KR20190126831A - 의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물 - Google Patents

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Abstract

보체 인자 D 억제제, 약학 조성물 및 이의 용도뿐만 아니라 이의 제조 방법이 제공된다. 제공되는 화합물은, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 및 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 억제제는 인자 D를 표적으로 하고, 보체 캐스케이드를 억제 또는 조절한다.

Description

의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약학적 화합물
본 발명은, 의학적 장애, 예컨대 보체-매개 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 약물을 제공한다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 모든 목적에서 본원에 참고로 인용된 2017년 3월 1일에 출원된 미국 출원 제 62/465,782 호; 및 2017년 3월 2일에 출원된 미국 출원 제 62/466,301 호의 우선권을 주장한다.
보체 시스템은 숙주(host)의 삶의 과정에 걸쳐 변화에 적응하지 않는 선천적 면역 시스템의 일부이지만, 적응성 면역 시스템에 의해 모집되고 사용된다. 예를 들면 보체 시스템은 병원체를 제거하기 위해 항체 및 식세포의 능력을 돕거나 보완한다. 이 정교한 조절 경로는 숙주 세포를 파괴로부터 보호하면서 병원성 유기체에 대한 반응을 신속하게 한다. 30개 이상의 단백질 및 단백질 단편이 보체 시스템을 구성한다. 이러한 단백질은 옵소닌 작용(항원의 식균 작용을 강화함), 주화성(대식세포 및 호중구를 유인함), 세포 용해(외부 세포의 막을 파열시킴) 및 응집 작용(함께 병원체를 군집시키고 결합시킴)을 통해 작용한다.
보체 시스템은 다음의 3가지 경로를 갖는다: 고전적 경로, 대체 경로 및 렉틴 경로. 보체 인자 D는 보체 캐스케이드의 대체 경로의 활성화에서 초기에 중요한 역할을 한다. 다른 보체 경로의 활성화는 C3 내에서 티오에스터 결합의 자발적인 가수분해에 의해 시작되어 C3(H2O)을 생성하고, 이는 인자 B와 회합하여 C3(H2O)B 복합체를 형성한다. 보체 인자 D는 C3(H2O)B 복합체 내에서 인자 B를 쪼개기 위해 작용하여 Ba 및 Bb를 형성한다. Bb 단편은 C3(H2O)과 회합하여 대체 경로 C3 전환효소 C3(H2O)Bb를 형성하기 위해 남아 있다. 추가적으로, 임의의 C3 전환효소에 의해 생성된 C3b는 또한 인자 B와 회합하여 C3bB를 형성하고, 이는 인자 D를 쪼개어 후기 단계의 대체 경로 C3 전환효소 C3bBb를 생성한다. 대체 경로 C3 전환효소의 후자 형태는 모든 3개의 정의된 보체 경로 내에서 중요한 하류 증폭을 제공할 수 있고, 궁극적으로 C5 내지 C5a 및 C5b의 쪼개짐을 비롯한 보체 캐스케이드 경로에서 추가 인자의 유인 및 조립을 야기한다. C5b는 인자 C6, C7, C8 및 C9의 막 공격 복합체로의 조립시 작용하고, 이는 세포를 용해하여 병원성 세포를 파괴할 수 있다.
보체의 기능 장애 또는 과도한 활성화는 특정한 자가면역, 염증 및 신경퇴행성 질환, 및 허혈 재관류 손상 및 암과 관련되어 있다. 예를 들면 보체 캐스케이드의 대체 경로의 활성화는 강력한 아나필라톡신인 C3a 및 C5a의 생성에 기여하고, 이는 또한 다수의 염증 질환에서 역할을 한다. 따라서, 일부 경우에, 다른 보체 경로를 비롯한 보체 경로의 반응을 감소시키는 것이 바람직하다. 보체 경로에 의해 매개된 질환의 일부 예는 연령-관련 황반 변성(AMD), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 포함한다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 산업화된 국가에서 시력 손실의 주된 원인이다. 다수의 유전 연구에 기초하여, 보체 캐스케이드와 황반 변성 사이의 관계에 대한 증거가 존재한다. 보체 인자 H를 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는 개인은 5배 증가된 황반 변성의 위험을 갖고, 다른 보체 인자 유전자에 돌연변이를 갖는 개인은 또한 증가된 AMD 위험을 갖는다. 돌연변이체 인자 H를 갖는 개인은 또한 염증의 마커인 C-반응성 단백질의 수준이 증가하였다. 적절한 작용성 인자 H 없이, 보체 캐스케이드의 대체 경로는 지나치게 활성화되어 세포 손상을 야기한다.
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 일부 표면 단백질에 부족한 조혈 줄기 세포 및 자손 성숙 혈구의 확장을 특징으로 하는 비악성 혈액학적 질환이다. PNH 적혈구는 이의 표면 보체 활성화를 조절할 수 없고, 이는 PNH의 전형적인 특징(보체 매개 혈관내 빈혈의 만성 활성화)을 야기한다. 현재, 단 하나의 제품인 항-C5 단일클론 항체 에쿨리주맙이 PNH의 치료에 미국에서 승인되었다. 그러나, 에쿨리주맙으로 치료된 많은 환자는 빈혈이 남아 있고, 많은 환자는 계속 수혈을 필요로 한다. 또한, 에쿨리주맙으로의 치료는 평생 정맥내 주사를 필요로 한다.
추가의 보체-매개 장애는 성분 3 사구체병증(C3G)으로 분류되는 장애를 포함한다. C3G는 최근, 만성 신장 질환 집단을 포함하는 고밀도 침착병(dense deposit disease; DDD) 및 C3 사구체신염(C3GN)으로 구성된, 최근에 정의된 실체(entity)이며, 이때 대체 보체 경로 및 말단 보체 경로의 높은 활성은 오로지 보체 C3만으로 되고 면역 글로불린(Ig)에 의하지 않는 사구체 침착을 생성한다.
면역-복합 막증식성 사구체신염(IC-MPGN)은, C3G와 많은 임상적, 병리학적, 유전적 및 실험적 특징을 공유하는 신장 질환이며, 따라서 C3G의 자매 질환으로 간주될 수 있다. IC-MPGN 환자의 대다수에서, 가장 흔하게는, 감염, 자가 면역 질환 또는 단일클론 감마병증과 같은 기저 질환 또는 장애에서 신장 질환은 이차적인 것으로 확인되었다. 특발성 IC-MPGN을 가진 환자는, C3G에서 관찰된 것과 유사한, 낮은 C3 및 정상 C4 수준뿐만 아니라 비정상적 대체 경로 활성과 관련된 동일한 유전적 또는 후천적 인자를 가질 수 있다. IC-MPGN의 대부분이 고전적 경로의 과잉 활성에 기인한다고 가정하는 현재의 가설이 있지만, 낮은 C3 및 정상 C4를 갖는 환자는 대체 경로의 상당한 과잉 활성을 가질 가능성이 있다. 낮은 C3 및 정상 C4를 갖는 IC-MPGN 환자는 대체 경로 억제로부터의 이익을 얻을 수 있다.
보체 캐스케이드에 연관된 다른 질병은, 비전형적 용혈성 요독 증후군(aHUS), 용혈성 요독 증후군(HUS), 복부 대동맥류, 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈, 또는 혈액 투석, 시속 척수염(NMO), 중증 근무력증(MG), 지방간, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전, 피부근염, 및 근위축성 측색 경화증을 포함한다.
인자 D는 대체 보체 경로에서 이의 초기 중요한 역할, 및 고전적 보체 경로 및 렉틴 보체 경로에서 신호 증폭에서의 이의 중요한 역할로 인해, 보체 캐스케이드의 억제 또는 조절을 위한 매력적인 표적이다. 인자 D의 억제는 효율적으로 경로를 차단하고, 막 공격 복합체의 형성을 약화시킨다.
초기 시도가 인자 D의 억제제를 개발하기 위해 수행되었으나, 현재 임상적으로 승인된 소분자 인자 D 억제제는 없다. 인자 D 억제제 화합물의 예는 하기 문헌에 기재되어 있다.
바이오크리스트 파마슈티칼스(Biocryst Pharmaceuticals)의 "보체, 응고 및 칼리크레인 경로에 유용한 화합물 및 이의 제조 방법"이란 발명의 명칭의 미국 특허 제 6,653,340 호는 인자 D의 강력한 억제제인 융합된 바이사이클릭 고리 화합물을 기재한다. 인자 D 억제제 BCX1470의 개발은 화합물의 특이성의 부족 및 짧은 반감기로 인해 중단되었다.
노바티스(Novartis)의 "연령-관련 황반 변성의 치료에 유용한 인돌 화합물 및 이의 유사체"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 2012/093101은 특정한 인자 D 억제제를 기재한다. 추가 인자 D 억제제는 노바티스의 PCT 특허 WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/0009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, 및 WO2015/066241에 기재되어 있다.
노바티스의 논문["Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors" (Vulpetti et al., J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.6b01684)]은 인자 D 결정 구조 및 NMR-기반 스크리닝(구조-기반 약물 설계(SBDD) 및 단편-기반 스크리닝(FBD))을 사용하여 결합 에너지의 큰 분획에 기여하는 영역에 대한 맵핑을 하는 인 실리코(in silico)에서의 활성 부위를 기술한다. 또다른 노바티스 논문["Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway" (Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105)]은 단편-기반 스크리닝과 조합된 구조-기반 설계 방법의 사용에 의해 설계된 소분자 억제제를 개시한다.
라이프사이 파마슈티컬즈(Lifesci Pharmaceuticals) PCT 특허 공보 WO2017/098328("Therapeutic Inhibitory Compounds")은 중심 코어 고리 헤테로사이클 고리에서의 변형을 갖는 다양한 인자 D 억제제를 기술한다. 또한, PCT 특허 문헌 WO2018/015818["Therapeutic Inhibitory Compounds"] 사이클릭 중심 코어가 없는 인자 D 억제제를 기술한다.
브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 "안드로겐 수용체 기능의 개쇄 프로릴 우레아-관련 조절제"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 2004/045518은 안드로겐 수용체-관련 질환, 예컨대 연령-관련 질환, 예를 들면 근육감소증의 치료를 위한 개쇄 프로릴 우레아 및 티오우레아 관련 화합물을 기재한다.
재팬 토바코 인코포레이티드(Japan Tobacco Inc.)의 "아마이드 유도체 및 노시셉틴 길항제"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 1999/048492는 통증 치료에 유용한 프롤린-유사 코어, 및 아마이드 결합을 통해 프롤린 코어에 연결된 방향족 치환기를 갖는 화합물을 기재한다.
페링 비브이(Ferring B.V.) 및 야마노우치 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.)의 "CCK 및/또는 가스트린 수용체 리간드"라는 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 1993/020099는, 예를 들면 위장 질환 또는 통증의 치료를 위한, 프롤린-유사 코어, 및 아마이드 결합을 통해 프롤린 코어에 연결된 헤테로사이클릭 치환기를 갖는 화합물을 기재한다.
알렉시온 파마슈티칼스(Alexion Pharmaceuticals)의 "사구체신염 및 다른 염증 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물"이란 발명의 명칭의 PCT 특허 WO 1995/029697은 보체 시스템의 병리학적 활성화를 수반하는 사구체신염 및 염증 질환의 치료를 위한, 보체 경로의 C5를 지향하는 항체를 기재한다. 알렉시온 파마슈티칼의 항-C5 항체 에쿨리주맙(솔리리스®)는 현재 시판되는 오직 보체-특이적인 항체이고, 최초이며 오직 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)에 대한 치료에만 승인되었다.
2015년 2월 25일에 아칠리온 파마슈티컬즈는 하기 출원들을 출원하였다: PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017523 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,090 호(명칭 "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017538 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,233 호(명칭 "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017554 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,312 호(명칭 "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017583 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,440 호(명칭 "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017593 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,625 호(명칭 "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017597 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,683 호(명칭 "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017600 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,785 호(명칭 "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"); 및 PCT 특허 출원 제 PCT/US2015/017609 호, 미국 특허 출원 제 14/631,828 호(명칭 "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders") 및 미국 특허 출원 제 14/630,959 호(명칭 "Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders").
추가의 보체 인자 D 억제제는, 미국 특허 출원 제 9,828,396 호; 제 9,695,205 호; 제 9,598,446 호; 제 9,732,103 호; 제 9,796,741 호; 제 9,732,104 호; 제 9,663,543 호; 제 9,758,537 호; 및 제 9,643,986 호; 국제 공보 WO 2015/130784; WO 2015/130795; WO 2015/130806; WO 2015/130830; WO 2015/130838; WO 2015/130842; WO 2015/130845; 및 WO 2015/130854; 및 미국 특허 출원 공보 US 2017-0298084; US 2016-0362398; US 2017-0189410; US 2017-0298085; US 2018-0030075; US 2016-0362399; US 2018-0022766; US 2016-0362433; US 2017-0260219; US 2016-0362432; US 2018-0022767; US 2016-0361329; 및 US 2017-0226142에 기재되어 있고, 이들 모두는 아칠리온 파마슈티컬즈 인코포레이티드 소유이다.
치명적 면역 또는 염증 반응에 의해 유발되는 매우 다양한 의학적 질병이 존재하므로, 신규 화합물이 의학적 치료에 요구된다.
본 발명은, 임의적으로는 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체(isotopic analog), N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 포함하며, 이때 A 기 상의 R12 또는 R13 중 하나 이상은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 치환기이고, 이는 R32이다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 염증 또는 면역 증상인 장애, 보체 캐스케이드에 의해 매개된 장애(기능장애 캐스케이드 포함), 정상적인 보체 활성에 관련되거나 이에 반응하는 세포의 능력에 부정적인 영향을 주는 세포의 장애 또는 이상(대체 보체 경로), 또는 의학적 치료(예컨대, 수술 또는 다른 의학적 절차 또는 약학적 또는 생물-약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여)에 대한 바람직하지 않은 보체-매개된 반응인 의학적 장애를 치료하는데 사용된다.
본 발명의 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 중 하나 이상을 갖는다:
a. 하기 화학식의 A 고리:
Figure pct00001
Figure pct00002
b. 하기 화학식의 A 고리:
Figure pct00003
;
c. 하기 화학식의 A 고리:
Figure pct00004
;
d. 하기 화학식의 B 고리:
Figure pct00005
;
e. 하기로부터 선택된 C 고리:
Figure pct00006
;
f. 하기 화학식의 C 고리:
Figure pct00007
;
g. 프롤린 스피로사이클로부터 선택된 C 고리 (예컨대, 문헌[Litter et al. titled "Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate Molecule" (Organic Process Research & Development 2015, 19, 270-283)]에 기재된 것들);
h. 사이클릭 설폰이미드아마이드로부터 선택된 R32 (예컨대, 문헌[Pemberton et al. titled "Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere"(ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578)]에 기재된 것들);
i. 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 및 하이드록시알킬; -CH2OCH3를 비롯한 -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-N(알킬)-알킬, -알킬-NH-알킬, -지방족-O-지방족, -지방족-S-지방족, -지방족-N(지방족)-지방족, -지방족-NH-지방족, -지방족-O-헤테로사이클, -지방족-S-헤테로사이클, -지방족-N(지방족)-헤테로사이클, -지방족-NH-헤테로사이클, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)할로알킬, -알킬-C(O)NH할로알킬, -알킬-C(O)NR9할로알킬, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-C(O)NH지방족, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-NHC(O)지방족, -치환된 알킬-N(R9)-치환된 알킬, 알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬-헤테로사이클, -알킬-O-할로알킬, -N(지방족)2로부터 선택된 하나 이상의 R201 치환기를 갖는 본 발명의 화합물로서, 이때 각각의 R201은 하기 용어 섹션에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있고, 각각의 R201은 R301로 임의적으로 치환될 수 있고, 이는 R201에 직접 연결될 수 있거나 또는 요망되고 적절하게 아미노, 하이드록실, 티오, 카복실산, 포스페이트, 포스포네이트 또는 설폰에이트 연결부를 통해 R201에 연결될 수 있음;
j. A 고리 상에 하나 이상의 R201 치환기를 갖는 화합물;
k. B 고리 상에 하나 이상의 R201 치환기를 갖는 화합물;
l. C 고리 상에 하나 이상의 R201 치환기를 갖는 화합물;
m. 이하에서 추가로 기재되는 R301 치환기를 포함하는, 본 발명의 특정한 안정한 아실화된 실시양태 및 아실 전구체.
상기 화합물은, 이를 필요로 하는 대상(전형적으로, 인간)에서 의학적 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 활성 화합물은 보체 인자 D 캐스케이드의 억제제로서 작용할 수 있다. 일 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체(isotopic analog), N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체(하기에 더 자세히 기술됨)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, BSEP(bile salt export pump protein)에 최소 효과를 갖거나(예컨대, 약 20, 30, 40, 50, 60, 75 또는 100 μM 초과 또는 그 이상의 IC50을 가짐) 또는 보체 D 억제에 대해 BSEP의 치료 지수(예컨대, 적어도 약 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750 또는 1000 또는 그 이상의, BSEP의IC50 억제율/보체 D 억제제의 IC50 억제율)을 갖는 화합물이 제공된다. BSEP 억제율은 담즙정체성(cholestatic) 약물-유발 간 손상과 관련된다. 낮은 BSEP 억제율을 갖는 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 R201을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 B-고리로 향하는 프롤린-카본일에 대해 시스-치환기를 갖는 프롤린을 포함시킴으로써 생체 내에서 C 고리와 B 고리 사이의 아마이드 결합의 최소 가수분해를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 시스-치환기는 Q3 위치 또는 Q2 위치에 있거나, Q3과 Q2를 가교하는 기이다.
아마이드 (예컨대 2-(L1)-3-메틸-6-치환된-피리딘 또는 2-(L1)-3-사이클로프로필-6-치환된-피리딘)에 대한 오르토 위치에 B-고리 치환기를 포함시키는 것은 반응성 대사산물의 형성에 대한 잠재성을 감소시킬 수 있음이 또한 밝혀졌다.
본 발명의 일 양태에서, 생체 내 알부민 안정화에 의해 달성될 수 있는 연장된 반감기 또는 다른 유리한 약동학적 특성을 나타내는 본 발명의 활성 화합물의 R301 아실화된 실시양태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 아실화된 유사체는 선형, 분지형 또는 사이클릭 방식으로 몇몇 연결 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 또는 일련의 아미노산은 말단 지방산에 대한 연결부로서 사용된다. 하나의 비제한적 예에서, 비-천연 아미노산, 예를 들면 후술되는 것들, 예컨대 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(서열에서 하나 또는 수개)은 작용기, 예를 들면 카복실산, 설폰일, 하이드록실 또는 아미노 기를 통해 본 발명의 선택된 보체 D 억제제에 공유 결합된다. 일반적으로, 문헌[Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380] 참조. 이 실시양태에서, 8-아미노-3,6-다이옥소옥탄산 또는 유사 분자는, C16, C18, C20 지방족 산을 포함하나 이로 한정되지 않는 지방족 산, 또는 C8, C10, C12, C14, C16, C18 또는 C20 이산을 포함하나 이로 한정되지 않는 다이카복실산에 공유결합된다. 또한 하나 이상의 아미노산이, 길이 또는 작용도를 부가하기 위해 선택된 구조에서 사용될 수도 있다. 보다 일반적으로, 비제한적 실시양태는 2 가 연결부 잔기, 예를 들면 다이카복실산, 아미노산, 다이아민, 하이드록시카복실산, 하이드록시아민, 다이-하이드록시 화합물, 또는 또다른 연결 잔기와 모 분자를 연결시킬 수 있는 2 개 이상의 작용기를 가지며 생체 내에서 알부민 안정화될 수 있는 다른 화합물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2, 3, 4 또는 5 개의 연결 잔기는 서열화, 분지화 또는 고리화 방식으로 모 화합물에 공유 결합된다. 일부 실시양태에서, R301 아실 기는, 분자의 보체 D 억제에 상당한 악영향을 주지 않는 활성 화합물의 위치에서, 예컨대 예컨대, (i) R32 기 상의 치환기 또는 (ii) C-고리 상의 치환기, 예를 들면 프롤린, 또는 C-고리 상의 치환기 상, 예를 들면 R1, R2 또는 R3 치환기 상의 치환기(예컨대 가교 잔기, 예를 들면 프롤린 고리 상의 융합 사이클로프로필 포함)로서 위치된다. 특정 실시양태에서, 상기 아실 기는 C12, C14, C16, C18, C20, C22 또는 C24의 지방족 또는 헤테로지방족 탄소 범위를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 상기 장애는 대체 보체 캐스케이드 경로와 관련된다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 고전적 보체 경로와 관련된다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 보체 렉틴 경로와 관련된다. 다르게는, 상기 활성 화합물 또는 이의 염 또는 전구약물은, 보체 캐스케이드와 상이한 매커니즘 작용을 통해 또는 특히 보체 인자 D 억제제로서 작용하여, 본원에 기술된 장애를 치료할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 대상에 투여하는 것을 포함하는 C3 사구체신염(C3G)의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 대상에 투여하는 것을 포함하는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)의 치료 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 대상의 습식 또는 건식 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 대상의 류마티스 관절염의 치료 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 대상의 다발성 경화증의 치료 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 전구약물은, 지방간 및 지방간으로부터 기인된 증상(비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 및 간부전), 피부근염 또는 근위축성 측색 경화증을 치료하는데 사용될 수 있다.
임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 본원에 개시된 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드 또는 단리된 이성질체는 또한, 제 2 약학 제제와 조합으로(동일한 또는 상이한 투여 형태로) 또는 이와 교대로 투여되는 경우, 제 2 약학 제제의 부작용을 완화시키거나 감소시키는데 사용하기에 유용하다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 상기 활성 화합물은, 상기 요법과 관련된 염증성 반응(예를 들어, 사이코카인 매개된 반응, 예컨대 사이토카인 반응 증후군)을 감소시키기 위해 입양 세포 이식 요법(adoptive cell transfer therapy)과 조합으로 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 입양 세포 이식 요법은, 혈액 종양 또는 고형 종양(예컨대, B-세포 관련된 혈액암)의 치료에 사용되는 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T) 또는 수지상 세포이다. 하나의 실시양태에서, 상기 혈액 종양 또는 고형 종양은 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 비-호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 췌장암, 교모세포종, 또는 CD19를 발현시키는 암이다. 하나의 실시양태에서, 상기 관련된 염증성 반응은 사이토카인 매개된 반응이다.
국소 또는 국부 전달로부터 유용할 수 있는 안구, 폐, 위장관 또는 다른 장애를 치료하기 위해, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 상기 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 또다른 실시양태가 제공된다.
본원에 기술된 임의의 화합물(예컨대, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, , 화학식 IV 또는 화학식 V)은 임의의 목적하는 형태의 투여로(예컨대, 유리체내, 기질내, 전안방내, 테논하(sub-tenon), 망막하, 안구뒤, 안구주위, 맥락막상, 맥락막, 맥락막하, 결막, 결막하, 공막위, 공막주변 후방(posterior juxtascleral), 공막, 각막주위, 및 누관 주입을 통해, 또는 점액, 무신 또는 점막 장벽을 통해), 즉시 또는 제어 방출 방식으로 눈에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 중합체 약물 전달 시스템, 예컨대 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리글리콜라이드 또는 다른 침식성 중합체, 또는 이들의 조합물에서 또는 안 전달용 또다른 친지성 물질에서 눈으로 전달되는 친지성 기, 예컨대 친지성 아실 기를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 활성 화합물은, 보체 인자 D에 의해 또는 보체 경로의 과량 또는 유해량의 보체-C3 증폭 루프에 의해 매개되는, 대상 내 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예로서, 본 발명은, 항체-항원 상호작용(면역 또는 자가면역 장애의 요소)에 의해 또는 허혈 손상에 의해 유발되는 보체 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 보체 인자 D에 의해 매개되거나 영향을 받는 염증 또는 면역 반응(예컨대, 자가면역 반응)의 감소 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 사용한 치료 동안 세균 감염의 가능성을 감소시키기 위해 예방 항생제 또는 백신의 투여를 포함하는, 보체 시스템에 의해 매개되는 장애를 갖는 대상, 전형적으로는 인간을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상, 전형적으로 인간에게 본원에 기재된 화합물 중 하나로 치료하기 전, 중 또는 후에 예방 백신이 주어진다. 일부 실시양태에서, 상기 감염은 특히 어린이에서의 뇌척수막염균 감염(예컨대, 폐혈증 및/또는 뇌수막염), 아스페르길루스(Aspergillus) 감염, 또는 캡슐화된 생물체, 예컨대 스트렙토코코스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 또는 해모필루스 인플루엔자 b 형(Hib)이다. 다른 실시양태에서, 백신 또는 항생제는, 보체 시스템의 억제에 의한 감염을 감소시킨 후에 또는 보체 시스템의 억제와 동시에 환자에게 투여된다.
본 발명은, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 등방성 유사체, 전구체 또는 단리된 이성질체를 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 A1, A2, 및 A3으로부터 선택되고;
B는 B1, B2, 및 B3로부터 선택되거나; 또는
B는 B4이고;
B4는 하기에 별도로 정의되고;
C는 C1, C2, C3, 및 C4로부터 선택되거나; 또는
C는 C5이고;
C5는 하기에 별도로 정의되고;
화학식 I의 화합물에서, 하기 제한 중 하나 이상이 존재하고: A는 A3이거나, B는 B3이거나, 또는 C는 C4이고;
C1은
Figure pct00009
이고;
Q1은 N(R1), C(R1R1'), C(R1R1')C(R1R1'), C(R1R1')C(R1R1')C(R1R1'), S 또는 O이고;
Q2는 C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2')C(R2R2'), N(R2), S, O, 또는 C(R2R2')O이고;
Q3는 N(R3), S, O, C(R3R3'), C(R3R3')C(R3R3'), 또는 C(R3R3')C(R3R3')C(R3R3')이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N, CH, 또는 CZ이거나; 또는
X1 및 X2는 함께 C=C이고;
X1은 L3에 직접 연결되고, X2는 L에 직접 연결되고;
Q1, Q2, Q3, X1, 및 X2는 안정한 화합물이 생성도되록 선택되고;
Z는 F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
R1, R1', R2, R2', R3, 및 R3'는 독립적으로 각각의 경우에, 적절하게, 오직 안정한 화합물을 생성하도록, 수소, R201, R301, 할로겐(구체적으로 플루오로, 클로로, 브로모), 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알킬티오를 비롯한 티오알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OR', -NR'R'', -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R1'는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성하거나;
또는 R3 및 R3'는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성하거나;
또는 R2 및 R2'는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성하고;
이때 상기 스피로 고리 각각은 독립적으로 R201, 할로겐(특히 F), 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸)을 비롯한 알킬, C2-C4알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C4알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C4알칸오일을 비롯한 알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-알킬아미노)C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고;
또는 다른 실시양태에서, 상기 스피로 고리 각각은 아릴 고리로 임의적으로 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4- 내지 6원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는 R2 및 R3는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
이때, 융합된 R1 및 R2 또는 R2 및 R3 고리, 또는 일반적으로 R1, R2, R3, R1', R2', 또는 R3' 각각은, 독립적으로 R201, 할로겐(특히 F), 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸)을 비롯한 알킬, C2-C4알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C4알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C4알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C4알칸오일을 비롯한 알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-알킬아미노)C0-C4알킬, -C1-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)을 비롯한 알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
또는 R1 및 R1'는 함께 카본일 기를 형성하고;
또는 R2 및 R2'는 함께 카본일 기를 형성하고;
또는 R3 및 R3'는 함께 카본일 기를 형성하고;
또는 R1 및 R2는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
또는 R2 및 R3는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R 및 R'은 독립적으로 H, R201, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나;
또는 다른 실시양태에서, R, R', 및 R''은 독립적으로 R301, 헤테로알킬, H, R201, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬, 및 헤테로지방족으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고;
C2는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00010
;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
R44, R44', R45, R45'는 독립적으로 각각의 경우에, 적절하게, 오직 안정한 화합물을 생성하도록, 수소, R201, 할로겐(구체적으로 플루오로, 클로로, 브로모), 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알킬티오를 비롯한 티오알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되거나;
또는 R44 및 R44' 또는 R45 및 R45', 또는 2 개의 R47 기는 함께 카본일 기를 형성하거나;
또는 R44 및 R44' 또는 R45 및 R45' 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리;
이때, 상기 스피로 고리 각각은 독립적으로 R201, 할로겐(특히 F), 하이드록실, 시아노, -COOH; C1-C4알킬(특히 메틸)을 비롯한 알킬, C2-C4알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C4알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C4알칸오일을 비롯한 알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-알킬아미노)C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고;
또는 R44 및 R45 또는 R44' 및 R45'는 함께 4- 내지 6원 카보사이클릭 또는 아릴 고리 또는 4- 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 고리 각각은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고;
융합된 고리 또는 일반적으로 R44, R44', R45, 또는 R45' 각각은 독립적으로 R201, 할로겐(특히 F), 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸)을 비롯한 알킬, C2-C4알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C4알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C4알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C4알칸오일을 비롯한 알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-알킬아미노)C0-C4알킬, -C1-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)을 비롯한 알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
C3는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
;
X3은 C(R1R1')이고;
X4은 N 또는 CH이고;
X4a는 N, CH 또는 CZ이고;
X5 및 X6는 C(R1R1')이고;
또는 X4 및 X5 또는 X5 및 X6는 함께 C=C이고;
X7은 SO 또는 SO2이고;
X8은 C(R1R1') 또는 N(R43)이고;
X5a는 독립적으로 C(R1R1') 및 O로부터 선택되고;
Q4은 N 또는 CH이고;
Q5는 N(R47) 또는 C(R46R46')이고;
Q5a는 독립적으로 C(R47R47), N(R47), O, S, SO, 및 SO2로부터 선택되고;
Q6는 N(R47), C(R46R46'), S, 또는 O이고;
Q7은 C(R46R46'), S 또는 N(R47)이고;
Q8, Q9, Q10, Q11 및 Q12는 각각 독립적으로 C(R2R2'), S, SO, SO2, O, N(R2), B(R50), 또는 Si(R49)2이고;
R40은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있고;
R42는 할로, 하이드록시, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시, -SH, 또는 -S(C1-C6알킬)이고;
R43은 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있고;
R46 및 R46'는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있거나;
또는 R46 및 R46'는 함께, 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성하고;
R47은 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있고;
또는 2 개의 R47 기는 함께 카본일 기를 형성하고;
R49는 할로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이때 각각의 기는 임의적으로 치환될 수 있고;
R50은 하이드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
또는 X1 및 Q8 또는 Q8 및 Q9 또는 Q9 및 Q10 또는 Q10 및 Q11 또는 Q11 및 Q12 또는 Q12 및 X2는 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
또는 2 개의 Q5a 기 또는 X4a 및 Q5a 기는 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
이들 기들 중 임의의 것은, 필요한 경우 당업자에게 화학적 의미를 갖는 안정한 화합물을 생성하는 표적 효과를 달성하기 위해 하기 용어 섹션에 정의되고 바와 같이 추가로 임의적으로 치환될 수 있고, 상기 기는 중복형(redundant)이 아니고(즉, 당업계에 공지된 바와 같이, 알킬로 치환된 알킬은 중복형이지만, 예컨대 알콕시로 치환된 알콕시는 중복형이 아니다);
또는 중심 코어 잔기, C3은 베타-턴(beta-turn)의 소 모방체(mimetic), 예컨대 벤조디아제핀, 프리딩거(Friedinger) 락탐, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카복실레이트 또는 β-D-글루코스 스캐폴드이다. 문헌["In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326], [Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520] 및 [Smith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44,180-193] 참조. 다른 실시양태에서, 중심 코어 잔기, C는 리버스 턴(reverse turn) 유사체를 포함할 수 있고, 이는 비-펩티드성 잔기, 금속 킬레이션 기반 유사체, 또는 폴다머(foldamer)를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다. 문헌 [Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884] 참조. 일부 실시양태에서, 중심 코어 잔기, C는 (S)- 또는 (R)-α-트리플루오로메틸 피로글루탐산 유도체를 포함하나 이로 한정되지는 않는 등각 구속(conformationally constrained) 사이클릭 아미노산을 포함할 수 있다. 문헌 [Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-α-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109 and Andre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963] 참조. 일부 실시양태에서, 중심 코어 잔기, C는 옥사졸리딘-2-온을 포함하나 이로 한정되지는 않는 단량체 단위를 포함할 수 있다. 문헌 [Tomasii, C., Angelicim G. and Castellucci, N., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669] 참조.
C4는 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00014
;
C4는 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00015
;
C4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
.
Figure pct00017
는 단일 또는 이중 결합이고;
C5는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00018
;
A1은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00019
Figure pct00020
;
A1은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00021
Figure pct00022
;
A2는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
A3은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00028
Figure pct00029
;
A3은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00030
;
A3은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00031
;
A3은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00032
;
A3은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00033
;
A3은 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00034
;
A3은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00035
X51, X52, 및 X53은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;
이때 X51, X52, 및 X53 중 하나 이상은 CR201로부터 선택되고;
X54, X55, 및 X56은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;
R104는 R201, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, 중수소, -CO2H, CO2R9, 헤테로아릴, F, Cl, Br, 및 시아노로부터 선택되고;
R201은 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 및 하이드록시알킬; -CH2OCH3을 비롯한 -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-N(알킬)-알킬, -알킬-NH-알킬, -지방족-O-지방족, -지방족-S-지방족, -지방족-N(지방족)-지방족, -지방족-NH-지방족, -지방족-O-헤테로사이클, -지방족-S-헤테로사이클, -지방족-N(지방족)-헤테로사이클, -지방족-NH-헤테로사이클, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)할로알킬, -알킬-C(O)NH할로알킬, -알킬-C(O)NR9할로알킬, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-C(O)NH지방족, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-NHC(O)지방족, -치환된 알킬-N(R9)-치환된 알킬, 알킬-헤테로아릴, -알킬-O-할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬-헤테로사이클, -N(지방족)2로부터 선택되고; 이때 각각의 R201은 하기 용어 섹션에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있고, R201은 R301로 임의적으로 치환될 수 있고, 이는 R201에 직접 연결될 수 있거나 아미노, 하이드록실, 티오, 카복실산, 포스페이트, 포스포네이트 또는 설폰에이트 연결부를 통해 R201에 연결될 수 있고;
다른 실시양태에서, R201은 R301, -알킬-CN, -알킬-NR9C(O)알켄일, -알킬-SO2-알킬; 및 -알킬-S(O)NR9-알킬로부터 선택되고;
다른 실시양태에서, R201은 옥심, 및 -C(O)O알킬로 치환되고;
R202는 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 고리는 R201로 치환되고;
R301은, 하기로부터 선택된다:
i. 지방산의 잔기(그 예는, 3, 4, 또는 5개의 지방족 탄소를 갖는 단쇄 지방산, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 중쇄 지방산, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 장쇄 지방산, 또는 22, 23, 24, 25, 26 27, 또는 28개, 또는 그 이상의 지방족 탄소를 갖는 매우 장쇄 지방산이다. 상기 지방족 쇄는 포화되거나, 단일-불포화되거나, 이불포화되거나, 삼불포화되거나, 다중-불포화되거나, 또는 알킨일일 수 있다. 불포화된 지방산은 시스 또는 트랜스 형태로 사용될 수 있으며, 비제한적으로, 올레산, ω6 지방산, 예컨대 리놀레산, ω3 지방산, 예컨대 α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 아이코사테트라엔산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산, 엘라이딘산, 박센산, 가돌레산, 아이코센산, 네르본산, 아이코사다이엔산, 도카사다이엔산, 리놀렌산, 3급-리놀렌산, 피놀렌산, 엘레오스테아린산, β-엘레오스테아린산, 미드산(mead acid), 아이코사트라이엔산, 리놀레산, 리노엘라이딘산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에루크산 및 도코사헥사엔산을 포함한다. 본 발명의 전구체를 제공하는데 사용될 수 있는 포화된 지방산의 비제한적인 예는 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다),
ii. 아미노산 잔기(이는 자연 발생적이거나 합성이며, 예를 들어, α, β, γ, 또는 δ 아미노산을 포함한다. 자연 발생 아미노산은, 단백질에서 발견되는 것, 예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 아미노산은 L-형태이다. 다르게는, 상기 아미노산은 D-형태, 또는 L-형태와 D-형태의 혼합물로 사용될 수 있다. 다르게는, 상기 아미노산은, 알라닐, 발린일, 류신일, 이소류신일, 프롤린일, 페닐알라닌일, 트립토판일, 메티오닌일, 글리신일, 세린일, 트레오닌일, 시스테인닐, 티로신일, 아스파라긴일, 글루타민일, 아스파토일, 글루타로일, 리신일, 아르기닌일, 히스티딘일, β-알라닐, β-발린일, β-류신일, β-이소류신일, β-프롤린일, β-페닐알라닌일, β-트립토판일, β-메티오닌일, β-글리신일, β-세린일, β-트레오닌일, β-시스테인닐, β-티로신일, β아스파라긴일, β-글루타민일, β-아스파토일, β-글루타로일, β-리신일, β-아르기닌, 또는 β-히스티딘일의 유도체일 수 있다. 추가적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤리신, N-폼일메티오닌, γ-아미노부티르산(GABA), δ-아미노레불린산, 아미노벤조산(예컨대, 4-아미노벤조산), 아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 시스타티오닌, 란티오닌, 젠콜산, 다이아미노피멜산, 노르발린, 알로이소류신, 3급-류신, α-아미노-헵탄산, 피펠코산, α,β-다이아미노프로피온산, α,γ-다이아미노부티르산, 오르니틴, 글루탐산, 알로트레오닌, 호모시스테인, β-아미노부티르산, α-아미노이소부티르산, 이소발린, 사르코신, N-에틸글리신, N-프로필글리신, N-이소프로필 글리신, N-메틸 알라닌, N-에틸 알라닌, N-메틸-β-알라닌, 이소세린, 노르류신, 호모세린, O-메틸-호모세린, O-에틸-호모세린, 호모노르류신, 카복시글루탐산, 하이드록시프롤린, 하이푸신(hypusine), 파이로글루탐산, 및 α-하이드록시-γ-아미노부티르산을 포함한다),
iii. 아미노 기 내지 카복실산 사이의 연장된 길이를 갖는 비-자연 발생 아미노산 잔기(이는 단독으로 또는 또다른 전구체 잔기에 대한 연결기로서 사용될 수 있다. 그 예는 아미노산을 포함하며, 이때 상기 아미노산 및 카복실산은, 필요한 경우, 목적하는 특성을 제공하기 위해, 지방족 또는 헤테로지방족 잔기(이의 비제한적인 예는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산임), 예를 들면, 알킬, 알켄일, 알킨일, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 알킬렌 글리콜 등; 또는 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 원자 또는 잔기(예컨대, 알킬렌 글리콜 잔기)를 갖는 잔기에 의해 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 아미노산은 헤테로지방족 쇄 내에 하나 이상의 내부 아민, 카보닐, 카복시, 옥소, 티오, 포스페이트 또는 포스포네이트 잔기를 가진다), 및
iv. 말단 지방산 또는 말단캡(endcap)(예컨대, 수소 또는 알킬)에 연결된 하나 또는 일련의 아미노산의 잔기(하나의 비제한적인 예에서, 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(서열 내 1개, 또는 몇 개)는, 작용기(예컨대, 카복실산, 설폰일, 하이드록시 또는 아미노 기)를 통해, 선택된 보체 D 억제제에 공유 결합된다. 일반적으로, 문헌[Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380]을 참조한다. 상기 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산은 지방족 산(예컨대, 비제한적으로, C16, C18, C20 지방족산), 또는 다이카복실산(예컨대, 비제한적으로, C8, C10, C12, C14, C16, C18, 또는 C20 이산)에 공유 결합된다. 길이 또는 작용기를 추가하기 위해, 하나 이상의 아미노산이 또한 선택된 배열로 사용될 수 있다)
로부터 선택된다.
R4, R5, 및 R6는 수소, -JCHO, -JC(O)NH2, -JC2-C6알칸오일, -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2, -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2, -JS(O)NH2, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)C0-C2알킬(C3-C7사이클로알킬), -JNR9(C2-C6알칸오일), -JNR9C(O)NR9R10, -JSO2(C1-C6알킬), -JSO2(C1-C6할로알킬), -JSO2NR7R7, -JSO=NH(C1-C6알킬), -J-니트로, -J-할로겐, -J-하이드록실, -J-페닐, a 5- 내지 6원 헤테로아릴, -J-시아노, -J-시아노이미노, -J-아미노, -J-이미노, -C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬),
Figure pct00036
로부터 선택되고;
수소, 니트로, 할로겐, 시아노, 시아노이미노, 또는 -CHO 이외의 R4, R5 및 R6 각각은 아미노, 이미노, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노이미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), -C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고;
J는 독립적으로 공유 결합, C1-C4알킬렌을 비롯한 알킬렌, -OC1-C4알킬렌을 비롯한 O-알킬렌, C2-C4알켄일렌을 비롯한 알켄일렌, 및 C2-C4알킨일렌을 비롯한 알킨일렌으로부터 선택되고;
R6'는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 또는 C1-C4알콕시이거나;
또는 R6 및 R6'는 함께 옥소, 비닐, 또는 이미노 기를 형성할 수 있고;
R7은 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고;
R8 및 R8'는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, 및 (C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬로부터 선택되거나;
또는 R8 및 R8'는 함께 옥소 기를 형성하거나;
또는 R8 및 R8'는 이들이 결합된 탄소와 함께 3-원 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -C1-C6알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택되고;
R19는 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, -SO2C1-C6알킬, (모노- 및 다이-C-1-C6알킬아미노)C1-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), 또는 C0-C4알킬(헤테로아릴)이고, 이때 수소 이외의 R19 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, -COOH, 및 -C(O)OC1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
X11은 N 또는 CR11이고;
X12은 N 또는 CR12이고;
X13은 N 또는 CR13이고;
X14은 N 또는 CR14이고;
이때 X11, X12, X13, 및 X14 중 2 개 이하는 N이고;
R12 및 R13 중 하나는 R32이고 다른 것은 R31 또는 R32이고;
A 고리 상에 R13 및 R32가 존재하지 않는 경우 R12는 R32이고;
A 고리 상에 R12 및 R32가 존재하지 않는 경우 R13은 R32이고;
R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C6알켄일옥시를 비롯한 알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시 이외의 R31은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -C(O)NR9R10, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시, 페닐, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터를 비롯한 알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R32는 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 고리는 임의적으로 치환될 수 있고;
하나의 실시양태에서 R32는 R301, -CH2-R301, 또는 R201로 치환되고;
R11, R14, 및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C-1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택되고;
X15는 NH, O, 또는 S이고;
X16은 CR12이고;
X17은 N 또는 CR13이고;
X18은 CR12이고;
X19은 N 또는 CR13이고;
X20은 NH 또는 O이고;
X21은 N 또는 CR14이고;
X22은 N 또는 CR13이고;
X23은 CR12이고;
X24는 O 또는 S이고;
X26은 N 또는 CR41이고;
X27은 CR12, NH, 또는 O이고;
X28은 N 또는 CH이고;
X30은 N 또는 CR5이고;
X31은 N, C(R54)2, 또는 CR54이고;
X32는 NH, C(R54)2, 또는 CR54이고;
X33은 -CO-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
X34는 CHR13, NH, O, 또는 S이고;
이때 2 개 이하의 X28은 N이고;
R41은 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, 또는 -(C0-C2알킬)(C3-C5사이클로알킬)이고;
R48 및 R48a는 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -JC3-C7사이클로알킬, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23, 및 R103으로부터 선택되고; R48 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR9R10, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬NR9R10), C1-C6알킬에스터를 비롯한 알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, S(O)=NHR21, SF5, JC(R9)=NR21, SO2OR21, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고;
R103은 독립적으로 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이고;
R54는 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C6알킨일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), (페닐)C0-C4알킬-, (헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬 또는 (헤테로아릴)C0-C4알킬-이고, 이때 각각의 R54는 임의적으로 치환되고;
s는 1 또는 2이고;
L은 L1 및 L2로부터 선택되고;
L1은 결합,
Figure pct00037
Figure pct00038
이고;
R17은 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고;
R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸, 및 메틸로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
L2는 하기로부터 선택되거나:
Figure pct00039
Figure pct00040
;
또는 L2는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭; 임의적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭-옥시 기; 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클 기; 임의적으로 치환된 -(C0-C4알킬)(아릴); 임의적으로 치환된 -(C0-C4알킬)(5-원 헤테로아릴); 임의적으로 치환된 -(C0-C4알킬)(6-원 헤테로아릴); 임의적으로 치환된 -(C0-C4알킬)(8-원 헤테로아릴); 임의적으로 치환된 -(C0-C4알킬)(9-원 헤테로아릴); 및 -(C0-C4알킬)(10-원 헤테로아릴)로부터 선택되고;
q는 1, 2 또는 3이고;
R51은 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R53은 시아노, 니트로, 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시이고;
X29는 O 또는 S일 수 있고;
L3은 -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OH-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -C(R52)2-이고;
각각의 R52는 독립적으로 할로, 수소, 또는 임의적으로 치환된 C1-C6알킬을 비롯한 알킬로부터 선택되거나;
또는 2 개의 R52 기는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성하고;
B1은 헤테로아릴; 아릴; 바이페닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭-옥시 기; 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기; C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일; 또는 C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일이고; B1 각각은 R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R33은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -COOH, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, -SO2R9, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, S(O)=NHR21, SF5, 및 JC(R9)=NR21, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택되고;
R34는 독립적으로 니트로, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -JC3-C7사이클로알킬, -JB(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -S(O)2OR21, 및 -JC(O)OR23으로부터 선택되고; R34 각각은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR9R10, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R35는 독립적으로 나프틸, 나프틸옥시, 인단일, N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며 각각의 고리 내에 4 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고; R35 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R36은 독립적으로 테트라졸일, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C1-C6알콕시, 페녹시, 및 독립적으로 N, O, 붕소, Si, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R36 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
다른 실시양태에서, R36은 바이사이클릭 헤테로아릴 예컨대 9-원 헤테로아릴이고;
R21 및 R22는 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 각각의 R21 및 R22는 임의적으로 치환될 수 있고;
또는 R21 및 R22는 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R23은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, (아릴)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 8-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 이때 각각의 R23은 임의적으로 치환될 수 있고;
R24 및 R30은 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 융합, 스피로 또는 가교 고리를 갖는 6- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클 기를 형성하고, 이때 각각의 고리는 임의적으로 치환될 수 있고;
B2는 하기로부터 선택되고:
a. 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 융합된 4원 카보사이클(이때 4-5 또는 4-6 고리 시스템은 임의적으로 치환될 수 있음);
b. (임의적으로 치환된 알킬)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), (임의적으로 치환된 알켄일)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), 또는 (임의적으로 치환된 알킨일)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬);
c. 6-원 아릴 고리에 융합된 4원 카보사이클 (이때 4-6 고리 시스템은 임의적으로 치환될 수 있음);
d. (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 아릴), (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 헤테로아릴), (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 헤테로사이클), (알킬)-알켄일, 사이클로알킬-알켄일; 및
e. 알킬, 알킬(알킨일)(이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있음);
이때 B2는 독립적으로 R33, R34, R35, R36, 및 R48로부터 선택된 치환기로 1, 2, 3, 또는 4 회 또는 그 이상 추가로 치환될 수 있고;
B3은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭-옥시 기; 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기; C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일; C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일; -(C0-C4알킬)(아릴); -(C0-C4알킬)(헤테로아릴); 또는 -(C0-C4알킬)(바이페닐)이고, B3 각각은 하나 이상의 R201로 치환되고, R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
B4는 R25, R26, R27 및 R28로부터 선택된 2 개 이상의 치환기를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리이거나;
또는 B4는 R25, R26, R27 및 R28로부터 선택된 3 개 이상의 치환기를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리이거나;
또는 B4는 R25, R26, R27 및 R28로부터 선택된 2 개 이상의 치환기를 갖는 피리딘이거나;
또는 B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00041
.
R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬-, (헤테로아릴)C0-C4알킬-, 및 -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고; 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노 이외의 R25, R26, R27, 및 R28 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬-, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
또는 R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 테트라졸, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬-, (헤테로아릴)C0-C4알킬-, 및 -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고; 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노 이외의 R25, R26, R27, 및 R28 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬-, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
이들 기들 중 임의의 것은, 필요한 경우 당업자에게 화학적 의미를 갖는 안정한 화합물을 생성하는 표적 효과를 달성하기 위해 하기 용어 섹션에 정의되고 바와 같이 추가로 임의적으로 치환될 수 있고, 상기 기는 중복형(redundant)이 아니고(즉, 당업계에 공지된 바와 같이, 알킬로 치환된 알킬은 중복형이지만, 예컨대 알콕시로 치환된 알콕시는 중복형이 아니다);
본원에 예시된 임의의 구조, 예컨대 A1, A2, A3, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, C4, C5, L, L3, 또는 임의의 R 잔기는 임의적으로 독립적으로, 적절하게는 0, 1, 2, 3, 또는 4 개의 R48로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 등방성 유사체, 전구체 또는 단리된 이성질체를 제공한다:
Figure pct00042
상기 식에서,
A 고리 상의 R32 기는
Figure pct00043
로부터 선택되고;
모든 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 등방성 유사체, 전구체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 제공한다:
Figure pct00044
상기 식에서,
B는 상기 정의된 바와 같다.
C는 상기 정의된 바와 같다.
L은 상기 정의된 바와 같다.
L3은 상기 정의된 바와 같다.
A4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
;
모든 다른 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 또한 개시된다.
따라서, 본 발명은 적어도 하기 특징을 포함한다:
a. 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체,
b. 장애(예컨대, 비제한적으로, 지방간 및 지방간으로부터 야기된 증상, 예컨대 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 또는 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증 생체치료법(biotherapeutics)(예컨대, CAR T-세포 요법)에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH), 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 다른 안구 질환(예컨대, 지도모양 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환의 발달)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체;
c. 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체의 약학적으로 허용가능한 조성물;
d. 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 보체 경로, 및 예를 들어, 캐스케이드 인자 D에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체;
e. 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 장애(예를 들면, 비제한적으로, 지방간 및 지방간으로부터 야기된 증상, 예컨대 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 또는 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증 생체치료법(예컨대, CAR T-세포 요법)에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH), 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 다른 안구 질환(예컨대, 지도모양 위축), 호흡기 질환, 또는 심혈관 질환의 발달)의 치료 또는 예방에서의, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체의 용도;
f. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V로부터 선택되는 화합물 또는 상기 활성 화합물의 실시양태가 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 장애의 치료 또는 예방, 또는 일반적으로 보체 캐스케이드 인자 D에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 치료제로 의도되는 약제의 제조 방법;
g. 실질적으로 순수한(예컨대, 적어도 90 또는 95%) 형태의 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염;
h. 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물을 형성하는 담체 중의, 보체 캐스케이드(기능장애 캐스케이드 포함)에 의해 매개되는 염증 또는 면역 증상 또는 장애, 정상적인 보체 활성에 관련되거나 이에 반응하는 세포의 능력에 부정적인 영향을 미치는 세포의 장애 또는 비정상성, 또는 의학적 치료(예컨대, 수술 또는 다른 의학적 절차, 또는 약학적 또는 생물-약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여)에 대한 바람직하지 않은 보체-매개된 반응인 의학적 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체; 및
i. 상기 (a) 내지 (i) 각각 및 본원의 다른 곳에서, 도면 및 이로부터 제조된 각각의 활성 화합물 또는 이의 용도에서의 잔기의 각각의 조립체는 구체적으로 및 개별적으로 개시된 것으로 고려 및 인식되는데, 이는 이러한 도면이 단지 공간 편의성을 위한 것이며 이러한 도면에서의 속(genus) 또는 심지어 아속만을 기술하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은 중간체 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 합성하기 위한 6-단계 절차이다.
도 2는 중간체 2-브로모-3-플루오로-5-메틸피리딘 1-옥사이드(도 2의 화합물 3)의 2-단계 합성이다.
도 3은 중간체 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트를 합성하기 위한 3-단계 절차이다.
도 4는 중간체 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산을 합성하기 위한 7-단계 절차이다.
도 5는 중간체 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트를 합성하기 위한 2-단계 절차이다.
도 6은 중간체 (S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-아민 염산 염을 합성하기 위한 6-단계 절차이다.
도 7은 중간체 (R)-1-((R)-2,2-다이클로로사이클로프로필)에탄-1-아민 염산 염을 합성하기 위한 6-단계 절차이다.
도 8은 반응식 153에 도시된 화합물 208의 확장된 8-단계 합성이다.
도 9는 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드를 합성하기 위한 8-단계 절차이다.
도 10은 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-(7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드를 합성하기 위한 4-단계 절차이다.
도 11은 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-((S)-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드를 합성하기 위한 3-단계 절차이다.
도 12는 화합물 100을 합성하기 위한 7-단계 절차이다.
도 13은 화합물 50을 합성하기 위한 3-단계 절차이며 반응식 45에 도시된 합성에 대한 대안이다.
도 14는 반응식 80에 도시된 화합물 107의 확장된 6-단계 합성이다.
도 15a는 중간체 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-(3-((트리메틸실릴)옥시)옥세탄-3-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산을 합성하기 위한 8-단계 절차이다.
도 15b는, 도 18a에 도시된 중간체로부터의 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-5-일)-7-메틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 합성의 최종 2 단계이다.
도 16은 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리미딘-5-일)-7-메틸-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드를 합성하기 위한 8-단계 절차이다.
도 17은 A-고리, B-고리, C-고리, 또는 헤테로아릴-함유 R32 기 상의 R301 작용기에 대한 다양한 잠재적 부착 포인트를 도시하는 개략도이다. 도 17에서 사용된 X9는 -CH2-, -O-, -NH-, 및 -N알킬-로부터 선택된다.
도 18a, 18b, 18c, 18d, 18e, 18f, 18g, 18h, 18i, 18j 18k, 18l, 18m, 18n, 18o, 18p, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 및 18v는 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III을 예시하는 화합물의 예이다.
도 19는 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III을 도시한다.
I. 용어
표준 명명법을 이용하여 화합물이 기술된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은, 달리 기재되거나 문맥에서 달리 제외되지 않는 한, 명시적으로 각각 기술된 것처럼, 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 라세미체 및 다른 이성질체(예컨대, 회전 이성질체)를 포함한다.
단수형 표현은 양의 제한을 나타내지 않고, 오히려 언급된 항목의 하나 이상의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지, 값의 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값에 대하여 개별적으로 언급하는 속기법으로서 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 개별적인 값은, 이것이 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 혼입된다. 모든 범위의 끝점은 상기 범위 내에 포함되고 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예시 또는 예시 언어(예를 들면, "예컨대")의 사용은, 단지 본 발명을 더욱 예시하는 것으로 의도되고, 달리 주장하지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물을, 동위원소의 천연 존재비를 초과하는 양(즉, 풍부)으로 포함한다. 동위원소는, 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는(즉, 양성자의 개수는 동일하지만 중성자의 개수가 상이한) 원자들이다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 운동 연구(예를 들면, 2H, 또는 3H 사용), 검출 또는 이미지화 기법, 예를 들면 양전자 방출 단층촬영술(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터화된 단층촬영술(SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분산 분석, 또는 환자의 방사선 치료시 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구체는 일반적으로, 동위원소 비표지된 시약을, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 또는 하기 기술되는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적인 예로서, 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들면 중수소(2H) 및 삼중수소(3H)는, 임의적으로, 목적한 결과를 달성하는 기술된 구조의 어디든지 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 탄소의 동위원소, 예를 들면 13C 및 14C가 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 동위원소 치환은 약물의 성능(예를 들면, 약력학, 약물 동태학, 생체분포, 반감기, 안정성, AUC, Tmax, Cmax 등)을 개선하기 위해 분자의 하나 이상의 위치에서 수소를 중수소로 대체하는 것이다. 예를 들면, 중수소는 대사작용 동안 결합 파손 위치에서(α-중수소 동적 동위원소 효과), 또는 결합 파손 부위에 바로, 또는 근처에서(β-중수소 동적 동위원소 효과) 탄소에 결합될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들면 중수소 치환은 부분적이거나 전체적일 수 있다. 부분 중수소 치환은 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치의 동위원소에서 80, 85, 90, 95 또는 99% 이상 풍부하다. 하나의 실시양태에서, 중수소는 목적 위치에서 80, 85, 90, 95 또는 99% 이상 풍부하다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 지점에서 풍부는 천연 존재비를 초과한다. 그리고, 일 실시양태는 인간에서 약물의 검출가능한 특성을 바꾸기에 충분하다.
하나의 실시양태에서, 수소 원자를 중수소 원자로 치환하는 것은 임의의 A1, A1', A2, B1, B1', B2, B3, B4, C1, C1', C2, C3, C4, L1, L1', L2, L2', L4 또는 BL5에서 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 수소 원자를 중수소 원자로 치환하는 것은 임의의 R 기 내에서 수행된다. 하나의 실시양태에서, 상기 R 기는, 임의의 R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R6, R6', R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R18', R19, R21, R22, R23, R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R40, R41, R42, R43, R44, R44', R45, R45', R46, R46', R47, R48, R48a, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R103, R104, R201, R202, 및 R301로부터 선택된다. 예를 들어, 임의의 R 기가, 예를 들어 치환을 통해, 메틸, 에틸, 또는 메톡시가 되거나 이들을 함유하는 경우, 상기 알킬 잔기는 임의적으로 중수소화될 수 있다(비제한적인 실시양태에서, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CDH2, CD2H, CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정한 다른 실시양태에서, R 기는 "'" 또는 단수 관사 지명을 가지며, 이는 하나의 실시양태에서 중수소화될 수 있다. 특정한 다른 실시양태에서, 중심 코어 고리의 2개의 치환기가 조합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 경우, 비치환된 메틸렌 탄소는 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매(예컨대, 물)를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물의 용매화된 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물(이의 염을 포함함)의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, 아세톤 및 다른 통상적 유기 용매이다. 용어 "수화물"은, 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개의 글자 또는 기호 사이가 아닌 대시("-")는 치환기의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, -(C=O)NH2는 케토(C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
본원에서 용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기에서 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 잔기로 대체되는 것을 의미하되, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 생성된 화합물은 안정하다. 예를 들면, 치환기가 옥소(즉, =O)일 때, 원자에서 2개의 수소가 대체된다. 예를 들면, 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 상기 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 야기하는 경우에만 허용된다.
안정한 활성 화합물은, 단리될 수 있고 한달 이상의 유통 기한을 갖는 투여 형태로 제형화될 수 있는 화합물을 지칭한다. 활성 화합물에 대한 안정한 제조 중간체 또는 전구체는, 반응 또는 다른 용도용에 요구되는 기간 동안에 분해되지 않으면 안정한 것이다. 안정한 잔기 또는 치환기는 사용에 필요한 기간 동안 분해, 반응 또는 분리되지 않는 것이다. 불안정한 잔기의 비제한적 예는, 당업자에게 전형적으로 공지되고 확인가능한 바와 같이, 헤테로원자들을 불안정한 배열 내에 조합시킨 것들이다.
임의의 적합한 기는, 안정한 분자를 형성하고 본 발명의 요망되는 목적을 충족시키는 "치환되는" 또는 "임의적으로 치환되는" 위치에 존재할 수 있고, 비제한적으로, 예컨대, 할로겐(이는 독립적으로 F, Cl, B, 또는 I일 수 있음); 시아노; 하이드록실; 나이트로; 아자이도; 알카노일(예컨대, C2-C6 알카노일 기); 카복스아마이드; 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 예컨대 페녹시; 티오알킬, 예컨대 하나 이상의 티오에터 연결부를 갖는 기; 알킬설핀일; 알킬설폰일 기, 예컨대 하나 이상의 설폰일 연결부를 갖는 기; 아미노알킬 기, 예컨대 하나 초과의 N 원자를 갖는 기; 아릴(예컨대, 페닐, 바이페닐, 나프틸 등; 이때 각각의 고리는 치환되거나 비치환됨); 예를 들어, 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 14 또는 18개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(이때, 벤질이 예시적인 아릴알킬 기임); 예를 들어, 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 갖는 아릴알콕시(이때, 벤질옥시가 예시적 아릴알콕시 기임), 또는 하나 이상의 N, O, 또는 S 원자를 갖는 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클, 또는 하나 이상의 N, O, 또는 S 원자를 갖는 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 갖는 헤테로아릴, 예컨대, 쿠마린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티엔일, 티아졸릴, 트라이아진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 및 피롤리딘일을 포함한다. 상기 기는, 예를 들어 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노로 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, "임의적으로 치환된"은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알킨일을 비롯한 알킨일, -C1-C6알콕시, C2-C6알카노일을 비롯한 알카노일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 에스터, 카바메이트, 우레아, 설폰아마이드, -C1-C6알킬(헤테로사이클로), C1-C6알킬(헤테로아릴), -C1-C6알킬(C3-C7사이클로알킬), -OC1-C6알킬(C3-C7사이클로알킬), B(OH)2, 포스페이트, 포스포네이트 및 C1-C2할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 또는 C1-C6이다. 본원에서 명시된 범위는, 독립적 화학종으로서 기술되는 범위의 각각의 일원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 용어 "C1-C6 알킬"은, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 이들 각각이 독립적 화학종으로서 기술됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에서 용어 "C1-C4알킬"은, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 이들 각각이 독립적 화학종으로서 기술됨을 의미하는 것으로 의도된다. C0-Cn 알킬이 다른 기와 연결되어 본원에서 사용되는 경우(예컨대, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4 알킬, 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)), 지시된 기(이 경우 사이클로알킬)는 단일 공유 결합에 의해 직접 결합되거나(C0알킬) 알킬 쇄(이 경우 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자)에 의해 부착된다. 알킬은 또한 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)에서와 같이 다른 기, 예컨대 헤테로원자를 통해 부착될 수도 있다. 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-다이메틸부탄, 2,3-다이메틸부탄, 및 헥실을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알킬 기는 임의적으로, 전술된 바와 같이 치환된다. 하나의 실시양태에서, 3급-부틸 대신 트라이메틸실릴이 사용될 수 있다.
"지방족"은 포화 또는 불포화, 직쇄, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소를 의미한다. "지방족"은 본원에서, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 사이클로알킨일 잔기를 포함하나 이로 한정되지는 않는 것으로 의도되고, 따라서 이들 각각의 정의를 포함한다. 하나의 실시양태에서, "지방족"은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 기를 지시하기 위해 사용된다. 지방족 쇄는, 예컨대 단일-불포화, 이중-불포화, 삼중-불포화, 다중불포화될 수 있거나, 알킨일일 수 있다. 불포화 지방족 기는 시스 또는 트랜스 구조일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 약 8 개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 지방족 기는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 구체적 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 일원을 갖는 지방족 기를 지시한다. 예컨대, 본원에 사용된 용어 C1-C6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 알켄일 또는 알킨일을 지시하며, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예컨대, 본원에 사용된 용어 C1-C4 지방족은 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 알켄일 또는 알킨일을 지시하며, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 하나의 실시양태에서, 지방족 기는 안정한 잔기의 형성을 생성하는 하나 이상의 작용기로 치환된다.
용어 "헤테로지방족"은 쇄 내에 탄소 원자 대신에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 아민, 카본일, 카복시, 옥소, 티오, 포스페이트, 포스포네이트, 질소, 인, 규소 또는 붕소 원자를 함유하는 지방족 잔기를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황이다. "헤테로지방족"은 본원에서 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 및 헤테로사이클로알킨일 잔기를 포함하나, 이로 한정되지는 않는 것으로 의도된다. 하나의 실시양태에서, "헤테로지방족"은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로지방족 기(사이클릭, 비사이클릭, 치환, 비치환, 분지형 또는 비분지형)를 지시하는 것으로 사용된다. 하나의 실시양태에서, 헤테로지방족 기는 안정한 잔기를 형성하는 방식으로 임의적으로 치환된다. 헤테로지방족 잔기의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 아마이드, 폴리아마이드, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 티오에터, 에터, 알킬-헤테로사이클-알킬, -O-알킬-O-알킬, 알킬-O-할로알킬, 등이다.
하나의 실시양태에서, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우, 문맥상 분명하게 배제되지 않는 한, "사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭"은, 이 정의의 일부로 간주될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 및 비제한적으로, 용어 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알카노일, 알켄일옥시, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬렌,, 알켄일렌, 알킨일렌 등은 모두, 문맥상 분명하게 배제되지 않는 한, 알킬의 사이클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"알켄일"은, 쇄를 따라 안정한 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 이의 비제한적인 예는 C2-C8알켄일, C2-C7알켄일, C2-C6알켄일, C2-C5알켄일 및 C2-C4알켄일이다. 본원에서 명시된 범위는, 알킬 잔기에 대해 전술된 바와 같이, 독립적인 화학종으로서 기술된 범위의 각각의 일원을 갖는 알켄일 기를 나타낸다. 알켄일의 예는, 비제한적으로, 에텐일 및 프로펜일을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알켄일 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킨일"은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기, 예를 들어, C2-C8알킨일 또는 C2-C6알킨일이다. 본원에 명시된 범위는, 알킬 잔기에 대해 전술된 바와 같이, 독립적인 화학종으로서 기술된 범위의 각각의 일원을 갖는 알킨일 기를 나타낸다. 알킨일의 예는, 비제한적으로, 에틴일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알킨일 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬렌"은 2 가 포화 탄화수소이다. 알킬렌은, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 탄소 잔기, 1 내지 6의 탄소 잔기, 또는 지시된 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-C2알킬렌, C1-C3알킬렌, C1-C4알킬렌, C1-C5알킬렌, 또는 C1-C6알킬렌일 수 있다.
"알켄일렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 가 탄화수소이다. 알켄일렌은, 예컨대, 2 내지 8의 탄소 잔기, 1 내지 6의 탄소 잔기, 또는 지시된 수의 탄소 원자, 예컨대 C2-C4알켄일렌일 수 있다.
"알킨일렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 가 탄화수소이다. 알킨일렌은, 예컨대, 2 내지 8의 탄소 잔기, 1 내지 6의 탄소 잔기, 또는 지시된 수의 탄소 원자, 예컨대 C2-C4알킨일렌일 수 있다.
"알콕시"는, 산소 가교(-O-)를 통해 공유 결합된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)이다. 알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 포함한다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알킬" 기는, 황 가교(-S-)를 통해 공유 결합된 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)이다. 하나의 실시양태에서, 알콕시 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알켄일옥시"는, 산소 가교(-O-)에 의해 기에 공유 결합되는 거승로 정의되는 알켄일 기이다.
"알카노일"은, 카보닐(C=O) 가교를 통해 공유 결합된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)이다. 카보닐 탄소는 탄소 개수 내에 포함된다(즉, C2알카노일은 CH3(C=O)- 기임). 하나의 실시양태에서, 알카노일 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬에스터"는, 에스터 연결부를 통해 공유 결합된 알킬 기(본원에 정의된 바와 같음)이다. 에스터 연결부는 어느 하나의 배향일 수 있다(예컨대, 구조식 -O(C=O)알킬의 기 또는 구조식 -(C=O)O알킬의 기).
"아마이드" 또는 "카복스아마이드"는 -C(O)NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들면 C1-C6알킬을 비롯한 알킬, 알켄일, 예를 들면 C2-C6알켄일, 알킨일, 예를 들면 C2-C6알킨일, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴) 및 -C0-C4알킬(헤테로아릴)로부터 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께, Ra 및 Rb는 C3-C7헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 하나의 실시양태에서, Ra 및 Rb 기는 각각 독립적으로 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"카보사이클릭 기", "카보사이클릭 고리", 또는 "사이클로알킬"은 전부 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화(즉, 방향족 아님) 기이다. 카보사이클릭 기는 전형적으로 3 내지 7 개의 탄소 원자의 1 고리 또는 각각 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 2 개의 융합 고리를 함유한다. 사이클로알킬 치환기는 치환된 질소 또는 탄소 원자, 또는 사이클로알킬 기를 가질 수 있는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자로부터 펜던트형으로 존재할 수 있고, 이는 스피로 기로서 부착된다. 카보사이클릭 고리의 예는 사이클로헥센일, 사이클로헥실, 사이클로펜텐일, 사이클로펜틸, 사이클로부텐일, 사이클로부틸 및 사이클로프로필 고리를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 카보사이클릭 고리는 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬은 전부 탄소 고리 원자를 함유하는 부분 불포화(즉, 방향족 아님) 기이다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 전부 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 기이다.
"카보사이클릭-옥시 기"는, 상기 정의된, 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 또는 산소, -O-, 연결부를 통해 치환되는 기에 부착된 모노- 또는 바이-사이클릭 카보사이클릭 기이다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자 내지 최대 허용가능한 개수의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 알킬 기를 둘 다 나타낸다. 할로알킬의 예는, 비제한적으로, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸을 포함한다.
"할로알콕시"는, 산소 가교(알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 할로알킬 기(본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의 하이드록실 치환기로 치환된 알킬 기(전술된 바와 같음)를 나타낸다.
"아미노알킬"은, 하나 이상의 아미노 치환기로 치환된 알킬 기(전술된 바와 같음)이다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 독립적으로 임의의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리 상에 탄소만 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리를 함유하고, 고리 원으로서 헤테로 원자가 없는 6 내지 약 14개 또는 약 18개의 고리 원자를 갖는다. 표시된 경우, 상기 아릴 기는 탄소 또는 비탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 상기 치환은 예를 들면 3,4-메틸렌다이옥시페닐 기를 형성하기 위한, 임의적으로 N, O, B, P, Si 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 또는 5- 내지 7-원 포화된 또는 부분 불포화된 사이클릭 기에 융합을 포함할 수 있다. 아릴 기는 예를 들면 페닐 및 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트형이다. 펜던트 고리의 예는 페닐 기로 치환된 페닐 기이다. 일 실시양태에서, 아릴 기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본원에서 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는, 3 내지 약 12개, 더욱 전형적으로는 3, 4, 5, 6, 7, 8 내지 10개의 고리 원자(이때 적어도 하나의 고리 원자는, 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C임)의 포화되거나 부분적으로 불포화된(즉, 방향족성이 없는 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보사이클릭 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는, 독립적으로, 전술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클은, 3 내지 7개의 고리 일원(2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P, S, Si 및 B로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 6 내지 10개의 고리 일원(4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P, S, Si 및 B로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황, 붕소 또는 규소이다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; 문헌["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예는, 비제한적으로, 피롤리딘일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 피페리돈일, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌릴, 퀴놀리진일, N-피리딜 우레아, 및 피롤로피리미딘을 포함한다. 스파이로 잔기 역시 상기 정의의 범주 내에 포함된다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디논일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 본원에서 헤테로사이클 기는, 독립적으로서 본원에 기술된 하나 이상의 치환기, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"헤테로사이클릭옥시 기"는, 상기 기재된, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 산소, -O-, 연결부를 통해 치환되는 기에 연결된 모노- 또는 바이-사이클릭 카보사이클릭 기이다.
"헤테로아릴"은, N, O, S, B 또는 P로부터 선택되는 1 내지 3개, 또는 몇몇 실시양태에서, 1, 2, 또는 3개 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 멀티사이클릭 방향족 고리, 또는 N, O, S, B 또는 P로부터 선택되는 1 내지 3개(또는 몇몇 실시양태에서, 1 내지 2개)의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 하나 이상의 5-, 6- 또는 7-원 방향족 고리를 함유하는 안정한 바이사이클 또는 트라이사이클릭 시스템을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기 전형적으로 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가진다. 몇몇 실시양태에서, 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 8-원 내지 10-원 헤테로아릴 기이다(즉, 8 또는 10개의 고리 원자를 함유하고 하나의 5-, 6- 또는 7-원 방향족 고리는 제 2 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 기). 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 개수가 1개를 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 2개 이하이다. 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하이다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딘일(예를 들어, 2-하이드록시피리딘일), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들어, 4-하이드록시피리미딘일), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 퓨릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 및 퓨로피리딘일을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 독립적으로서 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. "헤테로아릴옥시"는 산소 즉 -O- 연결부에 의해 치환되는 기에 결합된 전술된 헤테로아릴 기이다.
"헤테로사이클로알킬"은 본원에 정의된 완전 포화 헤테로사이클이다. 이는, 예컨대, 독립적으로 N, S, O, Si 및 B로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 전형적 실시양태에서, 질소가 헤테로원자이다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 8 개의 고리 원자 또는 4 내지 6 개의 고리 원자를 갖는다.
용어 "모노- 및/또는 다이-알킬아미노"는, 2급 또는 3급 알킬아미노 기를 나타내며, 이때 상기 알킬 기는 독립적으로서 본원에 정의된 바와 같이 선택된다. 알킬아미노 기의 부착 지점은 질소 상이다. 모노- 및 다이-알킬아미노 기의 예는 에틸아미노, 다이메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 유화액, 임플란트, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 구강용, 설하용, 국소용, 젤, 점막용 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 임플란트, 예를 들면 광학 임플란트를 포함할 수 있다.
"약학 조성물"은, 하나 이상의 활성제, 및 하나 이상의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "약학 조성물"은, 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 본원에 기술된 임의의 장애를 치료하기 위해 활성제들이 함께 사용되는 지침 하에 별도의 투여 형태로 함께 제공될 수 있는, 2개 이상의 활성제들의 조합이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 모 화합물의 무기 및 유기 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 제조함으로써 모 화합물이 개질된, 개시된 화합물의 유도체이다. 모 화합물의 염은, 통상의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로서 상기 염은, 유리 산 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시키거나, 자유 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 물 중에서, 유기 용매 중에서, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토나이트릴이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 상기 화합물의 용매화물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기(예컨대, 아민)의 무기 또는 유기 산 염, 또는 산성 잔기(예컨대, 카복실산)의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 인간 섭취가 허용가능한 염, 및 예를 들면 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 이런 염의 예는, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등)으로부터 유도된 염; 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜오산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(이때, n은 0 내지 4임) 등)으로부터 유도된 염, 또는 동일 상대이온을 생성하는 상이한 산을 사용한 염을 포함한다. 추가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack PublishingCompany, Easton, Pa., p. 1418(1985)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물/조합물에 적용된 용어 "담체"는, 이를 사용하여 활성 화합물이 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하고 인간 섭취에 허용가능하며, 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 대상(전형적으로, 인간)에게 투여하기에 부적절하지 않은 약학 조성물/조합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 수의학적 용도에 허용가능한 부형제가 사용된다.
"환자", "대상(host)" 또는 "개체(subject)"는, 예컨대, 비제한적으로, 보체 인자 D 경로의 조절에 의해, 본원에 구체적으로 기술된 임의의 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 또는 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료가능한 증상을 갖는, 인간 또는 비인간 동물이다. 전형적으로, 대상은 인간이다. "환자", "대상" 또는 "개체"는 또한, 예를 들면 포유 동물, 영장류(예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 조류 등을 지칭한다.
본원에서 "전구체"는, 대상에게 생체내 투여될 때 모 약물로 전환되는 화합물을 의미한다. 본원에서 용어 "모 약물"은, 본원에 기술된 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 전구체는, 모 약물의 특성을 강화하거나 모 약물의 약학적 또는 약물동태학적 특성을 개선하는 것, 예컨대 생체 내 약물의 반감기를 증가시키는 것을 비롯한 임의의 목적하는 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 전구체 전략은, 모 약물의 생체내 생성을 위한 조건을 조정하는 선택권을 제공한다. 전구체 전략의 비제한적인 예는, 제거가능한 기 또는 상기 기의 제거가능한 부분의 공유 부착, 특히, 예를 들면 비제한적으로 아실화, 포스포릴화, 포스포닐화, 포스포아미데이트 유도체, 아마이드화, 환원, 산화, 에스터화, 알킬화, 다른 카복시 유도체, 설폭시 또는 설폰 유도체, 카보닐화 또는 무수물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전구체는 모 화합물에 친유성을 더 제공한다. 특정 실시양태에서, 선형, 분지형 또는 사이클릭 방식으로 몇몇 전구체 잔기를 갖는 전구체가 제공될 수 있다. 예를 들어, 비제한적인 실시양태는, 2가 연결 잔기(예컨대, 다이카복실산, 아미노산, 다이아민, 하이드록시카복실산, 하이드록시아민, 다이-하이드록시 화합물), 또는 모 분자와 또다른 전구체 잔기를 연결할 수 있는 2개 이상의 작용기를 갖고 생체 내 생분해성인 다른 화합물의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 2, 3, 4 또는 5개의 전구체 생분해성 잔기들이, 모 화합물에 대해 분지형 또는 사이클릭 방식의 순서로 공유 결합된다. 본 발명에 따른 전구체의 비제한적인 예는 하기를 사용하여 형성된다:
i. 모 약물 상의 카복실산 및 하이드록실화된 전구체 잔기가 에스터 형성;
ii. 모 약물 상의 카복실산 및 아민 전구체가 아마이드 형성;
iii. 모 약물 상의 아미노 및 카복실산 전구체 잔기가 아마이드 형성;
iv. 모 약물 상의 아미노 및 설폰산이 설폰아마이드 형성;
v. 모 약물 상의 설폰산 및 전구체 잔기 상의 아미노가 설폰아마이드 형성;
vi. 모 약물 상의 하이드록실 기 및 전구체 잔기 상의 카복실산이 에스터 형성;
vii. 모 약물 상의 하이드록실 및 하이드록실화된 전구체 잔기가 에터 형성;
viii. 모 약물 상의 포스포네이트 및 하이드록실화된 전구체 잔기가 포스포네이트 에스터 형성;
ix. 모 약물 상의 인산 및 하이드록실화된 전구체 잔기가 포스페이트 에스터 형성;
x. 모 약물 상의 하이드록실 및 전구체 상의 포스포네이트가 포스포네이트 에스터 형성;
xi. 모 약물 상의 하이드록실 및 인산 전구체 잔기가 포스페이트 에스터 형성;
xii. 모 약물 상의 카복실산 및 구조식 HO-(CH2)2-O-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-O-(C2-24 알킬 기))의 전구체가 에스터 형성;
xiii. 모 약물 상의 카복실산 및 구조식 HO-(CH2)2-S-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-S-(C2-24 알킬 기))의 전구체가 티오에스터 형성;
xiv. 모 약물 상의 하이드록실 및 구조식 HO-(CH2)2-O-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-O-(C2-24 알킬 기))의 전구체가 에터 형성;
xv. 모 약물 상의 카복실산 및 구조식 HO-(CH2)2-S-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-S-(C2-24 알킬 기))의 전구체가 티오에터 형성; 및
xvi. 모 화합물 상의 카복실산, 옥심, 하이드라자이드, 하이드라존, 아민 또는 하이드록실; 및 생분해성 중합체 또는 올리고머(예컨대, 비제한적으로, 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리글리콜라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리무수물, 폴리에스터, 폴리아마이드 또는 펩타이드)인 전구체 잔기. 옥심 연결부의 예시적 합성은, 진(Jin) 등에 의해 발행된 논문["Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers" in BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468]에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 전구체는, 일반적으로, 아미노산이 생체 내에서 분할되어 모 약물을 제공할 수 있는 방식으로, 천연 또는 비-천연 아미노산을 모 화합물 상의 적절한 잔기(예를 들어, 산소, 질소 또는 황, 및 전형적으로 산소 또는 질소)에 부착시켜 제공된다. 상기 아미노산은 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 전구체 잔기에 공유 결합되어(직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭), 목적하는 성능(예컨대, 증가된 반감기, 친유성 또는 다른 약물 전달 또는 약물동태학적 특성)을 달성하도록 모 약물을 개질할 수 있다. 상기 아미노산은, 아미노 기 및 카복실산을 갖는 임의의 화합물일 수 있으며, 이는 지방족 아미노산, 알킬 아미노산, 방향족 아미노산, 헤테로지방족 아미노산, 헤테로알킬 아미노산, 또는 헤테로사이클릭 아미노산 또는 헤테로아릴 아미노산을 포함한다.
"화합물을 하나 이상의 추가적인 활성제와 함께 제공하다"란, 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 상기 화합물 및 추가적인 활성제(들)를 단일 투여 형태로 동시에 제공하거나, 별도의 투여 형태들로 함께 제공함을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 화합물 투여는, 상기 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제가 둘 다 환자의 혈류 내에 존재하는 시간 이내의 일정량의 시간 간격으로 분리된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물 및 추가적인 활성제가, 동일한 의료 종사자에 의해 환자에게 처방될 필요는 없다. 특정 실시양태에서, 상기 추가적인 활성제(들)는 처방이 필요하지 않을 수 있다. 상기 화합물 또는 하나 이상의 추가적인 활성제의 투여는, 임의의 적절한 경로(예를 들어, 경구 정제, 경구 캡슐, 경구 액체, 흡입, 주사, 좌제, 비경구, 설하, 협측, 정맥내, 대동맥내, 경피, 중합체 제어된 전달, 비-중합체 제어된 전달, 나노입자 또는 마이크로입자, 리포좀, 및/또는 국소 접촉)를 통해 일어날 수 있다. 하나의 실시양태에서, 병용 요법(combination therapy) 형태의 투여를 위한 지침은 약물 라벨에 제공된다.
본 발명의 약학 조성물/조합물의 "치료 효과량"은, 대상에게 투여될 때, 증상의 완화, 또는 질환 자체의 감소 또는 축소와 같은 치료 이점을 제공하기에 효과적인 양을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 치료 효과량은, 환자의 혈액, 혈청, 또는 조직에서 보체 인자 D의 검출가능한 수준의 상당한 증가를 막거나, 상기 수준을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다.
II. 활성 화합물의 상세한 설명
N-옥사이드
특정 실시양태에서, 임의의 활성 화합물은 필요한 환자에게 N-옥사이드 형태로 제공될 수 있다.　 하나의 실시양태에서, 활성 화합물의 N-옥사이드 또는 활성 화합물의 전구체는 제조 반응식에 사용된다. 또다른 실시양태에서, N-옥사이드는 본원의 활성 화합물 중 하나의 투여의 대사산물(metabolite)이고, 독립적 활성을 가질 수 있다. N-옥사이드는 산화제, 예컨대 적합한 퍼옥시산 또는 퍼옥사이드로 관심 화합물을 처리하여 N-옥사이드 화합물을 생성함으로써 형성될 수 있다. 예컨대, 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기는 온화한 반응 조건 하에 레늄계 촉매의 존재 하에 산화제, 예컨대 나트륨 퍼카보네이트로 처리되어 N-옥사이드 화합물을 생성할 수 있다.　 당업자는, 적합한 보호기가 화학반응 수해에 필수적일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문헌[Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006] 참조.
하나의 실시양태에서 N-옥사이드는 A-고리 내에 있다. 하나의 실시양태에서 N-옥사이드는 B-고리 내에 있다. 하나의 실시양태에서 N-옥사이드는 R32 기 상에 있다.
다른 실시양태에서, 황을 갖는 임의의 활성 화합물이 설폭사이드 또는 설폰 형태로 필요한 환자에게 제공될 수 있다.　 상이한 실시양태에서, 활성 화합물 또는 상기 활성 화합물의 전구체 중 하나의 설폭사이드 또는 설폰이 제조 반응식에서 사용된다.　 본원에 기재된 선택된 화합물 내의 황 원자는 공지의 방법을 이용하여 산화되어 설폭사이드
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또는 설폰
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을 형성할 수 있다. 예컨대, 화합물 1,3,5-트라이아조-2,4,6-트라이포스포린-2,2,4,4,6,6-테트라클로라이드(TAPC)는 설파이드의 설폭사이드로의 산화에 대한 효율적 프로모터이다. 문헌[Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010)] 참조.　 탄탈 카바이드에 의해 촉매반응되는 30% 과산화수소에 의한 설파이드의 산화는 고 수율로 설폭사이드를 제공한다. 문헌[Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)] 참조. 설파이드는, 예컨대 촉매로서 니오븀 카바이드를 사용하여 설폰으로 산화될 수 있다. 문헌[Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)] 참조.　 우레아-과산화수소 부가물은 안정하고 비싸지 않고 관리가 용이한, 설파이드의 설폰으로의 산화에 대한 시약이다. 문헌[Varma, R.S. and Naicker, K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999)] 참조.　 황 원자를 산화시켜 목적 화합물을 생성하면서 다른 헤테로원자, 예컨대 질소가 보호되고 이후 탈보호되는 것이 필요할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
"알킬"의 실시양태
하나의 실시양태에서 "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, 또는 C1-C2알킬이다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 1 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 2 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 3 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 4 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 5 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 6 개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 2급-부틸, 2급-펜틸, 및 2급-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 3급-부틸, 3급-펜틸, 및 3급-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 네오펜틸, 3-펜틸, 및 활성 펜틸을 포함한다.
하나의 실시양태에서 "알킬"은 "치환된 알킬"이다.
하나의 실시양태에서 "알켄일"은 "치환된 알켄일"이다.
하나의 실시양태에서 "알킨일"은 "치환된 알킨일"이다.
"할로알킬"의 실시양태
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 C1-C10할로알킬, C1-C9할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C7할로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C5할로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3할로알킬, 및 C1-C2할로알킬이다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 1 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 1 개의 탄소 및 1 개의 할로겐을 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 1 개의 탄소 및 2 개의 할로겐을 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 1 개의 탄소 및 3 개의 할로겐을 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 2 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 3 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 4 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 5 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "할로알킬"은 6 개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는
Figure pct00049
를 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00050
Figure pct00051
를 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00052
를 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00053
를 포함한다.
"아릴"의 실시양태
하나의 실시양태에서 "아릴"은 6 탄소 방향족 기(페닐)이다.
하나의 실시양태에서 "아릴"은 10 탄소 방향족 기(나프틸)이다.
하나의 실시양태에서 "아릴"은 "치환된 아릴"이다.
"헤테로아릴"의 실시양태
하나의 실시양태에서 "헤테로아릴"은 1, 2, 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 기이다.
5-원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00054
Figure pct00055
.
하나의 실시양태에서 "헤테로아릴"는 1, 2, 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 피리미딘일, 및 피라진일)이다.
1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00056
Figure pct00057
.
하나의 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 원자를 함유하는 9원 바이사이클릭 방향족 기이다.
바이사이클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조퓨란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린(purine), 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸, 및 벤조티아졸을 포함한다.
바이사이클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00058
.
바이사이클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00059
.
바이사이클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00060
.
하나의 실시양태에서 "헤테로아릴"은 10-원 바이사이클릭 방향족 기이다.
바이사이클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 시놀린, 및 나프티리딘을 포함한다.
바이사이클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00061
.
하나의 실시양태에서 "헤테로아릴"은 "치환된 헤테로아릴"이다.
대안적 실시양태에서 헤테로아릴은 테트라졸이다.
"사이클로알킬"의 실시양태
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 C3-C8사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C5사이클로알킬, C3-C4사이클로알킬, C4-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로알킬, 또는 C6-C8사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 3 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 4 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 5 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 6 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 7 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 8 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 9 개의 탄소를 갖는다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 10 개의 탄소를 갖는다.
"사이클로알킬"의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 사이클로데실을 포함한다.
하나의 실시양태에서 "사이클로알킬"은 "치환된 사이클로알킬"이다.
"헤테로사이클"의 실시양태
하나의 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1 개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리를 지칭한다.
하나의 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1 개의 질소 및 1 개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리를 지칭한다
하나의 실시양태에서 "헤테로사이클"은 2 개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리를 지칭한다.
하나의 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1 개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리를 지칭한다.
하나의 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1 개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란(thiirane), 아제티딘, 1,3-다이아제티딘, 옥세탄, 및 티에탄을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘, 및 이미다졸리딘을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥솔란, 테트라하이드로티오펜, 1,2-옥사티올란, 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 1,4-다이옥산, 티안, 1,3-다이티안, 1,4-다이티안, 모폴린, 및 티오모폴린을 포함한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00062
.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00063
.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00064
.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00065
.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00066
.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00067
.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00068
하나의 실시양태에서 "헤테로사이클"은 "치환된 헤테로사이클"이다.
R 201 의 실시양태
하나의 실시양태에서 R201은 -(CH2)m-O-헤테로사이클, -(CH2)m-NH-헤테로사이클, 또는 -(CH2)m-NR9-헤테로사이클로부터 선택되고;
하나의 실시양태에서 R201은 -(CH2)m-NR9R10, -(CH2)m-OR9, 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로부터 선택되고;
하나의 실시양태에서 R201은 -CH2-O-헤테로사이클, -CH2-NH-헤테로사이클로부터 선택되고, 또는 -CH2-NR9-헤테로사이클로부터 선택되고;
하나의 실시양태에서 R201은 -CH2-NR9R10, -CH2-OR9, 또는 -CH2-헤테로사이클로부터 선택되고;
하나의 실시양태에서 R201은 -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-OH, 또는 -(CH2)m-OC1-C6알킬로부터 선택되고;
하나의 실시양태에서 m은 1, 2, 또는 3이다.
하나의 실시양태에서 m은 1이다.
하나의 실시양태에서 m은 2이다.
하나의 실시양태에서 m은 3이다.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00069
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00070
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00071
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00072
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00073
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00074
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00075
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00076
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00077
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00078
Figure pct00079
.
하나의 실시양태에서 R201은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00080
Figure pct00081
.
C의 실시양태
하나의 실시양태에서 C5는
Figure pct00082
Figure pct00083
이다.
하나의 실시양태에서 C5는
Figure pct00084
이다.
하나의 실시양태에서 C5는
Figure pct00085
이다.
하나의 실시양태에서 C5는
Figure pct00086
이다.
하나의 실시양태에서 C1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00087
.
하나의 실시양태에서 C1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00088
.
하나의 실시양태에서, 상기 예시된 구조에서 메틸 기는 본원에 기재된 상이한 알킬 기로 대체될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 예시된 구조 내의 플루오로 원자는 임의의 다른 할로겐으로 대체될 수 있다. 전술된 또는 다른 임의의 구조는 적절하게, 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4 개의 R48 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
베타-턴의 중심 코어 소 유사체, 베타 턴 유발제, 리버스 턴 유사체 및 폴다머 단량체의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00089
.
하나의 실시양태에서 C는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
;
상기 식에서,
R101은 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고;
R102는 C1-C4 알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이다.
하나의 실시양태에서 C4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00093
.
하나의 실시양태에서 C4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00094
.
하나의 실시양태에서 C4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00095
.
하나의 실시양태에서 C4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00096
.
하나의 실시양태에서 C는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
하나의 실시양태에서 R1은 F, Cl, Br, 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R1 은 하이드록실 및 C1-C6알콕시로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R1은 C2-C6알킨일, C2-C6알칸오일, 및 C1-C6티오알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R1은 아미노C1-C6알킬 및 -C0-C4알킬NR9R10으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, C는
Figure pct00100
Figure pct00101
로부터 선택된다.
A의 실시양태
A1의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00102
Figure pct00103
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00104
Figure pct00105
.
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00106
Figure pct00107
.
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00108
Figure pct00109
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00110
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00114
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00115
하나의 실시양태에서 A3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00116
Figure pct00117
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00118
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00119
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00120
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00121
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00122
.
하나의 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00123
.
상기 실시양태에서 및 본원 전체에 걸쳐 R101은 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
다른 실시양태에서 A1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
.
다른 실시양태에서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00133
Figure pct00134
.
하나의 실시양태에서 A4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00135
.
하나의 실시양태에서 A4는
Figure pct00136
이다.
하나의 실시양태에서 A4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00137
Figure pct00138
하나의 실시양태에서 A4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00139
.
하나의 실시양태에서 A4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00140
.
하나의 실시양태에서 A4는
Figure pct00141
이다.
L의 실시양태
하나의 실시양태에서 L1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00142
Figure pct00143
.
하나의 실시양태에서 L1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00144
Figure pct00145
하나의 실시양태에서 L1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00146
Figure pct00147
하나의 실시양태에서 L1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00148
Figure pct00149
.
하나의 실시양태에서, L1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
하나의 실시양태에서, 상기 예시된 구조에서의 메틸 기는 본원에 정의된 다른 알킬 기로 대체될 수 있다.
하나의 실시양태에서 L2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00153
.
L2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00154
Figure pct00155
.
L2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00156
Figure pct00157
.
L2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00158
Figure pct00159
.
L2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00160
Figure pct00161
.
L2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00162
Figure pct00163
.
하나의 실시양태에서, 상기 예시된 구조에서의 메틸 기는 본원에 정의된 다른 알킬 또는 아실로 대체될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
전술된 바와 같이, 상기 또는 하기 예시된 임의의 구조는 적절하게, 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 R48 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, L2는 결합이다. 특정 실시양태에서, L2가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴인 경우, B는 수소일 수 있다.
B의 실시양태
하나의 추가의 대안적 실시양태 B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00164
다른 실시양태에서, B1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00165
.
하나의 추가의 대안적 실시양태에서 R36은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00166
하나의 실시양태에서, B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00167
Figure pct00168
상기 식에서,
R27은 수소, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
R28은 수소 또는 할로겐이고;
R29는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 -Si(CH3)2C(CH3)3이다.
하나의 실시양태에서, B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00169
Figure pct00170
.
B 잔기의 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
Figure pct00171
Figure pct00172
.
하나의 실시양태에서, B4는
Figure pct00173
이다.
하나의 실시양태에서, B4는
Figure pct00174
이다.
하나의 실시양태에서, B4는
Figure pct00175
이다.
하나의 실시양태에서, B4는
Figure pct00176
이다.
하나의 실시양태에서, B4는
Figure pct00177
이다.
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00178
.
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00179
Figure pct00180
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00181
Figure pct00182
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00183
Figure pct00184
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00188
Figure pct00189
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00190
Figure pct00191
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00192
Figure pct00193
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00194
Figure pct00195
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00196
Figure pct00197
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00198
Figure pct00199
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00200
Figure pct00201
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00202
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00203
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00204
.
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00205
.
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00206
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00207
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00208
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00209
Figure pct00210
.
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00211
Figure pct00212
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00213
Figure pct00214
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00215
Figure pct00216
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00220
Figure pct00221
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00222
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00223
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00224
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00225
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00226
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00234
Figure pct00235
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00236
Figure pct00237
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00238
Figure pct00239
하나의 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
하나의 실시양태에서 R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00243
.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00244
.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00245
.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00246
Figure pct00247
.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00248
.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00249
.
다른 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00250
.
다른 대안적 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00251
.
다른 대안적 실시양태에서, B4는 -알킬-Si(알킬)3 또는 -알킬-SF5이다.
다른 대안적 실시양태에서, B4는 옥소로 치환된 B 고리이다. 이 실시양태에서, B 고리는 질소 함유 헤테로아릴 기이고, 이어서 질소는 또한 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수도 있다. 예컨대, 옥소로 치환된
Figure pct00252
는 하기 화합물로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00253
. 그리고,
Figure pct00254
의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00255
.
다른 대안적 실시양태에서, B4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00256
.
다른 대안적 실시양태에서, R32는 원자가에 의해 허용되게 옥소로 치환된 헤테로아릴 고리이다. 이 실시양태에서, R32 고리가 질소 함유 헤테로아릴 기인 경우 질소는 또한 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수도 있다. 예컨대, 옥소로 치환된
Figure pct00257
는 하기 화합물로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00258
. 그리고,
Figure pct00259
의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00260
.
다른 대안적 실시양태에서, R32는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00261
.
다른 대안적 실시양태에서, B4는 알킬 기이다.
다른 대안적 실시양태에서, B4는 알켄일 기이다.
다른 실시양태에서, C4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00262
.
하나의 실시양태에서 L2는 C 고리에 부착된 스피로사이클릭 연결부이며, 따라서 생성된 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00263
.
하나의 실시양태에서 L2는 C 고리에 부착된 스피로사이클릭 연결부이며, 따라서 생성된 화학식 II의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00264
.
하나의 실시양태에서 L2는 C 고리에 부착된 스피로사이클릭 연결부이며, 따라서 생성된 화학식 III의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00265
.
하나의 실시양태에서 화학식
Figure pct00266
의 화합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 R32는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00267
.
하나의 실시양태에서 R32는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00268
.
대안적 실시양태에서 R32는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00269
.
대안적 실시양태에서 R11, R12, R13, R14, 또는 R15는 -알킬-R32 또는 -O-알킬-R32이다.
대안적 실시양태에서 R11, R12, R13, R14, 또는 R15는
Figure pct00270
Figure pct00271
이다.
하나의 실시양태에서 R11, R12, R13, R14, 또는 R15는
Figure pct00272
Figure pct00273
이다.
하나의 실시양태에서 X31은 N 및 CR54로부터 선택되고;
다른 실시양태에서 X31은 C(R54)2이고;
하나의 실시양태에서 X25는 O 또는 S이고;
하나의 실시양태에서 R4'는 -JCHO, -JCONH2, -JCONR9R10, JC2-C6알칸오일, -JSO2NH2, -JSO2NR21R22, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -J-할로알킬-NH2, -J-할로알킬-NR9R10, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -JC(O)C0-C2알킬(C3-C7사이클로알킬), -JNR9(C2-C6알칸오일), -JNR9C(O)NR9R10,
Figure pct00274
로부터 선택되고;
-CHO 이외의 R4' 각각은, 아미노, 이미노, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노이미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된다.
추가의 R 32 의 실시양태
하나의 실시양태에서 R32는
Figure pct00275
이다.
B의 실시양태
하나의 실시양태에서 B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00276
.
R 301 의 실시양태
R301의 예가 하기에 제공된다. 본 발명의 화학식에서, R301은 분자에 1가로 부착된다. 하기 2가 종은, R301이 어느 한 지점에서 연결될 수 있고 다른 것은 예컨대 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클(이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있음)로 캡핑되는 것을 예시하기 위해 제공된다. 하나의 실시양태에서 R301은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
상기 식에서,
잔기가 2가 종으로서 도시된 경우, 이는 또한 수소, 메틸, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또 다른 생활성 잔기의 다른 캡핑 잔기, 또는 추가의 전구체 잔기로 캡핑될 수도 있다.
하나의 실시양태에서 R301은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00280
.
하나의 실시양태에서 R301은
Figure pct00281
이고;
이때 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308은 하기로부터 선택된다:
결합, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 아미노산, 비천연 아미노산,
Figure pct00282
.
R309은 알킬, 수소,
Figure pct00283
Figure pct00284
로부터 선택되고;
n2는 독립적으로 각각의 경우에 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택되고;
X300은 결합, -NH-, -N(알킬)-, O, -CH2-O-, -CH2-NH-, 및 -CH2-N(알킬)로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 단지 1, 2, 3, 4, 또는 5 개만이 결합이 되도록 선택된다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 어느 것도 결합이 되도록 선택되지 않는다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 단지 1 개만이 결합이 되도록 선택된다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 단지 2 개만이 결합이 되도록 선택된다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 단지 3 개만이 결합이 되도록 선택된다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 단지 4 개만이 결합이 되도록 선택된다.
하나의 실시양태에서 R302, R303, R304, R305, R306, R307, 및 R308 중 단지 5 개만이 결합이 되도록 선택된다.
R301 기를 갖는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
.
R301 기를 갖는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00320
Figure pct00321
.
R301 기를 갖는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00322
Figure pct00323
.
R301 기를 갖는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00324
Figure pct00325
.
R301 기를 갖는 본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00326
.
하나의 실시양태에서 C는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00327
.
하나의 실시양태에서 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00328
Figure pct00329
.
하나의 실시양태에서 B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00330
.
하나의 실시양태에서 R32는
Figure pct00331
이다.
추가 화학식
하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 임의의 용도 및 임의의 조성물을 위한 표 1 내의 화학식들의 화합물 및 염을 포함한다.
오직 편의 및 공간 목적을 위해 하기 화학식들 중 일부에서, R32는
Figure pct00332
으로서 예시되지만, 본원에서 기재 또는 예시된 각각의 것은 이들 화학식 각각에서 독립적으로 도시된 것으로 고려된다.
표 1. 본 발명 내의 추가의 예시적 화학식.
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
상기 식에서, R103은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이다.
표 2. 본 발명 내의 추가의 예시적 화학식.
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
상기 식에서, R103은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이다.
표 3. 본 발명 내의 추가의 예시적 화학식.
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
상기 식에서, R103은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 또는 브롬이다.
표 4. 본 발명 내의 추가의 예시적 화학식.
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
표 5. 본 발명 내의 추가의 예시적 화학식.
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
R 12 및 R 13 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환기
본 발명은 임의적으로 약학적으로 허용가능한 조성물 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 포함하며, 이때 A 기 상의 R12 또는 R13 중 하나 이상은 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클, 예컨대 R32이다.
R12 및 R13 중 하나는 R31로부터 선택되고 R12 및 R13 중 다른 것은 R32로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 R32로부터 선택될 수 있다.
R31은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C2-C6알켄일옥시를 비롯한 알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시 이외의 R31 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -CONH2, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, R31 각각은 또한 페닐 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고; 이때 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, (모노- 및 다이-C-1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R32는 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 이때 상기 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
비제한적 R 12 /R 13 실시양태
하나의 실시양태에서, R12는 R32이다.
하나의 실시양태에서, R13은 R32이다.
하나의 실시양태에서, R12는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, R13은 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, R12는 R32이다.
하나의 실시양태에서, R12는 R32이고, 이때 이는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 이때
R12 및 R13 중 하나는 H이고 R12 및 R13 중 다른 것은 R32이고, 이때
R32는 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 이때 상기 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물을 제공하고, 이때
R1, R1', R2, 및 R3'는 모두 수소이고;
R2는 플루오로이고, R3은 수소, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 또는 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고;
R5는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이고;
존재하는 경우, R11, R13, R14, 및 R15는 독립적으로, 각각의 경우에 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
X12는 CR12이고;
R12는 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 이때 상기 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 이때
m은 0 또는 1이고;
R2는 할로겐이고, R2'는 수소 또는 할로겐이고, R3은 수소, 할로겐, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 또는 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고;
R6는 -C(O)C1-C4알킬, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C7사이클로알킬), 또는 -에틸(시아노이미노)이고;
R12 및 R13 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; R12 및 R13 중 다른 것은 R32이고, 이때
R32는 아릴, 헤테로아릴; 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 V의 화합물을 제공하고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 하이드록실, 할로겐, 메틸, 또는 메톡시이고; R12 및 R13 중 다른 것은 R32이고, 이때
R32는 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 이때 상기 헤테로아릴; 포화 헤테로사이클 또는 부분적 불포화 헤테로사이클 고리는 임의적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, R32는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, R31은 수소이고, R32는 피리미딘일이다.
다른 실시양태에서, R31은 수소이고, R32는 메틸 기로 치환된 피리미딘이다.
비제한적 중심 코어 실시양태
특정 실시양태에서, R1 및 R1' 또는 R3 및 R3'는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리 또는 독립적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있거나; R2 및 R2'는 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 스피로 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R2'는 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 스피로 고리를 형성하고; 이들 고리 각각은 독립적으로 할로겐(특히 F), 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸 포함), C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 3-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있거나; R1 및 R2는 함께 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있거나; 또는 인접 탄소 원자에 결합된 경우, R2 및 R3은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
이들 고리 각각은 독립적으로 할로겐(특히 F), 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬(특히 메틸 포함), C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이사의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 중심 코어 잔기는 프롤린이다.
하나의 실시양태에서, 상기 중심 코어 잔기는 4-플루오로프롤린이다.
하나의 실시양태에서, 존재하는 경우, R1, R1', R2', R3, 및 R3'는 모두 수소이고; R2는 플루오로이다.
하나의 실시양태에서, 존재하는 경우, R1, R1', R2', 및 R3'는 모두 수소이고; R2는 플루오로이고, R3은 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬) 또는 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이다.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성하고, 존재하는 경우, R1', R2', R3, 및 R3'는 모두 수소이다. 하나의 실시양태에서, 바이사이클은 시스 형태로 융합된다. 하나의 실시양태에서, 바이사이클릭 고리는 트랜스 형태로 융합된다.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 시스인 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00436
.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 트랜스인 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00437
.
하나의 실시양태에서, 존재하는 경우, R1, R1', R3, 및 R3'는 모두 수소이고, R2 및 R2'는 함께 1 또는 2 개의 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로이다.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 결합되어 3-원 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 시스인 3-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00438
.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 트랜스인 3-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00439
.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3는 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성하고, 존재하는 경우, R1, R1', R2'및 R3'는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 시스인 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00440
.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 트랜스인 3- 내지 6-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00441
.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 시스인 3-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00442
.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 하기 도시된 바와 같이 L-프롤린의 카복실 기에 대해 트랜스인 3-원 사이클로알킬 기를 형성한다:
Figure pct00443
.
하나의 실시양태에서, 존재하는 경우, R1, R1', R3, 및 R3'는 모두 수소이고, R2 및 R2'는 함께 1 또는 2 개의 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로이다.
하나의 실시양태에서, R1 및 R2는 결합되어 3-원 고리를 형성한다.
중심 코어 L-B 치환기
화학식 I에서의 예시적 코어 L 치환기 및 B 치환기가 하기에 기술된다:
Figure pct00444
.
L은 결합이거나 또는 하기 화학식들로부터 선택된다:
Figure pct00445
상기 식에서,
R17은 수소, C1-C6알킬, 또는 -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)이고,
R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸, 및 메틸로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
비제한적 L-B 실시양태
하나의 실시양태에서, -L1-B1-는 하기와 같다:
Figure pct00446
.
상기 식에서
R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸, 및 메틸로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, (모노- 및 다이-C-1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬-, (헤테로아릴)C0-C4알킬-, 및 -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고; 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노 이외의 R26, R27, 및 R28 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬-, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R29는 수소, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C2할로알킬 또는 -Si(CH3)2C(CH3)3이다.
하나의 실시양태에서, -L-B1- 잔기는 하기에서 선택된다:
Figure pct00447
.
하나의 실시양태에서, -L1-B1- 잔기는 하기에서 선택된다:
Figure pct00448
하나의 실시양태에서, -L2-B1- 잔기는 하기에서 선택된다:
Figure pct00449
.
하나의 실시양태에서, -L2-B1- 잔기는 하기에서 선택된다:
Figure pct00450
.
하나의 실시양태에서, m은 0이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 및 염을 포함하며, 이때 B1은 2-플루오로-3-클로로페닐이다. 다른 실시양태에서, 다른 카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 기, 예컨대 2-브로모-피리딘-6-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 2,2-다이클로로사이클로프로필메틸, 또는 2-플루오로-3-트리메틸실릴페닐이 사용된다.
다른 실시양태에서, B1은 페닐, 피리딜, 또는 인단일이고, 이들 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), (페닐)C0-C2알킬, (피리딜)C0-C2알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고; 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노 이외의 이들 치환기 각각은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
다른 실시양태에서, B1은 클로로, 브로모, 하이드록실, -SCF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 클로로, 브로모, 하이드록실, -SCF3 이외의 이들 치환기 각각은 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, B1은 2-플루오로-3-클로로페닐 또는 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시페닐 기이다.
하나의 실시양태에서, B1은 할로겐, C1-C6알콕시, 및 트리플루오로메틸로 임의적으로 치환된 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, B1은 페닐, 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 및 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
하나의 실시양태에서, R23은 독립적으로 각각의 경우에 (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, L1-B3은 하기와 같다:
Figure pct00451
.
R27', 및 R28'는 독립적으로 수소, 플루오로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C2-C6알콕시, C2-C6티오알킬, (모노- 및 다이-C-1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬-, (헤테로아릴)C0-C4알킬-, 및 -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고; 수소, 플루오로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 니트로, 및 시아노 이외의 R27', 및 R28' 각각은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬-, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
중심 코어 (L3)-A 치환기
화학식 I에서의 중심 코어 (L3)-A 치환기가 하기 예시된다:
Figure pct00452
.
하나의 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6알칸오일, 및 수소로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 수소, 하이드록실, 시아노, 및 -COOH 이외의 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 이미노, 시아노, 시아노이미노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C1-C4알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
하나의 실시양태에서, R8 및 R8'는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
하나의 실시양태에서, R8 및 R8'는 수소이다.
하나의 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
하나의 실시양태에서, R7은 수소이다.
본 발명의 추가 화합물
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
.
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00456
Figure pct00457
.
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
.
하나의 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00462
Figure pct00463
.
약학 제제
본원에 기술된 활성 화합물은, 이를 필요로 하는 대상에게 무용매 화학물질로서 투여될 수 있으나, 더욱 전형적으로서 이러한 치료가 필요한 대상(전형적으로, 인간)에게 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원은, 본원에 기술된 임의의 용도를 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 효과량의 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 등방성 유사체, N-옥사이드, 또는 단리된 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은, 유일한 활성제로의 상기 화합물 또는 염, 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 함유할 수 있다.
효과량의 본원에 기술된 활성 화합물, 또는 또다른 활성제와 조합으로 또는 이와 교대로, 또는 상기 활성제 이전, 동시, 또는 이후에 투여되는 본원에 기술된 활성 화합물은, (a) 보체 경로에 의해 매개된 장애(예를 들면, 염증, 면역, 예컨대 자가면역 장애, 또는 보체인자 D 관련 장애)의 전파를 억제하기에, (b) 염증, 면역(예컨대, 자가면역) 장애 또는 보체 인자 D 관련 장애의 퇴행을 유발하기에, (c) 염증, 면역(예컨대, 자가면역) 장애 또는 보체 인자 D 관련 장애의 치유를 유발하기에, 또는 (d) 염증, 면역(예컨대, 자가면역) 장애 또는 보체 인자 D 관련 장애의 발달을 억제 또는 예방하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 따라서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 환자에게 투여되는 경우 임의의 이점을 제공하기에 충분한 양의 활성제를 제공할 것이다.
필요로 하는 대상(전형적으로, 인간)에게 전달되어야 하는, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 약학 조성물의 정확한 양은, 목적하는 임의의 이점을 달성하고자 하는 의료인에 의해 결정될 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 상기 활성 화합물 및 임의적으로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가적인 활성제를 단위 투여 형태로 함유하는 투여 형태이다. 그 예는, 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 또는 1600 mg의 상기 활성 화합물 또는 이의 염 또는 전구체를 갖는 투여 형태이다. 하나의 실시양태에서, 상기 투여 형태는 적어도 약 1mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000mg, 1200 mg, 또는 1600 mg의 상기 활성 화합물 또는 이의 염을 가진다. 상기 투여 형태 중의 활성 화합물의 양은 상기 염에 대한 참고 없이 계산된다. 상기 투여 형태는, 필요한 경우, 예를 들어, 1일 1회(q.d.), 1일 2회(b.i.d.), 1일 3회(t.i.d.), 1일 4회(q.i.d.), 격일에 1회(Q2d), 3일에 1회(Q3d)로, 또는 본원에 기술된 장애의 치료를 제공하는 투여 스케쥴로 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 예를 들어, 목적하는 결과를 달성하는, 상기 활성 화합물과 추가적인 활성제의 몰 비를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은, 추가적인 활성제를 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염과 조합으로, 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1(추가적인 활성제: 활성 화합물)의 몰 비로 함유할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 활성제는 소염제 또는 면역 억제제이다. 본원에 개시되거나 본원에 기술된 바와 같이 사용되는 화합물은 경구로, 국소적으로 또는 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 임플란트(안구 이식 포함)를 통해, 경피적으로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 주사(안내 주사 포함)로서, 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복막내, 피하(subcutaneous), 경비(transnasal), 설하, 척수내, 또는 직장으로, 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 단위 투여 제형으로 투여될 수 있다. 안내 전달을 위해, 화합물은 필요에 따라, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 다른 제형으로서, 유리체강내, 각막 간질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구뒤, 안구주변, 맥락막위, 맥락막하, 맥락막, 결막, 결막하, 상공막, 눈주위, 공막, 안구뒤, 후방 근공막, 각막 주위 또는 눈물관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점액 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로, 또는 안내 기구, 주사, 또는 국부 투여 제형(예컨대, 점안액으로서 제공되는 용액 또는 현탁액)을 통해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 젤, 젤 캡, 알약, 미소입자, 나노입자, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제(tablet), 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제형으로서, 의료 기구, 좌약, 협측 또는 설하 제형, 비경구 제형 또는 안과용 용액 또는 현탁액 중에 배합될 수 있다. 정제 및 캡슐 같은 몇몇 투여 형태는, 적절한 양(예를 들어, 의도하는 목적을 달성하는데 효과적인 양)의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여 형태로 분할된다.
본원에서 고려되는 투여에 적합한 약학 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법은 당분야에 공지되어 있다. 공지된 기술의 예는, 예를 들어 미국 특허 제 4,983,593 호, 제 5,013,557 호, 제 5,456,923 호, 제 5,576,025 호, 제 5,723,269 호, 제 5,858,411 호, 제 6,254,889 호, 제 6,303,148 호, 제 6,395,302 호, 제 6,497,903 호, 제 7,060,296 호, 제 7,078,057 호, 제 7,404,828 호, 제 8,202,912 호, 제 8,257,741 호, 제 8,263,128 호, 제 8,337,899 호, 제 8,431,159 호, 제 9,028,870 호, 제 9,060,938 호, 제 9,211,261 호, 제 9,265,731 호, 제 9,358,478 호, 및 9,387,252 호를 포함하며, 이들 특허를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 고려되는 약학 조성물은 임의적으로 담체를 포함할 수 있다. 담체는, 치료할 환자에게 투여하기에 적합한 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체의 약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물 단위 투여당 실질적인 양의 투여 물질을 제공하기에 충분하다. 담체의 부류는, 비제한적으로, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 충전제, 향미제, 글리던트(glident), 윤활제, pH 개질제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 타정제 및 습윤제를 포함한다. 몇몇 담체는 하나보다 많은 부류로 열거될 수 있는데, 예를 들어 식물유는 몇몇 제형에서는 윤활제로서, 다른 제형에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석 및 식물유를 포함한다. 다른 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토오스, 만니톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로스, 칼슘 다이포스페이트 및 전분을 포함한다. 표면 활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80을 포함한다. 약물 착화제 또는 가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 잔텐, 겐티스산 및 사이클로덱스트린을 포함한다.
붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 크로스카멜로즈 나트륨을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 검(예컨대, 구아 검) 및 트라가칸트를 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다. pH 개질제의 예는 산, 예컨대 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 석신산, 인산; 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 나트륨 포스페이트, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄; 및 상기 산과 상기 산의 염의 혼합물을 통상적으로 포함하는 완충제를 포함한다. 임의적인 다른 활성 약제가 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
특정 실시양태에서, 투여를 위한 약학 조성물은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 염 및 임의적으로 하기 물질 중 하나 이상을 추가로 포함한다: 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 다이올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 다이올레일옥시프로필트라이에틸암모늄(DOTMA); 다이올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스터; 다이아실글리세롤; 다이아실글리세롤석시네이트; 다이포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방산 알코올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터; 표면 활성 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세라이드; 지방산 다이글리세라이드; 지방산 아마이드; 소르비탄 트라이올레이트(스판(Span)　85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(스판　20); 폴리소르베이트 20(트윈(Tween) 20); 폴리소르베이트 60(트윈 60); 폴리소르베이트 65(트윈 65); 폴리소르베이트 80(트윈 80); 폴리소르베이트 85(트윈 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 표면 활성 물질(surfactin); 폴록소머(poloxomer); 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 소르비탄 트라이올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린(cephalin)); 카르디올리핀; 포스파티드산; 세레브로사이드; 다이세틸포스페이트; 다이팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸옥사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 고 계면활성제 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽(chaotropic) 염; 이온쌍 형성제; 글로코스, 프룩토스, 갈락토오스, 리보오스, 락토오스, 수크로스, 말토오스, 트레할로스, 셀비오스, 만노오스, 자일로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산; 풀루란, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 하이드록시에틸전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨, 플루론산 중합체, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예컨대, 폴리(1,3-디옥산-2-온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필퓨마레이트, 폴리아마이드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에터, 폴리에스터(예컨대, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예컨대, 폴리((β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르쏘에스터), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스타이렌, 및 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜, 비타민 E TPGS(d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트로도 공지됨), 젤라틴, 이산화티탄, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(PEO/PPO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(NaCMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS).
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제제는, 전술한 화합물의 제어 전달을 위한 중합체, 예컨대, 비제한적으로, 플루론산 중합체, 폴리에스터(예컨대, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리무수물(예컨대, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에터(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물, 및/또는 다당류로부터 유도되는 아크릴산 폴리아세탈로 개질될 수 있다. 예컨대, 문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301]을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 화합물은 입자로 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 입자는 미소입자이거나 미소입자를 포함한다. 대안적 실시양태에서, 입자는 나노입자이거나 나노입자를 포함한다.
추가적인 대안적 실시양태에서, 입자를 제조하기 위한 통상적인 기법은, 비제한적으로, 용매 증발, 용매 제거, 분무 건조, 상 전환, 코아세르베이션(coacervation), 및 저온 캐스팅을 포함한다. 입자 제형화의 적합한 방법이 하기에 간략히 기술된다. pH 개질제, 붕해제, 보존제 및 산화방지제를 비롯한 약학적으로 허용가능한 부형제를 입자 형성 동안 입자 내로 임의적으로 혼입시킬 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 입자는 용매 증발 방법을 통해 유도된다. 이 방법에서는, 본원에 기술된 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 본원에 기술된 하나 이상의 화합물)을 휘발성 유기 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)에 용해시킨다. 이어서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 유기 용액을, 표면 활성제(예컨대, 폴리(비닐 알코올))를 함유하는 수용액에 현탁시킨다. 생성된 유화액을, 유기 용매 대부분이 증발되어 고체 나노입자 또는 미소입자가 남을 때까지 교반한다. 생성된 나노입자 또는 미소입자를 물로 세척하고 동결 건조기에서 밤새도록 건조시킨다. 상이한 크기 및 형태를 갖는 나노입자를 이 방법에 의해 수득할 수 있다. 불안정한 중합체(예컨대, 특정 폴리무수물)를 함유하는 약학 조성물은 물의 존재 때문에 제조 공정 동안 열화될 수 있다. 상기 중합체의 경우, 완전히 또는 실질적으로 무수 유기 용매 중에서 수행되는 방법을 이용하여 입자를 제조할 수 있다.
가수분해 불안정성인 화합물의 입자를 제조하는데 용매 제거를 또한 이용할 수 있다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물)을 메틸렌 클로라이드 같은 휘발성 유기 용매에 분산 또는 용해시킨다. 이어서, 유기 오일(예컨대, 실리콘유) 중에서 교반함으로써 이 혼합물을 현탁시켜, 유화액을 제조한다. 유화액으로부터 고체 입자가 형성되는데, 이는 상청액으로부터 단리할 수 있다. 이 기법으로 생성된 구의 외형은 약물의 정체성에 고도로 의존성이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 용매 제거에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 용매 제거에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 임의의 기술된 입자를 정제로 제형화하고, 이어서 코팅시켜, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 이 정제는 코팅되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 입자는 분무 건조에 의해 유도된다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물)을 유기 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)에 용해시킨다. 이 용액을, 압축된 기체의 유동에 의해 구동되는 분무 노즐을 통해 펌핑하고, 생성된 에어로졸을 공기의 가열된 사이클론에 현탁시키고, 용매를 미세 액적으로부터 증발시켜, 입자를 형성한다. 이 방법을 이용하여 미소입자 및 나노입자를 수득할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 이를 필요로 하는 환자에게, 분무 건조된 분산액(SDD)으로서 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산액(SDD)을 제공한다. 또다른 실시양태에서, SDD는, 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, SDD는, 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 임의의 기술된 분무 건조된 분산액은 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 분무 건조된 분산액은 정제로 제형화되지만, 코팅되지 않는다.
상 전환 방법을 이용하여, 본원에 기술된 활성 화합물로부터 입자를 형성할 수 있다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 화합물)을 적합한 용매에 용해시키고, 이 용액을 상기 화합물에 대한 강력한 비-용매에 부어, 바람직한 조건하에서 미소입자 또는 나노입자를 자발적으로 생성시킨다.
상기 방법을 이용하여, 예를 들어 나노입자 내지 미소입자를 포함하는(전형적으로는, 좁은 입자 크기 분포를 가짐) 광범위한 크기의 나노입자를 생성할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 이를 필요로 하는 환자에게, 상 전환에 의해 형성된 입자로서 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 상 전환에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 임의의 기술된 입자는 정제로 제형화되고, 이어서 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
코아세르베이션을 이용하여 입자를 형성시키는 기법은, 예를 들어 영국 특허 제 929 406 호; 및 제 929 401 호; 및 미국 특허 제 3,266,987 호, 제 4,794,000 호, 및 제 4,460,563 호에 기술되어 있는 바와 같이 당분야에 공지되어 있다. 코아세르베이션은, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물) 용액을 2개의 비혼화성 액상으로 분리함을 포함한다. 하나의 상은 조밀한 코아세르베이트 상(이는 고농도의 화합물을 함유함)이며, 제 2 상은 저농도의 화합물을 함유한다. 조밀한 코아세르베이트 상 내에서, 상기 화합물은 나노크기 또는 마이크로크기의 소적을 형성하고, 이는 입자로 경화된다. 코아세르베이션은, 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 마이크로-염의 첨가에 의해(단순 코아세르베이션), 또는 다른 중합체의 첨가에 의해(복합 코아세르베이션) 상호중합체 복합체를 형성함으로써, 유도될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 코아세르베이션에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자를 제공한다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가적인 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 임의의 기술된 입자는 정제로 제형화되고, 이어서 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
제어 방출 미소구의 매우 저온 캐스팅 방법은, 곰보츠(Gombotz) 등의 미국 특허 제 5,019,400 호에 기술되어 있다. 이 방법에서는, 화합물을 용매에 용해시킨다. 이어서, 화합물 소적을 동결시키는 약물 용액의 동결점 미만의 온도에서 액체 비-용매를 함유하는 용기 내로 혼합물을 분무한다. 화합물의 소적 및 비-용매가 가온됨에 따라, 소적 중 용매가 해동되고 비-용매 중으로 추출되어 미소구를 경화시킨다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 임의의 기술된 입자는 정제로 제형화되고, 이어서 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물은, 예를 들어 전달의 용이성 및/또는 연장된 방출 전달을 위해, 나노입자 내로 혼입된다. 나노크기의 물질을 사용하면 용해도, 확산도, 혈액 순환 반감기, 약물 방출 특징 및/또는 면역원성 같은 기본적인 물리적 특성을 변화시킬 수 있다. 다수의 나노입자계 치료제 및 진단제가 암, 당뇨병, 통증, 천식, 알레르기 및 감염을 치료하기 위해 개발되었다. 이들 나노크기 제제는, 더욱 효과적이고/효과적이거나 더욱 편리한 투여 경로, 더 낮은 치료 독성을 제공할 수 있고, 제품 수명 사이클을 연장시킬 수 있으며, 궁극적으로 헬스 케어 비용을 감소시킬 수 있다. 치료 전달 시스템으로서, 나노입자는 표적화된 전달 및 제어된 방출을 허용할 수 있다.
또한, 나노입자계 화합물 전달을 이용하여, 화합물을 지속적인 속도로 방출함으로써 투여 빈도를 낮출 수 있거나, 약물을 표적화된 방식으로 전달하여 전신 부작용을 최소화할 수 있거나, 또는 병용 요법을 위해 2개 이상의 약물을 동시에 전달하여 상승 효과를 발생시키고, 약물 내성을 억제할 수 있다. 다수의 나노기법에 기초한 치료 제품이 임상용으로 승인되었다. 이들 제품 중에서, 리포좀 약물 및 중합체계 접합체가 제품중 큰 비율을 차지한다. 장(Zhang, L.) 등의 문헌[Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008]을 참조한다.
나노입자를 생성시키는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 물러(Muller, R.H.) 등의 문헌[Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000]; 컨시엔(Consien) 등의 미국 특허 제 8,691,750 호; 칸월(Kanwar)의 WO 2012/145801 호; 암즈(Armes, S.) 등의 미국 특허 제 8,580,311 호; 페트로스(Petros, R.A.) 및 데시몬(DeSimone, J.M.)의 문헌[Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010]; 미국 특허 제 8,465,775 호; 미국 특허 제 8,444,899 호; 미국 특허 제 8,420,124 호; 미국 특허 제 8,263,129 호; 미국 특허 제 8,158,728 호; 미국 특허 제 8,268,446 호; 펠레그리노(Pellegrino) 등의 문헌[2005, Small, 1:48]; 머레이(Murray) 등의 문헌[2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 트린데이드(Trindade) 등의 문헌[2001, Chem. Mat., 13:3843]을 참조하며, 이들 문헌을 모두 본원에 참고로 인용한다. 추가적인 방법이 문헌(예를 들어, 두브로우(Doubrow)의 문헌["Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy", CRC Press, Boca Raton, 1992]; 매티오위츠(Mathiowitz) 등의 문헌[1987, J. Control. Release, 5:13]; 매티오위츠 등의 문헌[1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 매티오위츠 등의 문헌[1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; 미국 특허 제 5,578,325 호 및 제 6,007,845 호; 파올리첼리(P. Paolicelli) 등의 문헌["Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)], 그레프(Gref) 등의 미국 특허 제 5,543,158 호, 또는 본 안드리안(Von Andrian) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2009/051837 호; 자우너(Zauner) 등의 문헌[1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 카바노프(Kabanov) 등의 문헌[1995, Bioconjugate Chem., 6:7]; (PEI; 보우시프(Boussif) 등의 문헌[1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]); 및 폴리(아마이도아민) 덴드리머(쿠코스카-라탈로(Kukowska-Latallo) 등의 문헌[1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 탕(Tang) 등의 문헌[1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 핸슬러(Haensler) 등의 문헌[1993, Bioconjugate Chem., 4:372]; 풋남(Putnam) 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 바레라(Barrera) 등의 문헌[1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 권(Kwon) 등의 문헌[1989, Macromolecules, 22:3250]; 림(Lim) 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 조(Zhou) 등의 문헌[1990, Macromolecules, 23:3399] 참조)에 기술되어 있다. 상기 폴리에스터의 예는 폴리(L-락타이드-코-L-리신){바레라 등의 문헌[1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]}, 폴리(세린 에스터){조 등의 문헌[1990, Macromolecules, 23:3399]}, 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터){풋남 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 림(Lim) 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]}, 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터){풋남 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 림 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 미국 특허 제 6,123,727 호; 미국 특허 제 5,804,178 호; 미국 특허 제 5,770,417 호; 미국 특허 제 5,736,372 호; 미국 특허 제 5,716,404 호; 미국 특허 제 6,095,148 호; 미국 특허 제 5,837,752 호; 미국 특허 제 5,902,599 호; 미국 특허 제 5,696,175 호; 미국 특허 제 5,514,378 호; 미국 특허 제 5,512,600 호; 미국 특허 제 5,399,665 호; 미국 특허 제 5,019,379 호; 미국 특허 제 5,010,167 호; 미국 특허 제 4,806,621 호; 미국 특허 제 4,638,045 호; 및 미국 특허 제 4,946,929 호; 왕(Wang) 등의 문헌[2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 림 등의 문헌[2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 랑거(Langer)의 문헌[2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 랑거의 문헌[1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 우리치(Uhrich) 등의 문헌[1999, Chem. Rev., 99:3181]; 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, 괴탈스(Goethals) 편집, Pergamon Press, 1980]; 오디안(Odian)의 문헌[Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, 제4판, 2004]; 앨콕(Allcock) 등의 문헌[Contemporaty Polymer Chemistry, Prentice-Hall, 1981]; 데밍(Deming) 등의 문헌[1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제 6,506,577 호, 제 6,632,922 호, 제 6,686,446 호 및 제 6,818,732 호; 아스테테(C. Astete) 등의 문헌["Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn. Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)]; 아브고스타키스(K. Avgoustakis)의 문헌["Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 레이스(C. Reis) 등의 문헌["Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 파올리첼리 등의 문헌["Surface-modified PLGAbased Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2020)]; 및 웅거(Unger)의 미국 특허 제 6,632,671 호(2003년 10월 14일)}를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 중합체 입자는 약 0.1 nm 내지 약 10000 nm, 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 1000 nm, 약 1 nm 내지 100 nm, 약 1 nm 내지 10 nm, 약 1 nm 내지 50 nm, 약 100 nm 내지 800 nm, 약 400 nm 내지 600 nm, 또는 약 500 nm이다. 하나의 실시양태에서, 상기 마이크로 입자는 약 0.1 nm, 0.5 nm, 1.0 nm, 5.0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, 또는 2000 nm 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 나노입자(예를 들면, 폴리스타이렌 입자, PLGA 입자, PLA 입자 또는 다른 나노입자)에 사용되는 중합체에 공유 결합될 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들면 0.1 내지 99 중량%의 화합물, 통상적으로는 약 5 중량% 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태는 약 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 전형적으로 단위 투여 좌약으로서 제공된다. 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합된다. 생성된 혼합물을 성형함으로서 이들을 제조할 수 있다.
피부로의 국소 적용에 적합한 약학 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 바세린(petroleum jelly), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 증강제 및 이들중 2개 이상의 조합물을 포함한다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장시간 동안 수용자의 상피와 긴밀한 접촉을 유지하는데 적합한 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 또한 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 전달될 수 있으며{예컨대, 문헌[Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조}, 전형적으로는 활성 화합물의 임의적으로 완충된 수용액의 형태를 취할 수 있다. 하나의 실시양태에서는, 생물학적 조직, 특히 피부를 통과하여 또는 그 안으로 약물을 전달하기 위해 미세침(microneedle) 패치 또는 장치가 제공된다. 미세침 패치 또는 장치는 조직에 손상, 통증 또는 자극을 주지 않거나 최소한으로만 주면서 피부 또는 다른 조직 장벽을 통과하여 또는 그 안으로 임상적으로 관련된 속도로 약물이 전달되도록 한다.
폐로의 투여에 적합한 약학 조성물은 광범위한 수동 호흡 구동식 및 유효 전력 구동식 단일/다중 투여 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡기 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 분무기(nebulizer), 계량-투여 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 분무기, 초음파 분무기 및 진동 메쉬 분무기를 비롯한 몇몇 유형의 분무기가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은, 약물의 성질, 이의 제형, 작용 부위, 및 폐의 병태생리학 같은 매개변수에 따라 달라진다.
흡입 약물 전달 장치 및 방법의 추가적이고 비제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 제 7,383,837 호{제목: "흡입 장치"[스미스클라인 비캠 코포레이션(SmithKline Beecham Corporation)]}; 제 WO 2006/033584 호{제목: "분말 흡입기"[글락소 스미스클라인 파마슈티칼스 에스아(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)]}; 제 WO2005/044186 호{제목: "건조제를 사용하는 흡입가능한 약학 제형 및 이를 투여하는 방법"[글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Ltd) 및 스미스클라인 비캠 코포레이션]}; 미국 특허 제 9,095,670 호(제목: "흡입 장치 및 약제를 분배하는 방법"); 미국 특허 제 8,205,611 호{제목: "건조 분말 흡입기[아스트라제네카 아베(Astrazeneca AB)]}; 제 WO 2013/038170 호{제목: "흡입기"[아스트라제네카 아베 및 아스트라제네카 유케이 리미티드(Astrazeneca UK Ltd.)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2014/0352690 호(제목: "피드백 시스템이 있는 흡입 장치"); 미국 특허 제 8,910 625 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/0165137 호{제목: "에어로졸 요법에 사용하기 위한 흡입 장치"[벡투라 게엠베하(Vectura GmbH)]}; 미국 특허 제 6,948,496 호(제목: "흡입기"); 미국 특허 출원 공개 제 2005/0152849 호(제목: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한, 접착-방지 물질을 포합하는 분말"); 미국 특허 제 6,582,678 호, 미국 특허 제 8,137,657 호, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0202944 호; 및 미국 특허 출원 공개 제 2010/0330188 호(제목: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 담체 입자"); 미국 특허 제 6,221,338 호(제목: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 입자를 생성시키는 방법"); 미국 특허 제 6,989,155 호(제목: "분말"); 미국 특허 출원 공개 제 2007/0043030 호(제목: "폐 흡입에 의해 조루를 치료하기 위한 약학 조성물"); 미국 특허 제 7,845,349 호(제목: "흡입기"); 미국 특허 출원 공개 제 2012/0114709 호 및 미국 특허 제 8,101,160 호(제목: "흡입기 장치에 사용하기 위한 제형"); 미국 특허 출원 공개 제 2013/0287854 호(제목: "조성물 및 용도"); 미국 특허 출원 공개 제 2014/0037737 호 및 미국 특허 제 8,580,306 호(제목: "약학 조성물에 사용하기 위한 입자"); 미국 특허 출원 공개 제 2015/0174343 호(제목: "흡입 장치용 혼합 채널"); 미국 특허 제 7,744,855 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2010/0285142 호(제목: "약학 조성물에 사용하기 위한 입자를 제조하는 방법"); 미국 특허 제 7,541,022 호, 미국 특허 출원 공개 제 2009/0269412 호, 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/0050350 호{제목: "건조 분말 흡입기용 약학 제형"[벡투라 리미티드(Vectura Limited)]}를 포함한다.
눈으로의 약물 전달을 위한 다수의 방법 및 장치가 당분야에 공지되어 있다. 비제한적인 예는 하기 특허 및 특허원(본원에 전체가 참고로 인용됨)에 기술되어 있다. 그 예는, 미국 특허 제 8,192,408 호{제목: "눈 투관침 어셈블리"[프시비다 유에스 인코포레이티드(Psivida Us, Inc.)]}; 미국 특허 제 7,585,517 호{제목: "경공막 전달"[마쿠사이크 인코포레이티드(Macusight, Inc.)]}; 미국 특허 제 5,710,182 호 및 미국 특허 제 5,795,913 호{제목: "안과용 조성물"[산텐 오와이(Santen OY)]}; 미국 특허 제 8,663,639 호(제목: "안구 질환 및 증상을 치료하기 위한 제형"), 미국 특허 제 8,486,960 호(제목: "혈관 투과성-관련 질환 또는 증상을 치료하기 위한 제형 및 방법"), 미국 특허 제 8,367,097 호 및 미국 특허 제 8,927,005 호(제목: "질환 또는 증상을 치료하기 위한 액체 제형"), 미국 특허 제 7,455,855 호{제목: "전달 성분 및 이를 사용하는 약물 전달 시스템"[산텐 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)]}; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/050365 호[제목: "시력 및 통증을 위한 순응성 치료용 쉴드(shield)] 및 제 WO 2009/145842 호{제목: "통증 관리 및 시력용 치료 장치"[포사이트 랩스, 엘엘씨(Forsight Labs, LLC)]}; 미국 특허 제 9,066,779 호 및 미국 특허 제 8,623,395 호(제목: "이식가능한 치료 장치"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/160884 호(제목: "치료 성분을 전달하기 위한 안과용 임플란트"), 미국 특허 제 8,399,006 호, 미국 특허 제 8,277,830 호, 미국 특허 제 8,795,712 호, 미국 특허 제 8,808,727 호, 미국 특허 제 8,298,578 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/088548 호(제목: "안구 후부 약물 전달"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/152959 호 및 미국 특허 출원 공개 제 20140276482 호(제목: "포트 전달 시스템 임플란트로부터 낮은 용해도의 화합물을 지속적으로 안내 전달하기 위한 시스템"), 미국 특허 제 8,905,963 호 및 미국 특허 제 9,033,911 호(제목: "주입기 장치 및 약물 전달 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2015/057554 호(제목: "점액을 증가 또는 감소시키기 위한 제형 및 방법"), 미국 특허 제 8,715,712 호 및 미국 특허 제 8,939,948 호(제목: "안구 삽입 장치 및 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/116061 호(제목: "치료 장치의 삽입 및 제거 방법 및 장치"), 제 WO 2014/066775 호(제목: "약물을 눈으로 지속 방출하기 위한 안과 시스템"), 제 WO 2015/085234 호 및 제 WO 2012/019176 호(제목: "이식가능한 치료 장치"), 제 WO 2012/065006 호(제목: "약물 전달용 다공성 구조체를 결정하는 방법 및 장치"), 제 WO 2010/141729 호(제목: "안구 후부 약물 전달"), 제 WO 2011/050327 호(제목: "눈의 통증을 치료하기 위한 각막 신경 제거"), 제 WO 2013/022801 호(제목: "이식가능한 치료 장치를 이용한 소분자 전달"), 제 WO 2012/019047 호(제목: "안구 후부 약물 전달을 위한 결막하 임플란트"), 제 WO 2012/068549 호(제목: "이식된 장치를 위한 치료제 제형"), 제 WO 2012/019139 호(제목: "병용 전달 방법 및 장치"), 제 WO 2013/040426 호(제목: "안구 삽입 장치 및 방법"), 제 WO 2012/019136 호(제목: "약물 전달용 주입기 장치 및 방법"), 제 WO 2013/040247 호{제목: "유체 교환 장치 및 방법"[포사이트 비젼4 인코포레이티드(ForSight Vision4, Inc.)]}이다.
활성 화합물을 전달하는 방법의 추가적이고 비제한적인 예가 국제 특허 출원 공개 제 WO 2015/085251 호{제목: "안구 질환을 치료하기 위한 전방내 임플란트"[엔비시아 테라퓨틱스 인코포레이티드(Envisia Therapeutics, Inc.)]}; 제 WO2011/008737 호(제목: "가공된 에어로졸 입자, 및 관련 방법"), 제 WO 2013/082111 호(제목: "기하학적으로 가공된 입자 및 대식세포 또는 면역 반응을 조절하기 위한 방법"), 제 WO 2009/132265 호(제목: "분해가능한 화합물, 및 특히 비-습윤 템플레이트에서의 입자 복제를 이용한 이의 사용 방법"), 제 WO 2010/099321 호(제목: "중재적인 약물 전달 시스템 및 관련 방법"), 제 WO 2008/100304 호(제목: "높은 충실도 순서, 크기 및 형상 입자를 갖는 중합체 입자 복합체"), 제 WO 2007/024323 호{제목: "나노입자 제조 방법, 시스템 및 물질"[리퀴디아 테크놀로지즈 인코포레이티드(Liquidia Technologies, Inc.) 및 채펄 힐 소재의 더유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나(the University of North Carolina)]}; 제 WO 2010/009087 호{제목: "눈에서의 제어 방출 제형의 이온토포레시스 전달"[리퀴디아 테크놀로지즈 인코포레이티드 및 아이게이트 파마슈티칼스 인코포레이티드(Eyegate Pharmaceuticals, Inc.)]} 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2009/132206 호[제목: "카고(cargo)의 세포내 전달 및 방출을 위한 조성물 및 방법"], 제 WO 2007/133808 호(제목: "화장품 용도의 나노-입자"), 제 WO 2007/056561 호(제목: "의료용 장치, 물질 및 방법"), 제 WO 2010/065748 호(제목: "패턴화된 물질의 생성 방법"), 및 제 WO 2007/081876 호[제목: "생물 의학/생체접합재료 용도 및 이의 공정을 위한 나노구조화된 표면"(리퀴디아 테크놀로지즈 인코포레이티드)]에 제공된다.
눈으로의 약물 전달을 위한 방법 및 장치의 추가적이고 비제한적인 예는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/106702 호 및 미국 특허 제 8,889,193 호(제목: "눈 구획으로의 치료제의 지속적인 전달"), 제 WO 2013/138343 호 및 미국 특허 제 8,962,577 호(제목: "HIF-1 억제제의 전달을 위한 제어 방출 제형", 제 WO 2013/138346 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0272994 호(제목: "활성 약제의 전달을 위한 비-선형 다중 블록 공중합체-약물 접합체"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005/072710 호 및 미국 특허 제 8,957,034 호(제목: "점액 장벽을 통해 신속하게 이동하는 약물 및 유전자 담체 입자"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/030557 호, 미국 특허 출원 공개 제 2010/0215580 호, 미국 특허 출원 공개 제 2013/0164343 호(제목: "점액을 통한 수송을 향상시키기 위한 조성물 및 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/061703 호, 미국 특허 출원 공개 제 2012/0121718 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0236556 호(제목: "감소된 점막 접착성에 관한 조성물 및 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/039979 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0183244 호(제목: "포유동물 뇌에서의 큰 중합체 나노입자의 신속한 확산"), 제 WO 2012/109363 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0323313 호(제목: "점막 침투 유전자 담체"), 제 WO 2013/090804 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2014/0329913 호(제목: "점막 침투가 향상되거나 염증이 감소된 나노입자"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/110028 호(제목: "점막 침투가 향상된 나노입자 제형", 제 WO 2013/166498 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/0086484 호{제목: "점막층을 통한 신속한 침투를 위한 지질계 약물 담체"[더 존스 홉킨스 유니버시티(The Johns Hopkins University)]}; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/166385 호(제목: "개선된 점막 수송을 나타내는 약학 나노입자"), 미국 특허 출원 공개 제 2013/0323179 호{제목: "점막에서의 입자 수송을 돕는 나노결정, 조성물 및 방법"[더 존스 홉킨스 유니버시티 및 칼라 파마슈티칼스 인코포레이티드(Kala Pharmaceuticals, Inc.)]}; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2015/066444 호(제목: "안과 및/또는 다른 용도를 위한 조성물 및 방법"), 제 WO 2014/020210 호 및 제 WO 2013/166408 호[제목: "개선된 점막 수송을 나타내는 약학 나노입자"(칼라 파마슈티칼스 인코포레이티드)]; 미국 특허 제 9,022,970 호(제목: "투여량 제어 장치를 포함하는 안과용 주사 장치"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/153349 호(제목: "pbo-peo-pbo 블록 공중합체를 포함하는 안과용 조성물"), 제 WO 2011/140203 호(제목: "안정화된 안과용 갈락토만난 제형"), 제 WO 2011/068955 호(제목: "안과용 유화액"), 제 WO 2011/037908 호(제목: "주사가능한 수성 안과용 조성물 및 이의 사용 방법"), 미국 특허 출원 공개 제 2007/0149593 호[제목: "수용체 티로신 키나아제 억제(RTKi) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 제형"], 및 미국 특허 제 8,632,809 호{제목: "약물 전달을 위한 비수용성 중합체 매트릭스"[알콘 인코포레이티드(Alcon, Inc.)]}를 포함한다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가적이고 비제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제 2009/0203709 호{제목: "티로신 키나아제 억제제의 경구 투여용 약학 투여형"[애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2005/0009910 호(제목: "전구체의 결막하 또는 눈 주위 전달을 통한 눈의 후부로의 활성 약물의 전달"), 미국 특허 출원 공개 제 2013/0071349 호(제목: "안압을 저하시키기 위한 생분해성 중합체"), 미국 특허 제 8,481,069 호(제목: "티로신 키나아제 미소구"), 미국 특허 제 8,465,778 호(제목: "티로신 키나아제 미소구를 제조하는 방법"), 미국 특허 제 8,409,607 호(제목: "티로신 키나아제 억제제를 함유하는 지속 방출 안구내 임플란트 및 관련 방법"), 미국 특허 제 8,512,738 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2014/0031408 호(제목: "생분해성 유리체강내 티로신 키나아제 임플란트"), 미국 특허 출원 공개 제 2014/0294986 호(제목: "안구내 지속 방출을 위한 미소구 약물 전달 시스템"), 미국 특허 제 8,911,768 호{제목: "연장된 치료 효과를 갖는 망막병증을 치료하기 위한 방법"[앨러간 인코포레이티드(Allergan, Inc.)]}; 미국 특허 제 6,495,164 호{제목: "개선된 주사성을갖는 주사가능한 현탁액의 제조"[앨컴즈 컨트롤드 테라퓨틱스 인코포레이티드(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.)]}; 제 WO 2014/047439 호{제목: "충전 물질을 함유하는 생분해성 미소캡슐"[아키나 인코포레이티드(Akina, Inc.)]}; 제 WO 2010/132664 호{제목: "약물 전달용 조성물 및 방법"[박스터 인터내셔널 인코포레이티드(Baxter International Inc.) 박스터 헬쓰케어 에스아(Baxter Healthcare SA)]}; 미국 특허 출원 공개 제 20120052041 호{제목: "약물 적재가 향상된 중합체 나노입자 및 이의 사용 방법"[더 브리검 앤드 위민즈 하스피털 인코포레이티드(The Brigham and Women's Hospital, Inc.)]}; 미국 특허 출원 공개 제 20140178475 호, 미국 특허 출원 공개 제 20140248358 호 및 미국 특허 출원 공개 제 20140249158 호{제목: "치료제를 포함하는 치료용 나노입자 및 이를 제조 및 사용하는 방법"[바인드 테라퓨틱스 인코포레이티드(BIND Therapeutics, Inc.)]}; 미국 특허 제 5,869,103 호{제목: "약물 전달용 중합체 미소입자"[댄바이오시스 유케이 리미티드(Danbiosyst UK Ltd.)]}; 미국 특허 제 8628801 호{제목: "페길화된 나노입자"[유니버시다드 드 나바라(Universidad de Navarra)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2014/0107025 호{제목: "눈 약물 전달 시스템"[제이드 테라퓨틱스, 엘엘씨(Jade Therapeutics, LLC)]}; 미국 특허 제 6,287,588 호(제목: "개선된 방출 프로파일을 갖는 생분해성 젤 및 미소입자로 구성된 약제 전달 시스템 및 이의 사용 방법"), 미국 특허 제 6,589,549호{제목: "방출 프로파일을 개선하기 위하여 생분해성 내의 미소입자로 구성된 생물 활성제 전달 시스템"[매크로메드 인코포레이티드(Macromed, Inc.)]}; 미국 특허 제 6,007,845 호 및 미국 특허 제 5,578,325 호{제목: "비-선형 친수성-소수성 다중 블록 공중합체의 나노입자 및 미소입자"[매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지(Massachusetts Institute of Technology)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2004/0234611 호, 미국 특허 출원 공개 제 2008/0305172 호, 미국 특허 출원 공개 제 2012/0269894 호, 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0122064 호{제목: "눈 주위 또는 결막하 투여를 위한 안과용 디포(depot) 제형[노바티스 아게(Novartis Ag)]}; 미국 특허 제 6,413,539 호{제목: "블록 공중합체"[폴리-메드 인코포레이티드(Poly-Med, Inc.)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2007/0071756 호{제목: "염증을 경감시키기 위한 약제의 전달"[페이만(Peyman)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2008/0166411 호{제목: "나노입자를 포함하는 가용성이 불량한 약물의 지속 방출을 제공하기 위한 주사가능한 디포 제형 및 방법"[화이자 인코포레이티드(Pfizer, Inc.)]}; 미국 특허 제 6,706,289 호{제목: "생물활성 물질의 전달을 향상시키기 위한 방법 및 조성물"[피알 파마슈티칼스 인코포레이티드(PR Pharmaceuticals, Inc.)]}; 및 미국 특허 제 8,663,674 호{제목: "약물 전달을 위한 매트릭스를 함유하는 미소입자"[서모딕스(Surmodics)]}를 포함한다.
선택된 장애의 치료를 위한 활성 화합물의 용도
하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물의 효과량은, 보체 인자 D-관련 장애 또는 다른 보체 경로-관련 장애를 비롯한 보체 캐스케이드(기능장애 캐스케이드 포함)에 의해 매개된 염증 또는 면역 증상 또는 장애, 정상적인 보체 활성과 관련되거나 이에 반응하는 세포의 능력에 부정적인 영향을 미치는 세포의 장애 또는 비정상성, 또는 의학적 치료(예컨대, 수술 또는 다른 의학적 절차 또는 약학적 또는 생약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여)에 대한 바람직하지 않은 보체-매개된 반응인 의학적 장애를 치료하는데 사용된다.
하나의 실시양태에서, 상기 장애는 지방간 및 지방간으로부터 기인하는 증상, 예컨대 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변 및 간부전으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여함으로써, 대상 내 지방간 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 수술 또는 다른 의학적 절차 이전 또는 도중에 면역 반응을 조절하는데 사용된다. 하나의 비제한적인 예는, 급성 또는 만성 이식편(graft) 대 대상 질환(이는, 동종이형 조직 이식의 결과로서의 통상적인 합병증이며, 또한 수혈의 결과로서 일어날 수 있음)과 관련된 사용이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 근위축성 측색 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈성 빈혈, 또는 혈액투석을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여함으로써, 대상에서 약제 또는 생물학적 약제의 투여(예를 들어, CAR T-세포 요법 또는 단일클론 항체 요법)에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 생물학적 약제에 반응하는 다양한 유형의 사이토카인 또는 염증 반응이 발생할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 사이토카인 또는 염증 반응은 사이토카인 방출 증후군이다. 하나의 실시양태에서, 사이토카인 또는 염증 반응은 종양 용해 증후군(이는 또한 사이토카인 방출을 유발함)이다. 사이토카인 방출 증후군의 증상은 열, 두통, 및 피부 발진에서 기관지 경련, 저혈압 및 심지어 심 정지에까지 이른다. 중증 사이토카인 방출 증후군은 사이토카인 폭풍(cytokine storm)으로 기술되며, 치명적일 수 있다.
치명적인 사이토카인 폭풍은 몇몇 단일클론 항체 치료제를 사용한 주입에 대한 반응에서 관찰되었다. 문헌[Abramowicz D, et al., "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8]; 문헌[Chatenoud L, et al., "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702]; 및 문헌["Lim LC, Koh LP, and Tan P., "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia," J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3]을 참조한다.
또한, 본원에서 고려되는 것은, 이중-특이적 T-세포 관여항체(BiTE)를 수용하는 환자에서 불리한 면역 반응을 중재하기 위한, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물의 용도이다. 이중-특이적 T-세포 관여 항체는 암세포의 표면 상에서 특정 항원을 표적으로 하여 그 특정 항원에 결합하도록 T-세포를 유도한다. 예를 들어, 블리나투모맙(Blinatumomab)[암젠(Amgen)], 즉 BiTE가 최근 필라델피아 염색체-음성 재발된 또는 난치성 급성 림프구성 백혈병에서 병용 요법(second line therapy)으로서 승인되었다. 블리나투모맙은 연속적인 정맥내 주입에 의해 4주 사이클로 투여된다. BiTE 약제의 사용은 사이토카인 방출 증후군을 비롯한 불리한 면역 반응을 수반한다. ACT와 관련된 CRS에서 가장 현저하게 높아지는 사이토카인은 IL-10, IL-6 및 IFN-γ를 포함한다(문헌[Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233] 참조).
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 상공막염, 특발성 상공막염, 전측 상공막염, 또는 후측 상공막염이다. 하나의 실시양태에서, 질환은 특발성 전부 포도막염, HLA-B27 관련 포도막염, 포진 각막포도막염, 포스너 슐로스만(Posner Schlossman) 증후군, 후치(Fuch's) 이색성 홍채 모양체염 또는 사이토메갈로바이러스 전측 포도막염이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 C3 사구체병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 고밀도 침착병(DDD) 및 C3 사구체신염(C3GN)으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 IC-MPGN을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 근무력증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 시신경 척수염(NMO)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 예를 들어 후술되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
유리체염 유육종증, 매독, 결핵 또는 라임(Lyme)병; 망막 혈관염, 일스(Eales)병, 결핵, 매독 또는 톡소플라즈마증; 신경 망막염, 바이러스성 망막염 또는 급성 망막 괴사; 수두 대상포진 바이러스, 단순 포진 바이러스, 거세포 바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 편평 태선, 또는 뎅기-관련 질환(예컨대, 출혈성 뎅기열); 가면(Masquerade) 증후군, 접촉성 피부염, 외상 유도된 염증, UVB 유도된 염증, 습진, 환상 육아종 또는 여드름.
추가의 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 급성 심근경색, 동맥류, 심폐 바이패스, 확장성 심근병증, 심폐 바이패스 수술 동안의 보체 활성화, 관상 동맥 질환, 스텐트 설치 후 재협착증 또는 경피 경혈관 혈관성형술(PTCA); 항체-매개된 이식 거부 반응, 과민성 쇼크, 아나필락시스, 동종이형 이식, 체액 및 혈관 이식 거부 반응, 이식편 기능이상, 이식편 대 대상 질환, 그레이브스(Graves')병, 약물 부작용, 또는 만성 이식편 혈관병증; 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알레르기성 신경염, 약물 알레르기, 방사선-유발 폐 손상, 호산구성 폐렴, 방사선 조영제 알레르기, 폐쇄세기관지염 또는 간질성 폐렴; 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병-치매 복합, 산발성 전측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨병을 동반한 전측두엽 치매, 전측두엽 변성, 탱글 온리(tangle only) 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 대뇌 혈관 질환, 전측두엽 치매의 특정 형태, 만성 외상 뇌장애(CTE), 치매를 동반한 파킨슨병(PDD), 은친화성 병변 치매, 권투선수 치매, 루이소체(Lewy Bodies) 치매(DLB), 또는 다발성 경색성 치매; 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeldt-Jakob)병, 헌팅톤(Huntington's)병, 다초점 운동 신경병증(MMN), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다발성 근염, 뇌염 후 파킨슨병, 아급성 경화성 범뇌염, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌형(non-Guamanian) 운동 신경 질환, 신경 재생, 또는 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 엉킴.
하나의 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 아토피성 피부염, 피부염, 피부근염, 피부근염 물집유사 천포창, 경피증, 경화피부근염, 건선성 관절염, 심상성 천포창, 원반형 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 동창 홍반성 루푸스, 또는 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군; 한랭글로불린 혈관염, 장간막/장 혈관 질환, 말초혈관 장애, 항호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염(AAV), IL-2 유도된 혈관 누출 증후군, 또는 면역 복합체 혈관염; 혈관부종, 저 혈소판(HELLP) 증후군, 겸형 적혈구 빈혈증, 혈소판 수혈 불응증, 적혈구 캐스트(cast), 또는 정형 또는 감염성 용혈성 요독 중후군(tHUS); 혈뇨, 혈액 투석, 용혈, 출혈 쇼크, 면역 혈소판 감소 자반증(ITP), 혈전증 혈소판 감소 자반증(TTP), 특발성 혈소판 감소 자반증(ITP), 약물-유도 혈소판 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 질소혈증, 혈관 및/또는 림프관 감염, 회전식 죽종절제 또는 지연성 용혈성 수혈 반응; 영국형 아밀로이드 혈관병, 버거(Buerger's)병, 수포성 천포창, C1q 신증, 암, 또는 파국적(catastrophic) 항인지질 증후군.
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 습성(삼출성) AMD, 건성(비-삼출성) AMD, 맥락망막 변성, 맥락막 혈관신생(CNV), 맥락막염, RPE 작용 상실, 시력 상실(시력 또는 시야 상실 포함), AMD로 인한 시력 상실, 광 노출에 반응한 망막 손상, 망막 변성, 망막 박리, 망막 기능이상, 망막 혈관신생(RNV), 미숙아 망막병증 또는 RPE 변성; 인공 수정체 수포성 각막병증, 증후성 황반 변성 관련 질환, 시신경 변성, 광수용체 변성, 원추 변성, 시각 세포 상실, 평면부염, 공막염, 증식성 유리체 망막병증 또는 눈 드루젠의 형성; 만성 두드러기, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 한랭 응집소 질환(CAD), 피질 기저핵 변성(CBD), 한랭 글로불린 혈증, 섬모체 맥락막염, 브루크(Bruch's)막의 손상, 드고(Degos)병, 당뇨병성 혈관병증, 높은 간 효소, 내독소혈증, 수포성 표피 박리증 또는 후천성 수포성 표피 박리증; 필수 혼합 한랭 글로불린 혈증, 과도한 혈중 요소 질소-BUN, 국소 분절 사구체 경화증, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 거대세포 동맥염, 통풍, 할러포르덴-스파츠(Hallervorden-Spatz)병, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 헤노흐-숀라인(Henoch-Schonlein) 자반증 신장염 또는 비정상적 요침전물; 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 더욱 일반적으로, 예를 들어 플라비비리대(Flaviviridae), 레트로바이러스(Retroviruses), 코로나비리대(Coronaviridae), 폭스비리대(Poxviridae), 아데노비리대(Adenoviridae), 헤르페스비리대(Herpesviridae), 칼리시비리대(Caliciviridae), 레오비리대(Reoviridae), 피코르나비리대(Picornaviridae), 토가비리대(Togaviridae), 오르쏘믹소비리대(Orthomyxoviridae), 라브도비리대(Rhabdoviridae) 및 헤파드나비리대(Hepadnaviridae)로부터 선택되는 바이러스성 감염; 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 시가 독소 이. 콜라이(E. coli)-관련 용혈성 요독 중후군(STEC-HUS), 스트렙토코커스(Streptococcus) 또는 연쇄상 구균 감염 후 사구체신염.
추가 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 고지질혈증, 고혈압, 저알부민혈증, 혈액량감소 쇼크, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 저인산 울혈, 저혈량성 쇼크, 특발성 폐렴 증후군, 또는 특발성 폐 섬유증; 봉입체 근염, 장 허혈증, 홍채 섬모체염, 홍채염, 소아 만성 관절염, 가와사키([0489] Kawasaki's)병(동맥염 또는 지질뇨증; 막 증식성 사구체신염(MPGN) I, 현미경 다발성 혈관염, 혼합 한랭글로불린혈증, 몰리브덴 보조인자 결핍(MoCD) 유형 A, 췌장염, 지방층염, 픽(Pick's)병, 결절성 다발성 동맥염(PAN), 진행성 피질하 신경교증, 단백뇨, 감소된 사구체 여과율(GFR), 또는 신혈관 질활, 다발성 장기 부전, 다계통 위축증(MSA), 근긴장애 이영양증, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환 유형 C, 만성 수초 탈락병 또는 진행성 핵상 마비; 척수 손상, 척수 근육 위축, 척추 관절병증, 라이터(Reiter's) 증후군, 자발적 유산, 반복적 유산, 자간전증, 임신중독증, 시누클레인병증, 다카야스(Takayasu's) 동맥염, 출산 후 갑상선염, 갑상선염, 유형 I 한랭 글로불린혈증, 유형 II 혼합 한랭 글로불린혈증, 유형 III 혼합 한랭 글로불린혈증, 궤양성 대장염, 요독증, 두드러기, 정맥 가스 색전(VGE) 또는 베게너(Wegener's) 육아종증; 폰 힙펠-린도우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증, 경성 드루젠(drusen), 연성 드루젠, 색소 응괴 또는 광수용체 및/또는 망막 색소 상피(RPE) 손실.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 자가면역 난소염, 자궁내막증, 자가면역 고환염, 오드(Ord's) 갑상선염, 자가면역 장질환, 소아 지방변증, 하시모토 뇌병증, 항인지질 항체 증후군(APLS)[휴(Hughes) 증후군], 재생불량성 빈혈, 자가면역 림프구 증식 증후군[카날리-스미쓰(Canale-Smith) 증후군], 자가면역 호중구 감소증, 에번스(Evans) 증후군, 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증[데컴(Dercum's)병], 성인형 스틸(Still's)병, 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유도 루푸스, 호산성 근막염[슐만(Shulman's) 증후군], 펠티(Felty) 증후군, IgG4-관련 질환, 혼합 연결 조직병(MCTD), 재발성 류마티즘[헨치-로젠버그(Hench-Rosenberg) 증후군], 패리-롬버그(Parry-Romberg) 증후군, 파르소니지-터너(Parsonage-Turner) 증후군, 재발성 다발성 연골염[메옌버그-알테르-우엘링거(Meyenburg-Altherr-Uehlinger) 증후군], 후복막 섬유증, 류마티스 열, 슈니츨러(Schnitzler) 증후군, 섬유근육통, 신경근긴장증[이삭(Isaac's)병], 부신생물 변성, 자가면역 내이 질환, 메니에르(Meniere's)병, 간질성 방광염, 자가면역 췌장염, 지카 바이러스-관련 질환, 치쿤구니야(chikungunya) 바이러스-관련 질환, 아급성 세균성 심내막염(SBE), IgA 신장 장애, IgA 혈관염, 류마티스성 다발성 근육통, 류마티스성 혈관염, 원형 탈모, 자가면역 프로게스테론 피부염, 포진성 피부염, 결절성 홍반, 임신성 천포창, 한선염, 경화 태선, 선형 IgA 질환(LAD), 국소 피부 경화증, 근육염, 급성 두창상 태선양 비강진, 백반증 심근경색 후 증후군[드레슬러(Dressler's) 증후군], 심막 절개 후 증후군, 자가면역 망막병증, 코간(Cogan) 증후군, 그레이브스 안질환, 목질 결막염, 무렌(Mooren's) 각막 궤양, 안구간 대경련 근간 대경련 증후군, 시신경염, 망막/와우/뇌 맥관병[수삭(Susac's) 증후군], 교감성 안염, 톨로사-헌트(Tolosa-Hunt) 증후군, 간질성 폐질환, 항합성효소 항체 증후군, 애디슨(Addison's)병, 자가면역 다선 증후군(APS) 유형 I, 자가면역 다선 증후군(APS) 유형 II, 자가면역 다선 중후군(APS) 유형 III, 산재 경화(다발성 경화증, 패턴 II), 급속 진행 사구체신염(RPGN), 소아 류마티스 관절염, 부착부염-관련 관절염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 자가면역 간염 또는 루푸스형 간염, 일차성 담즙성 간경화증(PBS), 일차성 경화성 담관염, 미세 장염, 잠재 루푸스[미분화 결합 조직 질환(UCTD)], 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 축삭 운동 신경병증, 항-n-메틸-D-아스파테이트 수용체 뇌염, 발로(Balo) 동심성 경화증[쉴더스(Schilders)병], 비커스태프(Bickerstaff's) 뇌염, 만성 염증성 탈미엘린화, 다발성 신경병증, 특발성 염증성 탈미엘린화성 질환, 램버트-이튼(Lambert-Eaton)(mysathenic) 증후군, 오쉬토란(Oshtoran) 증후군, 연쇄상 구균에 수반되는 소아 자가면역 신경 정신질환(PANDAS), 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 근강직 증후군, 사이덴헴(Sydenhem) 증후군, 횡단성 척추염, 루푸스 혈관염, 백혈구 파괴 혈관염, 현미경 다발성 혈관염 다발성 근염, 눈의 허혈성 재관류 손상으로부터 선택되는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 따라 치료될 수 있는 눈 장애의 예는 하기를 포함한다: 아메바성 각막염, 진균성 각막염, 세균성 각막염, 바이러스성 각막염, 사상충에 의한 각막염, 세균성 각결막염, 바이러스성 각결막염, 각막 영양장애 질환, 푹스(Fuchs') 내피 세포 이상증, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 자가면역 안구 건조증, 환경성 안구 건조증, 각막 혈관 신생 질환, 각막 이식 후 거부증 예방 및 치료, 자가면역 포도막염, 감염성 포도막염, 전부 포도막염, 후부 포도막염(톡소플라스마증 포함), 전체 포도막염, 유리체 또는 망막의 염증성 질환, 안내염 예방 및 치료, 황반 부종, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 증식성 및 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 망막의 자가면역 질환, 일차성 및 전이성 안내 흑색종, 다른 안내 전이성 종양, 개방각 녹내장, 협각 녹내장, 색소 녹내장 또는 이들의 조합.
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 수포성 피부 질환(수포성 천포창, 천포창 및 수포성 표피 박리증 포함), 눈의 반흔성(cicatrical) 천포창, 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 색소성 망막염, 황반 부종, 베쳇(Behcet's) 포도막염, 다초점 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막-맥락막염, 교감성 안염, 눈의 반흔성 천포창, 눈의 천포창, 비동맥형 허혈성 시신경병증, 수술 후 염증, 및 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색(CVRO).
몇몇 실시양태에서, 상기 보체 매개된 질환은 안구 질환(예컨대, 초기 또는 혈관신생 연령-관련 황반 변성 및 지도모양 위축), 자가면역 질환(예컨대, 관절염, 류마티스성 관절염), 호흡기 질환, 및 심혈관 질환을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지방산 물질대사(예컨대, 비만)와 관련된 질환 및 장애 및 다른 대사 장애의 치료에 사용하기에 적합하다.
본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 장애는 또한, 비제한적으로 하기를 포함한다:
유전성 혈관부종, 모세혈관 누출 증후군, 용혈성 요독 증후군(HUS), 신경학적 장애, 길랭-바레(Guillain Barre) 증후군, 중추신경계의 질환 및 다른 신경 변성 질환, 사구체신염(막 증식성 사구체신염포함), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 조직 변성 및 신경 변성, 또는 바라쿼-시몬스(Barraquer-Simons) 증후군;
패혈증의 염증 효과, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 부적절하거나 바람직하지 못한 보체 활성화 장애, IL-2 요법 동안 인터류킨-2 유도된 독성, 염증성 질환, 자가 면역 질환의 염증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 크론(Crohn's)병, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 신장염, 관절염, 면역 복합체 질환 및 자가 면역 질환, 전신 루푸스 또는 홍반성 루푸스;
허혈/재관류 손상(I/R 손상), 심근 경색, 심근염, 허혈 후 재관류 질환, 기구 혈관 형성, 죽상경화증, 심폐 바이패스 또는 신장 바이패스시 펌핑 후 증후군, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 항인지질 항체 증후군, 자가 면역 심장 질환, 허혈-재관류 손상, 비만 또는 당뇨병;
알츠하이머(Alzheimer's) 치매, 발작, 조현병, 외상성 뇌 손상, 외상, 파킨슨(Parkinson's)병, 간질, 이식 거부, 유산 예방, 생체 적합 물질 반응(예를 들어, 혈액 투석, 이식시), 초급성 동형이식 거부, 이종이식 거부, 장애 이식, 건선, 화상 손상, 열 손상(화상 또는 동상 포함);
천식, 알레르기, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 호흡 곤란, 객혈, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐 색전증 및 폐 경색, 폐렴, 섬유 형성 분진 질환, 불활성 분진 및 무기질(예컨대, 규소, 탄분, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상(자극성 가스 및 화학약품, 예컨대 염소, 포스젠, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인한), 연기 손상, 열 손상(예컨대, 화상, 동상), 기관지 수축, 과민성 폐렴, 기생충병, 굿파스처(Goodpasture's) 증후군(항-사구체 기저막 신염), 폐 혈관염, 파우치(Pauci)-면역 혈관염 또는 면역 복합체-수반 염증.
하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 겸상 적혈구(sickle) 세포의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 면역 혈소판 감소성 자반증(ITP), 혈전증 혈소판 감소 자반증(TTP) 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP)의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 ANCA-혈관염의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 IgA 신증의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 사구체신염(RPGN)의 빠른 진행을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 홍반성 신염의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 출혈성 뎅기열의 치료 방법이 제공된다.
추가적인 대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 자가면역 장애의 치료에 사용된다. 보체 경로는, 신체로부터 미생물 및 손상된 세포를 제거하는 항체 및 식세포의 능력을 향상시킨다. 이는 선천적인 면역계의 일부이고, 건강한 개체에서는 필수적인 과정이다. 보체 경로를 억제하면 신체의 면역계 반응을 감소시키게 된다. 따라서, 본 발명의 목적은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 자가 면역 장애를 치료하는 것이다.
하나의 실시양태에서, 자가면역 장애는 보체 시스템의 활성에 의해 야기된다. 하나의 실시양태에서, 자가 면역 장애는 대체 보체 경로의 활성에 의해 야기된다. 하나의 실시양태에서, 자가면역 장애는 고전적 보체 경로의 활성에 의해 야기된다. 다른 실시양태에서, 자가면역 장애는, 보체 시스템에 직접 관련되지 않은 작용 메커니즘(예컨대, T-림프구의 과잉 증식 또는 사이토카인의 과잉 생성)에 의해 야기된다.
자가면역 장애의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 루푸스, 동종이식 거부, 자가 면역 갑상선 질환(예를 들어, 그레이브스병 및 하시모토 갑상선염), 자가 면역 주변부 포도망막염, 거대세포 동맥염, 염증성 장 질환(크론병), 궤양성 대장염, 국소성 장염, 육아종 장염, 원위 회장염, 국소성 회장염, 및 말단 회장염 포함), 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 유육종증 및 경피증.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료에 사용된다. 루푸스의 비제한적인 예는 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 동상 홍반성 루푸스, 및 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군을 포함한다.
홍반성 루푸스는 전신 질환 및 피부 질환을 포함하는 질환의 포괄적 카테고리이다. 질환의 전신 형태는 피부뿐만 아니라 전신 증상을 가질 수 있다. 그러나, 전신에 연루되지 않고 피부에만 있는 질환의 형태도 있다. 예를 들어, SLE는, 여성에서 우세하게 발생되는 병인 미상의 염증성 장애이며, 관절 증상, 나비 홍반, 재발성 늑막염, 심낭염, 전신 선병증, 비장 비대증뿐만 아니라, CNS 관련 및 진행성 신부전을 그 특징으로 한다. 대부분(98% 초과)의 환자의 혈청은 항-DNA 항체를 비롯한 항핵 항체를 함유한다. 항-DNA 항체의 높은 역가는 SLE에 본질적으로 특이적이다. 이 질환의 통상적인 치료는 코르티코스테로이드 또는 면역 억제제의 투여였다.
피부 루푸스의 세 가지 형태, 즉 만성 피부 루푸스(원판상 홍반성 루푸스 또는 DLE로도 공지됨), 아급성 피부 루푸스, 및 급성 피부 루푸스가 있다. DLE는, 홍반, 모낭각전, 각질, 모세관 확장증 및 위축을 나타내는 날카로운 경계의 반점 및 플라크로 주로 피부에 영향을 미치는, 얼굴을 흉하게 만드는 만성 질환이다. 이 증상은 흔히 일광 노출에 의해 침착되며, 초기 병변은 모낭각전을 나타내는 직경 5 내지 10mm의 홍반성의 둥근 벗겨지는 뾰루지이다. DLE 병변은 가장 통상적으로는 볼, 코, 두피 및 귀에 나타나지만, 이들은 또한 몸통의 상부, 사지의 신근 표면, 및 입의 점막 위로 전신화될 수 있다. 치료하지 않고 두면, 중심 병변은 위축되고 흉터를 남긴다. SLE와는 달리, 이중 나선 DNA에 대한 항체(예컨대, DNA-결합 시험)는 DLE에서는 거의 언제나 존재하지 않는다.
다발성 경화증은, T 림프구 의존성인 것으로 생각되는 자가 면역 수초 탈락 장애이다. MS는 일반적으로 재발-완화 코스 또는 만성 진행 코스를 나타낸다. MS의 병인은 미상이지만, 바이러스성 감염, 유전적 소인, 환경 및 자가 면역 모두가 상기 장애를 유발하는 것으로 보인다. MS 환자에서의 병변은 주로 T 림프구 매개되는 미세아교 세포 및 침입 대식세포의 침윤물을 함유한다. CD4+ T 림프구는 이들 병변에 존재하는 우세한 세포 형태이다. MS 병변의 특징은 플라크, 즉 MRI 스캔에서 보이는 통상적인 백색 물질로부터 날카롭게 구획이 정해지는 수초 탈락 구역이다. MS 플라크의 조직학적 외관은 질환의 상이한 단계에 따라 변한다. 활성 병변에서는, 혈액-뇌 장벽이 손상됨으로써 혈청 단백질이 세포외 공간으로 혈관외 유출될 수 있다. 염증성 세포는 혈관 주위 세포 침윤에서, 또한 백색 물질 전체에서 볼 수 있다. CD4+ T-세포, 특히 Th1은 플라크 가장자리에서 모세혈관 후 세정맥 둘레에 축적되고, 또한 백색 물질 중에서 산란된다. 활성 병변에서는, 림프구의 부착 분자 및 마커의 상향 조절, 및 IL2-R 및 CD26 같은 단핵구 활성화도 관찰되었다. 활성 병변에서의 탈미엘린화(demyelination)는 희소 돌기 아교세포의 파괴를 수반하지 않는다. 대조적으로, 질환의 만성 상태 동안, 병변은 희소돌기 아교세포의 손실, 및 이에 따라 혈중 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백(MOG) 항체의 존재를 특징으로 한다.
당뇨병은 유형 1 또는 유형 2 당뇨병을 지칭할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 유형 1 당뇨병을 갖는 환자를 치료하는데 효과적인 복용량으로 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 유형 2 당뇨병을 갖는 환자를 치료하는데 효과적인 복용량으로 제공한다.
유형 1 당뇨병은 자가면역 질환이다. 감염에 저항하기 위한 신체 시스템(면역 시스템)이 신체의 일부를 공격할 때 자가 면역 질환이 발생한다. 유형 1 당뇨병의 경우, 췌장은 인슐린을 거의 또는 전혀 생성시키지 않는다.
병용 요법
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 예를 들어, 본원에 열거된 장애를 치료하기 위해, 효과량의 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 이와 교대로, 또는 이전에, 동시에 또는 이후에 제공될 수 있다. 상기 병용 요법을 위한 제 2 활성제의 비제한적인 예는 하기에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 시스템의 하나 이상의 추가적인 억제제, 또는 상이한 생물학적 메커니즘 작용을 갖는 제 2 활성 화합물과 조합으로 또는 이들과 교대로 제공될 수 있다. 하기 및 일반적으로 본원에서의 설명에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 지칭하는 임의의 용어가 사용될 때마다, 달리 언급되거나 문맥과 불일치하는 경우를 제외하고는, 약학적으로 허용가능한 염, 전구체 또는 조성물이 고려되는 것을 포함함을 이해해야 한다.
비제한적인 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 프로테아제 억제제, 가용성 보체 조절제, 치료용 항체(단일클론 또는 다중클론), 보체 성분 억제제, 수용체 작용제 또는 siRNA와 함께 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 종양 괴사 인자(예를 들면, 비제한적으로, 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙, 서톨리주맙, 골리무맙, 또는 수용체 융합 단백질(예컨대, 에타너셉트[엠브렐(Embrel)]))와 조합으로 또는 이와 교대로 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-CD20 항체(예컨대, 비제한적으로, 리툭시맙[리툭산(Rituxan)], 아달리무맙[후미라(Humira)], 오파투무맙[알제라(Arzerra)], 토시투모맙[벡사(Bexxar)], 오비누투주맙[가지바(Gazyva)], 또는 입리투모맙[제발린(Zevalin)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-IL6 항체(예컨대, 비제한적으로, 토실리주맙[액템라(Actemra)] 및 실툭시맙[실반트(Sylvant)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 IL17 억제제(예컨대, 비제한적으로, 세쿠키부맙[코센틱스(Cosentyx)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 p40(IL12/IL23) 억제제(예컨대, 비제한적으로, 우스테키누맙[스텔라라(Stelara)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 IL23 억제제(예컨대, 비제한적으로, 리산키주맙)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-인터페론 α 항체(예를 들어, 비제한적으로, 시팔리무맙)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 키나아제 억제제(예를 들어, 비제한적으로, JAK1/JAK3 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 토파시티닙[크셀리안즈(Xelianz))와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 JAK1/JAK2 억제제(예를 들어, 비제한적으로, 바라시티빕)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-VEGF 제제(예를 들어, 비제한적으로, 아플리버셉트[에일리아(Eylea)(등록상표); 레게네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals)]; 라니비주맙[루센티스(Lucentis)(등록상표): 제넨테크(Genentech) 및 노바티스]); 페가프타니브[마쿠겐(Macugen)(등록상표); OSI 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals) 및 화이자(Pfizer)]; 베바시주맙[아바스틴(Avastin); 제넨테크/로슈]); 라파티닙[티케르브(Tykerb)]; 수니티닙[수텐트(Sutent)]; 악시티닙[이닐타(Inlyta)]; 파조파닙; 소라페닙[넥사바르(Nexavar)]; 포나티닙[인클루시그(Inclusig)]; 레고라페닙[스티바르가(Stivarga)]; 카보잔티닙[아보메틱스(Abometyx); 코메트리크(Cometriq)]; 벤데타닙[카프렐사(Caprelsa)]; 라무시루맙[사이람자(Cyramza)]; 렌바티닙[렌비마(Lenvima)]; 지브-아플리베르셉트[잘트랩(Zaltrap)]; 세디라닙[레센틴(Recentin)]; 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알라민 락테이트, 및 코르티코스테로이드)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 면역 관문 억제제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 항-PD-1 또는 항-PDL1 항체(예를 들어, 니볼루맙[오프디보(Opdivo)], 펨브롤리주맙[케이트루다(Keytruda)], 피딜리주맙, AMP-224[아스트라제네카(AstraZeneca) 및 메드이뮨(MedImmune)], PF-06801591[화이자(Pfizer)], MEDI0680(아스트라제네카), PDR001(노바티스), REGN2810[레제네론(Regeneron)], SHR-12-1[지앙수 헹루이 메디슨 캄파니(Jiangsu Hengrui Medicine Company) 및 인시테 코포레이션(Incyte Corporation)], TSR-042[테사로(Tesaro)], 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170[쿠리스 인코포레이티드(Curis Inc.)], 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 KN035), 또는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041[아제너스(Agenus)].
본원에 기술된 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 활성제의 비제한적인 예는 하기와 같다:
프로테아제 억제제: 혈장-유도 C1-INH 농축액, 예를 들어 세터(Cetor)(등록상표)[산퀸(Sanquin)], 베리너트(Berinert)-P(등록상표)[씨에스엘 베링(CSL Behring), 레브 파마(Lev Pharma)], 및 신리제(Cinryze)(등록상표); 재조합 인간 C1-억제제, 예컨대 루신(Rhucin)(등록상표); 리토나비어[노버(Norvir)(등록상표), 애브비 인코포레이티드(Abbvie, Inc.)];
가용성 보체 조절제: 가용성 보체 수용체 1(TP10)[아반트 이뮤노테라퓨틱스(Avant Immunotherapeutics)]; sCR-1-sLeX/TP-20(아반트 이뮤노테라퓨틱스); MLN-2222/CAB-2[밀레니엄 파마슈티칼스(Millenium Pharmaceuticals)]; 미로코셉트[인플라자임 파마슈티칼스(Inflazyme Pharmaceuticals)];
치료용 항체: 에쿨리주맙/솔리리스(알렉시온 파마슈티칼스); 펙셀리주맙(알렉시온 파마슈티칼스); 오파투무맙[겐맙 에이/에스(Genmab A/S)]; TNX-234[타녹스(Tanox)]; TNX-558(타녹스); TA106[탈리겐 테라퓨틱스(Taligen Therapeutics)]; 뉴트라주맙[지2 쎄라피즈(G2 Therapies)]; 항-프로퍼딘[노벨메드 테라퓨틱스(Novelmed Therapeutics)]; 후맥스-CD38(겐맙 에이/에스);
보체 성분 억제제: 콤프스타틴/POT-4[포텐시아 파마슈티칼스(Potentia Pharmaceuticals)]; ARC1905[아르케믹스(Archemix)]; 4(1MEW)APL-1,APL-2[아펠리스(Appelis)]; CP40/AMY-101,PEG-Cp40[아민다스(아민다스)];
PDGF 억제제: 소라페닙 토실레이트. 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙. 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사. 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라니팁; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 세노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜;
항-인자 H 또는 항-인자 B 제제: 항-FB siRNA(알닐람); CFB 및 CFD에 대한 FCFD4514S(제넨테크/로슈) SOMAmer[로마로직(소마로직)]; TA106[알렉시온 파마슈티칼스(Alexion Pharmaceuticals)]; 5C6, 및 AMY-301[아민다스(아민다스)];
보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적 분자: TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄(Futhan))[토리 파마슈티칼스(Torri Pharmaceuticals]); 비카시오맙, NM9308[노벨메드(Novelmed)]; CVF, HC-1496[인코드(InCode)] ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈틸칼스); rFH[옵테리온(Optherion)]; H17 C3(C3b/iC3b)[엘루시스 테라퓨틱스(엘루시스 테라퓨틱스)]; 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)[셀덱스(셀덱스)]; CRIg/CFH;
항-CR3, 항-MASP2, 항-C1s, 및 항-C1n 분자: 신리즈[바이로파마/박스터(ViroPharma/Baxter)]; TNT003[트루 노쓰(True North)]; OMS721[오메로스(Omeros)]; OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG[바이오테라(Biothera)];
수용체 작용제: PMX-53[펩테크 리미티드(Peptech Ltd.)]; JPE-137[제리니(Jerini)]; JSM-7717(제리니);
기타: 재조합 인간 MBL(rhMBL; 엔존 파마슈티칼스(Enzon Pharmaceuticals)); 및
이미드 및 글루타르이미드 유도체, 예컨대 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드.
본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있는 추가적인 비제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 투여된 프로테아제 억제제를 물질대사시키는 효소를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 화합물 또는 염은 리토나비르와 함께 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 C5 억제제 또는 C5 전환효소 억제제와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 인자 C5로 유도되는 단일클론 항체인 에쿨리주맙(알렉시온 파마슈티칼스에 의해 상표명 솔리리스 하에 제조되고 판매됨)과 조합으로 제공될 수 있다. 에쿨리주맙은 미국 FDA에서 PNH 및 aHUS 치료용으로 승인되었다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 인자 D를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 하기 문헌에 기술된 화합물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있다: 인자 D의 강력한 억제제인 융합된 바이사이클릭 고리 화합물을 기술하는 바이오크리스트 파마슈티칼스(Biocryst Pharmaceuticals)의 미국 특허 제 6,653,340 호(제목: "보체, 응고 및 칼리크레인 경로에 유용한 화합물 및 이의 제조 방법"); 특정 인자 D 억제제를 기술하는 노바티스의 국제 특허 출원 공개 제 WO2012/093101 호(제목: "연령-관련 황반 변성의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 이의 유사체"); 노바티스의 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/164802 호, 제 WO2013/192345 호, 제 WO2014/002051 호, 국제 WO2014/002052 호, 제 WO2014/002053 호, 제 WO2014/002054 호, 제 WO2014/002057 호, 제 WO2014/002058 호, 제 WO2014/002059 호, 제 WO2014/005150 호, 제 WO2014/009833 호, 제 WO2014/143638 호, 제 WO2015/009616 호, 제 WO2015/009977 호, 제 WO2015/066241 호; 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2004/045518 호(제목: "안드로겐 수용체 기능의 열린 사슬 프롤릴 우레아-관련 조절제"); 재팬 토바코 인코포레이티드(Japan Tobacco Inc.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1999/048492 호(제목: "아마이드 유도체 및 노시셉틴 길항제"); 페링 비. 브이.(Ferring B.V.) 및 야마노우치 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1993/020099 호(제목: "CCK 및/또는 가스트린 수용체 리간드"); 알렉시온 파마슈티칼스의 국제 특허 출원 공개 제 WO1995/029697 호(제목: "사구체신염 및 다른 염증성 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물"), 또는 아칠리온 파마슈티칼스(Achillion Pharmaceuticals)의 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017523 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,090 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 알킨 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017538 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,233 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 아마이드 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017554 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,312 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 아미노 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017583 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,440 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 카바메이트, 에스터, 및 케톤 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017593 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,625 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017597 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,683 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017600 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,785 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 포스포네이트 화합물"); 및 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017609 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,828 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 화합물").
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 소염제, 항균제, 혈관신생 억제제, 면역 억제제, 항체, 스테로이드, 안구 항고혈압 약물 또는 이들의 조합물과 함께 투여된다. 상기 제제의 예는 아미카신, 아네콜탄 아세테이트, 안트라센디온, 안트라사이클린, 아졸, 암포테리신 B, 베바시주맙, 캄프토테신, 세푸록심, 클로르암페니콜, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르트리마졸, 클로트리마졸 세팔로스포린, 코르티코스테이로이드, 덱사메타손, 데사메타존, 에코나졸, 에프타지딤, 에피포도필로톡신, 플루코나졸, 플루시토신, 플루오로피리미딘, 플루오로퀴놀린, 가티플록사신, 당펩타이드, 이미다졸, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 레보플록사신, 매크롤라이드, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 목시플록사신, 나타마이신, 네오마이신, 니스타틴, 오플록사신, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 페가프타닙, 백금 유사체, 폴리마이신 B, 프로프아미딘 이세티오네이트, 피리미딘 뉴클레오사이드, 라니비주맙, 스쿠알라민 락테이트, 설폰아마이드, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리아졸, 반코마이신, 항-혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 약제, VEGF 항체, VEGF 항체 분절, 빈카 알칼로이드, 티몰롤, 베탁솔롤, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 브리모니딘, 도졸아마이드, 아세트아졸아마이드, 필로카핀, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 세파졸린, 보리코나졸, 간사이클로비르, 시도포비르, 포스카넷, 디클로페탁, 네파페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 인도메타신, 플루오로메탈론, 리멕솔론, 아네코타브, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 항-PDGFR 분자, 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 하나 이상의 면역억제제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서 면역 억제제는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 사이클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 사이클로스포린 A[네오랄(NEORAL)(등록상표)], FK506(타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 이의 유도체, 예컨대 시롤리무스[라파문(RAPAMUNE)(등록상표)], 에베롤리무스[서티칸(Certican)(등록상표)], 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라팔로그, 예컨대 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파쓰 1H, S1P 수용체 조절제, 예컨대 핑골리모드 또는 이의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀, 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 염 또는 이의 전구체, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸[셀셉트(CELLCEPT)(등록상표)], OKT3[오쏘클론(ORTHOCLONE) OKT3(등록상표)], 프레드니손, 앳갬(ATGAM)(등록상표), 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)(등록상표), 브레퀴나르 나트륨, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스퍼구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)(등록상표), CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙[시물렉스(SIMULECT)(등록상표)], 다클리주맙[제나팍스(ZENAPAX)(등록상표)], 미졸빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981[피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)(등록상표)], CTLA4lg(아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타너셉트[이뮤넥스(Immunex)에서 엔브렐(Enbrel)(등록상표)로서 시판중임], 아달리무맙[후미라(Humira)(등록상표)], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)(등록상표)], 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙[안테그렌(Antegren)(등록상표)], 엔리모맙, 가빌리모맙, 항가슴샘 세포 면역 글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 토실리주맙[악템라(Actemra)], 실툭시맙[실반트(Sylvant)], 세쿠키부맙[코센틱스(Cosentyx)], 우스테키누맙(스텔라라), 리산키주맙, 시팔리무맙, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.
소염제의 예는 메토트렉세이트, 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독스아마이드 트로메타민, 아스피린, 이부프로펜, 수프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 플루비프로펜, 나프록산, 케토프로펜, 테녹시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 플루르비프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 글루코코르티코이드, 디클로페낙 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 나프록센 나트륨[아나프록스(Anaprox)], 셀레콕시브[셀레브렉스(Celebrex)], 설린닥[클리노릴(Clinoril)], 옥사프로진[데이프로(Daypro)], 살살레이트[디살시드(Disalcid)], 디플루니살[돌로비드(Dolobid)], 피록시캄[펠덴(Feldene)], 인도메타신[인도신(Indocin)], 에토돌락[로딘(Lodine)], 멜록시캄[모빅(Mobic)], 나프록센[나프로신(Naprosyn)], 나부메톤[렐라펜(Relafen)], 케토롤락 트로메타민[토라돌(Toradol)], 나프록센/에소메프라졸[비모보[Vimovo)], 및 디클로페낙[볼타렌(Voltaren)] 및 이들의 조합물과 조합될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 오메가-3 지방산 또는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 작용제와 함께 또는 이와 교대로 투여된다. 오메가-3 지방산은 DGAT를 억제함으로써. 또한 퍼옥시좀 및 미토콘드리아 베타 산화를 자극함으로써, 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 2개의 오메가-3 지방산, 즉 아이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)은, PPAR-알파 및 PPAR-감마 둘 다에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 수산 유지(marine oil), 예컨대 어유는 EPA 및 DHA의 우수한 공급원이며, 이들은 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환, 특히 경증 고혈압, 고중성지방혈증의 위험 인자 및 응집 인자 VII 인지질 복합체 활성에 유리한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세라이드를 낮추고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 수축기 및 이완기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응집 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 임의의 심각한 부작용을 유발하지 않으면서 내성에 좋은 것으로 보인다. 오메가-3 지방산의 이러한 형태중 하나는, DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 오메가-3 장애 다중 불포화 지방산의 농축액이고, 상표명 오마콜(Omacor)(등록상표)로 시판되고 있다. 오메가-3 지방산의 이러한 형태는, 예를 들어 미국 특허 제 5,502,077 호, 제 5,656,667 호 및 제 5,698,594 호에 기술되어 있으며, 이들 특허를 본원에 참고로 인용한다.
PPAR은, 레티노이드, 스테로이드 및 갑상선 호르몬 수용체와 관련된, 핵 호르몬 수용체 상과(superfamily) 리간드-활성화된 전사 인자의 일원이다. 상이한 유전자의 생성물인 세 가지 별도의 PPAR 아형이 있으며, 이들은 통상적으로 PPAR-알파, PPAR-베타/델타(또는 단순히 델타) 및 PPAR-감마로 지정된다. 퍼옥시좀 활성을 자극하는 약리학적 약제의 포괄적인 부류는 PPAR 작용제, 예를 들어 PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제 및 PPAR-델타 작용제로 공지되어 있다. 몇몇 약리학적 약제는 PPAR 작용제(예컨대, 알파/감마 작용제 등)의 조합이고, 몇몇 다른 약리학적 약제가 이중 작용제/길항제 활성을 갖는다. 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질 같은 피브레이트는 PPAR-알파 작용제이고, 환자에게 사용되어 트리글리세라이드에 풍부한 지단백을 감소시키고, HDL을 증가시키며, 죽종형성-고밀도 LDL을 감소시킨다. 피브레이트는 전형적으로 이러한 환자에게 경구 투여된다. 페노피브레이트 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스터는, 혈중 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 낮추는 이들의 효능 때문에, 수년간 의학적 활성 성분으로서 공지되었다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-VEGF 제제와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 항-VEGF 제제의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아플리버셉트[에일리아(Eylea)(등록상표); 레게네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals)]; 라니비주맙[루센티스(Lucentis)(등록상표): 게넨테크(Genentech) 및 노바티스]; 및 페가프타니브[마쿠겐(Macugen)(등록상표); OSI 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals) 및 화이자(Pfizer)]; 베바시주맙[아바스틴(Avastin); 겐테크/로슈], 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알라민 락테이트, 및 코르티코스테로이드, 예컨대, 비제한적으로, 트리암시놀론 아세토나이드.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 C5 억제제(예를 들어, 본원 및 상기 표의 병용 요법을 위한 잠재적인 치료제의 비제한적인 예 항목에 기술된 보체 C5 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 에쿨리주맙; LFG316(노바티스/모포시스); 항-C5 siRNA(알닐램); ARC1005(노보 노르디스크); 코버신(Volution Immuno-Pharmaceuticals); 무보딘(아디엔느 Pharma); RA101348(라 파마(Ra Pharma)); SOBI002(스웨디쉬 오르펀 바이오비트럼); 소마머(소마로직); 에르디그나(아디엔느 파마); ARC1905(옵토테크); MEDI7814(메디이뮨); NOX-D19(녹손); IFX-1, CaCP29(인플라알엑스); PMX53, PMX205(세팔론(Cephalon), 테바(Teva)); CCX168(케모센트릭스(ChemoCentryx)); ADC-1004(앨리게이터 바이오사이언스(Alligator Bioscience)); 및 항-C5aR-151, NN8209; 항-C5aR-215, NN8210(노보 노르디스크))와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-프로페리딘(anti-properidin) 제제(예를 들어, 전술된 항-프로페리딘 제제, 예컨대, 비제한적으로, NM9401(노벨메드))와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 C3 억제제(예를 들어, 전술된 보체 C3 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유사체, 예를 들어 콤프스타틴/POT-4(포텐시아 파마슈티칼스(Potentia Pharmaceuticals)); ARC1905(아르케믹스(Archemix)); 4(1MEW)APL-1,APL-2(아펠리스(Appelis)); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(아민다스) 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자: TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄)(토리 파마슈티칼스); 비카시오맙, NM9308(노벨메드); CVF, HC-1496(인코드) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈티칼스); rFH(오프테리온); H17 C3(C3b/iC3b)(엘루시스 테라퓨틱스); 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)(셀덱스); 및 CRIg/CFH)와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-FB siRNA(알닐램); CFB 및 CFD용 FCFD4514S(제넨테크/로슈) 소마머(소마로직); TA106(알렉시온 파마슈티칼스); 5C6, 및 AMY-301(아민다스)로부터 선택되는 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-MASP2, 항-C1, 또는 항-CR3 분자(예컨대, 비제한적으로, 신라이즈(바이로파마/박스터); TNT003(트루 노쓰); OMS721(오메로스); OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG(바이오테라))와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 본원에 기술된 PDGF 억제제(예컨대, 비제한적으로, 소라페닙토실레이트; 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙; 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 센노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜)과 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 시스템의 추가적인 억제제 또는 상이한 생물학적 메커니즘 작용을 갖는 또다른 활성 화합물과 함께, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 에쿨리주맙과 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 CP40과 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 제제는 PEGylated-CP40이다. CP40은, C3b에 대해 강한 결합 친화성을 나타내고 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH) 적혈구의 용혈을 억제하는 펩타이드 억제제이다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 콤프스타틴/POT-4(포텐시아 파마슈티칼스); ARC1905(아르케믹스); 4(1MEW)APL-1,APL-2(아펠리스); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(아민다스); PDGF 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 소라페닙토실레이트, 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙; 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 센노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜; 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(알닐램); CFB 및 CFD용 FCFD4514S(제넨테크/로슈) 소마머(소마로직); TA106(알렉시온 파마슈티칼스); 5C6, 및 AMY-301(아민다스); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예컨대, 비제한적으로, TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄)(토리 파마슈티칼스); 비카시오맙, NM9308(노벨메드); CVF, HC-1496(인코드) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈티칼스); rFH(오프테리온); H17 C3(C3b/iC3b)(엘루시스 테라퓨틱스); 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)(셀덱스); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항-C1s, 또는 항-C1n 분자, 예컨대, 비제한적으로, 신라이즈(바이로파마/박스터); TNT003(트루 노쓰); OMS721(오메로스); OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG(바이오테라)이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 포함하는 효과량의 조성물을, 보체 시스템의 추가적인 억제제 또는 상이한 메커니즘 작용을 통해 작용하는 활성제와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 메토트렉세이트와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여된다: 살리실레이트, 예컨대 아스피린[아나신(Anacin), 아스크립틴(Ascriptin), 바이엘 아스피린(Bayer Aspirin), 에코트린(Ecotrin)] 및 살살레이트[모노-게식(Mono-Gesic, 살게식(Salgesic)]; 비스테로이드성 소염제(NSAID); 사이클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2) 효소의 비선택적인 억제제, 예컨대 디클로페낙[카타플람(Cataflam), 볼타렌(Voltaren)], 이부프로펜[아드빌(Avil), 몬트린(Montrin)], 케토프로펜[오루디스(Orudis)], 나프록센[알레브(Aleve), 나프로신(Naprosyn)], 피록시캄[펠덴(Feldene)], 에토돌락[로딘(Lodine)], 인도메타신, 옥사프로진[데이프로(Daypro)], 나부메톤[렐라펜(Relafen)], 및 멜록시캄[모빅(Mobic)]; 선택적인 사이클로-옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브[셀레브렉스(Celebrex)]; 질환-개선 항-류마티스 약물, 예컨대 아자티오프린[이무란(Imuran)], 사이클로스포린[산디뮨(Sandimmune), 네오랄(Neoral)], 금 염[리다우라(Ridaura), 솔가날(Solganal), 오롤레이트(Aurolate), 미오크리신(Myochrysine)], 하이드록시클로로퀸[플라퀘닐(Plaquenil)], 레플루노미드[아라바(Arava)], 메토트렉세이트[류마트렉스(Rheumatrex)], 페니실아민[쿠프리민(Cuprimine)], 및 설파살라진[아줄피딘(Azulfidine); 생물학적 약물, 예컨대 아바타셉트[오렌시아(Orencia)], 에타너셉트[엔브렐(Enbrel)], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙[후미라(Humira)], 및 아나킨라[키네렛(Kineret)]; 코르티코스테로이드, 예컨대 베타메타손[셀레스톤 솔루스판(Celestone Soluspan), 코르티손[코르톤(Cortone)], 덱사메타손[데카드론(Decadron)], 메틸프레드니솔론[솔루메드롤(SoluMedrol), 데포메드롤(DepoMedrol)], 프레드니솔론[델타-코르테프(Delta-Cortef)], 프레드니손[델타손(Deltasone), 오라손(Orasone)], 및 트리암시놀론[아리스토콜트(Aristocort)]; 금 염, 예컨대 오라노핀[리다우라(Ridaura)]; 오로티오글루코즈[솔가날(Solganal)]; 오롤레이트; 미오크리신, 또는 이들의 임의의 조합물.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 시스템의 추가적인 억제제 또는 상이한 메커니즘 작용을 통해 작용하는 활성제와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 코르티코스테로이드와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 코르티코스테로이드의 예는, 비제한적으로, 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤 및 메틸프레드니솔론을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 예를 들어 하기로부터 선택되는 하나 이상의 항-다발성 경화증 약물과 조합된다: 오바지오(Aubagio)(테리플루노미드), 아보넥스(Avonex)(인터페론 베타-1a), 베타세론(Betaseron)(인터페론 베타-1b), 코팍손(Copaxone)(글래티라머 아세테이트), 엑스타비아(Extavia)(인터페론 베타-1b), 길레냐(Gilenya)(핑골리모드), 렘트라다(Lemtrada)(알렘투주맙), 노반트론(Novantrone)(미톡산트론), 플레그리디(Plegridy)(페그인터페론 베타-1a), 레비프(Rebif)(인터페론 베타-1a), 텍피데라(Tecfidera)(디메틸 푸마레이트), 티사브리(Tysabri)(나탈리주맙), 솔루-메드롤(Solu-Medrol)(메틸프레드니솔론), 고용량 경구 델타손(Deltasone)(프레드니손), 에이치피 악타 젤(H.P. Acthar Gel)(ACTH), 또는 이들의 조합물.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 또다른 약제와 조합으로, 상기 약제의 부작용을 완화 또는 감소시키기에 유용하다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 양자 세포 전이 요법과 조합으로 이용되어, 이러한 요법에 수반되는 염증 반응, 예를 들어 시코카인 매개 반응(예컨대, 사이토카인 방출 증후군)을 감소시킬 수 있다. 하나의 실시양태에서, 양자 세포 전이 요법은 키메라 항원 T-세포(CAR T)의 사용을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 양자 세포 전이 요법은 혈액체 또는 고형 암, 예를 들어 B-세포 관련 혈액암을 치료하기 위한 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T) 또는 수지상 세포의 사용을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 혈액체 또는 고형 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 췌장암, 교모세포종, 또는 CD19를 발현하는 암이다.
추가적인 대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, 만성 용혈, 시신경 척수염 또는 이식 거부를 치료하기 위하여 에쿨리주맙과 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, C3 사구체병증, 예를 들어 DDD 또는 C3GN, 만성 용혈, 시신경 척수염 또는 이식 거부를 치료하기 위해, 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유도체와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 콤프스타틴/POT-4(포텐시아 파마슈티칼스); ARC1905(아르케믹스); 4(1MEW)APL-1,APL-2(아펠리스); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(아민다스); PDGF 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 소라페닙 토실레이트; 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙; 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 센노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜; 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(알닐램); CFB 및 CFD용 FCFD4514S(제넨테크/로슈) 소마머(소마로직); TA106(알렉시온 파마슈티칼스); 5C6, 및 AMY-301(아민다스); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예컨대, 비제한적으로, TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄)(토리 파마슈티칼스); 비카시오맙, NM9308(노벨메드); CVF, HC-1496(인코드) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈티칼스); rFH(오프테리온); H17 C3(C3b/iC3b)(엘루시스 테라퓨틱스); 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)(셀덱스); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항-C1s, 또는 항-C1n 분자, 예컨대, 비제한적으로, 신라이즈(바이로파마/박스터); TNT003(트루 노쓰); OMS721(오메로스); OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG(바이오테라)이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 매개된 장애의 치료를 위해 리툭산과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염을 갖는 육아육종(GPA[베게너(Wegener's) 육아종증], 및 현미경 다발성 혈관염(MPA)이다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 루푸스이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 루푸스 치료를 위한 통상적인 DLE 치료와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
통상적인 DLE 치료의 예는 국소 코르티코스테로이드 연고 또는 크림, 예컨대 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 베타메타손 발레레이트 또는 베타메타손 다이프로피오네이트를 포함한다. 내성 플라크에는 피내 코르티코스테로이드를 주사할 수 있다. 다른 가능한 DLE 치료는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 피메크롤리무스 크림 또는 나크롤리무스 연고를 포함한다. 특히 내성인 경우에는 하이드록시클로로퀸[플라크닐(PLAQUENIL)] 같은 전신 항말라리아제로 치료할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 메토트렉세이트와 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 아자티오프린과 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 비-스테로이드성 소염 약물과 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 벨리무맙[벤리스타(Benlysta)]과 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 하이드록시클로로퀸(플라크닐(Plaquenil))과 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 시팔리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS721(오메로스)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS906(오메로스)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP) 또는 aHUS이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 생물학적 약제[예를 들어, CAR T-세포 요법 같은 획득(adoptive) T-세포 요법(ACT), 또는 단일클론 항체 요법]의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 소염제, 면역 억제제 또는 항-사이토카인 약제과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 예를 들어 IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ를 표적으로 하는 항-사이토카인 화합물과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 항-사이토카인 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타너셉트, 프로토픽, 에팔리주맙, 알레파셉트, 아나킨라, 실툭시맙, 세쿠키부맙, 우스테키누맙, 골리무맙 및 토실리주맙, 또는 이들의 조합물과 조합으로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 추가적인 소염제는, 비제한적으로, 비-스테로이드성 소염제(들)(NSAID); 사이토카인 억제 소염제(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356[인간화된 항-TNFα 항체; 셀테크(Celltech)/바이엘]; cA2/인플릭시맙[키메라 항-TNFα 항체; 센토콜(Centocor)]; 75kdTNFR-IgG/에타너셉트[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 이뮤넥스(Immunex)]; 55kdTNF-IgG[55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 호프만-라로슈(Hoffmann-LaRoche)]; IDEC-CE9.1sB 210396(비-방혈성 영장류화 항-CD4 항체; IDEC/스미스클라인); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2[IL-2 융합 단백질; 세라겐(Seragen)]; 안티-택[인간화된 항-IL-2Rα; 프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs)/로슈]; IL-4(소염성 사이토카인; DNAX/쉐링); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염성 사이토카인; DNAX/쉐링); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 작용제(예를 들어, 작용제 항체); IL-1RA[IL-1 수용체 길항제; 시너젠(Synergen)/암젠(Amgen)]; 아나킨라[키너렛(Kineret)(등록상표)/암젠]; TNF-bp/s-TNF(가용성 TNF 결합 단백질); R973401(포스포디에스테라제 유형 IV 억제제); MK-966(COX-2 억제제); 일로프로스트, 레플루노미드(소염제 및 사이토카인 억제제); 트라넥삼산(플라스미노겐 활성화 억제제); T-614(사이토카인 억제제); 프로스타글란딘 E1; 테니댑(비-스테로이드성 소염제); 나프록센(비-스테로이드성 소염제); 멜록시캄(비-스테로이드성 소염제); 이부프로펜(비-스테로이드성 소염제); 피록시캄(비-스테로이드성 소염제); 디클로페낙(비-스테로이드성 소염제); 인도메타신(비-스테로이드성 소염제); 설파살라진; 아자티오프린; ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제(티로신 키나아제 zap-70 또는 lck의 억제제); TNF-컨버타제 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터류킨-11; 인터류킨-13; 인터류킨-17 억제제; 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로르암부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 항-흉선 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구 투여되는 펩티드 및 콜라겐; 로젠자릿 디나트륨; 사이토카인 조절제(CRAB) HP228 및 HP466[휴텐 파마슈티칼스 인코포레이티드(Houghten Pharmaceuticals, Inc.)]; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오티드[ISIS 2302; 아이시스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Isis Pharmaceuticals, Inc.)]; 가용성 보체 수용체 1[TP10; 티 셀 사이언시즈 인코포레이티드(T Cell Sciences, Inc.)]; 프레드니손; 올고테인; 글리코즈아미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL-2R 항체; 수산 및 식물성 지질(어류 및 식물 종자 지방산); 오라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역 글로불린; 질류톤; 아자리빈; 미코페놈산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로즈(쎄라펙틴); 및 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 에타너셉트와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 에타너셉트 및 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 인플릭시맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 골리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.
예방 또는 동시 항균 요법을 위한 병용
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해, 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하기 이전에 효과량의 예방용 항균 백신을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하기 이전에, 효과량의 예방용 항균제, 예컨대 약학 제제를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여한 이후에, 효과량의 항균 백신을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여한 이후에, 효과량의 예방용 항균제, 예컨대 약학 제제를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 PNH, C3G 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 대상은 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 대상은 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여 이후에 대상에게 함께 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여와 함께 함께 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물이 개체에 투여되고, 상기 화합물 또는 염의 투여 기간 동안, 세균 감염에 대한 백신이 상기 개체에 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 개체에는, 인자 D 억제제 투여 동안, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물이 항생제 화합물과 조합으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여 이후에, 및 인자 D 억제제 투여 동안 항생제 화합물과 조합으로, 개체에 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 수용하기 이전에, 네이세리아 메닝기티디스 세균에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 하에모필루스 인플루엔재(Haemophilu influenzae)에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 하에모필루스 인플루엔자는 하에모필루스 인플루엔자 혈청형 B(Hib)이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애중 하나 이상의 조합에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다.
또다른 실시양태에서, 상기 개체는, 그램-음성 세균으로부터 선택되는 세균에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 그램-양성 세균으로부터 선택되는 세균에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애중 하나 이상, 및 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르데텔라 페르투씨스(Bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 에를리치아 에윙기(Ehrlichia ewingii), 에를리치아 차펜시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리치아 카니스(Ehrlichia canis), 네오릭케치아 세네츠(Neorickettsia sennetsu), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 마요니(Borrelia mayonii), 보렐리아 아프젤리(Borrelia afzelii), 보렐리아 가리니(Borrelia garinii), 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 중 하나 이상(이들로 한정되지는 않음)의 조합에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다.
하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 장티푸스 백신, 생[비보티프 베르나(Vivotif Berna) 백신, 팍스박스(PaxVax)], 장티푸스 Vi 다당류 백신[티핌(Typhim) Vi, 사노피(Sanofi)], 폐렴구균 23-다가 백신, PCV13[뉴모박스(Pneumovax) 23, 메르크(Merck)], 폐렴구균 7-가 백신, PCV 7[프레브나(Prevnar), 화이자], 폐렴구균 13-가 백신, PCV13(프레브나 13, 화이자), 하에모필루스 b 접합체(prp-t) 백신[ActHIB, 사노피; 히브릭스(Hibrix), GSK], 하에모필루스 b 접합체(hboc) 백신[HibTITER, 뉴런 바이오테크(Neuron Biotech)], 하에모필루스 b 접합체(prp-omp) 백신[페드박스(Pedvax)HIB, 메르크], 하에모필루스 b 접합체(prp-t) 백신/수막구균 접합체 백신[멘히브릭스(MenHibrix), GSK], 하에모필루스 b 접합체(prp-t) 백신/수막구균 접합체 백신/B형 간염 백신[콤백스(Comvax), 메르크], 수막구균 다당류 백신[메노뮨(Menomune) A/C/Y/W-135, 사노피], 수막구균 접합체 백신/디프테리아 CRM197 접합체[멘베오(Menveo), GSK; 메낙트라(Menactra), 사노피], 수막구균 B군 백신[벡세로(Bexsero), GSK; 트루멘바(Trumenba), 화이자], 흡착 탄저 백신[바이오트락스(Biothrax), 이멀전트 바이오솔루션즈(Emergent Biosolutions)], 파상풍 변성 독소[Te 아낙톡살 베르나(Te Anatoxal Berna), 헨드릭스 리져널 헬쓰(Hendricks Regional Health)], 바실러스 칼메트 및 게링(Bacillus Calmette and Guerin), 생(live), 방광내[쎄라시스(TheraCys), 사노피; 티스(Tice) BCG, 올거논(Organon)], 콜레라 백신, 생, 경구[바코라(Vachora), 사노피; 두코랄(Dukoral), SBL 백신즈(SBL Vaccines); 샨콜(ShanChol), 샨타 바이오텍(Shantha Biotec); 마이크로메덱스(Micromedex), 트루벤 헬쓰(Truven Health)], 파상풍 변성 독소 및 흡착 디프테리아[티댑(Tdap); 데카백(Decavac), 사노피; 테니백(Tenivac), 사노피; td, 매사추세츠 바이올로지컬 랩스], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해[디탭(DTap); 댑타셀(Daptacel), 사노피; 인판릭스(Infanrix), GSK; 트리페디아(Tripedia), 사노피], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해/소아마비[킨릭스(Kinrix), GSK; 콰드라셀(Quadracel), 사노피], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해 파상풍/B형 간염/소아마비[페디아릭스(Pediarix), GSK], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해/소아마비, 하메오필루스 인플루엔자 유형 b[펜타셀(Pentacel), 사노피] 및/또는 디프테리아, 및 백일해[티댑; 부스트릭스(Boostrix), GSK; 아다셀(Adacel), 사노피], 또는 이들의 조합으로부터 선택되는(이들로 한정되지는 않음) 하나 이상의 백신을 접종받는다.
전술된 바와 같이, 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 수용하는 개체는, 본원에 기술된 인자 D 억제제에 더하여, 항생제 화합물을 예방용으로 투여받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 활성 화합물의 투여 동안 세균 감염의 발생을 감소시키기 위하여 항생제 화합물을 투여받는다. 본원에 기술된 인자 D 억제제와 함께 투여하기 위한 항생제 화합물은, 세균 감염의 효과를 예방하거나 감소시키는, 유용한 임의의 항생제일 수 있다. 항생제는 당분야에 널리 공지되어 있고, 비제한적으로, 아미카신[아미킨(Amikin)], 겐타마이신[가라마이신(Garamycin)], 카나마이신[칸트렉스(Kantrex)], 네오마이신[네오-프라딘(Neo-Fradin)], 네틸마이신[네트로마이신(Netromycin)], 토브라마이신[넵신(Nebcin)], 파로모마이신[후마틴(Humatin)], 스트렙토마이신, 스펙티노마이신[트로비신(Trobicin)], 겔다나마이신, 허비마이신, 리팍시민[지팍산(Xifaxan)], 로라카베프[로라비드(Lorabid)], 어타페넴[인반즈(Invanz)], 될페넴[될박스(Doribax)], 이미페넴/실라스타틴[프리막신(Primaxin)], 메로페넴[메렘(Merrem)], 세파드록실[두리세프(Duricef)], 세파졸린[안세프(Ancef)], 세팔로틴/세팔로씬[케플린(Keflin)], 세팔렉신[케플렉스(Keflex)], 세파클러[디스타클러(Distaclor)], 세파만돌[만돌(Mandol)], 세폭시틴[메폭신(Mefoxin)], 세프로질[세프질(Cefzil)], 세푸록심[세프틴(Ceftin), 지나트(Zinnat)], 세픽심[세프스팬(Cefspan)], 세프디니르[옴니세프(Omnicef), 세프디엘(Cefdiel)], 세프디토렌[스펙트라세프(Spectracef), 메이액트(Meiact)], 세포페라존[세포비드(Cefobid)], 세포탁심[클라포란(Claforan)], 세포독심[반틴(Vantin), 세프타지딤[포르타즈(Fortaz)], 세프티부텐[세닥스(Cedax)], 세프티족심[세피족스(Cefizox)], 세프트리악손[로세핀(Rocephin)], 세페핌[막시핌(Maxipime)], 세프타롤린 포사밀[테플라로(Teflaro)], 세프토비프롤[제프테라(Zeftera)], 테이코플라닌[타르고시드(Targocid)], 반코마이신[반코신(Vancocin)], 텔라반신[비바티브(Vibativ)], 달바반신[달반스(Dalvance)], 오리타반신[오르박티브(Orbactiv)], 클린다마이신[클레오신(Cleocin)], 린코마이신[린코신(Lincocin)], 다프토마이신[쿠비신(Cubicin)], 아지트로마이신[지트로막스(Zithromax), 서마메드(Sumamed), 지트론(Xithrone)], 클라리트로마이신[비악신(Biaxin)], 디리트로마이신[다이나박(Dynabac)], 에리트로마이신[에리토신(Erythocin), 에리트로페드(Erythroped)], 록시트로마이신, 트롤레안도마이신[타오(Tao)], 텔리트로마이신[케텍(Ketek)], 스피라마이신[로바마이신(Rovamycine)], 아즈트레오남[아작탐(Azactam)], 푸라졸리돈[푸록손(Furoxone)], 니트로푸란토인[마크로단틴(Macrodantin), 마크로비드(Macrobid)], 린졸리드[자이복스(Zyvox)], 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린[노바목스(Novamox), 아목실(Amoxil)], 암피실린[프린시펜(Principen)], 아즐로실린, 카베니실린[게오실린(Geocillin)], 클록사실린[테고펜(Tegopen)], 디클록사실린[다이나펜(Dynapen)], 플루클록사실린[플록사펜(Floxapen)], 메즐로실린[메즐린(Mezlin)], 메티실린[스타프실린(Staphcillin)], 나프실린[유니펜(Unipen)], 옥사실린[프로스타플린(Prostaphlin)], 페니실린 G[펜티즈(Pentids)], 페니실린 V[비티즈(Veetids)(Pen-Vee-K)], 피페라실린[피프라실(Pipracil)], 페니실린 G[화이자펜(Pfizerpen)], 테모실린[네가반(Negaban)], 티카실린[티카(Ticar)], 아목시실린/클라불라네이트[오그멘틴(Augmentin)], 암피실린/술박탐[우나신(Unasyn)], 피페라실린/타조박탐[조신(Zosyn)], 티카르실린/클라불라네이트[티멘틴(Timentin)], 바시트라신, 콜리스틴(콜리-마이신-에스(Coly-Mycin-S)), 폴리마익신 B, 시프로플록사신[시프로(Cipro), 시프록신(Ciproxin), 시프로베이(Ciprobay)], 에녹사신[페네트렉스(Penetrex)], 가티플록사신[테퀸(Tequin)], 게미플록사신[팍티브(Factive)], 레보플록사신[레바퀸(Levaquin)], 로메플록사신[막사퀸(Maxaquin)], 목시플록사신[아벨록스(Avelox)], 날리딕스산[네그램(NegGram)], 노르플록사신[노록신(Noroxin)], 오플록사신[플록신(Floxin), 오쿠플록스(Ocuflox)], 트로바플록사신[트로반(Trovan)], 그레파플록사신[락사(Raxar)], 스파르플록사신[자감(Zagam)], 테마플록사신[옴니플록스(Omniflox)], 마페니드[술파밀론(Sulfamylon)], 설프아세트아마이드[술라미드(Sulamyd), 블레프(Bleph)-10], 설파디아진[마이크로-설폰(Micro-Sulfon)], 실버 설파디아진[실바덴(Silvadene)], 설파디메톡신[디-메톡스(Di-Methox), 앨본(Albon)], 설파메티졸[티오설필 포르테(Thiosulfil Forte)], 설파메톡사졸[간타놀(Gantanol)], 설파닐아마이드, 설파살라진[아줄피딘(Azulfidine)], 설피속사졸[간트리신(Gantrisin)], 트리메토프림-설파메톡사졸[코-트리목사졸(Co-trimoxazole)](TMP-SMX)[박트림(Bactrim), 셉트라(Septra)], 설폰아마이도크리소이딘[프론토실(Prontosil)], 데메클로사이클린[데클로마이신(Declomycin)], 독시사이클린[비브라마이신(Vibramycin)], 미노사이클린[미노신(Minocin)], 옥시테트라사이클린[테라마이신(Terramycin)], 테트라사이클린[수마이신(Sumycin), 아크로마이신(Achromycin) V, 스테클린(Steclin)], 클로파지민[람프렌(Lamprene)], 답손[아블로술폰(Avlosulfon)], 카프레오마이신[카파스타트(Capastat)], 사이클로세린[세로마이신(Seromycin)], 에탐부톨[마이암부톨(Myambutol)], 에티온아마이드[트레카터(Trecator)], 이소니아지드(I.N.H), 피라진아마이드[알딘아마이드(Aldinamide)], 리팜피신[리파딘(Rifadin), 리막탄(Rimactane)], 리파부틴[마이코부틴(Mycobutin)], 리파펜틴[프리프틴(Priftin)], 스트렙토마이신, 알스펜아민[살바산(Salvarsan)], 클로르암페니콜[클로로마이세틴(Chloromycetin)], 포스포마이신[모누롤(Monurol), 모누릴(Monuril)], 푸시드산[후시딘(Fucidin)], 메트로니다졸[플라길(Flagyl)], 무피로신[박트로반(Bactroban)], 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴[시너시드(Synercid)], 티암페니콜, 티게사이클린[티가실(Tigacyl)], 티니다졸[틴다막스 파시긴(Tindamax Fasigyn)], 트리메토프림[프롤로프림(Proloprim), 트림펙스(Trimpex)], 및/또는 테익소박틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세팔로스포린, 예를 들어 세프트리악손 또는 세포탁심, 암피실린/설박탐, 페니실린 G, 암피실린, 클로르암페니콜, 플루오로퀴놀론, 아즈트레오남, 레보플록사신, 목시플록사신, 게미플록사신, 반코마이신, 클린다마이신, 세파졸린, 아지트로마이신, 메로페넴, 세프타롤린, 티게사이클린, 클라리트로마이신, 목시플록사신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세푸록심, 악세틸, 시프로플록사신, 리팜핀, 미노사이클린, 스피라마이신 및 세픽심, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 예방용 항생제를 투여받는다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
약어
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
일반적 방법
모든 비수성 반응은 무수 용매를 사용하여 건조 아르곤 또는 질소 기체 대기 하에 수행된다. 반응 과정 및 표적 화합물의 순도는 하기 열거된 2 종류의 액체 크로마토그래피(LC) 방법 중 하나를 사용하여 측정된다. 출발 물질, 중간체 및 최종 산물의 구조는, NMR 분광법 및 질량 분광법을 비롯한 표준 분석 기술에 의해 확인된다.
LC 방법 A
장치: 워터스 액큐어티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance) LC
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 mm
컬럼 온도: 40℃
이동 상: 용매 A: H2O + 0.05% FA; 용매 B: CH3CN + 0.05% FA
유속: 0.8 mL/min
구배: 0.24 min @ 15% B, 3.26 min 구배 (15-85% B), 이후 0.5 min @ 85% B.
검출: UV (PDA), ELS, 및 MS (EI 모드 중 SQ)
LC 방법 B
장치: 쉬마즈(Shimadzu) LC-2010A HT
컬럼: 아테나(Athena), C18-WP, 50 Х 4.6 mm, 5 mm
컬럼 온도: 40℃
이동 상: 용매 A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0.1; 용매 B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0.1
유속: 3 mL/min
구배: 0.4 min @ 30% B, 3.4 min 구배 (30-100% B), 이후 0.8 min @ 100% B
검출: UV (220/254 nm)
LC 방법 C
장치: DAD 검출기가 구비된 애질런트(Agilent) 1100/1200 시리즈 LC 시스템
컬럼: 아틀란티스(Atlantis) dC18 (250 x 4.6) mm, 5 μm
컬럼 온도: 주위 온도
이동 상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동 상 B: 아세토나이트릴
유속: 1.0 mL/min
구배:
Figure pct00470
검출: (210-400 nm)
LC 방법 D
장치: PDA 검출기가 구비된 쉬마즈 LC 20AD 시스템
컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX C18 (150 x 4.6) mm, 5 μm
컬럼 온도: 주위 온도
이동 상 A: 물 중 10mM NH4OAC, 이동 상 B: 아세토나이트릴
유속: 1.0 mL/min
구배:
Figure pct00471
검출: (210-400 nm)
실시예 1. 일반 합성 경로
본 발명의 화합물은 예컨대 중심 코어로부터 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 예컨대, 중심 코어 구조 1은 N-보호된 아미노산이며, 이때 X1은 질소이고, PG = 보호기이다. 하나의 실시양태에서, 상기 중심 코어는 아민과 커플링되어 구조 2의 아마이드(이때 L-B는 C(O)N 잔기를 포함함)를 생성한다. 이후 구조 2는 탈보호되어 구조 3을 생성할 수 있다. 구조 3은 구조 4(A-COOH)와 커플링되어 제 2 아마이드 결합을 생성하여, 화학식 I 내의 화합물을 형성한다. 상기 화학반응은 경로 1에 예시된다.
경로 1
Figure pct00472
다른 실시양태에서, 중심 코어 구조 5는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 화합물 과 반응되어 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 화합물과 반응되어 구조 6의 화합물을 생성한다. 하나의 실시양태에서, 구조 6은 탈보호되어 카복실산, 구조 7을 생성한다. 하나의 실시양태에서, 구조 7은 아민과 커플링되어 화학식 I 내의 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 이 화학반응은 경로 2에 예시된다.
경로 2
Figure pct00473
다른 실시양태에서, 구조 8은 탈보호되어 구조 9인 아민을 생성한다. 이어서 구조 9는 커플링되어 구조 6인 아마이드를 생성한다. 이어서 구조 6은 탈보호되어 구조 7인 카복실산을 생성한다. 이어서 구조 7은 커플링되어 화학식 I 내에 포함되는 아마이드를 형성한다. 화학반응은 경로 3에 예시된다.
경로 3
Figure pct00474
다른 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 아릴 잔기, 4-1은 중심 코어에 커플링되어 4-2를 생성한다. 보호된 산, 4-2는 탈블로킹되어 카복실산, 4-3을 형성한다. 상기 카복실산은 이어서 커플링되어 4-4인 아마이드 (L-B)를 형성한다. 헤테로아릴 또는 아릴 잔기, A'는 이어서 X11, X12, X13 및 X14 위치에 치환기를 추가하도록 추가로 유도체화되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 경로 4에 예시된다.
경로 4
Figure pct00475
다른 실시양태에서, 구조 5-1은 산, 구조 5-2에 커플링되어 구조 5-3을 생성한다. 카복실산, 구조 5-3은 탈블로킹되어 구조 5-4인 카복실산을 생성한다. 카복실산 구조 5-4는 아민에 커플링되어 생성물 아마이드 (L-B)를 형성하고, 이는 화학식 I 내의 화합물이다. 이 화학반응은 경로 5에 예시된다.
경로 5
Figure pct00476
다른 실시양태에서, 구조 10의 헤테로아릴 화합물은 아실화되어 구조 11의 화합물을 생성하고, 이때 LG는 이탈기이다. 예로서, 이탈기는 할라이드, 예컨대 브로마이드일 수 있다. 구조 11은 구조 12에 커플링되어 구조 13을 생성한다. 일부 실시양태에서, LG1은 이탈기이다. 일부 실시양태에서, LG1은 할라이드이다. 구조 13은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물에 커플링되어 구조 14를 생성한다. 일부 실시양태에서, 구조 13은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 보론산, 유기금속 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리된다. 일부 실시양태에서, 유기금속 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 구조 14는 유기산, 예컨대 비제한적으로 트리플루오로아세트산으로 처리되어 구조 15를 생성한다. 구조 15는 경로 1로부터 구조 3과 커플링되어 화학식 I 내에 포함되는 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 경로 6에 예시된다.
경로 6
Figure pct00477
다른 실시양태에서, 구조 17의 헤테로아릴 화합물은 아실화되어 구조 18의 화합물을 생성하고, 이때 LG는 이탈기이다. 예로서, 이탈기는 할라이드, 예컨대 브로마이드일 수 있다. 구조 18은 경로 6으로부터 활성화된 에스터, 구조 12와 커플링되어(이때 LG1는 할로겐일 수 있다) 구조 19를 생성한다.
구조 19는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물에 커플링되어 구조 20을 생성한다. 일부 실시양태에서, 구조 19는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 보론산, 유기금속 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리된다. 일부 실시양태에서, 유기금속 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 구조 20은 유기산, 예컨대 비제한적으로 트리플루오로아세트산으로 처리되어 구조 21을 생성한다. 구조 21은 경로 1로부터 구조 3과 커플링되어 화학식 I 내의 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 경로 7에 예시된다.
경로 7
Figure pct00478
다른 실시양태에서, 구조 8-1의 헤테로아릴 화합물은 아실화되어 구조 8-2의 화합물을 생성하고, 이때 LG는 이탈기이다. 예로서, 이탈기는 할라이드, 예컨대 브로마이드일 수 있다. 구조 8-2는 구조 8-3에 커플링되어 구조 8-4를 생성한다. 일부 실시양태에서, LG1 이탈기이다. 일부 실시양태에서, LG1은 할라이드이다.
구조 8-4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물과 커플링되어 구조 8-5를 생성한다. 일부 실시양태에서, 구조 8-4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 보론산, 유기금속 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리된다. 일부 실시양태에서, 유기금속 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 구조 8-5은 유기산, 예컨대 비제한적으로 트리플루오로아세트산으로 처리되어 구조 8-6을 생성한다. 구조 8-6은 경로 1로부터 구조 3과 커플링되어 화학식 I 내의 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 경로 8에 예시된다.
경로 8
Figure pct00479
Figure pct00480
다른 실시양태에서, 구조 9-1의 헤테로아릴 화합물은 아실화되어 구조 9-2의 화합물을 생성하고, 이때 LG는 이탈기이다. 예로서, 이탈기는 할라이드, 예컨대 브로마이드일 수 있다. 구조 9-2는 활성화된 에스터, 구조 9-3(이때 LG1은 할라이드일 수 있다)과 커플링되어, 구조 9-4를 생성한다. 구조 9-4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 화합물과 커플링되어 구조 9-5를 생성한다. 일부 실시양태에서, 구조 9-4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 보론산, 유기금속 촉매, 염기 및 유기 용매로 처리된다. 일부 실시양태에서, 유기금속 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 세슘 카보네이트이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 구조 9-5는 유기산, 예컨대 비제한적으로 트리플루오로아세트산으로 처리되어 구조 9-6을 생성한다. 구조 9-6은 경로 1로부터 구조 3과 커플링되어 화학식 I 내의 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 경로 9에 예시된다.
경로 9
Figure pct00481
다른 실시양태에서, 구조 10-1은 아민과 커플링되어 아마이드 (L-B), 및 구조 10-2를 생성한다. 구조 10-2는 아민과 커플링되어 화학식 I 내의 화합물을 생성한다. 이 화학반응은 경로 10에 예시된다.
경로 10
Figure pct00482
실시예 2. 중심 신톤의 예
Figure pct00483
.
ZA는 할로겐이다.
하나의 실시양태에서, 중수소화된 L-프롤린 신톤이 개시된다. 중수소화된 신톤은, 예컨대, 하기 화합물을 포함하나 이로 한정되지는 않는다:
Figure pct00484
.
구조 A는 중수소 옥사이드로 처리되어 구조 B를 생성할 수 있다. 예컨대 문헌[Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655]; [Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491] 및 WO 2014/037480 (p.103) 참조. 구조 B는 환원되어 구조 C를 생성할 수 있다. 문헌[Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655]; [Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491] 참조. 구조 C는 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건으로 처리되어 구조 D를 생성할 수 있다. 구조 B는 DAST로 처리되어 구조 E를 생성할 수 있다. WO 2014/037480 참조. 구조 A는 나트륨 보로듀테라이드로 처리되어 구조 F를 생성할 수 있다. 문헌[Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82] 참조. 화합물 F는 구조 K를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 문헌[Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82] 참조. 구조 B는 중수소화된 환원제, 예컨대 나트륨 보로듀테라이드로 처리되어 구조 G를 생성할 수 있다. 구조 G는 DAST로 처리되어 구조 H를 생성할 수 있다. 구조 F는 구조 K를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 문헌[Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82]. 구조 G는 구조 I을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 구조 J는 문헌[Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212]에 따라 제조될 수 있다. 구조 A-J는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 3. 중심-L-B 신톤의 제조
Figure pct00485
경로 1a, 1b 및 1c.
경로 1a에서, 5-아자스피로[2.4]헵탄-4,5-다이카복실산, 5-(1,1-다이메틸에틸) 에스터, (4S)-, CAS 209269-08-9는 문헌[Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 단계 2에서, 보호된 아자스피로[2.4]헵탄은 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 상기 커플링제는 HATU이다. 단계 3에서, 보호기가 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 1b에서, (4S) 4-옥사졸리딘카복실산, 하이드로클로라이드를 아민 보호제로 처리한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민 보호제는 다이-3급-부틸 다이카보네이트이다. 다른 실시양태에서, 3,4-옥사졸리딘다이카복실산, 3-(1,1-다이메틸에틸) 에스터, (4S)-,는 JPM2 파마슈티컬즈로부터 상업적으로 입수가능하다. 하나의 실시양태에서 상기 반응은 유기 용매에서 염기의 존재 하에 수행된다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 아세토나이트릴이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 4-다이멘틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 단계 2에서, 보호된 4-옥사졸리딘카복실산은 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 3에서, 보호기가 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 1c에서, (S)-5-(3급-부톡시카본일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산, CAS 1129634-44-1은 아크 팜(Ark Pharm)으로부터 상업적으로 이용가능하다. 단계 2에서, 상기 카복실산은 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 3에서 보호기는 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
Figure pct00486
경로 2a, 2b, 2c, 및 2d.
경로 2a에서, 상업적으로 이용가능한 Boc-L-프롤린은 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기가 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 2b에서, 엔아민(Enamine)으로부터 상업적으로 이용가능한 (1R, 3S, 5R)-2-[(3급-부톡시)카본일]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산은, 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기가 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 2c에서, 맨체스터 오가닉스(Manchester Organics)로부터 상업적으로 이용가능한 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산은, 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기가 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다.
경로 2d에서, 켐-임펙스(Chem-Impex)로부터 상업적으로 이용가능한 (S)-1-(3급-부톡시카본일)인돌린-2-카복실산은, 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재 하에 아민과 커플링되어 아마이드 결합; L-B 잔기를 생성한다. 하나의 실시양태에서, 상기 아민은 (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DMF이다. 하나의 실시양태에서, 상기 염기는 다이이소프로필에틸아민이다. 하나의 실시양태에서, 커플링제는 HATU이다. 단계 2에서, Boc 보호기가 제거된다. 하나의 실시양태에서, 출발 물질은 유기 용매의 존재 하에 산과 반응된다. 하나의 실시양태에서, 상기 산은 4N 염산이다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 다이옥산이다. 이 화학반응을 반응식 2에 예시한다.
중심-L-B-신톤으로 용이하게 전환될 수 있는 추가의 출발 물질은, 하기를 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다: (S)-1-(3급-부톡시카본일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-2-카복실산, CAS 90104-21-5, 아크 팜에서 입수가능; 사이클로펜트-1-엔-1,2-다이카복실산, CAS 3128-15-2, 아크 팜에서 구입; 이미다졸, 1H-이미다졸-1,2-다이카복실산, 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-에틸 에스터, CAS 553650-00-3, FCH 그룹으로부터 상업적으로 이용가능; Boc-L-옥타하이드로인돌-2-카복실산은 켐 임펙스로부터 구입 가능함. 화합물,
Figure pct00487
는 WO 2004/111041에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있고; (S)-Boc-5-옥소피롤리딘-2-카복실산은 알드리치 케미칼 컴퍼니로부터 입수가능하고; (1S,2S,5R)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.3.0]헥산-2-카복실산은 아크 팜으로부터 이용가능하고; (S)-3-Boc-티아졸리딘-2-카복실산은 알파 애사르(Alfa Aesar)로부터 입수가능하고; (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-클로로피롤리딘-2-카복실산은 아크 바이오사이언스로부터 입수가능하고; (1S,3aR,6aS)-2-(3급-부톡시카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복실산은 아크 팜으로부터 입수가능하고; 1,2-피롤리딘다이카복실산, 3-[[(페닐메톡시)카본일]아미노]-, 1-(1,1-다이메틸에틸) 에스터, (2S,3R)은 WO 2004/007501에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. Cbz 기는 제거될 수 있고, 아미노 기는 알킬화되어 본 발명의 중심 코어 화합물을 생성할 수 있다.
화합물
Figure pct00488
는 문헌[Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터는 노바티스의 WO 2012/093101에 따라 혼합물로서 제조될 수 있고, 입체이성질체는 궁극적으로 분리되어 일단 커플링되어 중심 코어-L-B 신톤을 생성할 수 있다. 화합물 (S)-Boc-5-옥소피롤리딘-2-카복실산은 알드리치 케미칼 컴퍼니로부터 입수가능하다.
실시예 4. L-B 잔기의 합성
반응식 4-1
Figure pct00489
반응식 4-1: 단계 1에서, 적절하게 치환된 다이브로모 종을 당업계에 공지된 바와 같이 적절한 보론산으로 커플링시켜 바이아릴 및 트라이아릴 생성물의 혼합물을 형성하고, 이로부터 목적하는 바이아릴 화합물을 단리한다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 바이아릴 종은 활성화된 마그네슘을 갖는 그리냐르 시약으로 전환된다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 알데하이드를 이전 제조된 그리냐르 시약으로 처리하여 알코올을 형성한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 알코올은 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐 포스핀을 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 브로마이드로 전환된다. 단계 5에서, 적절하게 치환된 브로마이드는 활성화된 마그네슘을 갖는 그리냐르 시약으로 전환된다.
실시예 5. C-L-B 잔기의 합성
반응식 5-1
Figure pct00490
Figure pct00491
1. [Herdeis, C., et al. (1994). Liebigs Ann. Chem.(11): 1117-1120]
반응식 5-1: 단계 1에서, 적절하게 치환된 카복실산은 당업계에 공지된 바와 같이 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 아마이드를 형성한다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 Boc-보호된 종은 산으로 탈보호되어 유리 아민을 방출한다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 아민은 당업계에 공지된 바와 같이 Cbz-보호되어 보호된 카복실산을 형성한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 카복실산은 당업계에 공지된 바와 같이 오르토 보호되어 에스터를 형성할 수 있다. 단계 5에서, 적절하게 치환되고 보호된 알켄을 카벤으로 처리하여 바이사이클릭 고리를 형성한다. 단계 6에서, 적절하게 치환된 에스터는 산으로 비누화되어 카복실산을 방출한다. 단계 7에서, 적절하게 치환된 Cbz-보호된 종은 수소로 탈보호되어 유리 아민을 방출시킨다.
반응식 5-2
Figure pct00492
반응식 5-2: 단계 1에서, 적절하게 치환된 설파이드는 당업계에 공지된 바와 같이 설폭사이드로 산화된다. 다르게는, 단계 2에서, 적절하게 치환된 설파이드는 당업계에 공지된 바와 같이 선폰으로 산화된다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 카복실산는 당업계에 공지된 바와 같이 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 아마이드를 형성한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 Boc-보호된 종을 산으로 탈보호시켜 유리 아민을 방출시킨다.
반응식 5-3
Figure pct00493
반응식 5-3: 단계 1에서, 적절하게 치환된 카복실산은 당업계에 공지된 바와 같이 아실 클로라이드로 전환된다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 아실 클로라이드는 당업계에 공지된 바와 같이 바인레브(Weinreb) 아마이드로 전환된다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 바인레브 아마이드는 그리냐르 시약과 반응되어 케톤을 수득한다. 착체 그리냐르 시약의 합성은 실시예 4에 기재되어 있다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 카바메이트 보호된 아민은 탈보호되어 유리 아민을 방출한다.
반응식 5-4
Figure pct00494
반응식 5-4: 단계 1에서 적절하게 치환된 아마이드는 로손(Lawesson) 시약으로 티오아마이드로 전환된다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 Boc-보호된 아민은 산으로 탈보호되어 유리 아민을 방출한다.
반응식 5-5
Figure pct00495
반응식 5-5: 단계 1에서, 적절하게 치환된 카복실산은 당업계에 공지된 바와 같이 바인레브 아마이드로 전환된다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 바인레브 아마이드는 당업계에 공지된 바와 같이 환원되어 알데하이드를 수득한다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 알데하이드를 아민으로 처리하고 쉬프 염기를 형성하고, 그 후 이를 단계 4에서 켄칭시킨다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 쉬프 염기는 적절한 친핵체로 처리되어 착체 아민을 형성한다. 단계 5에서, 적절하게 치환된 Boc-보호된 종은 산으로 탈보호되어 유리 아만을 방출한다.
반응식 5-6
Figure pct00496
반응식 5-6: 단계 1에서, 적절하게 치환된 알코올은 당업계에 공지된 바와 같이 TMS-Cl로 처리되어 실릴 에터를 수득한다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 실릴 에터는 나트륨 시아나이드로 처리되어 시아노 종을 수득한다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 시아노 종은 당업계에 공지된 바와 같이 환원되어 알데하이드를 수득한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 알데하이드는 보란으로 추가 환원되어 알코올을 수득한다. 단계 5에서, 적절하게 치환된 알코올은 당업계에 공지된 바와 같이 산화되어 카복실산을 수득한다. 단계 6에서, 적절하게 치환된 카복실산은 당업계에 공지된 바와 같이 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 아마이드를 형성한다. 단계 7에서, 적절하게 치환된 에스터는 바인레브 아마이드의 동일 반응계 내 형성 및 후속하는 메틸 그리냐르 시약에 의한 공격에 의해 메틸 케톤으로 전환된다. 단계 8에서, 적절하게 치환된 메틸 케톤은 브롬으로 처리되어 브로마이드를 수득한다. 적절한 출발 물질의 선택에 의해 키랄 중심의 모든 혼합물은 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 6. A 잔기의 합성
반응식 6-1
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
반응식 6-1: 단계 1에서, 적절하게 치환된 니트로 종은 당업계에 공지된 바와 같이 팔라듐으로 환원되어 아민을 수득한다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 알켄 종은 당업계에 공지된 바와 같이 에탄올의 동시적 첨가에 의해 브름화되어 브로마이드 종을 수득한다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 호변이성질체의 혼합물을 이전에 제조된 브로마이드 종으로 당업계에 공지된 바와 같이 처리하여 2 종의 이성질체를 수득하였다. 각각의 호변이성질체에 상응하는 적절하게 치환된 이성질체는 분리되거나 이후 단계에서 분리에 의해 후속 반응에서 혼합물로서 사용될 수 있다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 케탈 종은 당업계에 공지된 바와 같이 탈보호되고, 후속적으로 산의 존재 하에 고리화된다. 단계 5에서, 적절하게 치환된 시아노 종은 강 산으로 처리되어 1급 아마이드를 수득한다. 단계 6에서, 적절하게 치환된 헤테로사이클은 적절한 연결부의 브로마이드 종으로 처리되어 적절하게 보호된 종을 수득한다. 다양한 5-5 융합된 바이사이클릭 시스템은, 이 합성 프로토콜의 약간의 변형에 의해 적절하게 제조될 수 있고, 또다른 비제한적 예는, 1급 아마이드의 형성 및 연결부의 결합에 대해 동일한 조건으로 단계 5 내지 12에 제공된다. 단계 7에서 적절하게 치환된 아릴 종은 당업계에 공지된 바와 같이 브롬화된다. 단계 8에서 적절하게 치환된 에터 종은 당업계에 공지된 바와 같이 팔라듐으로 탈보호되어 알코올을 수득한다. 단계 9에서, 적절하게 치환된 알코올은 당업계에 공지된 바와 같이 산화되어 알데하이드를 수득한다. 단계 10에서, 적절하게 치환된 알데하이드는 하이드라진으로 처리되어 먼저 쉬프 염기를 형성하고, 이어서 고리화되어 바이사이클릭 시스템을 수득한다. 단계 11에서, 적절하게 치환된 바이사이클릭 시스템은 당업계에 공지된 바와 같이 요오드화된다. 단계 12에서, 적절하게 치환된 요오다이드는 나트륨 시아나이드로 처리되어 시아노 종을 수득한다.
반응식 6-2
Figure pct00500
반응식 6-2:
합성 프로토콜의 견고한 성질을 나타내는 아릴 치환기의 비제한적 예가 제공된다. 보론산 1-8은 적절하게 치환된 아릴 브로마이드로 처리되어 바이아릴 시스템을 수득한다.
반응식 6-3
Figure pct00501
반응식 6-3: 단계 1에서, 적절하게 치환되고 보호된 아닐린은 당업계에 공지된 바와 같이 설폰아마이드로 전환된다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 알코올은 당업계에 공지된 바와 같이 트라이플루오로설폰아마이드로 전환된다. 단계 3에서, 이전에 제조된 시약은 나트륨 하이드라이드로 처리되어 이들의 부가물을 수득한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 케탈은 강 루이스산으로 처리되고, 탈보호, 이어서 고리화되어 바이아릴 종을 수득한다. 단계 5에서, 적절하게 치환된 설폰아마이드는 염기의 존재 하에 탈보호되어 유리 아민을 수득한다. 대안적 실시양태에서, 이 합성 프로토콜은 다른 아닐린 이성질체에 적용되어 다른 위치 상에 치환기를 제공할 수 있다.
반응식 6-4
Figure pct00502
반응식 6-4: 단계 1에서, 적절하게 치환된 인돌은 당업계에 공지된 바와 같이 아실화된다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 헤테로사이클은 적절한 연결부의 브로마이드 종으로 처리되어 적절하게 보호된 종을 수득한다. 단계 3에서, 적절하게 치환된 아릴 브로마이드는 보론산으로 처리되어 아릴 종을 수득한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 벤질 알코올은 수소 가스 및 팔라듐의 존재 하에 탈보호되어 유리 알코올을 수득한다. 단계 5에서 적절하게 치환된 페놀은 설폰산 무수물로 처리되어 이탈기를 수득한다. 단계 6에서, 적절하게 치환된 아릴 종은 당업계에 공지된 바와 같이 보론산으로 전환된다. 단계 7에서, 적절하게 치환된 보론산은 구리 브로마이드로 처리되어 아릴 브로마이드 종을 수득한다. 대안적 실시양태에서, 이 합성 프로토콜은 다른 인돌 이성질체에 간단히 적용되어 다른 위치 상에 치환기를 제공할 수 있다.
반응식 6-5
Figure pct00503
반응식 6-5: 합성 프로토콜의 견고한 성질을 나타내는 아릴 치환기의 비제한적 예가 제공된다. 보론산 1-8은 적절하게 치환된 아릴 브로마이드로 처리되어 아릴 시스템을 수득한다.
실시예 7. L3-A 잔기의 합성
반응식 7-1
Figure pct00504
반응식 7-1: 단계 1에서, 적절하게 치환된 아릴 화합물을 브로마이드로 처리하여 설폰산 치환된 종을 수득한다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 설폰산 종은 당업계에 공지된 바와 같이 염소화된다.
반응식 7-2
Figure pct00505
반응식 7-2: 단계 1에서, 적절하게 치환된 아릴 화합물을 클로라이드로 처리하여 포스폰산 치환된 종을 수득한다. 단계 2에서, 적절하게 치환된 포스폰산 종은 당업계에 공지된 바와 같이 염소화된다.
실시예 8. 본 발명의 전구체 화합물의 비제한적 합성예
반응식 1. (((2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2- 카본일)아미노)메틸)- o -카보레인 (1) & (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2- 카본일)아미노)메틸)-닌도-도데카하이드로운데카보레이트 (8)의 리튬 염의 합성
Figure pct00506
단계 1: (((2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2- 카본일)아미노)메틸)- o -카보레인 (1): 0℃에서 DMF (10 vol) 중 (((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카본일)아미노)메틸)-o-카보레인 하이드로클로라이드 (8-S1, 1 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (8-S2, 1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.04 (s, 2H), 8.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H), 4.68 - 4.67 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30 - 1.30 (br, 10H).
단계 2: 리튬 (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2- 카본일)아미노)메틸)-닌도-도데카하이드로운데카보레이트 (8): 실온에서 EtOH (10 vol) 중 화합물 1 (1 당량)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노 하이드레이트 (0.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.30 (s, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 2H), 5.47 - 4.99 (m, 3H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.62 - 3.95 (m, 2H), 3.49 - 3.09 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.02 - 1.30 (br, 10H).
반응식 2: (1 S ,3a S ,6a R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일) 아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복스아마이드 (2)의 합성
Figure pct00507
Figure pct00508
단계 1: ( S )-메틸 4-(메틸티오)-2-(프로프-2-인-1-일아미노)부타노에이트 (2-S2): 0℃에서 20 분 동안 교반된, LiOH·H2O (6.6 g, 157.7 mmol), 4 Å 분자체 (39 g), 및 DMF (70 mL)의 혼합물에 L-메티오닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드 (2-S1, 15.0 g, 75.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 이 혼합물에 3-브로모프로프-1-인 (10.6 g, 90.1)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여액을 EtOAc (100 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 내지 15:1으로 용리)로 정제하여 2-S2 (8.8 g, 58.6% 수율)를 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
단계 2: ( S )-메틸 2-(((벤질옥시)카본일)(프로프-2-인-1-일)아미노)-4-(메틸티오)부타노에이트 (2-S3): (S)-메틸 4-(메틸티오)-2-(프로프-2-인-1-일아미노)부타노에이트 (2-S2, 8.8 g, 43.8 mmol), K2CO3 (18.1 g, 131.4 mmol), EtOAc (150 mL), 및 물 (150 mL)의 혼합물에 CbzCl (11.2 g, 65.7 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 약 pH 3까지 10% 수성 HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 Х 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1로 용리)로 정제하여 2-S3 (12.9 g, 87.9% 수율)를 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
단계 3: (2 S )-메틸 2-(((벤질옥시)카본일)(프로프-2-인-1-일)아미노)-4-(메틸설핀일)부타노에이트 (2-S4): MeOH (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카본일)(프로프-2-인-1-일)아미노)-4-(메틸티오) 부타노에이트 (2-S3, 12.9 g, 38.5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaIO4 (8.7 g, 40.4 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 Х 50 mL)로 추출하고, 합친 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 S4 (12 g, 88.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
단계 4: ( S )-메틸 2-(((벤질옥시)카본일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부트-3-에노에이트 (2-S5): 자일렌 (8 mL) 중 (2S)-메틸 2-(((벤질옥시)카본일)(프로프-2-인-1-일)아미노)-4-(메틸설핀일) 부타노에이트 (2-S4, 2.0 g, 5.69 mmol)의 혼합물을 140℃에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 25:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 2-S5 (480 mg, 23.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 288 (M+H)+.
단계 5: (1 S )-2-벤질 1-메틸 5-옥소-1,5,6,6a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2 (3 H )-다이카복실레이트 (2-S6): THF (8 mL) 중 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카본일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부트-3-에노에이트 (2-S5, 480 mg, 1.65 mmol)의 용액에 Co2(CO)8 (81.4 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO 분위기 (50 psi)로 가압하고, 100℃에서 밤새 혼합하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1 내지 2:1로 용리)로 정제하여 2-S6 (130 mg, 18.8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+.
단계 6: (1 S ,3a S ,6a R )-2-벤질 1-메틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1 H )-다이카복실레이트 (2-S7): MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 (1S)-2-벤질 1-메틸 5-옥소-1,5,6,6a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2 (3H)-다이카복실레이트 (2-S6, 130 mg, 0.41 mmol)의 용액에 Pd/C (13 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 수소 분위기 (벌룬) 하에 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 2-S7 (120 mg, 92.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
단계 7: (1 S ,3a S ,6a R )-2-벤질 1-메틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1 H )-다이카복실레이트 (2-S8): MeOH (3 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-2-벤질 1-메틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1H) -다이카복실레이트 (2-S7, 120 mg, 0.38 mmol)의 용액에 NaBH4 (14.3 mg) 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 (15 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2 Х 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1 내지 2:1로 용리)로 정제하여 2-S8 (90 mg, 수율 74.4%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
단계 8: (1 S ,3a S ,6a R )-2-벤질 1-메틸 5-(((4-플루오로페녹시)카보노티오일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1 H )-다이카복실레이트 (2-S9): DCM (5 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-2-벤질 1-메틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-1,2(1H)-다이카복실레이트 (2-S8, 143 mg, 0.45 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐티오노클로로포름에이트 (127.7 mg, 0.67 mmol) 및 DMAP (164.3 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl (10 mL), 물 (10 mL), 및 염수로 연속으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=20:1 내지 4:1)로 정제하여 2-S9 (110 mg, 수율 51.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 496 (M+Na)+.
단계 9: (1 S ,3a S ,6a R )-2-벤질 1-메틸 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1 H )-다이카복실레이트 (2-S10): 1,4-다이옥산 (3 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-2-벤질 1-메틸 5-(((4-플루오로페녹시)카보노티오일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1H)-다이카복실레이트 (2-S9, 110 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보나이트릴) (바조, 18.9 mg, 0.12 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (86.8 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 40:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 2-S10 (68 mg, 97.5% 수율)을 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
단계 10: (1 S ,3a S ,6a R )-2-((벤질옥시)카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복실산 (2-S11): THF (3 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-2-벤질 1-메틸 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-1,2(1H)-다이카복실레이트 (2-S10, 68 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 용액 (0.44 mL, 0.44 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 Et2O (2 Х 10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 약 pH 3까지 2 N 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 Х 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-S11 (40 mg, 61.7% 수율)를 경질 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
단계 11: (1 S ,3a S ,6a R )-벤질 1-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)헥사하이드로사이클로펜타[c] 피롤-2(1 H )-카복실레이트 (2-S12): DCE (4 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-2-((벤질옥시)카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복실산 (2-S11, 40 mg, 0.14 mmol), 6-브로모피리딘-2-아민 (25 mg, 0.14 mmol), 및 EEDQ (69.2 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 DIPEA (54.2 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 2-S12 (30 mg, 48.4% 수율)을 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
단계 12: (1 S ,3a S ,6a R )- N -(6-브로모피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복스아마이드 (2-S13) : AcOH (1.5 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-벤질 1-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)헥사하이드로사이클로펜타[c] 피롤-2(1H)-카복실레이트 (2-S12, 30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 30% HBr/AcOH 용액 (0.3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc (2 Х 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-S13 (25 mg, 조질물)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
단계 13: (1 S ,3a S ,6a R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-N -(6-브로모피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-카복스아마이드 (2): DMF (2 mL) 중 (1S,3aS,6aR)-N-(6-브로모피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1 -카복스아마이드 (2-S13, 25 mg, 0.08 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세트산 (25 mg, 0.08 mmol), 및 HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 2 (5 mg, 16.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 2.87 -2.84 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.98-1.58 (m, 7H). LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+.
반응식 3: ( S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드 (3)의 합성
Figure pct00509
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은 하기 단계를 통한 화합물 합성을 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다: 1) 커플링제, 예를 들면 EEDQ 또는 HATU를 사용하여 B-고리와 C-고리 사이에 아마이드 결합을 형성하는 단계; 2) 산을 사용하여 Boc-기를 제거하는 단계; 및 3) HATU를 사용하여 C-고리(이미 B-고리에 연결됨)와 A-고리 사이에 아마이드 결합을 형성하는 단계. 당업자는, C- 및 B-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가의 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 당업자는 또한, A-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가의 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다.
단계 1: ( S )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 (3-S2): DCE (10 mL) 중 3-S1 (230 mg, 0.902 mmol), 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (169 mg, 0.902 mmol), 및 EEDQ (446 mg, 1.80 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.6 mL, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90
Figure pct00510
에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 3-S2 (100 mg, 26.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
단계 2: ( S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드 (3-S3): 다이옥산 (2 mL) 중 3-S2 (100 mg, 0.236 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 용액 (1 mL, 2 M)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 3-S3 (105 mg, 100% 수율)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
단계 3: ( S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아마이드 (3): DMF 중 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (24 mg, 0.078 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.195 mmol), HATU (37.0 mg, 0.097 mmol), 및 3-S3 (21.0 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 3 (2.5 mg, 6.27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.09 (m , 3H), 1.88 (m , 5H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.34 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 616 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (49): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 16.6, 6.7 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.87 (dd, J = 2.3, 5.4 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 8.6, 13.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 2.7, 13.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 2.3, 5.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23-7..29 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 2H). 19Fδ-115.9.
(S)-2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-4-메틸펜탄산: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.90-5.94 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.73-5.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+.
(S)-2-((1R,3R,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-3-페닐프로판산: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.04 (m, 5H), 5.95-5.99 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.61-5.66 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 2H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14, 5.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.4, 6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.97-1.00 (m, 1H), 0.82-0.84 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 595 (M+H)+.
(R)-2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-4-메틸펜탄산: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+.
(2R)-2-{[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘 -5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]포름아마이도}-3-페닐프로판산: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 5.88 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 9H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.87 - 0.83 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 595(M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.13 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 671 [M+H] +.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.42-8.45 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.45 (t, 1H), 7.17-7.20 (t, 1H), 7.04-7.08 (t, 1H), 5.97-6.01 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.67-5.71 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 3H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.15-3.16 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.02-3.06 (d, J= 16 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.47 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 1H), 1.07-1.09 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
(1R,2S,5S)-3-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (td, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 0.89 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 0.83 - 0.79 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
(2S,4R)-N-(5'-아세틸-2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 5.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.61 - 2.60 (m , 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 1H).
반응식 4: (3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (4)의 합성
Figure pct00511
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은 C-고리 상에 친핵성 R201 기를 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 피페리딘은 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 친핵성 제제로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 당업자가 피페리딘 대신에 사용할 수 있는 기의 비제한적 예는 아제티딘, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 및 2-아자스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
단계 1: (3 S )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (4-S2): MeCN (2 mL) 중 4-S1 (25 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol), 피페리딘 (4 mg, 0.055 mmol), 및 NaI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 40:1 내지 30:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 33.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
단계 2: (3 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (4-S3): 다이옥산 (1 mL) 중 4-S2 (8 mg, 0.016 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
단계 3: (3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (4): DMF (2 mL) 중 4-S3 (10 mg, 0.025 mmol) 및 4-S4 (7.75 mg, 0.025 mmol)의 용액에 HATU (17.1 mg, 0.045 mmol) 및 DIPEA (0.018 mL, 0.10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 4 (2.1 mg, 12.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.35-5.33 (m, 1H), 4.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.83 (s, 4H), 1.60 (s, 4H). LC/MS (ESI) m/z: 685 (M+H)+.
(3 S )-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (5): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.90 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 711 (M+H)+.
(3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(아제티딘-1-일메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 15.8, 8.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+.
(3 S )-5-(3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (13): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 697 (M+H)+.
(3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (24): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 4.7 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.69 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 700 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (69): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.85-5.03 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 5H), 2.67-2.92 (m, 17H), 2.32-2.48 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.74 (m, 1H), 1.03-1.06 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 714/716 (M+H)+.
반응식 5: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(아제티딘-1-일메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (9)의 합성
Figure pct00512
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은 HATU 또는 상이한 펩타이드 커플링제, 예를 들면 TBTU 를 사용하여 C-고리 (이미 B-고리에 연결됨)과 A-고리 사이에 아마이드 결합의 형성을 통한 화합물의 합성을 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, C- 및 B-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, A-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다.
DMF (2 mL) 중 9-S1 (45 mg, 0.086 mmol) 및 9-S2 (26.7 mg, 0.086 mmol)의 용액에 HATU (58.9 mg, 0.155 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.344 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 9 (23 mg, 41.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 1H)?2.51 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 645 (M+H)+.
(2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(쿠반-1-일메틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (16): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.80 (m, 4H), 3.73 - 3.72 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (30): 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 9.05 (s, 2H), 8.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60-6.05 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.10-1.16 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 620/622 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (33): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.01 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 5.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.15 - 1.13 (m, 1H), 1.00 - 0.99 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(( S )-3-플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (34): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.00 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.92 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 - 1.21 (m, 1H), 1.10 - 1.09 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸- N -(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (35): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.01 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.98 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.22 - 1.20 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.97 - 0.99 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸- N -(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (36): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.01 (s, 2H), 8.42 - 8.36 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.14 - 1.11 (m, 1H), 1.00 - 0.98 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸- N -(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (37): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.05 - 9.02 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.56 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.14 - 1.11 (m, 1H), 0.98 - 0.97 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (38): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.80 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 5H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 6.08 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (39): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.77 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.47 - 2.46 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01 - 1.00 (m, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 1H).
1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-3-카복스아마이드 (55): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.28 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 5.82 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.00 - 0.96 (m, 2H).
1-(2-((1 R ,2 S ,5 S )-2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-3-카복스아마이드 (56): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 2H), 4.58 - 4.57 (m, 1H), 4.01 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 0.92 - 0.69 (m, 2H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(( R )-1-(( R )-2,2-다이클로로사이클로프로필)에틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (52): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.03 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 2H), 1.15 - 1.13 (m, 2H), 1.09 - 1.08 (m, 1H), 1.04 - 0.88 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피라진-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (53): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.18 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.07 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62 - 2.61 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-메틸피라진-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (54): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.07 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.60 - 2.59 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.99 - 0.98 (m, 2H).
1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 (57): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.33 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 5.94 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.99 (m,1H), 1.32 (s, 3H), 1.03 - 1.00 (m, 1H), 0.89 - 0.88 (m, 1H).
1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-3-카복스아마이드 (58): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.82 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 2H).
(2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (66): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 640 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(3,3-다이메틸부틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (80): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.03 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.96 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.49 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 1.90 - 1.89 (m, 1H), 1.30 - 1.28 (s, 5H), 1.00 - 0.99 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸- N -(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (81): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.03 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.96 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 3H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.00 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.87 (m,1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (82): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.20 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.88 - 0.86 (m, 3H).
(2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로- N -(6-하이드록시피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 (83): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.19(m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (98): 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.09 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-하이드록시피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (105): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.20 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 6.27 - 6.26 (m, 1H), 6.08 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 20 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 2.68 (s, 9H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 1H), 0.89 - 0.88 (m, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (106): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.29 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 5H), 1.03 - 1.00 (m, 2H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (108): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.77 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 3H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (109): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.79 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.01 -1.96 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 3H).
(1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-(메톡시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (114): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.15 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 676 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-7-메틸-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (121): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.32 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (130): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.00 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 620 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-사이클로프로필-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (131): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.03 (S, 2H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.32 (m, 3H), 1.04-1.00 (m, 4H), 0.91-0.89 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 642 (M+H)+.
(1 R ,2 S ,5 S )-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드 (141): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.89 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 1H), 2.03 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H), 10.30 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (152): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 2H), 1.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.11 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (159): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.67-3.29 (m, 3H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.18-1.88 (m, 6H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 1H).. LC/MS (ESI) m/z: 749 (M+H)+.
(1 R ,2 S ,5 S )-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드 (172): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 - 0.88 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 2.02 - 2.09 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 10.30 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (182): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 - 0.98 (m, 1H), 1.02 - 1.08 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.97 - 2.14 (m, 4H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (s, 2H), 10.27 (s, 1H).
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드 (183): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.81 (m, 1H), 0.82 - 0.92 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.13 (s, 2H), 10.27 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (185): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 - 1.08 (m, 2H), 1.31 - 1.35 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 4.35 - 4.43 (m, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.44 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (192): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.08 (d, 1H, J=17.7 Hz), 5.74 (d, 1H, J=17.7 Hz), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.61-3.65 (m 1H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 0.99-1.13 (m, 2H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (195): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.04 (m, 1H), 1.07 - 1.12 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 2.01 - 2.12 (m, 4H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 4.38 - 4.45 (m, 1H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (198): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.06 (m, 1H), 1.07 - 1.12 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 4H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.29 - 4.49 (m, 1H), 5.73 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.20 - 9.33 (m, 3H), 10.27 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 634/636 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.95-6.00 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.76-5.80 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 0.94-0.96 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 616/618 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.93-5.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.72-5.77 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.54-3.56 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 1.00-1.02 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 603/605 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일] 아세틸}-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 602/604 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.84-7.87 (dd, J = 11.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.43 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.16-6.20 (d, J = 18.0 Hz, 1H) 5.75-5.79 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 3.66-3.67 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.65 (m, 1H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.99-1.01 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 621/623 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 717/719 (M+H)+.
(2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)피라졸로[3,4-c]피리딘- 1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.64 (d, J = 21.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 623(M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.63 (d, J = 21.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 622(M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.98 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 717/719 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.97 (m, 3H), 5.62 - 5.70 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.23 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.51 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14 - 2.21 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.22 - 1.26 (m, 1H), 1.13 - 1.20 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 716/718 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-{2-[3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]아세틸}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 2H), 9.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.00 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 604/606 (M+H)+.
(1R, 2S, 5S)-3-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일) 피라졸로 [3, 4-c] 피리딘-1-일] 아세틸}-N-[(3-클로로-2-플루오로페닐) 메틸]-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.70 (m, 2H), 4.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.6, 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.4 Hz, 6H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 0.81 - 0.67 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.48 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 561(M+H)+.
(2S)-1-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)피라졸로 [3,4-c]피리딘-1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 641/643(M+H)+.
2-{2-[3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일) 인다졸-1-일] 아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(3-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일) 메틸]-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.98 - 5.64 (m, 4H), 4.59 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 6H), 2.52 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 20.8 Hz, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 716 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-시아노-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.05 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.57 - 3.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66 - 2.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 - 2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 1H), 0.93 - 0.92 (m, 1H).
반응식 6: (1 S ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (10)
Figure pct00513
단계 1: (3 S )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (10-S2): THF (15 mL) 중 10-S1 (1 g, 2.34 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (517 mg,3.52 mmol), 및 PPh3 (1.22 g, 4.68 mmol)의 용액에 DIAD (0.92 mL, 4.68 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (1.25 g, 96.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 555/557 (M+H)+.
단계 2: (3 S )-3급-부틸 5-(아미노메틸)-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (10-S3): EtOH (10 mL) 중 10-S2 (1.2 g, 2.16 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (1 mL, 85%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시키고, 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80:1 내지 5:1로 용리)로 정제하여 10-S3 (500 mg, 52.4% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 425/427 (M+H)+.
단계 3: (3 S )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (10-S4): MeOH (5 mL) 중 10-S3 (500 mg, 1.18 mmol)의 용액에 NaBH3CN (148 mg, 2.36 mmol) 및 15% 수성 포름알데하이드 용액 (0.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1로 용리), 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 10-S4 (90 mg, 16.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 453/455 (M+H)+.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (10-S5): DCM (3 mL) 중 10-S4 (90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 10-S5 (65 mg, 94.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 353/355 (M+H)+.
단계 5: (1 S ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (10): DMF (3 mL) 중 10-S5 (90 mg, 0.20 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (75 mg, 0.24 mmol), 및 HATU (152 mg, 0.40 mmol)의 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 10 (35 mg, 27.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.62-5.67 (m, 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 10H), 2.69 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 1H), 0.89-0.92 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 645/647 (M+H)+.
반응식 7: (3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (11)의 합성
Figure pct00514
단계 1: (3a R ,6a S )-3급-부틸 5-(((4-플루오로페녹시)카보노티오일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c] 피롤-2(1 H )-카복실레이트 (11-S2): DCM (5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-하이드록시-3a-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (11-S1, 300 mg, 0.94 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐티오노클로로포름에이트 (213.5 mg, 1.12 mmol) 및 DMAP (344.6 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl (10 mL), 물 (10 mL), 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 11-S2 (338 mg, 94.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+Na)+.
단계 2: (3a R ,6a S )-3급-부틸 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1 H )-카복실레이트 (11-S3): 1,4-다이옥산 (3 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(((4-플루오로페녹시)카보노티오일)옥시)헥사하이드로 사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (11-S2, 338 mg, 0.89 mmol)의 용액에 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보나이트릴) (바조, 73.0 mg, 0.45 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (330.9 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 40 분 동안 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 40:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 11-S3 (73 mg, 38.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 156 (M+H-56)+.
단계 3: (3a R ,6a S )-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 (11-S4): DCM (3 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (11-S3, 73 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 11-S4 (70 mg, 100% 수율)를 수득하였다. 이 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 112 (M+H)+.
단계 4: (3 S )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-((헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1 H )-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (11-S6): MeCN (3 mL) 중 (3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 (11-S4, 35 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (77.4 mmol, 0.6 mmol)의 혼합물에 (3S)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일) 카바모일)-5-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (S5, 100 mg, 0.20 mmol) 및 NaI (32 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=5:1 내지 1:1)로 정제하여 11-S6 (30 mg, 28.9% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
단계 5: (3 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1 H ) -일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (11-S7): 1,4-다이옥산 (1 mL) 중 (3S)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-((헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (11-S6, 30 mg)의 용액에 1,4-다이옥산 (1 mL) 중 4 N HCl 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 11-S7 (30 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 6: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1 H )-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (11): DMF (2 mL) 중 (3S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H) -일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (11-S7, 20 mg, 0.05 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세트산 (14.8 mg, 0.05 mmol), 및 HATU (28.5 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 DIPEA (19.3 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 11 (1.1 mg, 3.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 5.83-5.79 (d, 1H), 5.69-5.64 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.10 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 1.40-1.26 (m, 13H). LC/MS (ESI) m/z: 711 (M+H)+.
반응식 8: (3 S )-5-(3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (12)의 합성
Figure pct00515
단계 1: 메틸 1-벤질-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트 (12-S2): THF (50 mL) 중 벤질아민 (6 g, 56.1 mmol)의 용액에 12-S1 (4.55 g, 56.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF (100 mL)에 용해시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (5.55 g, 61.7 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1 내지 3:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 25.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
단계 2: 메틸 1-벤질-6-옥소피페리딘-3-카복실레이트 (12-S3): EtOH (30 mL) 중 12-S2 (3.5 g, 14.3 mmol)의 용액에 Pd/C (10% mol, 151 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고, 수소로 퍼지하고, 수소 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, EtOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물 (3.2 g, 90.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
단계 3: 1-벤질-5-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온 (12-S4): THF (45 mL) 중 12-S3 (3.2 g, 13.0 mmol)의 용액에 LiBH4 (566 mg, 26.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 77.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
단계 4: 1-벤질-5-(요오도메틸)피페리딘-2-온 (12-S5): DCM (45 mL) 중 12-S4 (2.2 g, 10.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Et3N (3.47 mL, 25.0 mmol) 및 MsCl (1.72 g, 15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 아세톤 (25 mL)으로 희석하였다. NaI (4.50 g, 30.0 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1 내지 3:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 45.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
단계 5: 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 (12-S6): THF (45 mL) 중 12-S5 (1.5 g, 4.56 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 13.68 mL, 13.68 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 65.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
단계 6: 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (12-S7): THF (45 mL) 중 12-S6 (600 mg, 2.99 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 BH3*THF (THF 중 1 M 용액, 8.97 mL, 8.97 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 EtOH (4.5 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석한 후, 100℃에서 for 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 53.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
단계 7: 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 하이드로클로라이드 (12-S8): EtOH (35 mL) 중 화합물 12-S7 (300 mg, 1.6 mmol) 및 농축 HCl (0.27 mL) 의 용액에 Pd/C (60 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고, 수소 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물 (180 mg, 65.9% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 98 (M+H)+.
단계 8: (3 S )-3급-부틸 5-(아제티딘-1-일메틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (12-S10): MeCN (2 mL) 중 12-S9 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol), 12-S8 (18.5 mg, 0.19 mmol), 및 NaI를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여 잔류물을 DCM로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 21.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+.
단계 9: (3 S )-5-(아제티딘-1-일메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (12-S11): 다이옥산 (1 mL) 중 12-S10 (21 mg, 0.042 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
단계 10: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(아제티딘-1-일메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (12): DMF (2 mL) 중 12-S11 (25 mg, 0.042 mmol) 및 12-S12 (13.02 mg, 0.042 mmol)의 용액에 HATU (28.7 mg, 0.076 mmol) 및 DIPEA (0.029 mL, 0.168 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 12 (2.1 mg, 7.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 4H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 697 (M+H)+.
반응식 9. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-이소프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (14)의 합성
Figure pct00516
단계 1: 2-브로모-5-이소프로필-1 -(옥시단일)-피리딘 (14-S2): CHCl3 (200 mL) 중 2-브로모-5-이소프로필피리딘 (14-S1, 3g, 1당량)의 교반 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (10g, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 때까지 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100mL)을 첨가하였다. 유기 및 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (100mL x 3)로 세척하였다. 합친 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH로 용리)로 정제하여 14-S2 (2.6g, 80 %)를 수득하였다.
단계 2: 5-브로모- N -(3급-부틸)-2-이소프로필아닐린 (14-S3) : DCM (100 mL) 중 14-S2 (812 mg, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (1.97 mL, 5 당량)의 교반 용액에, 트리플루오로산 무수물 (0.7mL, 1.1 당량)을 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, TFAA 용액 (5 mL DCM 중 0.7 mL, I 당량)), 이어서 2-메틸프로판-2-아민 (0.4 mL, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc=3:1로 용리)로 정제하여 14-S3 (397mg, 39%)을 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-N-(3급-부틸)-2-이소프로필아닐린 (14-S4): TFA (10 mL)를 14-S3 (397 mg)에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (15mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)을 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 14-S4 (316 mg, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-이소프로필피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (14-S5): (1R, 3S, 5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (99 mg, 1당량) 의 교반 용액에 DCM (8 mL) 및 피리딘 (0.17 mL, 5 당량) 중 14-S4 (89 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 POCl3를 적가하였다 (0.04 mL, 2 당량). 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응을 DCM (10 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시키고, 수성 층을 DCM (1x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 14-S5 (130mg, 73 %)를 수득하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-이소프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (14-S6): DCM (5 mL) 중14-S5 (130 mg)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 14-S6을 TFA 염 (135 mg, 정량적 수율)으로서 수득하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-이소프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (14): DMF (8 mL) 및 DIPEA (0.17ml, 5 당량) 중 14-S6 (72 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (50 mg, 1.2 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 HATU (70 mg, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (25 mL) 및 물 (15mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (15mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1로 용리)로 정제하여 14 (84 mg, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.91 (d, 1H, J=17.5 Hz), 5.59 (d, 1H, J=17.5Hz ), 4.41-4.46 (m, 1H), 3.58(t, 1H, J=5.4 Hz), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.16-1.27 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 6H).
반응식 10. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (15)의 합성
Figure pct00517
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은 하기 단계를 통한 화합물 합성을 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다: 1) 먼저 POCl3로써 아실 클로라이드 B-고리를 생성하여 B-고리와 C-고리 사이에 아마이드 결합을 형성하는 단계; 2) 산을 사용하여 Boc-기를 제거하는 단계; 및 3) HATU를 사용하여 C-고리 (이미 B-고리에 연결됨)와 A-고리 사이에 아마이드 결합을 형성하는 단계. 당업자는, C- 및 B-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, A-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, C-고리에 연결된 B-고리가 HATU 커플링 이전에 추가로 작용화될 수 있음을 인정할 것이다. 추가 작용화는 스틸레(Stille) 가교-커플링 및 울만(Ullmann) 가교-커플링을 포함한다.
단계 1: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (15-S3): (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (15-S1, 483mg, 2.0 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (15-S2, 374mg, 2.0mmol)을 무수 DCM (15mL)에 용해시켰다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 무수 피리딘 (0.5mL, 6.0mmol)을 일 분획 첨가하고, 이어서 POCl3 (200mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 교반하고, 반응을 물 (15 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM (15mLx2)으로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고, 생성 잔류물을 정제하여 15-S3 (595 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주 회전 이성질체) d 0.61 (dd, J = 2.4, 5.3 Hz, 1H), 0.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 6.6, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H) ppm.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (15-S4): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (15-S3, 595mg)를 4N HCl 다이옥산 (3.0 mL)에 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링함), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물 (15-S4)을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (15): DMF (2.0 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (15-S4, 87mg, 0.25mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (15-S5, 78mg, 0.25mmol)의 용액에, HATU (114mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (4.0 당량)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속적으로 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제하여 15 (136.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주 회전 이성질체) δ 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.07 - 1.13 (m, 1H 1.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 - 2.11 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 9.2, 13.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 1H), 5.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 10.27 (s, 1H) ppm. LC (방법 A): t R = 1.71 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 605.44.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(3-브로모이소퀴놀린-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (73): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.51 (t, 1H, J=7.7 Hz), 5.97 (d, 1H, J= 17.5 Hz), 5.62 (d, 1H, J=17.5 Hz), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.87 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (d, J = 14. 8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10 (d, J = 2.8, 1H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H).
(1R,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.97 - 1.08 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.00-4.80 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.85 - 7.96 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.35 (s, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(6-요오도피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.00 - 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 7.51 - 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 5.82-5.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.62-5.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.06-2.23 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 628 (M+H)+.
(2S,4R)-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-4-플루오로-N-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.01-8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 5.82-5.86 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.63-5.74 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.62 (m, 0.5H), 5.49 (m, 0.5H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N-(6-브로모피리딘-2-일)4- 플루오로-N-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.92 (m, 3H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76-5.81 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.58-5.62 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.49-5.51 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 595/597 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.04-6.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.84-5.88 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.48-4.49 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.10-1.13 (m, 1H), 0.97-0.99 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 617/619 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(5-메틸-[2,2'-바이피리딘]-6-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 13.6, 13.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.03 - 0.99 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 601(M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(6-(피리딘-2-일옥시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 9H), 2.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.2, 13.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.82 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일) 인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-6'-일}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 6.09 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.02 - 0.97 (m, 1H), 0.90 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 617(M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 717/719 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-5-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.21 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 718/720 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.27 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.01 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 685/687 [M+H]+.
(2S,4S)-1-{2-[3-아세틸-5- (2-메틸피리미딘-5-일) 인다졸-1-일] 아세틸}-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 675(M+H)+.
(2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-아세틸}- N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-[(다이메틸아미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), LC/MS (ESI) m/z: 651(M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 19.0, 12.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.68 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.02 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 659 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피라진-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.09 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 628 (M+H)+.
(2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 3H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 626 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 5.98 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 716/718 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 718/720 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-N-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드:: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.8Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.8Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.00 (M, 1H), 5.82 (M, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 688 (M+H)+.
(1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H- 인다졸-1-일) 아세틸)-5-((5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일) 메틸)-N-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.51 (m, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 688 (M+H) +.
(1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(2-옥소프로필)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.85 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 2H), 4.59 - 4.58 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.86 - 0.75 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5- (2-메틸피리미딘-5-일)인다졸- 1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3- 메틸피리딘-2-일)-5-[(4-에틸-1, 3-티아졸-2-일)메틸]-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3- 카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 0H), 5.58 - 5.44 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 3.5, 9.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 9.0, 13.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.99 (dd, J = 2.7, 5.9 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 2.20 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 727.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.45 (m,1H), 3.59 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.02 (t, m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 607 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이이소프로필아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9. 00 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.30 - 1.29 (m, 1H), 1.20 - 1.18 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 12H). LC/MS (ESI) m/z: 715 (M+H)+.
반응식 11. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- n -((e)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (17)의 합성
하기 도시된 3-부분 합성 및 동반된 상세한 설명은, 먼저, 아마이드 결합을 생성하기 위해 고세즈(Ghosez's) 시약을 사용하여 함에 의해 중간체 17-S7을 생성함으로써 화합물을 합성하기 위한 일 비제한적 방법을 기술한다. 중간체 17-S7은 the 커플링제, 예를 들면 HATU를 사용하여 A-고리에 커플링된다. 당업자는, 하기 도시된 A-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 수득하는 다른 A-고리 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다.
3급 - 부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (중간체 17-S7)의 합성
Figure pct00518
단계 1: 에틸 ( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (S2) 및 에틸 ( Z )-2-플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (17-S3): 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트 (5 g)를 0℃에서 DME (50 mL) 중 NaH (0.9 g, 미네랄 오일 중 60 %)의 교반 용액에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 벤즈알데하이드 (3.6 mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에터로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산 중 0-0.5 % EtOAc)로 정제하였다. 에틸 (Z)-2-플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (17-S3)를 먼저 무색 액체 (0.37 g)로서 용리시키고, 에틸 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (17-S2)를 다음에 연황색 액체 (1.3 g)로서 용리시켰다. (WO 2014/002052 및 문헌[ J. Org. Chem . 2009, 74, 4124-4131] 참조)
단계 2: ( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올 (17-S4): 에터 (20 mL) 중 LAH (0.221 g)의 교반 용액에 실온에서, 에터 (10 mL) 중 에틸 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (17-S2) (1.3 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서 비균질 혼합물을 에터로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로써 건조시켰다. 유기 층의 농축 시에, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 3: ( E )-2-(2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (17-S5): DEAD (1.52 mL)를 THF (20 mL) 중 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-올 (1 g), 프탈이미드 (1.06 g) 및 트라이페닐포스핀 (2.4 g)의 교반 용액에 적가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산 중 0-2.5 % EtOAc)로 정제하여 1.5 g의 17-S5를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: ( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드 (17-S6): 하이드라진 하이드레이트 (0.74 mL)를 EtOH (30 mL) 중 (E)-2-(2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (1.7 g)의 비균질 용액에 첨가하고, 실온으로 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산 (10 mL) 중 4N HCl으로 마쇄하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 고 진공 하에 건조시켜 17-S6을 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (17-S7): 6 mL의 CH2Cl2 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (17-S6a) (0.25 g)의 빙냉 용액에 교반하면서 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로펜일아민 (0.16 mL, 1.1 당량)을 적가하였다. 3 시간 동안 동일 온도에서 교반 후, 고체 (E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드 (17-S6) (0.2 g, 1.0 당량), 이어서 0.7 mL의 DIPEA (4 당량)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 MeOH (1 mL)과 공-증발시켜 제거하고, 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-0.5 % MeOH)로 정제하여 0.18 g의 무색 수지를 수득하였다.
3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (중간체 17-S12)의 합성
Figure pct00519
단계 6: 7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸 (17-S9): 다이옥산 (10 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 0.5 g의 브로모인다졸 (1 당량), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.782 g, 1.5 당량), 세슘 카보네이트 (2.315 g, 3 당량)의 혼합물을 5 분 동안 압력 용기에서 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.550 g , 0.2 당량)을 아르곤 하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉시키고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-3 % MeOH)로 정제하여 0.395 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸 (17-S10): DMF (20 mL) 중 인다졸 17-S9 (1.75 g)의 교반 용액에, NBS (1.05 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 추가 NBS (0.209 g)를 첨가하고, 이어서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시키고, 건조시키고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-5 % MeOH)로 정제하여 17-S10을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 3급-부틸 2-(3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 17-(S11): 무수 아세토나이트릴 (10 mL) 중 3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸 (0.215 g), 3급-부틸 브로모아세테이트 (115 μL), 및 칼륨 카보네이트 (0.196 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 생성물을 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (17-S12): DMF (3 mL) 중 3급-부틸 2-(3-브로모-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (17-S11) (0.170 g 1 당량), 트리-부틸(1-에톡시비닐)주석 0.249 g, 2 당량) 및 PdCI2(PPh3)2 (28 mg, 0.1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 냉 수성 HCI (1N)로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1 % MeOH)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (17)의 합성
Figure pct00520
단계 10: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (17-S13): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-(((E)-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (0.1 g)를 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시키고, 동 부피의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 11: 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (17-S14): 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (17-S12, 0.13 g)를 CH2Cl2 (1 mL) 및 TFA (2 mL)에서 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링됨), 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여 잔류물을 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 12: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (17): 화합물 17-S14를 DMF (1 mL)에 용해시키고, 5℃에서 iPr2NEt (0.297 mL, 5 당량)를 첨가하고, 이어서 17-S13를 첨가하였다. 이어서 HATU (0.156 g, 1.2 당량)를 5℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시켰다. 고체를 건조시키고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 17을 크림색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.65-0.71 (m, 1H), 0.78 (s, 0H), 1.02-1.07 (m, 1H), 1.15-1.26 (m, 1H), 1.81 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 3.70 - 3.93 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6 ): δ -113.2.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.85 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.95 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.13 (dd, J = 8.7, 13.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.68 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 3.85 - 4.07 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J =5.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.18 - 7.32 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.89 (s, 2H). 19F δ -115.9.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤ol[2,3-C]피리딘-1-일)아세틸)- N -(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.94 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 1.94 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 9.1, 13.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 5.3, 20.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 4.9, 9.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 5H), 8.17 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.29 (s, 2H). 19F δ -113.6.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(( E )-2-플루오로-3-페닐부트-2-엔-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.87 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.94 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.14 (dd, J = 8.7, 13.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.3, 20.9 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.18 - 7.31 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.88 (s, 2H). 19F δ -115.6.
반응식 12: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-7-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (19)의 합성
Figure pct00521
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤조산 (19-S2): AcOH (80 mL) 중 19-S1 (15 g, 0.1 mol)의 용액에 Br2 (5.1 mL, 0.1 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaOH 용액 (4 N)으로 pH 7로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:0 내지 50:1로 용리)로 정제하여 19-S2 (12.0 g, 52.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
단계 2: 메틸 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤조에이트 (19-S3): DMF (60 mL) 중 19-S2 (12 g, 52.2 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (25.5 g, 78.3 mmol) 및 CH3I (7.79 g, 54.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 19-S3 (11.0 g, 86.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+.
단계 3: 메틸 5-브로모-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (19-S4): CHCl3 (50 mL) 중 19-S3 (10.9 g, 44.7 mmol) 및 AcOK (1.32 g, 13.41 mmol)의 혼합물에 Ac2O (10.6 g, 103 mmol)를 0℃에서 천천히 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 60℃로 가열하고, t-BuONO (10.2 g, 98.3 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100:0 내지 10:1로 용리)로 정제하여 19-S4 (8.0 g, 70.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
단계 4: (5-브로모-1 H -인다졸-7-일) 메탄올 (19-S5): 무수 THF (50 mL) 중 19-S4 (5 g, 19.6 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.49 g, 39.2 mmol)를 0℃에서 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (1.5 mL), 10% 수성 NaOH 용액 (3 g), 및 물 (4.5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:0 내지 20:1로 용리)로 정제하여 19-S5 (3.36 g, 76.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
단계 5: (5-브로모-3-요오도-1 H -인다졸-7-일) 메탄올 (19-S6): DMF (25 mL) 중 19-S5 (2.27 g, 10 mmol)의 용액에 KOH (1.26 g, 22.5 mmol) 및 I2 (3.81 g, 15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 5% 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/PE (1:2)로 재결정화시켜 19-S6 (2.85 g, 81.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
단계 6: 메틸 2-(5-브로모-7-(하이드록시메틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (19-S7): DMF (20 mL) 중19-S6 (1.98 g, 5.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.38 g, 10 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (900 mg, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1로 용리)로 정제하여 19-S7 (1.34 g, 56.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
단계 7: 메틸 2-(5-브로모-7-(클로로메틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (19-S8): 무수 DCM (10 mL) 중 19-S7 (424 mg, 1 mol)의 혼합물에 0℃에서 Et3N (250 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 MsCl (173 mg, 1.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100:0 내지 15:1로 용리)로 정제하여 19-S8 (360 mg, 81.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
단계 8: 메틸 2-(5-브로모-7-((다이메틸아미노)메틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (19-S9): MeCN (10 mL) 중 19-S8 (360 mg, 0.82 mol)의 용액에 Et3N (249 mg, 2.46 mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (133 mg, 1.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 19-S9 (328 mg, 88.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
단계 9: 2-(3-아세틸-5-브로모-7-((다이메틸아미노)메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (19-S10): 무수 톨루엔 (10 mL) 중 19-S9 (68 mg, 0.15 mol)의 혼합물에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (82 mg, 0.226 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (20:1)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 19-S10 (38 mg, 71.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
단계 10: 2-(3-아세틸-7-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (19-S11): 1,4-다이옥산/H2O (7 mL, 6:1) 중 19-S10 (38 mg, 0.11 mol)의 용액에 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (23 mg, 0.162 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 10% 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, DCM/MeOH (10:1)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (DCM/MeOH = 5:1)로 정제하여 19-S11 (21 mg, 52.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
단계 11: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-7-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (19): DMF (1 mL) 중 19-S11 (21 mg, 0.057 mmol) 및 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (19 mg, 0.057 mmol)의 혼합물에 DIPEA (23 mg, 0.171 mmol), 이어서 HATU (43 mg, 0.114 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 19 (6 mg, 16.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.55-5.68 (m, 1H), 4.80 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.13-2.19 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.
반응식 13: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (20)의 합성
Figure pct00522
Figure pct00523
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, 1) 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난을 사용하여 스틸레 카본일화 가교-커플링시켜 A-고리의 R6 위치를 작용화시키는 단계; 2) 스즈키 가교-커플링시켜 A-고리의 R32를 작용화시키는 단계; 및 3) HATU를 사용하여 C-고리 (이미 B-고리에 연결됨)와 A-고리 사이에 아마이드를 형성하는 단계에 의해 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, C- 및 B-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 또한 당업자는, A-고리 합성 중간체가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 합성 중간체로 대체될 수 있음을 인정할 것이다.
단계 1: 메틸 2-(5-브로모-7-(플루오로메틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (20-S2): 무수 DCM (6 mL) 중 20-S1 (85 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DAST (64 mg, 0.4 mmol)를 -30℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 -30℃로부터 실온으로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 20-S2 (73 mg, 85.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-브로모-7-(플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (20-S3): 무수 톨루엔 (8 mL) 중 20-S2 (73 mg, 0.171 mol)의 혼합물에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (87 mg, 0.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.0137 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM/MeOH (15:1)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 20-S3 (50 mg, 88.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
단계 3: 2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (2-S4) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (20-S4A): 1,4-다이옥산/H2O (7 mL, 6:1) 중 20-S3 (50 mg, 0.152 mol)의 혼합물에 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (26 mg, 0.182 mmol), K2CO3 (63 mg, 0.456 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.0152 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 10% 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, DCM/MeOH (10:1)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (DCM/MeOH = 5:1)로 정제하여 20-S4 (30 mg, 57.5% 수율) 및 20-S4A (25 mg, 39.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 343(M+H)+, 417(M+H)+ .
단계 4: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (20): DMF (1 mL) 중 20-S4 (30 mg, 0.088 mmol) 및 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.088 mmol)의 혼합물에 DIPEA (36 mg, 0.264 mmol), 이어서 HATU (52 mg, 0.132 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 20 (6 mg, 11.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.78-5.88 (m, 1H), 5.47-5.71 (m, 3H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+.
3-아세틸-1-(2-((3S)-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실산 (63): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 - 5.85 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 - 2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 3H),2.33 (s, 3H), 2.17 - 2.22 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.21 - 1.25 (m, 1H), 1.10 - 1.15 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 689/691 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (155): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 3H), 2.44 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.20 (d, J = 19.2 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
(1 S ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (156): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (m, 9H), 1.99 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.01 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (181): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 - 0.99 (m, 1H), 1.02 - 1.08 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 2.4, 5.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.14 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (184): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.07 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 4H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 4.37 - 4.50 (m, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.44 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-1-(2-(3-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.02-8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.59-7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.45-5.58 (m, 1H), 5.50-5.54 (m, J = 17.2 Hz, 1H), 5.30-5.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.29-1.35 (t, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 566/568 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-6-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.91(s, 2H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.56 (d, J =20 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4 Hz, 1H),3.57 (t, J = 3.2 Hz, 1H),2.70 (S, 3H), 2.64 (S, 3H), 2.04 (S, 3H), 1.32 (S, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 620 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-클로로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.04 - 2.52 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 679 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-클로로-5-(2-메틸피리미딘-5-일) 인다졸-1-일]아세틸}-N-{6-브로모-3-[(다이메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.11 - 1.08 (m, 1H), 1.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 681(M+H)+.
반응식 14: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-7-((5-메틸피리미딘-2-일)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (21)의 합성
Figure pct00524
표제 화합물 (21)을 적절한 출발 물질을 사용하여 반응식 13의 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.55 (s, 2H), 8.37-8.44 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.92 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.45-5.61 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.51 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 20.8, 13.0 Hz, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 686 (M+H)+.
반응식 15: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피페라진-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드. (22)
Figure pct00525
Figure pct00526
단계 1: 1-알릴 4-3급-부틸 피페라진-1,4-다이카복실레이트 (22-S2)
DCM (10 mL) 중 22-S1 (375 mg, 2.02 mmol)의 용액에 DIPEA (0.032 mL, 10.10 mmol) 및 알릴 클로로포름에이트 (727 mg, 6.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 73.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+.
단계 2: 알릴 피페라진-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (22-S3): 다이옥산 (1 mL) 중 22-S2 (400 mg, 1.48 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (450 mg, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
단계 3: (3 S )-3급-부틸 5-((4-((알릴옥시)카본일)피페라진-1-일)메틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (22-S5): MeCN (5 mL) 중 22-S4 (280 mg, 0.66 mmol)의 용액에 DIPEA (0.45 mL, 2.64 mmol), 22-S3 (179 mg, 0.66 mmol), 및 NaI를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 11.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+H)+.
단계 4: 알릴 4-(((3 S )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (22-S6): 다이옥산 (2 mL) 중 22-S5 (45 mg, 0.078 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (65 mg, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
단계 5: 알릴 4-(((3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (22-S8): DMF (3 mL) 중 22-S6 (65 mg, 0.078 mmol) 및 22-S7 (24.18 mg, 0.078 mmol)의 용액에 HATU (53.4 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.054 mL, 0.312 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 50.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 697 (M+H)+.
단계 6: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피페라진-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (22): 무수 THF (5 mL) 중 22-S8 (30 mg, 0.039 mmol)의 용액에 모폴린 (33.93 mg, 0.39 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.3 mg, 0.0020 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 22 (3.5 mg, 13.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.64-3.66 m, 1H), 2.93 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 6H), 2.56 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 2.14 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 686 (M+H)+.
반응식 16. (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(시아노메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (23)의 합성
Figure pct00527
단계 1: 2-(6-브로모-1-(1-옥시단일) -피리딘-3-일)아세토나이트릴 (23-S2): CHCl3 (100 mL) 중 2-(6-브로모피리딘-3-일) 아세토나이트릴 (23-S1, 1g, 1당량)의 교반 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (1.72 g, 77%, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (DCM 중 5% CH3OH, 구배)로 정제하여 23-S2 (99mg, 10%)를 수득하였다.
단계 2: 2-(6-브로모-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)아세토나이트릴 (23-S3): DCM (8 mL) 중 23-S2 (99 mg, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (0.24mL, 5 당량)의 교반 용액에 DCM (3mL) 중 트리플루오로산 무수물 (0.08 mL, 1.1 당량) 용액을 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, TFAA (0.07 mL, 1당량), 이어서 2-메틸프로판-2-아민 (0.02 mL, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (25mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc=3/1로 용리)로 정제하여 23-S3 (80mg, 30%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(2-아미노-6-브로모피리딘-3-일)아세토나이트릴 (23-S4): TFA (10 mL)를 고체 23-S3 (80 mg)에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (15 mL)에 용해시키고, NaHCO3 (8mL)의 수성 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 23-S4 (63mg, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2 S ,4 R )-2-((6-브로모-3-(시아노메틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (23-S5): DCM (10 mL) 중 (2S, 4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 (69 mg, 1 당량) 및 23-S4 (63 mg, 1 당량)의 교반 용액에, 피리딘 (0.12 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 반응을 0-5℃로 냉각시키고, POCl3 (0.024 mL, 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 23-S5 (56mg, 26%)를 수득하였다.
단계 5: (2 S ,4 R )- N -(6-브로모-3-(시아노메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (23-S6): 23-S5의 용액에 다이옥산 (10 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켜 23-S6 (61mg)을 수득하였다.
단계 6: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(시아노메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (23): DMF (8 ml) 및 DIPEA (0.12 mL, 5 당량) 중 23-S6 (61 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (50 mg, 1.2 당량)의 용액에 HATU (63 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (25 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (15mLx3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1로 용리)로 정제하여 23을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.77-7.90 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.52 - 5.89 (m, 3H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 4.13 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 0.84-0.90 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -176.02 (s, 1F).
반응식 17. 메틸 3-아세틸-1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (25)의 합성
Figure pct00528
Figure pct00529
단계 1: 메틸 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (25-S2): 다이옥산 (20 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-7-카복실레이트 (0.95 g), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (1.231 g, 1.5 당량), 세슘 카보네이트 (3.64 g, 3 당량)의 혼합물을 5 분 동안 압력 용기에서 아르곤으로 퍼지하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.842 g, 0.2 당량)을 아르곤 하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-4.5 % MeOH)로 정제하여 0.538 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-브로모-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (25-S3): DMF (15 mL) 중 메틸 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카복실레이트 (0.538 g)의 빙냉 용액에, 브롬 (113 μ을 적가하였다. 생성 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 고체를 여과로 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 3: 메틸 3-브로모-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (25-S4): 무수 아세토나이트릴 (10 mL) 및 DMF (1 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카복실레이트 (0.150 g), 3급-부틸 브로모아세테이트 (67 μL) 및 칼륨 카보네이트 (0.090 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 마쇄하고, 여과하고, 건조시켰다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 4: 메틸 3-아세틸-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (25-S5): DMF (2 mL) 중 메틸 3-브로모-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카복실레이트 (0.100 g 1 당량), 트리-부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.15 mL, 2 당량) 및 PdCI2(PPh3)2 (15 mg, 0.1 당량) 의 용액을 80℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 반응을 이어서 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 냉 수성 HCI (1N)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1.5 % MeOH)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다.
단계 5: 2-(3-아세틸-7-(메톡시카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (25-S6): 메틸 3-아세틸-1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카복실레이트 (25-S5) (0.08 g)를 CH2Cl2 (1 mL) 및 TFA (2 mL)에서 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링됨), 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여 잔류물을 정제 없이 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6: 메틸 3-아세틸-1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (25): 상기 화합물 25-S6을 DMF (1 mL)에 용해시키고, iPr2NEt (0.164 mL, 5 당량)을 첨가하고, 이어서 25-S7을 5℃에서 첨가하였다. 그 후 HATU (86 mg, 1.2 당량)를 천천히 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시켰다. 고체를 건조시키고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-2.0 % MeOH)로 정제하여 25를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.05 - 2.23 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.88 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 12.4, 21.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.95 (s, 1H). 19F NMR (DMSO-d6 ): δ -176.1.
반응식 18: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (26)의 합성
Figure pct00530
Figure pct00531
단계 1: (3 S )-3-벤질 2-3급-부틸 5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (26-S2): THF (6 mL) 중 26-S1 (300 mg, 0.86 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (190 mg,1.29 mmol), 및 PPh3 (452 mg, 1.72 mmol)의 용액에 DIAD (0.34 mL, 1.72 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 6:1로 용리)로 정제하여 26-S2 (400 mg, 97.1% 수율)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 377 (M+H-100)+.
단계 2: (3 S )-2-(3급-부톡시카본일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (26-S3): MeOH (10 mL) 중 26-S2 (400 mg, 0.83 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하고, Pd/C (60 mg, 5중량%)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 수소로 퍼지하고, 수소 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 40:1로 용리)로 정제하여 26-S3 (170 mg, 32.3% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 287 (M+H-100)+.
단계 3: (3 S )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (26-S4): DCE (5 mL) 중 26-S3 (170 mg, 0.44 mmol) 및 6-메틸피리딘-2-아민 (90 mg, 0.48 mmol)의 용액에 DIPEA (0.29 mL, 1.76 mmol) 및 EEDQ (217 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 고 진공 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1로 용리)로 정제하여 26-S4 (103 mg, 41% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 555/557 (M+H)+.
단계 4: (3 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (26-S5): 다이옥산 (1 mL) 중 26-S4 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켜 26-S5 (82 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다.
단계 5: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (26-S6): DMF (2 mL) 중 26-S5 (82 mg, 0.18 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (67 mg, 0.21 mmol), 및 HATU (136 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DIPEA (0.12 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1로 용리)로 정제하여 26-S6 (60 mg, 44.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (3 S )-5-(아미노메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-(( Z )-1-하이드라조노에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (26-S7): EtOH (3 mL) 중 26-S6 (60 mg, 0.08 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.1 mL, 85%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시키고, 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1로 용리)로 정제하여 26-S7 (30 mg, 60.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (26): THF/H2O (1 mL/1 mL) 중 26-S7 (30 mg, 0.047 mmol)의 용액에 구리(II) 설페이트 (38 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시키고, 잔여 조질 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 26 (3.6 mg, 12.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65-5.79 (m, 2H), 5.14-5.19 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 0.83-0.90 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+.
반응식 19. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (27)의 합성
Figure pct00532
HATU (128mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 27-S6 (102 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (92mg, 1.2 당량), 및 DIPEA (0.24 mL, 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1로 용리)로 정제하여 27 (70mg, 39 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.62 (s, 1H), 6.03 ( d, 1H, J=18.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J=18.0 Hz), 4.37 - 4.43 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -119.12 (s, 1F).
반응식 20. (1 S ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((알릴옥시)메틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (29)의 합성
Figure pct00533
단계 1: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1 S ,3 S ,5 R )-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (29-S4): 무수 DCM (12.5mL)를 빙욕에서 냉각시키고, 그 플라스크에, 헥산 중 ZnEt2의 용액 (1.0M) (2.27 mL, 2.27 mmol)을 첨가하고, 이어서 CH2I2 (4.54 mmol)를 아르곤 분위기 하에 조심스럽게 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 이 시점에 백색 침전물이 나타났다. 1-(3급-부틸) 2-에틸 (S)-4-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트 (29-S1, 279 mg, 1.03 mmol) 및 L-다이옥사보롤란 29-S2 (316 mg, 1.17 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 이어서 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (15mL)으로 0℃에서 켄칭시키고, 수성 상을 DCM (15mLx2)로 추출하였다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4. 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축시키고, 생성 잔류물을 정제하여 29-S4 (153 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1 S ,3 S ,5 R )-5-((알릴옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (29-S5): THF 중 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1S,3S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (29-S4 , 153 mg, 0.53 mmol)의 용액에 0℃에서, NaH (60%, 2.65mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (3.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 40℃로 4 시간 동안 가온시켰다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 수성 NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15mLx3)로 추출하고, 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 농축시키고, 잔류물을 정제하여 29-S5 (137 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ 0.77-0.85 (m, 1H), 1.18-1.94 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 3H), 3.97 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 5.18 (d, J=10.4hz, 1H), 5.26 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.84-5.93 (m, 1H) ppm.
단계 3: (1 S ,3 S ,5 R )-5-((알릴옥시)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (29-S6): 화합물 29-S5 (137 mg, 0.42 mmol)를 CH3OH-THF-H2O (2 mL-2 mL-2 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH (40 mg, 1.67 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 휘발물질을 감압 하에 증발시키고, 잔여 잔류물을 10% 시트산 (10 mL)으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15mLx3)로 추출하고, 합친 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 농축시키고, 잔류물 29-S6 (108 mg)을 건조시키고, 추가 정제 없이 가져 갔다. LC (방법 A): t R = 1.66 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 298.4
단계 4: 3급-부틸 (1 S ,3 S ,5 R )-5-((알릴옥시)메틸)-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (29-S8): (1S,3S,5R)-5-((알릴옥시)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (29-S6, 108 mg, 0.36 mmol), 3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-아민 (29-S7, 97mg, 0.40mmol)을 사전-건조된 무수 DCM (5mL)에 용해시켰다. 그 플라스크를 빙욕을 사용하여 냉각시키고, 무수 피리딘 (0.25mL)을 일 분획, 이어서 POCl3 (100 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 교반하고, 반응 (15 mL)을 물로 켄칭하였다. DCM 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (15mLx2)로 추출하였다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축시키고, 생성 잔류물을 정제하여 29-S8 (126 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.75-0.92 (m, 1H), 1.02-1.17 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 2.35-2.80 (m, 2H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.90-4.11 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.74-4.87 (br, 1H), 5.18-5.31 (m, 4H), 5.85-5.92 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H) ppm. LC (방법 A): t R = 2.68 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 524.44
단계 5: (1 S ,3 S ,5 R )-5-((알릴옥시)메틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (29-S9): 3급-부틸 (1S,3S,5R)-5-((알릴옥시)메틸)-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (29-S8, 104 mg)를 DCM (4 mL)에 용해시키고, TFA (1mL)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔여 물질을 톨루엔과 2회 공-증발시키고, 잔류물 (29-S9) 을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 6: (1 S ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((알릴옥시)메틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (29): DMF (2.0 mL) 중 (1S,3S,5R)-5-((알릴옥시)메틸)-N-(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (29-S9, 0.2 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (29-S10, 62 mg, 0.2 mmol)의 용액에, HATU (114mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (5.0 당량)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속적으로 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제하여 29 (31.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주 회전 이성질체) δ 1.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.44-1.46 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 3.41-3.76 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 4.96-5.13 (m, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.69-5.74 (m 1H), 5.91-5.98 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.88 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.55 (s, 1H) ppm. LC (방법 A): t R = 2.28 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 714.44, 716.47.
반응식 21: 1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (31)의 합성
Figure pct00534
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (31-S2): 무수 DCM (10 mL) 중 31-S1 (163 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 DAST (124 mg, 0.76 mmol)를 -30℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 31-S2 (140 mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (31-S3): THF/H2O (3:1 v/v, 4 mL) 중 31-S2 (65 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaOH (14 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 2 회 세척하였다. 수성 층을 10% 수성 HCl 용액으로 pH 5로 조정하고, DCM으로 2 회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 31-S3 (35 mg, 63.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (31): DMF (3 mL) 중 31-S3 (35 mg, 0.1 mmol), (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (46 mg, 0.13 mmol), 및 HATU (57 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (39 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 연속적으로 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC (MeCN/물로 용리)로 정제하여 31 (8 mg, 12.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.81-5.91 (m, 1H), 5.72-5.78 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.69 (s,3H), 2.66 (s,3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 0.97-1.06 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 634 (M+H)+.
반응식 22. (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-(메톡시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (32)의 합성
Figure pct00535
단계 1: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (3 S )-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (32-S2): THF (5 mL) 중 32-S1 (500 mg, 1.75 mmol)의 용액에 NaH (105.4 mg, 4.39 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (740 mg, 5.25 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1로 용리)로 정제하여 32-S2 (160 mg, 30.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+.
단계 2: (3 S )-2-(3급-부톡시카본일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (32-S3): THF (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 32-S2 (160 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 LiOH (62.7 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1/2 부피로 농축시키고, EtOAc로 2 회 세척하였다. 혼합물을 2 N 수성 HCl로 산성화시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 농축 건조시켜 32-S3 (120 mg, 88.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 (3 S )-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (32-S4): DCE (5 mL) 중 32-S3 (100 mg, 0.37 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민 (24.6 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.25 mL, 1.48 mmol) 및 EEDQ (183 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1:1로 용리)로 정제하여 32-S4 (110 mg, 69.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
단계 4: (3 S )- N -(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (32-S5): 다이옥산 (2 mL) 중 32-S4 (95 mg, 0.223 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (2 mL, 2 M)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 32-S5 (114 mg, 100% 수율)을 갈색 시럽으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
단계 5: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-7-(메톡시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-5-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (32): DMF (3 mL) 중 32-S5 (57 mg, 0.11 mmol), 2-(3-아세틸-7-(메톡시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (39 mg, 0.078 mmol), 및 HATU (75 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.076 mL, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 32 (19 mg, 50.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.53 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
반응식 23. 3-아세틸-1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카복실산 (41)의 합성
Figure pct00536
THF (3 mL) 중 메틸 3-아세틸-1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카복실레이트 (25, 0.13 g)의 현탁액에 물 (1 mL) 중 LiOH (25 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하였다. 2N 수성 HCl로 수성 용액을 산성화시켜 수득된 백색 고체를 단리하고, 역 상 HPLC로 정제하여 41을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.03 - 2.25 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.91 - 4.13 (m, 2H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.96 (s, 1H), 13.72 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6 ): δ -175.2.
반응식 24. (3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (42)의 합성
Figure pct00537
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, C-고리 상에 친핵성 R201 기를 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, MeNH2가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 친핵성 시약으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 당업자가 MeNH2 대신에 사용할 수 있는 기의 비제한적 예는 에탄아민, 2-플루오로에탄-1-아민, 2,2,2-트리플루오로에탄아민, N-에틸프로판-1-아민, 사이클로프로판아민, 피페라진, 아제티딘, 아제티딘-3-올, 3,3-다이플루오로아제티딘, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, (3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 페닐메탄아민, (2-플루오로페닐)메탄아민, 및 나트륨 시아나이드를 포함한다.
MeCN (3 mL) 중 42-S1 (84 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol), NaI (18 mg, 0.12 mmol), 및 MeNH2*HCl (16 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1로 용리)로 정제하고, 분취용 HPLC로 추가 정제하여 42 (1.5 mg, 3.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65-5.79 (m, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 11H), 2.59-2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.28-1.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 631/633 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피페라진-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (88): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.74 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.10 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 700 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (89): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.77 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 711 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (94): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.67-7.45 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.03-5.77 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.30 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 645 (M+H)+ .
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로에틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (113): 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.92 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 677 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이에틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (118): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 18.0, 18.0 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.65 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.48 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 687 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(((3a R ,6a S )-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1 H )-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (119): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.04 - 3.03 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.62-2.55 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.64 (s, 4H), 1.50 (s, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 711 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (127): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 4.80 (s, 4H), 4.63-4.65 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 4H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.30-1.33 (m, 1H), 0.95-0.98 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 713 (M+H)+ .
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(((3a R ,6a S )-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1 H )-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (128): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96-6.01 (m, 2H), 5.77-5.81 (m,1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 3H), 2.63-2.89 (m, 17H), 2.12 (s, 3H), 1.59-1.76 (m, 6H), 1.43-1.46 (m, 1H), 1.27-1.30 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 725 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (129): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.44 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.66 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 725 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((에틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (132): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28-3.07 (m, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 658 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (142): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.62-5.66 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.12 (s,3H), 1.91-1.95 (m, 4H), 1.63-1.67 (m, 4H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.23-1.25 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 711 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(아제티딘-1-일메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (149): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96-6.01 (m, 1H), 5.78- 5.83 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 4H), 3.86- 3.88 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.71 (s, 4H), 2.44-2.53 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (150): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 3.67-3.82 (m, 5H), 2.70-2.81 (m, 11H), 2.58-2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.03-1.05 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 707 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((사이클로프로필아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (151): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.47 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (160): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.59-2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.29-1.32 (m, 1H), 1.05-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 713 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((벤질아미노)메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (161): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.28-7.46 (m, 8H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.29-1.31 (m, 1H), 1.14-1.17 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 721 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(시아노메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (162): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96-6.00 (m, 1H), 5.77-5.82 (m,1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 10H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.22-1.25 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 641 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (164): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 4.15 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 687 (M+H)+.
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(((2-플루오로벤질)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (170): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 739 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.38 - 1.35 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 779 (M+H)+.
반응식 25. (1 S ,3 S ,5 S )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (43) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (44)의 합성
Figure pct00538
Figure pct00539
단계 1: (3 S )-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (44-S2): DCE (5 mL) 중 44-S1 (250 mg, 0.64 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민 (123 mg, 0.71 mmol)의 용액에 DIPEA (0.43 mL, 2.58 mmol) 및 EEDQ (319 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1로 용리)로 정제하여 44-S2 (300 mg, 85.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 541/543 (M+H)+.
단계 2: (3 S )-3급-부틸 5-(아미노메틸)-3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (44-S3): EtOH (6 mL) 중 44-S2 (300 mg, 0.55 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.3 mL, 85% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시키고, 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 10:1로 용리)로 정제하여 44-S3 (210 mg, 92.5% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 411/413 (M+H)+.
단계 3: (3 S )-3급-부틸 5-(아세트아마이도메틸)-3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (44-S4): 무수 DCM (3 mL) 중 44-S3 (100 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.02 mL, 0.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (4 mL Х 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 30:1로 용리)로 정제하여 44-S4 (94 mg, 85.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 453/455 (M+H)+.
단계 4: (3 S )-5-(아세트아마이도메틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (44-S5): DCM (2.5 mL) 중 44-S4 (90 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 44-S5 (80 mg, 100.0% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 353/355 (M+H)+.
단계 5: (1 S ,3 S ,5 S )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (43) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (44): DMF (2 mL) 중 44-S5 (35 mg, 0.078 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (44-S6, 29 mg, 0.093 mmol), 및 HATU (59 mg, 0.155 mmol)의 용액에 DIPEA (0.065 mL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 43 (25 mg, 49.8% 수율) 및 44 (2 mg, 3.98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1S,3S,5S)-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (43): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91(s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 6H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.40-1.42 (m, 1H), 0.89-1.01 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 645/647 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (44): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.63-5.68 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 6H), 2.30-2.52 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.26-1.29 (m, 1H), 1.06-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 645/647 (M+H)+.
반응식 26. 메틸 (2S)-1-(((3S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (45)의 합성
Figure pct00540
단계 1: (3 S )-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-((( S )-2-(메톡시카본일아미노)-3-메틸부탄아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (45-S2): DMF (2 mL) 중 45-S1 (100 mg, 0.24 mmol), (S)-2-(메톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산 (51 mg, 0.29 mmol), 및 HATU (182 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.16 mL, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1로 용리)로 정제하여 45-S2 (105 mg, 76.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 568/570 (M+H)+.
단계 2: 메틸 (2 S )-1-(((3 S )-3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (S3): DCM (2.5 mL) 중 45-S2 (105 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 45-S3 (85 mg, 100.0% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 468/470 (M+H)+.
단계 3: 메틸 (2 S )-1-(((3 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (45): DMF (2 mL) 중 45-S3 (35 mg, 0.074 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (45-S4, 28 mg, 0.089 mmol) 및 HATU (57 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC (MeCN/물로 용리)로 정제하여 45 (39 mg, 68.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.9 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.01-8.25 (m, 2H), 7.70-7.89 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 1H), 5.84-5.91 (m, 1H), 5.57-5.64 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 7H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.05-1.36 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 760/762 (M+H)+.
반응식 27. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (47)의 합성
Figure pct00541
Figure pct00542
단계 1: 4-브로모-2-에틸-6-메틸아닐린 (47-S2): AcOH (250 mL) 중 47-S1 (12 g, 88.7 mmol)의 용액에 Br2 (5.1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 물에 현탁시키고, 포화 수성 K2CO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2 회 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 47-S2 (12.2 g, 57.0% 수율)을 보라색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-7-에틸-1 H -인다졸 (47-S3): CHCl3 (60 mL) 중 47-S2 (6 g, 28.2 mmol) 및 KOAc (3.3 g 33.8 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (8.6 g, 86.4 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3급-부틸 나이트라이트 (5.8 g, 56.4 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 MeOH 및 6 N 수성 HCl (20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 47-S3 (5.0 g, 79.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 225 (M+H) +.
단계 3: 5-브로모-7-에틸-3-요오도-1 H -인다졸 (47-S4): DMF (50 mL) 중47-S3 (4.5 g,20.1mmol)의 용액에 KOH (2.53 g, 45.23 mmol) 및 요오드 (7.65 g, 30.15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 포화 수성 Na2S2O3 용액 (15 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 47-S4 (6.56 g, 93.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(5-브로모-7-에틸-3-요오도-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (47-S5): DMF (70 mL) 중 47-S4 (6.56 g, 18.75 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.76 g, 56.2 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (2.73 mL, 18.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1로 용리)로 정제하여 47-S5 (3.5 g, 40.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-7-에틸-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (47-S6): 톨루엔 (15 mL) 중 47-S5 (1.5 g, 3.23 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (1.75 g, 4.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (373 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5 M 수성 HCl을 첨가하였다. 생성 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 60:1로 용리)로 정제하여 47-S6 (976 mg, 79.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
단계 6: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (47-S7): 다이옥산 (6 mL) 및 물 (0.6 mL) 중47-S6 (500 mg, 1.32 mmol) 및 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 (182 mg, 1.32 mmol)의 용액에 K2CO3 (455 mg, 3.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4.를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 47-S7 (210 mg, 40.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
단계 7: 2-(3-아세틸-7-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (47-S8): THF (3 mL) 중 47-S7 (170 mg, 0.43 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 용액 (0.86 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 2 회 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl 첨가에 의해 산성화시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 47-S8 (106 mg, 72.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
단계 8: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (47): DMF (3 mL) 중 47-S8 (30 mg, 0.089 mmol), 47-S9 (32 mg, 0.093 mmol), 및 HATU (50.0 mg, 0.133 mmol)의 용액에 DIPEA (34 mg, 0.267 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 47 (8 mg, 10.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.04 (s, 4H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.93 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 630 (M+H)+.
반응식 28. 메틸 5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-7-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (50)의 합성
Figure pct00543
Figure pct00544
단계 1: 5-(3-아세틸-1-(2-3급-부톡시-2-옥소에틸)-7-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (50-S2): CHCl3 (10 mL) 중 50-S1 (130 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (67 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로써 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (20:1) 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 120:1로 용리)로 정제하여 표제 생성물 (77 mg, 49.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
단계 2: 5-(3-아세틸-1-(카복시메틸)-7-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (50-S3): DCM (2 mL) 중 50-S2 (77 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (60 mg, 88.4% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
단계 3: 5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-7-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (50): DMF (3 mL) 중 50-S3 (60 mg, 0.145 mmol), (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (50 mg, 0.145 mmol), 및 HATU (84 mg, 0.22 mmol)의 용액에 DIPEA (57 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (20:1) 및 물에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC (MeCN/물로 용리)로 정제하여 50 (2.2 mg, 1.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.00 - 1.05 (m, 1H), 0.91-0.97(m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 632/634 (M+H)+.
반응식 29. (3 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H - 인다졸-1-일) 아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노) 메틸)-2- 아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (51)의 합성
Figure pct00545
Figure pct00546
단계 1: 5-브로모-7-메틸-1 H -인다졸 (51-S2): CHCl3 (120 mL) 중 4-브로모-2,6-다이메틸아닐린 (51-S1, 10 g, 0.05 mol) 및 칼륨 아세테이트 (5.88 g, 0.06 mol)의 용액에 아세트산 무수물 (15.3 g, 0.15 mol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3급-부틸 나이트라이트 (10.3 g, 0.1 mol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 MeOH 및 6 N 수성 HCl (50 mL, v/v= 1:1)에 용해시키고, 생성 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 N 수성 NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 51-S2 (10.1 g, 95.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 212 (M+H) +.
단계 2: 5-브로모-3-요오도-7-메틸-1 H -인다졸 (51-S3): DMF (50 mL) 중 51-S2 (10 g, 0.047 mol)의 용액에 KOH (6.63 g, 0.18 mol), 이어서 I2 (18.06 g, 0.071 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 PE/EtOAc (50 mL, 5:1)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 51-S3 (15.1 g, 94.6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-요오도-7-메틸-1 H -인다졸-1-일) 아세테이트 (51-S4): DMF (20 mL) 중 51-S3 (6.9 g, 0.02 mol)의 용액에 K2CO3 (8.48 g, 0.06 mol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (3.97 g, 0.02 mol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200:1 내지 70:1로 용리)로 정제하여 51-S4 (5.66 g, 61.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-7-메틸-1 H -인다졸-1-일) 아세테이트 (51-S5): 무수 톨루엔 (25 mL) 중 51-S4 (4.63 g, 10.27 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (5.19 g, 14.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.83 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 100℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5 M 수성 HCl (20 mL)을 첨가한 후, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 150:1 내지 60:1로 용리)로 정제하여 51-S5 (2.63 g, 70.0% 수율)를 우유빛 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
단계 5: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일) 아세테이트 (51-S6): 환저 플라스크에 51-S5 (2.63 g, 7.18 mmol), 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (0.99 g, 7.18 mmol), K2CO3 (2.48 g, 17.96 mmol), 및 다이옥산/H2O (20 mL, v/v = 9:1)을 질소 분위기 하에 충전시켰다. 이 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.42 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과시켰다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100:1 내지 3:1로 용리)로 정제하여 51-S6 (1.93 g, 70.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
단계 6: 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일) 아세트산 (51-S7): 화합물 51-S6 (1.45 g, 3.81 mmol)을 HCl/다이옥산 (9 mL)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여 잔류물을 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 51-S7 (1.23 g, 99.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
단계 7: (3 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일) 아세틸)- N - (6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노) 메틸)-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3- 카복스아마이드 (51): DMF (1 mL) 중 51-S7 (30 mg, 0.093 mmol) 및 51-S8 (33 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 DIPEA (60 mg, 0.46 mmol), 이어서 HATU (77 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 51 (2 mg, 3.28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 660 (M+H)+.
반응식 30. (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (59)의 합성
Figure pct00547
단계 1: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (59-S3): DMF (10 vol) 중 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (59-S1, 1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (59-S2, 1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59-S3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.47 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.60 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.66 - 2.65 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
단계 2: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (59): ACN (10 vol) 중 화합물 59-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TMSCl (2.5 당량) 및 NaI (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 59를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.47 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
반응식 31. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (70)의 합성
Figure pct00548
Figure pct00549
단계 1: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (70-S2): K2CO3 (1 g)를 ACN (8 mL) 중2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (70-S1, 0.77 mmol) 및 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 (0.663 mL, 6.93 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응을 40℃에서 아르곤 하에 4 시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 희석된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 임의의 고체를 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리제로서 DCM (0-10%) 중 MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 70-S2 (0.211 g)를 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (70-S3): 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (70-S2, 0.211 g, 0.624 mmol)를 THF-EtOH-물 (3 mL-0.75 mL-0.7 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH 모노하이드레이트 (32 mg, 0.75mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 앰버라이트(앰버라이트) (약산성 양이온 교환제 H 형, 1g)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반 후, 반응을 여과하고, 생성 수지를 MeOH로 세척하였다. 합친 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 중 MeOH(0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 70-S3 (0.188 g)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (70-S5): DCM (10 mL) 중 70-S3 (188 mg, 0.61 mmol) 및 70-S4 (148 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에, 피리딘 (0.246 mL, 3.05 mmol), 이어서 POCl3 (0.057 mL, 0.61 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 염수로 세척 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물을, 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (70-S5, 173.5 mg)를 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (70-S6): DCM (2 mL) 중 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (70-S5, 29.5 mg)를 TFA (2 mL)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)과 2 회 공-증발시켜 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-N-(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 70-S6을 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (70): DMF (1 mL) 중 (1R,3S,5R)-5-((알릴(메틸)아미노)메틸)-N-(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 70-S6 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (70-S7, 17 mg, 0.055 mmol)의 혼합물에, TBTU (26.5 mg)를 실온에서 첨가하고, 이어서 교반하면서 DIEA (0.096 mL)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, NaHCO3 수성 용액 (10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고, 이를 여과로 수집하고, 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 (29 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (s, 3H), 8.56 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (qd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 - 5.76 (m, 2H), 5.50 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.25 - 5.11 (m, 4H), 4.95 (s, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 2.80 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 1.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 1.35 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 727.
반응식 32. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (74) 및 (1 S ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (75)의 합성
Figure pct00550
Figure pct00551
단계 1: (3 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (75-S2): 다이옥산 (1.5 mL) 중 75-S1 (150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (1.5 mL, 2 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 60:1) 75-S2 (100 mg, 86.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (74) 및 (1 S ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-(플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (75): DMF (3 mL) 중 75-S2 (40 mg, 0.105 mmol), 75-S3 (30 mg, 0.087 mmol), 및 HATU (50.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA (34 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 74 (2.0 mg, 3.4% 수율) 및 75 (2.2 mg, 3.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 74: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.69 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H).
화합물 75: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.77 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 0.93 (m, 1H).
반응식 33. (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (84)의 합성
Figure pct00552
단계 1: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (84-S3): DMF (10 vol) 중 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (84-S1, 1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (84-S2, 1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 84-S3을 수득하였다.
단계 2: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (84-S4): ACN (10 vol) 중 화합물 84-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TMSCl (2.5 당량) 및 NaI (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 84-S4를 수득하였다.
단계 3: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (84): ACN (10 vol) 중 화합물 84-S4 (1 당량)의 용액에 세슘 카보네이트 (3 당량) 및 3-브로모티에탄 1,1-다이옥사이드 (84-S5, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, 건조시키고, 그 후 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 84를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.84 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 3H), 4.28 - 3.88 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.98 - 0.95 (m, 1H).
반응식 34. (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((알릴옥시)메틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (93)의 합성
Figure pct00553
단계 1: 2-아미노-6-브로모니코틴알데하이드 (93-S2): (2-아미노-6-브로모피리딘-3-일)메탄올 (93-S1, 1.0 g, 4.93 mmol)을 DCM (50 mL) 중 활성화된 MnO2 (4.29 g, 49.3 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-아미노-6-브로모니코틴알데하이드 93-S2 (0.9 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-3-비닐피리딘-2-아민 (93-S3): THF (10 mL) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (1.28 g, 3.6 mmol)의 현탁액에, n-BuLi (헥산 중 1.6M, 2.25 mL, 3.6 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 후, THF (5 mL) 중 2-아미노-6-브로모니코틴알데하이드 (93-S2, 0.18 g, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수성 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-비닐피리딘-2-아민 93-S3 (0.13 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 S )-5-((알릴옥시)메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (93-S5): DCM (4 mL) 중 93-S4 (97 mg, 0.33 mmol) 및 93-S3 (65 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에, 피리딘 (0.133 mL), 이어서 POCl3 (0.031 mL, 0.33 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 염수로 세척 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 용리제로서 헥산 중 EtOAc (0-50%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5S)-5-((알릴옥시)메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 93-S5 (88 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 S )-5-((알릴옥시)메틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (93-S6): 3급-부틸 (1R,3S,5S)-5-((알릴옥시)메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (93-S5, 23 mg, 0.048 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (1 mL)로 실온에서 처리하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL)과 2 회 공-증발시켜 (1R,3S,5S)-5-((알릴옥시)메틸)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 93-S6을 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((알릴옥시)메틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (93): DMF (1 mL) 중 (1R,3S,5S)-5-((알릴옥시)메틸)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 93-S6 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (S7 15.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에, TBTU (32.1 mg, 0.1 mmol), 이어서 DIEA (0.0435 mL)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후에, NaHCO3 수성 용액 (10 mL)을 첨가하여 침전을 형성하였다. 고체를 여과로 수집하고, 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 93 (21 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.89 (ddt, J = 17.3, 10.4, 5.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 17.5, 0.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.32 - 5.15 (m, 3H), 4.91 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.01 (dq, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 2.01 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 670.
반응식 35: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로사이클로펜트-1-엔카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (95)의 합성
Figure pct00554
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((2-플루오로사이클로펜트-1-엔카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (95-S2): DMF (2 mL) 중 95-S1 (30 mg, 0.07 mmol), 2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복실산 (11 mg, 0.07 mmol), 및 HATU (40 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80:1로 용리)로 정제하여 95-S2 (15 mg, 40.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로사이클로펜트-1-엔카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (95-S3): 다이옥산 (0.5 mL) 중95-S2 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (2 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 95-S3 (15 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로사이클로펜트-1-엔카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (95): DMF (3 mL) 중 95-S3 (15 mg, 0.03 mmol), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (19 mg, 0.05 mmol), 및 HATU (27 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1로 용리)로 정제하여 분취용 HPLC로 추가 정제하여 95 (4.0 mg, 15.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.67 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.53-2.34 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 15.4, 7.9 Hz, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.98 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 743 (M+H)+.
반응식 36. (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (96)의 합성
Figure pct00555
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 5-(아세트아마이도메틸)-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (96-S2): DCM (2 mL) 중 96-S1 (30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 DIPEA (18 mg, 0.14 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드 (7 mg, 0.089 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1로 용리)로 정제하여 96-S2 (31 mg, 93.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (96-S3): DCM (2.5 mL) 중 96-S2 (31 mg, 0.067 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 96-S3 (24 mg, 100.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (96): DMF (2 mL) 중 96-S3 (24 mg, 0.066 mmol), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (23 mg, 0.071 mmol), 및 HATU (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA (25 mg, 0.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 96 (5.5 mg, 12.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.22 (m, 1H), 0.98 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 673 (M+H)+.
반응식 37. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로벤즈아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (97)의 합성
Figure pct00556
Figure pct00557
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((2-플루오로벤즈아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (97-S2): DMF (2 mL) 중 97-S1 (30 mg, 0.071 mmol), 2-플루오로벤조산 (12 mg, 0.086mmol), 및 HATU (54 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 DIPEA (27 mg, 0.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1로 용리)로 정제하여 97-S2 (31 mg, 80.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 547(M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로벤즈아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (97-S3): 다이옥산 (2 mL) 중 97-S2 (31 mg, 0.057 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (2 mL, 2 M)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 97-S3 (25 mg, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-플루오로벤즈아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (97): DMF (2 mL) 중 97-S3 (25 mg, 0.056mmol), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.062 mmol), 및 HATU (32 mg, 0.084 mmol)의 용액에 DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 97 (4.2 mg, 10.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.00 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.13 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 753(M+H)+.
반응식 38: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(메틸설폰아마이도메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (101)의 합성
Figure pct00558
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(메틸설폰아마이도메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (101-S2): 무수 DCM (3 mL) 중 101-S1 (40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 Et3N (0.03 mL, 0.18 mmol), 이어서 메탄설폰일 클로라이드 (0.01 mL, 0.11 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (4 mL)로 희석하고, DCM (3 mL Х 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 60:1로 용리)로 정제하여 101-S2 (30 mg, 62.5% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(메틸설폰아마이도메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (101-S3): DCM (0.5 mL) 중 101-S2 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 101-S3 (24 mg, 100.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(메틸설폰아마이도메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (101): DMF (2 mL) 중 101-S3 (24 mg, 0.06 mmol), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (101-S4, 23 mg, 0.07 mmol), 및 HATU (45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC (MeCN/물로 용리)로 정제하여 101 (5.3 mg, 12.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.01 (s,3H), 2.76 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.11-1.13 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 709 (M+H)+.
반응식 39: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3,3,3-트리플루오로프로판아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (102)의 합성
Figure pct00559
단계 1: (3 S )-3급-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일카바모일)-5-((( S )-2-(메톡시카본일아미노)-3-메틸부탄아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (102-S2): DMF (2 mL) 중 102-S1 (70 mg, 0.16 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판산 (25 mg, 0.19 mmol), 및 HATU (122 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80:1로 용리)로 정제하여 102-S2 (75 mg, 85.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3,3,3-트리플루오로프로판아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (102-S3): DCM (2.5 mL) 중 102-S2 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 102-S3 (61 mg, 100.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3,3,3-트리플루오로프로판아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (102): DMF (2 mL) 중 102-S3 (30 mg, 0.07 mmol), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (102-S4, 27 mg, 0.08 mmol), 및 HATU (53 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC (MeCN/물로 용리)로 정제하여 102 (4.5 mg, 12.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H), 5.69-5.73 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.24-3.46 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H) , 1.23-1.25 (m, 1H), 1.00-1.02 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 741 (M+H)+
반응식 40. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (103)의 합성
Figure pct00560
Figure pct00561
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(하이드록시메틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (103-S3): DMF/H2O (9:1, 10 vol) 중 (5-브로모피리미딘-2-일)메탄올 (103-S2, 1 당량)의 용액에 화합물 103-S1 (1 당량), K2CO3 (2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 103-S3을 수득하였다
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (103-S4): 무수 DCM (10 vol) 중 화합물 103-S3 (1 당량)의 혼합물에 0℃에서 Et3N (1 당량)를 첨가하고, 이어서 MsCl (1.5 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (DCM/EtOAc로 용리)으로 정제하여 화합물 103-S4를 수득하였다.
단계 3: 2-(3-아세틸-5-(2-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (103-S5): 화합물 103-S4 (1 당량)의 용액에 아르곤 분위기 하에 4N 다이옥산 HCl (10 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (103): DMF (10 vol) 중 화합물 103-S5 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 103을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.13 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 2.07 - 2.16 (m, 4H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 5.2, 9.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 10.36 (s, 1H).
반응식 41. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (104)의 합성
Figure pct00562
Figure pct00563
단계 1: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-요오도-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (104-S2): CH3CN (10 vol) 중 5-브로모-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1 당량)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3CN으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 104-S2를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (104-S3): 무수 DMF (10 vol) 중 3급-부틸 2-(5-브로모-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (1 당량)의 용액에 트라이부틸 (1-에톡시비닐) 스탠난 (1.5 당량) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.05 당량)를 첨가하고, 생성 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 DCM로 희석하고, 2N 수성 HCl을 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득된 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 104-S3을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (104-S5): 다이옥산/H2O (9:1, 10 vol) 중 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (104-S4, 1 당량)의 용액에 화합물 104-S3 (1 당량), Cs2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 104-S5를 수득하였다.
단계 4: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (104-S6): DCM (10 vol) 중 화합물 104-S5 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (104): DMF (10 vol) 중 화합물 104-S6 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (S7, 1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 104를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 0.97 (m, 1H), 1.00 - 1.05 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 2.45 - 2.52 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 4.27 - 4.39 (m, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 - 8.57 (m, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.27 (s, 2H), 10.20 (s, 1H).
반응식 42. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (107)의 합성
Figure pct00564
Figure pct00565
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (107-S3): DMF (10 vol) 중 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (107-S1, 1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (107-S2, 1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 107-S3을 수득하였다.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (107-S4): ACN (10 vol) 중 화합물 107-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 TMSCl (2.5 당량) 및 NaI (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 107-S4를 수득하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (107): ACN (10 vol) 중 화합물 107-S4 (1 당량)의 용액에 세슘 카보네이트 (3 당량) 및 3-브로모티에탄 1,1-다이옥사이드 (107-S5, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, 건조시키고, 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 107을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 - 7.14 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.27 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H).
반응식 43: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (112)의 합성
Figure pct00566
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (112-S2): 무수 DCM (3 mL) 중 112-S1 (100 mg, 0.26 mmol) 및 6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (55.1 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.1 mL, 1.30 mmol), 이어서 POCl3 (39.8 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 6:1 내지 2:1)로 정제하여 112-S2 (127 mg, 84.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 5-(아미노메틸)-3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (112-S3): EtOH (3 mL) 중 112-S2 (127 mg, 0.22 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (21.9 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5:1로 용리)로 정제하여 112-S3 (79 mg, 79.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (112-S4): MeOH (3 mL) 중 112-S3 (79 mg, 0.18 mmol)의 용액에 수성 HCHO 용액 (42.6 mg, 0.53 mmol, 약 37중량%) 및 NaBH3CN (22 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고,DCM (5 mL Х 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1로 용리)로 정제하여 112-S4 (55 mg, 63.9% 수율)을 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (112-S5): DCM (2 mL) 중 112-S4 (55 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 112-S5 (43 mg)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-사이클로프로필피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (112): DMF (2 mL) 중 112-S5 (43 mg, 0.113 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (112-S6, 36.6 mg, 0.118 mmol), 및 HATU (64.6 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.06 mL, 0.339 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 112 (6.5 mg, 8.57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.22-1.20 (m, 1H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.60-0.568 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
반응식 44. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (116)의 합성
Figure pct00567
Figure pct00568
단계 1: 2-브로모-4-플루오로-1-옥시단일피리딘 (116-S2): CHCl3 (130 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 (116-S1, 2g, 1당량)의 교반 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (5g, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (50mL x 2)로 세척하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% CH3OH, 구배로 용리)로 정제하여 116-S2 (622mg, 31%)를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모- N -(3급-부틸)-4-플루오로피리딘-2-아민 (116-S3): DCM (100mL) 중 116-S2 (622 mg, 1 당량), 2-메틸프로판-2-아민 (1.7 mL, 5 당량)의 교반 용액에 DCM (10 mL) 중 트리플루오로산 무수물 용액 (1.1 mL, 1.1 당량)을 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 TFA 용액 (1mL, 1 당량), 이어서 2-메틸프로판-2-아민 (0.4 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 중화시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc로 용리)로 정제하여 116-S3 (81 mg, 10%)을 수득하였다.
단계 3: 6-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민 (116-S4): TFA (6 mL)를 고체 116-S3로 첨가하고, 완료 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10mL)으로 세척하였디. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 116-S4 (63mg)를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (116-S5): POCl3 (0.04 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (15 mL) 및 피리딘 (0.13mL, 5 당량) (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (79 mg, 1당량) 및 116-S4 (63 mg, 1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 반응을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 116-S5 (97 mg, 71 %)를 첨가하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (116-S6): 116-S5 (97 mg)의 용액에 다이옥산 (10mL) 중4N HCl을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 116-S6 (75 mg)을 수득하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (116): HATU (109 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 116-S6 (75 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (78 mg, 1.1 당량), 및 DIPEA (0.21 mL, 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (35mL) 및 물 (15mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10:1로 용리)로 정제하여 116 (87 mg, 53 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (d,1H, J=10.6Hz), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.08 (d, 1H, J=17.6 Hz), 5.67 (d, 1H, J=17.6 Hz), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17-1.21 (m, 1H), 0.86-1.03 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -98.11 (s, 1F).
반응식 45. 메틸 2-(2-((2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-3-일)아세테이트 (61) 및 2-(2-((2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-3-일)아세트산 (62) 및 (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (117)의 합성
Figure pct00569
단계 1: 메틸 2-(6-브로모-1-옥시단일)-피리딘-3-일)아세테이트 (117-S2): CHCl 3 (100mL) 중 메틸 2-(6-브로모피리딘-3-일) 아세테이트 (117-S1, 1g, 1 당량)의 교반 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (1.93g, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 완료 시까지 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5% CH3OH in DCM, 구배) 117-S2 (848mg, 80%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(6-브로모-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (117-S3): DCM (90mL) 중 117-S2 (848 mg, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (1.8 mL, 5 당량)의 교반 용액에 DCM (10 mL) 중 트리플루오로산 무수물 용액 (0.87 mL, 1.5 당량)을 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 수성 포화 NaHCO3 (20 mL)의 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc, 구배로 용리)로 정제하여 117-S3 (104mg, 10%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-(2-아미노-6-브로모피리딘-3-일)아세테이트 (117-S4): TFA (10 mL)를 고체 117-S3 (104 mg)에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (25 mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 (20 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 117-S4 (96 mg)을 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2 S ,4 R )-2-((6-브로모-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (117-S5): POCl3 (0.08 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (10 mL) 및 피리딘 (0.16 mL, 5 당량) 중 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복실산 (91 mg, 1당량) 및 117-S4 (96mg, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 완료 시까지 교반하였다. 반응을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 117-S5 (146 mg, 82 %)를 수득하였다.
단계 5: 메틸 2-(6-브로모-2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)피리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (117-S6): 117-S5 (146 mg)의 용액에 다이옥산 (10mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 117-S6 (117mg)을 수득하였다.
단계 6: 메틸 2-(2-((2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-3-일)아세테이트 (61): DMF (15 mL) 중 117-S6 (117mg, 1당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (92 mg, 1 당량) 및 DIPEA (0.25mL, 5 당량)의 용액에 HATU (137 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (35mL) 및 물 (15mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1로 용리)로 정제하여 61 (99mg, 50 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.49-5.88 (m, 3H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.19 - 4.29 (m, 1H), 3.94-4.30 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.07-2.34 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -176.07 (s, 1F).
단계 7: 2-(2-((2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-3-일)아세트산 (62): 메탄올 (6 mL) 중 61 (45mg, 1 당량)의 용액에 물 중 수성 LiOH 용액 (3mL, 1M, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 HCl (1N)으로 산성화시키고, DCM (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 62 (15 mg, 34 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.42-5.77 (m, 3H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.11 - 4.23 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -176.12 (s, 1F).
단계 8: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (117): DMF (10 mL) 중 62 (44 mg, 1.2 당량), 다이메틸 아민 하이드로클로라이드 (33 mg, 1.0 당량), 및 DIPEA (0.08 mL, 5 당량)의 용액에 HATU (32 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (15mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10:1로 용리)로 정제하여 117 (32mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.70-7.84 (m, 1H),7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.42-5.81 (m, 3H), 4.46 - 4.52 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96-2.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -175.89 (s, 1F).
반응식 46. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (120)의 합성
Figure pct00570
Figure pct00571
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, A-고리가 보론산 에스터로써 작용화되는 스즈키 카교-커플링 반응을 통해 R32 위치에서 치환된 피리미딘을 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 상기 도시된 아릴 할라이드 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민이 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 아릴 할라이드로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 당업자가 사용할 수 있는 아릴 할라이드의 비제한적 예는 5-브로모-2-메틸피리미드를 포함한다.
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (120-S3): DMF/H2O (9:1, 10 vol) 중 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민 (120-S2, 1 당량)의 용액에 화합물 120-S1 (1 당량), K2CO3 (2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 120-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (120-S4): DCM (10 vol) 중 화합물 120-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (120): DMF (10 vol) 중 화합물 120-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 120을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.06 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.80 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86-0.88 (m, 1H), 1.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 2.55 (s, 3H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.94 (s, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 587/589 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 - 1.14 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 601/603 (M+H)+.
반응식 47. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (123)의 합성
Figure pct00572
단계 1: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (123-S2): Cs2CO3 (0.8 g)을 ACN (10 mL) 중 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (123-S1, 0.807 mmol) 및 N-메틸헥스-5-엔-1-아민 HCl 염 (0.145 g, 0.968 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 가열하고, 50℃에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. EtOAC를 첨가하고, 희석된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 고체를 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 123-S2 (0.193 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (123-S3): 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (123-S2, 0.193 g, 0.508 mmol)를 THF-EtOH-물 (3 mL-0.5 mL-0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH 모노하이드레이트 (25.6 mg, 0.609 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 앰버라이트 (약산성 양이온 교환제 H 형, 1g)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 반응을 여과하고, 생성 수지를 MeOH로 세척하였다. 합친 여액을 감압 하에 농축시켜 (1R,3S,5R)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 123-S3 (0.171 g)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (123-S5): DCM (10 mL) 중 123-S3 (171 mg, 0.486 mmol) 및 123-S4 (77 mg, 0.389 mmol)의 혼합물에, 피리딘 (0.196 mL, 2.43 mmol), 이어서 POCl3 (0.045 mL, 0.486 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 염수로 세척 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 123-S5 (99 mg)을 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (123-S6): DCM (1 mL) 중 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (123-S5, 5.7 mg)를 TFA (1 mL)를 실온에서 처리하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)과 2 회 공-증발시켜 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 123-S6을 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (123): DMF (0.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 123-S6 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (123-S7, 3.4 mg, 0.011 mmol)의 혼합물에, 교반하면서 TBTU (7.1 mg), 이어서 DIEA (0.0096 mL)를 수득하였다. 반응이 완료된 후, NaHCO3 수성 용액 (10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고, 이를 여과로 수집하고, 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((헥스-5-엔-1-일(메틸)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (123) (6.2 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 11.0, 17.4 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J = 6.7, 10.2, 16.9 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 0.8, 17.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 2.5, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (tt, J = 5.7, 13.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 4H), 1.30 (s, 0H), 1.02 (dt, J = 2.1, 4.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 1H). LC (방법 A): t R = 1.48 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 725.
반응식 48. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (124)의 합성
Figure pct00573
Figure pct00574
단계 1: 5-브로모-1 H -인다졸-7-카복스아마이드 (124-S2): 5-브로모-1H-인다졸-7-카복실산 (1 g)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 5℃에서 iPr2NEt (3.42 mL, 5 당량)를 첨가하고, 이어서 NH4Cl (1.2 g)를 첨가하였다. HATU (1.8 g, 1.2 당량)를 천천히 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시켰다. 백색 고체를 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 2: 5-브로모-1 H -인다졸-7-카보나이트릴 (124-S3): CH2Cl2 (6 mL) 및 피리딘 (6 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸-7-카복스아마이드 (0.6 g)의 비균질 혼합물에, TFAA (0.87 mL)를 적가하였다. 생성된 균질 용액을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 물 (60 mL)에 부었다. 침전된 백색 생성물을 여과로 단리시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 그 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 3: 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카보나이트릴 (124-S4): 다이옥산 (12 mL) 및 물 (3.0 mL) 중5-브로모-1H-인다졸-7-카보나이트릴 (0.32 g 당량), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.708 g), 세슘 카보네이트 (1.4 g)의 혼합물을 5 분 동안 압력 용기에서 아르곤으로 퍼지하였다. PdCl2(dppf) (0.4 g)를 아르곤 하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중0-30 % MeOH)로 정제하여 0.24 g의 124-S4를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-브로모-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-카보나이트릴 (124-S5): DMF (4 mL) 중 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카보나이트릴 (0.24 g)의 교반 용액에, NBS (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 5: 3급-부틸 2-(3-브로모-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (124-S6): 무수 아세토나이트릴 (5 mL) 중 3-브로모-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-카보나이트릴 (0.3 g), 3급-부틸 브로모아세테이트 (148 μl) 및 칼륨 카보네이트 (0.264 g)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1.5 % MeOH)로 정제하여 124-S6을 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (124-S7): DMF (5 mL) 중 3급-부틸 2-(3-브로모-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (0.06 g 1 당량), 트리-부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.101 g, 2 당량) 및 PdCI2(PPh3)2 (10 mg, 0.1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 냉 수성 HCI (1N)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1.5 % MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (124-S8): 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (124-S7, 45 mg)를 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 TFA (1 mL)에서 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링됨), 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여 잔류물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다.
단계 8: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (124): 화합물 124-S8을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 5℃에서 iPr2NEt (60 μL, 3 당량)를 첨가하고, 이어서 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드의 TFA 염 (124-S9, 0.5 mL의 TFA 및 0.5 mL의 CH2Cl2에서 47 mg의 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 15 분 동안 실온에서 교반하고 휘발물질을 증발시켜 수득됨)을 첨가하였다. 그 후 HATU (48 mg, 1.2 당량)를 천천히 이 동일 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시켰다. 고체를 건조시키고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-2.0 % MeOH)로 정제하여 124를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.01-1.06 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.59(t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.3, 9.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
반응식 49. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (125)의 합성
Figure pct00575
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (125-S3): DMF/H2O (9:1, 10 vol) 중 5-브로모-N,N-다이메틸피리미딘-2-아민 (125-S2, 1 당량)의 용액에 화합물 (125-S1, 1 당량), K2CO3 (2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 125-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (125-S4): DCM (10 vol) 중 화합물 125-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (125): DMF (10 vol) 중 화합물 125-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 125을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.05 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 5.1, 9.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
반응식 50: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (133)의 합성
Figure pct00576
Figure pct00577
단계 1: 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (133-S2): MeCN (15 mL) 중 133-S1 (1.0 g, 5.7 mmol) 의 용액에 N-브로모석신이미드 (1.0 g, 5.7 mmol)를 0℃에서 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE로 용리)로 정제하여 133-S2 (1.3 g, 90.3% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸 (133-S3): CHCl3 (20 mL) 중 133-S2 (700 mg, 2.77 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (325.8 mg, 3.32 mmol) 의 혼합물에 아세트산 무수물 (846.6 mg, 8.30 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3급-부틸 나이트라이트 (570.6 mg, 5.54 mmol)을 첨가하였다. 밤새 60℃에서 교반 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 MeOH (5 mL) 및 6 N HCl (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 10 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 133-S3 (420 mg, 57.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
단계 3: 5-브로모-3-요오도-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸 (133-S4): DMF (6 mL) 중 133-S3 (420 mg, 1.6 mmol)의 용액에 KOH (201.6 mg, 3.6 mmol), 이어서 I2 (605.7 mg, 2.4 mmol)를 0℃에서 분획 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 5% 수성 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 133-S4 (610 mg, 97.7% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-요오도-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (133-S5a) 및 3급-부틸 2-(5-브로모-3-요오도-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (133-S5b): DMF (8 mL) 중 133-S4 (610 mg, 1.57 mmol)의 용액에 K2CO3 (541.7 mg, 3.93 mmol), 이어서 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (399.8 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1:0 내지 50:1 내지 30:1)로 정제하여 133-S5a (173 mg, 21.8% 수율) 및 133-S5b (433 mg, 54.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 505 (M+H) +.
단계 5: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (133-S6): 무수 톨루엔 (9 mL) 중 133-S5a (144 mg, 0.28 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (155 mg, 0.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 조질 생성물을 THF (0.5 mL) 및 0.5 M HCl (5 mL)에 용해시키고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50:1 내지 30:1)로 정제하여 133-S6 (86 mg, 71.4% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
단계 6: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (133-S7): 1,4-다이옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 133-S6 (86 mg, 0.2 mmol), (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 (42 mg, 0.31 mmol), 및 K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 133-S7 (67 mg, 75.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
단계 7: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (133-S8): DCM (2 mL) 중 133-S7 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 133-S8 (31 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
단계 8: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (133): DMF (2 mL) 중 133-S8 (26 mg, 0.07 mmol) 및 133-S9 (23 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol), 이어서 HATU (41.8 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 133 (11.0 mg, 3.28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.71 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.09-1.06 (m, 1H), 0.85-0.83 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 670 (M+H)+
반응식 51. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (134)의 합성
Figure pct00578
단계 1: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1 R ,3 S ,5 S )-5-포름일-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (134-S2): DCM (4 mL)중 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (134-S1, 67 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 데스-마틴 시약 (0.31 mmol)을 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하고, 반응을 DCM (20mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10%, 15mL) 으로 켄칭시켰다. DCM 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (15mL Х2)으로 추출하였다. DCM 상을 합치고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축시켜 조질 생성물 134-S2 (62mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 2: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (134-S3): 5 mL의 무수 THF 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (111mg, 0.31mmol)의 현탁액에, BuLi (0.31mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, THF (2mL) 중 알데하이드 134-S2 (62mg)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 물 (10ml)로 켄칭하고, EtOAc (15mL Х3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축시키고, 정제하여 134-S3 (31 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 1H), 1.04-1.08 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.32 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.1, 8.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 17.0, 10.7 Hz, 1H) ppm.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(3급-부톡시카본일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (134-S4): 화합물 134-S3 (31mg, 0.11mmol)를 CH3OH-THF-H2O (2 mL-2 mL-2 mL) 의 혼합물에 용해시키고, LiOH (24mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 증발시키고, 잔여 잔류물을 10% 시트산 (10 mL)으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (15mLx3)로 추출하고, 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 농축시키고, 잔류물 (134-S4, 26mg)을 건조시키고, 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 4: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (134-S5): (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (134-S4, 26mg, 0.10mmol) 및 3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-아민 (27mg, 0.11mmol)을 예비-건조된 플라스크에서 무수 DCM (5mL)에 용해시켰다. 그 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 무수 피리딘 (0.25mL, 3.0mmol) 일 분획, 이어서 POCl3 (100 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4 시간 0℃에서 교반하고, 반응을 물 (15mL)로 켄칭하였다. DCM 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (15mLx2)으로 추출하였다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축시키고, 생성 잔류물을 정제하여 134-S5 (35 mg)을 수득하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (134-S6): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (134-S5, 28 mg, 0.058 mmol)를 4N HCl 다이옥산 (2.0 mL)에 취하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링됨), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물 134-S6을 추가 정제 없이 가져 가서 사용하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (134): DMF (2.0 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(3-((알릴옥시)메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-5-비닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (134-S6, 0.058 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (134-S7, 18 mg, 0.058 mmol)의 용액에, 실온에서 HATU (33mg, 0.087mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (5.0 당량) 를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속적으로 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제하여 134 (8.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주 회전 이성질체) δ 1.21 - 1.25 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.62 - 3.79 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.96-5.23 (m, 4H), 5.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.65 - 5.79 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.48 (s, 1H) ppm. LC (방법 A): t R = 2.15 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 670.20, 672.16
반응식 52. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(3-브로모이소퀴놀린-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (91) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-클로로-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (135)의 합성
Figure pct00579
Figure pct00580
단계 1: 6-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (135-S2): 아세토나이트릴 (10 mL) 중 6-브로모-3-(클로로메틸)피리딘-2-아민 (133 mg, 1 당량)의 교반 용액에 트라이에틸 아민 (0.3 mL, 3당량) 및 다이메틸 아민 하이드로클로라이드 (84 mg, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 반응을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM (2x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 135-S2 (100mg, 99 %)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (135-S3): POCl3 (0.08 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (20 mL) 및 피리딘 (0.18 mL, 5 당량) 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (106 mg, 1당량) 및 135-S2 (100 mg, 1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 반응 완료 시까지 실온에서 교반한 후, 이를 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 10mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 135-S3 (169 mg, 85%)을 수득하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (135-S4) 및 (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-클로로-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (136-S5): 135-S3 (169 mg)의 용액에 다이옥산 (15mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 135-S4 (133 mg)을 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(3-브로모이소퀴놀린-1-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (91) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-클로로-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (135): HATU (233 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 135-S4 및 135-S5 (133 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (158 mg, 1.2 당량), 및 DIPEA (0.53 mL, 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (30 mL) 및 물 (15mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (3x25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 상 역 상 크로마토그래피 (YMC 팩, 아세토나이트릴 및 물로 용리)로 정제하여 91 (60 mg, 24%) 및 135 (15 mg)를 수득하였다.
화합물 91: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.01 (d, 1H, J= 17.1 Hz), 5.65 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.27 (t, 1H, J=8.5 Hz), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.70-3.74 (m 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H).
화합물 135: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.02 (d, 1H, J=16.8 Hz), 5.65 (d, 1H, J=16.8 Hz), 4.27 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
반응식 53. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (136) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-클로로-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (137)의 합성
Figure pct00581
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (136) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-클로로-3-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (137): HATU (100 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 136-S1 및 137-S2 (84 mg, 1당량), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (71 mg, 1당량), DIPEA (0.2 mL, 5 당량) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 HPLC 컬럼 크로마토그래피 (ACN/물/TFA=20:80:0.1로 용리)로 정제하여 136 (48 mg) 및 137 (32 mg)을 수득하였다.
화합물 136: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.65 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J= 18.1 Hz), 5.73 (d, 1H, J=18.1 Hz), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H).
화합물 137: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.85 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.13 (d, 1H, J= 17.9 Hz), 5.72 (d, 1H, J=17.9 Hz), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.97-1.03 (m, 2H).
반응식 54. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (138) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-클로로-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (139)의 합성
Figure pct00582
Figure pct00583
단계 1: 6-브로모-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-아민 (139-S2): 아세토나이트릴 (20 mL) 중 6-브로모-3-(클로로메틸)피리딘-2-아민 (241 mg, 1당량) 및 트라이에틸 아민 (0.48 mL, 3 당량)의 교반 용액에 모폴린 (162 mg, 2 당량)을 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료 시까지 교반하였다. 반응을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM (2x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 139-S2 (215 mg, 85%)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (139-S3): POCl3 (0.03 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-2- DCM (10 mL) 및 피리딘 (0.12 mL, 5 당량) 중 (3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (69 mg, 1당량) 및 139-S2 (78 mg, 1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료 시까지 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 139-S3 (87mg, 70%)을 수득하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (138-S4) 및 (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-클로로-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (139-S5): 139-S3 (87 mg)의 용액에 다이옥산 (10mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 138-S4 및 139-S5를 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (138) 및 (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-클로로-3-(모폴리노메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (139): HATU (68 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 138-S4 및 139-S5 (65 mg, 1당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (47 mg, 1.05 당량), 및 DIPEA (0.13 mL, 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (35mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 상 HPLC 컬럼 크로마토그래피 (ACN/물/TFA=20/80/0.1로 용리)로 정제하여 138 (30 mg) 및 139 (12 mg)을 수득하였다.
화합물 138: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.70-7.89 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, J= 17.5 Hz), 5.55 (d, 1H, J=17.5 Hz), 4.13-4.27 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 1.89-2.09 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.87-0.99 (m, 2H).
화합물 139: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79-7.93 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.55 (d, 1H, J=17.2 Hz), 4.14-4.32 (m, 1H), 3.80-4.02 (m 1H), 3.57-3.69 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.89-0.99 (m, 2H).
반응식 55: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (143) 및 (1 S ,3 S )-2-(2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (144)의 합성
Figure pct00584
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (144-S2): 밀봉가능한 바이알을 144-S1 (50 mg, 0.112 mmol), Zn(CN)2 (53 mg, 0.449 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.056 mmol), 및 톨루엔 (3 mL)로 질소 분위기 하에 충전시켰다. 그 바이알을 밀봉시키고, 150℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔여 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 144-S2 (42 mg, 95.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (144-S3): DCM (1 mL) 중 144-S2 (42 mg, 0.102 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켜 144-S3 (36 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (143) 및 (1S,3S)-2-(2-(3-아세틸-7-시아노-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (144): DMF (1 mL) 중 144-S3 (35 mg, 0.093 mmol), 144- S4 (37 mg, 0.093 mmol), 및 DIPEA (40 mg, 0.279 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (79 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 143 (3 mg, 수율 4.8% 수율) 및 144 (1 mg, 1.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 143: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 2H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.50 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 670 (M+H)+.
화합물 144: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 2H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.42 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 670 (M+H)+.
반응식 56: 1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-3-카복스아마이드 (145)의 합성
Figure pct00585
Figure pct00586
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-1 H -인다졸-3-카보나이트릴 (145-S2): DMA (8 mL) 중 145-S1 (800 mg, 2.346 mmol)의 용액에 Zn 분말 (18 mg, 0.282 00 mmol), Zn(CN)2 (138mg, 1.173 mmol), dppf (52 mg, 0.094 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.0469 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 분위기 하에 가열하였다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 0.5 N 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N 수성 HCl 및 염수로 2 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1로 용리)로 정제하여 145-S2 (469 mg, 83.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-4-플루오로-1 H -인다졸-3-카복스아마이드 (145-S3): MeOH (25 mL) 중 145-S2 (469 mg, 1.95 mmol)의 용액에 0℃에서 1 N 수성 NaOH 용액 (25 mL, 19.54 mmol) 중 우레아 과산화수소 (1.8 g, 19.54 mmol)의 빙냉 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1/2 부피로 농축시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 145-S3 (270 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 2-(5-브로모-3-카바모일-4-플루오로-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (145-S4): DMF (2 mL) 중 145-S3 (270 mg, 1.05 mmol)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (0.18 mL, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (363 mg, 2.625 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1:1로 용리)로 정제하여 145-S4 (210 mg, 53.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-카바모일-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (145-S5): DMF (2 mL) 중 145-S4 (41 mg, 0.11 mmol) 및 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (18 mg, 0.13 mmol)의 용액에 K3PO4 (0.17 mL, 2 N, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 질소로 퍼지하고, 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1로 용리)로 정제하여 145-S5 (32 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
단계 5: 2-(3-카바모일-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (145-S6): DCM (2 mL) 중 145-S5 의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 145-S6 (32 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다 LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
단계 6: 1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-3-카복스아마이드 (145): DMF (1 mLl) 중145-S6 (32 mg, 0.097 mmol), 145-S7 (52 mg, 0.126 mmol), 및 HATU (74 mg, 0.194 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.1 mL, 0.582 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 145 (7 mg, 12% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.38 (d, J =8 Hz, 1H), 5.76-5.59 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.53-5.50 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.07 (t, J =5.6 Hz, 1H), 0.97-0.95 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 621 (M+H)+.
반응식 57: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(다이플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (146)의 합성
Figure pct00587
Figure pct00588
단계 1: 메틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-7-카복실레이트 (146-S2): 무수 THF (2 mL) 중 146-S1 (765 mg, 3 mmol)의 용액에 NaH (144 mg, 3.6 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, SEMCl (648 mg, 3.9 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =100:0 내지 7:1로 용리)로 정제하여 146-S2 (750 mg, 65.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
단계 2: (5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-7-일)메탄올 (146-S3): 무수 THF (20 mL) 중 146-S2 (750 mg, 1.95 mmol)의 용액에 LiAlH4 (148 mg, 3.5 mmol)를 0℃에서 소 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 1 시간 동안 가온시켰다. 이어서 혼합물을 물 (0.75 mL), 10% 수성 NaOH 용액 (1.5 mL), 및 물 (2.25 mL)로 천천히 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA =100:1 내지 5:1로 용리)로 정제하여 146-S3 (494 mg, 71.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
단계 3: (5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-7-일)메탄올 (146-S4): 1,4-다이옥산/H2O (28 mL, 6:1) 중 146-S3 (494 mg, 1.384 mol)의 용액에 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (210 mg, 1.52 mmol), K2CO3 (573 mg, 4.152 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (128 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM/MeOH (20:1)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:0 내지 50:1로 용리)로 정제하여 146-S4 (288 mg, 56.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
단계 4: 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-7-카발데하이드 (146-S5): CHCl3 (12 mL) 중 146-S4 (240 mg, 0.65 mmol)의 용액에 MnO2 (565 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc = 100:1 내지 8:1로 용리)로 정제하여 146-S5 (150 mg, 62.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
단계 5: 7-(다이플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (146-S6): 무수 DCM (10 mL) 중 146-S5 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 DAST (198 mg, 1.23 mmol)를 0℃에서 천천히 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃로부터 실온으로 1 시간 동안 교반한 후, 24 시간 동안 40℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 20:1로 용리)로 정제하여 146-S6 (92 mg, 58.2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+.
단계 6: 7-(다이플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸 (146-S7): 무수 DCM (2 mL) 중 146-S6 (92 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켜 146-S7 (62 mg, 68.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
단계 7: 7-(다이플루오로메틸)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸 (146-S8): DMF (5 mL) 중 146-S7 (62 mg, 0.24 mmol)의 용액에 KOH (41 mg, 0.72 mmol) 및 I2 (92 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 5% 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 146-S8 (85 mg, 91.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
단계 8: 3급-부틸 2-(7-(다이플루오로메틸)-3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (146-S9): DMF (6 mL) 중 146-S8 (85 mg, 0.22 mmol)의 용액에 K2CO3 (61 mg, 0.44mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (65 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =100:0 내지 4:1로 용리)로 정제하여 146-S9 (66 mg, 60.0% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+.
단계 9: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-(다이플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (146-S10): 무수 톨루엔 (8 mL) 중 146-S9 (66 mg, 0.132 mmol)의 혼합물에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (67 mg, 0.185 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:0 내지 50:1로 용리)로 정제하여) 146-S10 (52 mg, 92.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
단계 10: 2-(3-아세틸-7-(다이플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (146-S11): THF/H2O (8 mL, 3:1, v/v) 중 146-S10 (52 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 LiOH*H2O (12 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에터로 세척하고, 수성 층을 수성 HCl 용액 (1 N)으로 pH 5로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 DCM/MeOH (5 mL Х 2, 10:1 v/v)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 146-S11 (36 mg, 수율 76.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 361 (M+H)+.
단계 11: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(다이플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (146): DMF (2 mL) 중 146-S11 (36 mg, 0.1 mmol), 146-S12 (45 mg, 0.13 mmol), 및 HATU (57 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (40 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 146 (15 mg, 23.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.55 (m, 2H), 5.95 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.87-0.94 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 652 (M+H)+.
반응식 58. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (147)의 합성
Figure pct00589
Figure pct00590
단계 1: 7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸 (147-S2): 다이옥산 (8 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-1H-인다졸 (0.32 g 당량), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.384 g), 세슘 카보네이트 (1.14 g)의 혼합물을 5 분 동안 압력 용기에서 아르곤으로 퍼지하였다. PdCl2(dppf) (0.190 g)를 아르곤 하에 첨가하고, 압력 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 침전된 생성물을 여과로 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 물질을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸 (147-S3): DMF (5 mL) 중 7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸 (0.39 g)의 교반 용액에, NBS (0.335 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 물질을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-브로모-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (147-S4): 무수 아세토나이트릴 (5 mL) 및 DMF (2 mL) 중 3-브로모-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸 (0.36 g), 3급-부틸 브로모아세테이트 (181 μL), 및 칼륨 카보네이트 (0.323 g)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1.5 % MeOH)로 정제하여 147-S4를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (147-S5): DMF (3 mL) 중 3급-부틸 2-(3-브로모-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (0.25 g 1 당량), 트리-부틸(1-에톡시비닐)주석 0.429 g, 2 당량) 및 PdCI2(PPh3)2 (42 mg, 0.1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 그 후 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고 냉 수성 HCI (1N)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-1.5 % MeOH)로 정제하여 147-S5를 수득하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (147): 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (70 mg)를 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 TFA (1.5 mL)에서 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링됨), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 5℃에서 iPr2NEt (95 μL, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드의 TFA 염 (74 mg의 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 1 mL의 TFA 및 1 mL의 CH2Cl2에서 15 분 동안 실온에서 교반하고 휘발물질을 증발시켜 수득됨)을 첨가하였다. HATU (76 mg, 1.2 당량)를 천천히 이 동일 온도에서 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 단리시켰다. 고체를 건조시키고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH)로 정제하여 147을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.84 - 0.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.26 (s, 1H). 19F NMR (DMSO-d6): δ -131.6.
반응식 59. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (148)의 합성
Figure pct00591
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (148-S3): DMF/H2O (9:1, 10 vol) 중 메틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)아세테이트 (148-S2, 1 당량)의 용액에 화합물 148-S1 (1 당량), K2CO3 (2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 148-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (148-S4): DCM (10 vol) 중 화합물 148-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트 (148-S6): DMF (10 vol) 중 화합물 148-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (148-S5,1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 148-S6을 수득하였다.
단계 4: 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세트산 (148-S7): THF/H2O (3:1, 10 vol) 중 메틸 2-(5-(3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)아세테이트 (148-S6, 1 당량)의 용액에 LiOH (2.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 2N HCl을 사용하여 중화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시키고, 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (148): DMF (10 vol) 중 화합물 148-S7 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (1.2 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 148을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.06 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 5.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 10.26 (s, 1H).
반응식 60: 메틸 (( S )-1-((((1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (153)의 합성
Figure pct00592
Figure pct00593
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (153-S2): 무수 DCM (3 mL) 중 153-S1 (290 mg, 0.75 mmol) 및 6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-아민 (162 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 0℃에서 피리딘 (0.3 mL, 3.75 mmol), 이어서 POCl3 (114.7 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 6:1 내지 2:1)로 정제하여 153-S2 (180 mg, 41.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 5-(아미노메틸)-3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (153-S3): EtOH (3 mL) 중 153-S2 (180 mg, 0.31mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (72.5 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5:1로 용리)로 정제하여 153-S3 (130 mg, 92.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 455/(M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-(((S)-2-((메톡시카본일)아미노)-3-메틸부탄아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (153-S4): DMF (2 mL) 중 153-S3 (30 mg, 0.066 mmol), (S)-2-(메톡시카본일아미노)-3-메틸부탄산 (13.9 mg, 0.079 mmol), 및 HATU (37.6 mg, 0.099 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.04 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2:1 내지 0:1)로 정제하여 153-S4 (29 mg, 72.0% 수율)을 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+.
단계 4: 메틸 (( S )-1-((((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (153-S5): DCM (2 mL) 중 153-S4 (29 mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 153-S5 (25.6 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+.
단계 5: 메틸 (( S )-1-((((1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (153): DMF (2 mL) 중 153-S5 (25.6 mg, 0.05 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (153-S6, 16.1 mg, 0.05 mmol), 및 HATU (29.6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 153 (5.2 mg, 12.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.20 -2.17 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.94-0.81 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 804 (M+H)+.
반응식 61: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (157)의 합성
Figure pct00594
단계 1: (1 R ,3 S ,5 S )-2-3급-부틸 3-에틸 5-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (157-S2): DMF (3 mL) 중 157-S1 (200 mg, 0.70 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (56 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.40 mmol)를 첨가하고, 5 분 후, 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아마이드 (232 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 및 EtOAc로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 157-S2 (110 mg, 42.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(3급-부톡시카본일)-5-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (157-S3): THF (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 157-S2 (110 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (36 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1/2 부피로 농축시키고, EtOAc로 2 회 세척하였다. 혼합물을 2 N 수성 HCl로써 pH 4로 산성화시키고, DCM로 3 회 추출하였다. 합친 유기 층을 농축 건조시켜 157-S3 (85 mg, 83.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 S )-3-벤질 2-3급-부틸 5-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (157-S4): MeCN (2 mL) 중 157-S3 (85 mg, 0.25 mmol)의 용액에 K2CO3 (69 mg, 0.50 mmol) 및 BnBr (58 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2:1로 용리)로 정제하여 157-S4 (95 mg, 88.0% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 S )-3-벤질 2-3급-부틸 5-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (157-S5): THF (5 mL) 중 157-S4 (95 mg, 0.22 mmol)의 용액에 BH3*THF (0.66 mL, 0.66 mmol, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 EtOH (8 mL) 및 H2O (1 mL)로 희석하고, 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1로 용리)로 정제하여 157-S5 (90 mg, 97.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(3급-부톡시카본일)-5-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (157-S6): MeOH (5 mL) 중 157-S5 (90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 157-S6 (65 mg, 94.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 S )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (157-S7): DCM (5 mL) 중 157-S6 (65 mg, 0.20 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (23 mg, 0.24 mmol)의 용액에 피리딘 (24 mg, 1.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 POCl3 (0.02 mL, 0.20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1로 용리)로 정제하여 157-S7 (80 mg, 67.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+.
단계 7: (1 R ,3 S ,5 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (157-S8): DCM (2.5 mL) 중 157-S7 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 157-S8 (80 mg, 100.0% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
단계 8: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2-(다이메틸아미노)에톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (157): DMF (2 mL) 중 157-S8 (30 mg, 0.08 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (157-S9, 28 mg, 0.089 mmol) 및 HATU (46 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 157 (2.9 mg, 5.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.91 (m, 1H).LC/MS (ESI) m/z: 689 (M+H)+.
반응식 62: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (158)의 합성
Figure pct00595
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-((2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (158-S2): DCM (3 mL) 중 158-S1 (50 mg, 0.12 mmol) 및 2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복실산 (18 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 DCC (36 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 DMAP (2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 80:1)로 정제하여 158-S2 (60 mg, 89.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (158-S3): 다이옥산 (1.5 mL) 중 158-S2 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (2 M, 0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 158-S3 (60 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2,2-다이플루오로사이클로펜탄카복스아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (158): DCM (3 mL) 중 158-S3 (30 mg, 0.08 mmol) 및 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (27 mg, 0.08 mmol)의 용액에 0℃에서 DCC (25 mg, 0.12 mmol), 이어서 DMAP (2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 158 (10.1 mg, 16.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.62-2.41 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 6H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.10 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 763 (M+H)+.
반응식 63: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(플루오로메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (163)의 합성
Figure pct00596
TBAF/THF (3 mL, 1 M) 중 163-S1 (40 mg, 0.056 mmol)의 용액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 163 (5 mg, 13.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (s, 4H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 634 (M+H)+.
반응식 64: (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (165)의 합성
Figure pct00597
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 5-(아세트아마이도메틸)-3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (165-S2): 무수 DCM (3 mL) 중 165-S1 (40 mg, 0.088 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA (0.03 mL, 0.176 mmol), 이어서 DCM (0.5 mL) 중 아세틸 클로라이드 (8.3 mg, 0.106 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (4 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 240:1로 용리)로 정제하여 165-S2 (40 mg, 91.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (165-S3): DCM (2 mL) 중 165-S2 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 165-S3 (35.6 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아세트아마이도메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (165): DMF (2 mL) 중 165-S3 (35.6 mg, 0.09 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (26.9 mg, 0.09 mmol), 및 HATU (49.6 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.04 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 165 (15.5 mg, 25.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.16-1.14 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 689 (M+H)+.
반응식 65: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (166)의 합성
Figure pct00598
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (166-S2): MeOH (3 mL) 중 166-S1 (67 mg, 0.147 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 HCHO 용액 (13.3 mg, 0.443 mmol) 및 NaBH3CN (18.5 mg, 0.294 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고,DCM (5 mL Х 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1로 용리)로 정제하여 166-S2 (60 mg, 84.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (166-S3): DCM (2 mL) 중 166-S2 (38.5 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 166-S3 (38 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-5-((다이메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (166): DMF (2 mL) 중 166-S3 (30.5 mg, 0.08 mmol), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (25.3 mg, 0.08 mmol), 및 HATU (44.3 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 166 (6.5 mg, 12.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.37-1.35 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 675 (M+H)+.
반응식 66: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (167)의 합성
Figure pct00599
Figure pct00600
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-(하이드록시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (167-S2): 다이옥산/H2O (20 mL) 중 167-S1 (1.19 g, 3.1 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (358 mg, 0.31 mmol), K2CO3 (1.28 g, 9.3 mmol), 및 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (470 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 90℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc = 5:1)로 정제하여 167-S2 (400 mg, 32.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-((메틸설폰일옥시)메틸)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (167-S3): 무수 DCM (8 mL) 중 167-S2 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (128 mg, 1.26 mmol)을 첨가하고, 이어서 MsCl (88 mg,0.77 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 167-S3 (220 mg, 90.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.LC/MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (167-S4): 무수 DCM (8 mL) 중 167-S3 (110 mg, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (90 mg, 0.9 mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 NaHCO3으로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5:1로 용리)로 정제하여 167-S4 (62 mg, 48.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
단계 4: 2-(3-아세틸-7-(메톡시카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (167-S5): MeOH/THF/H2O (2:1:1, 4 mL) 중 167-S4 (62 mg, 0.15mmol)의 용액에 NaOH (18 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 2 회 세척하였다. 수성 층을 10% 수성 HCl 용액으로 pH 5로 조정하고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 167-S5 (50 mg, 90.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+ .
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (167): DMF (3 mL) 중 167-S5 (30 mg, 0.08 mmol) 및 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (28 mg, 0.08 mmol)의 용액에 DIPEA (42 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 각각 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 분취용 HPLC (MeCN/물로 용리)로 정제하여 167 (10 mg, 18.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 661 (M+H)+.
반응식 67: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (168)의 합성
Figure pct00601
단계 1: (1 R ,3 S ,5 R )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-((2,2,2-트리플루오로아세트아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (168-S2): 무수 DCM (2 mL) 중 168-S1 (40 mg, 0.094 mmol), Et3N (23 mg, 0.24 mmol), 및 DMAP (1 mg, 촉매량)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (40 mg, 0.19 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10:1 내지 5:1 내지 4:1)로 정제하여 168-S2 (35 mg, 71.5% 수율)을 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
단계 2: 3-(6-브로모-3-메틸-피리딘-2-일카바모일)-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 3급-부틸 에스터 (168-S3): DCM (2 mL) 중 168-S2 (35 mg, 0.067 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 168-S3 (28 mg, 99.5% 수율)을 경질 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
단계 3: 2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-인다졸-1-일]-아세틸}-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (6-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-아마이드 (168): DMF (3 mL) 중 168-S3 (28 mg, 0.067 mmol), 168-S4 (22 mg, 0.067 mmol), 및 HATU (38 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 DIPEA (26 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 168 (5.5 mg, 11.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.64 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.27-1.04 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 727 (M+H)+.
반응식 68: 2-{2-[3-아세틸-7-메톡시메틸-5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-인다졸-1-일]-아세틸}-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (6-브로모-3-메톡시메틸-피리딘-2-일)-아마이드 (169)의 합성
Figure pct00602
Figure pct00603
단계 1: 2-브로모-5-브로모메틸-피리딘 (169-S2): CCl4 (40 mL) 중 169-S1 (5.0 g, 29.1 mmol)의 용액에 NBS (5.22 g, 29.1 mmol) 및 BPO (350 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 120:1로 용리)로 정제하여 169-S2 (3.81g, 52.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-5-메톡시메틸-피리딘 (169-S3): MeOH (38 mL) 중 169-S2 (3.81 g, 15.3 mmol)의 용액에 MeONa (4.1 mL, 30% wt in MeOH)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =100:1로 용리)로 정제하여 169-S3 (2.7 g, 87.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
단계 3: 2-브로모-5-메톡시메틸-피리딘 1-옥사이드 (169-S4): DCM (23 mL) 중 169-S3 (2.7 g, 13.4 mmol)의 용액에 m-CPBA (3.47 g, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 40:1로 용리)로 정제하여 169-S4 (2.5 g, 86.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
단계 4: (6-브로모-3-메톡시메틸-피리딘-2-일)-3급-부틸-아민 (169-S5): DCM/톨루엔 (20 mL, v/v = 5/2) 중 169-S4 (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 4 시간 동안 -15℃에서 3급-부틸아민 (2.42 g, 33.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM/톨루엔 (240 mL, v/v = 5/2) 중 p-톨루엔설폰산 무수물 (4.96 g, 15.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =400:1로 용리)로 정제하여 169-S5 (425 mg, 34.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
단계 5:6-브로모-3-메톡시메틸-피리딘-2-일아민 (169-S6): 클로로포름 (3 mL) 중 169-S5 (214 mg, 0.78 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =6:1로 용리)로 정제하여 169-S6 (65 mg, 38.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
단계 6: 3-(6-브로모-3-메톡시메틸-피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 3급-부틸 에스터 (169-S8): DCM (3 mL) 중 169-S6 (40 mg, 0.18 mmol) 및 169-S7 (45 mg, 0.186 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.08 mL, 0.93 mmol) 및 POCl3 (0.02 mL, 0.186 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =3:1로 용리)로 정제하여 169-S8 (38 mg, 46.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
단계 7: 5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (6-브로모-3-메톡시메틸-피리딘-2-일)-아마이드 (169-S9): DCM (2 mL) 중 169-S8 (38 mg, 0.086 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 169-S9 (29 mg, 99.5% 수율)을 경질 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계로 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
단계 8: 2-{2-[3-아세틸-7-메톡시메틸-5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-인다졸-1-일]-아세틸}-5-메틸-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (6-브로모-3-메톡시메틸-피리딘-2-일)-아마이드 (169): DMF (3 mL) 중 169-S9 (29 mg, 0.086 mmol), 169-S10 (40 mg, 0.11 mmol), 및 HATU (49 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 DIPEA (33 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 169 (5.3 mg, 9.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 676 (M+H)+.
반응식 69. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (171)
Figure pct00604
단계 1: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아지도메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (171-S3): DCM (5 mL) 중 171-S1 (135 mg, 0.479 mmol) 및 171-S2 (95.3 mg, 0.479 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 아르곤 하에 피리딘 (0.193 mL, 2.4 mmol), 이어서 POCl3 (0.045 mL, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 염수로 세척 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-(아지도메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 171-S3 (0.23 g)를 포움으로서 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 2: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-(아미노메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (171-S4): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-(아지도메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (171-S3, 0.23 g)를 물 (0.017 mL, 0.958 mmol)의 존재 하에 실온에서 밤새 THF (10 mL) 중 트리메틸포스판 (THF 중 1.0 M, 0.958 mL, 0.958 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-(아미노메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 171-S4 (0.221 g)를 담황색 시럽으로 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 3: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (171-S5): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-(아미노메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (171-S4, 0.221 g)를 DCM (5 mL) 중 부트-3-엔-1-설폰일 클로라이드 (46.5 mg, 0.30mmol)로 DIEA (0.066 mL, 0.378 mmol)의 존재 하에 처리하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 171-S5 (0.158 g)를 담황색 시럽으로서 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드TFA 염 (171-S6): DCM (1 mL) 중 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (171-S5, 19.8 mg)를 TFA (1 mL)로 처리하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)과 2 회 공-증발시켜 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 171-S6을 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (171): DMF (1.0 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (171-S6, 0.0356 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (171-S7, 11 mg)의 혼합물에, 교반하면서 TBTU (23 mg), 이어서 DIEA (0.031 mL)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, NaHCO3 수성 용액 (10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고, 이를 여과로 수집하고, 용리제로서 DCM 중 MeOH (0-10%)를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (171) (17 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.0, 17.4 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J = 6.5, 10.2, 16.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 4.6, 13.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 2.8, 5.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 3H), 2.80 (s, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 8.4, 13.9 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 1.85 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 747.
반응식 70. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (177)의 합성
Figure pct00605
단계 1: 6-브로모-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-아민 (177-S2): 아세토나이트릴 (20 mL) 중 6-브로모-3-(클로로메틸)피리딘-2-아민 (204 mg, 1당량) 및 트라이에틸 아민 (0.4, 3 당량)의 교반 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (230 mg, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료 시까지 교반하였다. 반응을 DCM (25 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM (2x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 177-S2 (96 mg, 40 %)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (177-S3): POCl3 (0.04 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (10 mL) 및 피리딘 (0.1mL, 5 당량) 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (83 mg, 1당량) 및 177-S2 (96 mg, 1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료 시까지 교반하였다. 반응을 DCM (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 15 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 177-S3 (147 mg, 85 %)을 수득하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (TFA 염) (177-S4): DCM (5 mL) 중 177-S3 (147 mg)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 177-S4를 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (177): DMF (10 mL) 중 177-S4 (135mg, 1당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (100mg, 1.05 당량), 및 DIPEA (0.26, 5 당량)의 용액에 HATU (146 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc (40mL) 및 물 (20mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH =10:1로 용리)로 정제하여 177 (25 mg, 12 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.87 (d, 1H, J= 17.5 Hz), 5.52 (d, 1H, J=17.5 Hz), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.22-3.56 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.91-0.99 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97.89 (2F).
반응식 71. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (178)의 합성
Figure pct00606
Figure pct00607
단계 1: 2-브로모-3-플루오로-5-메틸-(1-옥시단일)-피리딘 (178-S2): CHCl3 (200 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-5-메틸피리딘 (178-S1, 10 g, 1 당량)의 교반 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (24 g, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% CH3OH 구배)로 정제하여 178-S2 (9.4 g, 87%)를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모- N -(3급-부틸)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민 (178-S3): DCM (100 mL) 중 178-S2 (3.2g, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (8.1 mL, 5 당량)의 교반 용액에 0-5℃에서 천천히 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 0-5℃에서 40 분에 걸쳐 첨가 펀넬을 사용하여 DCM (20mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA, 2.7 mL, 1.1 당량) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하고, LC/MS로 모니터링하였다. (1 시간 후에 반응이 완료되지 않으면, DCM (20 mL) 중 TFAA ((2.5 mL, 1당량) 용액(15 내지 20 분에 걸쳐 첨가함) 및 2-메틸프로판-2-아민 (1.6 mL, 1 당량, 1 회 첨가)을 첨가하였다). 반응을 DCM (60mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (80 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc=3:1로 용리)로 정제하여 178-S3을 수득하였다.
단계 3: 6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민 (178-S4): TFA (20 mL)를 고체 178-S3에 첨가하고, 반응 혼합물을 완료 시까지 70℃에서 가열하였다. 반응을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (35 mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (15mLx2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 178-S4 (838 mg, 26%)를 수득하였다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (178-S5): POCl3 (0.1 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 냉각된 DCM (8 mL) 및 피리딘 (0.2mL, 5 당량) 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (121mg, 1당량) 및 178-S4 (101mg, 1 당량)의 용액에 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료 시까지 교반하였다. 반응을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배)로 정제하여 178-S5 (131mg, 62%)를 수득하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (178-S6): 178-S5 (131mg)의 용액에 다이옥산 (8 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 178-S6을 수득하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (178): DMF (10 mL) 중 178-S6 (137 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (115mg, 1.2 당량) 및 DIPEA (0.3mL, 5 당량)의 용액에 HATU (141 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 이를 EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1로 용리)로 정제하여 178 (79mg, 41 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 5.92 (d, 1H, J=17.4 Hz), 5.59 (d, 1H, J=17.4 Hz), 4.37 - 4.42 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J=5.4Hz), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -118.95 (s, 1F).
반응식 72. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (180)의 합성
Figure pct00608
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (180-S3): DMF/H2O (9:1, 10 vol) 중 6-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (180-S2, 1 당량)의 용액에 화합물 180-S1 (1 당량), K2CO3 (2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 180-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (180-S4): DCM (10 vol) 중 화합물 180-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (180): DMF (10 vol) 중 화합물 180-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 180을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.09 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 2.06 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.52 - 2.59 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 5.1, 9.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H).
반응식 73. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (187)의 합성
Figure pct00609
단계 1: 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)-4-메틸-1-옥시단일)피리딘 (187-S2): CHCl3 (150 mL) 중 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘 (187-S1, 1g, 1당량)의 교반 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (2.1 g, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 50℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (60 mL)로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM중 5% CH3OH, 구배로 용리)로 정제하여 187-S2 (851mg, 80%)를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모- N -(3급-부틸)-3-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘-2-아민 (187-S3): DCM (100 mL) 중 187-S2 (222mg, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-아민 (0.49 mL, 5 당량)의 교반 용액에 DCM (5 mL) 중 트리플루오로산 무수물 (0.3 mL, 2 당량) 용액을 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 수성 포화 NaHCO3 - 용액 (15 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc로 용리)로 정제하여 187-S3 (130 mg, 48%)을 수득하였다.
단계 3: 6-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘-2-아민 (187-S4): TFA (8 mL)를 고체 187-S3 (130 mg)에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 완료 시까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 187-S4 (92 mg, 87 %)를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (187-S5): POCl3 (0.05 mL, 2 당량)를 0-5℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (10 mL) 및 피리딘 (0.1 mL, 5 당량) 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (94 mg, 1당량) 및 187-S4 (92mg, 1 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료 시까지 교반하였다. 반응을 DCM (20 mL)으로 희석하고 수성 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (1x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH 구배로 용리)로 정제하여 187-S5 (109mg, 61 %)를 수득하였다.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (TFA 염) (187-S6): DCM (5 mL) 중 S5 (109 mg) 의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 187-S6 (65 mg)을 수득하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-(다이플루오로메틸)-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (187): DMF (8 mL) 중 187-S6 (65 mg, 1 당량), 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (44 mg, 1.05 당량), 및 DIPEA (0.12 mL, 5 당량)의 용액에 HATU (64 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 물 (20mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수 (3x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1로 용리)로 정제하여 187 (67 mg, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (S, br, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.93 (d, 1H, J=18.2Hz), 5.61 (d, 1H, J=18.2 Hz), 4.28 - 4.34 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 1.99-2.06 (M, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.35(1F), -113.24 (1F).
반응식 74. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-(( N -메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (188)의 합성
Figure pct00610
단계 1: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (188-S2): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-(아미노메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (188-S1, 0.104 g, 0.238 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 중 메틸 트리플레이트 (0.032 mL, 0.286 mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하여 반응을 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((메틸아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 188-S2를 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 2: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-(( N -메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (188-S3): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-((메틸아미노)아미노메틸)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 188-S2를 DCM (5 mL) 중 부트-3-엔-1-설폰일 클로라이드 (44mg, 0.286mmol)로 DIEA (0.062 mL, 0.357 mmol)의 존재 하에 처리하였다. 반응 실온에서 30 분 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((N-메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 188-S3을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-(( N -메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드TFA 염 (188-S4): DCM (3 mL) 중 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)카바모일)-5-((N-메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 188-S3를 TFA (3 mL)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)과 2 회 공-증발시켜 혼합물 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((N-메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 188-S4를 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((N-메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (188): DMF (3.0 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((N-메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 188-S4 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (188-S5, 74 mg)의 혼합물에, 교반하면서 TBTU (115 mg), 이어서 DIEA (0.414 mL)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 HPLC로 정제하여 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-비닐피리딘-2-일)-5-((N-메틸부트-3-엔-1-일설폰아마이도)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (188, 25.5 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.0, 17.4 Hz, 1H), 5.91 - 5.70 (m, 1H), 5.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 2H), 4.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.8, 13.0 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 18.8 Hz, 5H), 2.80 (s, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.06 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H). LC (방법 A): tR = 2.01 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 761.
반응식 75. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (193)의 합성
Figure pct00611
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, 스즈키 가교-커플링으로 보론산 에스터를 사용하여 R32 위치에서 치환된 피리미딘을 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 상기 도시된 보론산 에스터가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 보론산 에스터 또는 보론산으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 당업자는 또한, 도시된 A-고리가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 A-고리로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 당업자가 사용할 수 있는 보론산 에스터의 비제한적 예는, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘을 포함한다.
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (193-S3): 다이옥산/H2O (9:1, 10 vol) 중 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (193-S2, 1 당량)의 용액에 화합물 193-S1 (1 당량), Cs2CO3 (2 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 193-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (193-S4): 화합물 DCM (10 vol) 중 193-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질을 추가 정제 없이 가져 가서 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (193): DMF (10 vol) 중 화합물 193-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (193-S5, 1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 193을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.10 (dd, J = 2.4, 5.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 2.01 - 2.10 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 9.3, 13.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.35 - 4.52 (m, 1H), 5.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.22 - 9.30 (m, 3H), 10.27 (s, 1H).
(1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (194): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.04 (m, 1H), 1.06 - 1.11 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.98 - 2.09 (m, 4H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 4.38 - 4.46 (m, 1H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드 (199): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 - 0.98 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.93 - 2.02 (m, 4H), 2.47 - 2.51 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 5.57 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 10.19 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91-0.93 (m, 1H), 1.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.29 (s, 2H).
((2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로-1-(2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.29-5.16 (dd, J = 16 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (q, J = 12 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.51- 2.45 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.61 - 7.63 (d, J = 8Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.67-5.71 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.44-5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.98-1.05 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 3H), 5.45-5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.34-5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 0.97-.099 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 619/621 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.41-4.42 (m, 1H), 3.55 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.03-2.04 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.04 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 656(M+H)+.
(1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 4H), 5.54 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 615/617 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.95 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 602/604 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-6-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 17.8, 9.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.56-3.57 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 619/621 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[1-아세틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-일] 아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.02 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 602/604 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-({2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}아미노) 인다졸-1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.60 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.44 - 6.40 (m, 1H), 5.71 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 - 1.04 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 695 (M+H)+.
반응식 76. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸- N -(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (196)의 합성
Figure pct00612
Figure pct00613
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, B-고리 합성 중간체를 생성하기 위해 토그니(Togni) 시약을 사용하여 B-고리 상에 트리플루오로메틸 기를 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 트리플루오로메틸 작용기를 갖는 다른 B-고리가 본 발명의 추가 화합물을 수득하기 위해 제조될 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 다른 A-고리가 상기 도시된 C- 및 B-고리와 커플링되어 본 발명의 화합물을 수득할 수 있음을 인정할 것이다.
단계 1: 5-메틸-2-(트리플루오로메톡시)피리딘 (196-S2): 건조된 글라스를 5-메틸-피리딘-2-올 (0.518 g) 및 니트로메탄 (10 mL) 중 토그니 시약 (0.5 g)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 공기 존재 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물로 희석하고, CH2Cl2로 반복적으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 196-S2를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져 갔다.
단계 2: 2-트리플루오로메톡시-2-메틸-피리딘- N -옥사이드 (196-S3): CH2Cl2 중 조질 5-메틸-2-(트리플루오로메톡시)피리딘 (196-S2)을 빙욕에서 냉각시키고, 고체 과산화수소 우레아 착체 (0.688 g)를 첨가하고, 이어서 TFAA (1.7 mL)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 과산화수소 우레아 착체 (0.688 g) 및 TFAA (1.7 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 나트륨 메타바이설파이트 용액으로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 유기 층을 여과하고, 농축시켜 196-S3를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 가져 가서 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3. N -(3급-부틸)-3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (196-S4): -20℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 196-S3 (0.46 g)의 용액에, 3급-부틸아민 (1.25 mL)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.2 mL)을 적가하였다. 1 시간 동안 -20℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 K2CO3 용액의 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산으로 용리)로 정제하여 196-S4를 무색 액체로서 수득하였다.
단계 4. 3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민 TFA 염 (196-S5): TFA (1.0 mL) 중 196-S4 (50 mg)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다 (196-S5).
단계 5: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 R )-5-메틸-3-((3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (196-S7): CH2Cl2 (1.5 ml) 중 196-S5 (50 mg) 및 (1R,2S,5S)-3-(3급-부톡시카본일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 (196-S6, 53 mg)의 빙냉 용액에 피리딘 (82 μL)을 첨가하고, 이어서 POCl3 (20 μL)를 5℃에서 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산 중 0-2 % EtOAc로 용리)로 정제하여 196-S7을 수득하였다.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 R )-5-메틸- N -(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (196-S8): 화합물 196-S7 (11 mg)을 TFA (0.25 mL) 및 CH2Cl2 (0.25 mL)에서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜 잔여 잔류물을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다.
단계 7: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸- N -(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (196): DMF (0.5 mL) 중 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (12 mg)의 용액에, 5℃에서 iPr2NEt (35 μL, 5 당량)을 첨가하고, 이어서 196-S7 (상기로부터 수득)을 첨가하였다. HATU (16 mg, 1.1 당량)를 천천히 이 동일 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 층을 1% LiOH 수용액 및 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중 0-2.5 % MeOH로 용리)로 정제하여 196을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.77 - 0.96 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 3H), 8.58 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.90 (s, 2H). 19F-NMR (클로로포름-d ): δ -56.6.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 - 0.90 (m, 1H), 1.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.66 (brs, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.89 (s, 2H). 19F (CDCl3): δ -56.5.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-1-일)아세틸)-5-메틸-N-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.88 (dd, J = 2.4, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H). 19 F: δ -67.6.
반응식 77. (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (197)의 합성
Figure pct00614
단계 1: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(3급-부톡시카본일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (197-S2): MeOH (15mL) 중 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-포름일-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (197-S1, 142 mg, 0.50 mmol) 및 p-톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드 (146.4 mg, 0.75 mmol)의 용액에, 고체 K2CO3 (1.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 하에 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 패드 상에 담지시키고, 정제하여 197-S2 (72 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (1 R ,3 S ,5 S )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (197-S3): (1R,3S,5S)-2-(3급-부톡시카본일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (197-S1, 72mg, 0.24mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (197-S2, 46 mg, 0.24 mmol)을 예비-건조된 플라스크에서 무수 DCM (6.0mL)에 용해시켰다. 그 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 무수 피리딘 (0.25mL, 3.0mmol) 1 분획, 이어서 POCl3 (100 μL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응을 물 (15mL)로 켄칭하였다. DCM 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (15mLХ2)으로 추출하였다. 합친 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축시키고, 생성 잔류물을 정제하여 197-S3 (59.3 mg)을 수득하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (197-S4): 3급-부틸 (1R,3S,5S)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (197-S3, 59.3 mg, 0.13 mmol)를 4N HCl 다이옥산 (2.0 mL)에 취하고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC로 모니터링됨), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 잔류물 197-S4를 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (197): DMF (2.0 mL) 중 (1R,3S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(옥사졸-5-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (197-S4, 0.13 mmol) 및 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (197-S5, 40 mg, 0.1 3mmol)의 용액에, HATU (1.5 당량, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (5.0 당량)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 연속적으로 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제하여 197 (29.2 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (주 회전 이성질체) δ 1.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.38 (s, 1H) ppm. LC (방법 A): t R = 1.55 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 655.07, 657.16
반응식 78. (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (208)의 합성
Figure pct00615
DMF (10 vol) 중121 (1 당량)의 용액에 칼륨 카보네이트 (3 당량) 및 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성 혼합물을 EtOAc으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 208을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 4H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.64 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
반응식 79. 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(피리딘-3-일)-1 H -피라졸-3-카복스아마이드 (211)의 합성
Figure pct00616
Figure pct00617
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아세테이트 (211-S3): CH3CN (10 vol) 중 5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 (211-S1, 1 당량)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (211-S2, 1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3CN으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc로 용리)로 정제하여 화합물 211-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(피리딘-3-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트산 (211-S4): DCM (10 vol) 중 화합물 211-S3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질 (211-S4)을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 가져 갔다.
단계 3: 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 (211): DMF (10 vol) 중 화합물 211-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 211을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.02 - 2.24 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 3.73 - 3.89 (m, 1H), 4.00 - 4.17 (dd, J = 12.9, 21.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.71 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 - 5.13 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.58 (m, 2H), 6.81 - 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (s, 1H), 7.33 - 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.03 - 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.75 (m, 2H), 10.18 - 11.70 (s, 1H).
반응식 80. (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (212) 및 (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(5-카바모일-3-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (213)의 합성
Figure pct00618
Figure pct00619
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세테이트 및 3급-부틸 2-(5-카바모일-3-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세테이트 (212-S3 및 213-S4): CH3CN (10 vol) 중 5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 (213-S1, 1 당량)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (213-S2, 1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3CN으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM로 용리)로 정제하여 화합물 212-S3 및 213-S4의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 혼합물로서 가져 갔다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트산 및 2-(5-카바모일-3-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트산 (212-S5 및 213-S6): 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (10 vol) 중 화합물 212-S3 및 213-S4 (1 당량, 혼합물)의 용액에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질 (212-S5 및 213-S6의 혼합물)을 추가 정제 없이 혼합물로서 가져 갔다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (212) 및 (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(5-카바모일-3-(퓨란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (213): 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF (10 vol) 중 화합물 212-S5 및 213-S6 (1 당량)의 용액에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (213-S7, 1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 212 및 213을 제공하였다.
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (212): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.87 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 0.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.21 - 1.34 (m, 4H), 1.94 - 2.08 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.5, 9.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(5-카바모일-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (213): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.20 - 1.32 (m, 4H), 1.98 - 2.10 (m, 4H), 3.37 - 3.43 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 5.0, 9.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
반응식 81. (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-카바모일-5-(티오펜-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (214)의 합성
Figure pct00620
Figure pct00621
단계 1: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(티오펜-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세테이트 (214-S3): CH3CN (10 vol) 중 5-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 (214-S1, 1 당량)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (214-S2, 1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3CN으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc로 용리)로 정제하여 화합물 214-S3을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-카바모일-5-(티오펜-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트산 (214-S4): DCM (10 vol) 중 화합물 214-S3 (1 당량,)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질 (214-S4)을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 R )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(2-(3-카바모일-5-(티오펜-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (214): DMF (10 vol) 중 화합물 214-S4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (214-S5, 1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 214를 첨가하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.77 (dd, J = 2.3, 5.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.09 - 1.32 (m, 4H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 2.3, 5.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 5.5, 9.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 3.7, 5.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
반응식 82. 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-3-카복스아마이드 (215)의 합성
Figure pct00622
Figure pct00623
단계 1: 에틸 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트 (215-S3): 다이옥산/H2O (9:1, 10 vol) 중 에틸 5-요오도-1H-피라졸-3-카복실레이트 (215-S1, 1 당량)의 용액에 화합물 215-S2 (1 당량), Cs2CO3 (3 당량), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 215-S3을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-카바모일-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-1-일)아세테이트 및 에틸 1-(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-5-카복실레이트 (215-S5 및 215-S6): CH3CN (10 vol) 중 에틸 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (215-S3, 1 당량)의 용액에 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (215-S2, 1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH3CN으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc로 용리)로 정제하여 화합물 215-S5 및 215-S6.의 혼합물을 수득하였다. 그 혼합물을 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 3: 2-(3-(에톡시카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트산 및 2-(5-(에톡시카본일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트산 (215-S7 및 215-S8): 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM (10 vol) 중 화합물 215-S5 및 215-S6 (1 당량, 혼합물)의 용액에 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔여 물질 (215-S7 및 215-S8의 혼합물)을 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 4: 에틸 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (215-S10) 및 에틸 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-4-카복실레이트 (215-S11): DMF (10 vol) 중 화합물 215-S7 및 215-S8 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (215-S9, 1 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 별개의 순수한 화합물 215-S10 및 215-S11을 수득하였다.
단계 5: 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-3-카복실산 (215-S12): THF/H2O (3:1, 10 vol) 중 에틸 1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (215-S10, 1 당량)의 용액에 LiOH (2.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 휘발물질을 제거하였다. 잔여 수를 2N HCl을 사용하여 중화시킨 후 고체를 여과하고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 215-S12를 수득하였다.
단계 6: 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-3-카복스아마이드 (215): DMF (10 vol) 중 화합물 215-S12 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 NH4Cl (3 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 215을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03 - 2.23 (m, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.81 - 3.98 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 12.5, 21.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.57 (m, 1H), 5.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 2H), 9.00 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 10.98 (s, 1H).
반응식 83. 1-(2-((2 S ,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-4-카복스아마이드 (216)의 합성
Figure pct00624
단계 1: 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-4-카복실산 (216-S2): THF/H2O (3:1, 10 vol) 중 에틸 1-(2-((2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (216-S1, 1 당량)의 용액에 LiOH (2.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 휘발물질을 제거하였다. 잔여 수를 2N HCl을 사용하여 중화시킨 후 고체를 여과하고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 216-S2를 수득하였다.
단계 2: 1-(2-((2 S ,4 R )-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸-4-카복스아마이드 (216): DMF (10 vol) 중 화합물 216-S2 (1 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 NH4Cl (3 당량), HATU (2.1 당량), 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (30 vol)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 216을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.92 - 2.12 (m, 1H), 2.45 - 2.50 (m, 1H), 2.61 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.64 - 3.83 (m, 1H), 3.94 - 4.08 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.50 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 10.94 (s, 1H).
반응식 84: (1 R , 3 S , 5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(1-플루오로에틸)-5-(2- 메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일) 아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸- 2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (220)의 합성
Figure pct00625
Figure pct00626
단계 1: 4-브로모-2-요오도-6-메틸아닐린 (220-S2): EtOH (100 mL) 중 화합물 220-S1 (5 g, 26.88 mmol)의 용액에 I2 (6.828 g, 26.88 mmol) 및 Ag2SO4 (8.382 g, 26.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페트롤륨 에터로 용리하여 화합물 220-S2 (6.31 g, 75.5 %)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 312 (M+H) +.
단계 2: 5-브로모-7-요오도-1 H -인다졸 (220-3): CHCl3 (100 mL) 중 화합물 220-S2 (6.31 g, 20.29 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.386 g, 24.35 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에 아세트산 무수물 (6.209 g, 60.87 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3급-부틸 나이트라이트 (10.3 g, 0.1 mol)를 첨가하고, 반응을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 6 N HCl (v/v= 1:1)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (100: 1 내지 8: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S3 (3.73 g, 57.1 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 323 (M+H)+.
단계 3: 5-브로모-7-비닐-1 H -인다졸 (220-S4): DME/H2O (40 mL, v/v=3/1) 중 화합물 220-S3 (1.9 g, 5.92 mmol)의 용액에 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (0.793 g, 5.92 mmol), K2CO3 (0.980 g, 7.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.684 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3 회 탈기시키고, 85℃에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (100: 1 내지 8: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S4 (0.78 g, 59.4 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
단계 4: 1-(5-브로모-1 H -인다졸-7-일) 에탄올 (220-S5): 무수 THF (20 mL) 중 화합물 220-S4 (0.78 g, 3.51 mmol)의 용액에 BH3-THF (1.13 mL, THF 중 1 M)를 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 N 수성 NaOH 용액, 이어서 30% H2O2를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (100: 1 내지 6: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S5 (170 mg, 20.1 %)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
단계 5: 5-브로모-7-(1-플루오로에틸)-1 H -인다졸 (220-S6): 무수 DCM (5 mL) 중 화합물 220-S5 (0.16 g, 0.66 mmol)의 용액에 DAST (0.22 g, 1.33 mmol)를 - 70℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (100: 1 내지 6: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S6 (70 mg, 43.5 % 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 244 (M+H) +.
단계 6: 5-브로모-7-(1-플루오로에틸)-3-요오도-1 H -인다졸 (220-S7): DMF (2 mL) 중 화합물 220-S6 (70 mg, 0.29 mmol)의 용액에 0℃에서 KOH (40 mg, 0.72 mmol), 이어서 I2 (110 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (80: 1 내지 6: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S7 (80 mg, 75.5 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 370 (M+H) +.
단계 7: 3급-부틸 2-(5-브로모-7-(1-플루오로에틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-일) 아세테이트 (220-S8): DMF (2 mL) 중 화합물 220-S7 (80 mg, 0.22 mmol) 의 용액에 K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (46 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (100: 1 내지 20: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S8 (50 mg, 47.7 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 485 (M+H) +.
단계 8: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-7-(1-플루오로에틸)-1 H -인다졸-1-일) 아세테이트 (220-S9): 무수 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 220-S8 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (45 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조질 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (80: 1 내지 8: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S9 (30 mg, 73.2 % 수율)을 우유빛 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 399 (M+H) +.
단계 9: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-(1-플루오로에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H - 인다졸-1-일) 아세테이트 (220-S10): 환저 플라스크에 다이옥산/H2O (2 mL, v/v = 5: 1) 중 화합물 220-S9 (30 mg, 0.075 mmol), 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (11 mg, 0.083 mmol), K2CO3 (26 mg, 0.19 mmol)를 충전시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) (9 mg, 0.008 mmol)을 혼합물에 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응을 90℃에서 밤새 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/EtOAc (50: 1 내지 3: 1)로 용리)로 정제하여 화합물 220-S10 (18 mg, 58.1 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
단계 10: 2-(3-아세틸-7-(1-플루오로에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸- 1-일) 아세트산 (220-S11): DCM (1 mL) 중 화합물 220-S10 (18 mg, 0.044 mol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 220-S11 (10 mg, 64.3 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H) +.
단계 11: (1 R , 3 S , 5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-(1-플루오로에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일) 아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (220): DMF (1 mL) 중 화합물 220-S11 (9 mg, 0.025 mmol) 및 화합물 220-S12 (10 mg, 0.032 mmol)의 혼합물에 DIPEA (15 mg, 0.12 mmol), 이어서 HATU (24 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 220 (2 mg, 12.5 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.05 (m, 1H), 6.03 - 5.78 (m, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 648 (M+H) +.
반응식 85: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N 3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,5-다이카복스아마이드 (221) 및 (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-시아노-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (222)의 합성
Figure pct00627
단계 1: (1 R ,3 S ,5 S )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-카복실산 (222-S2): t-BuOH (10 mL) 중 화합물 222-S1 (380 mg, 0.89 mmol)의 혼합물에 수성 NaOH (3.12 mL, 1M, 3.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 칼륨 퍼망가네이트 (281 mg, 1.78 mmol)를 물 (20 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 반응을 30℃에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 2N 수성 HCl로 산성화시키고, DCM/i-PrOH (3/1, v/v)로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH= 50/1로 용리)로 정제하여 화합물 222-S2 (220 mg, 57.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440/442 (M+H)+.
단계 2: (1 R ,3 S ,5 S )-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-카바모일-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (222-S3): DMF (4 mL) 중 화합물 222-S2 (220 mg, 0.50 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (53 mg, 2.50 mmol)의 혼합물에 HBTU (379 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH= 60/1으로 용리)으로 정제하여 화합물 222-S3 (200 mg, 90.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 439/441 (M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 S )- N 3 -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,5-다이카복스아마이드 (222-4): 다이옥산 (1 mL) 중 화합물 222-S3 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 화합물 222-S4 (80 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LC/MS (ESI) m/z: 339/341 (M+H)+
단계 4: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N 3 -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,5-다이카복스아마이드 (221): DMF (2 mL) 중 화합물 222-S4 (80 mg, 0.18 mmol), 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (59 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (138 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DIPEA (0.12 mL, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH= 60/1으로 용리)으로 정제하여 221 (30 mg, 25.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.67- 2.80 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 2H).LC/MS (ESI) m/z: 645/647 (M+H)+.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-시아노-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (222): 무수 THF (3 mL) 중 221 (20 mg, 0.03 mmol) 및 피리딘 (4.9 mg, 0.06 mmol)의 용액에 TFAA (31.5 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 222 (3.5 mg, 17.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.67- 2.80 (m, 9H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.85-0.89 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z:627/629 (M+H)+.
반응식 86: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (223)의 합성
Figure pct00628
Figure pct00629
단계 1: (2 S ,4 R )-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (223-S2): DMF (100 mL) 중 화합물 223-S1 (10 g, 43.7 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (18.1 g, 131.3 mmol), 이어서 MeI (9.31 g, 65.6 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 2: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S2 (10.1 g, 94.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
단계 2: ( S )-1-3급-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (223-S3): DCM (100 mL) 중 화합물 223-S2 (10 g, 41.2 mmol)의 용액에 0℃에서 TCCA (10.04 g, 43.2 mmol), 이어서 TEMPO (64.3 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 칼륨 카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 10: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S3 (8 g, 80.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 244 (M+H) +.
단계 3: (2 S )-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (223-S4): THF (100 mL) 중 화합물 223-S3 (6 g, 24.7 mmol)의 용액에 0℃에서 TMSCF3 (5.26 g, 37.0 mmol), 이어서 TBAF (0.15 mL, 0.15 mmol, THF중 1 mol/L)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 20: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S4 (4.4 g, 56.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
단계 4: (2 S )-3급-부틸 4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (223-S5): THF (56 mL) 중 화합물 223-S4 (4.4 g, 14.1 mmol)의 용액에 0℃에서 LiCl (1.31 g,30.91 mmol) 및 NaBH4 (1.33 g, 35.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 EtOH (112 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 10% 수성 시트르산 용액으로 pH=4로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 15: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S5 (3.4 g, 85.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
단계 5: (2 S )-3급-부틸 2-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (223-S6): DCM (50 mL) 중 화합물 223-S5 (3.4 g, 11.9 mmol)의 용액에 TEA (1.2 g,11.9 mmol) 및 TBDMSCl (2.15 g, 14.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 60: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S6 (4.2 g, 88.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +.
단계 6: (2 S )-3급-부틸 2-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-(토실옥시)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (223-S7): THF (40 mL) 중 화합물 223-S6 (4 g, 10.0 mmol)의 용액에 NaH (802 mg,20.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 토실 클로라이드 (3.82 g, 20.0 mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 80: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S7 (4.9 g, 88.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 554 (M+H) +.
단계 7: ( S )-3급-부틸 2-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1 H -피롤-1-카복실레이트 (223-S8): THF (40 mL) 중 화합물 223-S7 (4.2 g, 7.59 mmol)의 용액에 t-BuOK (1.70 g,15.19 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 냉수로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 80: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S8 (1.6 g, 55.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
단계 8: (2 S ,4 S )-3급-부틸 2-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (223-S9): EtOAc (5 ml) 중 화합물 223-S8 (300 mg, 0.78 mmol)의 용액에 Pd/C (15 mg, 10중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 화합물 223-S9 (280 mg, 93.3%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +.
단계 9: (2 S ,4 S )-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (223-S10): THF (5 ml) 중 화합물 223-S9 (280 mg, 0.73 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 mol/L) (3.65 mL, 3.65 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 20: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S10 (200 mg, 96.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
단계 10: (2 S ,4 S )-1-(3급-부톡시카본일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카복실산 (223-S11): THF (5 ml) 중 화합물 223-S10 (200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 NMO (842 mg, 7.20 mmol) 및 TPAP (25.2 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (DCM: CH+OH = 50: 1로 용리)로 정제하여 화합물 223-S11 (150 mg, 71.4%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
단계 11: (2S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (223-S12): DCM (3 mL) 중 화합물 223-S11 (50 mg, 0.18 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (33.3 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (71.1 mg, 0.90 mmol)을 첨가하고, 이어서 POCl3 (27.54 mg, 0.18 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH= 50/1로 용리)으로 정제하여 화합물 223-S12 (45 mg, 57.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 452/454 (M+H)+.
단계 12: (2 S ,4 S )- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 TFA 염 (223-S13): DCM (2.5 mL) 중 화합물 223-S12 (45 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 화합물 223-S13 (50 mg, 100.0% 수율)을 수득하고, 이를 직접 추가 정제 없이 다음 단계에 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 352/354 (M+H)+.
단계 13: (2 S ,4 S )-1-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (223): DMF (2 mL) 중 화합물 223-S13 (50 mg, 0.10 mmol), 화합물 223-S14 (32.4 mg, 0.10 mmol) 및 HATU (76.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 233 (5.2 mg, 7.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.74 (s, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z:658/660 (M+H)+.
반응식 87: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((비스(2-플루오로에틸)아미노)메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (227)의 합성
Figure pct00630
단계 1: 3급-부틸 2-플루오로에틸카바메이트 (227-S2): THF (5 mL)/H2O (5 mL) 중 227-S1 (500 mg, 5.03 mmol)의 용액에 NaHCO3 (1.69 g, 20.1 mmol) 및 Boc2O (1.31 g, 6.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EtOAc =20: 1 내지 10: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 227-S2 (400 mg, 48.8 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 108(M-56+H)+.
단계 2: 3급-부틸 비스(2-플루오로에틸)카바메이트 (227-S3): DMF (5 mL) 중 227-S2 (200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 NaH (59 mg, 1.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 1-플루오로-2-요오도에탄 (235 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 0℃에서 희석하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EtOAc =30: 1 내지 20: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 227-S3 (130 mg, 50.6 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 154(M-56+H)+.
단계 3: 비스(2-플루오로에틸)아민 (227-S4): 다이옥산 (1 mL) 중 화합물 227-S3 (130 mg, 0.62 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (1 mL, 4 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 227-S4 (120 mg, 100%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 직접 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 110 (M+H)+.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 R )-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-((비스(2-플루오로에틸)아미노)메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (227): MeCN (3 mL) 중 화합물 227-S5 (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol), NaI (8 mg, 0.05 mmol), 및 화합물 227-S4 (120 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH= 20/1로 용리)으로 정제하고, 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 227 (1.3 mg, 3.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 5H), 2.74 (s, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.90 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z:723/725 (M+H)+.
반응식 88: 5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (228)의 합성
Figure pct00631
Figure pct00632
단계 1: 4-메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-아민 (228-S3): 다이옥산 (18 mL) 및 물 (2 mL) 중 화합물 228-S1 (1.6 g, 8. 6 mmol), (2-메틸피리미딘-5-일) 보론산 (2.14 g, 15.5 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.0 g, 21.5 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.99 g, 0.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로부터 재결정화시켜 화합물 228-S3 (750 mg, 43.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
단계 2: 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘 (228-S4): CHCl3 (15 mL) 중 화합물 228-S3 (750 mg,3.55 mmol) 및 칼륨　아세테이트 (107 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물 (869 mg,8.51 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 60℃로 가열하였다. 3급-부틸　나이트라이트 (831 mg, 8.05 mmol)를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로부터 재결정화시켜 화합물 228-S4 (300 mg, 40.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 212 (M+H)+.
단계 3: 3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘 (228-S5): DMF 중 화합물 228-S4 (300 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 KOH (179 mg, 3.20 mmol) 및 I2 (541 mg, 2.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 Na2S2O3 용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 228-S5 (350 mg, 73.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (228-S6): DMF (6 mL) 중 화합물 228-S5 (350 mg, 1.04 mmol), 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (304 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (287 mg, 2.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =5: 1 내지 1: 1로 용리)로 정제하여 화합물 228-S6 (350 mg, 82.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 2-(3-요오도-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (228-S8): 톨루엔 (15 mL) 중 화합물 228-S6 (350 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (72 mg, 0.062 mmol) 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탠난 (336 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N 하이드로클로라이드　(10 mL)로 켄칭시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 =5: 1 내지 1: 1으로 용리)로 정제하여 화합물 228-S8 (270 mg, 94.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
단계 6: 5-(3-아세틸-1-(2-3급-부톡시-2-옥소에틸)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (228-S9): 화합물 228-S8 (270 mg, 0.73 mmol)의 용액에 m-CPBA (165 mg ,0.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 5% Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH=100: 0 내지 80: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 228-S9 (110 mg, 39.3 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 384(M+H)+.
단계 7: 5-(3-아세틸-1-(카복시메틸)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (228-S10): 1 mL의 물 중 NaOH (34 mg, 0.86 mmol)의 용액을 메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 화합물 228-S9 (110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에터 (20 mL) 및 추가의 물 (10 mL)에 취했다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 희석한 후, 1 N HC1로 약 pH 5로 산성화시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 화합물 228-S10 (80 mg, 84.2 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+.
단계 8: 5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-메틸피리미딘 1-옥사이드 (228): DMF (3 mL) 중 화합물 228-S10 (80 mg, 0.244 mmol), 화합물 228-S11 (75 mg, 0.244 mmol) 및 HATU (139 mg, 0.366 mmol)의 용액에 DIPEA (127 mg, 0.976 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPCL로 정제하여 화합물 228 (14 mg, 9.3 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.53 - 2.57 (m, 1H), 2.05 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.07 - 1.13 (m, 1H), 0.98 - 1.04 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 619/621(M+H)+.
반응식 89: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-알릴-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(알릴옥시메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (229)의 합성
Figure pct00633
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-알릴-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (229-3): 톨루엔 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 화합물 229-S1 (267 mg, 0.6 mmol) 및 화합물 229-S2 (222 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (382 mg, 1.8 mmol), 이어서 Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (PE: EtOAc =20: 1 내지 2: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 229-S3 (194 mg, 79.5 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 407(M+H)+.
단계 2: 2-(3-아세틸-7-알릴-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (229-S4): MeOH/THF (4 mL, 1:1) 중 화합물 229-S3 (130 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 수성 NaOH 용액 (39 mg, 2 mL의 물 중 0.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물 (3 mL)로 희석하고, 에터로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 수성 HCl 용액 (1 N)으로 약 pH 5로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 DCM/MeOH (20 mL x 2, 10: 1, V/V)로 추출하고 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 229-S4 (73 mg, 65.2 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 351(M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 S )-2-3급-부틸 3-에틸 5-(알릴옥시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (229-S7): 무수 DMF (20 mL) 중 화합물 229-S5 (1.37 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 NaH (384 mg, 9.6 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 화합물 229-S6 (3.24 g, 19.2 mmol)을 0℃에서 분획 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 반응을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조질 화합물 229-S7 (1.56 g, 99.9 % 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 가져 갔다. LC/MS (ESI) m/z: 348(M+Na)+.
단계 4: (1 R ,3 S ,5 S )-5-(알릴옥시메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (229-S8): MeOH/THF (20 mL, 1: 1) 중 화합물 229-S7 (1.56 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 수성 NaOH 용액 (384 mg, 10 mL의 물 중 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)로 희석하였다. 반응을 에터로 추출하고, 수성 층을 수집하고, 수성 HCl 용액 (1 N)으로 약 pH 5로으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM/MeOH (20 mL x 2, 10:1, V/V)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 229-S8 (630 mg, 44.0 %)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 320(M+Na)+.
단계 5: (1 R ,3 S ,5 S )-3급-부틸 5-(알릴옥시메틸)-3-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (229-S10): 무수 DCM (6 mL) 중 화합물 229-S8 (210 mg, 0.71 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (133 mg, 0.71 mmol)의 용액에 피리딘 (280 mg, 3.55 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 POCl3 (120 mg, 0.78 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉수로 켄칭시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EtOAc = 12: 1으로 용리)으로 정제하여 화합물 229-S10 (150 mg, 67.2%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 466/468 (M+H)+.
단계 6: (1 R ,3 S ,5 S )-5-(알릴옥시메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (229-S11): DCM (2 mL) 중 화합물 229-S10 (150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시켜 화합물 229-S11 (100 mg, 85.5 %)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 직접 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 366(M+H)+.
단계 7: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-알릴-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(알릴옥시메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (229): DMF (2 mL) 중 화합물 229-S11 (100 mg, 0.21 mmol), 화합물 229-S4 (73 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (160 mg, 0.42 mmol)의 용액에 DIPEA (110 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH =100: 0 내지 80: 1로 용리)로 정제하여 화합물 229 (130 mg, 88.4 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 - 6.26 (m, 1H), 5.86 - 5.97 (m, 2H), 5.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H),2.24 - 2.35 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.17 - 1.21 (m, 1H), 1.03 - 1.08 (m, 1H).LC/MS (ESI) m/z: 698/700 (M+H)+.
반응식 90: (2 S ,4 R )-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸설폰일)에톡시)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 (230)의 합성
Figure pct00634
단계 1: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-(부트-3-enyl)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (230-3): 톨루엔 (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 230-S1 (444 mg, 1 mmol) 및 화합물 230-S2 (200 mg, 2 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (637 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (PE: 아세톤 =20: 1 내지 12: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 230-S3 (354 mg, 84.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 421(M+H)+.
단계 2: 2-(3-아세틸-7-알릴-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세트산 (230-S4): MeOH/THF (12 mL, 1:1) 중 화합물 230-S3 (354 mg, 0.843 mmol)의 혼합물에 3 mL의 수성 NaOH 용액 (101 mg, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에터로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 수성 HCl 용액 (1 N)으로 약 pH 5로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 DCM/MeOH (20 mL x 2, 10:1, V/V)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 230-S4 (280 mg, 90.9 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 365(M+H)+.
단계 3: (1 R ,3 S ,5 S )-2-(2-(3-아세틸-7-(부트-3-enyl)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)-5-(알릴옥시메틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (230): DMF (4 mL) 중 화합물 230-S4 (210 mg, 0.44 mmol), 화합물 230-S5 (160 mg, 0.44 mmol) 및 HATU (334 mg, 0.88 mmol)의 용액에 DIPEA (286 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 (DCM: MeOH =100: 0 내지 80: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 230 (250 mg, 79.9 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.95 -9.10 (m, 2H), 8.36 - 8.40 (m, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.19 - 6.32 (m, 1H), 5.84 - 6.00 (m, 2H), 5.63 - 5.75 (m, 1H), 5.26 - 5.35 (m, 1H), 5.06 - 5.18 (m, 2H), 4.87 - 4.98 (m, 1H), 4.44 - 4.51 (m, 1H), 3.93 - 4.06 (m, 3H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.19 - 2.36 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.41 - 1.50 (m, 1H), 1.16 - 1.25 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 712/714 (M+H)+.
반응식 91. 메틸 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (467), 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실산 (469), 및 메틸 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (474)의 합성
Figure pct00635
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, HATU를 사용하여 아민과의 커플링에 의해 R6 위치에서의 카복실산이 작용화된 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 본 발명의 추가 화합물을 제공하는다른 아민으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 아민의 비제한적 예는, 메틸아민, 2,2,2-트리플루오로에틸아민, 이소부틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 사이클로프로필메탄아민, 사이클로부틸메탄아민, 2,2-다이메틸-1-프로필아민, 에틸렌다이아민, N 1-메틸에탄-1,2-다이아민, (2-아미노에틸)다이메틸아민, 아미노사이클로프로판, 이소프로필아민, 알릴아민, 프로파길아민, 1-사이클로프로필에탄아민, 2-사이클로프로필프로판-2-아민, 2-메틸펜트-3-인-2-아민, 및 부트-3-인-2-아민을 포함한다.
단계 1: 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트 (2): 메탄올 (84 mL, 2.0 mol, 100 당량) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산 (5.0 g, 21 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 황산 (10 g, 100 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하고, 이 시점에서 LCMS은 목적 생성물로의 정량적 전환을 나타냈다. 이어서 혼합물을 잔류물로 농축시키고, 이를 EtOAc (20 mL)에 취하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 포화 나트륨 바이카보네이트로 중화시킨 후, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 바이카보네이트 용액, 염수로 세척하고, NasSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 2를 탄(tan) 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-1-[2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸]인다졸-3-카복실레이트 (4): 다이메틸-포름아마이드 (23 mL, 0.1 M, 39 Vols) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트 (0.60 g, 2.4 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (0.51 g, 0.38 mL, 2.6 mmol, 1.1 당량) 및 칼륨 카보네이트 (0.36 g, 2.6 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이어서 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 100% EtOAc 구배로 용리)로 정제하여 4를 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-[2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (6): 5-브로모-2-메틸피리미딘 (250 mg, 1.44 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)다이보론 (0.385 g, 1.52 mmol, 1.05 당량), 칼륨 아세테이트 (0.425 g, 4.34 mmol, 3 당량), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-다이클로로팔라듐 (1:1) (0.106 g, 0.144 mmol, 0.1 당량)을 밀봉 반응 용기에서 합치고, 비우고, Ar 가스로 충전시켰다. 이어서 혼합물을 1,4-다이옥산 (5.0 mL, 0.29 M, 20 Vols)으로 희석하고, 90℃로 3 시간 동안 가열하고, 이 시점에서 LCMS는 목적 보로네이트로의 전환을 나타냈다. 이 혼합물에 칼륨 카보네이트 (0.665 g, 4.81 mmol, 3 당량), 이어서 메틸 5-브로모-1-[2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸]인다졸-3-카복실레이트 (0.592 g, 1.60 mmol, 1 당량) 및 물 (0.3 mL)을 첨가했다. 오렌지색 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 목적 생성물에 상응하는 질량을 갖는 피크로의 전환을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 1 회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 그 후 이 고체를 15 CV에 걸쳐 헥산 중 0 - 100 % EtOAc 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 6을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [3-(메톡시카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (7): 1,2-다이클로로에탄 (6.54 mL, 0.1 M, 26 Vols) 중 메틸 1-[2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (250 mg, 0.654 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 13.1 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 톨루엔 (2 x 15 mL) 및 DCM (2 x 15 mL)로 공비(azeotroping)시켜 7을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 가져 갔다.
다르게는, [3-(메톡시카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (7)을 하기 방식으로 형성하였다: 분자 요오드 (14 g, 56 mmol, 3.5 당량)를 메탄올 (160 mL, 0.1 M, 32 Vols)에 취하고, [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (5.0 g, 16 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 다음, 나트륨 메톡사이드 (5.0 g, 97 mmol, 6 당량)를 MeOH (30 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 생성 슬러리를 강하게 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 아세토나이트릴 및 2-프로판올 (100 mL)의 3:1 혼합물에 취하였다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 아세토나이트릴 및 2-프로판올 (2 x 30 mL)의 3:1 혼합물로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 염수, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 7을 탄 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 가져 갔다.
단계 5: 메틸 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (467): 다이메틸-포름아마이드 (0.58 mL, 0.1 M, 30 Vols) 중 [3-(메톡시카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (0.019 g, 0.058 mmol, 1 당량) 및 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (0.022 g, 0.070 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 연속적으로 (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (0.055 g, 0.15 mmol, 2.5 당량), 이어서 다이이소프로필에틸아민 (0.023 g, 0.18 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 목적 생성물에 상응하는 피크로의 정량적 전환을 나타내었다. 반응 용액을 직접 역 상 HPLC로 정제하고, 농축시켜 메틸 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (467)를 백색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J = 4.6 Hz, 2H).
단계 6: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실산 (469): 나트륨 하이드록사이드 (0.23 mL, 0.23 mmol, 10 당량) (1M aq)를 메탄올 (1.0 mL, 0.023 M, 69 Vols) 중 메틸 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실레이트 (15 mg, 0.023 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 그 혼합물은 용액으로 되고, LCMS는 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 용액을 직접 역 상 HPLC로 정제하여 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실산 (469)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 17.6, 4.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01 (d, J = 4.1 Hz, 2H).
단계 7: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드 (474): 다이메틸-포름아마이드 (1.5 mL) 중 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복실산 (21 mg, 0.035 mmol)의 교반 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (0.026 g, 0.069 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (0.024 mL, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 에틸아민 (0.17 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 목적 질량을 갖는 피크로의 전환을 나타냈다. 용액을 여과하고, 직접 역 상 HPLC로 정제하여 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-에틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드 (10 mg, 0.016 mmol, 수율 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 14.4, 6.3 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (s, 3H), 7.79 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.94 (s, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (s, 3H),1.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 0.96 (s, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(2-메틸프로필)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.03 (s, 2H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 7H), 0.95 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-프로필인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.70 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.11 - 0.92 (m, 5H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-부틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 3.23 (dt, J = 34.7, 6.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.66 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (m, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 6H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-펜틸인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 4H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.15 (q, J = 6.4, 5.4 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(사이클로부틸메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(2,2-다이메틸프로필)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.23 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.02 (s, 8H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
N-(2-아미노에틸)-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.32 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.03 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-사이클로프로필-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.68 (tt, J = 7.1, 2.2 Hz, 4H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-이소프로필-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 0H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 6H), 1.06 - 0.94 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-(프로프-2-엔-1-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 - 5.73 (m, 2H), 5.51 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-(프로프-2-인-1-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 5.5, 2.5 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(1-사이클로프로필에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.5, 3.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 0H), 5.52 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.31, (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 2H), 0.49 (m, 1H), 0.41 (m, 1H), 0.29 (ddt, J = 29.4, 9.4, 4.5 Hz, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(2-사이클로프로필프로판-2-일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (dq, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 4H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-(2급-부틸)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.46 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.89 (td, J = 7.4, 2.2 Hz, 3H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-3급-부틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.46 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.83 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 2H).
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]-2-옥소에틸}-N-(부트-3-인-2-일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 2H).
반응식 92. (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-에틸-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (506)의 합성
Figure pct00636
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, C-고리 상의 카복실산이 프로판 포스폰산 무수물 (T3P)을 사용하여 아민과의 커플링을 통해 작용화된 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 에틸아민이 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 아민으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 아민의 비제한적 예는 프로필아민, 부틸아민, 아릴아민, 사이클로프로필메탄아민, 2,2-다이메틸-1-프로필아민, 이소부틸아민, 메틸아민, 1,3-프로판다이아민, 다이메틸아미노프로필아민, 아밀아민, 벤질 아민, 헥실아민, 헵틸아민, 옥틸아민, 및 2-페닐에틸아민을 포함한다.
DCM (10 vol) 중 1 (1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA) (3 당량) 및 프로판 포스폰산 무수물 (T3P) (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 에틸아민을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물물을 농축시키고, 역 상 HPLC로 직접 정제하여 화합물 506을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-프로필-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 1.38 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-부틸-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-펜틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.37 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 7H), 1.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.01 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 9H), 2.43 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.89 (dq, J = 6.2, 3.7 Hz, 2H), 0.38 (dt, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 0.16 (p, J = 3.9, 3.3 Hz, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(2,2-다이메틸프로필)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.00 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 9H), 2.42 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.94 - 0.72 (m, 2H), 0.80 (s, 8H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 9H), 2.41 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 7H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N,5-다이메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.97 (s, 2H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.89 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 12H), 2.51 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(3-아미노프로필)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 17.2, 12.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.31 (m, 1H) 3.11 (m, 2H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 14.6 Hz, 7H), 2.40 (dt, J = 16.3, 8.3 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.99 (p, J = 5.1 Hz, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 5.89 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.58 - 2.61 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.60 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.98 (s, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 5.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.38 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.92 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.51 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-프로필-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 5.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.39 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-부틸-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 14.0 Hz, 6H), 2.38 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.36 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 5H), 0.98 (dt, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-펜틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 1.37 (td, J = 13.0, 11.7, 6.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(2,2-다이메틸프로필)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (s, 9H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-벤질-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 5.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.51 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-헥실-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 6H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-헵틸-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (m, 8H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-옥틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) 2.39 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (m, 10H), 1.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.83 (dt, J = 13.1, 5.9 Hz, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-노닐-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 12H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.83 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-데실-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 14H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.83 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 4H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 25.8, 7.1 Hz, 5H), 5.96 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 11H), 2.35 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.84 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(3-페닐프로필)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (m, 5H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 11H), 2.41 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 1.64 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.86 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(4-페닐부틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 11H), 2.38 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.52 (tt, J = 8.4, 4.7 Hz, 2H), 1.39 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(5-페닐펜틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 5H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 11H), 2.37 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.52 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (m, 5H), 1.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(6-페닐헥실)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 11H), 2.38 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 7H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-벤질-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 5.98 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 - 6.86 (m, 4H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 9H), 2.44 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.97 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.43 - 8.31 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 6H), 4.23 (dd, J = 22.3, 5.1 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 9H), 2.43 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.93 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 18.3 Hz, 0H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 6.02 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.1, 9.0 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.86 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.14 (m, 6H), 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H) 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-[(2-메틸페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 4H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.1, 9.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-[(3-메틸페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 3H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-[(4-메틸페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리미딘-2-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.79 - 8.69 (m, 2H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.04 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (m,3H), 8.59 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 9H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리미딘-5-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 8.64 (s, 2H), 8.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.56 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 3H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 8.74 - 8.59 (m, 3H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 5.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 9H), 2.48 (s, 0H), 1.97 (dd, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-(피리다진-3-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-이소펜틸-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.81 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.36 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.08 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 4.76 Hz, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 5H), 0.99 - 0.98 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 6H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-((S)-3-메틸부탄-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.36 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 5H), 0.80 (t, J = 3.76 Hz, 6H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-3,3-다이메틸부탄-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 17.32 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 5.20 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 6.56 Hz, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 1.90 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.93 - 0.92 (m, 4H), 0.79 (s, 9H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-((S)-펜탄-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.16 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.00 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 6.52 Hz, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.87 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.17 - 0.97 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-헥산-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 4.80 Hz, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.87 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 4H), 1.19 - 0.99 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-헵탄-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.36 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.88 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 4.84 Hz, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.87 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 1.34 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 6H), 1.00 - 0.96 (m, 4H), 0.77 (t, J = 6.48 Hz, 3H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.84 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.16 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 5.24 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 3.96 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.84 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.97 - 0.96 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-1-(2,3-다이메틸페닐)에틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 2H), 5.92 (d, J = 17.28 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.04 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 5.52 Hz, 1H), 3.52 - 3.52 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 4H), 1.17 - 1.14 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H).
반응식 93: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-카바모일피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (503)의 합성
Figure pct00637
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, C-고리 상의 카복실산이 HATU 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 작용화된 화합물 을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, A-고리가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 A-고리로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, HATU 이외의 커플링제를 사용하여 C-고리가 작용화될 수 있음을 인정할 것이다.
DMF (2 mL) 중 화합물　493 (20　mg, 0.032　mmol) 및 NH4Cl (2　mg, 0.041　mmol)의 혼합물에 HATU (0.016　g, 0.041　mmol) 및 DIPEA (0.012　g, 0.095　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 503 (6.5　mg, 수율 32.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.52 - 7.20 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 38.5, 16.2 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 631/633 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.82 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.99 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 645/647 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-((S)-1-(p-톨릴)에틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.07 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.95 - 4.94 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.07 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 5.79 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.99 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.97 - 0.96 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-((S)-1-(2-플루오로페닐)에틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.94 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.92 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 4.72 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.96 (d, J = 3.40 Hz, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.30 -7.30 (m, 4H), 7.29 -7.18 (m, 1H), 5.79 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.49 - 3.48 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.50 (q, J = 9.20 Hz, 1H), 1.99 (q, J = 5.20 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 5.90 (d, J = 17.24 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 4.76 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.92 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 6H), 1.00 - 0.98 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(3,3-다이메틸부틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 2H), 8.45 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.32 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.12 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.05 (q, J = 7.92 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.08 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 4H), 0.99 - 0.97 (m, 2H), 0.96 (s, 1H), 0.87 (s, 9H).
반응식 94. (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (310)의 합성
Figure pct00638
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은 C-고리 상의 친핵성 R201 기를 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 피라졸이 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 친핵성 시약으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 피라졸 대신에 당업자가 사용할 수 있는 기의 비제한적 예는 트리아졸, 이미다졸, 아제티딘, 등을 포함한다.
단계 1: 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (2): DMF 0.5 ml 중 피라졸 (0.035　g, 0.51　mmol)에,　나트륨 하이드라이드 (0.02　g, 0.51　mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 20 분 후, DMF (2 mL) 중 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-[(메탄설폰일옥시)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 1 (0.124　g, 0.34　mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하여 라세미 혼합물을 수득하였다. 생성 고체를 여과로 제거하고, 여액을 HPLC로 정제하여 2-3급-부틸 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 2 (24　mg)을 수득하였다.
단계 2: (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (3): 2-(3급-부틸) 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 2 (24　mg, 0.072　mmol)를　THF (1　mL) 및　에탄올 (0.1　mL)에서 리튬 하이드록사이드 (1.5 N, 0.072　mL, 0.107　mmol)로　실온에서 밤새 처리하였다. 반응 완료 후, 앰버라이트 CG-50 (0.1　g)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를　감압 하에 제거하여 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3 (25　mg)을 수득하였다.　
단계 3: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (4): DCM (1.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3 (25 mg) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (15.2 mg)의 혼합물에, 피리딘 (0.033 mL, 0.407 mmol), 이어서 포스포릴 클로라이드 (7.6 μL, 0.081 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후, NaHCO3 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-10%)로 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 S4 (23 mg)를 수득하였다.
단계 4: (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (5): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 4 (23　mg, 0.048　mmol)를　 DCM (1 mL)에서 TFA (1.0 mL)로　 실온에서 2 시간 동안 처리하였다.　 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 ml x 2)과 공-증발시켜 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 5를 다음 단계를 위해 수득하였다.
단계 5: (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (310): DMF (1 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-(피라졸-1-일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 5 (0.048 mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 6 (0.015 g, 0.048 mmol)의 혼합물에, TBTU (0.023 g, 0.072 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.062 g, 0.084 mL, 0.48 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응이 완료된 후, NaHCO3 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-10%)로 정제하여 (1R,3S,5R)-5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (310) (25 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 - 8.86 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.5, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.0, 7.9 Hz, 1H), 6.27 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 2.2, 14.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 2.8, 5.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.70 (dd, J = 1.5, 2.6 Hz, 3H), 2.26 (dd, J = 8.7, 13.7 Hz, 1H), 1.26 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 3.5, 6.0 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 1.62 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 668.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((3-(3급-부틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 6.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 2.7, 5.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.28 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 2.7, 5.9 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 2.22 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 724.
(1R,3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.71 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.21 (q, J = 15.8, 13.0 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 1.36 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 669.
(1R,3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.28 (s, 2H), 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 4.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.18 (dd, J = 2.9, 6.1 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 1.27 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 670.
반응식 95. (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (314) 및 (1R,3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (315)의 합성
Figure pct00639
Figure pct00640
단계 1: 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,5R)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (2): DMF (0.5 mL) 중　4-메틸-1H-이미다졸 (0.042　g, 0.51 mmol)에,　나트륨 하이드라이드 (0.02　g, 0.51　mmol)를 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 15 분 후, DMF (2 mL) 중 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-[(메탄설폰일옥시)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 1 (0.124　g, 0.34　mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하여 라세미 혼합물을 수득하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 HPLC로 정제하여 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,5R)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 2 (59　mg)를 수득하였다.
단계 2: (1R,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (3): 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,5R)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 S2 (57.4 mg)를 THF (2　mL), 에탄올 (0.15　mL), 및 물 (0.15 mL)에서 리튬 하이드록사이드 (10 mg)로　실온에서 4 일 동안 처리하였다. 앰버라이트 CG-50 (0.2　g)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를　감압 하에 제거하여 (1R,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3 (59　mg)을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (1R,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (4): DCM (3.0 mL) 중 (1R,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 S3 (53 mg, 0.164 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (34 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에, 피리딘 (0.066 mL, 0.82 mmol), 이어서 포스포릴 클로라이드 (15 μL, 0.16 mmol)를 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 2 시간 실온에서 2 시간 후, NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-10%)로 정제하여 3급-부틸 (1R,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 4 (35 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (1R,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (5): 3급-부틸 (1R,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 4 (35 mg, 0.065 mmol)를　DCM (2 mL)에서 TFA (2.0 mL)로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다.　 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (5 ml x 2)과 공-증발시켜 다음 단계를 위한 (1R,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 S5를 수득하였다.
단계 5: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (314) 및 (1R,3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (315): DMF (1 mL) 중 (1R,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 S5 (0.065 mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 S6 (0.020 g, 0.065 mmol)의 혼합물에, TBTU (0.04 g, 0.098 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.091 mL, 0.52 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 HPLC로 정제하여 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (314) (17 mg) 및 (315) (18 mg)을 수득하였다.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (314): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (dt, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.84 - 6.64 (m, 1H), 5.59 - 5.38 (m, 2H), 4.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.5, 37.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.22 (dd, J = 0.9, 2.1 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 4H), 1.28 (dd, J = 5.4, 11.4 Hz, 1H), 1.13 (td, J = 2.7, 6.0, 6.7 Hz, 1H). LC (방법 A): t R = 1.12 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 682.
(1R,3R,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (315): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (s, 3H), 8.56 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 74.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 3H), 5.14 (t, J = 19.5 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.54 (ddd, J = 2.7, 6.4, 16.7 Hz, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.72 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 2.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.02 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 0.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 0H). LC (방법 A): t R = 1.19 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 682.
반응식 96. (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (338)의 합성
Figure pct00641
Figure pct00642
단계 1: 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-(시아노메틸)-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3- 다이카복실레이트 (2): DMF (2.5 ml) 중 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5S)-5-[(메탄설폰일옥시)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 1 (0.124 g, 0.34 mmol)에, 나트륨 시아나이드 (0.083 g, 1.7 mmol, )을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc 0-50%)로 정제하여 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-(시아노메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 2 (81 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-(카바모티오일메틸)-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3- 다이카복실레이트 (3): 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-(시아노메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (40 mg, 0.136 mmol)를 다이옥산 (0.34 mL, 1.36 mmol) 중 염산 4N에 용해시키고, 다이에틸 포스포로다이티오산 (0.034 mL, 0.204 mmol)으로 실온에서 1 일 동안 처리하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 1N NaOH 수성 용액을 첨가하여 약 pH 9로 조정하였다. 그 혼합물에, EtOAc (10 mL) 중 다이-3급-부틸 다이카보네이트 (0.297 g, 1.36 mmol)를 강하게 교반하면서 15 분 동안 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (Hex 중 EtOAc, 0-50%)로 정제하여 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-(카바모티오일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 3 (24 mg)을 수득하였다.
단계 3: 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (4): 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-(카바모티오일메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (24 mg, 0.073 mmol), 1-브로모피나콜론 (0.015 g, 0.08 mmol), 및 트라이에틸아민 (0.011 mL, 0.08 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (5 mL)에서 Ar 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체를 수득하였다. 하이드레이트 중간체를 톨루엔 (5 mL)에서 추가 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 4 (23 mg)을 수득하였다.
단계 4: (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (5): 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL) 및 에탄올 (0.05 mL) 중 2-3급-부틸 3-에틸 (1R,3S,5R)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (23 mg, 0.056 mmol)를 리튬 하이드록사이드 (1.5 N, 0.056 mL,0.084 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 완료 후, 앰버라이트 CG-50 (0.1 g, 1 당량)를 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시켜 다음 단계를 위한 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 5 (21 mg)를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (6): 다이클로로메탄 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (21 mg, 0.055 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (0.011 g, 0.058 mmol)의 혼합물을 피리딘 (0.022 mL, 0.276 mmol), 이어서 포스포릴 클로라이드 (0.005 mL, 0.055 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 6 (8.5 mg)을 수득하였다.
단계 6: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (7): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (8.5 mg, 0.015 mmol)를 다이클로로메탄 (1 mL)에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 실온에서 90 분 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공-증발시켜 다음 단계를 위한 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 7을 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 7: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (338): N,N-다이메틸포름아마이드 (1 mL) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 7 (0.015 mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 8 (4.6 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.007 g, 0.023 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.019 g, 0.026 mL, 0.15 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응이 완료된 후, NaHCO3 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-10%)로 정제하여 (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-[(4-3급-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3- 카복스아마이드 (338) (8.2 mg)을 수득하였다. 1H 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 2.6, 5.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 10H), 1.00 (dd, J = 2.6, 5.8 Hz, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 1H). LC (방법 A): t R = 2.40 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]+ 741.
반응식 97: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-(하이드록시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (526):
Figure pct00643
단계 1. 3급-부틸 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트 (2): 다이클로로메탄 (900 mL) 및 물 (90 mL) 중 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸 (45 g), Boc2O (55.8 g), 칼륨 카보네이트 (5.9 g) 및 DMAP (0.26 g)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 5-브로모-7-(브로모메틸)-1 H -인다졸-1-카복실레이트 (3): 탄소 테트라클로라이드 중 3급-부틸 5-브로모-7-메틸인다졸-1-카복실레이트 (0.2　g, 0.643　mmol, 1　당량), NBS (0.114　g, 0.641　mmol, 0.997　당량)　 및 AIBN (0.017　g, 0.104　mmol, 0.161　당량)의 비균질 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 출발 물질 (S2의 15 %)이 남아 있어서, 0.1 당량의 NBS 및 AIBN의 결정을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산 중 0-5 % EtOAc로 용리)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.72 (s, 9H), 4.88 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
단계 3. 3급-부틸 7-(아세톡시메틸)-5-브로모-1 H -인다졸-1-카복실레이트 (4): DMF (410 mL) 중 3급-부틸 5-브로모-7-(브로모메틸)인다졸-1-카복실레이트 (41.43　g, 106.21　mmol, 1　당량)의 용액에 실온에서 칼륨 아세테이트 (31.27 g)를 첨가하고, 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 40℃ 욕에 넣고, 1.5 시간 동안 교반하였다.　 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 다이클로로메탄 중 0-1 % EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 3급-부틸 7-(아세톡시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-카복실레이트 (5): 다이옥산 중 5-브로모-2-메틸피리미딘 (23.91　g, 138.198　mmol, 1.501　당량), 비스(피나콜레이토)다이보론 (38.47　g, 152.031　mmol, 1.651　당량), 칼륨 아세테이트 (27.13　g, 276.414　mmol, 3.002　당량), 및 다이클로로 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 팔라듐 (II) 다이클로로메탄 부가물 (5.64　g, 6.906　mmol, 0.075　당량)의 비균질 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3급-부틸 7-[(아세틸옥시)메틸]-5-브로모인다졸-1-카복실레이트 (34　g, 92.087　mmol, 1　당량), 칼륨 카보네이트 (38.2　g, 276.391　mmol, 3.001　당량)　 및 물로 충전시켰다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하였다. 합친 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 다이클로로메탄 중 0-5 % MeOH로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 5. (5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-일)메틸 아세테이트 (6): 미분된 3급-부틸 7-[(아세틸옥시)메틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-카복실레이트 (20.8　g, 54.39　mmol, 1　당량)를 다이옥산 (210　mL, 54.39　mmol, 1　당량) 중 4N HCl에 현탁시키고, 자주 초음파 처리하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과로 단리시켰다. 고체를 클로로포름 (1 L)과 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 6. (3-브로모-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-일)메틸 아세테이트 (7): [5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-일]메틸 아세테이트 (20　g, 70.846　mmol, 1　당량)를 DMF (200 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 그 용액이 균질해질 때까지 가온시켰다. 그 후 이 용액을 교반하면서 실온으로 되게 하였다. 일단 그 용액이 실온으로 냉각되면, NBS (13.88 g)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 교반하면서 2L의 물에 부었다. 고체를 여과로 단리시키고, 100 mL의 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 13.75 (s, 1H).
단계 7. (3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-일)메틸 아세테이트 (8): DMF (200 mL) 중 [3-브로모-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-일]메틸 아세테이트 (10　g, 27.686　mmol, 1　당량) 및 trans-d클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.94　g, 2.764　mmol, 0.1　당량)의 용액을 아르곤으로 퍼지하고, 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석 (14.99　g, 14.03　mL, 41.506　mmol, 1.499　당량)을, 추가 5 분 동안 아르곤으로 계속 퍼지하면서 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 클로로포름 (200 mL) 및 냉 2N 수성 HCl　(50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 10 분 동안 빙욕에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 조심스럽게 첨가하여 염기성을 만들었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하게 하였다. 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 8. 3급-부틸 2-(7-(아세톡시메틸)-3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (9): [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-7-일]메틸 아세테이트 (상기로부터의)를 DMF (150 mL)에 취하고, 칼륨 카보네이트 (7.65　g, 55.351　mmol, 2　당량), 이어서 3급-부틸 브로모아세테이트 (6.5　g, 4.921　mL, 33.325　mmol, 1.204　당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 프릿 펀넬을 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 0-5 % MeOH로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 9. (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-(하이드록시메틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-1-일)아세틸)- N -(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (526): 다이클로로메탄 (1mL) 및 TFA (1 mL) 중 {3-아세틸-1-[2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-7-일}메틸 아세테이트 (S9, 0.05　g, 0.115　mmol, 1　당량)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 별도로, DCM (1 mL) 중에서 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (0.047　g, 0.115　mmol, 1　당량) S10, 1 mL의 TFA, 및 1 mL의 다이클로로메탄을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, S10 혼합물을 S9 잔류물과 혼합시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, DIPEA (0.1 mL) 및 HATU (0.048　g, 0.126　mmol, 1.102　당량)를 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 10 mL의 1% 수성 LiOH에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 다이클로로메탄 중 0-4 % MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 526을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (클로로포름-d)
Figure pct00644
0.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14-5.24 (m, 2H), 5.51 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.19 (s, 1H).
(3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-7-일)메틸 아세테이트 (529): 단계 8을 제외하고는, 화합물 529를 화합물 526과 유사한 방식으로 제조하였다: TFA (1 mL) 및 다이클로로메탄 (1 mL) 중 {3-아세틸-1-[2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-7-일}메틸 아세테이트 (S9, 0.05　g, 0.114　mmol, 1　당량)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (0.035　g, 0.114　mmol, 1　당량) 및 DMF (1m L)에 첨가하였다. 그 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. DIPEA (0.1 mL), 이어서 TBTU (0.04 g)를 이 냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름과 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 0-2.5 % MeOH로 용리)로 정제하여 화합물 529를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)
Figure pct00645
0.99 (dd, J = 2.3, 5.4 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.34 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.21 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.60 (m, 2H), 5.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.91 (s, 2H).
반응식 98: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (472)의 합성
Figure pct00646
Figure pct00647
단계 1: 5-브로모-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2): N2　분위기 하에　-78℃에서 THF (30　mL)　중 화합물 1 (1.5　g, 6.91　mmol)의 교반 용액을　브로모(에텐일)마그네슘 (20.7　mL, 20.7　mmol, 1M)으로 처리하고, 혼합물을 -40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=1: 0 내지 1: 1로 용리)로 정제하여 화합물 2 (0.45　g, 수율　30.85%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 211/213 (M+H)+.
단계 2: 1-(5-브로모-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄온 (3): DCM (20　mL)　중　화합물 2 (464　mg, 2.2　mmol)의 용액에　아세틸 클로라이드 (0.345　g, 4.4　mmol) 및　AlCl3 (0.59　g, 4.4　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 4: 1로 용리)로 정제하여 화합물 3 (0.22　g, 수율　39.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 253/255 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세테이트 (4): DMF (5　mL) 중　화합물 3 (220　mg, 0.869　mmol)의 용액에 K2CO3 (0.24　g, 1.74　mmol), 이어서 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (0.203　g, 1.04 mmol)를 첨가하고,　혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 4 (0.21　g, 수율　65.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 367/369 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세테이트 (5): 1,4-다이옥산 (2　mL)　및 물 (0.5　mL)　중 화합물 4 (210　mg, 0.57　mmol)의 교반 용액에 2-메틸피리미딘-5-일보론산 (95　mg, 0.69　mmol) 및　K2CO3 (0.158　g, 1.144　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3 회 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2 (0.042　g, 0.057　mmol)을 첨가하고, 100℃에서 N2　분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 1: 0 내지 1: 1로 용리)로 정제하여 화합물 5 (0.15　g, 수율　68.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 381/383(M+H)+.
단계 5: 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세트산 (6): THF (3 mL) 　및 물 (1　mL) 중　화합물 5 (150　mg, 0.39　mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.019　g, 0.79　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서　2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에터로 2 회 세척하였다. 수성 층을 1N 수성 HCl로 약 pH 3으로 산성화시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 화합물 6 (75　mg, 수율 58.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
단계 6: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (472): DMF (3 mL) 중　화합물 6 (20　mg, 0.062　mmol) 및　(1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (25.6　mg, 0.062　mmol)의 교반 용액에　 HATU (23　mg, 0.062　mmol) 및　DIPEA (23.2　mg, 0.18　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 472 (4.5　mg, 수율 11.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.48 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.91 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 616/618 (M+H)+.
반응식 99: 2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-6-브로모이소니코틴산 (493)의 합성
Figure pct00648
단계 1: 2-브로모-6-플루오로이소니코틴산 (2): 온도를 20-50℃ 사이에서 유지하면서 황산 (3　mL)　중 화합물 1 (400　mg, 2.105　mmol)의 교반 용액에 크롬 트라이옥사이드 (0.631　g, 6.315　mmol)를 수욕에 분획 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 빙수에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 2 (400　mg, 수율 86.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 220/222 (M+H)+.
단계 2: 메틸 2-브로모-6-플루오로피리딘-4-카복실레이트 (3):　메탄올 (10　mL)　중 화합물 2 (400　mg, 1.82　mmol)의 용액에 황산 (0.5　mL)을　0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 3 (380　mg, 수율 89.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 234/236 (M+H)+.
단계 3: 메틸 2-브로모-6-(3급-부틸아미노)피리딘-4-카복실레이트 (4): 화합물　3 (200　mg, 0.855　mmol) 및　에르부민 (0.63　g, 8.55　mmol)을 NMP (3　mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 밀봉 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 5: 1로 용리)로 정제하여 화합물 4 (150　mg, 수율 61.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 287/289 (M+H)+.
단계 4: 메틸 2-아미노-6-브로모피리딘-4-카복실레이트 (5): TFA (3　mL)　중　화합물 4 (150　mg, 0.522　mmol)의 용액을 70℃에서 N2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 9: 1 내지 5: 1로 용리)로 정제하여 화합물 5 (81　mg, 수율 67.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 231/233(M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-{[6-브로모-4-(메톡시카본일)피리딘-2-일]카바모일}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (6): DCM (5 mL) 중　화합물 5 (71　mg, 0.307　mmol), 피리딘 (0.146　g, 1.844　mmol) 및 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-메틸피롤리딘-2-카복실산 (74　mg, 0.307　mmol)의 혼합물에　 POCl3 (0.061　g, 0.399　mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서　 5 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 9: 1 내지 5: 1로 용리)로 정제하여 화합물 6 (100　mg, 수율 71.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 454/456(M+H)+.
단계 6: 메틸 2-브로모-6-[(1R,3S,5R)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-아마이도]피리딘-4-카복실레이트 (7): DCM (2 mL) 중　화합물 6 (100　mg, 0.22　mmol)의 용액에　 TFA (1　mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 (95　mg, 수율 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 354/356(M+H)+.
단계 7: 메틸 2-[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-아마이도]-6-브로모피리딘-4-카복실레이트 (8): DMF (4　mL)　중 화합물 7 (95　mg, 0.22　mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (75　mg, 0.242　mmol)의 혼합물에 HATU (0.167　g, 0.44　mmol) 및 DIPEA (0.114　g, 0.881　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 10: 1 내지 5: 1로 용리)로 정제하여 화합물 8　(110　mg, 수율 77.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 646/648(M+H)+.
단계 8: 2-[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-아마이도]-6-브로모피리딘-4-카복실산 (493): THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 8 (110　mg, 0.17　mmol)의 용액을 리튬올 (16 mg, 0.68　mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl를 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 493 (80　mg, 수율 74.34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 5.97 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.98 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 632/634 (M+H)+.
반응식 100: 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-4-일)아세트산 (514)의 합성
Figure pct00649
단계 1: 2-(2-브로모-6-플루오로피리딘-4-일)아세트산 (2): DCM (5 mL) 중　화합물 1 (200　mg, 0.91　mmol)의 용액에　 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.231　g, 1.82　mmol),　이어서 DMF (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (5　mL)에 용해시키고, TMSCHN2 (0.114　g, 1　mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응을 0℃에서 아세트산으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을　1,4-다이옥산 (3　mL)　및 물 (3　mL)에 용해시키고, AgOAc (0.015　g, 0.091　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 화합물 2 (150　mg, 수율　70.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 234/236 (M+H)+.
단계 2: 메틸 2-(2-브로모-6-플루오로피리딘-4-일)아세테이트 (3): MeOH (4　mL)　중 화합물 2 (150　mg, 0.64　mmol)의 용액에 H2SO4 (1　mL)를　0℃에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 3 (130　mg, 수율 81.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 248/250 (M+H)+.
단계 3: 메틸 2-(2-브로모-6-(3급-부틸아미노)피리딘-4-일)아세테이트 (4): 화합물 3 (130　mg, 0.524　mmol) 및　에르부민 (0.46　g, 6.29　mmol)을 NMP (4　mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 5: 1)로 정제하여 화합물 4 (48　mg, 수율 30.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 301/303 (M+H)+.
단계 4: 메틸 2-(2-아미노-6-브로모피리딘-4-일)아세테이트 (5):　TFA (3　mL)　중 화합물 4 (48　mg, 0.159　mmol)의 용액을 N2 하에 2 시간 동안 70℃로 가열하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 9: 1- 5: 1로 용리)로 정제하여 화합물 5 (30　mg, 수율 76.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 245/247 (M+H)+.
단계 5: (1R,3S,5R)-3급-부틸 3-((6-브로모-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (6): DCM (5 mL) 중 화합물 5 (40　mg, 0.163　mmol),　피리딘 (77　mg, 0.979　mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (39　mg, 0.163　mmol)의 용액에　POCl3 (38　mg, 0.245　mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 3: 1)로 정제하여 화합물 6 (26　mg, 수율 34.0 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 468/470 (M+H)+.
단계 6: 메틸 2-(2-브로모-6-((1R,3S,5R)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)피리딘-4-일)아세테이트 (7): DCM (1 mL) 중　화합물 6 (26 mg, 0.055 mmol)의 용액에　 TFA (0.5　mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 (25　mg, 수율 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 368/370 (M+H)+.
단계 7: 메틸 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-4-일)아세테이트 (8):　DMF (4 mL) 중 화합물 7 (25　mg, 0.055　mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (21　mg, 0.068　mmol)의 용액에 HATU (0.043　g, 0.114　mmol) 및 DIPEA (0.029　g, 0.228　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 3: 1 내지 1: 1로 용리)로 정제하여 화합물 8 (25　mg, 수율 66.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 660/662 (M+H)+.
단계 8: 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이도)-6-브로모피리딘-4-일)아세트산 (514):　THF (1　mL)　및 물 (0.5　mL)　중 화합물 8 (25　mg, 0.038　mmol)의 용액에 리튬올 (3　mg, 0.114　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고, 유기 층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 514 (20　mg, 수율 81.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.81 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.98 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 646/648 (M+H)+.
반응식 101: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일) 인다졸-1-일]아세틸}-5-메틸-N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (460)의 합성
Figure pct00650
단계 1: 벤질 N-(2-하이드록시피리딘-3-일)카바메이트 (2): THF (125　mL) 중 3-아미노-1,2-다이하이드로피리딘-2-올 (4.97　g, 44.32　mmol)의 용액에　0℃에서 물 (60　mL) 중 나트륨 카보네이트 (5.16　g, 48.75　mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 CbzCl (8.31　g, 48.75　mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 벤질 N-(2-하이드록시피리딘-3-일)카바메이트 (6.51　g, 수율　60.13%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 245(M+H)+.
단계 2: 벤질 N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}카바메이트 (3): 1,4-다이옥산 (10 mL) 중 벤질 N-(2-하이드록시피리딘-3-일)카바메이트 (0.51　g, 2.08　mmol)의 용액에 2-브로모피리딘 (0.42　g, 2.71　mmol), 1,2-다이메틸에틸렌다이아민 (0.074　g, 0.83　mmol), 구리 요오다이드 (0.08　g, 0.41　mmol) 및 K2CO3 (0.57　g, 4.17　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 3 회 탈기시켰다. 반응을 115℃에서 16 시간 동안 밀봉 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 3: 1로 용리)로 정제하여 벤질 N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}카바메이트 (0.19　g, 수율　28.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 322(M+H)+.
단계 3: 3-아미노-[1,2'-바이피리딘]-2-온 (4): 메탄올 (6　mL) 및　THF (2　mL) 중 벤질 N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일} 카바메이트 (0.19　g, 0.59　mmol) 의 용액에 Pd/C (20 mg, 10중량%)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 3 회 탈기시켰다. 반응을 H2　벌룬 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 3-아미노-[1,2'-바이피리딘]-2-온 (0.11　g, 수율　99.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.　LC/MS (ESI) m/z: 188(M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-메틸-3-({2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}카바모일)-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (5): DCM (3mL)　중 3-아미노-[1,2'-바이피리딘]-2-온 (0.051　g, 0.27　mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (0.066　g, 0.27　mmol)의 혼합물에　피리딘 (0.11　g, 1.36　mmol), 이어서 POCl3 (0.063　g, 0.41　mmol)를　0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DCM로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-메틸-3-({2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}카바모일)-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (0.11　g, 수율　98.4%)를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.　LC/MS (ESI) m/z: 411(M+H)+.
단계 5: (1R,3S,5R)-5-메틸-N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3- 카복스아마이드 TFA 염 (6): DCM (3 mL) 중 3급-부틸 (1R,3S,5R)-5-메틸-3-({2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일} 카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (0.11　g, 0.25　mmol)의 용액에 TFA (1.5　mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM과 2 회 공-증발시키고, 진공 하에 건조시켜 (1R,3S,5R)-5-메틸-N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (105　mg, 수율 100%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.　LC/MS (ESI) m/z: 311(M+H)+.
단계 6: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}- 5-메틸-N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (460): DMF (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-5-메틸-N-{2-옥소-[1,2'-바이피리딘]-3-일}-2-아자바이사이클로 [3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (40　mg, 0.12　mmol) 및 [3-아세틸-7-메틸-5-(2- 메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (42　mg, 0.12mmol)의 혼합물에　 HATU (74　mg, 0.19　mmol) 및 DIPEA (84　mg, 0.64　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용HPLC로 정제하여 460 (31　mg, 수율 38.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 2H), 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 1.00 - 0.96 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 617(M+H)+.
반응식 102: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (516)의 합성
Figure pct00651
Figure pct00652
단계 1: 2-브로모-4-(프로프-2-엔-1-일)피리딘 (2) : 톨루엔 (20 mL) 중 화합물 1 (2.0 g, 7.05 mmol) 및 트라이부틸(프로프-2-엔-1-일)스탠난 (2.33 g, 7.05 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (814 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 75: 1)로 정제하여 화합물 2 (1.0 g, 수율 71.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 198/200(M+H)+.
단계 2: 2-브로모-4-프로필피리딘 (3): EtOAc (8 mL) 중 화합물 2 (1.0 g, 5.05 mmol)의 용액에 PtO2 (120 mg)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 3 회 탈기시키고, 실온에서 H2 벌룬 하에 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 화합물 3 (990 mg, 수율 98.0 %)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 200/202(M+H)+.
단계 3: 2-브로모-4-프로필피리딘 1-옥사이드 (4): 클로로포름 (10 mL) 중 화합물 3 (990 mg, 4.9 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.37 g, 7.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 20: 1)로 정제하여 화합물 4 (800 mg, 수율 74.1 %)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 216/218(M+H)+.
단계 4: 6-브로모-N-3급-부틸-4-프로필피리딘-2-아민 (5): DCM (10 mL) 중 화합물 4 (800 mg, 3.7 mmol)의 용액에 0℃에서 2-메틸프로판-2-아민 (1.34 g, 18.3 mmoL)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.55 g, 5.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 20: 1)로 정제하여 화합물 5 (800 mg, 수율 80.4 %)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 271/273(M+H)+.
단계 5: 6-브로모-4-프로필피리딘-2-아민 (6): TFA (8 mL) 중 화합물 5 (800 mg, 2.95 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 빙냉 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=10: 1로 용리)로 정제하여 화합물 6 (144 mg, 수율 22.7 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 215/217(M+H)+.
단계 6: 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-[(6-브로모-4-프로필피리딘-2-일)카바모일]-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (7): DCM (5 mL) 중 화합물 6 (68 mg, 0.32 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (76 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (125 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 POCl3 (53 mg, 0.35 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 화합물 7 (139 mg, 수율 100.0%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 438/440 (M+H)+.
단계 7: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-4-프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (8): DCM (4 mL) 중 화합물 7 (139 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 8 (130 mg, 수율 100%)을 갈색 시럽으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 338/340(M+H)+.
단계 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-4-프로필피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (516): DMF (5 mL) 중 화합물 8 (65 mg, 0.15 mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (46 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 DIPEA (96 mg, 0.74 mmol) 및 HATU (84 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 516 (12 mg, 수율 12.9 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.04 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.57 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 2.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 630/632(M+H)+.
반응식 103: (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일] 아세틸}-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 (430)의 합성
Figure pct00653
단계 1: 2-벤질 1-3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-4-{[(4- 플루오로페녹시메탄티오일)옥시] 메틸}피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (2): DCM (10 mL) 중 화합물 1 (0.41 g, 1.15 mmol) 및 4-플루오로페닐 클로로메탄티오에이트 (0.33 g, 1.73 mmol)의 혼합물에 DMAP (0.42 g, 3.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 0.5 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 30: 1 내지 20: 1로 용리)로 정제하여 화합물 2 (0.19 g, 수율 32%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 452(M+H)+.
단계 2: 2-벤질 1-3급-부틸 (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (3): 1,4-다이옥산 (5 mL) 중 화합물 2 (0.19 g, 0.37 mmol)의 용액에 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.14 g, 0.55 mmol) 및 바조 (0.03 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (PE: EtOAc= 100: 1) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3 (84 mg, 수율 94.60%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 338(M+H)+.
단계 3: (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복실산 (4): MeOH (3 mL) 중 화합물 3 (84 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Pd/C (17 mg, 10중량%)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 3 회 탈기시키고, H2 벌룬 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 화합물 4 (60 mg, 수율 97.46%)를 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 248(M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4R)-2-[(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일]-4-플루오로-4- 메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (5): DCM (3 mL) 중 화합물 4 (60 mg, 0.24 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (0.045 g, 0.24 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.096 g, 1.21 mmol), 이어서 POCl3 (0.041 g, 0.27 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 0.5 N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 화합물 5 (87 mg, 수율 86.13%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 416(M+H)+.
단계 5: (2S,4R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2- 카복스아마이드 TFA 염 (6): DCM (2 mL) 중 화합물 5 (87　mg, 0.21　mmol)의 용액에 TFA (1　mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 에터로 세척하여 화합물 6 (90　mg, 수율 100%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.　LC/MS (ESI) m/z: 316(M+H)+.
단계 6: (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-(6-브로모-3- 메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 (430): DMF (3 mL) 중 화합물 6 (30　mg, 0.07　mmol) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일] 아세트산 (25　mg, 0.079　mmol)의 혼합물에　 HATU (45　mg, 0.12　mmol) 및　DIPEA (0.031　g , 0.24mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 430 (8　mg, 수율 17.04%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.64 (d, J = 21.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 607(M+H)+.
반응식 104: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-6-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (505)의 합성
Figure pct00654
단계 1: 1,3-다이페닐프로판-2-아민 (2):　MeOH (10 mL)　중 다이벤질 케톤 (500　mg, 2.38 mmol)의 용액에　암모늄 아세테이트 (1.83　g, 23.78 mmol) 및　NaBH3CN (300　mg, 4.76 mmol)을　0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 200: 1 내지 20: 1로 용리)로 정제하여 화합물 2 (340　mg, 수율 67.7%)를　 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 212(M+H)+.
단계 2: 3급-부틸(1R,3S,5R)-3-((1,3-다이페닐프로판-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (3): DMF (3 mL) 중 2 (70　mg, 0.33 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산　(88　mg, 0.36 mmol)의 혼합물에　 DIPEA (86　mg, 0.66 mmol) 및　 HATU (252　mg, 0.66 mmol)를　0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 의한 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: EtOAc= 50: 1 내지 1: 1로 용리)로 정제하여 화합물 3 (110　mg, 수율 76.4%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 435(M+H)+.
단계 3: (1R,3S,5R)-N-(1,3-다이페닐프로판-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (4): DCM (3 mL) 중　화합물 3　(50 mg, 0.115 mmol)의 용액에　TFA (1 mL)를　0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM과 2 회 공-증발시키고, 진공 하에 건조시켜 4 (55　mg, 수율 100%)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 335(M+H)+.
단계 4: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(1,3-다이페닐프로판-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (505): DMF (1 mL) 중 화합물 　4 (20　mg, 0.06 mmol) 및 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (16.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에　　 DIPEA (23　mg, 0.18 mmol) 및 HATU (45　mg, 0.12 mmol)를　0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 505 (1.9 mg, 수율 6.44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 10H), 5.92-5.96 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.63-5.67 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.10-3.11 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 13H), 21.3-2.23 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.95 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 641 (M+H)+.
반응식 105: (2S,4S)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (421)의 합성
Figure pct00655
단계 1: (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (2): 무수 DCM (30 mL) 중 화합물 1 (1.8 g, 3.87 mmol)의 용액에 DAST (0.78 mL, 5.81 mmol)를 -65℃에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 빙냉 포화 NaHCO3 용액에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 화합물 2 (1.6 g, 조질물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
단계 2: (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (3): THF (15 mL) 중 화합물 2 (1.6 g, 34.2 mmol)의 용액에 TBAF (4.3 mL, 4.28 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 6: 1 내지 2: 1로 용리)로 정제하여 화합물 3 (700 mg, 수율 57.9%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 354 (M+H)+.
단계 3: (2S,4S)-2-벤질 1-3급-부틸 4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (4): 무수 DCM (4 mL) 중 화합물 3 (100 mg, 0.283 mmol)의 용액에 AgOTf (116.4 mg, 0.453 mmol), 이어서 2, 6-다이-3급-부틸피리딘 (0.13 mL, 0.566 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃ (외부 온도, 빙욕)로 냉각시키고, MeI (0.04 mL, 0.567 mmol)를 적가하였다. 생성 슬러리를 0℃에서 1.5 시간 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 15: 1 내지 5: 1)로 정제하여 화합물 4 (30 mg, 수율 28.9%)을 경질 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 368 (M+H)+.
단계 5: (2S,4S)-1-(3급-부톡시카본일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복실산 (5): 메탄올 (2　mL)　중 화합물 4 (30　mg, 0.082　mmol)의 용액에　Pd/C (5 mg, 10중량%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2 벌룬 하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 화합물 5 (22 mg, 수율 97.2%)을 경질 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 278 (M+H)+.
단계 6: (2S,4S)-3급-부틸 2-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (7): 무수 DCM (3 mL) 중 화합물 5 (22 mg, 0.079 mmol) 및 화합물 6 (14.7 mg, 0.079 mmol)의 혼합물에 0℃에서 N2 분위기 하에 피리딘 (31.2 mg, 0.395 mmol), 이어서 POCl3 (13.3 mg, 0.087 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 화합물 7 (30 mg, 조질물)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
단계 7: (2S,4S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (8):　DCM (2 mL) 중 화합물 7 (30　mg)의 용액에 TFA (1　mL)를　0℃에서　첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 화합물 8 (30　mg, 조질물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 346 (M+H)+.
단계 8: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 (421): DMF (2 mL) 중　화합물 8 (30　mg, 0.09　mmol) 및　화합물 9 (28　mg, 0.09　mmol)의 혼합물에　DIPEA (35　mg, 0.27　mmol),　이어서　HATU (32　mg, 0.135　mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물　421 (8　mg, 수율 14.48%)를 백색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.02 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 638 (M+H)+.
반응식 106: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (359)의 합성
Figure pct00656
Figure pct00657
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은 R201 위치에서 -CH2-옥사디아졸을 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 포름하이드라자이드가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 하이드라자이드 시약으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 예컨대, 아세토하이드라진은, R201 위치에서 치환된 -CH2-옥사디아졸을 생성하기 위해 포름하이드라자이드 대신에 사용될 수 있다.
단계 1: (1R,3S,5R)-3-벤질 2-3급-부틸 5-(2-(2-포름일하이드라진일)-2-옥소에틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (2): 1,4-다이옥산 (4　mL)　중 화합물 1 (0.2　g, 0.53　mmol) 및　N-포름일하이드라진 (0.064　g, 1.06　mmol)의 혼합물에　0℃에서 EDCI (0.124　g, 0.8　mmol) 및　HOBt (0.108　g, 0.8　mmol),　이어서 DIPEA (0.37　mL, 2.13　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 3 회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 20: 1 내지 10: 1로 용리)로 정제하여 화합물 2 (0.12　g, 수율　53.9%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440 (M+Na)+.
단계 2: (1R,3S,5R)-3-벤질 2-3급-부틸 5-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (3):　테트라하이드로퓨란 (5　mL)　중 화합물 2 (0.12　g, 0.29　mmol)의 용액에　(A1) 버게스 시약 (0.082　g, 0.34　mmol) 1 분획을 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응을 75℃에서　 N2　분위기 하에 4 시간 동안 교반하고, 이때 TLC (DCM: MeOH=20: 1)는 약 30% 전환율을 보였다. 추가 버게스 시약 (0.089　g, 0.37　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에　16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 30: 1 내지 15: 1로 용리)로 정제하여　화합물 3 (0.089　g, 수율　62%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 422 (M+Na)+.
단계 3: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-(3급-부톡시카본일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (4): THF (2　mL), MeOH (2　mL)　및 물 (1　mL)　중 화합물 3 (0.08　g, 0.16　mmol)의 용액에　 리튬올 (0.012　g, 0.481　mmol)을 0℃에서　첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 2 회 세척하고, 수성 층을 0.5 N HCl를 첨가하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 2 회 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 4 (0.035　g, 수율　70.6%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 332 (M+Na)+.
단계 4: (1R,3S,5R)-3급-부틸 5-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (5): DCM (2 mL) 중 화합물 4 (0.035　g, 0.113　mmol) 및　 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (0.021　g, 0.113　mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.054　g, 0.679　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다.　 POCl3 (0.035　g, 0.226　mmol)를 혼합물에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 빙냉 0.5 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 화합물 5 (0.033　g, 수율　61%)를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.
단계 5: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (6): DCM (1 mL) 중　 화합물 5 (0.033　g, 0.069　mmol)의 용액에 TFA (0.4　mL)를　0℃에서　첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 6 (0.04　g, 수율　95.6%)을 황색 시럽으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
단계 6: (1R,3S,5R)-5-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (359): DMF (2 mL) 중　화합물 6 (0.04　g, 0.081　mmol) 및 [3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (0.029　g, 0.089　mmol)의 혼합물에　0℃에서　DIPEA (0.053　g, 0.41　mmol), 이어서　HATU (0.046　g, 0.12　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안　교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 연속적으로, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC (DCM: MeOH= 15: 1로 용리)로 정제하여 화합물 359 (6　mg, 수율 10.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51-7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.95-6.00 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.78-5.82 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.37-3.41 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.18-3.22 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.28-1.30 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 684/686 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.97-6.01 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.79-5.84 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.23-3.27 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.14-3.18 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.28-1.30 (m, 1H), 1.17-1.19 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 698/700 (M+H)+.
반응식 107: (1R, 3S, 5R)-N-(3-((2H-테트라졸-5-일) 메틸)-6-브로모피리딘-2-일)- 2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘-1-일) 아세틸)-5- 메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (397)의 합성
Figure pct00658
Figure pct00659
단계 1：6-브로모-2-플루오로니코틴산 (2): 테트라하이드로퓨란 (80 mL) 중 화합물 1 (5 g, 28.41 mmol)의 용액에 LDA (15.6 mL, 31.2 mmol, THF 중 2M)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 건조 CO2의 스팀을 용액에 통과시키고, 혼합물을 -78℃에서 추가 30 분 동안 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 2 (2.85 g, 수율 45.60%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
단계 2: (6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일) 메탄올 (3): 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 화합물 2 (2.85 g, 12.96 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착체 (32.3 mL, 32.3 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3 용액으로 염기성화시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 2 회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 30: 1 내지 10: 1로 용리)로 정제하여 화합물 3 (1 g, 수율 37.47 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
단계 3: 6-브로모-3-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘 (4): 티오닐 클로라이드 (8 mL) 중 화합물 3 (53 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DMF (0.02 mL)를 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 그 층들을 분리시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 화합물 4 (52 mg, 수율 90.07 %)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
단계 4: 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일) 아세토나이트릴 (5): 파워드(powered) 나트륨 시아나이드 (0.22 g, 4.46 mmol)를 DMSO (5 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. DMSO (5 mL) 중 화합물 4 (0.5 g, 2.23 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 10 분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 DCM로 2 회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 50: 1 내지 40: 1로 용리)로 정제하여 화합물 5 (0.17 g, 수율 34.66%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
단계 5: 2-(6-브로모-2-(3급-부틸아미노) 피리딘-3-일) 아세토나이트릴 (6): DMSO (4 mL) 중 화합물 5 (0.17 g, 0.77 mmol) 및 DIPEA (0.3 g, 2.32 mmol)의 혼합물에 에르부민 (0.28 g, 3.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밀봉 튜브에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE: EtOAc=100: 1 내지 60: 1로 용리)로 정제하여 화합물 6 (0.11 g, 수율 53.13%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
단계 6: 2-(2-아미노-6-브로모피리딘-3-일) 아세토나이트릴 (7): 환저 플라스크에 화합물 6 (0.11 g, 0.41 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 충전시키고, 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 50: 1 내지 8: 1로 용리)로 정제하여 화합물 7 (69 mg, 수율 79.31%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+.
단계 7: (1R, 3S, 5R)-3급-부틸 3-(6-브로모-3-(시아노메틸) 피리딘-2-일카바모일)-5- 메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-2-카복실레이트 (8): 다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 7 (65 mg, 0.31 mmol) 및 (1R, 3S, 5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실산 (81 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 피리딘 (121 mg 1.53 mmol), 이어서 포스포릴 클로라이드 (52 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE: EtOAc= 30: 1 내지 8: 1로 용리)로 정제하여 화합물 8 (45 mg, 수율 33.72%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
단계 8: (1R, 3S, 5R)-N-(6-브로모-3-(시아노메틸) 피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (9): 다이클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 8 (45 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 9 (30 mg, 수율 86.58%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
단계 9: (1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘-1-일) 아세틸)-N-(6-브로모-3-(시아노메틸) 피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (11): DMF (1.5 mL) 중 화합물 9 (30 mg, 0.089 mmol) 및 화합물 10 (28 mg, 0.089 mmol)의 혼합물에 DIPEA (58 mg, 0.45 mmol), 이어서 HATU (68 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 100: 1 내지 50: 1로 용리)로 정제하여 화합물 11 (38 mg, 수율 67.56%)을 암녹색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 628 (M+H)+.
단계 10: (1R, 3S, 5R)-N-(3-((2H-테트라졸-5-일) 메틸)-6-브로모피리딘-2-일)-2-(2-(3-아세틸-5- (2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘-1-일) 아세틸)-5-메틸-2-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복스아마이드 (397): 밀봉 튜브를 화합물 11 (34 mg, 0.054 mmol), TBAF (0.1 mL,THF 중 1 M) 및 아지도트리메틸실란 (1 mL)으로 충전시키고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 397 (5 mg, 수율 27.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 2.68 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
반응식 108: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (400)의 합성
Figure pct00660
Figure pct00661
단계 1: (E)-에틸 3-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)아크릴레이트 (2): 톨루엔 (6 mL) 중 화합물 1 (500 mg, 2.45 mmol)의 용액에 에틸 2-(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트 (937.9 mg, 2.70 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1로 용리)로 정제하여 화합물 2 (523 mg, 수율 78.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+ .
단계 2: 에틸 3-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)프로파노에이트 (3): EtOAc (6　mL)　중 화합물 2 (523 mg, 1.92 mmol)의 용액에 PtO2 (53 mg)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 3 회 탈기시키고, H2 벌룬 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 화합물 3 (500　mg, 수율 94.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+ .
단계 3: 에틸 3-(6-브로모-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)프로파노에이트 (4): DMSO (5 mL) 중 화합물 3 (500 mg, 1.82 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민 (664 mg, 9.09 mmol)의 혼합물에　 DIPEA (704 mg, 5.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 밀봉 튜브에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 100: 1로 용리)로 정제하여 화합물 4 (104 mg, 수율 17.4%)를 경질 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+ .
단계 4: 3-(6-브로모-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)프로판-1-올 (5): 무수 THF (3 mL) 중 화합물 4 (104 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1 M LiBH4 THF 용액 (0.64 mL, 0.64 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 5 (70 mg, 수율 76.5%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 287 (M+H)+.
단계 5: 3-(6-브로모-2-(3급-부틸아미노)피리딘-3-일)프로필 메탄설포네이트 (6): 무수 DCM (3 mL) 중 화합물 5 (69 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TEA (0.07 mL, 0.48 mmol), 이어서 DCM (0.5 mL) 중 MsCl (41.5 mg, 0.36 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 6 (85 mg, 수율 97.2%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+ .
단계 6: 6-브로모-N-(3급-부틸)-3-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-아민 (7): MeCN (2 mL) 중 화합물 6 (85 mg, 0.24 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민 (0.1 mL, 1.21 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.12 mL, 0.72 mmol), 이어서 NaI (26.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 7 (75 mg, 조질물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
단계 7: 6-브로모-3-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-아민 (8): TFA (2 mL) 중 화합물 7 (75 mg, 0.24 mmol)의 용액을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 1: 1 내지 0: 1로 용리)로 정제하여 화합물 8 (44 mg, 수율 61.3%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+ .
단계 8: (1R,3S,5R)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (10): 무수 DCM (3 mL) 중 화합물 8 (44 mg, 0.15 mmol) 및 화합물 9 (35.5 mg, 0.147 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.06 mL, 0.735 mmol), 이어서 POCl3 (0.02 mL, 0.162 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 1: 1 내지 0: 1로 용리)로 정제하여 화합물 10 (27 mg, 수율 34.6%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H)+.
단계 9: (1R,3S,5R)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (11): 4 N HCl/다이옥산 용액 (2　mL)의 용액을 화합물 10 (27　mg, 0.05 mmol)에　 0℃에서　 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 11 (20 mg, 수율 100%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 직접 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+ .
단계 10: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (400): DMF (2 mL) 중　화합물 11 (20　mg, 0.052　mmol) 및　화합물 12 (17.7　mg, 0.057　mmol)의 혼합물에 HATU (29.6 mg, 0.078　mmol),　이어서　DIPEA (0.04　mL, 0.156　mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 400 (7　mg, 수율 18.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 4H), 2.69 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.09 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 716 (M+H)+ .
반응식 109: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (384)의 합성
Figure pct00662
단계 1: (1R,3S,5S)-2-3급-부틸 3-에틸 5-((다이플루오로메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카복실레이트 (2): 무수 MeCN (25 mL) 중 화합물 1 (500 mg, 1.44 mmol) 및 CuI (55 mg, 0.288 mmol)의 혼합물에 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세트산 (513 mg, 2.88 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 생성 혼합물을 45℃에서 N2 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EtOAc = 15: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 2 (350 mg, 수율 61.4%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+Na)+ .
단계 2: (1R,3S,5S)-2-(3급-부톡시카본일)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (3): MeOH (12 mL) 중 화합물 2 (350 mg, 0.88 mmol)의 용액에 4 mL의 수성 LiOH 용액 (4 mmol, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에터로 추출하고, 수성 층을 수집하고, 수성 HCl 용액 (1 N)으로 pH 5로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM/MeOH (20 mL x 2, 15: 1, v/v)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3 (240 mg, 수율 88.9 %)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 330(M+Na)+.
단계 3: (1R,3S,5S)-3급-부틸 3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (4): 무수 DCM (10 mL) 중 화합물 3 (138 mg, 0.45 mmol) 및 6-브로모-3-메틸피리딘-2-아민 (85 mg, 0.45 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (178 mg, 2.25 mmol)을 첨가하고, 이어서 POCl3 (77 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE: EtOAc = 6: 1로 용리)으로 정제하여 화합물 4 (131 mg, 수율 61.2%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 476/478 (M+H)+ .
단계 4: (1R,3S,5S)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 TFA 염 (5): DCM (2 mL) 중 화합물 4 (55 mg, 0.116 mmol) 의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 5 (60 mg, 수율 95.9%)를 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 직접 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 376/378 (M+H)+.
단계 5: (1R,3S,5S)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (384): DMF (3 mL) 중 화합물 5 (60 mg, 0.116 mmol), 화합물 6 (36 mg, 0.116 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 DIPEA (76 mg, 0.58 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 384 (25 mg, 수율 32.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.25 - 9.42 (m, 3H), 8.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.07 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 25.7, 10.9 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 669/671 (M+H)+.
반응식 110: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-(1H-이미다졸-2-카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (389)의 합성
Figure pct00663
단계 1: 5-브로모-1-(3급-부톡시카본일)-1H-인다졸-3-카복실산 (2): THF (10 vol) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 DMAP (0.1 당량) 및 트라이에틸아민 (3 당량)을 첨가하였다. Boc 무수물 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 2를 수득하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (3): 1,4-다이옥산 (20 vol) 및 물 (2 vol) 중 화합물 2 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (1.5 당량), 칼륨 카보네이트 (3 당량)를 첨가하였다. 질소로 탈기시킨 후, PdCl2(dppf) (0.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 3을 수득하고, 생성 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: N-메톡시-N-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 (4): DMF (10 vol) 중 화합물 3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.5 당량), EDCI-HCl (1.5 당량) 및 DMAP (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 4를 수득하고, 생성 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4: (5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-일)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄온 (5): THF (10 vol) 중 화합물 4 (1 당량)의 용액에 -40℃에서 질소 분위기 하에 n-BuLi (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, -40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 5를 수득하였다.
단계 5: 메틸 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (6): DMF (10 vol) 중 화합물 5 (1 당량)의 용액에 칼륨 카보네이트 (1.5 당량) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, MTBE에 취하고, 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 6을 수득하였다.
단계 6: 2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (7): THF/물 (10 vol/2 vol) 중 화합물 6 (1 당량)의 용액에 LiOH (3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 회)로 세척하였다. 수성 층을 1.5 N HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 7을 수득하였다.
단계 7: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (8): DMF (10 vol) 중 화합물 7 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 8을 수득하였다.
단계 8: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-(1H-이미다졸-2-카본일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (389): TFA (5 vol) 중 화합물 8 (1 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 389을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.21 - 1.28 (m, 1H), 1.11 - 1.10 (m, 1H).
반응식 111: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-(7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (390)의 합성
Figure pct00664
단계 1: 7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카보나이트릴 (2): DMF (10 vol) 및 물 (1 vol) 중 3-요오도-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸 (1 당량)의 용액에 실온에서 Zn(CN)2 (1.1 당량)을 첨가하였다. 질소로 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 2: 7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (3): 다이옥산 (5 vol) 중 화합물 2 (1 당량)의 용액에 0℃에서 6N HCl (20 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 밀봉 튜브에서 교반한 후, 농축시켰다. 10% NaHCO3를 첨가하고, 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3을 수득하였다.
단계 3: 1-(3급-부톡시카본일)-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-카복실산 (4): 다이옥산 (10 vol) 및 물 (3 vol) 중 화합물 3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 2M NaOH (3 당량)를 첨가하였다. Boc 무수물 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 1M 시트르산 용액으로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (5): DMF (10 vol) 중 화합물 4 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 2-아자스피로[3.3]헵탄 (1 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 2-(7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (6): 1,4-다이옥산 (3 vol) 중 화합물 5 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산 (10 vol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 생성 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
DMF (10 vol) 중 상기 잔류물의 용액에 칼륨 카보네이트 (3 당량) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EtOAc으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6을 수득하였다.
단계 6: 2-(7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (7): DCM (10 vol) 중 화합물 6 (1 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하여 화합물 7을 수득하고, 생성 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 7: (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-(2-(7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (390): DMF (10 vol) 중 화합물 7 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 390을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.64 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.56 - 3.55 (m ,1H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 2H).
반응식 112: (1R,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (438)의 합성
Figure pct00665
Figure pct00666
단계 1: N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-1,1-다이메틸-l4-설판이민 (2): 다이클로로메탄 (5　mL, 1.016　M, 5.155　Vols)　중 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민 (0.97　g, 5.078　mmol, 1　당량)을 -60℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (10 mL) 중 N-클로로석신이미드 (0.712　g, 0.432　mL, 5.332　mmol, 1.05　당량)를 천천히 -60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 메틸 설파이드 (0.947　g, 1.119　mL, 15.235　mmol, 3　당량)를 천천히 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 메톡사이드 (0.329　g, 12.188　mL, 6.094　mmol, 1.2　당량)를 천천히 -60℃에서 첨가하고, 반응을 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 가온시켰다. 용매 증발 시에, 조질 물질을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-S,S-다이메틸-
Figure pct00667
4-설판이민 (0.98　g, 3.903　mmol, 수율　76.845%)을 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-아민 (3):
N-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-S,S-다이메틸-
Figure pct00668
4-설판이민 (0.98　g, 3.903　mmol)에, 3급-부틸 알콜 (10 mL) 중 칼륨 3급-부톡사이드 (4mmol)를 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-아민 (0.5　g, 1.99　mmol, 수율　51%)을 수득하였다.　
단계 3: 3급-부틸 (1R,5R)-3-((6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (4): (1R,3S,5R)-2-(3급-부톡시카본일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (0.05　g, 0.209　mmol, 1.05　당량) 및 6-브로모-5-플루오로-3-[(메틸설판일)메틸]피리딘-2-아민 (0.05　g, 0.199　mmol, 1　당량)을 다이클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 0℃에서 피리딘 (0.079　g, 0.08　mL, 0.996　mmol, 5　당량), 이어서 포스포릴 클로라이드 (0.031　g, 0.019　mL, 0.199　mmol, 1　당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 물을, 이어서 K2CO3를 첨가하여 반응을 염기성화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 용매를 제거하였다. 조질 물질을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-({6-브로모-5-플루오로-3-[(메틸설판일)메틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (0.09　g, 0.19　mmol, 수율　95.284%)를 수득하였다.
단계 4: (1R,5R)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (5): 3급-부틸 (1R,3S,5R)-3-({6-브로모-5-플루오로-3-[(메틸설판일)메틸]피리딘-2-일}카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (0.09　g, 0.19　mmol, 1　당량)에, 다이옥산 (5 mL) 중 4N 염산을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: (1R,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-5-플루오로-3-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (438): N,N-다이메틸포름아마이드 (1.56　mL, 0.122　M, 20　Vols) 중 (1R,3S,5R)-N-{6-브로모-5-플루오로-3-[(메틸설판일)메틸]피리딘-2-일}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (0.078　g, 0.19　mmol, 1　당량) 및 [3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세트산 (0.062　g, 0.199　mmol, 1.05　당량)의 용액에 후니히(Hunig's) 염기 (0.123　g, 0.165　mL, 0.95　mmol, 5　당량)를 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.067　g, 0.209　mmol, 1.1　당량)를 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)인다졸-1-일]아세틸}-N-{6-브로모-5-플루오로-3-[(메틸설판일)메틸]피리딘-2-일}-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 438 (0.05　g, 0.064　mmol, 수율　33.729%)을 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.97 - 1.08 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.00-4.80 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.85 - 7.96 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.35 (s, 1H).
반응식 113: ( S )-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)-24-카복시-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오익산 (233)의 합성
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, 커플링제 HATU를 사용하여 아마이드 결합의 형성을 통해 R32 위치에서 지방산을 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 상기 도시된 A-고리가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 A-고리로 대체될 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, 상기 도시된 R32에서의 지방산이 다른 지방산으로 대체될 수 있음을 인정할 것이다.
단계 1: 메틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (233-S2): DMF (10 vol) 중 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온 (1 당량)의 용액에 칼륨 카보네이트 (2.5 당량) 및 메틸 브로모아세테이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시켰다. 생성 고체를 여과하고, MTBE에 취하고, 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 233-S2를 수득하였다.
단계-2: 메틸 2-(3-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1 H -인다졸-1-일)아세테이트 (233-S3): 1,4-다이옥산 (10 vol) 중 화합물 233-S32 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란 (1.5 당량), 칼륨 아세테이트 (3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S3을 수득하였다.
단계-3: 메틸 2-(3-아세틸-5-(2-(((3급-부톡시카본일)아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (233-S4): 1,4-다이옥산 (10 vol) 중 화합물 233-S3 (1.2 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 3급-부틸 ((5-브로모피리미딘-2-일)메틸)카바메이트 (1 당량), 칼륨 아세테이트 (3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 잔류물을 농축시키고, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S4를 수득하였다.
단계 4: 2-(3-아세틸-5-(2-(((3급-부톡시카본일)아미노)메틸)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (233-S5): THF/MeOH/물 (2:1:1) 중 화합물 233-S4 (1 당량)의 용액에 LiOH (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 그 용액을 에틸 아세테이트 (3 회)로 세척하였다. 수성 층을 1.5 N HCl으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 233-S5을 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 ((5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸)카바메이트 (6): DMF (10 vol) 중 화합물 233-S5 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (1 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S6을 수득하였다.
단계 6: (9 H -플루오렌-9-일)메틸 (2-(2-(2-(((5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (233-S7): 1,4-다이옥산 (2 vol) 중 화합물 233-S6 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산 (10 vol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물물을 농축시키고, DMF (10 vol)에 용해시켰다. 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트라이옥사-4-아자도데칸-12-오익산 (1.2 당량), EDCI-HCl (1.5 당량), HOBt (1.2 당량) 및 DIPEA (5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S7을 수득하였다.
단계 7: (9 H -플루오렌-9-일)메틸 (1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)-3,12-다이옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11-다이아자노나데칸-19-일)카바메이트 (233-S8): DMF (20 vol) 중 20 % 피페리딘 중 화합물 233-S7 (1 당량)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물물을 농축시키고, DMF (10 vol)에 용해시켰다. 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트라이옥사-4-아자도데칸-12-오익산 (1.2 당량), EDCI-HCl (1.5 당량), HOBt (1.2 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S8을 수득하였다.
단계 8: 메틸 ( S )-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)-24-((3급-부톡시카본일)아미노)-3,12,21-트라이옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20-트라이아자펜타코산-25-오에이트 (233-S9): DMF (20 vol) 중 20 % 피페리딘 중 화합물 233-S8 (1 당량)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물물을 농축시키고, 0℃에서 DMF (10 vol)에 용해시켰다. (S)-4-((3급-부톡시카본일)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (6 당량), EDCI-HCl (6 당량), HOBt (1.2 당량) 및 DIPEA (7.5 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S9를 수득하였다.
단계 9: (9 H -플루오렌-9-일)메틸 (2-(2-(2-(((5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (233-S7): 1,4-다이옥산 (2 vol) 중 화합물 233-S9 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산 (10 vol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물물을 농축시키고, 0℃에서 DMF (10 vol)에 용해시켰다. 18-메톡시-18-옥소옥타데칸산 (1.2 당량), EDCI-HCl (1.5 당량), HOBt (1.2 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 233-S10을 수득하였다
단계 10: ( S )-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1 R ,3 S ,5 R )-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1 H -인다졸-5-일)피리미딘-2-일)-24-카복시-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오익산 (233): THF/물 (8:2) 중 화합물 233-S10 (1 당량)의 용액에 LiOH (4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 1 M 시트르산으로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 233을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 - 7.81(m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 5.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 4.78 - 4.77 (m ,1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 4H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.50 - 1.48 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 23H), 0.93 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.87 (m, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 1H).
메틸 (S)-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)-24-(메톡시카본일)-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오에이트: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.74 (m, 1H), 4.55 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.33 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.85 - 3.43 (m, 25H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.32 - 1.85 (m, 15H), 1.55 - 1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 28 H), 1.11 - 0.98 (m, 2H).
(S)-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-일)-24-카복시-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오익산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.32 - 4.31 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82 - 3.41 (m, 13H), 2.81 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.73 (m, 4H), 2.41 - 1.99 (m, 10H), 1.61 - 1.60 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.35 - 1.31 (m, 29H), 1.11 - 1.10 (m, 2H).
메틸 (S)-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)-24-(메톡시카본일)-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오에이트: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 2H), 4.56 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82 - 3.41 (m, 25H), 2.71 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 1.51 - 1.49 (m, 4H), 1.26 - 1.23 (m, 26H), 1.11 - 1.10 (m, 2H).
(S)-1-(5-(3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)-24-카복시-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오익산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.55 - 4.54 (m, 1H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82 - 3.21 (m, 18H), 2.74 (s, 3H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 10H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.61 - 1.60 (m, 8H), 1.42 - 1.28 (m, 22H), 1.11 - 1.10 (m, 1H), 0.98 - 0.97 (m, 1H).
반응식 114: 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)-24-(메톡시카본일)-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오에이트 (391) & (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)-24-카복시-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오익산 (392)의 합성
Figure pct00672
Figure pct00673
상기 반응식 및 하기 상세한 설명은, HATU를 사용하여 아마이드 결합의 형성을 통해 R301 위치에서 지방산을 갖는 화합물을 합성하기 위한 하나의 비제한적 방법을 기술한다. 당업자는, 상기 도시된 A-고리가 본 발명의 추가 화합물을 제공하는 다른 A-고리로 대체될 수 있음을 인정할 것이다.
단계 1: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (2): DMF (10 vol) 중 (1R,3S,5R)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-((1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (1.2 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산 (1 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시키고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (3): MeOH (10 vol) 중 화합물 2 (1 당량)의 용액에 -30℃에서 포화 메탄올성 암모니아 용액 (50 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
단계 3: 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)-24-(메톡시카본일)-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오에이트 (391): DMF (10 vol) 중 화합물 3 (1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 (S)-22-(메톡시카본일)-3,20,25,34-테트라옥소-2,29,32,38,41-펜타옥사-21,26,35-트라이아자트라이테트라콘탄-43-오익산 (1.1 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 391을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.43 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 4H), 3.89 - 3.45 (m, 17H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 2.32 - 2.12 (m, 8H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 33H), 1.11 - 1.10 (m, 2H).
단계 4: (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)-24-카복시-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오익산 (392): THF/물 (8:2) 중 화합물 391 (1 당량)의 용액에 CsOH (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1 M 시트르산으로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 392를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.53 (m, 13H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 3H), 2.32 - 2.29 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.61 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.39 (m, 33H), 0.89 - 0.85 (m, 2H).
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)-24-(메톡시카본일)-3,12,21,26-테트라옥소-5,8,14,17-테트라옥사-2,11,20,25-테트라아자트라이테트라콘탄-43-오에이트: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.64 (m, 1H), 4.45 - 4.44 (m, 1H), 4.12 - 4.11 (m, 4H), 3.85 - 3.41 (m, 19H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.55 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.61 - 1.59 (m, 5H), 1.29 - 1.27 (m, 31H), 1.11 - 0.98 (m, 2H).
반응식 115: (4S,7S,10S,13S,16S,19S,22S)-22-아세트아마이도-4-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)카바모일)-10,16-비스(2-카복시에틸)-7,19-비스(4-하이드록시벤질)-6,9,12,15,18,21-헥사옥소-13-(4-팔미트아마이도부틸)-5,8,11,14,17,20-헥사아자펜타코산디오산 (443)
Figure pct00674
Figure pct00675
단계-1: 2-클로로트리틸 클로라이드 담지: DCM (10 vol) 중 2-클로로트리틸 클로라이드 (1 당량)의 용액을 폐쇄된 시린지 필터에서 15 분 동안 팽창시킨 후 여과하였다. DCM (10 vol) 및 DIPEA (4 당량) 중 FmocGluOAll (1.5 당량)의 혼합물을 수지에 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 진탕하고, 여과하였다. 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켰다.
캡핑: 캡핑 용액 (DCM, MeOH 및 DIPEA; 17:2:1)를 상기 수지에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 캡핑 용액을 질소로 밀어 내고, 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켜 화합물 2를 수득하였다.
단계-2: Fmoc의 탈보호: 수지 (2) 를 DMF (5 vol) 중 20% 피페리딘 용액으로 처리하고, 15 분 동안 진탕시켰다. 피페리딘 용액을 질소로 밀어 내고, 그 공정을 다시 1회 반복하였다. 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켰다.
아미노산의 수동식 커플링: FmocTyr(OtBu)OH (3 당량), DMF (10 vol), HATU (3 당량) 및 DIPEA (5 당량)의 혼합물을 상기 수지에 첨가하고, 6 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 질소로 밀어 내고, 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켰다. 모든 Fmoc-탈보호 및 아미노산 커플링 (FmocGlu(OtBu)OH, FmocLys(ivDde)OH, FmocGlu(OtBu)OH, FmocTyr(OtBu)OH and Ac-Glu(OtBu)-OH)에 대해 동일 공정을 반복하여 화합물 3을 수득하였다.
단계-3: ivDde의 탈보호: 수지를 DMF (5 vol) 중 5% 하이드라진으로 처리하고, 15 분 동안 진탕시켰다. 하이드라진 용액을 질소로 밀어 내고, 그 공정을 다시 1회 반복하였다. 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켰다.
팔미트산 커플링: 팔미트산 (3 당량), DMF (10 vol), HATU (3 당량) 및 DIPEA (5 당량)의 혼합물을 상기 수지에 첨가하고, 6 시간 실온에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 질소로 밀어 내고, 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켜 화합물 4를 수득하였다.
단계-4: Alloc의 탈보호: DCM (10 vol) 중 수지 화합물 4의 용액에, 테트라키스 (0.5 당량) 및 페닐실란 (20 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 진탕시키고, 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소로 밀어 내고, 그 공정을 다시 1회 반복하였다. 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켰다.
API 커플링: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-(아미노메틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 (3 당량), DMF (10 vol), DIPC (3 당량) 및 HOBt (3 당량)의 혼합물을 첨가하고, 그 수지를 6 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 질소로 밀어 내고, 그 수지를 다시 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켜 화합물 5를 수득하였다.
단계-5: 수지의 분리(cleavage): 수지 (화합물 5)를 스캐빈저 용액 (TFA:TIPS:H2O; 9.5:0.25:0.25, 10 vol)으로 처리하고, 4 시간 동안 진탕시켰다. 스캐빈저 용액을 여과하고, 그 수지를 TFA (2 vol)로 세척하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 443을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 2H), 10.31 (s, 1H), 9.21 - 9.20 (m, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.12 - 8.00 (m, 4H), 7.98 - 7.96 (m, 2H), 7.56 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 3H), 6.55 - 6.54 (m, 3H), 6.00 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.43 (m, 2H), 4.21 - 4.20 (m, 4H), 3.63 - 3.62 (m, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 4H), 2.81 - 2.80 (m, 10H), 2.32 - 2.31 (m, 10H), 1.98 - 1.97 (m, 10H), 1.56 - 1.55 (m, 12H), 1.21 - 1.10 (m, 37H), 1.11 - 1.10 (m, 1H), 0.98 - 0.97 (m, 1H).
반응식 116: (4S,7S,10S,13S,16S,19S,22S)-22-아세트아마이도-4-((1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-3-((6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)카바모일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)-3-옥소-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-테트라코사옥사-2-아자헵타헵타콘탄-77-일)카바모일)-10,16-비스(2-카복시에틸)-7,19-비스(4-하이드록시벤질)-6,9,12,15,18,21-헥사옥소-13-(4-팔미트아마이도부틸)-5,8,11,14,17,20-헥사아자펜타코산디오산 (535)의 합성
Figure pct00676
단계-1: 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트 커플링: 화합물 1 (1 당량), DMF (10 vol), 피리딘 (5 당량), 및 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.2 당량)의 혼합물을 첨가하고, 수지를 16 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 질소로 밀어내고, 그 수지를 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켜 화합물 2를 수득하였다.
단계-2: API 커플링: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-7-메틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-5-(77-아미노-3-옥소-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-테트라코사옥사-2-아자헵타헵타콘틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (1.2 당량), DMF (10 vol) 및 DIPEA (5 당량)의 혼합물을 상기 수지 (화합물 2)에 첨가하고, 그 수지를 16 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 질소로 밀어내고, 그 수지를 DMF (5 회), DCM (5 회) 및 DMF (5 회)로 세척하였다. 생성 수지를 15 분 동안 건조시켜 화합물 3을 수득하였다.
단계-3: 수지의 분리: 수지 (화합물 3)를 스캐빈저 용액 (TFA:TIPS:H2O; 9.5:0.25:0.25, 10 vol)으로 처리하고, 4 시간 동안 진탕시켰다. 스캐빈저 용액을 여과하고, 그 수지를 TFA (2 vol)로 세척하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 정제에 의해 정제하여 화합물 535를 수득하였다.
실시예 9. 본 발명의 화합물의 비제한적 예
하기 표 6, 표 7 및 표 8은, 특성 데이터와 함께 예시적 인자 D 억제제를 도시한다. 실시예 10의 분석은, 화합물의 IC50을 결정하기 위해 사용되었다. 다른 표준 인자 D 억제 분석도 또한 이용가능하다. ***는 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용되었고, **는 1 마이크로몰 내지 10 마이크로몰의 IC50을 갖는 화합물을 나타내고, *는 10 마이크로몰 초과의 IC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
표 6. 본 발명의 화합물의 비제한적 예
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표. 7
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Figure pct00916
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Figure pct00920
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Figure pct00922
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Figure pct00941
Figure pct00942
Figure pct00943
Figure pct00944
Figure pct00945
표 8. 본 발명의 화합물의 추가의 비제한적 예
Figure pct00946
Figure pct00947
Figure pct00948
Figure pct00949
Figure pct00950
Figure pct00951
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Figure pct00960
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Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
실시예 10. 인간 인자 D 분석
80 nM 최종 농도의 인간 인자 D(인간 혈청으로부터 정제됨, 컴플먼트 테크놀로지 인코포레이티드)를 50 mM 트리스, 1M NaCl, pH 7.5에서 5 분 동안 실온에서 다양한 농도로 시험 화합물과 함께 배양한다. 합성 기질 Z-L-Lys-SBzl 및 DTNB(엘만 시약)를 각각 100 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 405 nm에서의 흡광도(A405)를 마이크로플레이트 분광계를 사용하여 30 분 동안 30 초 간격으로 기록하였다. IC50 값을, 시험 화합물 농도의 함수로서 보체 인자 D 반응 속도의 비선형 회귀에 의해 계산하였다.
실시예 11. 용혈 분석
용혈 분석은, 문헌[G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052]에 이미 기술되었다. 분석 이전에, 토끼 적혈구(RE)의 100% 용해를 달성하는데 필요한 정상 인간 혈청(NHS)의 최적 농도를 적정에 의해 결정하였다. 분석에서, NHS(컴플리먼트 테크놀로지(Complement Technology))를 GVB0 완충액(0.1 % 젤라틴, 5 mM 베로날(Veronal), 145 mM NaCl, 0.025 % NaN3, pH 7.3, 컴플리먼트 테크놀로지) 및 10 mM Mg-EGTA에 희석하고, 37℃에서 15분동안 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. GVB0에 새로 현탁된 RE(컴플리먼트 테크놀로지) 및 10 mM Mg-EGTA를 1×108개 세포/mL의 최종 농도로 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분간 항온처리하였다. 양성 대조용 반응물(100% 용해)은 시험 화합물 없이 NHS 및 RE와 GVB0 및 10mM Mg-EGTA로 구성되고; 음성 대조용 반응물(0% 용해)은 RE와 GVB0 및 10mM Mg-EGTA로만 이루어진다. 샘플을 2000g에서 3분간 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 405nm에서의 흡광도(A405)를 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 용혈 백분율로부터의 비선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
본 명세서는, 본 발명의 실시양태를 참조하여 기술되었다. 그러나, 당업자는, 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않고도 다양한 변형 및 변화를 수행할 수 있음을 알고 있다. 따라서, 본 명세서는, 제한적 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 하며, 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 등방성 유사체(isotropic analog), 전구체, 또는 단리된 이성질체:
    Figure pct00965

    상기 식에서,
    A는 A1 및 A3으로부터 선택되고;
    B는 B1, B2, 및 B3로부터 선택되고;
    C5는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00966
    ;
    L은
    Figure pct00967
    이고;
    L3은 -C(O)-이고;
    A1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00968
    ;
    A3은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00969
    ;
    X51, X52, 및 X53은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;
    이때 X51, X52, 및 X53 중 하나 이상은 CR201로부터 선택되고;
    X54, X55, 및 X56은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;
    R201은 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 및 하이드록시알킬; -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-N(알킬)-알킬, -알킬-NH-알킬, -지방족-O-지방족, -지방족-S-지방족, -지방족-N(지방족)-지방족, -지방족-NH-지방족, -지방족-O-헤테로사이클, -지방족-S-헤테로사이클, -지방족-N(지방족)-헤테로사이클, -지방족-NH-헤테로사이클, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)할로알킬, -알킬-C(O)NH할로알킬, -알킬-C(O)NR9할로알킬, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-C(O)NH지방족, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-NHC(O)지방족, -치환된 알킬-N(R9)-치환된 알킬, 알킬-헤테로아릴, -알킬-O-할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬-헤테로사이클, 및 -N(지방족)2로부터 선택되고;
    R202는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 R201로 치환되고;
    R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -CHO, -C(O)NH2, -C2-C6알칸오일, -C(O)NH(CH3), -COOH, -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, 니트로, 하이드록실, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 시아노, 아미노, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R8'는 수소이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고;
    X11은 N 또는 CR11이고;
    X12는 N 또는 CR12이고;
    X13은 N 또는 CR13이고;
    X14는 N 또는 CR14이고;
    이때 X11, X12, X13, 및 X14 중 2 개 이하는 N이고;
    R12 및 R13 중 하나는 R32이고, 다른 것은 R31 또는 R32이고;
    A 고리 상에 R13 및 R32가 존재하지 않는 경우 R12는 R32이고;
    A 고리 상에 R12 및 R32가 존재하지 않는 경우 R13은 R32이고;
    R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시 이외의 R31 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -C(O)NR9R10, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 페닐, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R32는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, -C0-C6알킬-헤테로사이클, -C0-C6알킬-헤테로아릴, C1-C6할로알콕시, 및 R201로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R11, R14, 및 R15은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;
    B1은 헤테로아릴, 아릴, 바이페닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클, 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기; C2-C6알켄일, 또는 C2-C6알킨일이고; B1 각각은 R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R33은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -COOH, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, -SO2R9, C1-C6할로알킬, S(O)=NHR21, SF5, JC(R9)=NR21, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;
    R34는 독립적으로 니트로, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, -JC3-C7사이클로알킬, -JB(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -S(O)2OR21, 및 -JC(O)OR23으로부터 선택되고; R34 각각은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR9R10, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R35는 독립적으로 나프틸, 나프틸옥시, 인단일, N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며 각각의 고리 내에 4 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고; R35 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R36은 독립적으로 테트라졸일, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C1-C6알콕시, 페녹시, 및 독립적으로 N, O, 붕소, Si, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R36 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    J는 독립적으로 공유 결합, C1-C4알킬렌, -OC1-C4알킬렌, C2-C4알켄일렌, 및 C2-C4알킨일렌으로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 각각의 R21 및 R22는 임의적으로 치환될 수 있고; 또는
    R21 및 R22는 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R23은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (아릴)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 8-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 각각의 R23은 임의적으로 치환될 수 있고;
    R24 및 R30은 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 융합, 스피로 또는 가교 고리를 갖는 6- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클 기를 형성하고, 이때 각각의 고리는 임의적으로 치환될 수 있고;
    B2는 하기로부터 선택되고:
    a. 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 융합된 4원 카보사이클(이때 4-5 또는 4-6 고리 시스템은 임의적으로 치환될 수 있음);
    b. (임의적으로 치환된 알킬)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), (임의적으로 치환된 알켄일)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), 또는 (임의적으로 치환된 알킨일)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬);
    c. 6-원 아릴 고리에 융합된 4-원 카보사이클 (이때 4-6 고리 시스템은 임의적으로 치환될 수 있음);
    d. (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 아릴), (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 헤테로아릴), (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 헤테로사이클), (알킬)-알켄일, 사이클로알킬-알켄일;
    e. 알킬, 알킬(알킨일)(이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있음);
    이때 B2는 독립적으로 R33, R34, R35, 및 R36로부터 선택된 치환기로 1, 2, 3, 또는 4 회 또는 그 이상 추가로 치환될 수 있고,
    B3은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클; 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기; C2-C6알켄일; C2-C6알킨일; -(C0-C4알킬)(아릴); -(C0-C4알킬)(헤테로아릴); 또는 -(C0-C4알킬)(바이페닐)이고, B3 각각은 하나 이상의 R201로 치환되고, R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B1이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00970

    상기 식에서, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00971

    상기 식에서,
    B4는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00972
    ;
    A는 A1 및 A3으로부터 선택되고;
    C는 C1 및 C4로부터 선택되고;
    C1은
    Figure pct00973
    이고;
    Q1은 C(R1R1')이고;
    Q2는 C(R2R2')이고;
    Q3는 C(R3R3')이고;
    X1은 N, CH, 또는 CZ이고;
    X2는 CH 또는 CZ이고;
    이때 X1은 L3에 직접 결합되고 X2는 L에 직접 결합되고;
    Z는 F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
    C4는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00974
    ;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 1, 2 또는 3이고;
    R1, R1', R2, R2', R3, 및 R3'은 독립적으로 수소, R201, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬티오-, 하이드록시C1-C6알킬-, 아미노C1-C6알킬-, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, -OR', C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
    또는 R2 및 R3은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    이때, 융합된 R1 및 R2 또는 R2 및 R3 고리, 또는 R1, R2, R3, R1', R2', 또는 R3' 각각은, 독립적으로 R201, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-알킬아미노)C0-C4알킬, -C1-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R 및 R'은 독립적으로 H, R201, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고;
    A1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00975
    ;
    A3은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00976
    ;
    X51, X52, 및 X53은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;
    이때 X51, X52, 및 X53 중 하나 이상은 CR201로부터 선택되고;
    X54, X55, 및 X56은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201로부터 선택되고;
    R201은 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 및 하이드록시알킬; -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-N(알킬)-알킬, -알킬-NH-알킬, -지방족-O-지방족, -지방족-S-지방족, -지방족-N(지방족)-지방족, -지방족-NH-지방족, -지방족-O-헤테로사이클, -지방족-S-헤테로사이클, -지방족-N(지방족)-헤테로사이클, -지방족-NH-헤테로사이클, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)할로알킬, -알킬-C(O)NH할로알킬, -알킬-C(O)NR9할로알킬, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-C(O)NH지방족, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-NHC(O)지방족, -치환된 알킬-N(R9)-치환된 알킬, 알킬-헤테로아릴, -알킬-O-할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬-헤테로사이클, 및 -N(지방족)2로부터 선택되고;
    R202는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 R201로 치환되고;
    R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -CHO, -C(O)NH2, -C2-C6알칸오일, -C(O)NH(CH3), -COOH, -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, 니트로, 하이드록실, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 시아노, 아미노, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R8'는 수소이고;
    X11은 N 또는 CR11이고;
    X12은 N 또는 CR12이고;
    X13은 N 또는 CR13이고;
    X14은 N 또는 CR14이고;
    X11, X12, X13, 및 X14 중 2 개 이하는 N이고;
    R12 및 R13 중 하나는 R32이고 다른 것은 R31 또는 R32이고;
    A 고리 상에 R13 및 R32가 존재하지 않는 경우 R12는 R32이고;
    A 고리 상에 R12 및 R32가 존재하지 않는 경우 R13은 R32이고;
    R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, 및 -C(NR9)NR9R10으로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시 이외의 R31 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -C(O)NR9R10, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 페닐, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R32는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, -C0-C6알킬-헤테로사이클, -C0-C6알킬-헤테로아릴, C1-C6할로알콕시, 및 R201로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R11, R14, 및 R15은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;
    L은
    Figure pct00977
    이고;
    L3은 -C(O)-이고;
    R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
  4. 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 등방성 유사체, 전구체, 또는 단리된 이성질체:
    Figure pct00978

    상기 식에서,
    A는 A1 및 A3으로부터 선택되고;
    B는 B1, B2, 및 B3로부터 선택되고;
    C는 C1 및 C4로부터 선택되고;
    A는 A3이거나 C는 C4이고;
    C1은
    Figure pct00979
    이고;
    Q1은 C(R1R1')이고;
    Q2는 C(R2R2')이고;
    Q3은 C(R3R3')이고;
    X1은 N, CH, 또는 CZ이고;
    X2는 CH 또는 CZ이고;
    이때 X1은 L3에 직접 결합되고 X2는 L에 직접 결합되고;
    Z는 F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
    C4는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00980
    ;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 1, 2 또는 3이고;
    R1, R1', R2, R2', R3, 및 R3'은 독립적으로 수소, R201, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬티오-, 하이드록시C1-C6알킬-, 아미노C1-C6알킬-, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, -OR', C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리, 또는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    또는 R2 및 R3은 함께 3- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 아릴 고리 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    이때, 융합된 R1 및 R2 또는 R2 및 R3 고리, 또는 R1, R2, R3, R1', R2', 또는 R3' 각각은, 독립적으로 R201, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4알콕시, C2-C4알칸오일, 하이드록시C1-C4알킬, (모노- 및 다이-알킬아미노)C0-C4알킬, -C1-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -O-(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R 및 R'은 독립적으로 H, R201, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬)로부터 선택되고;
    A1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00981
    ;
    A3은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00982

    Figure pct00983
    ;
    X51, X52, 및 X53은 독립적으로 N, CR31, 및 CR201으로부터 선택되고;
    이때 X51, X52, 및 X53 중 하나 이상은 CR201로부터 선택되고;
    R201은 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 및 하이드록시알킬; -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-N(알킬)-알킬, -알킬-NH-알킬, -지방족-O-지방족, -지방족-S-지방족, -지방족-N(지방족)-지방족, -지방족-NH-지방족, -지방족-O-헤테로사이클, -지방족-S-헤테로사이클, -지방족-N(지방족)-헤테로사이클, -지방족-NH-헤테로사이클, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)할로알킬, -알킬-C(O)NH할로알킬, -알킬-C(O)NR9할로알킬, -알킬-NHC(O)할로알킬, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-C(O)NH지방족, -알킬-NR9C(O)지방족, -알킬-NHC(O)지방족, -치환된 알킬-N(R9)-치환된 알킬, 알킬-헤테로아릴, -알킬-O-할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬-헤테로사이클, 및 -N(지방족)2로부터 선택되고;
    R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -CHO, -C(O)NH2, -C2-C6알칸오일, -C(O)NH(CH3), -COOH, -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, 니트로, 하이드록실, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 시아노, 아미노, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R8'는 수소이고;
    X11은 N 또는 CR11이고;
    X12은 N 또는 CR12이고;
    X13은 N 또는 CR13이고;
    X14은 N 또는 CR14이고;
    이때 X11, X12, X13, 및 X14 중 2 개 이하는 N이고;
    R12 및 R13 중 하나는 R32이고, 다른 것은 R31 또는 R32이고;
    A 고리 상에 R13 및 R32가 존재하지 않는 경우 R12는 R32이고;
    A 고리 상에 R12 및 R32가 존재하지 않는 경우 R13은 R32이고;
    R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬),
    C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일옥시, -C(O)OR9, C1-C6티오알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, 및 -C(NR9)NR9R10로부터 선택되고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시 이외의 R31 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, -COOH, -C(O)NR9R10, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 페닐, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 페닐 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R32는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알칸오일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, -C0-C6알킬-헤테로사이클, -C0-C6알킬-헤테로아릴, C1-C6할로알콕시, 및 R201로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R11, R14, 및 R15은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C2-C6알켄일(아릴), C2-C6알켄일(사이클로알킬), C2-C6알켄일(헤테로사이클), C2-C6알켄일(헤테로아릴), C2-C6알킨일(아릴), C2-C6알킨일(사이클로알킬), C2-C6알킨일(헤테로사이클), C2-C6알킨일(헤테로아릴), C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6티오알킬을 비롯한 티오알킬, -C0-C4알킬(모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노), -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알콕시(C3-C7사이클로알킬), C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;
    L은
    Figure pct00984
    이고;
    R17은 수소이고;
    R18 및 R18'은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시메틸, 및 메틸로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    L3은 -C(O)-이고;
    B1은 헤테로아릴, 아릴, 바이페닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클, 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기, C2-C6알켄일, 또는 C2-C6알킨일이고; B1 각각은 R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R33은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -COOH, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알칸오일, C1-C6알콕시, -C0-C4알킬NR9R10, -SO2R9, C1-C6할로알킬, S(O)=NHR21, SF5, JC(R9)=NR21, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택되고;
    R34는 독립적으로 니트로, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6티오알킬, -JC3-C7사이클로알킬, -JB(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -S(O)2OR21, 및 -JC(O)OR23으로부터 선택되고; R34 각각은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONR9R10, -P(O)(OH)2, C1-C6알킬, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), C1-C6알콕시, -C0-C2알킬(모노- 및 다이-C1-C4알킬아미노), C1-C6알킬에스터, C1-C4알킬아미노, C1-C4하이드록실알킬, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R35는 독립적으로 나프틸, 나프틸옥시, 인단일, N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며 각각의 고리 내에 4 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고; R35 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R36은 독립적으로 테트라졸일, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C1-C6알콕시, 페녹시, 및 독립적으로 N, O, 붕소, Si, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R36 각각은 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬을 비롯한 알킬, C2-C6알켄일을 비롯한 알켄일, C2-C6알칸오일을 비롯한 알칸오일, C1-C6알콕시를 비롯한 알콕시, C1-C6알킬에스터, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C6할로알킬을 비롯한 할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시를 비롯한 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    J는 독립적으로 공유 결합, C1-C4알킬렌, -OC1-C4알킬렌, C2-C4알켄일렌, 및 C2-C4알킨일렌으로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 각각의 R21 및 R22는 임의적으로 치환될 수 있거나;
    또는 R21 및 R22는 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R23은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (아릴)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (페닐)C0-C4알킬, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (4- 내지 8-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, 및 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 (5- 또는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클)C0-C4알킬로부터 선택되고, 이때 각각의 R23은 임의적으로 치환될 수 있고;
    R24 및 R30은 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 융합, 스피로 또는 가교 고리를 갖는 6- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클 기를 형성하고, 이때 각각의 고리는 임의적으로 치환될 수 있고;
    B2는 하기로부터 선택되고:
    a. 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 융합된 4원 카보사이클(이때 4-5 또는 4-6 고리 시스템은 임의적으로 치환될 수 있음);
    b. (임의적으로 치환된 알킬)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), (임의적으로 치환된 알켄일)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), 또는 (임의적으로 치환된 알킨일)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬);
    c. 6-원 아릴 고리에 융합된 4-원 카보사이클 (이때 4-6 고리 시스템은 임의적으로 치환될 수 있음);
    d. (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 아릴), (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 헤테로아릴), (사이클로알킬)-(임의적으로 치환된 헤테로사이클), (알킬)-알켄일, 사이클로알킬-알켄일; 및
    e. 알킬, 알킬(알킨일) (이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있음);
    이때 B2는 독립적으로 R33, R34, R35, 및 R36으로부터 선택되는 치환기로 1, 2, 3, 또는 4 회 또는 그 이상 추가로 치환될 수 있고;
    B3은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클; 독립적으로 붕소, Si, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 및 고리 당 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클 기; C2-C6알켄일; C2-C6알킨일; -(C0-C4알킬)(아릴); -(C0-C4알킬)(헤테로아릴); 또는 -(C0-C4알킬)(바이페닐)이고, B3 각각은 하나 이상의 R201으로 치환되고, R33, R34, R35, 및 R36으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  5. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1 또는 B4가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00985
    .
  6. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00986

    Figure pct00987
    .
  7. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R32가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00988
    .
  8. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R201이 -(CH2)m-O-헤테로사이클, -(CH2)m-NH-헤테로사이클, 및 -(CH2)m-NR9-헤테로사이클로부터 선택되고; m이 0, 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C1 및 C5가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00989
    .
  10. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C4가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00990

    Figure pct00991
    .
  11. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00992
    .
  12. 제 1 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 필요한 개체에 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 보체 인자(Complement Factor) D 매개 장애를 치료하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 개체가 인간인, 방법.
  15. 보체 인자 D 매개 장애 치료에 사용하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 제 1 항 내지 제 12 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물이 상기 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 개체가 인간인, 제조 방법.
  17. 보체 인자 D 매개 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 개체가 인간인, 용도.
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