гц, 1Н), 6.69 (t, J=3.9 Гц, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 7.42-7.50 (m, 2H),7.63 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 10.18 (s, 1Н).
Схема 81. Синтез (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-карбамоил-5-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (214)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (214-S3): к раствору 5-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (214-S1, 1 экв.) в CH3CN (10 об.) добавляли трет-бутил 2-бромацетат (214-S2, 1.1 экв.) и карбонат калия (1.1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали CH3CN Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/EtOAc) с получением соединения 214-S3.
Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота (214-S4): к раствору соединения 214-S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество (214-S4) использовали сразу на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-(2-(3-карбамоил-5-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (214): к раствору соединения 214-S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (214-S5, 1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 214. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.77 (dd, J=2.3, 5.3 Гц, 1H), 0.93 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.09-1.32 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.47 (dd, J=2.3, 5.6 Гц, 1H), 4.38 (dd, J=5.5, 9.2 Гц, 1H), 5.24 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.44 (d, J=17.4 Гц, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.7, 5.1 Гц, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.70 (dd, J=1.1, 5.1 Гц, 1H), 10.30 (s, 1H).
Схема 82. Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (215)
Стадия 1: Этил 5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (215-S3): к раствору этил 5-иодо-1H-пиразол-3-карбоксилата (215-S1, 1 экв.) в диоксане/H2O (9:1, 10 об.) добавляли соединение 215-S2 (1 экв.), Cs2CO3 (3 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 215-S3.
Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат и этил 1-(2-(трет-Бутокси)-2-оксоэтил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилат (215-S5 и 215-S6): к раствору этил 5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата (215-S3,1 экв.)в CH3CN (10 об.) добавляли трет-бутил 2-бромацетат (215-S2, 1.1 экв.) и карбонат калия (1.1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали CH3CN. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/EtOAc) с получением смеси соединений 215-S5 и 215-S6. Смесь переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(3-(Этоксикарбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота и 2-(5-(этоксикарбонил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота (215-S7 и 215-S8): к раствору соединений 215-S5 и 215-S6 (1 экв., смесь) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха. Полученное вещество (смесь 215-S7 и 215-S8) переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 4: Этил 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (215-S10) и Этил 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (215-S11): к раствору соединений 215-S7 и 215-S8 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (215-S9, 1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением отдельных чистых соединений 215-S10 и 215-S11.
Стадия 5: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (215-S12): к раствору этил 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата (215-S10, 1 экв.) в THF/H2O (3:1, 10 об.) добавляли LiOH (2.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ. Оставшуюся воду нейтрализовали, используя 2 н. HCl, затем твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 215-S12.
Стадия 6: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (215): к раствору соединения 215-S12 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли NH4Cl (3 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 215. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2.03-2.23 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.81-3.98 (m, 1H), 4.10 (dd, J=12.5, 21.9 Гц, 1H), 4.66 (t, J=8.4 Гц, 1H), 5.36 (d, J=16.5 Гц, 1H), 5.41-5.57 (m, 1H), 5.73 (d, J=16.5 Гц, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.97-8.06 (m, 2H), 9.00 (d, J=3.7 Гц, 2Н), 10.98 (s, 1H).
Схема 83. Синтез 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксамида (216)
Стадия 1: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота (216-S2): к раствору этил 1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (216-S1, 1 экв.) в THF/H2O (3:1, 10 об.) добавляли LiOH (2.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ. Оставшуюся воду нейтрализовали, используя 2 н. HCl, затем твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 216-S2.
Стадия 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (216): к раствору соединения 216-S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере аргона добавляли NH4Cl (3 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH) с получением соединения 216. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.92-2.12 (m, 1Н), 2.45-2.50 (m, 1Н), 2.61 (d, J=3.1 Гц, 3H), 3.64-3.83 (m, 1Н), 3.94-4.08 (m, 1Н), 4.57 (t, J=8.5 Гц, 1Н), 5.10 (d, J=17.5 Гц, 1Н), 5.31-5.50 (m, 2H), 6.89 (s, 1Н), 7.19-7.29 (m, 2Н), 7.44 (s, 1Н), 7.62-7.71 (m, 1Н), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.69 (s, 2Н), 10.94 (s, 1Н).
Схема 84: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-(1-фторэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (220)
Стадия 1: 4-Бром-2-иодо-6-метиланилин (220-S2): к раствору соединения 220-S1 (5 г, 26.88 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли 12(6.828 г, 26.88 ммоль) и Ag2SO4 (8.382 г, 26.88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водным раствором Na2S2O3 и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, с получением соединения 220-S2 (6.31 г, 75.5%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 312 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-Бром-7-иодо-1H-индазол (220-3): к раствору соединения 220-S2 (6.31 г, 20.29 ммоль) и ацетата калия (2.386 г, 24.35 ммоль) в CHCl3 (100 мл) добавляли уксусный ангидрид (6.209 г, 60.87 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 60°С и добавляли трет-бутил нитрит (10.3 г, 0.1 моль), и реакцию перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и 6 н. HCl (об./об. = 1:1), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь подщелачивали 10 н. водным раствором NaOH и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (100:1 до 8:1), с получением соединения 220-S3 (3.73 г, 57.1%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 323 (М+Н)+.
Стадия 3: 5-Бром-7-винил-1H-индазол (220-S4): к раствору соединения 220-S3 (1.9 г, 5.92 ммоль) в DME/H2O (40 мл, об./об. = 3/1) добавляли трифтор(винил)борат калия (0.793 г, 5.92 ммоль), K2CO3 (0.980 г, 7.10 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.684 г, 0.59 ммоль). Смесь дегазировали в атмосфере N2 три раза и перемешивали при 85°С в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (100:1 до 8:1) с получением соединения 220-S4 (0.78 г, 59.4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 223 (М+Н)+.
Стадия 4: 1-(5-Бром-1H-индазол-7-ил)этанол (220-S5): к раствору соединения 220-S4 (0.78 г, 3.51 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли ВН3-THF (1.13 мл, 1 М в THF) по каплям при 0°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 3 н. водный раствор NaOH с последующим добавлением 30% H2O2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и ос таток растворяли в DCM. Смесь промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (100:1 до 6:1), с получением соединения 220-S5 (170 мг, 20.1%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 242 (М+Н)+.
Стадия 5: 5-Бром-7-(1-фторэтил)-1H-индазол (220-S6): к раствору соединения 220-S5 (0.16 г, 0.66 ммоль) в безводном DCM (5 мл) добавляли DAST (0.22 г, 1.33 ммоль) по каплям при -70°С в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили водным раствором NaHCO3 при 0°С и разбавляли DCM. Слои разделяли, и органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (100:1 до 6:1), с получением соединения 220-S6 (70 мг, 43.5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 244 (М+Н)+.
Стадия 6: 5-Бром-7-(1-фторэтил)-3-иодо-1H-индазол (220-S7): к раствору соединения 220-S6 (70 мг, 0.29 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли KOH (40 мг, 0.72 ммоль) с последующим добавлением I2 (110 мг, 0.43 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водным раствором Na2S2O3, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (80:1 до 6:1), с получением соединения 220-S7 (80 мг, 75.5% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 370 (М+Н)+.
Стадия 7: трет-Бутил 2-(5-бром-7-(1-фторэтил)-3-иодо-1Н-индазол-1-ил)ацетат (220-S8): к раствору соединения 220-S7 (80 мг, 0.22 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K2CO3 (75 мг, 0.54 ммоль) и трет-бутил 2-бромацетат (46 мг, 0.24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли Н2О и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (100:1 до 20:1), с получением соединения 220-S8 (50 мг, 47.7% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 485 (М+Н)+.
Стадия 8: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-7-(1-фторэтил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (220-S9): к раствору соединения 220-S8 (50 мг, 0.10 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (45 мг, 0.12 ммоль) и Pd(PPh3)4 (12 мг, 0.01 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0.5 М водной HCl, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (80:1 до 8:1), с получением соединения 220-S9 (30 мг, 73.2% выход) в виде мелочно-белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 399 (М+Н)+.
Стадия 9: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-(1-фторэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (220-S10): в кругло донную колбу загружали соединение 220-S9 (30 мг, 0.075 ммоль), 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (11 мг, 0.083 ммоль), K2CO3 (26 мг, 0.19 ммоль) в диоксане/Н2О (2 мл, об./об. = 5:1). К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (9 мг, 0.008 ммоль) в атмосфере N2, и реакцию перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере N2. Смесь разбавляли EtOAc и промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петролейным эфиром/EtOAc (50:1 до 3:1), с получением соединения 220-S10 (18 мг, 58.1% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 413 (М+Н)+.
Стадия 10: 2-(3-Ацетил-7-(1-фторэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (220-S11): к раствору соединения 220-S10 (18 мг, 0.044 моль) в DCM (1 мл) добавляли TFA(0.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Растворитель удаляли, и остаток промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением соединения 220-S11 (10 мг, 64.3% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 357 (M+H)+.
Стадия 11: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(1-фторэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (220): к смеси соединения 220-S11 (9 мг, 0.025 ммоль) и соединения 220-S12 (10 мг, 0.032 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (15 мг, 0.12 ммоль) с последующим добавлением HATU (24 мг, 0.064 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 220 (2 мг, 12.5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.68-8.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.44-6.05 (m, 1H), 6.03-5.78 (m, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.52 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (d, J=1.6 Гц, 3H), 2.63 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1Н), 2.35-2.26 (m, 1Н), 2.11 (s, 3H), 1.96 1.82 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.16-1.10 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 648 (M+H)+.
Схема 85: Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N3-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,5-дикарбоксамида (221) и (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (222)
Стадия 1: (1R,3S,5S)-3-((6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-карбоновая кислота (222-S2): к смеси соединения 222-S1 (380 мг, 0.89 ммоль) в t-BuOH (10 мл) добавляли водный NaOH (3.12 мл, 1 М, 3.12 ммоль) с последующим добавлением перманганата калия (281 мг, 1.78 ммоль), растворенного в воде (20 мл) при 0°С. Реакцию перемешивали при 30°С в течение ночи, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток подкисляли 2 н. водной HCl и экстрагировали DCM/i-PrOH (3/1, об./об.) дважды. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM/MeOH = 50/1) с получением соединения 222-S2 (220 мг, 57.8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 440/442 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,3S,5S)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-карбамоил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (222-S3): к смеси соединения 222-S2 (220 мг, 0.50 ммоль) и хлорида аммония (53 мг, 2.50 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли HBTU (379 мг, 1.0 ммоль) и DIPEA (0.16 мл, 1.0 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM/MeOH = 60/1) с получением соединения 222-S3 (200 мг, 90.1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 439/441 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5S)-N3-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,5-дикарбоксамид (222-4): к раствору соединения 222-S3 (80 мг, 0.18 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали с получением соединения 222-S4 (80 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 339/341 (М+Н)+.
Стадия 4: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N3-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,5-дикарбоксамид (221): к раствору соединения 222-S4 (80 мг, 0.18 ммоль), 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (59 мг, 0.18 ммоль) и HATU (138 мг, 0.36 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.12 мл, 0.73 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM/MeOH = 60/1) с получением 221 (30 мг, 25.6% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Гц, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 10Н), 2.26 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 2Н).ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 645/647 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (222): к раствору 221 (20 мг, 0.03 ммоль)и пиридина (4.9 мг, 0.06 ммоль) в сухом THF (3 мл) добавляли TFAA (31.5 мг, 0.25 ммоль). Реакцию перемешивали при 60°С в течение 12 часов и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 222 (3.5 мг, 17.5% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 5.82 (m, 1Н), 5.71 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 9Н), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 2Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 627/629 (М+Н)+.
Схема 86: Синтез (2S,4S)-1-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-карбоксамида (223)
Стадия 1: (2S,4R)-1-трет-Бутил 2-метил 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (223-S2): к раствору соединения 223-S1 (10 г, 43.7 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K2CO3 (18.1 г, 31.3 ммоль) с последующим добавлением MeI (9.31 г, 65.6 ммоль) при 0°С, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 5:1 до 2:1) с получением соединения 223-S2 (10.1 г, 94.4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 246 (М+Н)+.
Стадия 2: (S)-1-трет-Бутил 2-метил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат (223-S3): к раствору соединения 223-S2 (10 г, 41.2 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли ТССА (10.04 г, 43.2 ммоль) с последующим добавлением TEMPO (64.3 мг, 0.41 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали, фильтрат промывали насыщенным раствором карбоната калия и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением соединения 223-S3 (8 г, 80.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 244 (М+Н)+.
Стадия 3: (2S)-1-трет-Бутил 2-метил 4-гидрокси-4-(трифторметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (223-S4): к раствору соединения 223-S3 (6 г, 24.7 ммоль) в THF (100 мл) добавляли TMSCF3 (5.26 г, 37.0 ммоль) с последующим добавлением TBAF (0.15 мл, 0.15 ммоль, 1 моль/л в THF) при 0°С, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением соединения 223-S4 (4.4 г, 56.8% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 314 (М+Н)+.
Стадия 4: (2S)-трет-Бутил 4-гидрокси-2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (223-S5): к раствору соединения 223-S4 (4.4 г, 14.1 ммоль) в THF (56 мл) добавляли LiCl (1.31 г, 30.91 ммоль) и NaBH4 (1.33 г, 35.1 ммоль) с последующим добавлением по каплям EtOH (112 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали при 0°С и подкисляли до рН~4 с 10% водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагировали DCM и промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением соединения 223-S5 (3.4 г, 85.0% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 286 (М+Н)+.
Стадия 5: (2S)-трет-Бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-гидрокси-4-(трифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (223-S6): к раствору соединения 223-S5 (3.4 г, 11.9 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TEA (1.2 г, 11.9 ммоль) и TBDMSCl (2.15 г, 14.28 ммоль) при 0°С, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением для удаления летучих веществ. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 60:1) с получением соединения 223-S6 (4.2 г, 88.3% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 400 (М+Н)+.
Стадия 6: (2S)-трет-Бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(тозилокси)-4-(трифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (223-S7): к раствору соединения 223-S6 (4 г, 10.0 ммоль) в THF (40 мл) добавляли NaH (802 мг, 20.0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли тозилхлорид (3.82 г, 20.0 ммоль) порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, и смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 80:1) с получением соединения 223-S7 (4.9 г, 88.5%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 554 (М+Н)+.
Стадия 7: (S)-трет-Бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (223-S8): к раствору соединения 223-S7 (4.2 г, 7.59 ммоль) в THF (40 мл) добавляли f-BuOK (1.70 г, 15.19 ммоль) при -78°С, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N2. Реакцию гасили холодной водой, и смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 80:1) с получением соединения 223-S8 (1.6 г, 55.3% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 382 (М+Н)+. Стадия 8: (2S,4S)-трет-Бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (223-S9): к раствору соединения 223-S8 (300 мг, 0.78 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (15 мг, 10% масс.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере баллоного РЬ при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 223-S9 (280 мг, 93.3%) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 384 (М+Н)+.
Стадия 9: (2S,4S)-трет-Бутил 2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (223-S10): к раствору соединения 223-S9 (280 мг, 0.73 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (1 моль/л в THF) (3.65 мл, 3.65 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным раствором NH4Cl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением соединения 223-S10 (200 мг, 96.6% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 270 (M+H)+.
Стадия 10: (2S,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-карбоновая кислота (223-S11): к раствору соединения 223-S10 (200 мг, 0.72 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NMO (842 мг, 7.20 ммоль) и ТРАР (25.2 мг, 0.073 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии насиликагеле (DCM:CH+OH = 50:1) с получением соединения 223-S11 (150 мг, 71.4%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 284 (М+Н)+.
Стадия 11: (2S,4S)-трет-Бутил 2-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (223-S12): к раствору соединения 223-S11 (50 мг, 0.18 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (33.3 мг, 0.18 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пиридин (71.1 мг, 0.90 ммоль) при 0°С с последующим добавлением по каплям POCl3 (27.54 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM/MeOH = 50/1) с получением соединения 223-S12 (45 мг, 57.0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452/454 (М+Н)+.
Стадия 12: (2S,4S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-карбоксамид, TFA соль (223-S13): к раствору соединения 223-S12 (45 мг, 0.10 ммоль) в DCM (2.5 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов и затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 223-S13 (50 мг, 100.0% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 352/354 (М+Н)+.
Стадия 13: (2S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-карбоксамид (223): к раствору соединения 223-S13 (50 мг, 0.10 ммоль), соединения 223-S14 (32.4 мг, 0.10 ммоль) и HATU (76.0 мг, 0.20 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.07 мл, 0.40 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 233 (5.2 мг, 7.9% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99(d, J=3.4 Гц, 2H), 8.41 (s, 1Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.37 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.78 (s, 2Н), 4.72 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 4.37-4.29 (m, 1Н), 3.87 (t, J=10.4 Гц, 1Н), 3.48 (s, 1Н), 2.74 (s, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 2.08 (s, 3H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 658/660 (М+Н)+.
Схема 87: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((бис(2-фторэтил)амино)метил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (227)
Стадия 1: трет-Бутил 2-фторэтилкарбамат (227-S2): к раствору 227-S1 (500 мг, 5.03 ммоль) в THF (5 мл)/H2O (5 мл) добавляли NaHCO3 (1.69 г, 20.1 ммоль) и Вос2О (1.31 г, 6.03 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O раствором и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя РЕ:EtOAc = 20:1 до 10:1) с получением соединения 227-S2 (400 мг, 48.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 108 (М-56+Н)+.
Стадия 2: трет-Бутил бис(2-фторэтил)карбамат (227-S3): к раствору 227-S2 (200 мг, 1.23 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (59 мг, 1.47 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 1-фтор-2-иодоэтан (235 мг, 1.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли H2O при 0°С, экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя PE:EtOAc = 30:1 до 20:1) с получением соединения 227-S3 (130 мг, 50.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 154 (M-56+H)+.
Стадия 3: Бис(2-фторэтил)амин (227-S4): к раствору соединения 227-S3 (130 мг, 0.62 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл, 4 M), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением соединения 227-S4 (120 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 110 (М+Н)+.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-((бис(2-фторэтил)амино)метил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (22 7): к раствору соединения 227-S5 (30 мг, 0.05 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли DIPEA (0.03 мл, 0.21 ммоль), NaI (8 мг, 0.05 ммоль) и соединение 227-S4 (120 мг, 0.62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разделяли EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM/MeOH = 20/1) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 227 (1.3 мг, 3.6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.39 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.95 (m, 1Н), 5.77 (m, 1Н), 4.62 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 3.61 (m, 1Н), 3.10-2.87 (m, 5H), 2.74 (s, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.06 (m, 1Н), 0.90 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 723/725 (М+Н)+.
Схема 88: Синтез 5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-2-метилпиримидин 1-оксида (228)
Стадия 1: 4-Метил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)пиридин-3-амин (228-S3): к смеси соединения 228-S1 (1.6 г, 8. 6 ммоль), (2-метилпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (2.14 г, 15.5 ммоль) и карбоната калия (3.0 г, 21.5 ммоль) в диоксане (18 мл) и воде (2 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0.99 г, 0.86 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали и фильтровали, и фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Органический слой высушивали Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта, который был перекристаллизован из EtOAc с получением соединения 228-S3 (750 мг, 43.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 201 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин (228-S4): к смеси соединения 228-S3 (750 мг, 3.55 ммоль) и ацетата калия (107 мг, 1.09 ммоль) в CHCl3 (15 мл) добавляли уксусный ангидрид (869 мг, 8.51 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа и затем нагревали до 60°С. Добавляли трет-бутилнитрит (831 мг, 8.05 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали и экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта, который был перекристаллизован из EtOAc с получением соединения 228-S4 (300 мг, 40.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 212 (M+H)+.
Стадия 3: 3-Иодо-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин (228-S5): к смеси соединения 228-S4 (300 мг, 1.42 ммоль) в DMF добавляли KOH (179 мг, 3.20 ммоль) и I2 (541 мг, 2.13 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Смесь гасили 5% водным раствором Na2S2O3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 228-S5 (350 мг, 73.1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 338 (M+H)+.
Стадия 4: трет-Бутил 2-(3-иодо-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (228-S6): к смеси соединения 228-S5 (350 мг, 1.04 ммоль), трет-бутил 2-бромацетата (304 мг, 1.56 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли K2CO3 (287 мг, 2.08 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 5:1 до 1:1) с получением соединения 228-S6 (350 мг, 82.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452 (M+H)+.
Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-иодо-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (228-S8): к смеси соединения 228-S6 (350 мг, 0.78 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (72 мг, 0.062 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (336 мг, 0.93 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили 0.5 н. гидрохлоридом (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали Na2SO4 и концентрировали досуха.
Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 5:1 до 1:1) с получением соединения 228-S8 (270 мг, 94.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 368 (М+Н)+.
Стадия 6: 5-(3-Ацетил-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-2-метилпиримидин 1-оксид (228-S9): к раствору соединения 228-S8 (270 мг, 0.73 ммоль) добавляли m-CPBA (165 мг, 0.96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем гасили 5%раствором Na2S2O3 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM:MeOH-100:0 до 80:1) с получением соединения 228-S9 (110 мг, 39.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 384 (M+H)+.
Стадия 7: 5-(3-Ацетил-1-(карбоксиметил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-2-метилпиримидин 1-оксид (228-S10): раствор NaOH (34 мг, 0.86 ммоль) в 1 мл воды добавляли к раствору соединения 228-S9 (110 мг, 0.29 ммоль) в метаноле (1 мл) и THF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток переносили в эфир (20 мл) и дополнительное количество воды (10 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу разбавляли EtOAc и затем подкисляли 1 н. HCl до приблизительно рН~5. Органическую фазу промывали рассолом и высушивали, концентрировали с получением соединения 228-S10 (80 мг, 84.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 328 (М+Н)+.
Стадия 8: 5-(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-2-метилпиримидин 1-оксид (228): к раствору соединения 228-S10 (80 мг, 0.244 ммоль), соединения 228-S11 (75 мг, 0.244 ммоль) и HATU (139 мг, 0.366 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (127 мг, 0.976 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 228 (14 мг, 9.3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.32 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 9.17 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 8.91 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.69 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.07 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.75 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.43 (dd, J=9.2, 5.1 Гц, 1H), 3.60 (dd, J=5.5, 2.3 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.07-1.13 (m, 1H), 0.98-1.04 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 619/621 (M+H)+.
Схема 89: Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-7-аллил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аллилоксиметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (229)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-аллил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (229-3): к смеси соединения 229-S1 (267 мг, 0.6 ммоль) и соединения 229-S2 (222 мг, 1.32 ммоль) в толуоле (10 мл) и H2O (2 мл) добавляли K3PO4 (382 мг, 1.8 ммоль) с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2 (44 мг, 0.06 ммоль). Реакцию перемешивали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя РЕ:EtOAc = 20:1 до 2:1) с получением соединения 229-S3 (194 мг, 79.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 407(M+H)+.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-7-аллил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (229-S4): к смеси соединения 229-S3 (130 мг, 0.32 ммоль) в MeOH/THF (4 мл, 1:1) добавляли водный раствор NaOH (39 мг, 0.96 ммоль в 2 мл воды). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали эфиром. Водный слой отбирали и подкисляли водным раствором HCl (1 н.) до приблизительно рН~5. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM/MeOH (20 мл х 2, 10:1, об./об.), и объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 229-S4 (73 мг, 65.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 351 (M+H)+.
Стадия 3: (1R,3S,5S)-2-трет-Бутил 3-этил 5-(аллилоксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (229-S7): к смеси соединения 229-S5 (1.37 г, 4.8 ммоль) в сухом DMF (20 мл) добавляли NaH (384 мг, 9.6 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем добавляли соединение 229-S6 (3.24 г, 19.2 ммоль) при 0°С порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Реакцию экстрагировали DCM, и органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения 229-S7 (1.56 г, 99.9% выход) в виде бесцветного масла, которое переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 348 (M+Na)+.
Стадия 4: (1R,3S,5S)-5-(Аллилоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (229-S8): к смеси соединения 229-S7 (1.56 г, 4.8 ммоль) в MeOH/THF (20 мл, 1:1) добавляли водный раствор NaOH (384 мг, 9.6 ммоль в 10 мл воды). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем разбавляли водой (20 мл). Реакцию экстрагировали эфиром, и водный слой отбирали и подкисляли водным раствором HCl (1 н.) до рН приблизительно 5. Смесь экстрагировали DCM/MeOH (20 мл х 2, 10:1, об./об.), и объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 229-S8 (630 мг, 44.0%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 320 (M+Na)+.
Стадия 5: (1R,3S,5S)-трет-Бутил 5-(аллилоксиметил)-3-(6-бром-3-метилпиридин-2-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (229-S10): к раствору соединения 229-S8 (210 мг, 0.71 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (133 мг, 0.71 ммоль) в сухом DCM (6 мл) добавляли пиридин (280 мг, 3.55 ммоль) при 0°С с последующим добавлением по каплям POCl3 (120 мг, 0.78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем гасили ледяной водой и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя PE:EtOAc = 12:1) с получением соединения 229-S10 (150 мг, 67.2%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 466/468 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,3S,5S)-5-(Аллилоксиметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (229-S11): к раствору соединения 229-S10 (150 мг, 0.32 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и смесь концентрировали с получением соединения 229-S11 (100 мг, 85.5%) в виде бесцветного масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 366 (M+H)+.
Стадия 7: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-7-аллил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аллилоксиметил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (229): к раствору соединения 229-S11 (100 мг, 0.21 ммоль), соединения 229-S4 (73 мг, 0.21 ммоль) и HATU (160 мг, 0.42 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (110 мг, 0.84 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (элюируя DCMMeOH = 100:0 до 80:1) с получением соединения 229 (130 мг, 88.4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1Н), 9.03 (s, 2H), 8.40 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 6.17 6.26 (m, 1H), 5.86-5.97 (m, 2H), 5.65 (d, J=17.5 Гц, 1Н), 5.29 (dd, J=17.3, 1.9 Гц, 1H), 5.18 (t, J=9.9 Гц, 2H), 4.91 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 4.48 (dd, J=9.4, 5.1 Гц, 1Н), 4.07 (dd, J=13.2, 5.4 Гц, 1Н), 3.99 (dd, J=13.2, 5.3 Гц, 1Н), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.58 (d, J=10.6 Гц, 1Н), 3.47 (d, J=10.7 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.24-2.35 (m, 2Н), 2.05 (s, 3H), 1.17-1.21 (m, 1Н), 1.03-1.08 (m, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 698/700 (M+H)+.
Схема 90: Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-((3-метилоксетан-3-ил)метилсульфонил)этокси)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (230)
Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-(бут-3-енил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (230-3): к смеси соединения 230-S1 (444 мг, 1 ммоль) и соединения 230-S2 (200 мг, 2 ммоль) в толуоле (15 мл) и H2O (3 мл) добавляли K3PO4 (637 мг, 3 ммоль) с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2 (74 мг, 0.1 ммоль). Реакцию перемешивали при 100°С в течение 16 часов в атмосфере N2, затем смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя РЕ:ацетон = 20:1 до 12:1) с получением соединения 230-S3 (354 мг, 84.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 421 (M+H)+.
Стадия 2: 2-(3-Ацетил-7-аллил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (230-S4): к смеси соединения 230-S3 (354 мг, 0.843 ммоль) в MeOH/THF (12 мл, 1:1) добавляли 3 мл водного раствора NaOH (101 мг, 2.53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали эфиром. Водный слой отбирали и подкисляли водным раствором HCl (1 н.) до рН приблизительно 5. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM/MeOH (20 мл х 2, 10:1, об./об.). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 230-S4 (280 мг, 90.9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 365 (M+H)+.
Стадия 3: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-7-(бут-3-енил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аллилоксиметил)-N-(6-бром-3-метилпиримидин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (230): к раствору соединения 230-S4 (210 мг, 0.44 ммоль), соединения 230-S5 (160 мг, 0.44 ммоль) и HATU (334 мг, 0.88 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли DIPEA (286 мг, 2.2 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя DCM:MeOH = 100:0 до 80:1) с получением соединения 230 (250 мг, 79.9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.32 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.95-9.10 (m, 2H), 8.36-8.40 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 6.19-6.32 (m, 1H), 5.84-6.00 (m, 2H), 5.63-5.75 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 5.06-5.18 (m, 2H),4.87-4.98(m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.93-4.06 (m, 3H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.59 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.16-1.25 (m, 1H), 0.92-1.06 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 712/714 (M+H)+.
Схема 91. Синтез метил 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилата (467), 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоновой кислоты (469), и метил 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилата (474)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений, где карбоновая кислота в положении R6 функционализируется посредством сочетания с амином с использованием HATU. Специалист в данной области поймет, что этиламин может быть заменен другими аминами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры амина включают метиламин, 2,2,2-трифторэтиламин, изобутиламин, пропиламин, бутиламин, пентиламин, циклопропилметанамин, циклобутилметанамин, 2,2-диметил-1-пропиламин, этилендиамин, N1-метилэтан-1,2-диамин, (2-аминоэтил)диметиламин, аминоциклопропан, изопропиламин, аллиламин, пропаргиламин, 1-циклопропилэтанамин, 2-циклопропилпропан-2-амин, 2-метилпент-3-ин-2-амин и бут-3-ин-2-амин.
Стадия 1: Метил 5-бром-1H-индазол-3-карбоксилат (2): к перемешиваемой суспензии 5-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (5.0 г, 21 ммоль, 1 экв.) в метаноле (84 мл, 2.0 моль, 100 экв.) добавляли серную кислоту (10 г, 100 ммоль, 5 экв.). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи, в этот момент ЖХ-МС показала количественное превращение в целевой продукт. Смесь затем концентрировали до остатка, который переносили в EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали EtOAc (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением цлевого продукта 2 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: Метил 5-бром-1-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]индазол-3-карбоксилат (4): к раствору метил 5-бром-1Н-индазол-3-карбоксилата (0.60 г, 2.4 ммоль, 1 экв.) в диметил-формамиде (23 мл, 0.1 М, 39 об.) при комнатной температуре добавляли трет-бутил 2-бромацетат (0.51 г, 0.38 мл, 2.6 ммоль, 1.1 экв.) и карбонат калия (0.36 г, 2.6 ммоль, 1.1 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь затем концентрировали, разбавляли DCM, фильтровали через слой целита и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 0-100% EtOAc в гексанах, градиент) с получением 4.
Стадия 3: Метил 1-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилат (6): 5-бром-2-метилпиримидин (250 мг, 1.44 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколато)диборон (0.385 г, 1.52 ммоль, 1.05 экв.), ацетат калия (0.425 г, 4.34 ммоль, 3 экв.) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладий (1:1) (0.106 г, 0.144 ммоль, 0.1 экв.) объединяли в герметичном реакционном сосуде, который был откачан и заполнен газообразным аргоном. Смесь затем разбавляли 1,4-диоксаном (5.0 мл, 0.29 М, 20 об.) и нагревали до 90°С в течение 3 часов, в этот момент ЖХ-МС показала превращение в целевой боронат. К этой смеси добавляли карбонат калия (0.665 г, 4.81 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением метил 5-бром-1-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]индазол-3-карбоксилата (0.592 г, 1.60 ммоль, 1 экв.) и воды (0.3 мл). Оранжевую смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 2 часов, в этот момент ЖХ-МС показала превращение с пиком с массой, соответствующей целевому продукту. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали водой. Водный слой однократно экстрагировали EtOAc (20 мл). Органические экстракты промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах с 15 CV с получением 6 в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 4: [3-(Метоксикарбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусная кислота (7): к перемешиваемому раствору метил 1-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилата (250 мг, 0.654 ммоль, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (6.54 мл, 0.1 М, 26 об.) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл, 13.1 ммоль, 20 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрировали под вакуумом азеотропно с толуолом (2х15 мл) и DCM (2 х 15 мл) с получением 7 в виде желтого твердого вещества. Этот материал переносили без дополнительной очистки.
В качестве альтернативы, [3-(метоксикарбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусную кислоту (7) получали следующим образом: молекулярный иод (14 г, 56 ммоль, 3.5 экв.) переносили в метанол (160 мл, 0.1 М, 32 об.) и добавляли [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусную кислоту (5.0 г, 16 ммоль, 1 экв.). Далее добавляли метоксид натрия (5.0 г, 97 ммоль, 6 экв.) в виде раствора в МеОН (30 мл). Полученную в результате кашицу энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и затем переносили в смесь 3:1 ацетонитрила и 2-пропанола (100 мл). Смесь подкисляли 1 М HCl, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 3:1 смесью ацетонитрила и 2-пропанола (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта 7 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Этот материал переносили без дополнительной очистки.
Стадия 5: Метил 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилат (467): к перемешиваемому раствору [3-(метоксикарбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (0.019 г, 0.058 ммоль, 1 экв.) и (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (0.022 г, 0.070 ммоль, 1.2 экв.) в диметилформамиде (0.58 мл, 0.1 М, 30 об.) последовательно добавляли (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат) (0.055 г, 0.15 ммоль, 2.5 экв.) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0.023 г, 0.18 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, в этот момент ЖХ-МС показала количественное превращение с пиком, соответствующим целевому продукту. Реакционный раствор сразу очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и концентрировали с получением метил 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилата (467) в виде белой пленки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.89 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.57 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.3, 5.1 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (t, J=4.0 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J=4.6 Гц, 2Н).
Стадия 6: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоновая кислота (469): гидроксид натрия (0.23 мл, 0.23 ммоль, 10 экв.) (1М водн.) добавляли к перемешиваемой суспензии метил 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксилата (15 мг, 0.023 ммоль, 1 экв.) в метаноле (1.0 мл, 0.023 М, 69 об.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего смесь превратилась в раствор, и ЖХ-МС показала отсутствие исходного материала. Раствор сразу очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин- 5 -ил)индазол-3 -карбоновой кислоты (469) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.34 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.41 (dd, J=9.2, 5.1 Гц, 1H), 3.57 (t, J=4.0 Гц, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.05 (dd, J=17.6, 4.2 Гц, 1H), 2.05 (s, 3Н), 1.33 (s, 3Н), 1.01 (d, J=4.1 Гц, 2Н).
Стадия 7: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид (474): к перемешиваемому раствору 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоновой кислоты (21 мг, 0.035 ммоль) в диметилформамиде (1.5 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат N-оксид (0.026 г, 0.069 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.024 мл, 0.139 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем добавляли этиламин (0.17 мл, 0.35 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов, в этот момент ЖХ-МС показала превращение с пиком с желаемой массой. Раствор фильтровали и сразу очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамида (10 мг, 0.016 ммоль, выход 46%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2Н), 8.56 (s, 1H), 7.84 -7.73(m, 2Н), 7.57 (d, J=8.0 Гц,1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц,1Н), 5.73 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.55 (dd, J=9.3, 5.3 Гц, 1H), 3.51 (dt, J=14.4, 6.3 Гц, 3Н), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.67 -2.57 (m, 1H), 2.33 (dd, J=13.4, 5.1 Гц, 1H), 2.16 (d, J=13.7 Гц, 3Н), 1.42 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.07 (t, J=5.5 Гц, 1H), 0.95 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2Н), 8.57 (s, 1H), 8.47 (s, 3H), 7.79 (q, J=8.7 Гц, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.72 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.00 (s, 3Н), 2.77 (s, 3Н), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3Н), 1.41 (s, 3Н), 1.25 (m, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.94 (s, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2Н), 8.56 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.76 (d, J=17.0 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 4.55 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 4.14 (dd, J=13.7,6.1 Гц, 2H), 3.54 (s, 1Н), 2.77 (s, 3Н), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1Н), 2.14 (s, 3Н), 1.42 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 0.96 (s, 1Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(2-метилпропил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.03 (s, 2H), 8.55 (d, J=1.4 Гц, 1Н), 8.41 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.73 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.62(d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=9.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.53 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 3.29 (t, J=6.4 Гц,2Н), 2.77 (s, 3Н), 2.70 - 2.57 (m, 1Н), 2.32 (dd, J=13.5,5.2 Гц, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (hept, J=6.7 Гц, 1Н), 1.41 (s, 3Н), 1.11 - 0.98 (m, 7H), 0.95 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-пропилиндазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1Н), 8.45 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.73 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 5.63 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=9.2, 5.3 Гц, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1Н), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.77 (s, 3Н), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.7, 5.1 Гц, 1Н), 2.14 (s,3H), 1.70 (h, J=7.3 Гц, 2Н), 1.41 (s, 3Н), 1.11 - 0.92 (m, 5H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-бутил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1Н), 8.41 (t, J=5.9 Гц, 1H), 8.24 (s, 1Н), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.73 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=9.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.57 - 3.42 (m, 3Н), 3.23 (dt, J=34.7, 6.7 Гц, 1Н), 2.77 (s, 3Н), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (s,3H), 1.66 (p, J=7.3 Гц, 2H), 1.60-1.49 (m, 1Н), 1.41 (m, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 6H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-пентилиндазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.73 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=9.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.56 - 3.50 (m, 1Н), 3.46 (q, J=6.5 Гц, 2H), 2.77 (s, 3Н), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.8, 5.2 Гц, 1Н), 2.14 (s, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.42 (d, J=5.2 Гц, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.07 (t, J=5.6 Гц, 1H), 1.00-0.92 (m, 4H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(циклопропилметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (t, J=6.0 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.74 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.56 (dd, J=9.4, 5.2 Гц, 1H), 3.54 (dd, J=5.7, 2.4 Гц, 1H), 3.36 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.6, 5.2 Гц, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.15 (q, J=6.4, 5.4 Гц, 1Н), 1.08 (t, J=5.6 Гц, 1H), 0.96 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.34 (q, J=5.1 Гц, 2Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(циклобутилметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.55 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.37 (dd, J=12.1, 6.1 Гц, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.73 (d, J=17.1 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.55 (dd, J=9.2, 5.2 Гц, 1Н), 3.57 - 3.45 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.74- 2.57 (m, 2H), 2.32 (dd, J=13.6,5.2 Гц, 1Н), 2.13 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m,4H), 1.41 (s, 3H), 1.07 (t, J=5.7 Гц, 1H), 0.95 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(2,2-диметилпропил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2Н), 8.58 - 8.48 (m, 1Н), 8.23 (t, J=6.6 Гц, 1Н), 7.84 - 7.73 (m, 2Н), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.75 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.56 (dd, J=9.3, 5.3 Гц, 1H), 3.54 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 3.30 (d, J=5.5 Гц, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (dd, J=13.7, 5.3 Гц, 1H), 2.13 (s,3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.02 (s,8H), 1.00 - 0.90 (m, 2Н). N-(2-аминоэтил)-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.88 - 7.76 (m,2H), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.77 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.74 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.22 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.78 (s,3H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.32 (dd, J=13.4, 5.4 Гц, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.12 (t, J=5.5 Гц, 1H), 1.00-0.91 (m, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-[2-(метиламино)этил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.03 (s, 2H), 8.57 (s, 1Н), 8.43 (s, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.77 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=9.1, 5.3 Гц, 1Н), 3.77 (t,J=5.5 Гц, 2Н), 3.59 - 3.52 (m, 1Н), 3.29 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.78 (d, J=4.1 Гц, 6Н), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (dd, J=13.5, 5.4 Гц, 1Н), 2.15 (s, 3H), 1.42(s,3H), 1.12 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 0.97 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-[2-(диметиламино)этил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9.04 (s, 2Н), 8.57 (s, 1Н), 8.44 (s, 2Н), 7.86 - 7.75 (m, 2Н), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.77 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=9.1, 5.2 Гц, 1Н), 3.81 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 3.55 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 3.30 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 2.92 (s, 6Н), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m,2H), 2.32 (dd, J=13.6, 5.2 Гц, 1Н), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.97 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-циклопропил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1Н), 9.03 (s, 2Н), 8.45 (d, J=4.6 Гц, 2Н), 7.86 - 7.73 (m, 2Н), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.80 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.75 (s, 1Н), 5.47 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J=9.2, 5.3 Гц, 1Н), 3.55 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1H), 2.91 (td, J=11.2, 4.4 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.54 (dd, J=9.6, 3.7 Гц, 1Н), 2.05 (d, J=13.6 Гц, 4Н), 1.32 (s, 3Н), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.68 (tt, J=7.1, 2.2 Гц, 4Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-изопропил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1Н), 9.04 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.83 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.76 (s, 0Н), 5.50 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 4.40 (dd, J=9.3, 5.2 Гц, 1H), 4.19 (dt, J=13.5,6.7 Гц, 1Н), 3.56 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1Н), 2.06 (d, J=12.4 Гц, 4Н), 1.33 (s, 3H), 1.22 (dd, J=6.6, 1.4 Гц,6Н), 1.06 - 0.94 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(проп-2-ен-1-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.56 (t, J=6.0 Гц, 1H), 8.46 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 6.00 - 5.73 (m, 2H), 5.51 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.19 (dt, J=17.2, 1.8 Гц, 1Н), 5.09 (dd, J=10.2, 1.7 Гц, 1Н), 4.41 (dd, J=9.2, 5.1 Гц, 1Н), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.57 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.55 (dd, J=9.2, 4.3 Гц, 1Н), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(проп-2-ин-1-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1Н), 9.05 (s, 2H), 8.81 (t, J=6.0 Гц, 1 Н), 8.46 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.84 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.41 (dd, J=9.2, 5.2 Гц, 1Н), 4.08 (dt, J=5.5, 2.5 Гц, 2H), 3.58 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н), 3.08 (t, J=2.5 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 -2.51 (m, 1H),2.05 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1Н), 1.33 (s, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(1-циклопропилэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1Н), 9.05 (s, 2H), 8.47 (d, J=1.4 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=8.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.86 (dd, J=17.5,3.7 Гц, 1Н), 5.77 (s, ОН), 5.52 (dd, J=17.3,3.9 Гц, 1Н), 4.42 (dd, J=9.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.58 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 3.50 (q, J=8.1 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1Н), 2.08 (s, 3H), 2.01 (m, 1Н), 1.31, (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 1Н), 1.08 - 0.96 (m, 2H), 0.49 (m, 1Н), 0.41 (m, 1H), 0.29 (ddt, J=29.4, 9.4, 4.5 Гц, 2Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(2-метилбут-3-ин-2-ил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1Н), 9.06 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.85 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.40 (dd, J=9.2, 5.1 Гц, 1H), 3.57 (dd, J=5.3, 2.6 Гц, 1H), 3.19 (s, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(2-циклопропилпропан-2-ил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.26 (s,H 1H), 9.05 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.25 (s, 1H), 5.84 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.51 (d, J=17.3 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.2, 5.1 Гц, 1Н), 3.58 (t, J=4.0 Гц, 1Н), 3.18 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3Н), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (dq, J=10.8, 6.2 Гц, 1H), 1.36 (s, 3Н), 1.34 (s, 3Н), 1.02 (d, J=4.0 Гц, 2Н), 0.45-0.37 (m, 4H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(втор-бутил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.46 (t, J=1.2 Гц, 1H),8.05 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2Н), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1 Н), 5.84 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.50 (d, J=17.3 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.3, 5.2 Гц, 1Н), 4.01 (р, J=7.1 Гц, 1H), 3.57 (d, J=5.0 Гц, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3Н), 1.33 (s,3H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.19 (dd, J=6.7, 1.7 Гц, 3Н), 1.06-0.95 (m, 2Н), 0.89 (td, J=7.4, 2.2 Гц, 3Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-трет-бутил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.05 (s, 2Н), 8.46 (t, J=1.2 Гц, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.83 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.50 (d, J=17.3 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.3, 5.1 Гц, 1H), 3.61 -3.54 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3Н), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.05-0.98 (m, 2Н).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-2-оксоэтил}-N-(бут-3-ин-2-ил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2Н), 8.73 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.85 (d, J=7.7 Гц, 1H), 5.52 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.92 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.57 (dd, J=5.4, 2.4 Гц, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1Н), 2.05 (s, 3Н), 1.46 (dd, J=7.0, 2.4 Гц, 3Н), 1.33 (s, 3Н), 1.06 - 0.95 (m, 2Н).
Схема 92. Синтез (1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-этил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (506)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений, где карбоновая кислота на С-кольце функционализируется посредством связывания с амином с использованием ангидрида пропанфосфоновой кислоты (Т3Р). Специалист в данной области поймет, что этиламин может быть заменен другими аминами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры аминов включают пропиламин, бутиламин, ариламин, циклопропилметанамин, 2,2-диметил-1-пропиламин, изобутиламин, метиламин, 1,3-пропандиамин, диметиламинопропиламин, амиламин, бензиламин, гексиламин, гептиламин, октиламин и 2-фенилэтиламин.
К перемешиваемому раствору 1 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (3 экв.) и пропанфосфоновой кислоты ангидрид (Т3Р) (1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Этиламин добавляли к реакционной смеси при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и сразу очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 506. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2Н), 8.33 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.80 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1Н), 3.51 (dd, J=5.7, 2.3 Гц, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2Н), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1Н), 1.90 (dd, J=13.1,5.0 Гц, 1H), 1.28 (s,3H), 1.01 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.85 (dd, J=5.4, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-пропил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2Н), 8.33 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.79 (t, J=5.8 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.18 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1H), 3.51 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 3.00 (q, J=6.6 Гц, 2H), 2.69 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.40 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1H), 1.90 (dd, J=13.0, 5.0 Гц, 1H), 1.38 (h, J=7.2 Гц, 2H), 1.28 (s, 3Н), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.86 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-бутил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.76 (t, J=5.7 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 3.03 (q, J=6.7 Гц, 2H), 2.69 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.39 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1H), 1.90 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.28 (s, 3Н), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.84 (t, J=7.2 Гц, 4Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-пентил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.77 (t, J=5.7 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 3.02 (q, J=6.6 Гц, 2H), 2.69 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.39 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1Н), 1.90 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1H), 1.37 (p, J=6.9 Гц, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 7H), 1.01 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 0.89 -0.78 (m, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(циклопропилметил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.35 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.87 (t, J=5.8 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.01 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.23 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 3.54 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1H), 2.98 (t, J=6.1 Гц, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 9H), 2.43 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1H), 1.94 (dd, J=13.3, 4.9 Гц, 1H), 1.32 (s, 3Н), 1.04 (t, J=5.5 Гц, 1H), 0.89 (dq, J=6.2, 3.7 Гц, 2H), 0.38 (dt, J=8.6, 2.8 Гц, 2H), 0.16 (p, J=3.9, 3.3 Гц, 2Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-]ацетил}-N-(2,2-диметилпропил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.71 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.00 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1H), 3.53 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1H), 2.93 (dd, J=13.1, 6.7 Гц, 1H), 2.79 (dd, J=13.0, 6.0 Гц, 1H), 2.72-2.59 (m, 9H), 2.42 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1H), 1.92 (dd, J=13.1, 4.9 Гц, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.94 - 0.72 (m, 2H), 0.80 (s, 8H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(2-метилпропил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2Н), 8.33 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.80 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.67 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 4.21 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 3.51 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1Н), 2.86 (h, J=6.6 Гц, 2Н), 2.72 - 2.60 (m, 9H), 2.41 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.91 (dd, J=13.1,5.0 Гц, 1Н), 1.66 (hept, J=6.7 Гц, 1Н), 1.28 (s, 3H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.94- 0.77 (m, 7H).
(1R,2S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N,5-диметил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.97 (s, 2H), 8.41-8.35 (m, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 5.89 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 5.78 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 4.30 (dd, J=9.2, 5.3 Гц, 1Н), 3.46 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 2.78 - 2.65 (m, 12H), 2.51 (dd, J=13.4, 9.2 Гц, 1H), 2.09 (dd, J=13.3, 5.4 Гц, 1Н), 1.38(s, 3H), 1.10 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.91 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(3-аминопропил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.12 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 5.88 (dd, J=17.2, 12.1 Гц, 1Н), 5.54 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J=9.3, 4.8 Гц, 1Н), 3.51 (m, 1Н), 3.31 (m, 1Н) 3.11 (m, 2Н), 2.91 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 2.68 (d, J=14.6 Гц, 7H), 2.40 (dt, J=16.3, 8.3 Гц, 1Н), 1.91 (dd, J=12.8, 5.2 Гц, 1Н), 1.62 (t, J=6.9 Гц, 1Н), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.99 (p, J=5.1 Гц, 2Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-[3-(метиламино)пропил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.35 (s, 1Н), 8.05 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 7.88 (s, 2Н), 5.89 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.54 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.16 (dd, J=9.2, 4.9 Гц, 1Н), 3.51 (t, J=3.9 Гц, 1Н),3.11 (q, J=6.6 Гц, 2Н), 2.70 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.58 - 2.61 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (dd, J=13.1, 4.9 Гц, 1Н), 1.60 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.28 (s, 3H), 0.98 (s, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[3-(диметиламино)пропил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2Н), 8.23 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 5.87 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.54 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J=9.2, 4.7 Гц, 1Н), 3.49 (dd, J=5.4, 2.7 Гц, 1Н), 3.07 (q, J=6.5 Гц, 2Н), 2.70 (d, J=15.4 Гц, 3H), 2.66 (d, J=15.4 Гц, 3Н), 2.38 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 2.20 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.09 (s, 6Н), 1.92 (dd, J=13.1, 4.7 Гц, 1H), 1.51 (p, J=7.0 Гц, 2Н), 1.28 (s, 3Н), 1.03 -0.94 (m, 2Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиридин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-пропил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2Н), 8.45 (s, 1H), 7.87 (m, 2Н), 7.82 (m, 1H), 5.87 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.53 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.18 (dd, J=9.2, 4.6 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1H), 3.01 (q, J=6.5 Гц, 2Н), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3Н), 2.38 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1H), 1.92 (dd, J=13.2, 4.6 Гц, 1Н), 1.39 (h, J=7.2 Гц, 2Н), 1.28 (s, 3Н), 1.03 - 0.85 (m, 2Н), 0.81 (t, J=7.4 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-бутил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (t, J=5.8 Гц, 1H), 5.87 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.53 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.18 (dd, J=9.2, 4.5 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1H), 3.05 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 2.68 (d, J=14.0 Гц, 6H), 2.38 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1H), 1.91 (dd, J=13.2, 4.6 Гц, 1H), 1.36 (р, J=7.0 Гц, 2Н), 1.30 - 1.18 (m, 5H), 0.98 (dt, J=7.6, 5.0 Гц, 2Н), 0.83 (t, J=7.3 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-пентил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.80 (t, J=5.8 Гц, 1H), 5.87 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.53 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.18 (dd, J=9.2, 4.5 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1H), 3.04 (q, J=6.6 Гц, 2Н), 2.70 (s,3H), 2.66 (s,3H), 2.38 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1H), 1.91 (dd, J=13.1,4.5 Гц, 1H), 1.37 (td, J=13.0, 11.7, 6.0 Гц, 2Н), 1.33 - 1.16 (m, 7H), 1.06- 0.93 (m, 2H), 0.81 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(2,2-диметилпропил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.86 (s, 2Н), 7.69 (t, J=6.4 Гц, 1H), 5.90 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.54 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=9.2, 4.6 Гц, 1H), 3.51 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 2.94 (dd, J=13.0, 6.8 Гц, 1H), 2.81 (dd, J=13.0, 6.0 Гц, 1H), 2.70 (s, 3Н), 2.66 (s, 3H), 2.40 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1H), 1.95 (dd, J=13.2, 4.6 Гц, 1H), 1.28 (s, 2Н), 1.03-0.88 (m, 2H), 0.80 (s, 9Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-бензил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 5.88 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.56 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.51 (t, J=4.1 Гц, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1H), 1.97 (dd, J=13.2, 4.5 Гц, 1H), 1.28 (s, 3Н), 1.01 (d, J=3.9 Гц, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-гексил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.76 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1H), 3.02 (q, J=6.5 Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1Н), 1.89 (dd, J=-13.1, 4.9 Гц, 1Н), 1.36 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 6H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.88 - 0.77 (m, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-гептил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.76 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=5.7, 2.3 Гц, 1H), 3.02 (q, J=6.5 Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.89 (dd, J=13.2, 5.0 Гц, 1Н), 1.36 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (m, 8H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.88-0.77 (m, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-октил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (s, 1Н), 7.76 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.66 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J=9.2, 5.0 Гц, 1Н), 3.50 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 3.02 (q, J=6.6 Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) 2.39 (dd, J=13.1,9.1 Гц, 1Н), 1.89 (dd, J=13.0, 4.9 Гц, 1Н), 1.35 (s, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (m, 10Н), 1.01 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.83 (dt, J=13.1, 5.9 Гц, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-нонил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.76 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=5.7, 2.3 Гц, 1H), 3.02 (q, J=6.6 Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1Н), 1.89 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1Н), 1.35 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.28 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 12H), 1.01 (1, J=5.4 Гц, 1Н), 0.83 (q, J=7.8, 7.0 Гц, 4Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-децил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.76 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=5.7, 2.3 Гц, 1H), 3.02 (q, J=6.6 Гц, 2H), 2.69 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.39 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1Н), 1.89 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1Н), 1.35 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.28 (s, 3Н), 1.28 - 1.16 (m, 14H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.83 (q, J=7.8, 7.0 Гц, 4Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(2-фенилэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (s, 1Н), 7.89 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.22 (dd, J=25.8, 7.1 Гц, 5Н), 5.96 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 5.67 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J=9.2, 4.9 Гц, 1Н), 3.48 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1Н), 3.24 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 11H), 2.35 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.81 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1Н), 1.24(s, 3H), 0.99 (t, J=5.4 Гц, 1H), 0.84 (dd, J=5.1, 2.3 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(3-фенилпропил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (s, 1Н), 7.86 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.16 (m, 5Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.68 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.18 (dd, J=9.2, 5.1 Гц, 1Н), 3.52 (dd,=5.6, 2.3 Гц, 1Н), 3.05 (q, J=6.5 Гц, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 11H), 2.41 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.92 (dd, J=13.2, 5.2 Гц, 1Н), 1.64 (dt, J=13.6, 6.7 Гц, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.86 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(4-фенилбутил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.79 (t, J=5.8 Гц, 1H), 7.61 (s, 1Н), 7.23 - 7.09 (m, 5Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.66 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 4.16 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1Н), 3.50 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1H), 3.06 (q, J=6.5 Гц, 2H), 2.71-2.57 (m, 11H), 2.38 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.88 (dd, J=13.1, 5.0 Гц, 1Н), 1.52 (tt, J=8.4, 4.7 Гц, 2H), 1.39 (p, J=7.2 Гц, 2H), 1.27 (s, 3Н), 1.00 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.85 (dd, J=5.2, 2.4 Гц, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(5-фенилпентил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (s, 1Н), 7.77 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.30 - 7.09 (m, 5H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.66 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.16 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1Н), 3.50 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1H), 3.02 (q, J=6.5 Гц, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 11H), 2.37 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1H), 1.87 (dd, J=13.1, 5.0 Гц, 1Н), 1.52 (р, J=7.7 Гц, 2Н), 1.40 (p, J=7.1 Гц, 2H), 1.26 (m, 5Н), 1.00 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.85 (dd, J=5.5, 2.3 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(6-фенилгексил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2Н), 8.32 (s, 1H), 7.76 (t, J=5.7 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2Н), 7.13 (m, 3H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 11H) 5.66 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.17 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.01 (q, J=6.5 Гц, 2Н), 2.71 - 2.54 (m, 11H), 2.38 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.89 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1Н), 1.50 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 1.35 (s, 2Н), 1.36 - 1.18 (m, 7H), 1.00 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.85 (dd, J=5.0, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-бензил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=1.7 Гц, 2Н), 8.42-8.31 (m, 2Н), 7.63 (s, 1Н), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 5.98 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 5.78 - 5.65 (m, 1Н), 4.28 (m, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1Н), 1.94 (dd, J=13.3, 4.8 Гц, 1Н), 1.29 (s, 3H), 1.02 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 0.91 - 0.85 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[(2-метоксифенил)метил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.34 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.19 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.63 (s, 1Н), 7.30 - 6.86 (m, 4H), 6.81 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.31 (dd, J=9.2, 4.9 Гц, 1Н), 4.29 - 4.15 (m, 2Н), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.18 (s, 1Н), 2.72 - 2.61 (m, 9H), 2.44 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 2.08 (s, 1Н), 1.97 (dd, J=13.3, 4.8 Гц, 1Н), 1.30 (s, 3H), 1.03 (t, J=5.4 Гц, 1H), 0.88 (dd, J=5.2, 2.4 Гц, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[(3-метоксифенил)метил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2Н), 8.43 - 8.31 (m, 2Н), 7.62 (s, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 3H), 3.54 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 3.18 (s, 1Н), 2.69 (s, 3Н), 2.67 (s, 3Н), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1H), 1.94 (dd, J=13.2, 5.2 Гц, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.02 (t, J=5.3 Гц, 1H), 0.88 (dd, J=5.4, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[(4-метоксифенил)метил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2Н), 8.36 - 8.25 (m, 2Н), 7.63 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 5.98 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.68 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.83 (s, 6H), 4.23 (dd, J=22.3, 5.1 Гц, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (dd, J=5.7, 2.5 Гц, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.72-2.61 (m, 9H), 2.43 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1H), 2.08 (s, 2Н), 1.93 (dd, J=13.1, 4.9 Гц, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J=18.3 Гц, 0Н), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1H), 0.87 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-[(1S)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.33 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.64 (t, J=1.5 Гц, 1Н), 7.41 -7.17 (m, 5H), 6.02 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.65 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.87 (р, J=7.1 Гц, 1Н), 4.25 (,У-9.0,5.4 Гц,1Н),3.53(аа,У-5.6,2.3 Гц,1Н),2.69(8,ЗН),2.69(8,ЗН),2.65 (s,3H), 2.41 (dd, J=13.1, 9.0 Гц, 1Н), 1.83 (dd, J=13.0, 5.4 Гц, 1Н), 1.30 (d, J=7.0 Гц, 3Н), 1.23 (s, 3Н), 0.99 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.86 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.32-7.18 (m, 4H),7.22-7.13 (m, 1Н), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.66 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.91 (р, J=7.0 Гц, 1 Н), 4.29 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 3.54 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1Н), 1.92 (dd, J=13.2, 4.8 Гц, 1Н), 1.40 - 1.14 (m, 6H), 1.02 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.87 (dd,J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[(2-фторфенил)метил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1Н), 7.27 (q, J=7.2 Гц, 2H), 7.24 -7.12 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н) 4.39-4.24 (m, 3Н), 3.53 (dd, J=5.5, 2.3 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3Н), 2.67 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.45 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.93 (dd, J=13.3, 5.0 Гц, 1Н), 1.28 (s, 3Н), 1.02 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.89 (dd, J=5.4, 2.3 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[(3-фторфенил)метил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.46 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 8.33 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.31 (td, J - 8.5, 6.3 Гц, 1Н), 7.10-6.98 (m, 3Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.71 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.33 - 4.24 (m, 3Н), 3.53 (dd, J=5.7, 2.4 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3Н), 2.67 (s, 3Н), 2.65 (s, 3H), 2.49 -2.41 (m, 1H), 1.94 (dd, J=13.2, 5.0 Гц, 1H), 1.29 (s, 3Н), 1.03 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.89 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-[(4-фторфенил)метил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1Н), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.68 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J=7.9, 5.4 Гц, 3Н), 3.52 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 1.93 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1Н), 1.28 (s, 3H), 1.02 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 0.88 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-[(2-метилфенил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.34 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 8.24 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.19 - 7.02 (m, 4H), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.69 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 3.53 (dd, J=5.7, 2.4 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J=13.1, 9.2 Гц, 1Н), 2.23 (s, 3H), 1.95 (dd, J=13.1, 5.0 Гц, 1Н), 1.30 (s, 3H), 1.02 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.88 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-[(3-метилфенил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s,2H), 8.39-8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1Н), 7.15 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=13.2, 7.6 Гц, 3H), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.53 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 2.18 (s,3H), 1.95 (dd, J=13.2, 4.9 Гц, 1Н), 1.30 (s, 3H), 1.03 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.88 (dd, J=5.2, 2.5 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-[(4-метилфенил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.08 (q, J=8.0 Гц, 4Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.25 (m, 3H), 3.52 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dd, J=13.2, 9.2 Гц, 1Н), 2.24 (s, 3H), 1.94 (dd, J=13.2,4.9 Гц, 1Н), 1.29 (s, 3H), 1.02 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.88 (dd, J=5.4, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиримидин-2-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.79 - 8.69 (m, 2H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 -7.36 (m, 1H), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.69 (d, J=17.7 Гц, 1Н), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.37 (dd, J=9.1, 4.5 Гц, 1Н), 3.51 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (dd, J=13.2, 9.1 Гц, 1Н), 2.15 2.08 (m, 1Н), 1.31 (s, 3H), 1.04 (t, J=5.2 Гц, 1Н), 0.93 0.82 (m, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиримидин-4-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06 (m, 3H), 8.59 (m, 2H), 8.34 (s, 1Н), 7.64 (m, 1Н), 7.31 (d, J=5.3 Гц, 1H), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.71 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.33 (m, 3Н), 3.56 - 3.50 (m, 1Н), 2.77-2.63 (m, 9H), 2.43-2.39 (m, 1Н), 2.04 - 1.96 (m, 1Н), 1.28 (s, 3Н), 1.02 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 0.93 -0.91 (m, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиримидин-5-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=2.9 Гц, 3Н), 8.64 (s, 2H), 8.53 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 8.33 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.32 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.25 (dd, J=9.1, 5.3 Гц, 1H), 3.53 (dd, J=5.6, 2.3 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J=13.1, 9.1 Гц, 1Н), 1.92 (dd, J=- 13.3, 5.4 Гц, 1Н), 1.28 (s, 3Н), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 0.90 (dd, J=5.3, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиридин-2-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.34 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.80 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.41 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.31 (dd, J=9.2, 5.2 Гц, 1Н), 3.54 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.50-2.42(m, 1Н), 1.99 (dd, J=13.2,5.2 Гц, 1Н), 1.30 (s, 3H), 1.02 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.91 (dd, J=5.2, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиридин-3-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (dd, J=6.6, 4.0 Гц, 3Н), 8.34 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.93 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.9, 5.2 Гц, 1H), 5.97 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.38 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.26 (dd, J=9.1, 5.4 Гц, 1H), 3.53 (dd, J=5.5, 2.4 Гц, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3Н), 2.64 (s, 3Н), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.93 (dd, J=13.0, 5.4 Гц, 1Н), 1.29 (s, 3Н), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1H), 0.90 (dd, J=5.2, 2.4 Гц, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиридин-4-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.74 - 8.59 (m, 3Н), 8.35 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.65 - 7.58 (m, 3Н), 5.99 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.47 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.30 (dd, J=9.2, 5.5 Гц, 1Н), 3.55 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 9H), 2.48 (s, 0H), 1.97 (dd, J=13.2, 5.5 Гц, 1Н), 1.31 (s, 3H), 1.02 (t, J=5.4 Гц, 1H), 0.93 (dd, J=5.4, 2.4 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-(пиридазин-3-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1H), 9.05 (s, 2Н), 8.65 (t, J=6.0 Гц, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.54 (dd, J=8.5, 4.8 Гц, 1Н), 7.47 (dd, J=8.6, 1.7 Гц, 1Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.70 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.29 (dd, J=9.2, 5.3 Гц, 1Н), 3.53 (dd, J=5.7, 2.4 Гц, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.97 (dd, J=13.3, 5.2 Гц, 1Н), 1.29 (s, 3H), 1.01 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 0.90 (dd, J=5.2, 2.5 Гц, 1Н).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-изопентил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.81 (t, J=5.56 Гц, 1Н), 5.87 (d, J=17.36 Гц, 1Н), 5.53 (d, J=17.08 Гц, 1Н), 4.16 (q, J=4.76 Гц, 1Н), 3.07 - 3.05 (m, 2Н), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2Н), 1.92 - 1.87 (m, 1Н), 1.55 - 1.48 (m, 1Н), 1.30 - 1.24 (m, 5H), 0.99 - 0.98 (m, 2Н), 0.88 - 0.82 (m, 6H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-((S)-3-метилбутан-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.51 (d, J - 8.04 Гц, 1Н), 5.91 (d, J=17.36 Гц, 1Н), 5.53 (d, J=17.24 Гц, 1Н), 4.19 - 4.16 (m, 1Н), 3.57 - 3.53 (m, 2Н), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1Н), 1.90 - 1.87 (m, 1Н), 1.60 - 1.57 (m, 1Н), 1.27 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 5H), 0.80 (t, J=3.76 Гц, 6H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-3,3-диметилбутан-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.38 (d, J=9.60 Гц, 1Н), 5.93 (d, J=17.32 Гц, 1Н), 5.53 (d, J=17.12 Гц, 1Н), 4.23 (q, J=5.20 Гц, 1Н), 3.64 (q, J=6.56 Гц, 1Н), 3.55 - 3.54 (m, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 2Н), 1.90 (d, J=4.80 Гц, 1Н), 1.27 (s, 3H), 0.93 - 0.92 (m, 4H), 0.79 (s, 9H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-((S)-пентан-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.52 (d, J=8.44 Гц, 1Н), 5.90 (d, J=17.16 Гц, 1Н), 5.52 (d, J=17.12 Гц, 1Н), 4.13 (q, J=5.00 Гц, 2Н), 3.73 (q, J=6.52 Гц, 1Н), 3.52-3.51 (m, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2Н), 1.87 (d, J=4.76 Гц, 1Н), 1.50 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (m, 1H),1.27(s, 3H), 1.27- 1.20 (m, 1H), 1.17 - 0.97 (m, 4H), 0.80 (t, J=7.16 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-гексан-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 2Н), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2Н), 7.52 (d, J=8.44 Гц, 1H), 5.90 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.52 (d, J=17.20 Гц, 1H), 4.14 (q, J=4.80 Гц, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.87 (d, J=5.40 Гц, 1H), 1.37 -1.32 (m, 3Н), 1.27 (s, 3Н), 1.25-1.21 (m, 4H), 1.19 - 0.99 (m, 4H), 0.77 (t, J=7.04 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-гептан-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.52 (d, J=8.44 Гц, 1Н), 5.90 (d, J=17.36 Гц, 1H), 5.52 (d, J=16.88 Гц, 1H), 4.14 (q, J=4.84 Гц, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.87 (d, J=4.56 Гц, 1H), 1.34 -1.33 (m, 2H), 1.27 (s, 3Н), 1.24 - 1.10 (m, 6H), 1.00 - 0.96 (m, 4H), 0.77 (t, J=6.48 Гц, 3Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-1-(4-фторфенил)этил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.04 Гц, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.84 Гц, 2H), 5.92 (d, J=17.24 Гц, 1H), 5.54 (d, J=17.16 Гц, 1Н), 4.89 (t, J=7.36 Гц, 1H), 4.21 (q, J=5.24 Гц, 1H), 3.53 (t, J=3.96 Гц, 1H), 2.70 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.84 (d, J=5.32 Гц, 1H), 1.32 (d, J=7.00 Гц, 3Н), 1.24 (s, 3Н), 0.97 - 0.96 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-1-(2,3-диметилфенил)этил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.64 Гц, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 2H), 5.92 (d, J=17.28 Гц, 1H), 5.53 (d, J=17.04 Гц, 1H), 5.07 (t, J=7.16 Гц, 1H), 4.22 (q, J=5.52 Гц, 1H), 3.52 - 3.52 (m, 1H), 2.70 (s, 3Н), 2.66 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3Н), 2.14 (s, 3Н), 1.82 (d, J=5.00 Гц, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 4H), 1.17 - 1.14 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H).
Схема 93: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-карбамоилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (503)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений, где карбоновая кислота на С-кольце функционализируется с использованием HATU и хлорида аммония. Специалист в данной области поймет, что А-кольцо может быть заменено другими А-кольцами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что С-кольцо может быть функционализировано с использованием реагентов связывания, отличных от HATU.
К смеси соединения 493 (20 мг, 0.032 ммоль) и NH4Cl (2 мг, 0.041 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (0.016 г, 0.041 ммоль) и DIPEA (0.012 г, 0.095 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 503 (6.5 мг, выход 32.5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.52 (s, 1Н), 8.93 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.52 - 7.20 (m, 3Н), 6.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.43 (dd, J=38.5, 16.2 Гц, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.86 (s, 3Н), 2.64 (s, 3Н), 2.33 (m, 2H), 1.31 (s, 3Н), 1.04 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 631/633 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(4-(2-амино-2-оксоэтил)-6-бромниридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.82 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.75 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.99 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 645/647 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-((S)-1-(р-толил)этил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9.07 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.16 (d, J=8.00 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8.40 Гц, 2H), 5.78 (d, J=17.20 Гц, 1Н), 5.61 (d, J=17.20 Гц, 1Н), 4.95 - 4.94 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1Н), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.51 - 2.46 (m, 1Н), 2.30 (s, 3H), 2.01 -1.96 (m, 1Н), 1.39(d, J=6.80 Гц, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (t, J=5.60 Гц, 1Н), 0.95 -0.93 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-1-(3-хлорфенил)этил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9.07 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2Н), 5.79 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.20 Гц, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.99 (d, J=5.60 Гц, 1Н), 1.42 (d, J=7.20 Гц, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.97 - 0.96 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((S)-1-(2-фторфенил)этил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.52 Гц, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.94 (d, J=17.12 Гц, 1H), 5.54 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.08 (t, J=6.92 Гц, 1H), 4.22 (q, J=4.72 Гц, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.96 Гц, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.96 (d, J=3.40 Гц, 2Н).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-((S)-1-фенилэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9.06 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.30 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 5.79 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.63 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.49 - 3.48 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.50 (q, J=9.20 Гц, 1H), 1.99 (q, J=5.20 Гц, 1H), 1.42 (d, J=6.80 Гц, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-N-((R)-1-фенилэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.24 Гц, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 5.90 (d, J=17.24 Гц, 1H), 5.54 (d, J=17.20 Гц, 1H), 4.92 (t, J=7.88 Гц, 1H), 4.27 (q, J=4.76 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.92 (d, J=4.72 Гц, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 6H), 1.00 - 0.98 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3,3-диметилбутил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (d, J=0.92 Гц, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (t, J=5.64 Гц, 1H), 5.87 (d, J=17.32 Гц, 1H), 5.53 (d, J=17.12 Гц, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.05 (q, J=7.92 Гц, 2H), 2.70 (s, 3Н), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.08 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 4H), 0.99 - 0.97 (m, 2H), 0.96 (s, 1H), 0.87 (s, 9H).
Схема 94. Синтез (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-l-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (310)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с нуклеофильными группами R201 на С-кольце. Специалист в данной области поймет, что пиразол может быть заменен другими нуклеофильными реагентами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры групп, которые специалист в данной области может использовать вместо пиразола, включают: триазол, имидазол, азетидин или тому подобное.
Стадия 1: 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (2): в пиразол (0.035 г, 0.51 ммоль) в DMF (0.5 мл) добавляли гидрид натрия (0.02 г, 0.51 ммоль) с перемешиванием. Через 20 минут при комнатной температуре добавляли 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5S)-5-[(метансульфонилокси)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат 1 (0.124 г, 0.34 ммоль) в DMF (2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов с получением рацемической смеси. Полученное в результате твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-((1H-пиразол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата 2 (24 мг).
Стадия 2: (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (3): 2-(трет-бутил) 3-этил (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат 2 (24 мг, 0.072 ммоль) обрабатывали гидроксидом лития (1.5 н., 0.072 мл, 0.107 ммоль) в THF (1 мл) и этаноле (0.1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции добавляли амберлит CG-50 (0.1 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смолу удаляли фильтрованием и промывали МеОН. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты 3 (25 мг).
Стадия 3: трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (4): в смесь (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты 3 (25 мг) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (15.2 мг) в DCM (1.5 мл) добавляли пиридин (0.033 мл, 0.407 ммоль) с последующим добавлением фосфорилхлорида (7.6 мкм, 0.081 ммоль) с перемешиванием. Через 2 часа добавляли водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали DCM. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в DCM 0-10%) с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата S4 (23 мг).
Стадия 4: (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (5): трет-бутил (1R,3S,5R)-5-((1H-пиразол-1-ил)метил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат 4 (23 мг, 0.048 ммоль) обрабатывали TFA (1.0 мл) в DCM (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток совыпаривали с толуолом (5 мл × 2) с получением (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль, 5, для следующей стадии.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-5-((1H-Пиразол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-Т-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2 -азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (310): в смесь (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-(пиразол-1-илметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль 5 (0.048 ммоль) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты 6 (0.015 г, 0.048 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли TBTU (0.023 г, 0.072 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0.062 г, 0.084 мл, 0.48 ммоль) с перемешиванием. После завершения реакции добавляли водный раствор МаНСО3. Смесь экстрагировали EtOAc, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в DCM 0-10%) с получением (1R,3S,5R)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5 -ил)-1 Н-индазол-1 -ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (310) (25 мг). 1H ЯМР (400 МГц. хлороформ-d) δ 8.93 - 8.86 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.55 -7.51 (m, 1H), 7.45 (q, J=2.1 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=3.5, 8.3 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=4.0, 7.9 Гц, 1H), 6.27 (p, J=2.2 Гц, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.53 (dd, J=7.2, 14.1 Гц, 1H), 4.35 (dt, J=2.2, 14.3 Гц, 1Н), 3.49 (dd, J=2.8, 5.8 Гц, 1Н), 2.80 (d, J=2.3 Гц, 3H), 2.70 (dd, J=1.5, 2.6 Гц, 3Н), 2.26 (dd, J=8.7, 13.7 Гц, 1Н), 1.26 (q, J=6.3 Гц, 1Н), 1.03 (dd, J=3.5, 6.0 Гц, 1Н). ЖХ (метод А): tR=1.62 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 668.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-l-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.70 (d, J=14.2 Гц, 1Н), 8.57 (dd, J=0.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 6.09 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.48 (s, 2H), 4.89 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 4.53 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 4.34 (d, J=14.3 Гц, 1Н), 4.12 (q, J=7.1 Гц, 1Н), 3.39 (dd, J=2.7, 5.8 Гц, 1Н), 2.81 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.28 (t, J=11.3 Гц, 1Н), 2.05 (d, J=3.5 Гц, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.96 (dd, J=2.7, 5.9 Гц, 1Н). ЖХ (метод А): tR=2.22 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 724.
(1R,3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (d, J=2.6 Гц, 2H), 8.81 (s, 1Н), 8.56 (t, J=2.2 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.98 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.61 5.41 (m, 2H), 4.91 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.62 (d, J=14.0 Гц, 1H), 4.30 (d, J=14.4 Гц, 1H), 3.58 (dd, J=5.9, 2.8 Гц, 1H), 2.80 (d, J=2.0 Гц, 3Н), 2.71 (d, J=2.1 Гц, 3Н), 2.21 (q, J=15.8, 13.0 Гц, 2Н), 2.03 (d, J=2.5 Гц, 3Н), 1.38 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 1.12 (dd, J=6.1, 2.9 Гц, 1Н). ЖХ (метод A): tR=1.36 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [М+H]+669.
(1R,3S,5R)-5-((1H-l,2,4-Триазол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.28 (s, 2H), 9.10 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 8.62 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.34 (dd, J=0.8, 7.9 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 4.92 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.62 (d, J=14.4 Гц, 1H), 4.34 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 3.64 (dd, J=2.8, 5.9 Гц, 1Н), 2.81 (s, 3Н), 2.76 (s, 1Н), 2.72 (s, 3Н), 2.32 (s, 1Н), 2.04 (s, 3Н), 1.43 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 1.18 (dd, J=2.9, 6.1 Гц, 1Н). ЖХ (метод А): tR=1.27 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+Н]+ 670.
Схема 95. Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидмн-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (314) и (1R,3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (315)
Стадия 1: 2-трет-Бутил 3-этил (1R,5R)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (2): в 4-метил-1Н-имидазол (0.042 г, 0.51 ммоль) в DMF (0.5 мл) добавляли гидрид натрия (0.02 г, 0.51 ммоль) при комнатной температуре с перемешиванием. Через 15 минут добавляли 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5S)-5-[(метансульфонилокси)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат 1 (0.124 г, 0.34 ммоль) в DMF (2 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов с получением рацемической смеси. Твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-трет-бутил 3-этил (1R,5R)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата2 (59 мг).
Стадия 2: (1R,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (3): 2-трет-бутил 3-этил (1R,5R)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат S2 (57.4 мг) обрабатывали гидроксидом лития (10 мг) в THF (2 мл), этаноле (0.15 мл) и воде (0.15 мл) при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли амберлит CG-50 (0.2 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смолу удаляли фильтрованием и промывали МеОН. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением (1R,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты 3 (5 9 мг).
Стадия 3: трет-бутил (1R,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (4): в смесь (1R,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты S3 (53 мг, 0.164 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (34 мг, 0.18 ммоль) в DCM (3.0 мл) добавляли пиридин (0.066 мл, 0.82 ммоль) с последующим добавлением фосфорилхлорида (15 мкл, 0.16 ммоль) при 0°C с перемешиванием. Через 2 часа при комнатной температуре добавляли водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали DCM. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в DCM 0-10%) с получением трет-бутил (1R,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 4 (35 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: (1R,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (5): трет-бутил (1R,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат 4 (35 мг, 0.065 ммоль) обрабатывали TFA (2.0 мл) в DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток совыпаривали с толуолом (5 мл × 2) с получением (1R,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль S5, для следующей стадии.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (314) и (1R,3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (315): к смеси (1R,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-метилимидазол-1-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль S5 (0.065 ммоль), и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты S6 (0.020 г, 0.065 ммоль) в DMF (1 мл), TBTU (0.04 г, 0.098 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0.091 мл, 0.52 ммоль) добавляли с перемешиванием. После завершения реакции смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (314) (17 мг) и (315) (18 мг).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (314): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.90 (s, 2Н), 8.80 (s, 1H), 8.57 (dt, J=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.84 - 6.64 (m, 1Н), 5.59 - 5.38 (m, 2H), 4.96 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.44 (t, J=15.5 Гц, 1Н), 4.00 (dd, J=14.5, 37.2 Гц, 1Н), 3.41- 3.25 (m, 1Н), 2.81 (s,3H), 2.71 (d, J=2.0 Гц, 3H), 2.22 (dd, J=0.9, 2.1 Гц, 3Н), 2.05 (d, J=1.5 Гц, 3Н), 2.04 - 1.97 (m, 4Н), 1.28 (dd, J=5.4, 11.4 Гц, 1Н), 1.13(td, J=2.7, 6.0, 6.7 Гц, 1Н). ЖХ (методА): tR=1.12 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 682.
(1R,3R,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (315): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.89 (s, 3Н), 8.56 (dd, J=0.9, 1.8 Гц, 1Н), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.53 -7.37 (m, 1Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 1Н),7.21 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 6.72 (d, J=74.9 Гц, 1Н), 5.63 - 5.37 (m, 3Н), 5.14 (t, J=19.5 Гц, 2H), 4.04 (d, J=6.7 Гц, 3H), 3.54 (ddd, J - 2.7, 6.4, 16.7 Гц, 1Н), 2.80 (s, 4H), 2.72 (d, J=1.3 Гц, 4H), 2.49 (d, J=13.5 Гц, 1Н), 2.21 (s, 4H), 2.02 (d, J=6.5 Гц, 9Н), 0.95 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 0.87 (t, J=6.2 Гц, 0Н). ЖХ (метод А): tR=1.19 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+Н]+ 682.
Схема 96. Синтез (1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (338)
Стадия 1: 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-(цианометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (2): к 2-третбутил 3-этил (1R,3S,5S)-5-[(метансульфонилокси)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилату 1 (0.124 г, 0.34 ммоль) в DMF (2.5 мл), добавляли цианид натрия (0.083 г, 1.7 ммоль) с перемешиванием. Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в гексане 0-50%) с получением 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-(цианометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата 2 (81 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: 2-трет-Бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-(карбамотиоилметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (3): 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-(цианометил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат(40 мг, 0.136 ммоль) растворяли в соляной кислоте 4 н. в диоксане (0.34 мл, 1.36 ммоль) и обрабатывали диэтилфосфородитиоевой кислотой (0.034 мл, 0.204 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 дня. Воду (10 мл) добавляли с последующим добавлением водного раствора 1 н. NaOH для доведения рН до приблизительно 9. В смесь ди-трет-бутилдикарбонат (0.297 г, 1.36 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли с энергичным перемешиванием в течение 15 минут.Слой EtOAc отделяли и промывали рассолом. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в Hex, 0-50%) с получением 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-(карбамотиоилметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата3 (24 мг).
Стадия 3: 2-трет-Бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (4): смесь 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-(карбамотиоилметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (24 мг, 0.073 ммоль), 1-бромпинаколона (0.015 г, 0.08 ммоль) и триэтиламина (0.011 мл, 0.08 ммоль) нагревали с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в атмосфере Ar в течение 1 часа. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения. Гидрат промежуточного соединения нагревали с обратным холодильником в толуоле (5 мл) в течение дополнительных 2 часов. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата4 (23 мг).
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (5): 2-трет-бутил 3-этил (1R,3S,5R)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (23 мг, 0.056 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) и этаноле 0.05 мл) обрабатывали гидроксидом лития (1.5 н., 0.056 мл, 0.084 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции добавляли амберлит CG-50 (0.1 г, 1 экв.) и перемешивали в течение 10 минут. Смолу удаляли фильтрованием и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали, и остаток совыпаривали с толуолом с получением (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты 5 (21 мг) для следующей стадии.
Стадия 5: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (6): смесь (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (21 мг, 0.055 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (0.011 г, 0.058 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали пиридином (0.022 мл, 0.276 ммоль) с последующим добавлением фосфорилхлорида (0.005 мл, 0.055 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакции при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли водный NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата 6 (8.5 мг).
Стадия 6: (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (7): трет-бутил (1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (8.5 мг, 0.015 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток совыпаривали с толуолом с получением (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида 7 в виде соли TFA для следующей стадии.
Стадия 7: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (338): к смеси (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль 7 (0.015 ммоль) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты 8 (4.6 мг, 0.015 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилурония тетрафторборат (0.007 г, 0.023 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0.019 г, 0.026 мл, 0.15 ммоль) с перемешиванием. После завершения реакции добавляли водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали EtOAc. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в DCM 0-10%) с получением (1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-[(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (338) (8.2 мг). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.91 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (dd, J=0.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.50 (s,2H), 4.88 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.64 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 3.46 (dd, J=2.6, 5.6 Гц, 1Н), 3.14(d, J=15.3 Гц, 1H), 2.88 (d, J=13.7 Гц, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (t, J=11.4 Гц, 1Н), 1.33 (s, 10Н), 1.00 (dd, J=2.6, 5.8 Гц, 1Н),0.92-0.79 (m, 1Н). ЖХ (метод А): tR=2.40 мин. ЖХ/МС (EI) m/z: [M+H]+ 741.
Схема 97: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-(гидроксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (526)
Стадия 1. трет-Бутил 5-бром-7-метил-1Н-индазол-1-карбоксилат (2): раствор 5-бром-7-метил-1Н-индазола (45 г), Boc2O (55.8 г), карбоната калия (5.9 г) и DMAP (0.26 г) в дихлорметане (900 мл) и воде (90 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Слои разделяли, органический слой высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. трет-Бутил 5-бром-7-(бромметил)-1H-индазол-1-карбоксилат (3): гетерогенную смесь трет-бутил 5-бром-7-метилиндазол-1-карбоксилата (0.2 г, 0.643 ммоль, 1 экв.), NBS (0.114 г, 0.641 ммоль, 0.997 экв.) и AIBN (0.017 г, 0.104 ммоль, 0.161 экв.) в тетрахлориде углерода нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Исходный материал оставался (15% S2), и поэтому добавляли 0.1 экв. NBS и кристалл AIBN, и реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-5% EtOAc в гексанах) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1.72 (s, 9Н), 4.88 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H).
Стадия 3. трет-Бутил 7-(ацетоксиметил)-5-бром-1Н-индазол-1-карбоксилат (4): к раствору трет-бутил 5-бром-7-(бромметил)индазол-1-карбоксилата (41.43 г, 106.21 ммоль, 1 экв.) в DMF (410 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат калия (31.27 г), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционную смесь помещали на баню 40°С и перемешивали в течение 1.5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-1% EtOAc в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. трет-Бутил 7-(ацетоксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-карбоксилат (5): гетерогенную смесь 5-бром-2-метилпиримидина (23.91 г, 138.198 ммоль, 1.501 экв.), бис(пинаколато)диборона (38.47 г, 152.031 ммоль, 1.651 экв.), ацетата калия (27.13 г, 276.414 ммоль, 3.002 экв.) и аддукта дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)палладия (II) дихлорметана (5.64 г, 6.906 ммоль, 0.075 экв.) в диоксане дегазировали аргоном и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали трет-бутил 7-[(ацетилокси)метил]-5-броминдазол-1-карбоксилат (34 г, 92.087 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (38.2 г, 276.391 ммоль, 3.001 экв.) и воду. Реакционную смесь снова дегазировали и нагревали при 100°С в течение 1.5 часов. Затем растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и промывали водой. Объединенный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества.
Стадия 5. (5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-ил)метилацетат (6): тонко измельченный трет-бутил 7-[(ацетилокси)метил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-карбоксилат (20.8 г, 54.39 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 4 н. HCl в диоксане (210 мл, 54.39 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с обработкой ультразвуком. После завершения реакции твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество разделяли между хлороформом (1 л) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества.
Стадия 6. (3-Бром-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-ил)метилацетат (7): [5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-ил]метилацетат (20 г, 70.846 ммоль, 1 экв.) суспендировали в DMF (200 мл), и смесь нагревали до тех пор, пока раствор не стал гомогенным. Этот раствор затем оставляли остывать до комнатной температуры с перемешиванием. Покараствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли NBS (13.88 г) порциями при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем выливали в 2 л воды с перемешиванием. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н), 5.38 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 13.75 (s, 1H).
Стадия 7. (3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-ил)метилацетат (8): раствор [3-бром-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-7-ил]метилацетата (10 г, 27.686 ммоль, 1 экв.) и транс-дихлоробис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.94 г, 2.764 ммоль, 0.1 экв.) в DMF (200 мл) продували аргоном и добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (14.99 г, 14.03 мл, 41.506 ммоль, 1.499 экв.), продолжая продувать аргоном в течение 5 минут. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением. К реакционной смеси добавляли хлороформ (200 мл) и холодную 2 н. водную HCl (50 мл), и смесь перемешивали в течение 10 минут на бане со льдом. Затем реакционную смесь подщелачивали путем осторожного добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом.
Объединенный органический слой концентрировали досуха. Остаток использовали как есть на следующей стадии.
Стадия 8. трет-Бутил 2-(7-(ацетоксиметил)-3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (9): [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-7-ил]метилацетат (с предыдущей стадии) переносили в DMF (150 мл) и добавляли карбонат калия (7.65 г, 55.351 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением трет-бутилбромацетата (6.5 г, 4.921 мл, 33.325 ммоль, 1.204 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через пористую воронку, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% МеОН в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества.
Стадия 9. (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-(гидроксиметил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (526): раствор {3-ацетил-1-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-7-ил}метилацетата (S9, 0.05 г, 0.115 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) и TFA (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Отдельно трет-бутил (1R,3S,5R)-3-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (0.047 г, 0.115 ммоль, 1 экв.) S10, 1 мл TFA и 1 мл дихлорметана в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После выпаривания растворителей смесь S10 смешивали с S9. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и последовательно добавляли DIPEA (0.1 мл) и HATU (0.048 г, 0.126 ммоль, 1.102 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь затем выливали в 10 мл 1% водного LiOH и экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали, концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 0-4% МеОН в дихлорметане) с получением соединения 526 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (Хлороформ-d) δ 0.97 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 1.17 (t, J=5.5 Гц, 1H), 1.39 (s, 3H), 2.08 - 2.15 (m, 1H),2.15 (s, 3H), 2.72 - 2.75 (m, 1Н), 2.75 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.18 (d,J - 3.7 Гц, 1Н), 4.86 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.14 - 5.24 (m, 2H), 5.51 (d, J=16.9 Гц, 1H), 6.07 (d, J=17.0 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.91 (s, 2H), 9.19 (s, 1Н).
(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-ил)метилацетат (529): соединение 529 получали аналогичным способом, как и Соединение 526 за исключением Стадии 8: раствор {3-ацетил-1-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-7-ил}метилацетата (S9, 0.05 г, 0.114 ммоль, 1 экв.) в TFA (1 мл) и дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением. К остатку добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (0.035 г, 0.114 ммоль, 1 экв.) и DMF (1 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане. К этому охлажденному раствору добавляли DIPEA (0.1 мл) с последующим добавлением TBTU (0.04 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали водой. Органический слой высушивали, концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-2.5% МеОН в дихлорметане) с получением соединения 529 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 0.99 (dd, J=2.3, 5.4 Гц, 1Н), 1.19 (t, J=5.2 Гц, 1H), 1.44 (s, 3Н), 2.08 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.34 (t, J=11.4 Гц, 1H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.21 (d, J=3.6 Гц, 1H), 4.83 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 5.46 - 5.60 (m, 2Н), 5.70 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 5.87 (d, J=17.4 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.91 (s, 2H).
Схема 98: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (472)
Стадия 1: 5-Бром-7-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (2): перемешанный раствор соединения 1 (1.5 г, 6.91 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере N2 при -78°С обрабатывали бром(этенил)магнием (20.7 мл, 20.7 ммоль, 1 М), и смесь перемешивали при -40°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли EtOAc. Слои разделяли, и органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 1:0 до 1:1) с получением соединения 2 (0.45 г, выход 30.85%) в виде оранжевого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 211/213 (М+Н)+.
Стадия 2: 1-(5-Бром-7-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)этанон (3): к раствору соединения 2 (464 мг, 2.2 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли ацетилхлорид (0.345 г, 4.4 ммоль) и AlCl3 (0.59 г, 4.4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 4:1) с получением соединения 3 (0.22 г, выход 39.5%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 253/255 (М+Н)+.
Стадия 3: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-7-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)ацетат (4): к раствору соединения 3 (220 мг, 0.869 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (0.24 г, 1.74 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил 2-бромацетата (0.203 г, 1.04 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 4 (0.21 г, выход 65.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 367/369 (М+Н)+.
Стадия 4: трет-Бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)ацетат (5): к перемешиваемому раствору соединения 4 (210 мг, 0.57 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0.5 мл) добавляли 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (95 мг, 0.69 ммоль) и K2CO3 (0.158 г, 1.144 ммоль). Смесь три раза дегазировали в атмосфере N2, добавляли Pd(dppf)Cl2 (0.042 г, 0.057 ммоль), и реакцию перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 1:0 до 1:1) с получением соединения 5 (0.15 г, выход 68.9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 381/383 (M+H)+.
Стадия 5: 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)уксусная кислота (6): к раствору соединения 5 (150 мг, 0.39 ммоль) в THF (3 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (0.019 г, 0.79 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой и дважды промывали эфиром. Водный слой подкисляли 1 н. водной HCl до рН приблизительно 3 и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 6 (75 мг, выход 58.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 325 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (472): к перемешанному раствору соединения 6 (20 мг, 0.062 ммоль) и (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль (25.6 мг, 0.062 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (23 мг, 0.062 ммоль) и DIPEA (23.2 мг, 0.18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 472 (4.5 мг, выход 11.8%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.48 (t, J=11.9 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.43 (d, J - 7.9 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.48 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3Н), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). ЖХ/МС (3PH) m/z: 616/618 (M+H)+.
Схема 99: Синтез 2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-6-бромизоникотиновой кислоты (493)
Стадия 1: 2-Бром-6-фторизоникотиновая кислота (2): к перемешанному раствору соединения 1 (400 мг, 2.105 ммоль) в серной кислоте (3 мл) добавляли триоксид хрома (0.631 г, 6.315 ммоль) порциями на водяной бане, в то время как температура поддерживалась между 20-50°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь медленно выливали в ледяную воду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой, высушивали под вакуумом с получением соединения 2 (400 мг, выход 86.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 220/222 (М+Н)+.
Стадия 2: Метил 2-бром-6-фторпиридин-4-карбоксилат (3): к раствору соединения 2 (400 мг, 1.82 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли серную кислоту (0.5 мл) при 0°С, и смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь затем концентрировали досуха, и остаток разделяли между водой и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 3 (380 мг, выход 89.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 234/236 (М+Н)+.
Стадия 3: Метил 2-бром-6-(трет-бутиламино)пиридин-4-карбоксилат (4): Соединение 3 (200 мг, 0.855 ммоль) и эрбумин (0.63 г, 8.55 ммоль) растворяли в NMP (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов в герметично закрытой пробирке. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 5:1) с получением соединения 4 (150 мг, выход 61.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 287/289 (М+Н)+.
Стадия 4: Метил 2-амино-6-бромпиридин-4-карбоксилат (5): раствор соединения 4 (150 мг, 0.522 ммоль) в TFA (3 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха, и остаток выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 9:1 до 5:1) с получением соединения 5 (81 мг, выход 67.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 231/233 (М+Н)+.
Стадия 5: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-{[6-бром-4-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]карбамоил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (6): к смеси соединения 5 (71 мг, 0.307 ммоль), пиридина (0.146 г, 1.844 ммоль) и (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (74 мг, 0.307 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли POCl3 (0.061 г, 0.399 ммоль) по каплям при 0°С, и смесь перемешивали при 20°С в течение 5 часов в атмосфере N2. Смесь разбавляли DCM и промывали 0.5 н. водной HCl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc=9:1 до 5:1) с получением соединения 6 (100 мг, выход 71.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 454/456 (M+H)+.
Стадия 6: Метил 2-бром-6-[1R,3S,5R)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-амидо]пиридин-4-карбоксилат (7): к раствору соединения 6 (100 мг, 0.22 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха, и остаток промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением соединения 7 (95 мг, выход 100%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 354/356 (M+H)+.
Стадия 7: Метил 2-[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-амидо]-6-бромпиридин-4-карбоксилат (8): к смеси соединения 7 (95 мг, 0.22 ммоль) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (75 мг, 0.242 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли HATU (0.167 г, 0.44 ммоль) и DIPEA (0.114 г, 0.881 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 10:1 до 5:1) с получением соединения 8 (110 мг, выход 77.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 646/648 (М+Н)+.
Стадия 8: 2-[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-амидо]-6-бромпиридин-4-карбоновая кислота (493): к раствору соединения 8 (110 мг, 0.17 ммоль) в THF (2 мл) и воде (1 мл) добавляли литий (16 мг, 0.68 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь подкисляли добавлением 1 н. водной HCl и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 493 (80 мг, выход 74.34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (m, 2Н), 7.61 (m, 1H), 5.97 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.57 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 632/634 (M+H)+.
Схема 100: Синтез 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-6-бромпиридин-4-ил)уксусной кислоты (514)
Стадия 1: 2-(2-Бром-6-фторпиридин-4-ил)уксусная кислота (2): к раствору соединения 1 (200 мг, 0.91 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0.231 г, 1.82 ммоль) с последующим добавлением DMF (0.1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха. Остаток растворяли в THF (5 мл) и добавляли TMSCHN2 (0.114 г, 1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили уксусной кислотой при 0°С, разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (3 мл), и добавляли AgOAc (0.015 г, 0.091 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением соединения 2 (150 мг, выход 70.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 234/236 (М+Н)+.
Стадия 2: метил 2-(2-Бром-6-фторпиридин-4-ил)ацетат (3): к раствору соединения 2 (150 мг, 0.64 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли H2SO4 (1 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 3 (130 мг, выход 81.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 248/250 (М+Н)+.
Стадия 3: метил 2-(2-бром-6-(трет-бутиламино)пиридин-4-ил)ацетат (4): соединение 3 (130 мг, 0.524 ммоль) и эрбумин (0.46 г, 6.29 ммоль) растворяли в NMP (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 часов в герметично закрытой пробирке. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя PE : EtOAc = 5:1) с получением соединения 4 (48 мг, выход 30.4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 301/303 (М+Н)+.
Стадия 4: метил 2-(2-амино-6-бромпиридин-4-ил)ацетат (5): раствор соединения 4 (48 мг, 0.159 ммоль) в TFA (3 мл) нагревали до 70°С в атмосфере N2 в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и органический слой экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя: РЕ : EtOAc = 9:1 - 5:1) с получением соединения 5 (30 мг, выход 76.7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 245/247 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (6): к раствору соединения 5 (40 мг, 0.163 ммоль), пиридина (77 мг, 0.979 ммоль) и (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (39 мг, 0.163 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли POCl3 (38 мг, 0.245 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 3:1) с получением соединения 6 (26 мг, выход 34.0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 468/470 (М+Н)+.
Стадия 6: Метил 2-(2-бром-6-((1R,3S,5R)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)пиридин-4-ил)ацетат (7): к раствору соединения 6 (26 мг, 0.055 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха, и остаток промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением соединения 7 (25 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 368/370 (М+Н)+.
Стадия 7: метил 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-6-бромпиридин-4-ил)ацетат (8): к раствору соединения 7 (25 мг, 0.055 ммоль) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (21 мг, 0.068 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли HATU (0.043 г, 0.114 ммоль) и DIPEA (0.029 г, 0.228 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 3:1 до 1:1) с получением соединения 8 (25 мг, выход 66.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 660/662 (М+Н)+.
Стадия 8: 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримедин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)-6-бромпиридин-4-ил)уксусная кислота (514): к раствору соединения 8 (25 мг, 0.038 ммоль) в THF (1 мл) и воде (0.5 мл) добавляли литий (3 мг, 0.114 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь подкисляли добавлением 1 н. водной НС1, и органический слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 514 (20 мг, выход 81.7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 2Н), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.81 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.63 (d, J=16.9 Гц, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.47 (m, 2Н), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.98 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 646/648 (M+H)+.
Схема 101: Синтез (1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (460)
Стадия 1: Бензил N-(2-гидроксипиридин-3-ил)карбамат (2): к раствору 3-амино-1,2-дигидропиридин-2-ола (4.97 г, 44.32 ммоль) в THF (125 мл) добавляли раствор карбоната натрия (5.16 г, 48.75 ммоль) в воде (60 мл) с последующим добавлением по каплям CbzCl (8.31 г, 48.75 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду, и полученную в результате суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и высушивали под вакуумом с получением бензил N-(2-гидроксипиридин-3-ил)карбамата (6.51 г, выход 60.13%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 245 (М+Н)+.
Стадия 2: Бензил N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}карбамат (3): к раствору бензил N-(2-гидроксипиридин-3-ил)карбамата (0.51 г, 2.08 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 2-бромпиридин (0.42 г, 2.71 ммоль), 1,2-диметилэтилендиамин (0.074 г, 0.83 ммоль), иодид меди (0.08 г, 0.41 ммоль) и K2CO3 (0.57 г, 4.17 ммоль), и смесь три раза дегазировали в атмосфере N2. Реакцию перемешивали при 115°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии насиликагеле (элюируя РЕ : EtOAc = 3:1) с получением бензил N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}карбамата (0.19 г, выход 28.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:322 (M+H)+.
Стадия 3: 3-Амино-[1,2'-бипиридин]-2-он (4): к раствору бензил N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил} карбамата (0.19 г, 0.59 ммоль) в метаноле (6 мл) и THF (2 мл) добавляли Pd/C (20 мг, 10% масс.), и смесь три раза дегазировали в атмосфере N2. Реакцию перемешивали в атмосфере баллонного Н2 при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением 3-амино-[1,2'-бипиридин]-2-она (0.11 г, выход 99.4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 188 (M+H)+.
Стадия 4: трет-Бутил (1R,3S,5R)-5-метил-3-({2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (5): к смеси 3-амино-[1,2'-бипиридин]-2-она (0.051 г, 0.27 ммоль) и (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (0.066 г, 0.27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пиридин (0.11 г, 1.36 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (0.063 г, 0.41 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем разбавляли DCM и промывали 0.5 н. водной HCl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-5-метил-3-({2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (0.11 г, выход 98.4%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 411 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-5-метил-N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (6): к раствору трет-бутил (1R,3S,5R)-5-метил-3-({2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (0.11 г, 0.25 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1.5 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и совыпаривали с DCM дважды и высушивали под вакуумом с получением (1R,3S,5R)-5-метил-N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида, TFA соль (105 мг, выход 100%), в виде желтого масла, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 311 (M+H)+.
Стадия 6: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]ацетил}-5-метил-N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (460): к смеси (1R,3S,5R)-5-метил-N-{2-оксо-[1,2'-бипиридин]-3-ил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (40 мг, 0.12 ммоль) и [3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (42 мг, 0.12 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (74 мг, 0.19 ммоль) и DIPEA (84 мг, 0.64 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 460 (31 мг, выход 38.8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.95 (s, 2H), 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.47 - 6.42 (m, 1Н), 5.98 (d, J=17.8 Гц, 1Н), 5.77 (d, J=17.7 Гц, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 2.73 (d, J=4.9 Гц, 6Н), 2.66 (s, 3Н), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 1.00 - 0.96 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 617 (M+Н)+.
Схема 102: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-пропилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (516)
Стадия 1: 2-Бром-4-(проп-2-ен-1-ил)пиридин (2): к смеси соединения 1 (2.0 г, 7.05 ммоль) и трибутил(проп-2-ен-1-ил)станнана (2.33 г, 7.05 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (814 мг, 0.70 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 20 часов. Смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE : EtOAc = 75:1) с получением соединения 2 (1.0 г, выход 71.7%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 198/200 (M+H)+.
Стадия 2:2-Бром-4-пропилпиридин (3): к раствору соединения 2 (1.0 г, 5.05 ммоль) в EtOAc (8 мл) добавляли PtO2 (120 мг) при 0°С, и смесь дегазировали в атмосфере N2 три раза и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере баллонного Н2 в течение 10 минут. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 3 (990 мг, выход 98.0%) в виде белого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 200/202 (M+H)+.
Стадия 3: 2-Бром-4-пропилпиридин 1-оксид (4): к раствору соединения 3 (990 мг, 4.9 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли m-СРВА (1.37 г, 7.9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM : MeOH = 20:1) с получением соединения 4 (800 мг, выход 74.1%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 216/218 (M+H)+.
Стадия 4: 6-Бром-N-трет-бутил-4-пропилпиридин-2-амин (5): к раствору соединения 4 (800 мг, 3.7 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2-метилпропан-2-амин (1.34 г, 18.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторметансульфонового ангидрида (1.55 г, 5.5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут в атмосфере N2. Смесь промывали водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE : EtOAc = 20:1) с получением соединения 5 (800 мг, выход 80.4%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 271/273 (М+Н)+.
Стадия 5: 6-Бром-4-пропилпиридин-2-амин (6): раствор соединения 5 (800 мг, 2.95 ммоль) в TFA (8 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха, и остаток выливали в ледяной насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя PE : EtOAc = 10:1) с получением соединения 6 (144 мг, выход 22.7%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 215/217(M+H)+.
Стадия 6: трет-Бутил (1R,3S,5R)-3-[(6-бром-4-пропилпиридин-2-ил)карбамоил]-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (7): к раствору соединения 6 (68 мг, 0.32 ммоль) и (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (76 мг, 0.32 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пиридин (125 мг, 1.6 ммоль) с последующим добавлением по каплям POCl3 (53 мг, 0.35 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли DCM и промывали 0.5 н. водной HCl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 7 (139 мг, выход 100.0%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 438/440 (М+Н)+.
Стадия 7: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-4-пропилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (8): к раствору соединения 7 (139 мг, 0.32 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (2 мл) при 0°С, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха и промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением соединения 8 (130 мг, выход 100%) в виде коричневого сиропа, который сразу использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 338/340 (M+H)+.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-4-пропилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (516): к смеси соединения 8 (65 мг, 0.15 ммоль) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (46 мг, 0.15 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (96 мг, 0.74 ммоль) и HATU (84 мг, 0.22 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 516 (12 мг, выход 12.9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1Н), 9.04 (t, J=2.6 Гц, 2Н), 8.43 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 7.88 (t, J=2.4 Гц, 2Н), 7.21 (t, J=2.4 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.57 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 4.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.63 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.66 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2Н), 2.46 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 2.02 - 1.95 (m, 1Н), 1.57 (q, J=8.4 Гц, 2Н), 1.30 (t, J=2.7 Гц, 3Н), 0.98 (d, J=4.4 Гц, 2Н), 0.90 - 0.84 (m, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 630/632 (M+H)+.
Схема 103: Синтез (2S,4R)-1-{2-[3-ацетил-5-(2-метилппримпдин-5-пл)индязол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-метилпирролидин-2-карбоксамида (430)
Стадия 1: 2-Бензил 1-трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-4-{[(4-фторфеноксиметантиоил)окси]метил}пирролидин-1,2-дикарбоксилат (2): к смеси соединения 1 (0.41 г, 1.15 ммоль) и 4-фторфенилхлорметантиоата (0.33 г, 1.73 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DMAP (0.42 г, 3.39 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 дня. Смесь разбавляли DCM и промывали 0.5 н. HCl и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя PE : EtOAc = 30:1 до 20:1) с получением соединения 2 (0.19 г, выход 32%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452(M+H)+.
Стадия 2: 2-Бензил 1-трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (3): к раствору соединения 2 (0.19 г, 0.37 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли трис(триметилсилил)силан (0.14 г, 0.55 ммоль) и VAZO (0.03 г, 0.18 ммоль), и смесь перемешивали при 105°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE : EtOAc = 100:1) с получением соединения 3 (84 мг, выход 94.60%) в виде светло-желтого масла, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 338 (M+H)+.
Стадия 3: (2S,4R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-фтор-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота (4): к раствору соединения 3 (84 мг, 0.25 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Pd/C (17 мг, 10% масс.), и смесь дегазировали в атмосфере N2 три раза и перемешивали в атмосфере балонного Н2 при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 4 (60 мг, выход 97.46%) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 248 (M+H)+.
Стадия 4: трет-Бутил (2S,4R)-2-[(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил]-4-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (5): к смеси соединения 4 (60 мг, 0.24 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (0.045 г, 0.24 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пиридин (0.096 г, 1.21 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (0.041 г, 0.27 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь гасили ледяной водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали 0.5 н. НС1 и рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением соединения 5 (87 мг, выход 86.13%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 416 (M+H)+.
Стадия 5: (2S,4R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-метилпирролидин-2-карбоксамид, TFA соль (6): к раствору соединения 5 (87 мг, 0.21 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха и промывали эфиром с получением соединения 6 (90 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 316 (М+Н)+.
Стадия 6: (2S,4R)-l-{2-[3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)иидазол-1-ил]ацетил}-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-метилпирролидин-2-карбоксамид (430): к смеси соединения 6 (30 мг, 0.07 ммоль) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (25 мг, 0.079 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (45 мг, 0.12 ммоль) и DIPEA (0.031 г, 0.24 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4CI и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 430 (8 мг, выход 17.04%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.2 Гц, 2Н), 8.43 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2Н), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.82 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.57 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.64 (d, J=21.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 607(M+H)+.
Схема 104: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-6-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (505)
Стадия 1: 1,3-дифенил про пан-2-амин (2): к раствору дибензилкетона (500 мг, 2.38 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли ацетат аммония (1.83 г, 23.78 ммоль) и NaBH3CN (300 мг, 4.76 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили 1 н. водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:МеОН = 200:1 до 20:1) с получением соединения 2 (340 мг, выход 67.7%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 212(М+Н)+.
Стадия 2: трет-Бутил(1R,3S,5R)-3-((1,3-дифенилпропан-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (3): к смеси 2 (70 мг, 0.33 ммоль) и (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (88 мг, 0.36 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (86 мг, 0.66 ммоль) и HATU (252 мг, 0.66 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:EtOAc = 50:1 до 1:1) с получением соединения 3 (110 мг, выход 76.4%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 435(М+Н)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-N-(1,3-Дифенилпропан-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (4): к раствору соединения 3 (50 мг, 0.115 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали досуха, и остаток совыпаривали с DCM дважды и высушивали под вакуумом с получением 4 (55 мг, выход 100%) в виде коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 335(М+Н)+.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(1,3-дифенилпропан-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (505): к смеси соединения 4 (20 мг, 0.06 ммоль) и 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (16.5 мг, 0.05 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (23 мг, 0.18 ммоль) и HATU (45 мг, 0.12 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 505 (1.9 мг, выход 6.44%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2Н), 8.34 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 2Н), 7.13-7.30 (m, 10Н), 5.92-5.96 (d, J=17.9 Гц, 1H), 5.63-5.67 (d, J=17.8 Гц, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.10-3.11 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 13H), 21.3-2.23 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.95 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 641 (M+H)+.
Схема 105: Синтез (2S,4S)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоксамида (421)
Стадия 1: (2S,4S)-2-Бензил 1-трет-бутил 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (2): к раствору соединения 1 (1.8 г, 3.87 ммоль) в безводном DCM (30 мл) добавляли DAST (0.78 мл, 5.81 ммоль) при -65°С в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь выливали в ледяной насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением соединения 2 (1.6 г, сырой) в виде желтого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:468 (М+Н)+.
Стадия 2: (2S,4S)-2-Бензил 1-трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (3): к раствору соединения 2 (1.6 г, 34.2 ммоль) в THF (15 мл) добавляли TBAF (4.3 мл, 4.28 ммоль, 1M в THF) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 6:1 до 2:1) с получением соединения 3 (700 мг, выход 57.9%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС: m/z 354 (М+Н)+.
Стадия 3: (2S,4S)-2-Бензил 1-трет-бутил 4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-днкарбоксилат (4): к раствору соединения 3 (100 мг, 0.283 ммоль) в безводном DCM (4 мл) добавляли AgOTf (116.4 мг, 0.453 ммоль) с последующим добавлением 2,6-ди-трет-бутилпиридина (0.13 мл, 0.566 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С (внешняя температура, ледяная баня) и добавляли по каплям MeI (0.04 мл, 0.567 ммоль). Полученную в результате кашицу перемешивали при 0°С в течение 1.5 часов при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 15:1 до 5:1) с получением соединения 4 (30 мг, выход 28.9%) в виде светлого масла. ЖХ/МС: m/z 368 (М+Н)+.
Стадия 5: (2S,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота (5): к раствору соединения 4 (30 мг, 0.082 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли Pd/C (5 мг, 10% масс.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере баллонного Н2 в течение 1 часа. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 5 (22 мг, выход 97.2%) в виде светлого масла. ЖХ/МС: m/z 278 (М+Н)+.
Стадия 6: (28,48)-трет-Бутил 2-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (7): к смеси соединения 5 (22 мг, 0.079 ммоль) и соединения 6 (14.7 мг, 0.079 ммоль) в безводном DCM (3 мл) добавляли пиридин (31.2 мг, 0.395 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (13.3 мг, 0.087 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением соединения 7 (30 мг, сырое) в виде светло-желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 446 (М+Н)+.
Стадия 7: (2S,4S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоксамид (8): к раствору соединения 7 (30 мг) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выпаривали досуха с получением соединения 8 (30 мг, сырое) в виде желтого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 346 (М+Н)+.
Стадия 8: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-4-фтор-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоксамид (421): к смеси соединения 8 (30 мг, 0.09 ммоль) и соединения 9 (28 мг, 0.09 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (35 мг, 0.27 ммоль) с последующим добавлением HATU (32 мг, 0.135 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc дважды. Органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 421 (8 мг, выход 14.48%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.73 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.72 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.15 (d, J=27.8 Гц, 2H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.02 (s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 638 (M+H)+.
Схема 106: Синтез (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (359)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с -СН2-оксадиазолом в положении R201. Специалист в данной области поймет, что формогидразид может быть заменен другими гидразидными реагентами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Например, ацетогидразин может быть использован вместо формогидразида для получения замещенного -СН2-оксадиазола в положении R201.
Стадия 1: (1R,3S,5R)-3-Бензил 2-трет-бутил 5-(2-(2-формилгидразинил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (2): к смеси соединения 1 (0.2 г, 0.53 ммоль) и N-формилгидразина (0.064 г, 1.06 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли EDCI (0.124 г, 0.8 ммоль) и HOBt (0.108 г, 0.8 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0.37 мл, 2.13 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl три раза. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH = 20:1 до 10:1) с получением соединения 2 (0.12 г, выход 53.9%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 440 (M+Na)+.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-3-Бензил 2-трет-бутил 5-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (3): к раствору соединения 2 (0.12 г, 0.29 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли (А1) реактив Берджесса (0.082 г, 0.34 ммоль) одной порцией в атмосфере N2, и реакцию перемешивали при 75°С в атмосфере N2 в течение 4 часов, после чего ТСХ (DCM:MeOH = 20:l) показала около 30% превращения. Дополнительное количество реактива Берджесса (0.089 г, 0.37 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH = 30:1 до 15:1) с получением соединения 3 (0.089 г, выход 62%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z:422(M+Na)+.
Стадия 3: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (4): к раствору соединения 3 (0.08 г, 0.16 ммоль) в THF (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (1 мл) добавляли литий (0.012 г, 0.481 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха и разбавляли водой. Смесь дважды промывали EtOAc, и водный слой подкисляли добавлением 0.5 н. HCl до рН приблизительно 3. Смесь дважды экстрагировали DCM, и объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 4 (0.035 г, выход 70.6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 332 (M+Na)+.
Стадия 4: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 5-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (5): к смеси соединения 4 (0.035 г, 0.113 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (0.021 г, 0.113 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли пиридин (0.054 г, 0.679 ммоль), и смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли POCl3 (0.035 г, 0.226 ммоль) по каплям при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали ледяной 0.5 н. водной HCl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 5 (0.033 г, выход 61%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое сразу использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 480 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (6): к раствору соединения 5 (0.033 г, 0.069 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0.4 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали досуха с получением соединения 6 (0.04 г, выход 95.6%) в виде желтого сиропа, который сразу использовали в следующей реакции без очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 380 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-Оксадиазол-2-ил)метил)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (359): к смеси соединения 6 (0.04 г, 0.081 ммоль) и [3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (0.029 г, 0.089 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0.053 г, 0.41 ммоль) при 0°С с последующим добавлением HATU (0.046 г, 0.12 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ (элюируя DCM:MeOH = 15:1) с получением соединения 359 (6 мг, выход 10.8%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 2Н), 8.93 (s, 1Н), 8.39 (s, 1H), 7.51-7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.37 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.95-6.00 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.78-5.82 (d, J=18.0 Гц, 1Н), 4.59-4.63 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1Н), 3.37-3.41 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.18-3.22 (d, J=16.0 Гц, 1Н), 2.73 (s, 3Н), 2.74 (s, 3Н), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3Н), 2.44-2.49 (m, 1Н), 2.08 (s, 3Н), 1.28-1.30 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 684/686 (М+Н)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97 (s, 2Н), 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.54 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 5.97-6.01 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.79-5.84 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 4.60-4.62 (m, 1Н), 3.83-3.85 (m, 1Н), 3.23-3.27 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 3.14-3.18 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 2.76 (s, 3Н), 2.74 (s, 3Н), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.08 (s, 3Н), 1.28-1.30 (m, 1H), 1.17-1.19 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 698/700 (М+Н)+.
Схема 107: Синтез (1R,3S,5R)-N-(3-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (397)
Стадия 1: 6-Бром-2-фторникотиновая кислота (2): к раствору соединения 1 (5 г, 28.41 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли LDA (15.6 мл, 31.2 ммоль, 2M в THF) по каплям при -78°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при -78°С в течение 3 часов. Поток сухого СО2 продували через раствор, и смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 30 минут. Реакцию гасили водой и промывали EtOAc. Водный слой подкисляли 1 и. водной HCl и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 2 (2.85 г, выход 45.60%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 221 (М+Н)+.
Стадия 2: (6-Бром-2-фторпиридин-3-ил)метанол (3): к раствору соединения 2 (2.85 г, 12.96 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (32.3 мл, 32.3 ммоль, 1M в THF) по каплям при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором K2CO3, и растворитель удаляли. Остаток дважды экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ:EtOAc = 30:1 до 10:1) с получением соединения 3 (1 г, выход 37.47%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 206 (М+Н)+.
Стадия 3: 6-Бром-3-(хлорметил)-2-фторпиридин (4): к раствору соединения 3 (53 мг, 0.26 ммоль) в тионилхлориде (8 мл) добавляли DMF (0.02 мл) при 0°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере N2. Смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в DCM. Смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3, и слои разделяли. Органические слои промывали рассолом, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 4 (52 мг, выход 90.07%) в виде желтого масла, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 224 (М+Н)+.
Стадия 4: 2-(6-Бром-2-фторпиридин-3-ил) ацетонитрил (5): порошкообразный цианид натрия (0.22 г, 4.46 ммоль) добавляли к DMSO (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор соединения 4 (0.5 г, 2.23 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли к вышеуказанной смеси по каплям в течение 10 минут. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0°С, и к смеси медленно добавляли воду. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали DCM, и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ:EtOAc = 50:1 до 40:1) с получением соединения 5 (0.17 г, выход 34.66%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 216 (М+Н)+.
Стадия 5: 2-(6-Бром-2-(трет-бутиламино)пиридин-3-ил)ацетонитрил (6): к смеси соединения 5 (0.17 г, 0.77 ммоль) и DIPEA (0.3 г, 2.32 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли эрбумин (0.28 г, 3.86 ммоль), и смесь перемешивали при 40°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Смесь разбавляли H2O и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc = 100:1 до 60:1) с получением соединения 6 (0.11 г, выход 53.13%) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 268 (М+Н)+.
Стадия 6: 2-(2-Амино-6-бромпиридин-3-ил)ацетонитрил (7): в круглодонную колбу загружали соединение 6 (0.11 г, 0.41 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь перемешивали при 70°С в течение 0.5 часа. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc = 50:1 до 8:1) с получением соединения 7 (69 мг, выход 79.31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 214 (М+Н)+.
Стадия 7: (1R,3S,5R)-трет-бутил 3-(6-бром-3-(цианометил)пиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (8): к смеси соединения 7 (65 мг, 0.31 ммоль) и (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (81 мг, 0.34 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (121 мг, 1.53 ммоль) с последующим добавлением фосфорилхлорида (52 мг, 0.34 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа в атмосфере N2. Смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc = 30:1 до 8:1) с получением соединения 8 (45 мг, выход 33.72%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 436 (М+Н)+.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-(цианометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (9): к раствору соединения 8 (45 мг, 0.10 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением соединения 9 (30 мг, выход 86.58%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 336 (М+Н)+.
Стадия 9: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(цианометил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (11): к смеси соединения 9 (30 мг, 0.089 ммоль) и соединения 10 (28 мг, 0.089 ммоль) в DMF (1.5 мл) добавляли DIPEA (5 8 мг, 0.45 ммоль) с последующим добавлением HATU (68 мг, 0.18 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли H2O и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH = 100:1 до 50:1) с получением соединения 11 (38 мг, выход 67.56%) в виде темно-зеленого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 628 (М+Н)+.
Стадия 10: (1R,3S,5R)-N-(3-((2Н-Тетразол-5-ил)метил)-6-бромпиридин-2-ил)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (397): в герметично закрытую пробирку загружали соединение 11 (34 мг, 0.054 ммоль), TBAF (0.1 мл, 1M в THF) и азидотриметилсилан (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 397 (5 мг, выход 27.5%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.33 (s, 2Н), 9.26 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.60 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.23 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.74 (d, J=16.8 Гц, 1H), 4.44 (dd, J=9.6, 4.8 Гц, 1H), 4.05 (d, J=15.6 Гц, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.68 (d, J=5.6 Гц, 6H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 671 (M+H)+.
Схема 108: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(3-морфолинопропил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксамида (400)
Стадия 1: (Е)-Этил 3-(6-бром-2-фторпиридин-3-ил)акрилат (2): к раствору соединения 1 (500 мг, 2.45 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли этил 2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат (937.9 мг, 2.70 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь выпаривали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1 до 10:1) с получением соединения 2 (523 мг, выход 78.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 274 (М+Н)+.
Стадия 2: Этил 3-(6-бром-2-фторпиридин-3-ил)пропаноат (3): к раствору соединения 2 (523 мг, 1.92 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли PtO2 (53 мг), и смесь дегазировали в атмосфере N2 три раза и перемешивали в атмосфере баллонного Н2 при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением соединения 3 (500 мг, выход 94.7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 276 (М+Н)+.
Стадия 3: Этил 3-(6-бром-2-(трет-бутиламино)пиридин-3-ил)пропаноат (4): к смеси соединения 3 (500 мг, 1.82 ммоль) и 2-метилпропан-2-амина (664 мг, 9.09 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли DIPEA (704 мг, 5.45 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 75°С в герметично закрытой пробирке в течение 48 часов. Смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 1:0 до 100:1) с получением соединения 4 (104 мг, выход 17.4%) в виде светлого масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 329 (М+Н)+.
Стадия 4: 3-(6-Бром-2-(трет-бутиламино)пиридин-3-ил)пропан-1-ол (5): к раствору соединения 4 (104 мг, 0.32 ммоль) в безводном THF (3 мл) добавляли 1 М раствор LiBH4 THF (0.64 мл, 0.64 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 5 (70 мг, выход 76.5%) в виде желтого масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 287 (М+Н)+.
Стадия 5: 3-(6-Бром-2-(трет-бутиламино)пиридин-3-ил)пропилметансульфонат (6): к раствору соединения 5 (69 мг, 0.24 ммоль) в безводном DCM (3 мл) добавляли TEA (0.07 мл, 0.48 ммоль) с последующим добавлением раствора MsCl (41.5 мг, 0.36 ммоль) в DCM (0.5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяную воду и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 6 (85 мг, выход 97.2%) в виде желтого масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 365 (М+Н)+.
Стадия 6: 6-Бром-N-(трет-бутил)-3-(3-морфолинопропил)пиридин-2-амин (7): к смеси соединения 6 (85 мг, 0.24 ммоль) и 2-метилпропан-2-амина (0.1 мл, 1.21 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли DIPEA (0.12 мл, 0.72 ммоль) с последующим добавлением NaI (26.4 мг, 0.24 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения 7 (75 мг, сырое) в виде желтого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 329 (М+Н)+.
Стадия 7: 6-Бром-3-(3-морфолинопропил)пиридин-2-амин (8): Раствор соединения 7 (75 мг, 0.24 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Смесь выпаривали под пониженным давлением, и остаток разделяли EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 1:1 до 0:1) с получением соединения 8 (44 мг, выход 61.3%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 300 (М+Н)+.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-(3-морфолинопропил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (10): к смеси соединения 8 (44 мг, 0.15 ммоль) и соединения 9 (35.5 мг, 0.147 ммоль) в безводном DCM (3 мл) добавляли пиридин (0.06 мл, 0.735 ммоль) с последующим добавлением POCl3 (0.02 мл, 0.162 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM дважды. Органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром:этилацетатом = 1:1 до 0:1) с получением соединения 10 (27 мг, выход 34.6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 523 (М+Н)+.
Стадия 9: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-(3-морфолинопропил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (11): Раствор 4 н. HCl/диоксан (2 мл) добавляли к соединению 10 (27 мг, 0.05 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха с получением соединения 11 (20 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 423 (М+Н)+.
Стадия 10: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-(3-морфолинопропил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (400): к смеси соединения 11 (20 мг, 0.052 ммоль) и соединения 12 (17.7 мг, 0.057 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (29.6 мг, 0.078 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0.04 мл, 0.156 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc дважды. Органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 400 (7 мг, выход 18.9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.35 (s, 2Н), 9.31 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.62 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.07 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.72 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.2, 5.4 Гц, 1H), 3.61 (dd, J=5.5, 2.3 Гц, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 2.69 (d, J=3.8 Гц, 6H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.03 (d, J=12.5 Гц, 4H), 1.94 (t, J=7.1 Гц, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.09 (dd, J=5.3, 2.2 Гц, 1H), 1.01 (t, J=5.4 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 716 (M+H)+.
Схема 109: Синтез (1R,3S,5S)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((дифторметокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (384)
Стадия 1: (1R,3S,5S)-2-трет-Бутил 3-этил 5-((дифторметокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (2): к смеси соединения 1 (500 мг, 1.44 ммоль) и CuI (55 мг, 0.288 ммоль) в безводном MeCN (25 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (513 мг, 2.88 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2, и полученную в результате смесь перемешивали при 45°С в атмосфере N2 в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали, и фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя РЕ:EtOAc = 15:1) с получением соединения 2 (350 мг, выход 61.4%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 420 (M+Na)+.
Стадия 2: (1R,3S,5S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-((дифторметокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (3): к раствору соединения 2 (350 мг, 0.88 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли 4 мл водного раствора LiOH (4 ммоль, 1 М), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали эфиром, и водный слой отбирали и подкисляли водным раствором HCl (1 н.) до рН 5. Смесь экстрагировали DCM/MeOH (20 мл × 2, 15:1, об./об.), и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3 (240 мг, выход 88.9%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 330(M+Na)+.
Стадия 3: (1R,3S,5S)-трет-Бутил 3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-((дифторметокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (4): к раствору соединения 3 (138 мг, 0.45 ммоль) и 6-бром-3-метилпиридин-2-амина (85 мг, 0.45 ммоль) в безводном DCM (10 мл)добавляли пиридин (178 мг, 2.25 ммоль) с последующим добавлением по каплям POCl3 (77 мг, 0.5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили ледяной водой и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя РЕ:EtOAc = 6:1) с получением соединения 4 (131 мг, выход 61.2%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 476/478 (М+Н)+.
Стадия 4: (1R,3S,5S)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((дифторметокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (5): к раствору соединения 4 (55 мг, 0.116 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл) по каплям при 0°С в атмосфере N2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха с получением соединения 5 (60 мг, выход 95.9%) в виде темно-коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 376/378 (М+Н)+.
Стадия 5: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((дифторметокси)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (384): к смеси соединения 5 (60 мг, 0.116 ммоль), соединения 6 (36 мг, 0.116 ммоль) и HATU (80 мг, 0.21 ммоль)в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (76 мг, 0.58 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 384 (25 мг, выход 32.3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.25 -9.42 (m, 3Н), 8.62 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.07 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.76 (d, J=17.2 Гц, 1H), 4.51 (dd, J=9.4, 4.7 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=25.7, 10.9 Гц, 2H), 3.85 (dd, J=5.7, 2.7 Гц, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.37 (m, 1H), 1.28 (t, J=5.6 Гц, 1H). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 669/671 (M+H)+.
Схема 110: Синтез (1R,3S,5R)-2-(2-(3-(1Н-имидазол-2-карбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (389)
Стадия 1: 5-Бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (2): к раствору 5-бром-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (1 экв.) в THF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли DMAP (0.1 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Добавляли Вое ангидрид (1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции добавляли воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 2, которое использовали как есть на следующей стадии.
Стадия 2: 5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (3): к раствору соединения 2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (20 об.) и воды (2 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (1.5 экв.), карбонат калия (3 экв.). После дегазации азотом добавляли PdCl(dppf) (0.1 экв.) к реакционной смеси. Реакционную смесь герметично закрывали и выдерживали в среде микроволн при 100°С в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали с получением соединения 3, и полученный в результате остаток использовали как есть на следующей стадии.
Стадия 3: N-Метокси-N-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-lH-индазол-3-карбоксамид (4): к раствору соединения 3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (1.5 экв.), EDCI-HCl (1.5 экв.) и DMAP (1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 4, и полученный в результате остаток использовали как есть на следующей стадии.
Стадия 4: (5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-ил)(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)метанон (5): к раствору соединения 4 (1 экв.) в THF (10 об.) при -40°С в атмосфере азота добавляли n-BuLi (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол (5 экв.) и перемешивали при -40°С в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили ледяной водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 5.
Стадия 5: Метил 2-(5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (6): к раствору соединения 5 (1 экв.) в DMF (10 об.) добавляли карбонат калия (1.5 экв.) и метил 2-бромацетат (1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов и затем гасили водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, переносили в МТВЕ, перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и высушивали с получением соединения 6.
Стадия 6: 2-(5-(2-Метилпиримидин-5-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (7): к раствору соединения 6 (1 экв.) в THF/воде (10 об./2 об.) добавляли LiOH (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали. Воду добавляли к остатку и промывали этилацетатом (3 раза). Водный слой подкисляли 1.5 н. HCl и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 7.
Стадия 7: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (8): к раствору соединения 7 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 8.
Стадия 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-(1Н-имидазол-2-карбонил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (389): раствор соединения 8 (1 экв.) в TFA (5 об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 389. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.08 (s, 2Н), 8.68 (s, 1H), 7.97 (s, 2Н), 7.85 (s, 2Н), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.01 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.96 (d, J=18.0 Гц, 1H), 3.75-3.69 (m, 2Н), 3.61-3.59 (m, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н), 1.45 (s, 3Н), 1.21-1.28 (m, 1Н), 1.11-1.10 (m, 1H).
Схема 111: Синтез (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-азаспиро[33]гептан-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (390)
Стадия 1: 7-Метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбонитрил (2): к раствору 3-иодо-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазола (1 экв.) в DMF (10 об.) и воде (1 об.) при комнатной температуре добавляли Zn(CN)2 (1.1 экв.). После дегазации азотом добавляли Pd(dppf)Cl2 (0.1 экв.) и Pd2(dba)3 (0.1 экв.), и смесь перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Воду добавляли, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/EtOAc с получением соединения 2.
Стадия 2: 7-Метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (3): к раствору соединения 2 (1 экв.) в диоксане (5 об.) при 0°С добавляли 6 н. HCl (20 об.).
Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов в герметично закрытой пробирке и затем концентрировали. Добавляли 10% NaHCO3, и полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3.
Стадия 3:1-(трет-Бутоксикарбонил)-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (4): к раствору соединения 3 (1 экв.) в диоксане (10 об.) и воде (3 об.) при 0°С добавляли 2 М NaOH (3 экв.). Добавляли Boc ангидрид (1.5 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, добавляли воду, и полученную в результате смесь подкисляли 1 М раствором лимонной кислоты, затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 4.
Стадия 4: трет-Бутил 7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-1Н-индазол-1-карбоксилат (5): к раствору соединения 4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-азаспиро[3.3]гептан (1 экв.), HATU (1.5 экв.) и DTPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 5. Стадия 5: трет-Бутил 2-(7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (6): к раствору соединения 5 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. НС1 в 1,4-диоксане (10 об.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и полученный в результате остаток использовали как есть на следующей стадии.
К раствору полученного выше остатка в DMF (10 об.) добавляли карбонат калия (3 экв.) и трет-бутил 2-бромацетат (1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После завершения реакции смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 6. Стадия 6: 2-(7-Метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (7): к раствору соединения 6 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением с получением соединения 7, и полученный в результате остаток использовали как есть на следующей стадии. Стадия 7: (1R,3S,5R)-N-(6-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (390): краствору соединения 7 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 390. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (s, 2Н), 8.41 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.92 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.78 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2Н), 3.65-3.64 (m, 1Н), 3.56-3.55 (m,1H), 2.76 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 0.97-0.91 (m, 2H).
Схема 112: Синтез (1R,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (438)
Стадия 1: N-(6-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-1,1-диметил-14-сульфанимин (2): 6-бром-5-фторпиридин-2-амин (0.97 г, 5.078 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл, 1.016 М, 5.155 об.) охлаждали до -60°С. Медленно добавляли N-хлорсукцинимид (0.712 г, 0.432 мл, 5.332 ммоль, 1.05 экв.) в дихлорметане (10 мл) при -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем медленно добавляли метилсульфид (0.947 г, 1.119 мл, 15.235 ммоль, 3 экв.), и реакцию перемешивали в течение 1 часа. Медленно добавляли метоксид натрия (0.329 г, 12.188 мл, 6.094 ммоль, 1.2 экв.) при -60°С, и реакцию перемешивали в течение 1 часа при -60°С, затем реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. После выпаривания растворителя сырой материал очищали с помощью хроматографии на SiO2 с получением N-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-8,8-диметил-λ4-сульфанимина (0.98 г, 3.903 ммоль, выход 76.845%).
Стадия 2: 6-Бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-амин (3): к N-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-8,8-диметил-λ4-сульфанимину (0.98 г, 3.903 ммоль) добавляли трет-бутоксид калия (4 ммоль) в трет-бутиловом спирте (10 мл), и реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на SiO2 с получением 6-бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-амина (0.5 г, 1.99 ммоль, выход 51%).
Стадия 3: трет-Бутил (1R,5R)-3-((6-бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (4): (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту (0.05 г, 0.209 ммоль, 1.05 экв.) и 6-бром-5-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амин (0.05 г, 0.199 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли пиридин (0.079 г, 0.08 мл, 0.996 ммоль, 5 экв.) с последующим добавлением фосфорилхлорида (0.031 г, 0.019 мл, 0.199 ммоль, 1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С и добавляли воду с последующим добавлением K2CO3 для подщелачивания реакционной смеси. Органический слой отделяли, и растворитель удаляли. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на SiO2 с получением трет-бутил (1R,3S,5R)-3-({6-бром-5-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (0.09 г, 0.19 ммоль, выход 95.284%).
Стадия 4: (1R,5R)-R-(6-Бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (5): к трет-бутил (1R,3S,5R)-3-({6-бром-5-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилату (0.09 г, 0.19 ммоль, 1 экв.), добавляли 4 н. соляную кислоту в диоксане (5 мл), и реакцию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли, и остаток использовали на следующей стадии.
Стадия 5: (1R,5R)-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-5-фтор-3-((метилтио)метил)пиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (438): к раствору (1R,3S,5R)-N-{6-бром-5-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбокс амида гидрохлорида (0.078 г, 0.19 ммоль, 1 экв.) и [3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-1-ил]уксусной кислоты (0.062 г, 0.199 ммоль, 1.05 экв.) в N,N-диметилформамиде (1.56 мл, 0.122 М, 20 об.) добавляли основание Хунига (0.123 г, 0.165 мл, 0.95 ммоль, 5 экв.), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторборат (0.067 г, 0.209 ммоль, 1.1 экв.), и реакцию перемешивали в течение 1 часа. Удаляли избыток растворителя, и остаток очищали с помощью хроматографии на SiO2 с получением (1R,3S,5R)-2-{2-[3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)индазол-l-ил]ацетил}-N-{6-бром-5-фтор-3-(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида 438 (0.05 г, 0.064 ммоль, выход 33.729%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.97-1.08 (m, 2Н), 1.34 (s, 3Н), 1.77 (s, 3Н), 2.06 (m, 1Н), 2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 3.60 (m, 1H), 4.00-4.80 (m, 2Н), 4.40 (m, 1Н), 5.59 (m, 1H), 5.92 (m, 1Н), 7.85-7.96 (m, 3Н), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2Н), 10.35 (s, 1Н).
Схема 113: Синтез (5)-1-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-карбокси-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-овая кислоты (233)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с жирной кислотой в положении R32 посредством образования амидной связи с использованием реагента сочетания HATU. Специалист в данной области поймет, что показанное выше А-кольцо может быть заменено другими А-кольцамис получением дополнительных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области также поймет, что жирная кислота в R32, показанном выше, может быть заменена другими жирными кислотами.
Стадия 1: Метил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индазол-1-ил)ацетат (233-S2): к раствору 1-(5-бром-1H-индазол-3-ил)этан-1-она (1 экв.) в DMF (10 об.) добавляли карбонат калия (2.5 экв.) и метилбромацетат (1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и гасили водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, переносили в МТВЕ, перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и высушивали с получением соединения 233-S2.
Step-2: Метил 2-(3-ацетил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (233-S3): к раствору соединения 233-S32 (1 экв.) в 1,4-диоксане (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан (1.5 экв.), ацетат калия (3 экв.) и PdCl2(dppf) (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM, и органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/EtOAc с получением соединения 233-S3.
Step-3: Метил 2-(3-ацетил-5-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (233-S4): к раствору соединения 233-S3 (1.2 экв.) в 1,4-диоксане (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли трет-бутил ((5-бромпиримидин-2-ил)метил)карбамат (1 экв.), ацетат калия (3 экв.) и PdCl2(dppf) (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/EtOAc с получением соединения 233-S4.
Стадия 4: 2-(3-Ацетил-5-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (233-S5): к раствору соединения 233-S4 (1 экв.) в THF/MeOH/воде (2:1:1) добавляли LiOH (1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрировали. К остатку добавляли воду, и раствор промывали этилацетатом (3 раза). Водный слой подкисляли 1.5 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 233-S5.
Стадия 5: трет-Бутил ((5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)метил)карбамат (6): к раствору соединения 233-S5 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (1 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 233-S6.
Стадия 6: (9H-флуорен-9-ил)метил(2-(2-(2-(((5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)метил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)этил)карбамат (233-S7): к раствору соединения 233-S6 (1 экв.) в 1,4-диоксане (2 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в DMF (10 об.). 1-(9H-Флуорен-9-ил)-3-оксо-2,7,10-триокса-4-азадодекан-12-овую кислоту (1.2 экв.), EDCI-HCl (1.5 экв.), HOBt (1.2 экв.) и DFPEA (5 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 233-S7.
Стадия 7: (9H-Флуорен-9-ил)метил(1-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-3,12-диоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11-диазанонадекан-19-ил)карбамат (233-S8): раствор соединения 233-S7 (1 экв.) в 20% пиперидине в DMF (20 об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в DMF (10 об.). 1-(9Н-флуорен-9-ил)-3-оксо-2,7,10-триокса-4-азадодекан-12-овую кислоту (1.2 экв.), EDCI-HCl (1.5 экв.), HOBt (1.2 экв.) и DIPEA (5 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 233-S8.
Стадия 8: Метил (S)-1-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,12,21-триоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20-триазапентакозан-25-оат (233-S9): раствор соединения 233-S8 (1 экв.) в 20% пиперидине в DMF (20 об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в DMF (10 об.) при 0°С. (S)-4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-метокси-5-оксопентановую кислоту (6 экв.), EDCI-HCl (6 экв.), HOBt (1.2 экв.) и DFPEA (7.5 экв.) добавляли в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 233-S9.
Стадия 9: (9H-флуорен-9-ил)метил(2-(2-(2-(((5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)метил)амино)-2-оксоэтокси)этокси)этил)карбамат (233-S7): к раствору соединения 233-S9 (1 экв.) в 1,4-диоксане (2 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в DMF (10 об.) при 0°С. 18-Метокси-18-оксооктадекановую кислоту (1.2 экв.), EDCI-HCl (1.5 экв.), HOBt (1.2 экв.) и DIPEA (5 экв.) добавляли в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 233-S10.
Стадия 10: (S)-1-(5-(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-карбокси-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-овая кислота (233): к раствору соединения 233-S10 (1 экв.) в THF/воде (8:2) добавляли LiOH (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем гасили 1 М лимонной кислотой. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 233. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.83-7.81(m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.83 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.68 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.37-5.35 (m, 1Н), 4.78-4.77 (m, 1Н), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 2Н), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1Н), 3.73-3.71 (m, 1Н), 3.67-3.53 (m, 4Н), 3.52-3.48 (m, 2Н), 3.01-2.95 (m, 4Н), 2.88 (s, 3Н), 2.82-2.78 (m, 1Н), 2.65-2.62 (m, 2Н), 2.35-2.20 (m, 4Н), 2.15-2.13 (m, 1Н), 2.11-2.09 (m, 1Н), 2.00-1.96 (m, 1Н), 1.94 (s, 3Н), 1.70-1.58 (m, 3Н), 1.50-1.48 (m, 4Н), 1.40 (s, 3Н), 1.39-1.24 (m, 23Н), 0.93-0.92 (m, 2Н), 0.90-0.87 (m, 3Н), 0.85-0.81 (m, 1Н).
Метил (S)-1-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-7-метил-1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-(метоксикарбонил)-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-оат: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.08 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2Н), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.95 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.87 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.55-4.54 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 2Н), 4.19 (s, 2Н), 3.95 (s, 2Н), 3.85-3.43 (m, 25Н), 2.82-2.79 (m, 2Н), 2.32-1.85 (m, 15Н), 1.55-1.53 (m, 4Н), 1.42 (s, 3Н), 1.28-1.19 (m, 28 Н), 1.11-0.98 (m, 2Н).
(S)-1-(5-(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-7-метил-1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-карбокси-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-овая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.08 (s, 2Н), 8.45 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2Н), 7.39 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.97 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.87 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.41 (m, 13H), 2.81 - 2.80 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 4H), 2.41-1.99 (m, 10H), 1.61-1.60 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 29H), 1.11-1.10 (m, 2H).
Метил (S)-1-(5-(3-ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-(метоксикарбонил)-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-оат: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.41 (s, 2Н), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.39 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.97 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.85 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.41 (m, 25H), 2.71 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.26-1.23 (m, 26H), 1.11-1.10 (m, 2H).
(S)-1-(5-(3-Ацетил-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)-24-карбокси-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-овая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.44 (s, 2Н), 9.26 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 7.56 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.00 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.85 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.85 (s, 2Н), 4.55-4.54 (m, 1Н), 4.31-4.30 (т, 1Н), 4.18 (s, 2Н), 3.98 (s, 2Н), 3.82-3.21 (m, 18Н), 2.74 (s, 3Н), 2.73-2.72 (m, 1H), 2.33-2.12 (m, 10Н), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.61-1.60 (m, 8Н), 1.42-1.28 (m, 22Н), 1.11-1.10 (m, 1H), 0.98-0.97 (m, 1Н).
Схема 114: Синтез метил (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)-24-(метоксикарбонил)-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-оата (391) & (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)-24-карбокси-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-овой кислоты (392)
Приведенная выше схема и последующее подробное описание отображают один неограничивающий способ синтеза соединений с жирной кислотой в положении R301 путем образования амидной связи с использованием HATU. Специалист в данной области поймет, что показанное выше А-кольцо может быть заменено другими А-кольцами с получением дополнительных соединений по настоящему изобретению.
Стадия 1: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (2): к раствору (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (1.2 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту (1 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH с получением соединения 2.
Стадия 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аминометил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (3): к раствору соединения 2 (1 экв.) в МеОН (10 об.) при - 30°С добавляли насыщенный раствор аммиака в метаноле (50 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 3.
Стадия 3: Метил (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)-24-(метоксикарбонил)-3,12,21 Д6-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-оат (391): к раствору соединения 3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (S)-22-(метоксикарбонил)-3,20,25,34-тетраоксо-2,29,3 2,38,41-пентаокса-21,26,35-триазатритетраконтан-43-овую кислоту (1.1 экв.), HATU (1.5 экв.) и DFPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 391: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 2Н), 8.42 (s, 1Н), 7.54-7.51 (m, 2Н), 7.39 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 5.97 (d, J=18.0 Гц, 1Н), 5.85 (d, J=18.0 Гц, 1Н), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 4Н), 3.89-3.45 (m, 17Н), 3.31-3.29 (m, 4Н), 2.85 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н), 2.56-2.55 (m, 3Н), 2.32-2.12 (m, 8Н), 2.55-2.53 (m, 4Н), 1.32-1.21 (m, 33Н), 1.11-1.10 (m, 2Н).
Стадия 4: (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-Ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)-24-карбокси-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритет раконтан-43-овая кислота (392): к раствору соединения 391 (1 экв.) в THF/воде (8:2) добавляли CsOH (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем гасили 1 М лимонной кислотой. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 392: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.03 (s, 2Н), 8.45 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.99 (d, J=17.0 Гц, 1H), 5.85 (d, J=17.0 Гц, 1Н), 4.65-4.63 (m, 3Н), 4.12-4.00 (m, 4Н), 3.81-3.53 (m, 13Н), 2.81 (s, 3Н), 2.79 (s, 3Н), 2.56-2.55 (m, 3Н), 2.32-2.29 (m, 6Н), 2.12 (s, 3Н), 1.61-1.59 (m, 4Н), 1.42-1.39 (m, 33Н), 0.89-0.85 (m, 2Н).
Метил (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)-24-(метоксикарбонил)-3,12,21,26-тетраоксо-5,8,14,17-тетраокса-2,11,20,25-тетраазатритетраконтан-43-оат: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.36 (s, 2Н), 9.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.00 (d, J=18.0 Гц, 1H),5.82(d, J=18.0 Гц, 1Н), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.12-4.11 (m, 4H), 3.85-3.41 (m, 19H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.55-2.54 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.61-1.59 (m, 5H), 1.29-1.27 (m, 31H), 1.11-0.98 (m, 2H).
Схема 115: (48,78,108,138,168,198,228)-22-ацетамидо-4-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метил)карбамоил)-10,16-бис(2-карбоксиэтил)-7,19-бис(4-гидроксибензил)-6,9,12,15,18,21-гексаоксо-13-(4-пальмитамидобутил)-5,8,11,14,17,20-гексаазапентакозанедиовая кислота (443)
Стадия 1: Загрузка 2-хлортритил хлорида: раствор 2-хлортритил хлорида (1 экв.) в DCM (10 об.) оставляли набухать в закрытом шприцевом фильтре в течение 15 минут и затем фильтровали. К смоле добавляли смесь FmocGluOAll (1.5 экв.) в DCM (10 об.) и DIPEA (4 экв.). Полученную в результате смесь встряхивали в течение 16 часов и фильтровали. Смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут.
Кэппирование: раствор для кэппирования (DCM, МеОН и DIPEA; 17:2:1) добавляли к вышеуказанной смоле, и смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Раствор для кэппирования удаляли азотом, и смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут с получением соединения 2.
Стадия 2: снятие защиты Fmoc: смолу (2) обрабатывали 20% раствором пиперидина в DMF (5 об.) и встряхивали в течение 15 минут.Раствор пиперидина удаляли азотом, и процесс снова повторяли еще раз. Смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут.
Связывание аминокислот в ручном режиме: смесь FmocTyr(OtBu)OH (3 экв.), DMF (10 об.), HATU (3 экв.) и DIPEA (5 экв.) добавляли к вышеуказанной смоле и встряхивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом, и смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут.Этот процесс повторяли в течение всего снятия защиты Fmoc, и аминокислота связывалась (FmocGlu(OtBu)OH, FmocLys(ivDde)OH, FmocGlu(OtBu)OH, FmocTyr(OtBu)OH и Ac-Glu(OtBu)-OH) с получением соединения 3.
Стадия 3: Снятие защиты ivDde: смолу обрабатывали 5% гидразина в DMF (5 об.) и встряхивали в течение 15 минут. Раствор гидразина продували азотом, и этот процесс снова повторяли еще раз. Смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут.
Связывание пальмитиновой кислотой: смесь пальмитиновой кислоты (3 экв.), DMF (10 об.), HATU (3 экв.) и DIPEA (5 экв.) добавляли к вышеуказанной смоле и встряхивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом, и смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут с получением соединения 4.
Стадия 4: снятие защиты Alloc: к раствору смолы соединения 4 в DCM (10 об.) добавляли тетракис (0.5 экв.) и фенилсилан (20 экв.), и смесь встряхивали в течение 15 минут и дегазировали азотом. Реакционную смесь продували азотом, и процесс снова повторяли еще раз. Смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут.
API связывание: к смеси (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-(аминометил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида(3 экв.)добавляли DMF (10 o6.),DIPC (3 экв.) и HOBt (3 экв.), и смолу встряхивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом, и смолу снова промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут с получением соединения 5. Стадия 5: Отщепление смолы: смолу (соединение 5) обрабатывали поглотительным раствором (TFA:TIPS:H2O; 9.5:0.25:0.25, 10 об.) и встряхивали в течение 4 часов. Раствор поглотитель отфильтровывали, и смолу промывали TFA (2 об.) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 443. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 2Н), 10.31 (s, 1Н), 9.21-9.20 (m, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.12-8.00 (m, 4H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 6.55-6.54 (m, 3H), 6.00 (d, J=18.0 Гц, 1H), 5.65 (d, J=18.0 Гц, 1H), 4.44-4.43 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 4H), 2.81-2.80 (m, 10H), 2.32-2.31 (m, 10H), 1.98-1.97 (m, 10H), 1.56-1.55 (m, 12H), 1.21-1.10 (m, 37H), 1.11-1.10 (m, 1H), 0.98-0.97 (m, 1H).
Схема 116: Синтез (4S,7S,10S,13S,16S,19S,22S)-22-ацетамидо-4-((l-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)-3-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-тетракозаокса-2-азагептагептаконтан-77-ил)карбамоил)-10,16-бис(2-карбоксиэтил)-7,19-бис(4-гидроксибензил)-6,9,12,15,18,21-гексаоксо-13-(4-пальмитамидобутил)-5,8,11,14,17,20-гексаазапентакозанедиовой кислоты (535)
Стадия 1: связывание перфторфенил 2,2,2-трифторацетата: к смеси соединения 1 (1 экв.) добавляли DMF (10 об.), пиридин (5 экв.) и перфторфенил 2,2,2-трифторацетат (1.2 экв.), и смолу встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом, и смолу промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут с получением соединения 2.
Стадия 2: API связывание: смесь (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-5-(77-амино-3-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-тетракозаокса-2-азагептагептаконтил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (1.2 экв.), DMF (10 об.) и DIPEA (5 экв.) добавляли к вышеуказанной смоле (соединение 2), и смолу встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом, и смолу промывали DMF (5 раз), DCM (5 раз) и DMF (5 раз). Полученную в результате смолу высушивали в течение 15 минут с получением соединения 3.
Стадия 3: Отщепление смолы: смолу (соединение 3) обрабатывали поглотительным раствор (TFA:TIPS:H2O; 9.5:0.25:0.25, 10 об.) и встряхивали в течение 4 часов. Раствор поглотитель отфильтровывали, и смолу промывали TFA (2 об.) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной очистки с получением соединения 535.
Пример 9. Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению
В Таблице 6, Таблице 7 и Таблице 8 показаны иллюстративные ингибиторы фактора D с характеристическими данными. Анализ Примера 10 использовали для определения IC50 соединений. Также доступны другие стандартные анализы ингибирования фактора D. Три *** используются для обозначения соединений с IC50 менее 1 микромоля; две ** обозначают соединение с IC50 между 1 микромолем и 10 микромолями, и одна * обозначает соединения с IC50 более 10 микромолей.
Пример 10. Анализ фактора D человека
Фактор D человека (очищенный от сыворотки человека, Complement Technology, Inc.) в конечной концентрации 80 нМ инкубируют с тестируемым соединением при различных концентрациях в течение 5 мин при комнатной температуре в 50 мМ Tris, 1 М NaCl, рН 7.5. Синтетический субстрат Z-L-Lys-SBzl и DTNB (реактив Эллмана) добавляют до конечной концентрации 100 мкМ каждая. Поглощение при 405 нм (А405) регистрируютс 30-секундными интервалами в течение 30 мин с использованием спектрофотометра для микропланшетов. Значения IC50 рассчитывают путем нелинейной регрессии скоростей реакции фактора D комплемента в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Пример 11. Анализ гемолиза
Анализ гемолиза был ранее описан G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. Перед проведением анализа определяется титрованием оптимальная концентрация нормальной человеческой сыворотки (NHS), необходимая для достижения 100% лизиса эритроцитов кролика (RE). В этом анализе NHS (Complement Technology) разводят в буфере GVB0 (0.1% желатина, 5 мМ Веронал, 145 мМ NaCl, 0.025% NaN3, рН 7.3, Complement Technology) плюс 10 мМ Mg-EGTA и инкубируют с тестируемым соединением при различных концентрациях в течение 15 мин при 37°С.RE (Complement Technology), свеже суспендированные в GVB0, плюс 10 мМ Mg-EGTA, добавляют до конечной концентрации 1×108 клеток/мл, и реакционные смеси инкубируют в течение 30 мин при 37°С. Реакции положительного контроля (100% лизис) состоят из GVB0 плюс 10 мМ Mg-EGTA с NHS и RE, но без тестируемого соединения; реакции отрицательного контроля (лизис 0%) состоят из GVB0 плюс 10 мМ Mg-EGTA только с RE. Образцы центрифугируют при 2000 g в течение 3 мин и собирают супернатанты. Поглощение при 405 им (А405) регистрируют с использованием спектрофотометра для микропланшета. Значения IC50 рассчитывают путем нелинейной регрессии из процента гемолиза как функцию концентрации тестируемого соединения.
Это описание было сделано со ссылкой на варианты осуществления изобретения. Однако специалист в данной области техники понимает, что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отступления от объема изобретения, изложенного в формуле изобретения ниже. Соответственно, описание следует рассматривать в иллюстративном, а не в ограничительном смысле, и все такие модификации предназначены для включения в объем изобретения.
Claims (49)
1. Соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, C1-C6алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6алкокси, замещенного галогеном;
L3 представляет собой -C(O)-;
R5 представляет собой водород или C1-C6алкил, и R6 представляет собой -C2-C6алканоил, необязательно замещенный галогеном;
R8 и R8’ представляют собой водород;
X11 представляет собой CR11;
X12 представляет собой CR12;
X13 представляет собой CR13;
X14 представляет собой CR14;
R13 представляет собой водород или галоген;
R11 представляет собой водород, и
R14 представляет собой водород или C1-C6алкил.
2. Соединение по п. 1, где B представляет собой:
3. Соединение по п.1, где В представляет собой:
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R14 представляет собой водород.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где R14 представляет собой метил.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R13 представляет собой водород.
7. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента, содержащая соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-6, или его фармацевтической композиции по п. 7, или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по п. 8, где субъектом является человек.
10. Способ по п. 8 или 9, где расстройство выбрано из острого респираторного дистресс-синдрома, возрастной макулярной дегенерации (AMD), артрита, астмы, деменции при болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза, опосредованного антителами отторжения трансплантата, васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, антифосфолипидного синдрома, атипичного или типичного гемолитического уремического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, холодовой агглютининовой болезни, хронической обструктивной болезни легких (COPD), цирроза, болезни Крона, С3-гломерулопатии, C3-гломерулонефрита, диабетической ретинопатии, болезни плотного осадка, дерматомиозита, дерматита, приобретенного буллезного эпидермолиза, ожирения печени, фокально-сегментарного гломерулосклероза, географической атрофии, гломерулонефрита, болезни «трансплантат против хозяина», синдрома Гийена-Барре, гемолитической анемии, гнойного гидраденита, IgA-нефропатии, ишемического/реперфузионного повреждения, печеночной недостаточности, воспаления печени, волчаночного нефрита, мембранопролиферативного гломерулонефрита, многоочаговой моторной невропатии, рассеянного склероза, миастении Гравис, оптикомиелита, неалкогольного стеатогепатита (NASH), офтальмологического заболевания, панкреатита, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, пемфигоида, пузырчатки обыкновенной, преэклампсии, снижения скорости клубочковой фильтрации, реноваскулярного расстройства, респираторного заболевания, дегенерации сетчатки, отслоения сетчатки, ревматоидного артрита, склеродермии, сепсиса, связанного с шига-токсином E. coli гемолитического уремического синдрома, повреждения спинного мозга, серповидно-клеточной болезни, черепно-мозговой травмы и язвенного колита.
11. Способ по п. 10, где расстройством является возрастная макулярная дегенерация (AMD).
12. Способ по п. 10, где расстройством является дегенерация сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит или COPD.
13. Способ по п. 10, где расстройством является офтальмологическое заболевание.
14. Способ по п. 10, где расстройством является пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH).
15. Способ по п. 10, где расстройством является респираторное заболевание.
16. Способ по п. 10, где расстройством является сердечно-сосудистое заболевание.
17. Способ по п. 10, где расстройством является атипичный или типичный гемолитический уремический синдром.
18. Способ по п. 10, где расстройством является ревматоидный артрит.
19. Способ по п. 10, где расстройством является С3-гломерулопатия.
20. Способ по п. 10, где расстройством является C3-гломерулонефрит или болезнь плотного осадка.
21. Способ по п. 10, где расстройством является IgA-нефропатия.
22. Способ по п. 10, где расстройством является географическая атрофия.
23. Способ по п. 10, где расстройством является волчаночный нефрит.
24. Способ по п. 10, где расстройством является снижение скорости клубочковой фильтрации.
25. Способ по п. 10, где расстройством является реноваскулярное расстройство.
26. Способ по п. 10, где расстройством является серповидно-клеточная болезнь.
27. Способ по п. 10, где расстройством является миастения Гравис.
28. Способ по п. 10, где расстройством является оптикомиелит.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762465782P | 2017-03-01 | 2017-03-01 | |
US62/465,782 | 2017-03-01 | ||
US201762466301P | 2017-03-02 | 2017-03-02 | |
US62/466,301 | 2017-03-02 | ||
PCT/US2018/020528 WO2018160889A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-03-01 | Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022114084A Division RU2801278C2 (ru) | 2018-03-01 | Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединения для лечения медицинских нарушений |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019130019A RU2019130019A (ru) | 2021-04-01 |
RU2019130019A3 RU2019130019A3 (ru) | 2021-04-01 |
RU2773030C2 true RU2773030C2 (ru) | 2022-05-30 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2202344C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2003-04-20 | Джапан Тобакко Инк. | Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции |
US6653340B1 (en) * | 1997-06-03 | 2003-11-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation |
RU2470918C2 (ru) * | 2007-01-15 | 2012-12-27 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ IκB КИНАЗЫ β |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6653340B1 (en) * | 1997-06-03 | 2003-11-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation |
RU2202344C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2003-04-20 | Джапан Тобакко Инк. | Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции |
RU2470918C2 (ru) * | 2007-01-15 | 2012-12-27 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ IκB КИНАЗЫ β |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7390449B2 (ja) | 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物 | |
US11407738B2 (en) | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders | |
RU2743298C2 (ru) | Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний | |
EP3589287B1 (en) | Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders | |
US11447465B2 (en) | Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders | |
JP2024069504A (ja) | 補体d因子の医学的障害の治療のための医薬化合物 | |
JP7443375B2 (ja) | 医学的障害の治療のための大環状化合物 | |
RU2773030C2 (ru) | Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений | |
EA041794B1 (ru) | Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединения для лечения медицинских нарушений |