JP2022174122A - 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月1日付けで出願された米国特許出願第62/465,782号及び2017年3月2日付けで出願された米国特許出願第62/466,301号の優先権の利益を主張するものである。各出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。
及びC3糸球体腎炎(C3 glomerulonephritis;C3GN)から構成される、最近定義さ
れた病型(entity)である。
び検査上の特徴を有するため、C3Gの姉妹疾患(sister disease)とみなすことができる腎疾患である。IC-MPGNを有する患者の大半において、腎疾患が続発する基礎疾患又は障害、最も一般的には感染、自己免疫疾患又は単クローン性ガンマグロブリン血症が特定される。特発性IC-MPGNを有する患者は、C3Gにおいて観察されるレベルと同様の低いC3レベル及び正常なC4レベル、並びに異常な副経路活性と関連する同じ遺伝因子又は後天性因子の多くを有し得る。IC-MPGNの大半が古典経路の過剰活性に起因することを示唆する現在の仮説にも関わらず、低いC3及び正常なC4を有する患者は、副経路の顕著な過剰活性を有する可能性が高い。低いC3及び正常なC4を有するIC-MPGN患者は、副経路阻害から利益を得る可能性がある。
、化合物の特異性の欠如及び短い半減期のために中止されている。
ターによる活性部位のマッピングを記載している。「補体副経路を標的とする小分子D因子阻害剤(Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway)」と題するNovartisの別の論文(非特許文献2)は、フラグメントベースの
スクリーニングと組み合わせた構造に基づく設計アプローチを用いて設計された小分子阻害剤を開示している。
記載している。特許文献19は、同様に「治療用阻害化合物(Therapeutic Inhibitory Compounds)」と題し、環状中心コアを有しないD因子阻害剤を記載している。
」と題する特許文献20は加齢関連疾患、例えばサルコペニア等のアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物を記載している。
は疼痛の治療のためのプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した複素環式置換基とを有する化合物を記載している。
組成物(Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases)」と題する特許文献23は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性病態の治療のための補体経路のC5に対する抗体を開示している。Alexion Pharmaceuticalsの抗C5抗体であるエクリズマブ(Soliris(商標))は、
現在市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間血色素尿症(PNH)に対して初めて認可された唯一の治療である。
めのアルキン化合物(Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献24;「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物(Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献25;
「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物(Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献26;「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物(Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for
Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献27;「補体媒介
障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物(Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と
題する特許文献28;「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物(Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献29;「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物(Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献30;「補体媒介障害の治療のための化合物(Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献31及び「感染性障害を治療するのに有用なD因子阻害剤(Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders)」と題する特許文献32を出願した。
a. 式:
のA環;
b. 式:
のA環;
c. 式:
のA環;
d. 式:
のB環;
e.
から選択されるC環;
f. 式:
のC環;
g. プロリンスピロ環(「HCVプロテアーゼ阻害剤候補分子の製造プロセスの開発(Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate
Molecule)」と題するLitter et al.により発表された論文(Organic Process Research
& Development 2015, 19, 10 270-283)に記載されるもの等)から選択されるC環;
h. 環状スルホンイミドアミド(「環状スルホンイミドアミドの合成及び官能基化:新規のキラル複素環式カルボン酸バイオスター(Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere)」と題するPemberton et al.により発表された論文(ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578)に記載されるもの等)から選択されるR32;
i. アミノアルキル-、アルキルアミノアルキル-、ヘテロシクロアルキル-及びヒドロキシアルキル;-CH2OCH3を含む-アルキル-O-アルキル、-アルキル-S-アルキル、-アルキル-N(アルキル)-アルキル、-アルキル-NH-アルキル、-脂肪族-O-脂肪族、-脂肪族-S-脂肪族、-脂肪族-N(脂肪族)-脂肪族、-脂肪族-NH-脂肪族、-脂肪族-O-複素環、-脂肪族-S-複素環、-脂肪族-N(脂肪族)-複素環、-脂肪族-NH-複素環、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)ハロアルキル、-アルキル-C(O)NHハロアルキル、-アルキル-C(O)NR9ハロアルキル、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-C(O)NH脂肪族、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-NHC(O)脂肪族、-置換アルキル-N(R9)-置換アルキル、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル-複素環、-アルキル-O-ハロアルキル、-N(脂肪族)2から選択される少なくとも1つのR201置換基を有し、各R201は、下記の専門用語の項に規定されるように任意に置換されてもよく、各R201はR301で任意に置換されてもよく、R301はR201に直接連結しても、又は所望及び必要に応じてアミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボキシル酸、ホスフェート、ホスホネート若しくはスルホネート連結を介してR201に連結してもよい、本発明の化合物;
j. A環上に少なくとも1つのR201置換基を有する化合物;
k. B環上に少なくとも1つのR201置換基を有する化合物;
l. C環上に少なくとも1つのR201置換基を有する化合物;
m. 下記に更に記載されるようなR301置換基を含む、本発明の或る特定の安定なアシル化された実施の形態及びアシルプロドラッグ。
C環とB環との間のアミド結合の最小限の加水分解を示す。或る特定の実施の形態では、シス置換基は、Q3位若しくはQ2位にあるか、又はQ3とQ2とを架橋する基である。
萎縮型加齢黄斑変性(AMD)を治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における関節リウマチを治療する方法が提供される。別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体の投与を含む、宿主における多発性硬化症を治療する方法が提供される。
又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体を提供する(式中、
AはA1、A2及びA3から選択され、
BはB1、B2及びB3から選択されるか、
又はBはB4であり、
B4は下記で別に規定され、
CはC1、C2、C3及びC4から選択されるか、
又はCはC5であり、
C5は下記で別に規定され、
ここで、式Iの化合物について、AがA3である、BがB3である又はCがC4であるという限定の少なくとも1つが存在し、
C1は、
であり、
Q1はN(R1)、C(R1R1’)、C(R1R1’)C(R1R1’)、C(R1R1’)C(R1R1’)C(R1R1’)、S又はOであり、
Q2はC(R2R2’)、C(R2R2’)C(R2R2’)、C(R2R2’)C(R2R2’)C(R2R2’)、N(R2)、S、O又はC(R2R2’)Oであり、
Q3はN(R3)、S、O、C(R3R3’)、C(R3R3’)C(R3R3’)又はC(R3R3’)C(R3R3’)C(R3R3’)であり、
X1及びX2は独立してN、CH若しくはCZであるか、
又はX1及びX2が共にC=Cであり、
ここで、X1はL3に直接結合し、X2はLに直接結合し、
Q1、Q2、Q3、X1及びX2は、安定した化合物が得られるように選択され、
ZはF、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2又はCD3であり、
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’は、いずれの場合にも、適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、R201、R301、ハロゲン(具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ)、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルキルチオを含むチオアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アミノC1~C6アルキル、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)OR9、-OR’、-NR’R’’、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
又はR1及びR1’が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくはN、O若しくはSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成し、
又はR3及びR3’が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくはN、O若しくはSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成し、
又はR2及びR2’が共に3員~6員の炭素環式スピロ環若しくは3員~6員の複素環式スピロ環を形成し、
ここで、上記のスピロ環は各々、R201、ハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル(特にメチル)を含むアルキル、C2~C4アルケニルを含むアルケニル、C2~C4アルキニルを含むアルキニル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C2~C4アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-アルキルアミノ)C1~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
又は代替的な実施の形態では、上記のスピロ環は各々、アリール環で任意に置換されてもよく、
又はR1及びR2が共に3員の炭素環、4員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくはN、O及びSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はR2及びR3が共に3員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくは3員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も、縮合したR1及びR2若しくはR2及びR3の環、又は概してR1、R2、R3、R1’、R2’若しくはR3’はR201、ハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル(特にメチル)を含むアルキル、C2~C4アルケニルを含むアルケニル、C2~C4アルキニルを含むアルキニル、C1~C4アルコキシを含むアルコキシ、C2~C4アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-アルキルアミノ)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)を含むアルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
又はR1及びR1’が共にカルボニル基を形成し、
又はR2及びR2’が共にカルボニル基を形成し、
又はR3及びR3’が共にカルボニル基を形成し、
又はR1及びR2が共に炭素間二重結合を形成し、
又はR2及びR3が共に炭素間二重結合を形成し、
R及びR’は独立してH、R201、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
又は代替的な実施の形態では、R、R’及びR’’は独立してR301、ヘテロアルキル、H、R201、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、及びヘテロ脂肪族から選択され、
R9及びR10は独立して水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)及び-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)から選択され、
C2は、
から選択され、
qは0、1、2又は3であり、
rは1、2又は3であり、
R44、R44’、R45、R45’は、いずれの場合にも、適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、R201、ハロゲン(具体的にはフルオロ、クロロ、ブロモ)、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルキルチオを含むチオアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アミノC1~C6アルキル、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
又はR44及びR44’若しくはR45及びR45’、若しくは2つのR47基が共にカルボニル基を形成し、
又はR44及びR44’若しくはR45及びR45’が共に任意に置換された3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくはN、O若しくはSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成し、
ここで、上記のスピロ環は各々、R201、ハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル(特にメチル)を含むアルキル、C2~C4アルケニルを含むアルケニル、C2~C4アルキニルを含むアルキニル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C2~C4アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-アルキルアミノ)C1~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
又はR44及びR45若しくはR44’及びR45’が共に4員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくは4員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、いずれの場合も環は1つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
いずれの場合も、縮合環又は概してR44、R44’、R45若しくはR45’はR201、ハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル(特
にメチル)を含むアルキル、C2~C4アルケニルを含むアルケニル、C2~C4アルキニルを含むアルキニル、C1~C4アルコキシを含むアルコキシ、C2~C4アルカノイルを含むアルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-アルキルアミノ)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)を含むアルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
C3は、
から選択され、
X3はC(R1R1’)であり、
X4はN又はCHであり、
X4aはN、CH又はCZであり、
X5及びX6はC(R1R1’)であり、
又はX4及びX5若しくはX5及びX6が共にC=Cであり、
X7はSO又はSO2であり、
X8はC(R1R1’)又はN(R43)であり、
X5aはC(R1R1’)及びOから独立して選択され、
Q4はN又はCHであり、
Q5はN(R47)又はC(R46R46’)であり、
Q5aはC(R47R47)、N(R47)、O、S、SO及びSO2から独立して選択され、
Q6はN(R47)、C(R46R46’)、S又はOであり、
Q7はC(R46R46’)、S又はN(R47)であり、
Q8、Q9、Q10、Q11及びQ12は各々独立してC(R2R2’)、S、SO、SO2、O、N(R2)、B(R50)又はSi(R49)2であり、
R40は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
R42はハロ、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、-SH又は-S(C1~C6アルキル)であり、
R43は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
R46及びR46’は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
又はR46及びR46’が共に任意に置換された3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくはN、O若しくはSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成し、
R47は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
又は2つのR47基が共にカルボニル基を形成し、
R49はハロ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、各基は任意に置換されてもよく、
R50はヒドロキシ又はC1~C6アルコキシであり、
又はX1及びQ8若しくはQ8及びQ9若しくはQ9及びQ10若しくはQ10及びQ11若しくはQ11及びQ12若しくはQ12及びX2が炭素間二重結合を形成してもよく、
又は2つのQ5a基若しくはX4a及びQ5a基が炭素間二重結合を形成してもよく、
これらの基のいずれかが、標的効果を達成するために所望される場合、その用語が下記の専門用語の項に規定されるように更に任意に置換されてもよく、当業者が化学的に理解することができる安定した化合物を生じ、その基が冗長でなく(すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない)、
又は中心コア部分C3は、ベンゾジアゼピン、Friedingerラクタム、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-カルボキシレート又はβ-D-グルコース骨格等のβターンの小分子模倣体であり(De Marco, R. et al., "In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326、Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520及びSmith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44,180-193を参照されたい)、別の
実施の形態では、中心コア部分Cは、非ペプチド残基、金属キレート化に基づく模倣体又はフォルダマーを含み得るが、これらに限定されない逆ターン模倣体(reverse turn mimetic)を含んでいてもよく(Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpi
n nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884を参照されたい)
、幾つかの実施の形態では、中心コア部分Cは、(S)-又は(R)-α-トリフルオロメチルピログルタミン酸誘導体を含むが、これらに限定されない立体配座的に制限された環状アミノ酸を含んでいてもよく(Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-α-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109及びAndre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963を参照されたい)、幾つかの実施の形態では、中心コア部分Cは、限定されるものではないが、オキサゾリジン-2-オン等のフォルダマーの単量体単位を含んでいてもよく(Tomasii, C., Angelicim G. and Castellucci, N., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669を参照されたい)、
C4は、
から選択されるか、
又はC4は、
から選択されるか、
又はC4は、
から選択され、
は、単結合又は二重結合であり、
C5は、
から選択され、
A1は、
から選択されるか、
又はA1は、
から選択され、
A2は、
から選択され、
A3は、
から選択されるか、
又はA3は、
から選択されるか、
又はA3は、
から選択されるか、
又はA3は、
から選択されるか、
又はA3は、
から選択されるか、
又はA3は、
から選択されるか、
又はA3は、
から選択され、
X51、X52及びX53は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
ここで、X51、X52及びX53の少なくとも1つがCR201から選択され、
X54、X55及びX56は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
R104はR201、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、重水素、-CO2H、CO2R9、ヘテロアリール、F、Cl、Br及びシアノから選択され、
R201はアミノアルキル-、アルキルアミノアルキル-、ヘテロシクロアルキル-及びヒドロキシアルキル、-CH2OCH3を含む-アルキル-O-アルキル、-アルキル-S-アルキル、-アルキル-N(アルキル)-アルキル、-アルキル-NH-アルキル、-脂肪族-O-脂肪族、-脂肪族-S-脂肪族、-脂肪族-N(脂肪族)-脂肪族、-脂肪族-NH-脂肪族、-脂肪族-O-複素環、-脂肪族-S-複素環、-脂肪族-N(脂肪族)-複素環、-脂肪族-NH-複素環、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)ハロアルキル、-アルキル-C(O)NHハロアルキル、-アルキル-C(O)NR9ハロアルキル、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-C(O)NH脂肪族、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-NHC(O)脂肪族、-置換アルキル-N(R9)-置換アルキル、アルキル-ヘテロアリール、-アルキル-O-ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル-複素環、-N(脂肪族)2から選択され、ここで、各R201は、下記の専門用語の項に規定されるように任意に置換されてもよく、R201はR301で任意に置換されてもよく、R301はR201に直接連結しても、又はアミノ、ヒドロキシル、チオ、カルボン酸、ホスフェート、ホスホネート若しくはスルホネート連結を介してR201に連結してもよく、
代替的な実施の形態では、R201はR301、-アルキル-CN、-アルキル-NR9C(O)アルケニル、-アルキル-SO2-アルキル及び-アルキル-S(O)NR9-アルキルから選択され、
代替的な実施の形態では、R201は、オキシム及び-C(O)Oアルキルで置換され、R202はアリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は複素環はR201で置換され、
R301は、以下のものから選択され:
i. 脂肪酸の残基。例は3個、4個若しくは5個の脂肪族炭素を有する短鎖脂肪酸、炭素数6、7、8、9、10、11若しくは12の脂肪族末端を有する中鎖脂肪酸、炭素数
13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22の脂肪族末端を有する長鎖脂肪酸、又は22個、23個、24個、25個、26個、27個若しくは28個、若しくはそれ以上の脂肪族炭素を有する超長鎖脂肪酸である。脂肪族鎖は飽和、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪酸はシス立体配置又はトランス立体配置で使用することができ、オレイン酸、リノール酸等のω6脂肪酸、α-リノレン酸等のω3脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸、リノレン酸、t-リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β-エレオステアリン酸、ミード酸、エイコサトリエン酸、リノール酸、リノエライジン酸(linoelaidic acid)、α-リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグを提供するために使用することができる飽和脂肪酸の非限定的な例はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸である;
ii. 自然発生又は合成であり、例えばα、β、γ又はδアミノ酸を含むアミノ酸の残基。自然発生アミノ酸としては、タンパク質中に見られるもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はL立体配置である。代替的には、アミノ酸はD立体配置、又はL立体配置及びD立体配置の混合物で使用することができる。代替的には、アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-トレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リシニル、β-アルギニニル又はβ-ヒスチジニルの誘導体とすることができる。付加的なアミノ酸としては、セレノシステイン、ピロリシン、N-ホルミルメチオニン、γ-アミノ酪酸(GABA)、δ-アミノレブリン酸、アミノ安息香酸(4-アミノ安息香酸を含む)、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シスタチオニン、ランチオニン、ジエンコル酸、ジアミノピメリン酸、ノルバリン、アロイソロイシン、t
-ロイシン、α-アミノ-ヘプタン酸、ピペコリン酸、α,β-ジアミノプロピオン酸、α,γ-ジアミノ酪酸、オルニチン、グルタミン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、β-アミノ酪酸、α-アミノイソ酪酸、イソバリン、サルコシン、N-エチルグリシン、N-プロピルグリシン、N-イソプロピルグリシン、N-メチルアラニン、N-エチルアラニン、N-メチル-β-アラニン、イソセリン、ノルロイシン、ホモセリン、O-メチル-ホモセリン、O-エチル-ホモセリン、ホモノルロイシン、カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ピログルタミン酸及びα-ヒドロキシ-γ-アミノ酪酸が挙げられる;
iii. 単独で又は別のプロドラッグ部分へのリンカーとして使用することができる、アミノ基とカルボン酸との間の長さが伸長された非自然発生アミノ酸の残基。例としては、アミノ及びカルボン酸が、例えば所望の特性をもたらすために必要に応じて3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個若しくは12個、又はそれ以上の直鎖、分岐又は環状原子又は部分(例えば、アルキレングリコール部分)を有する脂肪族又はヘテロ脂肪族部分(非限定的な例は8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸である)、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、エチレングリコール、プロピレングリコール、アルキレングリコール部分等によって隔てられたアミノ酸が挙げられる。幾つかの実施
の形態では、アミノ酸はヘテロ脂肪族鎖中に1つ以上の内部アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート又はホスホネート部分を有する;
iv. 末端脂肪酸、又は水素若しくはアルキルのような末端キャップ(endcap)に連結した1つ又は一連のアミノ酸の残基。非限定的な一例では、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(配列中に1つ又は幾つか)がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体D阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸がC16、C18、C20脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はC8、C10、C12、C14、C16、C18若しくはC20二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。1つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択された立体配置で使用することもできる;
R4、R5及びR6は水素、-JCHO、-JC(O)NH2、-JC2~C6アルカノイル、-JC(O)NH(CH3)、-J-COOH、-JP(O)(OR9)2、-JOC(O)R9、-JC(O)OR9、-JC(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-JNR9C(O)R10、-JSO2NH2、-JS(O)NH2、-JC(CH2)2F、-JCH(CF3)NH2、-JC(O)C0~C2アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-JNR9(C2~C6アルカノイル)、-JNR9C(O)NR9R10、-JSO2(C1~C6アルキル)、-JSO2(C1~C6ハロアルキル)、-JSO2NR7R7、-JSO=NH(C1~C6アルキル)、-J-ニトロ、-J-ハロゲン、-J-ヒドロキシル、-J-フェニル、5員又は6員のヘテロアリール、-J-シアノ、-J-シアノイミノ、-J-アミノ、-J-イミノ、-C1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7ヘテロシクロアルキル)、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、
から選択され、
いずれの場合も水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、シアノイミノ又は-CHO以外のR4、R5及びR6はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、-C0~C2アルキル(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)、-C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシの1つ以上で任意に置換され、
Jは共有結合、C1~C4アルキレンを含むアルキレン、-OC1~C4アルキレンを含むO-アルキレン、C2~C4アルケニレンを含むアルケニレン、及びC2~C4アルキニレンを含むアルキニレンから独立して選択され、
R6’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)又はC1~C4アルコキシであり、
又はR6及びR6’が共にオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成してもよく、
R7は水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、又は-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)であり、
R8及びR8’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキルを含むアルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、及び(C1~C4アルキルアミノ)C0~C2アルキルから選択されるか、
又はR8及びR8’が共にオキソ基を形成するか、
又はR8及びR8’が、それらが結合する炭素と共に3員の炭素環を形成し、
R16は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、-C1~C6アルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、-C0~C4アルキル(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択され、
R19は水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、-SO2C1~C6アルキル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C1~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-C0~C4アルキル(C3~C7ヘテロシクロアルキル)、-C0~C4アルキル(アリール)又はC0~C4アルキル(ヘテロアリール)であり、ここで、水素以外のR19は各々、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、-COOH及び-C(O)OC1~C4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
X11はN又はCR11であり、
X12はN又はCR12であり、
X13はN又はCR13であり、
X14はN又はCR14であり、
ここで、X11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNであり、
R12及びR13の一方がR32であり、他方がR31又はR32であり、
R13及びR32がA環上に存在しない場合、R12はR32であり、
R12及びR32がA環上に存在しない場合、R13はR32であり、
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、C1~C6アルキルを含むアルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C2~C6アルケニルオキシを含むアルケニルオキシ、-C(O)OR9、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9及び-C(NR9)NR9R10から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシ以外のR31はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、-C(O)NR9R10、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、フェニル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員~7員の複素環から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は4員~7員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、C1~C6アルキルエステルを含むアルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R32はアリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は複素環は任意に置換されてもよく、
一実施の形態では、R32はR301、-CH2-R301又はR201で置換され、
R11、R14及びR15は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1~C6アルキルを含むアルキ
ル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C2~C6アルケニル(アリール)、C2~C6アルケニル(シクロアルキル)、C2~C6アルケニル(複素環)、C2~C6アルケニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルキニル(アリール)、C2~C6アルキニル(シクロアルキル)、C2~C6アルキニル(複素環)、C2~C6アルキニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、-C0~C4アルキル(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから選択され、
X15はNH、O又はSであり、
X16はCR12であり、
X17はN又はCR13であり、
X18はCR12であり、
X19はN又はCR13であり、
X20はNH又はOであり、
X21はN又はCR14であり、
X22はN又はCR13であり、
X23はCR12であり、
X24はO又はSであり、
X26はN又はCR41であり、
X27はCR12、NH又はOであり、
X28はN又はCHであり、
X30はN又はCR5であり、
X31はN、C(R54)2又はCR54であり、
X32はNH、C(R54)2又はCR54であり、
X33は-CO-、-SO-又は-SO2-であり、
X34はCHR13、NH、O又はSであり、
ここで、X28のうち2つ以下がNであり、
R41は水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、又は-(C0~C2アルキル)(C3~C5シクロアルキル)であり、
R48及びR48aは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、-JC3~C7シクロアルキル、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1~4S(O)R21、-O(CH2)1~4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)=NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1~4C(O)NR21R22、-JC(O)NR24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1~4OC(
O)R21、-JC(O)OR23及びR103から選択され、いずれの場合もR48はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1~C6アルキルを含むアルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6アルコキシ、-C0~C4アルキル(モノ-及びジ-C1~C4アルキルNR9R10)、C1~C6アルキルエステルを含むアルキルエステル、C1~C4アルキルアミノ、C1~C4ヒドロキシルアルキル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、S(O)=NHR21、SF5、JC(R9)=NR21、SO2OR21、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R103は独立してC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、フッ素、塩素又は臭素であり、
R54は水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C2~C6アルキニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アミノC1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、(フェニル)C0~C4アルキル-、(ヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル又は(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-であり、ここで、各R54は任意に置換され、
sは1又は2であり、
LはL1及びL2から選択され、
L1は結合、
であり、
R17は水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、又は-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)であり、
R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、
mは0、1、2又は3であり、
L2は、
から選択されるか、
又はL2は任意に置換された単環式若しくは二環式の炭素環式基、任意に置換された単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有し、1つの環当たり4個~7個の環原子からなる任意に置換された単環式若しくは二環式の複素環基、任意に置換された-(C0~C4アルキル)(アリール)、任意に置換された-(C0~C4アルキル)(5員のヘテロアリール)、任意に置換された-(C0~C4アルキル)(6員のヘテロアリール)、任意に置換された-(C0~C4アルキル)(8員のヘテロアリール)、任意に置換された-(C0~C4アルキル)(9員のヘテロアリール)、並びに-(C0~C4アルキル)(10員のヘテロアリール)から選択され、
qは1、2又は3であり、
R51はCH3、CH2F、CHF2又はCF3であり、
R53はシアノ、ニトロ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシを含むアルコキシであり、
X29はO又はSであってもよく、
L3は-C(O)-、-C(S)-、-P(O)OH-、-S(O)-、-S(O)2-又は-C(R52)2-であり、
各R52はハロ、水素、若しくはC1~C6アルキルを含む任意に置換されたアルキルから独立して選択されるか、
又は2つのR52基が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくはN、O若しくはSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成し、
B1はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、ホウ素、Si、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有し、1つの環当たり4個~8個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、又はC2~C6アルキニルを含むアルキニルであり、いずれの場合もB1はR33、R34、R35及びR36から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R33はハロゲン、ヒドロキシル、-COOH、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、-C0~C4アルキルNR9R10、-SO2R9、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、S(O)=NHR21、SF5、及びJC(R9)=NR21、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択され、
R34はニトロ、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、-JC3~C7シクロアルキル、-JB(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-JC(O)(CH2)1~4S(O)R21、-O(CH2)1~4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)=NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1~4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1~4OC(O)R21、-S(O)2OR21及び-JC(O)OR23から独立して選択され、いずれの場合もR34は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、-C0~C2アルキル(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)、C1~C6アルキルエステル、C1~C4アルキルアミノ、C1~C4ヒドロキシルアルキル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R35はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員~7員のヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個~8個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの
場合もR35はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-SO2R9、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R36はテトラゾリル、(フェニル)C0~C2アルキル、(フェニル)C1~C6アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、ホウ素、Si及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もR36はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
代替的な実施の形態では、R36は、9員のヘテロアリール等の二環式のヘテロアリールであり、
R21及びR22は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員~8員のヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族の複素環)C0~C4アルキルから選択され、R21及びR22は各々任意に置換されてもよく、又はR21及びR22が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
R23は、いずれの場合にもC1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、(アリール)C0~C4アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員~8員の複素環)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族の複素環)C0~C4アルキルから独立して選択され、ここで、各R23は任意に置換されてもよく、
R24及びR30は、それらが付着する窒素と共に4員~7員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員~10員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
B2は、
a. N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員のヘテロアリールに縮合した4員の炭素環(ここで、4-5又は4-6環系は任意に置換されてもよい)、
b. (任意に置換されたアルキル)-(任意に置換されたシクロアルキル)、(任意に置換されたアルケニル)-(任意に置換されたシクロアルキル)又は(任意に置換されたアルキニル)-(任意に置換されたシクロアルキル)、
c. 6員のアリール環に縮合した4員の炭素環(ここで、4-6環系は任意に置換されてもよい)、
d. (シクロアルキル)-(任意に置換されたアリール)、(シクロアルキル)-(任意に置換されたヘテロアリール)、(シクロアルキル)-(任意に置換された複素環)、(アルキル)-アルケニル)、シクロアルキル-アルケニル、
e. アルキル、アルキル(アルキニル)(いずれの場合も任意に置換されてもよい)、
から選択され、
ここで、B2はR33、R34、R35、R36及びR48から独立して選択される置換基で1回、2回、3回若しくは4回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
B3は単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、ホウ素、Si、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有し、1つの環当たり4個~8個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、-(C0~C4アルキル)(アリール)、-(C0~C4アルキル)(ヘテロアリール)又は-(C0~C4アルキル)(ビフェニル)であり、いずれの場合もB3は少なくとも1つのR201で置換され、R33、R34、R35及びR36から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
B4はR25、R26、R27及びR28から選択される少なくとも2つの置換基を有する6員のヘテロアリール環であるか、
又はB4はR25、R26、R27及びR28から選択される少なくとも3つの置換基を有する6員のヘテロアリール環であるか、
又はB4はR25、R26、R27及びR28から選択される少なくとも2つの置換基を有するピリジンであるか、
又はB4は、
から選択され、
R25、R26、R27及びR28は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(アリール)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-及び-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR25、R26、R27及びR28は非置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル-、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
又はR25、R26、R27及びR28は独立してテトラゾール、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(アリール)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-及び-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR25、R26、R27及びR28は非置換であるか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1~C6アルコキシを
含むアルコキシ、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル-、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
これらの基のいずれかが、標的効果を達成するために所望される場合、その用語が下記の専門用語の項に規定されるように更に任意に置換されてもよく、当業者が化学的に理解することができる安定した化合物を生じ、その基が冗長でなく(すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えば、アルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない)、
本明細書に示される構造、例えばA1、A2、A3、B1、B2、B3、B4、C1、C2、C3、C4、C5、L、L3のいずれか、又はR部分のいずれかが、独立して適宜、0、1つ、2つ、3つ又は4つのR48置換基で任意に置換されてもよい)。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体を提供する(式中、
A環上のR32基は、
から選択され、
他の全ての可変部は本明細書に規定される通りである)。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ、N-オキシド若しくは単離異性体を提供する(式中、
Bは上記で規定される通りであり、
Cは上記で規定される通りであり、
Lは上記で規定される通りであり、
L3は上記で規定される通りであり、
A4は、
から選択され、
他の全ての可変部は本明細書に規定される通りである)。
a. 任意に薬学的に許容可能な組成物中の式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体、
b. 脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬変又は肝不全;皮膚筋炎;筋萎縮性側索硬化症;生物学的製剤(例えば、CAR T細胞療法)に応答したサイトカイン反応又は炎症反応;発作性夜間血色素尿症(PNH)、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、他の眼科疾患(例えば、地図状萎縮)、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない障害の治療又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体、
c. 薬学的に許容可能な担体中の式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくはその単離異性体の薬学的に許容可能な組成物、
d. 補体経路、例えばカスケードD因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式I、式II、式III、式IV若しくは式Vから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体、
e. 脂肪肝の発症及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬変、肝不全;皮膚筋炎;筋萎縮性側索硬化症;生物学的製剤(例えば、CAR T細胞療法)に応答したサイトカイン反応又は炎症反応;発作性夜間血色素尿症(PNH)、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、他の眼科疾患(例えば、地図状萎縮)、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない障害を治療又は予防するための薬剤の製造における、任意に薬学的に許容可能な組成物中の本明細書に記載される式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体の使用、
f. 式I、式II、式III、式IV若しくは式Vから選択される化合物、又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、障害を治療若しくは予防するため、又は概して補体カスケードD因子によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス、
g. 実質的に純粋な形態(例えば、少なくとも90%又は95%)の本明細書に記載される式I、式II、式III、式IV若しくは式Vから選択される化合物、又はその塩、
h. 炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード(機能不全カスケードを含む)によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な組成物を形成するための担体中の本明細書に記載される式I、式II、式III、式IV若しくは式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体、
i. 上記(a)~(i)の各々及び本明細書の他の部分について、図面中の部分の各々の組合せ及びそれから作製される各々の活性化合物、又はその使用は、かかる描写がスペースの都合上のものでしかなく、かかる表示の属又は更には亜属のみを記載することを意図したものではないため、具体的かつ個別に開示されると考えられ、みなされる。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
ものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
断位置の(α-重水素動態同位体効果)又は結合切断部位の隣若しくは近くの(β-重水素動態同位体効果)炭素に結合することができる。
本明細書で別の基と併せて、例えば(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル又は-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか(C0アルキル)、又はアルキル鎖、この場合1個、2個、3個若しくは4個の炭素原子によって付着する。アルキルは、-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンタン、3-メチルペンタン、2,2-ジメチルブタン、2,3-ジメチルブタン、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、トリメチルシリルをt-ブチルの代わりに使用することができる。
、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
される。
リール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば3,4-メチレンジオキシフェニル基を形成するN、O、B、P、Si及び/又はSから独立して選ばれる任意に1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員~7員又は5員~7員の飽和した又は部分的に不飽和の環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに1-ナフチル及び2-ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。
される場合、少なくとも1個の環原子が窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、1つ以上の環原子が独立して上記の1つ以上の置換基で任意に置換された3個~約12個、より典型的には3個、4個、5個、6個、7個、8個~10個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の(すなわち、芳香族性なしに環内に1つ以上の二重及び/又は三重結合を有する)炭素環式部分を指す。複素環は3~7の環員(2個~6個の炭素原子並びにN、O、P、S、Si及びBから選択される1個~4個のヘテロ原子)を有する単環、又は6~10の環員(4個~9個の炭素原子並びにN、O、P、S、Si及びBから選択される1個~6個のヘテロ原子)を有する二環(bicycle)、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[
6,6]系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄、ホウ素又はケイ素のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に1章、3章、4章、6章、7章及び9章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に13巻、14巻、16巻、19巻及び28巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリル、キノリジニル、N-ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。1個又は2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の1つ以上の置換基で、例えば1個、2個又は3個の置換基で独立して任意に置換される。
素である安定した単環式、二環式若しくは多環式芳香環、又はN、O、S、B若しくはPから選択される1個~3個、若しくは幾つかの実施形態では1個若しくは2個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも1つの5員、6員若しくは7員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を指す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には5個、6個又は7個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は8員~10員のヘテロアリール基、すなわち1つの5員、6員又は7員芳香環が第2の芳香環又は非芳香環に縮合した8個又は10個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は2を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のS及びO原子の総数は1を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル(例えば、2-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の1つ以上の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素(-O-)リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。
態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも2つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg又はKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等)とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら2つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
とができる。
ニル化、又は無水物が挙げられる。或る特定の実施形態では、プロドラッグは親化合物をより親油性にする。或る特定の実施形態では、幾つかのプロドラッグ部分を線状、分岐状又は環状に有するプロドラッグを提供することができる。例えば、非限定的な実施形態はジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別のプロドラッグ部分とを連結することができ、通例in vivoで生分解性である少なくとも2つの官能基を有する他の化合物等の二価リンカー部分の使用を含む。幾つかの実施形態では、2つ、3つ、4つ又は5つのプロドラッグ生分解性部分が配列状、分岐状又は環状に親化合物に共有結合される。本発明によるプロドラッグの非限定的な例は、以下のものにより形成される:
i. エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
ii. アミドを形成する親薬物上のカルボン酸及びアミンプロドラッグ;
iii. アミドを形成する親薬物上のアミノ及びカルボン酸プロドラッグ部分、
iv. スルホンアミドを形成する親薬物上のアミノ及びスルホン酸;
v. スルホンアミドを形成する親薬物上のスルホン酸及びプロドラッグ部分上のアミノ;
vi. エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル基及びプロドラッグ部分上のカルボン酸;
vii. エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
viii. ホスホン酸エステルを形成する親薬物上のホスホネート及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
ix. リン酸エステルを形成する親薬物上のリン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
x. ホスホン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びプロドラッグ上のホスホネート;
xi. リン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びリン酸プロドラッグ部分;
xii. エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造HO-(CH2)2-O-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-O-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;
xiii. チオエステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造HO-(CH2)2-S-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-S-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;
xiv. エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及び構造HO-(CH2)2-O-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-O-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;
xv. チオエーテルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造HO-(CH2)2-S-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-S-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;並びに、
xvi. 親化合物上のカルボン酸、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、アミン又はヒドロキシル及びポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリエステル、ポリアミド又はペプチドを含むが、これらに限定されない生分解性のポリマー又はオリゴマーであるプロドラッグ部分。オキシム連結の例示的な合成は、「オキシム連結:pH感受性ポリマー薬物担体の設計のためのロバストなツール(Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers)」と題するJin et. al.により発表された論文(BioMacromolecules,
2011, 12(10), 3460-3468)に提示されている。
部分、例えば酸素、窒素又は硫黄、通例酸素又は窒素に、通常はアミノ酸がin vivoで切断されて親薬物をもたらすことができるように付着させることによって提供される。アミノ酸は単独で、又は半減期の増加、親油性、若しくは他の薬物送達若しくは薬物動態特性等の所望の性能が達成されるように親薬物を修飾する1つ以上の他のプロドラッグ部分に共有結合的に連結(直鎖、分岐又は環状)して使用することができる。アミノ酸は、脂肪族アミノ酸、アルキルアミノ酸、芳香族アミノ酸、ヘテロ脂肪族アミノ酸、ヘテロアルキルアミノ酸、又は複素環式アミノ酸若しくはヘテロアリールアミノ酸を含むアミノ基とカルボン酸とを有する任意の化合物であり得る。
N-オキシド
或る特定の実施形態では、活性化合物はいずれも、そのN-オキシド形態でそれを必要とする患者に与えることができる。一実施形態では、活性化合物の1つのN-オキシド又は活性化合物の前駆体が製造スキームに使用される。また別の実施形態では、N-オキシドは本明細書の活性化合物の1つの投与代謝産物であり、独立した活性を有し得る。N-オキシドは、対象の化合物を酸化剤、例えば好適なペルオキシ酸又は過酸化物で処理して、N-オキシド化合物を生成することによって形成することができる。例えば、ヘテロアリール基、例えばピリジル基をレニウム系触媒の存在下、穏和な反応条件下で過炭酸ナトリウム等の酸化剤により処理し、N-オキシド化合物を生成することができる。この化学反応を行うには、適切な保護基が必要な場合があることが当業者には理解される。Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen
Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006を参照されたい。
又はスルホン
を形成することができる。例えば、化合物1,3,5-トリアゾ-2,4,6-トリホスホリン-2,2,4,4,6,6-テトラクロリド(TAPC)が、スルフィドからスルホキシドへの酸化の効率的な促進剤である。Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010)を参照されたい。炭化タンタルによって触媒される30%過酸化水素によるスルフィドの酸化は、スルホキシドを高収率でもたらす。Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide:
Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。スルフィドは、例えば炭化ニオビウムを触媒と
して用いてスルホンへと酸化することができる。Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。尿素-過酸化水素付加物は、スルフィドからスル
ホンへの酸化の安定した安価かつ取扱いが容易な試薬である。Varma, R.S. and Naicker,
K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999)を参照されたい。窒素等の他のヘテロ原子を、所望の化合物を作製するために硫黄原子の酸化を行う際に保護し、次いで脱保護する必要がある場合があることが当業者には認められる。
一実施形態において、「アルキル」は、C1~C10アルキル、C1~C9アルキル、C1~C8アルキル、C1~C7アルキル、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、又はC1~C2アルキルである。
及びヘキシルが挙げられる。
一実施形態において、「ハロアルキル」はC1~C10ハロアルキル、C1~C9ハロアルキル、C1~C8ハロアルキル、C1~C7ハロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C5ハロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C3ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルキルである。
一実施形態において、「アリール」は6炭素の芳香族基(フェニル)である。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は1つ、2つ、又は3つの窒素原子を含む5員芳香族基である。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、C3~C8シクロアルキル、C3~C7シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C5シクロアルキル、C3~C4シクロアルキル、C4~C8シクロアルキル、C5~C8シクロアルキル、又はC6~C8シクロアルキルである。
一実施形態において、「複素環」は、1つの窒素及び3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの炭素を有する環を指す。
一実施形態において、R201は、-(CH2)m-O-複素環、-(CH2)m-NH-複素環、又は-(CH2)m-NR9-複素環から選択される。
から選択され、
ここで、R27は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、R28は水素又はハロゲンであり、R29は水素、メチル、トリフルオロメチル又は-Si(CH3)2C(CH3)3である。
は、以下の化合物:
から選択され得る。また、
の例としては、
が挙げられる。
は、以下の化合物:
から選択され得る。また、
の例としては、
が挙げられる。
から選択され、
いずれの場合も-CHO以外のR4’はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、-C0~C2アルキル(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)、C1~
C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシの1つ以上で任意に置換される。
R301の例を下記に提示する。本発明の化合物において、R301は、分子に一価的に(monovalently)付着する。下記の二価種は、R301がいずれの点で連結されてもよく、他の点が例えばH、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環でキャップされ、いずれの場合も本明細書に記載されるように任意に置換されてもよいことを説明するために提示する。一実施形態では、R301は、
から選択され、この部分が二価種として示される場合、水素、メチル、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、別の生物活性部分の他のキャッピング部分、又は付加的なプロドラッグ部分でキャップされてもよい。
であり、ここで、R302、R303、R304、R305、R306、R307及びR308は結合、ポリエチレングリコール、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、
から選択され、
R309はアルキル、水素、
から選択され、
n2は、いずれの場合も0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及び20から独立して選択され、
X300は結合、-NH-、-N(アルキル)-、O、-CH2-O-、-CH2-NH-及び-CH2-N(アルキル)から選択される。
一態様では、本開示は、本願に記載される任意の用途及び任意の組成の表1の式の化合物及び塩を含む。
本発明は、A基上のR12又はR13の少なくとも一方がヘテロアリール又は複素環、例えばR32である、任意に薬学的に許容可能な組成物中の式I、式II、式III、式IV又は式Vの化合物、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド又は単離異性体を含む。
キシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R32はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい。
一実施形態において、R12はR32である。
R12及びR13の一方がHであり、R12及びR13の他方がR32であり、
ここで、R32はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Iの化合物を提供する。
R1、R1’、R2及びR3’が全て水素であり、
R2がフルオロであり、R3が水素、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)又は-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)であり、
R5が水素、ハロゲン又はC1~C6アルキルであり、
R11、R13、R14及びR15が存在する場合に、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、-C0~C2アルキル(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、
X12がCR12であり、
R12がヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式I、式II、式III、式IV又は式Vの化合物を提供する。
mが0又は1であり、
R2がハロゲンであり、R2’が水素又はハロゲンであり、R3が水素、ハロゲン、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)又は-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)であり、
R6が-C(O)C1~C4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O
)(C3~C7シクロアルキル)又は-エチル(シアノイミノ)であり、
R12及びR13の一方が水素、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、R12及びR13の他方がR32であり、
ここで、R32はアリール、ヘテロアリール、飽和した又は不飽和の複素環から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、飽和した又は不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式Iの化合物を提供する。
ここで、R32はヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環から選択され、ここで、該ヘテロアリール、飽和した複素環又は部分的に不飽和の複素環は任意に置換されてもよい、式I、式II、式III、式IV又は式Vの化合物を提供する。
或る特定の実施形態では、R1及びR1’又はR3及びR3’が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、又はN、O若しくはSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成してもよく、R2及びR2’が共に3員~6員の炭素環式スピロ環を形成してもよく、又はR2及びR2’が共に3員~6員の複素環式スピロ環を形成してもよく、いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル(特にメチルを含む)、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)C0~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。
いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン(特にF)、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル(特にメチルを含む)、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルカノイル、ヒドロキシC1~C
4アルキル、(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)C0~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。
(式中、R17は水素、C1~C6アルキル又は-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)であり、R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、mは0、1、2又は3である)から選択される。
一実施形態では、-L1-B1-は、
である(式中、
R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、mは0又は1であり、
R26、R27及びR28は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(アリール)C0~C4アルキル-、(ヘテロアリール)C0~C4アルキル-及び-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のR26、R27及びR28は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル-、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R29は水素、C1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C2ハロアルキル又は-Si(CH3)2C(CH3)3である)。
フルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルである。
本明細書に記載の活性化合物は、純粋な(neat)化学物質としてそれを必要とする宿主に投与することができるが、より典型的には、かかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくはその単離異性体を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ、N-オキシド若しくは単離異性体を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は活性薬剤として化合物若しくは塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも1つの付加的な活性薬剤を含み得る。
害、若しくは補体D因子関連障害の治癒をもたらす;又は炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、若しくは補体D因子関連障害の発症を阻害若しくは予防するのに十分な量で使用することができる。
カプセル、丸薬、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は眼科用液剤若しくは懸濁液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
ル;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール(hexanedecanol);ポリエチレングリコール(PEG)等の脂肪ア
ルコール;ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル;パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;ソルビタントリオレエート(Span(商標)85)グリココレート;ソルビタンモノラウレート(Span(商標)20);ポリソルベート20(Tween(商標)20);ポリソルベート60(Tween(商標)60);ポリソルベート65(Tween(商標)65);ポリソルベート80(Tween(商標)80);ポリソルベート85(Tween(商標)85);ポリオキシエチレンモノステアレート;サーファクチン;ポロキサマー;ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(ケファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシルアミン;アセチルパルミテート;グリセロールリシノレエート;ヘキサデシルステアレート;イソプロピルミリステート;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000-ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400-モノステアレート;リン脂質;高い界面活性特性を有する合成及び/又は天然洗剤;デオキシコール酸塩;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオン対形成剤(ion pairing agent);グルコース、フルクトース、ガラクトー
ス、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸;プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシセルロース(HC)、メチルセルロース(MC)、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン(glycon)、アミロース、キトサン、N,O-カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン(pustulan)、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート(例えば、ポリ(1,3-ジオキサン-2-オン))、ポリ無水物(例えばポリ(セバシン酸無水物))、ポリプロピルフマレート、ポリアミド(例えばポリカプロラクタム)、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル(例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸(例えばポリ((β-ヒドロキシアルカノエート)))、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン-PEGコポリマー及びポリ(エチレンイミン)、ポリ(エチレンイミン)-PEGコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンE TPGS(d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートとしても知られる)、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー(PEO/PPO)、ポリエチレングリコール(PEG)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)の1つ以上を含む。
ート;ポリアクリレート;及びポリシアノアクリレートを含むが、これらに限定されない記載の化合物の制御送達用のポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)、炭水化物、及び/又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで修飾することができる。例えば、Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301(引用することにより本明細書の一部をなす)を参照されたい。
粒子及びナノ粒子を、この方法を用いて得ることができる。
国特許第5,019,400号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒に溶解する。次いで、化合物液滴へと凍結する薬物溶液の凝固点未満の温度で液体非溶媒を含有する容器内に混合物を霧化する。化合物の液滴及び非溶媒を温めると、液滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000;Consien et al.に
対する米国特許第8,691,750号;Kanwar.に対する国際公開第2012/145
801号;Armes, S. et al.に対する米国特許第8,580,311号;Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010;米国特許第8,465,775号;米国特許第8,444,899号;米国特許第8,420,124号;米国特許第8,263,129号;米国特許第8,158,728号;同第8,268,446号;Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48;Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545;及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843(全て引用することにより本明細書の一部をなす)を参照されたい。付加的な方法は文献中に記載されている(例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992;Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release,
5:13;Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275;並びにMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755;米国特許第5,578,325号及び同第6
,007,845号;P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))、Gref et al.に対する米国特許第5,543,158号、又
はVon Andrian et al.による国際公開第2009/051837号;Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97;並びにKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)、並びにポリ(アミドアミン)デンドリマー(Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897;Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703;並びにHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372;Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658;Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010;Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250;Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633;並びにZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399を参照されたい)。これらのポリエステルの例としては、ポリ(L-ラクチド-コ-L-リシン)(Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010)、ポリ(セリンエステル)(Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399)、ポリ(4-ヒドロキシ-L-プロリンエステル)(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658;及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633
)及びポリ(4-ヒドロキシ-L-プロリンエステル)(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658;並びにLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633;米国特許
第6,123,727号;米国特許第5,804,178号;米国特許第5,770,417号;米国特許第5,736,372号;米国特許第5,716,404号;米国特許第6,095,148号;米国特許第5,837,752号;米国特許第5,902,599号;米国特許第5,696,175号;米国特許第5,514,378号;米国特許第5,512,600号;米国特許第5,399,665号;米国特許第5,019,379号;米国特許第5,010,167号;米国特許第4,806,621号;米国特許第4,638,045号;並びに米国特許第4,946,929号;Wang et al., 2001,
J. Am. Chem. Soc., 123:9480;Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460;Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94;Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7;並びにUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181;Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980;Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004;Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981;Deming et al., 1997, Nature, 390:386;並びに米国特許第6,506,577号、同第6,
632,922号、同第6,686,446号及び同第6,818,732号;C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006);K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004);C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006);P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010);Ungerに対する米国特許第6,632,671号(2003年10月14日)(全て引用することにより本明細書の一部をなす))が挙げられる。
m、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm又は2000nm以下である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をナノ粒子、例えばポリスチレン粒子、PLGA粒子、PLA粒子又は他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合することができる。
033584号(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA);「乾燥剤を用いた吸入可能
医薬配合物及びそれを投与する方法(Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same)」と題する国際公開第2005/044186号(Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation);「吸入デバイス及び薬剤を分配する方法(Inhalation device and method of dispensing
medicament)」と題する米国特許第9,095,670号、「乾燥粉末吸入器(Dry powder inhaler)」と題する米国特許第8,205,611号(Astrazeneca AB);「吸入
器(Inhaler)」と題する国際公開第2013/038170号(Astrazeneca AB及びAstrazeneca UK Ltd.);「フィードバックシステムを有する吸入デバイス(Inhalation Device with Feedback System)」と題する米国特許出願公開第2014/0352690号
、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス(Inhalation Device for Use in Aerosol
Therapy)」と題する米国特許第8,910,625号及び米国特許出願公開第2015/0165137号(Vectura GmbH);「吸入器(Inhalers)」と題する米国特許第6,948,496号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末(Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers)」と題する米国
特許出願公開第2005/0152849号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子(Carrier particles for use in dry powder inhalers)」と題する米国特許第6,582,678号、米国特許第8,137,657号、米国特許出願公開第2003/0202944号及び米国特許出願公開第2010/0330188号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法(Method of producing particles for use in dry powder inhalers)」と題する米国特許第6,221,338号、「粉末(Powders)」と題する米
国特許第6,989,155号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物(Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation)」と題する米国特許出願公開第2007/0043030号、「吸入器(Inhaler)」と題
する米国特許第7,845,349号、「吸入器デバイスに使用される配合物(Formulations for Use in Inhaler Devices)」と題する米国特許出願公開第2012/0114
709号及び米国特許第8,101,160号、「組成物及び使用(Compositions and Uses)」と題する米国特許出願公開第2013/0287854号、「医薬組成物に使用
される粒子(Particles for Use in a Pharmaceutical Composition)」と題する米国特
許出願公開第2014/0037737号及び米国特許第8,580,306号、「吸入デバイス用の混合流路(Mixing Channel for an Inhalation Device)」と題する米国特
許出願公開第2015/0174343号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法(Method of making particles for use in a pharmaceutical composition)」と題する米国特許第7,744,855号及び米国特許出願公開第2010/0285142号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物(Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers)」と題する米国特許第7,541,022号、米国特許出願公開第2009/0
269412号及び米国特許出願公開第2015/0050350号(Vectura Limited
)が挙げられる。
成物(Ophthalmic composition)」と題する米国特許第5,710,182号及び米国特許第5,795,913号(Santen OY);「眼疾患及び病態を治療する配合物(Formulations for treating ocular diseases and conditions)」と題する米国特許第8,66
3,639号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法(Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions)」と題する
米国特許第8,486,960号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物(Liquid formulations for treatment of diseases or conditions)」と題する米国特許第8,3
67,097号及び米国特許第8,927,005号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系(Delivering substance and drug delivery system using the same)」と題する米国特許第7,455,855号(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.);「視力及び
疼痛のための適合治療用シールド(Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain)」と題する国際公開第2011/050365号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス(Therapeutic Device for Pain Management and Vision)」と題する国
際公開第2009/145842号(Forsight Labs, LLC);「植え込み型治療用デバイス(Implantable therapeutic device)」と題する米国特許第9,066,779号及び米国特許第8,623,395号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント(Ophtha
lmic Implant for Delivering Therapeutic Substances)」と題する国際公開第2014/160884号、「後眼部薬物送達(Posterior segment drug delivery)」と題する
米国特許第8,399,006号、米国特許第8,277,830号、米国特許第8,795,712号、米国特許第8,808,727号、米国特許第8,298,578号及び国際公開第2010/088548号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系(Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant)」と題する国際公開第2014/152959号及び米国特許出願公開第20140276482号、「薬物送達のための注入装置及び方法(Injector apparatus and method for drug delivery)」と題する米
国特許第8,905,963号及び米国特許第9,033,911号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法(Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus)」と題する国際公開第2015/057554号、「眼内挿入装置及び方法(Ocular insert apparatus and methods)」と題する米国特許第8,715,712号及び米国特許第8,939,948号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置(Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices)」と題する国際公開第
2013/116061号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム(Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye)」と題する国際公開第2014/066775号、「植え込み型治療用デバイス(Implantable Therapeutic Device)」と題する国際公開第2015/085234号及び国際公開第2012/019176号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置(Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery)」と題する国際公開第2012/065006号、「前眼部薬物送達(Anterior Segment Drug Delivery)」と題する国際公開第2010/141729号、「眼痛の治療のための角膜脱神経(Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain)」と題する国際公開第2011/050327号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達(Small Molecule Delivery with Implantable
Therapeutic Device)」と題する国際公開第2013/022801号、「後眼部薬物
送達のための結膜下インプラント(Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery)」と題する国際公開第2012/019047号、「埋め込みデバイス用
の治療剤配合物(Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices)」と題する国際公開第2012/068549号、「組み合わせ送達方法及び装置(Combined Delivery Methods and Apparatus)」と題する国際公開第2012/019139号、「眼内
挿入装置及び方法(Ocular Insert Apparatus and Methods)」と題する国際公開第20
13/040426号、「薬物送達のための注入装置及び方法(Injector Apparatus and
Method for Drug Delivery)」と題する国際公開第2012/019136号、「流体
交換装置及び方法(Fluid Exchange Apparatus and Methods)」と題する国際公開第2013/040247号(ForSight Vision4, Inc.)である。
する国際公開第2015/085251号(Envisia Therapeutics, Inc.);「改変エアロゾル粒子及び関連方法(Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods)」と題する国際公開第2011/008737号、「マクロファージ又は免疫応答を調節する幾何学的に改変した粒子及び方法(Geometrically Engineered Particles and Methods
for Modulating Macrophage or Immune Responses)」と題する国際公開第2013/082111号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法(Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates)」と題する国際公開第2009/132265号、「介入薬物送達系及び関連方法(Interventional drug delivery system and associated methods)」と題する国際公開第2010/099321号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材(Polymer particle composite having high
fidelity order, size, and shape particles)」と題する国際公開第2008/100304号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料(Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials)」と題する国際公開第2007/024323号(Liquidia
Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校);「眼内での制御放出
配合物のイオン導入送達(Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye)」と題する国際公開第2010/009087号(Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.)及び「カーゴの細胞内送達及び放出のた
めの組成物及び方法(Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo)」と題する国際公開第2009/132206号、「化粧品用途のためのナノ粒子(Nano-particles for cosmetic applications)」と題する国際公開第2007/133808号、「医療デバイス、材料及び方法(Medical device, materials, and methods)」と題する国際公開第2007/056561号、「パターン化材料を作製する方法(Method for producing patterned materials)」と題する国際公開第2010/065748号、「生物医学/生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス(Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof)」と題する国際公開第2007/081876号(Liquidia Technologies, Inc.)に提示されている。
346号及び米国特許出願公開第2013/0272994号、「粘液障壁を迅速に通過する薬物及び遺伝子担体粒子(Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers)」と題する国際公開第2005/072710号及び米国特許第8,957,034号、「粘膜を通した輸送を向上させる組成物及び方法(Compositions
and Methods for Enhancing Transport Through Mucous)」と題する国際公開第200
8/030557号、米国特許出願公開第2010/0215580号、米国特許出願公開第2013/0164343号、「粘膜接着の低減に関する組成物及び方法(Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion)」と題する国際公開第2012
/061703号、米国特許出願公開第2012/0121718号及び米国特許出願公開第2013/0236556号、「哺乳動物の脳における大型ポリマーナノ粒子の急速拡散(Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain)
」と題する国際公開第2012/039979号及び米国特許出願公開第2013/0183244号、「粘液透過性遺伝子担体(Mucus Penetrating Gene Carriers)」と題す
る国際公開第2012/109363号及び米国特許出願公開第2013/0323313号、「粘膜透過を向上させる又は炎症を軽減するナノ粒子(Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation)」と題する国際公開第2013
/090804号及び米国特許出願公開第2014/0329913号、「粘膜透過を向上させるナノ粒子配合物(Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration)」と題する国際公開第2013/110028号、「粘液内層を介した急速透過の
ための脂質ベースの薬物担体(Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings)」と題する国際公開第2013/166498号及び米国特許出願
公開第2015/0086484号(ジョンズ・ホプキンズ大学);「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子(Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport)」と題する国際公開第2013/166385号、「粘液における粒子輸送を補助す
るナノ結晶、組成物及び方法(Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus)」と題する米国特許出願公開第2013/0323179号(ジョンズ・ホプキンズ大学及びKala Pharmaceuticals, Inc.);「眼科用途及び/又は他の用途のための組成物及び方法(Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications)」と題する国際公開第2015/066444号、「粘膜輸送の改
善を示す医薬ナノ粒子(Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport)」と題する国際公開第2014/020210号及び国際公開第2013/16
6408号(Kala Pharmaceuticals, Inc.);「投与量制御デバイスを含む眼科用注射デバイス(Ophthalmic injection device including dosage control device)」と題する
米国特許第9,022,970号、「pbo-peo-pboブロックコポリマーを含む眼科用組成物(Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers)
」と題する国際公開第2011/153349号、「安定化眼科用ガラクトマンナン配合物(Stabilized ophthalmic galactomannan formulations)」と題する国際公開第2011/140203号、「眼科用エマルション(Ophthalmic emulsion)」と題する国際公
開第2011/068955号、「注射用水性眼科用組成物及びその使用方法(Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor)」と題する国際公開第2011/037908号、「眼への受容体チロシンキナーゼ阻害(RTKi)化合物の送達のための医薬配合物(Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye)」と題する米国特許出願公開第2007/0149593号、「薬物送達のための不水溶性ポリマーマトリックス(Water insoluble polymer matrix for drug delivery)」と題する米国特許第8,632,809号(Alcon, Inc.)が挙げられる。
203709号(Abbott Laboratories);「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達によ
る後眼部への活性薬物の送達(Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug)」と題する米国
特許出願公開第20050009910号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー(Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure)」と題する米国特許第20130071349号、「チロシンキナーゼミクロスフェア(Tyrosine kinase microspheres)」と題する米国特許第8,481,069号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法(Method of making tyrosine kinase microspheres)」と題する米国特許
第8,465,778号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法(Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods)」と題する米国特許第8,409,607号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント(Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants)」と題する米国特許第8,512,738号及び米国特許第2014
/0031408号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系(Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release)」と題する米国特許第2014/0294986号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法(Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect)」と題する米国特許第8,
911,768号(Allergan, Inc.);「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製(Preparation of injectable suspensions having improved injectability)」と題す
る米国特許第6,495,164号(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.);「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル(Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material)」と題する国際公開第2014/047439号(Akina, Inc.);「薬物送達用の組成物及び方法(Compositions And Methods For Drug Delivery)」と題する国際公開第2010/132664号(Baxter International Inc. Baxter Healthcar
e SA);「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法(Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof)」と題する米国特許出願公開第20120052041号(The Brigham and Women’s Hospital, Inc.);
「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法(Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same)
」と題する米国特許出願公開第20140178475号、米国特許出願公開第20140248358号及び米国特許出願公開第20140249158号(BIND Therapeutics, Inc.);「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子(Polymer microparticles for drug delivery)」と題する米国特許第5,869,103号(Danbiosyst UK Ltd.);「
Peg化ナノ粒子(Pegylated Nanoparticles)」と題する米国特許第8628801号
(ナバーラ大学);「眼内薬物送達系(Ocular drug delivery system)」と題する米国
特許出願公開第2014/0107025号(Jade Therapeutics, LLC);「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法(Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof)」と題する米国特許第6,287,588号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系(Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles)」と題する米国特許第6,589,549号(Macromed, Inc.);「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子(Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers)」と題する
米国特許第6,007,845号及び米国特許第5,578,325号(Massachusetts Institute of Technology);「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物(Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration)」
と題する米国特許出願公開第20040234611号、米国特許出願公開第20080305172号、米国特許出願公開第20120269894号及び米国特許出願公開第20130122064号(Novartis Ag);「ブロックポリマー(Block polymer)」と題する米国特許第6,413,539号(Poly-Med, Inc.);「炎症を改善するための薬剤の送達(Delivery of an agent to ameliorate inflammation)」と題する米国特許出
願公開第20070071756号(Peyman);「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法(Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles)」と題する米国特許出願公開第20080166411号(Pfizer, Inc.);「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物(Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules)」と題する米国特許第6,706,289号(PR Pharmaceuticals, Inc.);並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子
(Microparticle containing matrices for drug delivery)」と題する米国特許第8,
663,674号(Surmodics)が挙げられる。
一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体D因子関連障害又は代替的な補体経路関連障害を含む補体カスケード(機能不全カスケードを含む)によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される。
、有効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって、宿主における脂肪肝疾患を治療する方法が提供される。
年、フィラデルフィア染色体陰性再発性又は不応性急性リンパ芽球性白血病における二次療法として認可されている。ブリナツモマブは4週間のサイクルで持続静脈内注入によって与えられる。BiTE剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害免疫応答と関連付けられている。ACTと関連したCRSにおいて最も顕著に上昇するサイトカインには
IL-10、IL-6及びIFN-γが含まれる(Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous
infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233)。
効量の本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物を投与することによって障害を治療又は予防する方法を提供する。この障害には、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核又はライム病;網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒又はトキソプラズマ症;視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎又は急性網膜壊死;水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬又はデング関連疾患(例えば、デング出血熱);仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、UVB誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫又は座瘡が含まれる。
萎縮型(non-exudative)AMD、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜炎
、RPE機能の喪失、失明(視力又は視野の喪失を含む)、AMDによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生(RNV)、未熟児網膜症、病的近視又はRPE変性;偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症又は眼ドルーゼンの形成;慢性蕁麻疹、チャーグ-ストラウス症候群、寒冷凝集素症(CAD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症又は後天性表皮水疱症;本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素-BUN、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーフォルデン-シュパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ-シェーンライン紫班病性腎炎又は異常尿沈渣;肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎又はヒト
免疫不全ウイルス(HIV)、より一般には、例えばフラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科又はヘパドナウイルス科から選択されるウイルスの感染;髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群(STEC-HUS)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後糸球体腎炎。
線維症;封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病(動脈炎)又は脂質尿症;膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)I、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症(MoCD)A型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎(PAN)、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量(GFR)の低下又は腎血管障害;多臓器不全、多系統萎縮症(MSA)、筋強直性ジストロフィー、ニーマン-ピック病C型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺;脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、I型クリオグロブリン血症、II型混合型クリオグロブリン血症、III型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓(VGE)又はウェゲナー肉芽腫症;フォンヒッペル-リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング(pigment clumping)、又は光受容体及び/又は網膜色素上皮(RPE)の喪失。
免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群(APLS)(ヒューズ症候群)、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群(カナル-スミス症候群)、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症(ダーカム病)、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、CREST症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎(シュルマン症候群)、フェルティ症候群、IgG4関連疾患、混合性結合組織病(MCTD)、回帰性リウマチ(ヘンチ-ローゼンバーグ症候群)、パリー-ロンバーグ症候群、パーソナージュ-ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎(マイエンブルグ-アルテル-ユーリンガー症候群)、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア(アイザックス病(Isaac’s disease))、傍腫瘍性変性症(paraneoplastic degeneration)、自己免疫性内耳疾患、メニエール病
、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、IgA腎症、IgA血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状IgA病(LAD)、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群(ドレスラー症候群)、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症(retinocochleocerebral vasculopathy)(スザック症候群)、交感性眼炎、トロサ-ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群(APS)I型、多腺性自己免疫症候群(APS)II型、多腺性自己免疫症候群(APS)III型、散在性硬化症(多発性硬化症、パターンII)、急速進行性糸球体腎炎(RPGN)、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎(ライター症候群)、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変(PBS)、原発性硬化性胆管
炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス(latent lupus)(未分化結合組織病(UCTD))、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗n-メチル-D-アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症(シルダー病)、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート-イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群(Oshtoran syndrome)、小児自己免疫性溶連菌関連
性神経精神障害(PANDAS)、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、又は眼の虚血再灌流傷害から選択される障害の治療又は予防に有用である。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患(fibrogenic dust diseases)、不活性塵及び無機物(例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト)、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害(刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による)、煙損傷、熱損傷(例えば火傷、凍傷(freeze))、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群(抗糸球体基底膜腎炎)、肺血管炎、微量免疫型血管炎又は免疫複合体関連炎症。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば本明細書に挙げられる障害の治療のために、有効量の少なくとも1つの付加的な治療剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に提供することができる。かかる併用療法のための第2の活性薬剤の非限定的な例を下記に提示する。
定されるものではないが、アフリベルセプト(Eylea(商標);Regeneron Pharmaceuticals);ラニビズマブ(Lucentis(商標):Genentech及びNovartis);ペガプタニブ(Macugen(商標);OSI Pharmaceuticals及びPfizer);ベバシズマブ
(Avastin;Genentech/Roche);ラパチニブ(Tykerb);スニチニブ(Sutent);アキシチニブ(Inlyta);パゾパニブ;ソラフェニブ(Nexavar);ポナチニブ(Inclusig);レゴラフェニブ(Stivarga);カボザンチニブ(Abometyx;Cometriq);バンデタニブ(Caprelsa);ラムシルマブ(Cyramza);レンバチニブ(Lenvima);ziv-アフリベルセプト(Zaltrap);セジラニブ(Recentin);酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン及びコルチコステロイドと組み合わせて又は交互に投与することができる。
DR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(Jiangsu
Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation)、TSR-042(Tesaro)、及
びPD-L1/VISTA阻害剤CA-170(Curis Inc.)、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びKN035、又は抗CTLA4抗体、例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884及びAGEN2041(Agenus)が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤:血漿由来C1-INH濃縮物、例えばCetor(商標)(Sanquin)、Berinert-P(商標)(CSL Behring、Lev Pharma)及びCinryze(商標);組み換えヒトC1阻害剤、例えばRhucin(商標);リトナビル(Norvir(商標)、Abbvie, Inc.);
可溶性補体調節因子:可溶性補体受容体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)、sCR1-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)、MLN-2222/CAB-2(Millenium Pharmaceuticals)、Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals);
治療用抗体:エクリズマブ/Soliris(Alexion Pharmaceuticals);パキセリズ
マブ(Alexion Pharmaceuticals);オファツムマブ(Genmab A/S);TNX-234(Tanox);TNX-558(Tanox);TA106(Taligen Therapeutics);ニュートラ
ツマブ(G2 Therapies);抗プロパージン(Novelmed Therapeutics);HuMax-C
D38(Genmab A/S);
補体成分阻害剤:Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals);ARC1905(Archemix);4(1MEW)APL-1、APL-2(Appelis);CP
40/AMY-101、PEG-Cp40(Amyndas);
PDGF阻害剤:トシル酸ソラフェニブ;メシル酸イマチニブ(STI571);リンゴ酸スニチニブ;ポナチニブ(AP24534);アキシチニブ;イマチニブ(STI571);ニンテダニブ(BIBF 1120);パゾパニブHCl(GW786034 HCl);ドビチニブ(TKI-258、CHIR-258);リニファニブ(ABT-869);クレノラニブ(CP-868596);マシチニブ(AB1010);チボザニブ(AV-951);二リン酸モテサニブ(AMG-706);アムバチニブ(MP-470);TSU-68(SU6668、オランチニブ);CP-673451;Ki8751;テラチニブ(Telatinib);PP121;パゾパニブ;KRN 633;ドビチニ
ブ(TKI-258)二乳酸;MK-2461;チルホスチン(AG 1296);乳酸
ドビチニブ(TKI258);センノシドB;スニチニブ;AZD2932;及びトラピジル;
抗H因子剤又は抗B因子剤:抗FB siRNA(Alnylam);FCFD4514S(Genentech/Roche);CFB及びCFDに対するSOMAmers(SomaLogic);TA10
6(Alexion Pharmaceuticals);5C6及びAMY-301(Amyndas);
補体C3又はCAP C3転換酵素標的分子:TT30(CR2/CFH)(Alexion)
;TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals);ナファモスタット(FU
T-175、フサン)(鳥居薬品株式会社);Bikaciomab、NM9308(Novelmed);CVF、HC-1496(InCode);ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals);rFH(Optherion);H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics);Mini-CFH(Amyndas);Mirococept(APT070);sCR1(CDX-1135)(Celldex);CRIg/CF
H;抗CR3、抗MASP2、抗C1s及び抗C1n分子:Cynryze(ViroPharma/Baxter);TNT003(True North);OMS721(Omeros);OMS906(Omeros);及びImprime PGG(Biothera);
受容体アゴニスト:PMX-53(Peptech Ltd.);JPE-137(Jerini);JSM-7717(Jerini);
その他:組み換えヒトMBL(rhMBL;Enzon Pharmaceuticals);サリドマイド、
レナリドミド、ポマリドミド等のイミド及びグルタルイミド誘導体。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて又は交互に使用することができる付加的な非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
ノクローナル抗体であるエクリズマブと組み合わせて提供することができる。エクリズマブは、米国FDAによってPNH及びaHUSの治療に認可されている。
for the treatment of age-related macular degeneration)」と題する特許文献2;Novartisの特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン
受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター(Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function)」と題する特許文献20;日本たばこ産業
株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト(Amide derivatives and nociceptin antagonists)」と題する特許文献21;Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「CCK及び/又はガストリン受容体リガンド(CCK and/or gastrin receptor ligands)」と題する特許文献22;Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物(Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases)」と題する特許文献23;又はAchillion Pharmaceuticalsによって出願された「補体媒介障害の治療のためのアルキン化
合物(Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題す
る特許文献24;「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物(Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献25;「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物(Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated
Disorders)」と題する特許文献26;「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物(Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献27;「補体媒介障害の治療のた
めのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物(Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献
28;「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物(Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する非特許文献29;「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物(Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献30;及び「補体媒介障害の治療のための化合物(Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders)」と題する特許文献31に記載される化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンB、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子(VEGF)薬、VEGF抗体、VEGF抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗PDGFR分子及びそれらの組合せが挙げられる。
なくとも1つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンA(NEORAL(商標))、FK506(タクロリムス)、ピメクロリムス、mTOR阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス(RAPAMUNE(商標))、エベロリムス(Certican(商標))、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス-7、バイオリムス-9、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス1H、S1P受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はそのアナログ、抗IL-8抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT(商標))、OKT3(ORTHOCLONE OKT3(商標))、プレドニゾン、ATGAM(商標)、THYMOGLOBULIN(商標)、ブレキナルナトリウム、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドARAVA(商標)、CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、バシリキシマブ(SIMULECT(商標))、ダクリズマブ(ZENAPAX(商標))、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ISAtx-247、SDZ ASM 981(ピメクロリムス、Elidel(商標))、CTLA4lg(アバタセプト)、ベラタセプト、LFA3lg、エタネルセプト(ImmunexによりEnbre
l(商標)として販売される)、アダリムマブ(Humira(商標))、インフリキシマブ(Remicade(商標))、抗LFA-1抗体、ナタリズマブ(Antegren(商標))、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、トシリズマブ(Actemra)、シルツキシマブ(Sylvant)、セクキヌマブ(Cosentyx)、ウステキヌマブ(Stelara)、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。
る。2つのω-3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)が、PPAR-α及びPPAR-γの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。海産油(Marine oils)、例えば魚油は、脂質代謝を調節することが見
出されているEPA及びDHAの良好な供給源である。ω-3脂肪酸は心血管疾患、特に軽症高血圧、高トリグリセリド血症のリスク因子、及び凝固因子VIIリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。ω-3脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清HDL-コレステロールを増大させ、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を低下させ、血液凝固因子VII-リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω-3脂肪酸は、何ら重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。このようなω-3脂肪酸の一形態は、DHA及びEPAを含有する魚油に由来するω-3長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、Omacor(商標)という商品名で販売されている。このようなω-3脂肪酸の形態は、例えば米国特許第5,502,077号、同第5,656,667号及び同第5,698,594号(その開示が引用することにより本明細書の一部をなす)に記載されている。
b);スニチニブ(Sutent);アキシチニブ(Inlyta);パゾパニブ;ソラフェニブ(Nexavar);ポナチニブ(Inclusig);レゴラフェニブ(Stivarga);カボザンチニブ(Abometyx;Cometriq);バンデタニブ(Caprelsa);ラムシルマブ(Cyramza);レンバチニブ(Lenvima);ziv-アフリベルセプト(Zaltrap);セジラニブ(Recentin);酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、及びトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
A(Alnylam);ARC1005(Novo Nordisk);Coversin(Volution Immuno
-Pharmaceuticals);Mubodine(Adienne Pharma);RA101348(Ra Pharma);SOBI002(Swedish Orphan Biovitrum);SOMAmers(SomaLogic);Erdigna(Adienne Pharma);ARC1905(Opthotech);MEDI781
4(MedImmune);NOX-D19(Noxxon);IFX-1、CaCP29(InflaRx);PMX53、PMX205(Cephalon、Teva);CCX168(ChemoCentryx);ADC-1004(Alligator Bioscience);及び抗C5aR-151、NN8209;抗C5aR-215、NN8210(Novo Nordisk)を含むが、これらに限定されない本明細書、及び併用療法に可能な治療剤の非限定的な例と題する上記の表に記載される補体C5阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性(AMD)を治療又は予防する方法を提供する。
Ig/CFHを含むが、これらに限定されない上記の補体C3阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性(AMD)を治療又は予防する方法を提供する。
せて投与することによって加齢黄斑変性(AMD)を治療又は予防する方法を提供する。
906(Omeros);及びImprime PGG(Biothera)と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性(AMD)を治療又は予防する方法を提供する。
(BIBF 1120);パゾパニブHCl(GW786034 HCl);ドビチニブ(TKI-258、CHIR-258);リニファニブ(ABT-869);クレノラニブ(CP-868596);マシチニブ(AB1010);チボザニブ(AV-951);二リン酸モテサニブ(AMG-706);アムバチニブ(MP-470);TSU-68(SU6668、オランチニブ);CP-673451;Ki8751;テラチニブ;PP121;パゾパニブ;KRN 633;ドビチニブ(TKI-258)二乳酸;MK-2461;チルホスチン(AG 1296);乳酸ドビチニブ(TKI258);センノシドB;スニチニブ;AZD2932;及びトラピジルを含むが、これらに限定されない本明細書に記載されるようなPDGF阻害剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性(AMD)を治療又は予防する方法を提供する。
AMY-101、PEG-Cp40(Amyndas);PDGF阻害剤、例えば、限定される
ものではないが、トシル酸ソラフェニブ;メシル酸イマチニブ(STI571);リンゴ酸スニチニブ;ポナチニブ(AP24534);アキシチニブ;イマチニブ(STI571);ニンテダニブ(BIBF 1120);パゾパニブHCl(GW786034 HCl);ドビチニブ(TKI-258、CHIR-258);リニファニブ(ABT-869);クレノラニブ(CP-868596);マシチニブ(AB1010);チボザニブ(AV-951);二リン酸モテサニブ(AMG-706);アムバチニブ(MP-470);TSU-68(SU6668、オランチニブ);CP-673451;Ki8751;テラチニブ;PP121;パゾパニブ;KRN 633;ドビチニブ(TKI-258)二乳酸;MK-2461;チルホスチン(AG 1296);乳酸ドビチニブ(TKI258);センノシドB;スニチニブ;AZD2932;及びトラピジル;抗H因子剤又は抗B因子剤、例えば抗FB siRNA(Alnylam);FCFD4514S(Genentech/Roche);CFB及びCFDに対するSOMAmers(SomaLogic);TA106
(Alexion Pharmaceuticals);5C6及びAMY-301(Amyndas);補体C3又はCAP C3転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、TT30(CR2/CFH)(Alexion);TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals);ナファモスタット(FUT-175、フサン)(鳥居薬品株式会社);Bikaciomab、NM9308(Novelmed);CVF、HC-1496(InCode);ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals);rFH(Optherion);H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics);Mini-CFH(Amyndas);Mirococept(APT070);sCR1(CDX-1135)(Celldex
);CRIg/CFH、抗CR3、抗MASP2、抗C1s又は抗C1n分子、例えば、限定されるものではないが、Cynryze(ViroPharma/Baxter);TNT003(Tru
e North);OMS721(Omeros);OMS906(Omeros);及びImprime
PGG(Biothera)である。
、Rebif(インターフェロンβ-1a)、Tecfidera(フマル酸ジメチル)、Tysabri(ナタリズマブ)、Solu-Medrol(メチルプレドニゾロン)、高用量経口Deltasone(プレドニゾン)、H.P.Actharゲル(ACTH)又はそれらの組合せから選択される少なくとも1つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。
FD4514S(Genentech/Roche);CFB及びCFDに対するSOMAmers(SomaLogic);TA106(Alexion Pharmaceuticals);5C6及びAMY-301(Amyndas);補体C3又はCAP C3転換酵素標的分子、例えば、限定されるものではないが、TT30(CR2/CFH)(Alexion);TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals);ナファモスタット(FUT-175、フサン)(鳥居薬品株式会社);Bikaciomab、NM9308(Novelmed);CVF、HC-1496(InCode);ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals);r
FH(Optherion);H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics);Mini-CFH(Amyndas);Mirococept(APT070);sCR1(CDX
-1135)(Celldex);CRIg/CFH、抗CR3、抗MASP2、抗C1s又は
抗C1n分子、例えば、限定されるものではないが、Cynryze(ViroPharma/Baxter);TNT003(True North);OMS721(Omeros);OMS906(Omeros)
;及びImprime PGG(Biothera)である。
NFR-IgG/エタネルセプト(75kD TNF受容体-IgG融合タンパク質;Immunex);55kd TNF-IgG(55kD TNF受容体-IgG融合タンパク質
;Hoffmann-LaRoche);IDEC-CE9.1/SB 210396(非枯渇性霊長類化(primatized)抗CD4抗体;IDEC/SmithKline);DAB 486-IL-2及び/又はDAB 389-IL-2(IL-2融合タンパク質;Seragen);抗Tac(ヒト化
抗IL-2Rα;Protein Design Labs/Roche);IL-4(抗炎症性サイトカイン;DNAX/Schering);IL-10(SCH 52000;組み換えIL-10、抗炎症性サイトカイン;DNAX/Schering);IL-4;IL-10及び/又はIL-4アゴニスト(例えばアゴニスト抗体);IL-1RA(IL-1受容体アンタゴニスト;Synergen/Amgen);アナキンラ(Kineret(商標)/Amgen);TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF結合タンパク質);R973401(ホスホジエステラーゼタイプIV阻害剤);MK-966(COX-2阻害剤);イロプロスト、レフルノミド(抗炎症及びサイトカイン阻害);トラネキサム酸(プラスミノーゲン活性化の阻害剤);T-614(サイトカイン阻害剤);プロスタグランジンE1;テニダップ(非ステロイド性抗炎症薬);ナプロキセン(非ステロイド性抗炎症薬);メロキシカム(非ステロイド性抗炎症薬);イブプロフェン(非ステロイド性抗炎症薬);ピロキシカム(非ステロイド性抗炎症薬);ジクロフェナク(非ステロイド性抗炎症薬);インドメタシン(非ステロイド性抗炎症薬);スルファサラジン;アザチオプリン;ICE阻害剤(酵素インターロイキン-1β変換酵素の阻害剤);zap-70及び/又はlck阻害剤(チロシンキナーゼzap-70又はlckの阻害剤);TNF-転換酵素阻害剤;抗IL-12抗体;抗IL-18抗体;インターロイキン-11;インターロイキン-13;インターロイキン-17阻害剤;金;ペニシラミン;クロロキン;クロラムブシル;ヒドロキシクロロキン;シクロスポリン;シクロフォスファミド;抗胸腺細胞グロブリン;抗CD4抗体;CD5-毒素;経口投与ペプチド及びコラーゲン;ロベンザリット二ナトリウム;サイトカイン調節剤(CRAB)HP228及びHP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.);ICAM-1アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ISIS 2302;Isis Pharmaceuticals, Inc.);可溶性補体受容体1(TP10;T Cell Sciences, Inc
.);プレドニゾン;オルゴテイン;ポリ硫酸グリコサミノグリカン;ミノサイクリン;
抗IL2R抗体;海産及び植物性脂質(魚及び植物種子の脂肪酸);オーラノフィン;フェニルブダゾン;メクロフェナム酸;フルフェナム酸;静脈内免疫グロブリン;ジレウトン;アザリビン;ミコフェノール酸(RS-61443);タクロリムス(FK-506);シロリムス(ラパマイシン);アミプリロース(テラフェクチン);クラドリビン(2-クロロデオキシアデノシン)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。一実施形態では、障害はPNH、C3G又はaHUSである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
る。
カニス(Ehrlichia canis)、ネオリケッチア・センネツ(Neorickettsia sennetsu)、
マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・マヨニイ(Borrelia mayonii)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ウシ型結核菌(Mycobacterium bovis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、野兎病菌(Francisella tularensis)、ペスト菌(Yersinia pestis)の1つ以上との組合せによる細菌感染
に対してワクチン接種する。
Berna Vaccine、PaxVax)、腸チフスVi多糖ワクチン(Typhim Vi、Sanofi)、肺炎球菌23価ワクチン、PCV13(Pneumovax 23、Merck)、肺炎球菌7価ワクチン、PCV7(Prevnar、Pfizer)、肺炎球菌13価
ワクチン、PCV13(Prevnar 13、Pfizer)、ヘモフィルスb型コンジュゲート(prp-t)ワクチン(ActHIB、Sanofi;Hibrix、GSK)、ヘモフィ
ルスb型コンジュゲート(hboc)ワクチン(HibTITER、Neuron Biotech)、ヘモフィルスb型コンジュゲート(prp-omp)ワクチン(PedvaxHIB、Merck)、ヘモフィルスb型コンジュゲート(prp-t)ワクチン/髄膜炎菌コンジュゲ
ートワクチン(MenHibrix、GSK)、ヘモフィルスb型コンジュゲート(prp
-t)ワクチン/髄膜炎菌コンジュゲートワクチン/B型肝炎ワクチン(Comvax、Merck)、髄膜炎菌多糖ワクチン(Menomune A/C/Y/W-135、Sanofi
)、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン/ジフテリアCRM197コンジュゲート(Menveo、GSK;Menactra、Sanofi)、髄膜炎菌B群ワクチン(Bexsero、GSK;Trumenba、Pfizer)、吸着炭疽ワクチン(Biothrax、Emergent Biosolutions)、破傷風トキソイド(Te Anatoxal Berna、Hendricks Regional Health)、カルメット・ゲラン桿菌、生、膀胱内(TheraCys、Sanofi;Tice BCG、Organon)、コレラワクチン、生、経口(Vachora、Sanofi;D
ukoral、SBL Vaccines;ShanChol、Shantha Biotec;Micromedex、Truven Health)、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア(Tdap;Decava
c、Sanofi;Tenivac、Sanofi;td、Massachusetts Biological Labs)、ジフ
テリア及び破傷風トキソイド及び百日咳(DTap;Daptacel、Sanofi;Infanrix、GSK;Tripedia、Sanofi)、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び
百日咳/ポリオ(Kinrix、GSK;Quadracel、Sanofi)、ジフテリア及び
破傷風トキソイド及び百日咳破傷風/B型肝炎/ポリオ(Pediarix、GSK)、ジ
フテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳/ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザB型(Pentacel、Sanofi)、及び/又はジフテリア及び百日咳(Tdap;Boostrix、GSK;Adacel、Sanofi)、又はそれらの組合せから選択される1つ以上
のワクチンで被験体をワクチン接種する。
、セフタロリンフォサミル(Teflaro)、セフトビプロール(Zeftera)、テイコプラニン(Targocid)、バンコマイシン(Vancocin)、テラバンシン(Vibativ)、ダルババンシン(Dalvance)、オリタバンシン(Orbactiv)、クリンダマイシン(Cleocin)、リンコマイシン(Lincocin)、ダプトマイシン(Cubicin)、アジスロマイシン(Zithromax、Sumamed、Xithrone)、クラリスロマイシン(Biaxin)、ジリスロマイシン(Dynabac)、エリスロマイシン(Erythocin、Erythroped)、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン(Tao)、テリスロマイシン(Ketek)、スピラマイシン(Rovamycine)、アズトレオナム(Azactam)、フラゾリドン(Furoxone)、ニトロフラントイン(Macrodantin、Macrobid)、リネゾリド(Zyvox)、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン(Novamox、Amoxil)、アンピシリン(Principen)、アズロシリン、カルベニシリン(Geocillin)、クロキサシリン(Tegopen)、ジクロキサシリン(Dynapen)、フルクロキサシリン(Floxapen)、メズロシリン(Mezlin)、メチシリン(Staphcillin)、ナフシリン(Unipen)、オキサシリン(Prostaphlin)、ペニシリンG(Pentids)、ペニシリンV(Veetids(Pen-Vee-K))、ピペラシリン(Pipracil)、ペニシリンG(Pfizerpen)、テモシリン(Negaban)、チカルシリン(Ticar)、アモキシシリン/クラブラン酸(Augmentin)、アンピシリン/スルバクタム(Unasyn)、ピペラシリン/タゾバクタム(Zosyn)、チカルシリン/クラブラン酸(Timentin)、バシトラシン、コリスチン(Coly-Mycin-S)、ポリミキシンB、シプロフロキサシン(Cipro、Ciproxin、Ciprobay)、エノキサシン(Penetrex)、ガチフロキサシン(Tequin)、ゲミフロキサシン(Factive)、レボフロキサシン(Levaquin)、ロメフロキサシン(Maxaquin)、モキシフロキサシン(Avelox)、ナリジクス酸(NegGram)、ノルフロキサシン(Noroxin)、オフロキサシン(Floxin、Ocuflox)、トロバフロキサシン(Trovan)、グレパフロキサシン(Raxar)、スパルフロキサシン(Zagam)、テマフロキサシン(Omniflox)、マフェニド(Sulfamylon)、スルファセタミド(Sulamyd、Bleph-10)、スルファジアジン(Micro-Sulfon)、スルファジアジン銀(Silvadene)、スルファジメトキシン(Di-Methox、Albon)、スルファメチゾール(Thiosulfil Forte)、スルファメトキサゾール(Gantanol)、スルファニルアミド、スルファサラジン(Azulfidine)、スルフィソキサゾール(Gantrisin)、トリメトプリム-スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール)(TMP-SMX)(Bactrim、Septra)、スルホンアミドクリソイジン(Prontosil)、デメクロサイクリン(Declomycin)、ドキシサイクリン(Vibramycin)、ミノサイクリン(Minocin)、オキシテトラサイクリン(Terramycin)、テトラサイクリン(Sumycin、Achromycin V、Steclin)、クロファジミン(Lamprene)、ダプソン(Avlosulfon)、カプレオマイシン(Capastat)、サイクロセリン(Seromycin)、エタンブトール(Myambutol)、エチオナミド(Trecator)、イソニアジド(I.N.H.)、ピラジナミド(Aldinamide)、リファンピシン(Rifadin、Rimactane)、リファブチン(Mycobutin)、リファペンチン(Priftin)、ストレプトマイシン、アルスフェナミン(Salvarsan)、クロラムフェニコール(Chloromycetin)、ホスホマイシン(Monurol、Monuril)、フシジン酸(Fucidin)、メトロニダゾール(Flagyl)、ムピロシン(Bactroban)、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン(Synercid)、チアンフェニコール、チゲサイクリン(Tigacyl)、チニダゾール(Tindamax、Fasigyn)、トリメトプリム(Pr
oloprim、Trimpex)及び/又はテイクソバクチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
略語
ACN アセトニトリル
Ac アセチル
Ac2O 無水酢酸
AcOEt、EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Boc2O ジ-tert-ブチルジカーボネート
Bu ブチル
CAN 硝酸アンモニウムセリウム
CBz カルボキシベンジル
CDI カルボニルジイミダゾール
CH3OH、MeOH メタノール
CsF フッ化セシウム
CuI ヨウ化銅
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
DIEA、DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMS ジメチルスルフィド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EEDQ N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン
Et エチル
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
iBu、i-Bu、isoBu イソブチル
iPr、i-Pr、isoPr イソプロピル
iPr2NEt N,N-ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LiOH 水酸化リチウム
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
Ms メシル
MsCl 塩化メシル
MTBE メチルtブチルエーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NBS N-ブロモコハク酸塩
NCS N-クロロコハク酸塩
NEt3 トリメチルアミン
NMP N-メチル-2-ピロリドン
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB 4-メトキシベンジルエーテル
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pr プロピル
Py、py ピリジン
RT 室温
T3P プロパンホスホン酸無水物
TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
TBAT テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルケイ酸塩
tBu、t-Bu tertブチル
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
TEA トリメチルアミン
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシラン
TMSBr ブロモトリメチルシラン
tR 保持時間
Troc 2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Zn(CN)2 シアン化亜鉛
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下において無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる2つの液体クロマトグラフィー(LC)法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、NMR
分光法及び質量分析を含む標準分析法によって確認した。
機器:WatersのAcquity Ultra Performance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 2.1mm×50mm、1.7μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O+0.05%FA;溶媒B:CH3CN+0.05%FA
流量:0.8mL/分
勾配:15%のBで0.24分間、勾配(15%→85%のB)で3.26分間、次いで85%のBで0.5分間
検出:UV(PDA)、ELS及びMS(EIモードでのSQ)
機器:株式会社島津製作所のLC-2010A HT
カラム:Athena、C18-WP、50mm×4.6mm、5μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1;溶媒B:H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
流量:3mL/分
勾配:30%のBで0.4分間、勾配(30%→100%のB)で3.4分間、次いで100%のBで0.8分間
検出:UV(220/254nm)
機器:DAD検出器を備えるAgilentの1100/1200シリーズLCシステム
カラム:Atlantis dC18(250×4.6)mm、5μm
カラム温度:周囲
移動相A:水中の0.1%TFA;移動相B:アセトニトリル
流量:1.0mL/分
勾配:
機器:PDA検出器を備える株式会社島津製作所のLC 20ADシステム
カラム:Phenomenex Gemini NX C18(150×4.6)mm、5μm
カラム温度:周囲
移動相A:水中の10mM NH4OAC、移動相B:アセトニトリル
流量:1.0mL/分
勾配:
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造1は、X1が窒素であり、PGが保護基であるN-保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造2のアミドを生成する(ここでL-BはC(O)N部分を含む)。次いで、構造2を脱保護して構造3を生成することができる。構造3を構造4(A-COOH)とカップリングして、第2のアミド結合を生成し、式I内の化合物を形成する。その化学反応を経路1に示す。
ン酸4-3を形成する。次いで該カルボン酸をカップリングして、アミド(L-B)を形成し、それが4-4である。そのヘテロアリール部分又はアリール部分A’を次いで更に誘導体化して、X11、X12、X13及びX14の位置に置換基を付加して、式Iの化合物を生成することができる。この化学反応を経路4に示す。
化合物を生成する。ここでLGは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造11を構造12とカップリングして、構造13を生成する。幾つかの実施形態では、LG1は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該LG1は、ハロゲン化物である。構造13をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造14を生成する。幾つかの実施形態では、構造13を、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、DMFである。構造14を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造15を生成する。構造15を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成する。この化学反応を経路6に示す。
テロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、DMFである。構造20を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造21を生成する。構造21を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成する。この化学反応を経路7に示す。
ある。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、DMFである。構造8-5を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造8-6を生成する。構造8-6を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物を生成する。この化学反応を経路8に示す。
、LG1はハロゲン化物であってよい)とカップリングして、構造9-4を生成する。構造9-4をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造9-5を生成する。幾つかの実施形態では、構造9-4は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、DMFである。構造9-5を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造9-6を生成する。構造9-6を経路1による構造3とカップリングして、式I内の化合物が生成される。この化学反応を経路9に示す。
al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491、及び国際公開第2014/037480号(103頁)を参照されたい。構造Bを還元して構造Cを生成することができる。Barraclough, P. et al.
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491を参照されたい。構造Cを光延反応条件で処理して、構造Dを生成することができる。構造BをDASTで処理して、構造Eを生成することができる。国際公開第2014/037480号を参照されたい。構造Aを重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Fを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。化合物Fを使用して構造Kを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Bを重水素化還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Gを生成することができる。構造GをDASTで処理して、構造Hを生成することができる。構造Fを使用して構造Kを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Gを使用して構造Iを生成することができる。構造JはHruby, V. J. et al. J. Am.
Chem. Soc. 1979, 101, 202-212に従って調製することができる。構造A~Jを使用して式Iの化合物を調製することができる。
ることができる。工程2では、保護アザスピロ[2.4]ヘプタンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL-B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程3では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
市販されている。工程2では、カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在
下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL-B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程3では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
-ブトキシ)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL-B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程2では、Boc保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
rt-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるL-B部分を生成する。一実施形態では、アミンは(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はDMFである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はHATUである。工程2では、Boc保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は4N塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
ドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸、CAS 90104-21-5;Ark Pharmか
ら購入されるシクロペンタ-1-エン-1,2-ジカルボン酸、CAS 3128-15-2;FCH Groupから市販されているイミダゾール,1H-イミダゾール-1,2-ジカ
ルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチルエステル、CAS 553650-00-3;Chem Impexから購入することができるBoc-L-オクタヒドロインドール-2-カルボン酸;国際公開第2004/111041号に開示の手順に従って調製することができる化合物:
;Aldrich Chemical Co.から入手可能な(S)-Boc-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸;Ark Pharmから入手可能な(1S,2S,5R)-3-(tert-ブトキシ
カルボニル)-3-アザビシクロ[3.3.0]ヘキサン-2-カルボン酸;Alfa Aesarから入手可能な(S)-3-Boc-チアゾリジン-2-カルボン酸;Arch Bioscience
から入手可能な(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-クロロピロリジン-2-カルボン酸;Ark Pharmから入手可能な(1S,3aR,6aS)-2-
(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸;国際公開第2004/007501号に開示のように調製することができる1,2-ピロリジンジカルボン酸,3-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]-,1-(1,1-ジメチルエチル)エステル,(2S,3R)が挙げられるが、これらに限定されない。Cbz基を除去することができ、アミノ基をアルキル化して、本発明の中心
コア化合物を生成することができる。
は、Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7によって開示されているように調製
することができる。
スキーム4-1:
工程1では、適切に置換されたジブロモ種を当該技術分野で既知のように適切なボロン酸とカップリングして、ビアリール及びトリアリール生成物の混合物を形成し、この混合物から所望のビアリール化合物を単離する。工程2では、適切に置換されたビアリール種を、活性マグネシウムを用いてグリニャール試薬へと変換する。工程3では、適切に置換されたアルデヒドを先に調製されたグリニャール試薬で処理することで、アルコールを形成する。工程4では、適切に置換されたアルコールを、当該技術分野で既知のように四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを用いて臭化物へと変換する。工程5では、適切に置換された臭化物を、活性マグネシウムを用いてグリニャール試薬へと変換する。
1.Herdeis,C.,et al.(1994) Liebigs Ann.Chem(11):1117-1120
スキーム5-1:
工程1では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程2では、適切に置換されたBoc保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。工程3では、適切に
置換されたアミンを当該技術分野で既知のようにCbz保護することで、保護されたカルボン酸を形成する。工程4では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のようにオルトゴナル保護することで、エステルを形成することができる。工程5では、適切に置換され、保護されたアルケンをカルベンに曝すことで、二環式の環を形成する。工程6では、適切に置換されたエステルを酸で鹸化することで、カルボン酸を遊離させる。工程7では、適切に置換されたCbz保護種を水素で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
1.Vasil‘eva,T.P.(2003)Russ.Chem.Bull.52(4):958-960
スキーム5-2:
工程1では、適切に置換された硫化物を当該技術分野で既知のようにスルホキシドへと酸化する。代替的には、工程2において、適切に置換された硫化物を当該技術分野で既知のようにスルホンへと酸化する。工程3では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程4では、適切に置換されたBoc保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
工程1では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように塩化アシルへと変換する。工程2では、適切に置換された塩化アシルを当該技術分野で既知のようにワインレブアミドへと変換する。工程3では、適切に置換されたワインレブアミドをグリニャール試薬と反応させることで、ケトンを得る。錯体グリニャール試薬の合成を実施例4に記載する。工程4では、適切に置換されたカルバメート保護アミンを脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
スキーム5-5:
工程1では、適切に置換されたカルボン酸を、当該技術分野で既知のようにワインレブアミドへと変換する。工程2では、適切に置換されたワインレブアミドを当該技術分野で既知のように還元することで、アルデヒドを得る。工程3では、適切に置換されたアルデヒドをアミンに曝してシッフ塩基を形成し、これを続いて工程4においてクエンチする。工程4では、適切に置換されたシッフ塩基を適切な求核試薬に曝し、アミン錯体を形成する。工程5では、適切に置換されたBoc保護種を酸で脱保護することで、遊離アミンを遊離させる。
1.Prosser,A.R.and D.C.Liotta(2015) Tetrahedron Lett.56(23):3005-3007
スキーム5-6:
工程1では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにTMS-Clに曝すことで、シリルエーテルを得る。工程2では、適切に置換されたシリルエーテルをシアン化ナトリウムに曝すことで、シアノ種を得る。工程3では、適切に置換されたシアノ種を当該技術分野で既知のように還元することで、アルデヒドを得る。工程4では、適切に置換されたアルデヒドをボランで更に還元することで、アルコールを得る。工程5では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のように酸化することで、カルボン酸を得る。工程6では、適切に置換されたカルボン酸を当該技術分野で既知のように適切に置換されたアミンにカップリングすることで、アミドを形成する。工程7では、適切に置換されたエステルを、その後のメチルグリニャール試薬による攻撃を伴うワインレブアミドのin situ形成によってメチルケトンへと変換する。工程8では、適切に置換されたメチルケトンを臭素に曝すことで、臭化物を得る。適切な出発物質を選ぶことにより、不斉中心の全ての混合物を記載のように調製することができる。
1.Babler,J.H.(1987)Synth.Commun.17(1):77-84
2.Mas,T.,et al.(2002)ARKIVOC(Gainesville,FL,U.S.)(5):48-61
3.Lebedev,A.Y.,et al.(2005)J.Org.Chem.70(2):596-602
スキーム6-1:
工程1では、適切に置換されたニトロ種を当該技術分野で既知のようにパラジウムで還元することで、アミンを得る。工程2では、適切に置換されたアルケン種を当該技術分野
で既知のようにエタノールの同時添加により臭素化することで、臭化物種を得る。工程3では、適切に置換された互変異性体の混合物を当該技術分野で既知のように先に調製された臭化物種に曝すことで、2つの異性体を得る。各互変異性体に対応する適切に置換された異性体を分離しても、又は後続の反応に混合物として使用し、その後の工程で分離してもよい。工程4では、適切に置換されたケタール種を当該技術分野で既知のように脱保護し、続いて酸の存在下で環化する。工程5では、適切に置換されたシアノ種を強酸に曝すことで、第一級アミドを得る。工程6では、適切に置換された複素環を適切なリンカーの臭化物種に曝すことで、適切に保護された種を得る。この合成プロトコルの若干の修正によって様々な5-5縮合二環系を適切に調製することができ、別の非限定的な例を、第一級アミドの形成及びリンカーの導入について同じ条件を用いる工程5~工程12に提示する。工程7では、適切に置換されたアリール種を当該技術分野で既知のように臭素化する。工程8では、適切に置換されたエーテル種を当該技術分野で既知のようにパラジウムで脱保護することで、アルコールを得る。工程9では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のように酸化することで、アルデヒドを得る。工程10では、適切に置換されたアルデヒドをヒドラジンに曝して初めにシッフ塩基を形成し、続いて環化して二環系を得る。工程11では、適切に置換された二環系を当該技術分野で既知のようにヨウ素化する。工程12では、適切に置換されたヨウ化物をシアン化ナトリウムに曝すことで、シアノ種を得る。
スキーム6-3:
工程1では、適切に置換され、保護されたアニリンを当該技術分野で既知のようにスルホンアミドへと変換する。工程2では、適切に置換されたアルコールを当該技術分野で既知のようにトリフルオロスルホンアミドへと変換する。工程3では、先に調製された試薬を水素化ナトリウムに曝すことで、それらの付加物を得る。工程4では、適切に置換されたケタールを強ルイス酸に曝すことで、脱保護及びその後のビアリール種への環化をもたらす。工程5では、適切に置換されたスルホンアミドを塩基の存在下で脱保護することで、遊離アミンを得る。代替的な実施形態では、この合成プロトコルを他のアニリン異性体に適用することで、代替的な位置に置換基を生じさせることができる。
1.Thompson,A.L.S.,et al.(2005)Synthesis(4):547-550
スキーム6-4:
工程1では、適切に置換されたインドールを当該技術分野で既知のようにアシル化する。工程2では、適切に置換された複素環を適切なリンカーの臭化物種に曝すことで、適切に保護された種を得る。工程3では、適切に置換されたアリールブロミドをボロン酸に曝すことで、アリール種を得る。工程4では、適切に置換されたベンジルアルコールを水素ガス及びパラジウムの存在下で脱保護することで、遊離アルコールを得る。工程5では、適切に置換されたフェノールをスルホン酸無水物に曝すことで、脱離基を得る。工程6では、適切に置換されたアリール種を当該技術分野で既知のようにボロン酸へと変換する。工程7では、適切に置換されたボロン酸を臭化銅に曝すことで、アリールブロミド種を得る。代替的な実施形態では、この合成プロトコルを単に他のインドール異性体に適用することで、代替的な位置に置換基を生じさせることができる。
スキーム7-1:
工程1では、適切に置換されたアリール化合物を臭化物に曝すことで、スルホン酸置換種を得る。工程2では、適切に置換されたスルホン酸種を当該技術分野で既知のように塩素化する。
スキーム1. (((2S,4R)-1-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニル)アミノ)メチル)-o-カルボラン(1)及び(2S,4R)-1-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニル)アミノ)メチル)-nido-ドデカヒドロウンデカボレートのリチウム塩(8)の合成
DMF(10容量)中の(((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニル)アミノ)メチル)-o-カルボランヒドロクロリド(8-S1、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(8-S2、1.2当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(3当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:9.04(s,2H)、8.86(t,J=6.2Hz,1H)、8.43(s,1H)、7.88~7.81(m,2H)、5.86~5.82(m,1H)、5.61~5.47(m,2H)、4.68~4.67(m,1H)、4.38(t,J=8.6Hz,1H)、4.25~4.16(m,1H)、3.92~3.77(m,4H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、2.30~1.30(br,10H)。
EtOH(10容量)中の化合物1(1当量)の溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(0.9当量)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応の完了後に
反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物8を得た。1H NMR(400MHz,D2O) δ:8.30(s,2H)、7.66~7.60(m,1H)、7.16~6.95(m,2H)、5.47~4.99(m,3H)、4.67~4.65(m,2H)、4.62~3.95(m,2H)、3.49~3.09(m,3H)、2.49(s,3H)、2.47(s,3H)、2.02~1.30(br,10H)。
)ブタノエート(2-S2):
0℃で20分間撹拌したLiOH・H2O(6.6g、157.7mmol)、4Å分子篩(39g)及びDMF(70mL)の混合物に、L-メチオニンメチルエステルヒドロクロリド(2-S1、15.0g、75.1mmol)を添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、この混合物に3-ブロモプロパ-1-イン(10.6g、90.1)を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液をEtOAc(100mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→15:1で溶出)によって精製することで、2-S2(8.8g、収率58.6%)を薄色の(light)油として得た。LC/MS(ESI)m/z:
202(M+H)+。
(S)-メチル4-(メチルチオ)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ブタノエート(2-S2、8.8g、43.8mmol)、K2CO3(18.1g、131.4mmol)、EtOAc(150mL)及び水(150mL)の混合物に、CbzCl(11.2g、65.7mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で一晩撹拌した。混合物を、0℃で10%HCl水溶液をpH約3まで添加することによってクエンチした。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1で溶出)によって精製することで、2-S3(12.9g、収率87.9%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:336(M+H)+。
MeOH(100mL)及び水(100mL)中の(S)-メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート(2-S3、12.9g、38.5mmol)の溶液に、NaIO4(8.7g、40.4mmol)を0℃で少量ずつ添加した。混合物をこの温度で4時間撹拌した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、S4(12g、収率88.8%)を黄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:352(M+H)+。
キシレン(8mL)中の(2S)-メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-4-(メチルスルフィニル)ブタノエート(2-S4、2.0g、5.69mmol)の溶液を140℃で2日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=25:1→20:1で溶出)によって精製することで、2-S5(480mg、収率23.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
THF(8mL)中の(S)-メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ブタ-3-エノエート(2-S5、480mg、1.65mmol)の溶液にCo2(CO)8(81.4mg、0.24mmol)を添加し
た。反応混合物をCO雰囲気(50psi)で加圧し、100℃で一晩混合した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4:1→2:1で溶出)によって精製することで、2-S6(130mg、収率18.8%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:316(M+H)+。
MeOH(1mL)及びTHF(1mL)中の(1S)-2-ベンジル1-メチル5-オキソ-1,5,6,6a-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1,2(3H)-ジカルボキシレート(2-S6、130mg、0.41mmol)の溶液にPd/C(13mg)を添加し、反応混合物を水素(バルーン)雰囲気下において0℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、2-S7(120mg、収率92.6%)を黄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:318(M+H)+。
MeOH(3mL)中の(1S,3aS,6aR)-2-ベンジル1-メチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1,2(1H)-ジカルボキシレート(2-S7、120mg、0.38mmol)の溶液に、NaBH4(14.3mg)を窒素雰囲気下において0℃で添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(15mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3:1→2:1で溶出)によって精製することで、2-S8(90mg、収率74.4%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:320(M+H)+。
DCM(5mL)中の(1S,3aS,6aR)-2-ベンジル1-メチル5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1,2(1H)-ジカルボキシレート(2-S8、143mg、0.45mmol)の溶液に、4-フルオロフェニルチオノクロロホルメート(127.7mg、0.67mmol)及びDMAP(164.3mg、1.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)及びブラインで続けて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→4:1)によって精製することで、2-S9(110mg、収率51.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:496(M+Na)+。
1,4-ジオキサン(3mL)中の(1S,3aS,6aR)-2-ベンジル1-メチル5-(((4-フルオロフェノキシ)カルボノチオイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1,2(1H)-ジカルボキシレート(2-S9、110mg、0.23mmol)の溶液に、1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(Vazo、18.9mg、0.12mmol)及びトリス(トリメチルシリル)シラン(86.8mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を105℃で40分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=40:1→10:1で溶出)によって精製することで、2-S10(68mg、収率97.5%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)+。
THF(3mL)中の(1S,3aS,6aR)-2-ベンジル1-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1,2(1H)-ジカルボキシレート(2-S10、68mg、0.22mmol)の溶液に、1M NaOH水溶液(0.44mL、0.44mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をEt2O(2×10mL)で洗浄した。水層を2N HCl水溶液でpH約3まで酸性化し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、2-S11(40mg、収率61.7%)を薄色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:290(M+H)+。
DCE(4mL)中の(1S,3aS,6aR)-2-((ベンジルオキシ)カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(2-S11、40mg、0.14mmol)、6-ブロモピリジン-2-アミン(25mg、0.14mmol)及びEEDQ(69.2mg、0.28mmol)の混合物にDIPEA(54.2mg、0.42mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下において90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→10:1で溶出)によって精製することで、2-S12(30mg、収率48.4%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:444(M+H)+。
AcOH(1.5mL)中の(1S,3aS,6aR)-ベンジル1-((6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2-S12、30mg、0.07mmol)の溶液に、30%HBr/AcOH溶液(0.3mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷冷NaHCO3水溶液中に注ぎ、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、2-S13(25mg、粗)を褐色の油として得た。この粗生成物を更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:310(M+H)+。
DMF(2mL)中の(1S,3aS,6aR)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(2-S13、25mg、0.08mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(25mg、0.08mmol)及びHATU(45.6mg、0.12mmol)の混合物にDIPEA(31mg、0.24mm
ol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、2(5mg、収率16.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.97(s,1H)、9.04(s,2H)、8.43(s,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,1H)、7.87~7.85(m,2H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.32(d,J=7.7Hz,1H)、5.74(d,J=17.3Hz,1H)、5.62(d,J=17.2Hz,1H)、4.42(d,J=2.8Hz,1H)、4.09~4.03(m,1H)、3.67~3.63(m,1H)、2.87~2.84(m,1H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、1.98~1.58(m,7H)。LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、以下の工程:1)EEDQ又はHATU等のカップリング試薬を用いることによるB環とC環との間のアミド結合の形成、2)酸を用いたBoc基の除去、及び3)HATUを用いたC環(既にB環に連結した)とA環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。C環及びB環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。A環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
DCE(10mL)中の3-S1(230mg、0.902mmol)、6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(169mg、0.902mmol)及びEEDQ(446mg、1.80mmol)の混合物にDIPEA(0.6mL、3.61mmol)
を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→10:1で溶出)によって精製することで、3-S2(100mg、収率26.2%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
ジオキサン(2mL)中の3-S2(100mg、0.236mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン溶液(1mL、2M)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、3-S3(105mg、収率100%)を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
DMF中の2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(24mg、0.078mmol)の混合物にDIPEA(0.03mL、0.195mmol)、HATU(37.0mg、0.097mmol)及び3-S3(21.0mg、0.065mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、3(2.5mg、収率6.27%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.54(s,1H)、7.79(s,2H)、7.54(d,J=7.9Hz,1H)、7.36(d,J=7.9Hz,1H)、5.63(q,J=16.8Hz,2H)、4.50(s,1H)、4.22(s,1H)、2.75(s,3H)、2.71~2.66(m,3H)、2.41(s,1H)、2.30(d,J=15.1Hz,1H)、2.09(m,3H)、1.88(m,5H)、1.69(d,J=6.7Hz,1H)、1.34(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:616(M+H)+。
ム-d) δ 0.87(dd,J=2.3,5.4Hz,1H)、1.14(t,J=5.5Hz,1H)、1.32(s,3H)、1.62(s,3H)、1.68(s,3H)、2.07(dd,J=8.6,13.3Hz,1H)、2.55(dd,J=2.7,13.3Hz,1H)、2.72(s,3H)、2.76(s,3H)、2.80(s,3H)、3.05(dd,J=2.3,5.5Hz,1H)、4.58(dd,J=2.7,8.7Hz,1H)、5.68(s,2H)、7.01(t,J=8.0Hz,1H)、7.10(s,1H)、7.23~7..29(m,2H)、7.35(s,1H)、8.47(d,J=1.6Hz,1H)、8.90(s,2H)。19F δ -115.9。
ル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ホルムアミド}-3-フェニルプロパン酸:1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,2H)、8.41(s,1H)、7.52(s,1H)、7.30~7.16(m,5H)、5.88(d,J=17.7Hz,1H)、5.75(d,J=17.8Hz,1H)、4.72~4.68(m,1H)、4.37~4.32(m,1H)、3.38~3.36(m,1H)、3.25~3.20(m,1H)、2.97~2.91(m,1H)、2.81~2.65(m,9H)、2.34~2.28(m,1H)、1.75~1.70(m,1H)、1.22(s,3H)、1.07~1.02(m,1H)、0.87~0.83(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:595(M+H)+。
1.90(m,1H)、0.89(q,J=4.6Hz,1H)、0.83~0.79(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:575(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、C環上に求核R201基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ピペリジンを他の求核試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がピペリジンの代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、アゼチジン、6-アザスピロ[2.5]オクタン及び2-アザスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられる。
.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4-S2):
MeCN(2mL)中の4-S1(25mg、0.05mmol)の混合物にDIPEA(0.035mL、0.2mmol)、ピペリジン(4mg、0.055mmol)及びNaIを0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40:1→30:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(8mg、収率33.3%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:493(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の4-S2(8mg、0.016mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物(10mg、収率100%)を褐色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:393(M+H)+。
DMF(2mL)中の4-S3(10mg、0.025mmol)及び4-S4(7.75mg、0.025mmol)の溶液に、HATU(17.1mg、0.045mmol)及びDIPEA(0.018mL、0.10mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、4(2.1mg、収率12.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.02(s,2H)、8.56(s,1H)、7.81(s,2H)、7.57(d,J=7.9Hz,1H)、7.41(d,J=7.9Hz,1H)、5.82(d,J=17.2Hz,1H)、5.67(d,J=17.2Hz,1H)、5.35~5.33(m,1H)、4.68(t,J=7.2Hz,1H)、3.04(d,J=7.3Hz,2H)、2.75(s,3H)、2.70(d,J=2.0Hz,4H)、2.66(d,J=8.4Hz,2H)、2.20(t,J=7.2Hz,2H)、2.13(s,3H)、2.04(s,2H)、1.83(s,4H)、1.60(s,4H)。LC/MS(ESI)m/z:685(M+H)+。
(m,2H)、2.04(s,3H)、1.72~1.74(m,1H)、1.03~1.06(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:714/716(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、HATU、又はTBTU等の別のペプチドカップリング試薬を用いたC環(既にB環に連結した)とA環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。C環及びB環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。A環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
1(m,1H)、7.89~7.82(m,2H)、5.82~5.78(m,1H)、5.61~5.43(m,2H)、4.39(t,J=8.3Hz,1H)、4.22~3.80(m,4H)、3.73~3.72(m,3H)、3.51~3.36(m,2H)、3.17~3.10(m,3H)、2.69(s,3H)、2.64(s,3H)、2.11~1.98(m,1H)。
H)、4.51~4.47(m,1H)、3.56~3.54(m,1H)、2.77(s,3H)、2.76(s,3H)、2.70(s,3H)、2.62~2.56(m,1H)、2.22~2.17(m,1H)、1.40(s,3H)、1.22~1.20(m,1H)、1.19~1.10(m,1H)、0.97~0.99(m,1H)。
)、5.95(d,J=17.2Hz,1H)、5.58(d,J=17.2Hz,1H)、4.58~4.56(m,1H)、3.62~3.60(m,1H)、2.69(s,3H)、2.64(s,3H)、2.47~2.46(m,1H)、2.11~2.09(m,1H)、1.32(s,3H)、1.01~1.00(m,1H)、0.86~0.83(m,1H)。
H)、1.35(s,3H)、0.99~0.92(m,2H)。
ミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(3,3-ジメチルブチル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(80):1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:9.03(s,2H)、8.32(s,1H)、7.75~7.73(m,1H)、7.63(s,1H)、5.96(d,J=17.2Hz,1H)、5.67(d,J=17.2Hz,1H)、4.14~4.12(m,1H)、3.86~3.75(m,4H)、3.50~3.49(m,1H)、3.06~3.00(m,2H)、2.66(s,3H)、2.61(s,3H)、2.49~2.33(m,1H)、1.90~1.89(m,1H)、1.30~1.28(s,5H)、1.00~0.99(m,1H)、0.98(s,9H)。
16.0Hz,1H)、5.82(d,J=16.0Hz,1H)、4.64(m,1H)、3.73(m,1H)、3.58(d,J=1.2Hz,2H)、3.43(s,3H)、2.76(s,6H)、2.70(s,3H)、2.62(m,1H)、2.54(m,1H)、2.14(s,3H)、1.34(t,J=5.5Hz,1H)、1.09(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:646(M+H)+。
8.92(d,J=1.1Hz,2H)、7.60(m,3H)、7.38(d,J=7.9Hz,1H)、5.80(m,1H)、5.65(m,1H)、4.53(m,1H)、3.53(m,1H)、2.76(s,3H)、2.71(s,3H)、2.63(m,1H)、2.31(m,1H)、2.12(s,3H)、1.40(s,3H)、1.10(m,1H)、1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:620(M+H)+。
イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミド(141):1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.73~0.89(m,2H)、1.88~1.96(m,1H)、2.03(s,4H)、2.67(s,3H)、2.70(s,3H)、3.91(d,J=9.6Hz,1H)、4.02~4.11(m,1H)、4.62(d,J=5.4Hz,1H)、5.65~5.80(m,2H)、7.41(d,J=7.9Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、8.60(s,1H)、9.26(d,J=1.3Hz,1H)、9.34(s,2H)、10.30(s,1H)。
NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.93(s,2H)、8.47(s,1H)、7.71(s,2H)、7.47(d,J=7.9Hz,1H)、7.31(dd,J=7.9,2.2Hz,1H)、5.69(m,1H)、5.57(m,1H)、4.54(m,1H)、3.67~3.29(m,3H)、3.05~2.88(m,1H)、2.66(s,3H)、2.61(s,3H)、2.18~1.88(m,6H)、1.94~1.73(m,2H)、1.65(m,1H)、1.21(m,1H)、1.06~0.93(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:749(M+H)+。
,DMSO-d6) δ 0.94~0.98(m,1H)、1.02~1.08(m,1H)、1.33(s,3H)、1.97~2.14(m,4H)、2.54~2.60(m,1H)、2.68(s,3H)、2.71(s,3H)、3.59~3.66(m,1H)、4.40(dd,J=5.1,9.2Hz,1H)、5.62(d,J=17.0Hz,1H)、5.91(d,J=17.1Hz,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、8.84(d,J=2.0Hz,1H)、9.02(d,J=2.0Hz,1H)、9.14(s,2H)、10.27(s,1H)。
.45(m,1H)、5.69(d,J=17.2Hz,1H)、6.00(d,J=17.2Hz,1H)、6.90(s,2H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.93(s,2H)、9.20(s,1H)、10.27(s,1H)。
、1.38(s,3H)、1.08~1.11(m,1H)、1.00~1.02(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:603/605(M+H)+。
.68~4.62(m,1H)、4.30~4.22(m,1H)、3.94~3.83(m,1H)、2.89(s,3H)、2.68(s,3H)、2.67(s,3H)、2.24~2.16(m,1H)、2.13~2.04(m,1H)、1.99(s,3H)、1.64(d,J=21.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:623(M+H)+。
(s,2H)、9.21(d,J=1.2Hz,1H)、8.69(d,J=1.2Hz,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、5.90(d,J=20.0Hz,1H)、5.75(d,J=20.0Hz,1H)、4.54(m,1H)、3.54(m,1H)、2.76(s,3H)、2.63(m,1H)、2.31(m,1H)、2.11(s,3H)、1.41(s,3H)、1.10(t,J=4.0Hz,1H)、1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:604/606(M+H)+。
]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド:1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.04(s,2H)、8.67(t,J=1.9Hz,1H)、7.85(d,J=1.7Hz,1H)、7.54(d,J=7.9Hz,1H)、7.41~7.33(m,1H)、5.98~5.64(m,4H)、4.59(dd,J=9.2,4.9Hz,1H)、3.84(dd,J=5.7,2.7Hz,1H)、3.39(d,J=16.1Hz,1H)、3.16(d,J=16.1Hz,1H)、2.85~2.62(m,6H)、2.52(dd,J=13.5,5.2Hz,1H)、2.33(d,J=20.8Hz,3H)、2.13~1.98(m,3H)、1.60(s,1H)、1.42~1.37(m,1H)、1.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:716(M+H)+。
THF(15mL)中の10-S1(1g、2.34mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(517mg、3.52mmol)及びPPh3(1.22g、4.68mmol)の溶液に、DIAD(0.92mL、4.68mmol)を窒素雰囲気下において0℃で滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られる混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1→3:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(1.25g、収率96.1%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:555/557(M+H)+。
EtOH(10mL)中の10-S2(1.2g、2.16mmol)の溶液にヒドラジン水和物(1mL、85%)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80:1→5:1で溶出)によって精製することで、10-S3(500mg、収率52.4%)を淡黄色の油として得た。LC/M
S(ESI)m/z:425/427(M+H)+。
MeOH(5mL)中の10-S3(500mg、1.18mmol)の溶液に、NaBH3CN(148mg、2.36mmol)及び15%ホルムアルデヒド水溶液(0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1で溶出)によって精製し、続いて分取HPLCを行うことで、10-S4(90mg、収率16.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:453/455(M+H)+。
DCM(3mL)中の10-S4(90mg、0.21mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで、10-S5(65mg、収率94.6%)を黄色の固体として得た。粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:353/355(M+H)+。
DMF(3mL)中の10-S5(90mg、0.20mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(75mg、0.24mmol)及びHATU(152mg、0.40mmol)の溶液にDIPEA(0.13mL、0.80mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLCによって精製することで、10(35mg、収率27.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,2H)、8.52(s,1H)、7.75(s,2H)、7.53(d,J=7.6Hz,1H)、7.37(d,J=8.0Hz,1H)、5.78~5.82(m,1H)、5.62~5.67(m,1H)、5.10~5.12(m,1H)、3.82~3.85(m,1H)、3.42~3.48(m,1H)、2.73~2.86(m,10H)、2.69(s,3H)、2.47~2.52(m,1H)、2.06(s,3H)、1.79~1.81(m,1H)、0.89~0.92(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:645/647(M+H)+。
DCM(5mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(11-S1、300mg、0.94mmol)の溶液に、4-フルオロフェニルチオノクロロホルメート(213.5mg、1.12mmol)及びDMAP(344.6mg、2.82mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→10:1で溶出)によって精製することで、11-S2(338mg、収率94.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:404(M+Na)+。
1,4-ジオキサン(3mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチル5-(((4-フルオロフェノキシ)カルボノチオイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(11-S2、338mg、0.89mmol)の溶液に、1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(Vazo、73.0mg、0.45mmol)及びトリス(トリメチルシリル)シラン(330.9mg、1.33mmol)を添加した。反応混合物を105℃で40分間、室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=40:1→10:1で溶出)によって精製することで、11-S3(73mg、収率38.8%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:156(M+H-56)+。
DCM(3mL)中の(3aR,6aS)-tert-ブチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(11-S3、73mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、11-S4(70mg、収率100%)を得た。この粗物質を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:112(M+H)+。
MeCN(3mL)中の(3aR,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(11-S4、35mg、0.3mmol)及びDIPEA(77.4mmol、0.6mmol)の混合物に、(3S)-tert-ブチル3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(S5、100mg、0.20mmol)及びNaI(32mg、0.2mmol)を0℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1→1:1)によって精製することで、11-S6(30mg、収率28.9%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+。
1,4-ジオキサン(1mL)中の(3S)-tert-ブチル3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(11-S6、30mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N HCl溶液を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて11-S7(30mg、収率100%)を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。
ン-2-イル)-5-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(11):
DMF(2mL)中の(3S)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(11-S7、20mg、0.05mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(14.8mg、0.05mmol)及びHATU(28.5mg、0.08mmol)の混合物にDIPEA(19.3mg、0.15mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取TLCによって精製することで、11(1.1mg、収率3.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(d,J=2.8Hz,2H)、8.56(d,J=5.3Hz,1H)、7.79~7.76(m,2H)、7.58~7.54(m,1H)、7.44~7.39(m,1H)、5.83~5.79(d,1H)、5.69~5.64(s,1H)、3.93~3.86(m,2H)、3.49~3.46(m,1H)、2.97~2.93(m,2H)、2.75(s,3H)、2.70(s,3H)、2.10(d,J=18.6Hz,3H)、1.40~1.26(m,13H)。LC/MS(ESI)m/z:711(M+H)+。
THF(50mL)中のベンジルアミン(6g、56.1mmol)の溶液に、12-S1(4.55g、56.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、THF(100mL)に溶解した。塩化アクリロイル(5.55g、61.7mmol)を溶液に0℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1→3:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(3.5g、収率25.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
EtOH(30mL)中の12-S2(3.5g、14.3mmol)の溶液にPd/C(10mol%、151mg)を添加した。混合物を窒素でパージし、水素でパージし、水素(バルーン)雰囲気下において室温で1.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固させることで、表題化合物(3.2g、収率90.2%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
THF(45mL)中の12-S3(3.2g、13.0mmol)の溶液に、LiBH4(566mg、26.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(2.2g、収率77.3%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:220(M+H)+。
DCM(45mL)中の12-S4(2.2g、10.0mmol)の溶液に、窒素雰囲気下においてEt3N(3.47mL、25.0mmol)及びMsCl(1.72g、15mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、アセトン(25mL)で希釈した。NaI(4.50g、30.0mmol)を添加した後、混合物を還流で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残りの残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1→3:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(1.5g、収率45.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:330(M+H)+。
THF(45mL)中の12-S5(1.5g、4.56mmol)の溶液に、窒素雰囲気下においてLiHMDS(THF中の1M溶液、13.68mL、13.68mmol)を-20℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において-20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=8:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(600mg、収率65.5%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:202(M+H)+。
THF(45mL)中の12-S6(600mg、2.99mmol)の溶液に、窒素雰囲気下においてBH3・THF(THF中の1M溶液、8.97mL、8.97mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で3時間撹拌した。反応混合物をMeOHにより0℃でクエンチし、濃縮した。残りの残渣をEtOH(4.5mL)及び水(0.5mL)で希釈した後、100℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、
EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(300mg、収率53.7%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:188(M+H)+。
EtOH(35mL)中の化合物12-S7(300mg、1.6mmol)及び濃HCl(0.27mL)の溶液にPd/C(60mg)を添加した。混合物を窒素でパージし、水素(バルーン)雰囲気下において室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させることで、表題化合物(180mg、収率65.9%)を淡褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:98(M+H)+。
MeCN(2mL)中の12-S9(80mg、0.19mmol)の溶液にDIPEA(0.13mL、0.76mmol)、12-S8(18.5mg、0.19mmol)及びNaIを0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残りの残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(21mg、収率21.9%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:505(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の12-S10(21mg、0.042mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物(25mg、収率100%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:405(M+H)+。
DMF(2mL)中の12-S11(25mg、0.042mmol)及び12-S12(13.02mg、0.042mmol)の溶液に、HATU(28.7mg、0.076mmol)及びDIPEA(0.029mL、0.168mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、12(2.1mg、収率7.2%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.56(s,1H)、7.80(s,2H)、7.58(d,J=8.2Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、5.82(d,J=17.1Hz,1H)、5.67(d,J=17.1Hz,1H)、5.34(t,J=4.6Hz,1H)、4.70(d,J=4.2Hz,1H)、2.75(d,J=5.0Hz,4H)、2.70(s,3H)、2.57~2.47(m,4H)、2.38~2.27(m,4H)、2.22~2.17(m,2H)、2.12(s,3H)、2.02(d,J=7.8Hz,2H)、1.49~1.46(m,1H)、1.39(d,J=6.8
Hz,1H)、1.10~1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:697(M+H)+。
CHCl3(200mL)中の2-ブロモ-5-イソプロピルピリジン(14-S1、3g、1当量)の撹拌溶液に3-クロロベンゾペルオキシ酸(10g、3当量)を添加した。反応混合物を50℃に完了するまで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加した。有機層及び水層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。残渣をSiO2ゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOHで溶出)によって精製することで、14-S2(2.6g、80%)を得た。
3):
DCM(100mL)中の14-S2(812mg、1当量)及び2-メチルプロパン-2-アミン(1.97mL、5当量)の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.7mL、1.1当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で滴加した。反応混合物を0℃~5℃で1時間撹拌し、TFAA溶液(5mLのDCM中0.7mL、I当量)、続いて2-メチルプロパン-2-アミン(0.4mL、1当量)を添加した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で中和した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=3:1により溶出)によって精製することで、14-S3(397mg、39%)を得た。
TFA(10mL)を14-S3(397mg)に添加し、反応混合物を70℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をDCM(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、14-S4(316mg、定量的収率)を得た
DCM(8mL)中の(1R、3S、5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(99mg、1当量)、14-S4(89mg、1当量)の撹拌溶液にピリジン(0.17mL、5当量)を添加した。次いで、POCl3(0.04mL、2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。次いで、反応物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和し、水層をDCM(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、14-S5(130mg、73%)を得た。
DCM(5mL)中の14-S5(130mg)の溶液にTFA(5mL)を添加した。得られる溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、14-S6をTFA塩(135mg、定量的収率)として得た。
DMF(8mL)及びDIPEA(0.17ml、5当量)中の14-S6(72mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(50mg、1.2当量)の溶液に、HATU(70mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(25mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1
0:1により溶出)によって精製することで、14(84mg、82%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.11(s,1H)、9.05(s,2H)、8.45(s,1H)、7.87(s,2H)、7.75(d,1H,J=8.3Hz)、7.54(d,1H,J=8.3Hz)、5.91(d,1H,J=17.5Hz)、5.59(d,1H,J=17.5Hz)、4.41~4.46(m,1H)、3.58(t,1H,J=5.4Hz)、3.16~3.19(m,1H)、2.89~2.97(m,1H)、2.70(s,3H)、2.68(s,3H)、2.54~2.58(m,1H)、2.01~2.09(m,1H)、1.33(s,3H)、1.16~1.27(m,1H)、1.03~1.09(m,6H)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、以下の工程:1)初めにPOCl3を用いて塩化アシルB環を生成することによるB環とC環との間のアミド結合の形成、2)酸を用いたBoc基の除去、及び3)HATUを用いたC環(既にB環に連結した)とA環との間のアミド結合の形成により化合物を合成する非限定的な一方法を示す。C環及びB環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。A環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。C環に連結したB環をHATUカップリングの前に更に官能基化することができることが当業者には更に認識される。付加的な官能基化としては、スティレクロスカップリング及びウルマンクロスカップリングが挙げられる。
ジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(15-S3):
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(15-S1、483mg、2.0mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(15-S2、374mg、2.0mmol)を無水DCM(15mL)に溶解した。反応物を氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン(0.5mL、6.0mmol)を一度に添加し、続いてPOCl3(200μL、2.0mmol)を添加した。添加の完了後に混合物を0℃で4時間撹拌し、反応物を水(15mL)でクエンチした。水相をDCM(15mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、15-S3(595mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主回転異性体) δ 0.61(dd,J=2.4,5.3Hz,1H)、0.68(t,J=5.6Hz,1H)、1.20(s,3H)、1.38(s,9H)、1.88~1.98(m,1H)、2.11(s,3H)、2.37~2.45(m,1H)、3.12(s,1H)、4.06(dd,J=6.6,8.9Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、10.17(s,1H) ppm。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(15-S3、595mg)を4N HClジオキサン(3.0mL)に溶解し、得られる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣(15-S4)を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
DMF(2.0mL)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(15-S4、87mg、0.25mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)酢酸(15-S5、78mg、0.25mmol)の溶液にHATU(114mg、0.3mmol)を添加し、続いてDIEA(4.0当量)を室温で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を10%炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、15(136.1mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主回転異性体) δ 1.02(t,J=5.4Hz,1H)、1.07~1.13(m,1H 1.33(s,3H)、2.04(s,3H)、2.05~2.11(m,1H)、2.56(dd,J=9.2,13.3Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.70(s,3H)、3.54~3.62(m,1H)、4.35~4.48(m,1H)、5.72(d,J=17.2Hz,1H)、6.04(d,J=17.3Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、8.60(s,1H)、9.30(s,1H)、9.34(s,2H)、10.27(s,1H) ppm。LC(方法A):tR=1.71分。LC/MS(EI)m/
z:[M+H]+ 605.44。
ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.66(s,1H)、9.03(s,2H)、8.41(s,1H)、8.28~8.29(m,1H)、8.01~8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.85(m,2H)、7.72~7.76(m,1H)、7.06~7.09(m,1H)、5.82~5.86(d,J=17.2Hz,1H)、5.63~5.74(d,J=17.2Hz,1H)、5.62(m,0.5H)、5.49(m,0.5H)、4.69~4.73(m,1H)、4.23~4.28(m,1H)、3.95~4.08(m,1H)、2.67(s,3H)、2.64(s,3H)、2.53~2.58(m,1H)、2.11~2.21(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:502(M+H)+。
ミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-5-メチル-N-(6-(ピリジン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.42(s,1H)、9.01(s,2H)、8.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(m,1H)、7.91~7.82(m,3H)、7.60(dd,J=1.6,1.6Hz,1H)、7.16(m,1H)、7.07(m,1H)、6.81~6.77(m,1H)、6.07(d,J=17.6Hz,1H)、5.64(d,J=17.6Hz,1H)、4.41(dd,J=9.2,9.2Hz,1H)、3.62(dd,J=5.6,5.6Hz,1H)、2.72~2.62(m,9H)、2.43(d,J=12.0Hz,1H)、1.96(dd,J=13.2,13.2Hz,1H)、1.29(s,3H)、0.98(t,J=5.2Hz,1H)、0.86~0.82(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:617(M+H)+。
(d,J=10.3Hz,1H)、1.42(m,1H)、1.21(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:718/720(M+H)+。
H)、1.34~1.26(m,1H)、1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:718/720[M+H]+。
53(m,2H)、4.59~4.58(m,1H)、4.05~4.01(m,1H)、3.89~3.87(m,1H)、2.67(s,3H)、2.63(s,3H)、2.00(s,3H)、1.92~1.91(m,1H)、1.90~1.85(m,1H)、0.86~0.75(m,2H)。
10.55(s,1H)、9.35(s,2H)、9.32(d,J=1.2Hz,1H)、8.62(d,J=1.2Hz,1H)、7.81~7.75(m,1H)、7.57(dd,J=8.4,3.2Hz,1H)、6.06(d,J=17.2Hz,1H)、5.74(d,J=17.2Hz,1H)、4.45(m,1H)、3.59(m,1H)、2.71(s,3H)、2.69(s,3H)、2.53~2.60(m,1H)、2.03(dd,J=13.2,5.2Hz,1H)、1.31(s,3H)、1.11(m,1H)、1.02(t,m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:607(M+H)+。
下記に示す三部合成及び付随する詳細な説明では、初めにGhosez試薬を用いてアミド結合を生成することにより中間体17-S7を生成する、化合物を合成する非限定的な一方法を示す。中間体17-S7を、HATU等のカップリング試薬を用いてA環にカップリングする。下記に示すA環の合成中間体を他のA環の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。
エチル2-(ジエトキシホスホリル)-2-フルオロアセテート(5g)を、DME(50mL)中のNaH(0.9g、鉱油中60%)の撹拌溶液に0℃で滴加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ベンズアルデヒド(3.6mL)を室温で添加し、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の0→0.5%EtOAc)によって精製した。エチル(Z)-2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エノエート(17-S3)が初めに無色の液体(0.37g)として溶出し、エチル(E)-2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エノエート(17-S2)が次に淡黄色の液体(1.3g)として溶出した(特許文献6及びJ. Org. Chem. 2009, 74, 4124-4131を参照)。
エーテル(20mL)中のLAH(0.221g)の撹拌溶液に、室温でエーテル(10mL)中のエチル(E)-2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エノエート(17-S2)(1.3g)を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。次いで、この不均一な混合物をエーテル
で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層の濃縮後に残渣を更に精製することなく繰り越し、次の工程に繰り越した。
DEAD(1.52mL)を、THF(20mL)中の(E)-2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エン-1-オール(1g)、フタルイミド(1.06g)及びトリフェニルホスフィン(2.4g)の撹拌溶液に滴加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中0→2.5%のEtOAc)によって精製することで、1.5gの17-S5を白色の固体として得た。
ヒドラジン水和物(0.74mL)をEtOH(30mL)中の(E)-2-(2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.7g)の不均一な溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジオキサン(10mL)中の4N HClでトリチュレートし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られる白色の固体を高真空下で乾燥させることで、17-S6を得た。
6mLのCH2Cl2中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(17-S6a)(0.25g)の氷冷溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリチメル-1-プロペニルアミン(0.16mL、1.1当量)を撹拌しながら滴加した。同じ温度で3時間撹拌した後、固体(E)-2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エン-1-アミンヒドロクロリド(17-S6)(0.2g、1.0当量)、続いて0.7mLのDIPEA(4当量)を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をMeOH(1mL)と共に同時蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→0.5%のMeOH)によって精製することで、0.18gの無色の樹脂を得た。
ジオキサン(10mL)及び水(1.0mL)中の0.5gのブロモインダゾール(1当量)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.782g、1.5当量)、炭酸セシウム(2.315g、3当量)の混合物を圧力容器内において5分間アルゴンでパージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.550g、0.2当量)をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→3%のMeOH)によって精製することで、0.395gの生成物を白色の固体として得た。
DMF(20mL)中のインダゾール17-S9(1.75g)の撹拌溶液にNBS(1.05g)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NBS(0.209g)を更に添加し、続いて室温で30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→5%のMeOH)によって精製することで、17-S10を白色の固体として得た。
無水アセトニトリル(10mL)中の3-ブロモ-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール(0.215g)、tert-ブチルブロモアセテート(115μL)及び炭酸カリウム(0.196g)の混合物を4時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1%のMeOH)によって精製することで、生成物を白色の泡状物質として得た。
DMF(3mL)中のtert-ブチル2-(3-ブロモ-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(17-S11)(0.170g、1当量)、トリ-ブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.249g、2当量)及びPdCI2(PPh3)2(28mg、0.1当量)の溶液をアルゴン雰囲気下において80℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、冷HCI水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1%MeOH)によって精製することで、黄色の固体を得た。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-フルオロ-3-フェニルブタ-2-エン-1-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.1g)をCH2Cl2(1mL)に溶解し、同量のTFAを添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
tert-ブチル2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5
-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(17-S12、0.13g)をCH2Cl2(1mL)及びTFA(2mL)中で撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を精製することなく次の合成工程に使用した。
化合物17-S14をDMF(1mL)に溶解し、iPr2NEt(0.297mL、5当量)を添加し、続いて17-S13を5℃で添加した。次いで、HATU(0.156g、1.2当量)を5℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→2.5%のMeOH)によって精製することで、17をクリーム色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 0.65~0.71(m,1H)、0.78(s,0H)、1.02~1.07(m,1H)、1.15~1.26(m,1H)、1.81~1.98(m,1H)、1.93(d,J=3.2Hz,3H)、2.06~2.12(m,1H)、2.23~2.26(m,1H)、2.64(s,3H)、2.68(s,6H)、3.70~3.93(m,2H)、4.24(dd,J=5.0,9.1Hz,1H)、5.70(d,J=17.7Hz,1H)、6.03(d,J=17.8Hz,1H)、7.20~7.33(m,5H)、7.63(s,1H)、8.15(t,J=5.3Hz,1H)、8.32(d,J=1.6Hz,1H)、9.02(s,2H)。19F-NMR(DMSO-d6):δ -113.2。
0.85(dd,J=2.4,5.4Hz,1H)、1.13(t,J=5.3Hz,1H)、1.41(s,3H)、1.95(d,J=3.7Hz,3H)、2.13(dd,J=8.7,13.4Hz,1H)、2.64~2.68(m,1H)、2.72(s,3H)、2.81(s,3H)、3.11(dd,J=2.4,5.5Hz,1H)、3.85~4.07(m,2H)、4.55(dd,J=3.0,8.7Hz,1H)、5.45(d,J=2.7Hz,2H)、6.78(t,J=5.2Hz,1H)、7.08~7.15(m,2H)、7.18~7.32(m,3H)、7.51(d,J=8.7Hz,1H)、7.61(dd,J=1.7,8.7Hz,1H)、8.59(s,1H)、8.89(s,2H)。19F δ -115.9。
4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.58(s,1H)、8.98(s,1H)、9.29(s,2H)。19F δ -113.6。
AcOH(80mL)中の19-S1(15g、0.1mol)の溶液に、Br2(5.1mL、0.1mol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液(4N)でpH7に塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0→50:1で溶出)によって精製することで、19-S2(12.0g、収率52.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
DMF(60mL)中の19-S2(12g、52.2mmol)の溶液に、Cs2CO3(25.5g、78.3mmol)及びCH3I(7.79g、54.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、5%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50:1→20:1で溶出)によって精製することで、19-S3(11.0g、収率86.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
CHCl3(50mL)中の19-S3(10.9g、44.7mmol)及びAcOK(1.32g、13.41mmol)の混合物に、Ac2O(10.6g、103mmol)を窒素雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を60℃に加熱し、t-BuONO(10.2g、98.3mmol)を上記の混合物に添加した。得られる混合物を60℃で4時間撹拌した。冷却後に混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:0→10:1で溶出)によって精製することで、19-S4(8.0g、収率70.5%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
無水THF(50mL)中の19-S4(5g、19.6mmol)の溶液に、LiAlH4(1.49g、39.2mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で30分間及び室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を水(1.5mL)、10%NaOH水溶液(3g)及び水(4.5mL)でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0→20:1で溶出)によって精製することで、19-S5(3.36g、収率76.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:227(M+H)+。
DMF(25mL)中の19-S5(2.27g、10mmol)の溶液に、KOH(1.26g、22.5mmol)及びI2(3.81g、15mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を5%Na2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc/PE(1:2)で再結晶化することで、19-S6(2.85g、収率81.0%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:353(M+H)+。
DMF(20mL)中の19-S6(1.98g、5.6mmol)の溶液に、K2CO3(1.38g、10mmol)及びメチル2-ブロモアセテート(900mg、5.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1→3:1で溶出)によって精製することで、19-S7(1.34g、収率56.4%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:425(M+H)+。
乾燥DCM(10mL)中の19-S7(424mg、1mol)の混合物にEt3N(250mg、2.5mmol)を添加し、続いてMsCl(173mg、1.5mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:0→15:1で溶出)によって精製することで、19-S8(360mg、収率81.1%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:443(M+H)+。
MeCN(10mL)中の19-S8(360mg、0.82mol)の溶液に、Et3N(249mg、2.46mmol)及びジメチルアミンヒドロクロリド(133mg、1.64mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→10:1で溶出)によって精製することで、19-S9(328mg、収率88.5%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:452(M+H)+。
乾燥トルエン(10mL)中の19-S9(68mg、0.15mol)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(82mg、0.226mmol)及びPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において95℃で16時間撹拌した。冷却後に混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をDCM/MeOH(20:1)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(DCM/MeOH=20:1)によって精製することで、19-S10(38mg、収率71.7%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:354(M+H)+。
1,4-ジオキサン/H2O(7mL、6:1)中の19-S10(38mg、0.11mol)の溶液に、2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(23mg、0.162mmol)、K2CO3(46mg、0.33mmol)及びPd(PPh3)4(12mg、0.011mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において90℃で16時間撹拌した。冷却後に混合物を10%HCl水溶液で酸性化し、DCM/MeOH(10:1)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(DCM/MeOH=5:1)によって精製することで、19-S11(21mg、収率52.0%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:368(M+H)+。
DMF(1mL)中の19-S11(21mg、0.057mmol)及び(2S,4R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(19mg、0.057mmol)の混合物にDIPEA(23mg、0.171mmol)、続いてHATU(43mg、0.114mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、19(6mg、収率16.7%)を白色の固体として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.12(s,1H)、9.10(s,2H)、8.50(d,J=1.7Hz,1H)、8.09(d,J=8.3Hz,1H)、7.73~7.83(m,2H)、7.39(d,J=7.7Hz,1H)、6.31(d,J=17.4Hz,1H)、6.09(d,J=17.3Hz,1H)、5.55~5.68(m,1H)、4.80(t,J=8.7Hz,1H)、4.30~4.39(m,1H)、3.86~3.99(m,2H)、3.43~3.48(m,1H)、2.73(s,3H)、2.68(s,3H)、2.57~2.66(m,1H)、2.29(s,6H)、2.13~2.19(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:637(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、1)A環のR6位を官能基化する、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナンを用いたスティレカルボニル化クロスカップリング、2)A環のR32を官能基化する鈴木クロスカップリング、及び3)HATUを用いたC環(既にB環に連結した)とA環との間のアミド結合の形成によって化合物を合成する非限定的な一方法を示す。C環及びB環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。A環の合成中間体を他の合成中間体に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。
乾燥DCM(6mL)中の20-S1(85mg、0.2mmol)の溶液に、DAST(64mg、0.4mmol)を-30℃で滴加した。得られる混合物を-30℃~室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1→10:1で溶出)によって精製
することで、20-S2(73mg、収率85.7%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:427(M+H)+。
乾燥トルエン(8mL)中の20-S2(73mg、0.171mol)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(87mg、0.24mmol)及びPd(PPh3)4(16mg、0.0137mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において95℃で16時間撹拌した。冷却後に混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、混合物をDCM/MeOH(15:1)で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(DCM/MeOH=15:1)によって精製することで、20-S3(50mg、収率88.8%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:329(M+H)+。
1,4-ジオキサン/H2O(7mL、6:1)中の20-S3(50mg、0.152mol)の混合物に2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(26mg、0.182mmol)、K2CO3(63mg、0.456mmol)及びPd(PPh3)4(18mg、0.0152mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において90℃で16時間撹拌した。冷却後に混合物を10%HCl水溶液で酸性化し、DCM/MeOH(10:1)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(DCM/MeOH=5:1)によって精製することで、20-S4(30mg、収率57.5%)及び20-S4A(25mg、収率39.4%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:343(M+H)+、417(M+H)+。
DMF(1mL)中の20-S4(30mg、0.088mmol)及び(2S,4R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(30mg、0.088mmol)の混合物にDIPEA(36mg、0.264mmol)、続いてHATU(52mg、0.132mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、20(6mg、収率11.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.07(s,1H)、9.06(s,2H)、8.55(s,1H)、8.06~7.94(m,2H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.33(d,J=7.3Hz,1H)、5.94(d,J=18.0Hz,1H)、5.78~5.88(m,1H)、5.47~5.71(m,3H)、4.68~4.74(m,1H)、4.24~4.33(m,1H)、3.86~4.02(m,1H)、2.69(s,3H)、2.67(s,3H)、2.18~2.27(m,1H)、2.07~2.16(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:612(M+H)+。
]ヘキサン-2-イル)-2-オキソエチル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボン酸(63):1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.53(s,1H)、8.99(s,2H)、8.46(d,J=1.6Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=7.9Hz,1H)、6.08(d,J=16.8Hz,1H)、5.93(d,J=16.8Hz,1H)、5.82~5.85(m,1H)、4.33~4.40(m,1H)、3.62~3.66(m,1H)、3.57~3.61(m,1H)、2.68(s,3H)、2.66(s,3H)、2.40~2.44(m,1H)、2.37(s,3H)、2.33(s,3H)、2.17~2.22(m,1H)、2.01(s,3H)、1.21~1.25(m,1H)、1.10~1.15(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:689/691(M+H)+。
ヘキサン-3-カルボキサミド(184):1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.97~1.07(m,2H)、1.33(s,3H)、2.00~2.10(m,4H)、2.53~2.59(m,1H)、2.72(s,3H)、2.82(s,3H)、3.54~3.63(m,1H)、4.37~4.50(m,1H)、5.61(d,J=17.2Hz,1H)、5.94(d,J=17.2Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、8.23(d,J=9.0Hz,1H)、8.34(d,J=8.9Hz,1H)、9.44(s,2H)、10.26(s,1H)。
ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル}-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.61(s,1H)、8.81(d,J=5.5Hz,2H)、8.19(s,1H)、8.17(s,1H)、7.71(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=7.9Hz,1H)、5.95(d,J=17.3Hz,1H)、5.60(d,J=17.2Hz,1H)、4.43(s,1H)、3.61~3.59(m,1H)、3.23~3.19(m,1H)、2.71(s,3H)、2.62(s,3H)、2.59~2.55(m,1H)、2.12~2.09(m,1H)、2.06(s,6H)、1.34(s,3H)、1.23(m,1H)、1.11~1.08(m,1H)、1.00(t,J=5.3Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:681(M+H)+。
表題化合物(21)をスキーム13の工程4に記載の手順に従い、適切な出発物質を用いて調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.11(s,1H)、8.94(s,2H)、8.55(s,2H)、8.37~8.44(m,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.35(d,J=7.3Hz,1H)、7.24(s,1H)、5.92(d,J=18.1Hz,1H)、5.45~5.61(m,2H)、4.67~4.76(m,1H)、4.51(d,J=16.9Hz,1H)、4.34(d,J=16.7Hz,1H)、4.23(dd,J=20.8,13.0Hz,1H)、3.84~3.94(m,1H)、2.68(s,3H)、2.62(s,3H)、2.52(s,3H)、2.18~2.26(m,1H)、2.06~2.15(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:686(M+H)+。
DCM(10mL)中の22-S1(375mg、2.02mmol)の溶液に、DIPEA(0.032mL、10.10mmol)及びクロロギ酸アリル(727mg、6.06mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=30:1→20:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(400mg、収率73.4%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:271(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の22-S2(400mg、1.48mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物(450mg、収率100%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:171(M+H)+。
MeCN(5mL)中の22-S4(280mg、0.66mmol)の溶液にDIPEA(0.45mL、2.64mmol)、22-S3(179mg、0.66mmol)及びNaIを0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(45mg、収率11.8%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:578(M+H)+。
ジオキサン(2mL)中の22-S5(45mg、0.078mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(2mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題化合物(65mg、収率100%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:477(M+H)+。
DMF(3mL)中の22-S6(65mg、0.078mmol)及び22-S7(24.18mg、0.078mmol)の溶液に、HATU(53.4mg、0.14mmol)及びDIPEA(0.054mL、0.312mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、表題化合物(30mg、収率50.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:697(M+H)+。
乾燥THF(5mL)中の22-S8(30mg、0.039mmol)の溶液に、モルホリン(33.93mg、0.39mmol)及びPd(PPh3)4(2.3mg、0.0020mmol)を窒素雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、22(3.5mg、収率13.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.56(s,1H)、7.80(d,J=1.2Hz,2H)、7.55(d,J=8.0H
z,1H)、7.38(d,J=7.9Hz,1H)、5.80(d,J=17.2Hz,1H)、5.66(d,J=17.1Hz,1H)、4.65~4.62(m,1H)、3.64~3.66 m,1H)、2.93(t,J=4.9Hz,4H)、2.75(s,3H)、2.72~2.61(m,6H)、2.56(d,J=6.9Hz,5H)、2.14(d,J=8.2Hz,3H)、1.15(t,J=5.6Hz,1H)、1.10~1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:686(M+H)+。
CHCl3(100mL)中の2-(6-ブロモピリジン-3-イル)アセトニトリル(23-S1、1g、1当量)の撹拌溶液に3-クロロベンゾペルオキシ酸(1.72g、77%、1.5当量)を添加した。反応混合物を50℃に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中の5%CH3OH勾配)によって精製することで、23-S2(99mg、10%)を得た。
DCM(8mL)中の23-S2(99mg、1当量)及び2-メチルプロパン-2-アミン(0.24mL、5当量)の撹拌溶液に、DCM(3mL)中の無水トリフルオロ酢酸(0.08mL、1.1当量)溶液をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で滴加した。反応混合物を0℃~5℃で1時間撹拌し、TFAA(0.07mL、1当量)、続いて2-メチルプロパン-2-アミン(0.02mL、1当量)を添加した。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=3/1により溶出)によって精製することで、23-S3(80mg、30%)を得た。
TFA(10mL)を固体23-S3(80mg)に添加し、反応混合物を70℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をDCM(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(8mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、23-S4(63mg、定量的収率)を得た。
DCM(10mL)中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(69mg、1当量)及び23-S4(63mg、1当量)の撹拌溶液にピリジン(0.12mL、5当量)を添加した。反応物を0℃~5℃に冷却し、POCl3(0.024mL、2当量)をアルゴン雰囲気下において滴加した。反応混合物を室温に温め、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。水層をDCM(1×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、23-S5(56mg、26%)を得た。
23-S5の溶液にジオキサン(10mL)中の4N HClを添加した。得られる溶液を室温で6時間撹拌した後、濃縮乾固させることで、23-S6(61mg)を得た。
DMF(8ml)中の23-S6(61mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(50mg、1.2当量)の溶液及びDIPEA(0.12mL、5当量)に、HATU(63mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(25mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、23を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.93(s,1H)、9.04(s,2H)、8.45(s,1H)、7.77~7.90(m,3H)、7.63(d,1H,J=8.2Hz)、5.52~5.89(m,3H)、4.57~4.64(m,1H)
、4.19~4.31(m,1H)、3.95~4.13(m,1H)、3.61~3.74(m,2H)、2.70(s,3H)、2.66(s,3H)、2.65~2.68(m,1H)、2.24~2.33(m,1H)、0.84~0.90(m,2H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -176.02(s,1F)。
ジオキサン(20mL)及び水(2.0mL)中のメチル5-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(0.95g)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.231g、1.
5当量)、炭酸セシウム(3.64g、3当量)の混合物を、圧力容器内において5分間アルゴンでパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.842g、0.2当量)をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→4.5%のMeOH)によって精製することで、0.538gの生成物を白色の固体として得た。
DMF(15mL)中のメチル5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(0.538g)の氷冷溶液に臭素(113μL)を滴加した。得られるスラリーを室温で2時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
無水アセトニトリル(10mL)及びDMF(1mL)中のメチル3-ブロモ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(0.150g)、tert-ブチルブロモアセテート(67μL)及び炭酸カリウム(0.090g)の混合物を4時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DMF(2mL)中のメチル3-ブロモ-1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(0.100g、1当量)、トリ-ブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.15mL、2当量)及びPdCI2(PPh3)2(15mg、0.1当量)の溶液をアルゴン雰囲気下において80℃で一晩加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、冷HCI水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1.5%のMeOH)によって精製することで、黄色の固体を得た。
メチル3-アセチル-1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(25-S5)(0.08g)をCH2Cl2(1mL)及びTFA(2mL)中で撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を精製することなく次の合成工程に直接使用した。
上記からの化合物25-S6をDMF(1mL)に溶解し、iPr2NEt(0.164mL、5当量)を添加し、続いて25-S7を5℃で添加した。次いで、HATU(86mg、1.2当量)を5℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→2.0%のMeOH)によって精製することで、25を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 2.05~2.23(m,1H)、2.50~2.59(m,1H)、2.68(s,3H)、2.69(s,3H)、3.88~4.03(m,1H)、3.94(s,3H)、4.19(dd,J=12.4,21.8Hz,1H)、4.64(t,J=8.4Hz,1H)、5.54(d,J=52Hz,1H)、5.76(d,J=17.4Hz,1H)、5.95(d,J=17.4Hz,1H)、7.31(d,J=7.7Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.2Hz,1H)、8.22(d,J=2Hz,1H)、8.70(d,J=1.8Hz,1H)、9.06(s,2H)、10.95(s,1H)。19F NMR(DMSO-d6):δ -176.1。
THF(6mL)中の26-S1(300mg、0.86mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(190mg、1.29mmol)及びPPh3(452mg、1.72mmol)の溶液に、DIAD(0.34mL、1.72mmol)を窒素雰囲気下において0℃で滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られる混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=6:1で溶出)によって精製することで、26-S2(400mg、収率97.1%)を淡黄色の粘性の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:377(M+H-100)
+。
MeOH(10mL)中の26-S2(400mg、0.83mmol)の溶液を窒素でパージし、Pd/C(60mg、5wt%)を添加した。次いで、混合物を水素でパージし、水素(バルーン)雰囲気下において室温で12時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40:1で溶出)によって精製することで、26-S3(170mg、収率32.3%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:287(M+H-100)+。
DCE(5mL)中の26-S3(170mg、0.44mmol)及び6-メチルピリジン-2-アミン(90mg、0.48mmol)の溶液に、DIPEA(0.29mL、1.76mmol)及びEEDQ(217mg、0.88mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、高真空下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4:1で溶出)によって精製することで、26-S4(103mg、収率41%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:555/557(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の26-S4(100mg、0.18mmol)の溶液にHCl/ジオキサン(4M、1mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮することで、26-S5(82mg、収率100%)を白色の固体として得た。粗物質を精製することなく次の合成工程に繰り越した。
DMF(2mL)中の26-S5(82mg、0.18mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(67mg、0.21mmol)及びHATU(136mg、0.36mmol)の溶液にDIPEA(0.12mL、0.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1で溶出)によって精製することで、26-S6(60mg、収率44.7%)をオフホワイト色の固体として得た。
EtOH(3mL)中の26-S6(60mg、0.08mmol)の溶液にヒドラジ
ン水和物(0.1mL、85%)を添加した。反応混合物を50℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、26-S7(30mg、収率60.1%)を黄色の油として得た。
THF/H2O(1mL/1mL)中の26-S7(30mg、0.047mmol)の溶液に硫酸銅(II)(38mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を50℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物を分取TLCによって精製することで、26(3.6mg、収率12.4%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.55(s,1H)、7.78(s,2H)、7.54(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、5.65~5.79(m,2H)、5.14~5.19(m,1H)、3.90~3.94(m,1H)、3.40~3.43(m,1H)、3.01~3.05(m,1H)、2.75(s,3H)、2.70(s,3H)、2.47~2.51(m,1H)、2.29~2.39(m,1H)、2.08(s,3H)、0.83~0.90(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:617(M+H)+。
HATU(128mg、1.2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃でDMF(8mL)中の27-S6(102mg、1当量)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(92mg、1.2当量)及びDIPEA(0.24mL、5当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1で溶出)によって精製することで、27(70mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d
6) δ 10.31(s,1H)、9.03(s,2H)、8.35(s,1H)、7.82(d,1H,J=8.4Hz)、7.62(s,1H)、6.03( d,1H,J=18.0Hz)、5.69(d,1H,J=18.0Hz)、4.37~4.43(m,1H)、3.59~3.62(m,1H)、2.69(s,6H)、2.65(s,3H)、2.53~2.60(m,1H)、2.08(s,3H)、2.02~2.10(m,1H)、1.33(s,3H)、0.93~1.05(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ -119.12(s,1F)。
無水DCM(12.5mL)を氷浴内で冷却し、フラスコにヘキサン中のZnEt2の溶液(1.0M)(2.27mL、2.27mmol)を添加し、続いてCH2I2(4.54mmol)をアルゴン雰囲気下において慎重に滴加した。添加の完了後に混合物を
0℃で10分間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が現れた。1-(tert-ブチル)2-エチル(S)-4-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(29-S1、279mg、1.03mmol)及びL-ジオキサボロラン29-S2(316mg、1.17mmol)の溶液を迅速に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)により0℃でクエンチし、水相をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせたDCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、29-S4(153mg)を得た。
THF中の2-(tert-ブチル)3-エチル(1S,3S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(29-S4、153mg、0.53mmol)の溶液に、0℃でNaH(60%、2.65mmol)をアルゴン下において添加した。混合物を30分間撹拌し、臭化アリル(3.0mmol)を添加し、反応物を40℃に4時間温めた。反応物を氷浴内で冷却し、NH4Cl水溶液で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣を精製することで、29-S5(137mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300 K):δ 0.77~0.85(m,1H)、1.18~1.94(m,1H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)、1.41(s,9H)、2.09~2.14(m,1H)、2.57~2.71(m,1H)、3.33~3.45(m,3H)、3.97(d,J=5.2Hz,2H)、4.10~4.20(m,2H)、4.52~4.64(m,1H)、5.18(d,J=10.4hz,1H)、5.26(d,J=17.2Hz,1H)、5.84~5.93(m,1H) ppm。
化合物29-S5(137mg、0.42mmol)をCH3OH-THF-H2Oの混合物(2mL-2mL-2mL)に溶解し、LiOH(40mg、1.67mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残りの残渣を10%クエン酸(10mL)で酸性化した。混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣29-S6(108mg)を乾燥させ、更に精製することなく繰り越した。LC(方法A):tR=1.66分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 298.4
(1S,3S,5R)-5-((アリルオキシ)メチル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(29-S6、108mg、0.36mmol)、3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-アミン(29-S7、97mg、0.40mmol)を予め乾燥させたフラスコ内で無水DCM(5mL)に溶解した。氷浴を用いてフラスコを冷却し、乾燥ピリジン(0.25mL)一度に添加し、続いてPOCl3(100μL、1.0mmol)を添加した。添加の完了後に混合物を0℃で4時間撹拌し、反応物を水(15mL)でクエン
チした。DCM層を回収し、水相をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせたDCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、29-S8(126mg)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 0.75~0.92(m,1H)、1.02~1.17(m,1H)、1.51(s,9H)、2.35~2.80(m,2H)、3.42(d,J=10.4Hz,1H)、3.52~3.63(m,2H)、3.90~4.11(m,4H)、4.36~4.44(m,2H)、4.74~4.87(br,1H)、5.18~5.31(m,4H)、5.85~5.92(m,2H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、9.16(s,1H) ppm。LC(方法A):tR=2.68分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 524.44。
tert-ブチル(1S,3S,5R)-5-((アリルオキシ)メチル)-3-((3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(29-S8、104mg)をDCM(4mL)に溶解し、TFA(1mL)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残りの物質をトルエンと共に2回同時蒸発させ、残渣(29-S9)を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DMF(2.0mL)中の(1S,3S,5R)-5-((アリルオキシ)メチル)-N-(3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩(29-S9、0.2mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)酢酸(29-S10、62mg、0.2mmol)の溶液にHATU(114mg、0.3mmol)を添加し、続いてDIEA(5.0当量)を室温で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を10%炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで続けて洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、29(31.1mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主回転異性体) δ 1.05(t,J=5.7Hz,1H)、1.44~1.46(m,1H)、2.07(dd,J=13.5,3.6Hz,1H)、2.64(s,3H)、2.68(s,4H)、3.41~3.76(m,4H)、3.79(dd,J=6.0,2.6Hz,1H)、4.03(d,J=5.5Hz,2H)、4.16(s,2H)、4.91(dd,J=11.4,3.6Hz,1H)、4.96~5.13(m,2H)、5.20~5.36(m,2H)、5.58(d,J=17.2Hz,1H)、5.69~5.74(m 1H)、5.91~5.98(m,2H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.75~7.88(m,3H)、8.43(s,1H)、9.03(s,2H)、10.55(s,1H) ppm。LC(方法A):tR=2.28分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 714.44、716.47。
チル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(31)の合成
乾燥DCM(10mL)中の31-S1(163mg、0.38mmol)の混合物に、DAST(124mg、0.76mmol)を窒素雰囲気下において-30℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、31-S2(140mg、収率92%)を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:399(M+H)+。
THF/H2O(3:1 v/v、4mL)中の31-S2(65mg、0.16mmol)の溶液にNaOH(14mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を10%HCl水溶液によりpH5に調整し、DCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、31-S3(35mg、収率63.8%)を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:343(M+H)+。
[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(31):
DMF(3mL)中の31-S3(35mg、0.1mmol)、(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(46mg、0.13mmol)及びHATU(57mg、0.15mmol)の溶液にDIPEA(39mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(MeCN/水で溶出)によって精製することで、31(8mg、収率12.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.34(s,1H)、9.08(s,2H)、8.58(s,1H)、8.01(s,1H)、7.63(d,J=8.1Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、5.95(t,J=5.7Hz,1H)、5.81~5.91(m,1H)、5.72~5.78(m,1H)、5.61~5.69(m,1H)、4.38~4.44(m,1H)、3.58(d,J=2.9Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.66(s,3H)、2.55~2.62(m,1H)、1.98~2.13(m,4H)、1.33(s,3H)、0.97~1.06(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:634(M+H)+。
THF(5mL)中の32-S1(500mg、1.75mmol)の溶液に、NaH(105.4mg、4.39mmol)を窒素雰囲気下において0℃で添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。ヨードメタン(740mg、5.25mmol)を添加し、得られる混合物を窒素雰囲気下において0℃で3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液によってクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1で溶出)によって精製することで、32-S2(160mg、収率30.5%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:300(M+H)+。
THF(2mL)及び水(2mL)中の32-S2(160mg、0.5mmol)の混合物に、LiOH(62.7mg、1.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を半量に濃縮し、EtOAcで2回洗浄した。混合物を2N HCl水溶液によって酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、32-S3(120mg、収率88.9%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
DCE(5mL)中の32-S3(100mg、0.37mmol)及び6-ブロモピリジン-2-アミン(24.6mg、0.37mmol)の混合物に、DIPEA(0.25mL、1.48mmol)及びEEDQ(183mg、0.74mmol)を0℃で添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1:1で溶出)によって精製することで、32-S4(110mg、収率69.8%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
ジオキサン(2mL)中の32-S4(95mg、0.223mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(2mL、2M)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、32-S5(114mg、収率100%)を褐色のシロップとして得て、これを精製することなく次の合成工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:326(M+H)+。
DMF(3mL)中の32-S5(57mg、0.11mmol)、2-(3-アセチル-7-(メトキシメチル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(39mg、0.078mmol)及びHATU(75mg、0.198mmol)の混合物に、DIPEA(0.076mL、0.44mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、32(19mg、収率50.4%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.02(s,2H)、8.59(d,J=1.7Hz,1H)、8.08(d,J=7.9Hz,1H)、7.73(d,J=1.7Hz,1H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.25(d,J=7.3Hz,1H)、6.04(d,J=17.5Hz,1H)、5.86(d,J=17.4Hz,1H)、4.99(s,1H)、4.72(d,J=12.6Hz,1H)、4.56(d,J=9.0Hz,1H)、3.69(dd,J=5.7,2.6Hz,1H)、3.53(q,J=10.3Hz,2H)、3.39(d,J=3.1Hz,6H)、2.75(s,3H)、2.70(d,J=2.5Hz,3H)、2.53(dd,J=13.5,9.2Hz,1H)、2.41(dd,J=12.8,5.1Hz,1H)、1.15~1.11(m,1H)、0.90(t,J=6.8Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:662(M+H)+。
THF(3mL)中のメチル3-アセチル-1-(2-((2S,4R)-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(25、0.13g)の懸濁液に、水(1mL)中のLiOH(25mg)の溶液を添加した。得られる均一な溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を水(2mL)で希釈した。2N HCl水溶液を用いた水溶液の酸性化によって得られた白色の固体を単離し、逆相HPLCによって精製することで、41を得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 2.03~2.25(m,1H)、2.50~2.58(m,1H)、2.68(s,3H)、2.69(s,3H)、3.56~3.68(m,1H)、3.91~4.13(m,2H)、4.64(t,J=8.4Hz,1H)、5.53(d,J=52.4Hz,1H)、5.74(d,J=17.1Hz,1H)、6.10(d,J=17.1Hz,1H)、7.30(d,J=7.7Hz,1H)、7.68(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.3Hz,1H)、8.26(d,J=1.8Hz,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、9.05(s,2H)、10.96(s,1H)、13.72(s,1H)。19F-NMR(DMSO-d6):δ -175.2。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、C環上の求核R201基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。MeNH2を他の求核試薬に置き換えることで、本発
明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がMeNH2の代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、エタンアミン、2-フルオロエタン-1-アミン、2,2,2-トリフルオロエタンアミン、N-エチルプロパン-1-アミン、シクロプロパンアミン、ピペラジン、アゼチジン、アゼチジン-3-オール、3,3-ジフルオロアゼチジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、(3aR,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、フェニルメタンアミン、(2-フルオロフェニル)メタンアミン及びシアン化ナトリウムが挙げられる。
3-メチルピリジン-2-イル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(94):1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.02(s,2H)、8.45(d,J=6.7Hz,1H)、7.67~7.45(m,2H)、7.40(m,1H)、6.03~5.77(m,2H)、3.84(s,1H)、3.15(m,1H)、2.93(m,1H)、2.79(d,J=10.8Hz,2H)、2.75(m,4H)、2.77~2.68(m,4H)、2.70~2.63(m,2H)、2.66~2.56(m,1H)、2.47(dd,J=13.8,3.5Hz,1H)、2.10(m,3H)、1.79(m,1H)、1.30(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:645(M+H)+。
H)。LC/MS(ESI)m/z:657(M+H)+。
NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.44(s,1H)、7.63~7.53(m,2H)、7.42(d,J=7.9Hz,1H)、6.00(d,J=17.7Hz,1H)、5.82(d,J=17.7Hz,1H)、4.70~4.48(m,2H)、4.15(d,J=26.0Hz,2H)、3.81(s,1H)、3.50(s,2H)、3.24~3.12(m,1H)、3.03(d,J=13.0Hz,1H)、2.77(d,J=2.9Hz,6H)、2.70(s,3H)、2.61(d,J=8.8Hz,1H)、2.53(dd,J=13.5,4.8H
z,1H)、2.14(s,3H)、1.34(d,J=22.4Hz,2H)、1.17(s,1H)。LC/MS(ESI)m/z:687(M+H)+。
DCE(5mL)中の44-S1(250mg、0.64mmol)及び6-ブロモピリジン-2-アミン(123mg、0.71mmol)の溶液に、DIPEA(0.43mL、2.58mmol)及びEEDQ(319mg、1.29mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4:1で溶出)によって精製することで、44-S2(300mg、収率85.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:541/543(M+H)+。
EtOH(6mL)中の44-S2(300mg、0.55mmol)の溶液にヒドラジン水和物(0.3mL、85%(w/w))を添加した。反応混合物を75℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1で溶出)によって精製することで、44-S3(210mg、収率92.5%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:411/413(M+H)+。
乾燥DCM(3mL)中の44-S3(100mg、0.24mmol)の混合物に、DIPEA(0.08mL、0.48mmol)及び塩化アセチル(0.02mL、0.28mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(4mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1で溶出)によって精製することで、44-S4(94mg、収率85.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:453/455(M+H)+。
DCM(2.5mL)中の44-S4(90mg、0.2mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、44-S5(80mg、収率100.0%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:353/355(M+H)+。
DMF(2mL)中の44-S5(35mg、0.078mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(44-S6、29mg、0.093mmol)及びHATU(59mg、0.155mmol)の溶液にDIPEA(0.065mL、0.40mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することで、43(25mg、収率49.8%)及び44(2mg、収率3.98%)を白色の固体として得た。
(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(44):1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.00(s,2H)、8.54(s,1H)、8.08~8.10(m,1H)、7.79(s,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.26(d,J=7.6Hz,1H)、5.77~5.82(m,1H)、5.63~5.68(m,1H)、4.57~4.62(m,1H)、3.70~3.72(m,1H)、3.46~3.50(m,1H)、3.20~3.23(m,1H)、2.73~2.75(m,6H)、2.30~2.52(m,2H)、1.92(s,3H)、1.26~1.29(m,1H)、1.06~1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:645/647(M+H)+。
DMF(2mL)中の45-S1(100mg、0.24mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(51mg、0.29mmol)及びHATU(182mg、0.48mmol)の混合物にDIPEA(0.16mL、0.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=3
0:1で溶出)によって精製することで、45-S2(105mg、収率76.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:568/570(M+H)+。
DCM(2.5mL)中の45-S2(105mg、0.18mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、45-S3(85mg、収率100.0%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:468/470(M+H)+。
DMF(2mL)中の45-S3(35mg、0.074mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(45-S4、28mg、0.089mmol)及びHATU(57mg、0.15mmol)の溶液にDIPEA(0.05mL、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(MeCN/水で溶出)によって精製することで、45(39mg、収率68.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.9(s,1H)、9.04(s,2H)、8.47(s,1H)、8.01~8.25(m,2H)、7.70~7.89(m,3H)、7.30~7.33(m,1H)、7.11~7.24(m,1H)、5.84~5.91(m,1H)、5.57~5.64(m,1H)、4.92~4.95(m,1H)、3.71~3.79(m,2H)、3.49(s,4H)、3.29~3.33(m,1H)、2.65~2.68(m,7H)、1.97~2.02(m,2H)、1.05~1.36(m,2H)、0.87~0.95(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z:760/762(M+H)+。
AcOH(250mL)中の47-S1(12g、88.7mmol)の溶液に、Br2(5.1mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に懸濁し、飽和K2CO3水溶液で中和した。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、47-S2(12.2g、収率57.0%)を紫色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
CHCl3(60mL)中の47-S2(6g、28.2mmol)及びKOAc(3.3g、33.8mmol)の溶液に、無水酢酸(8.6g、86.4mmol)を窒素雰囲気下において0℃で滴加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃に加熱し、亜硝酸tert-ブチル(5.8g、56.4mmol)を添加した。得られる混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残りの残渣をMeOH及び6N HCl水溶液(20mL)に溶解し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで、47-S3(5.0g、収率79.2%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:225(M+H
)+。
DMF(50mL)中の47-S3(4.5g、20.1mmol)の溶液に、KOH(2.53g、45.23mmol)及びヨウ素(7.65g、30.15mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(15mL)の添加によってクエンチした。混合物をDCMで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、47-S4(6.56g、収率93.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:351(M+H)+。
DMF(70mL)中の47-S4(6.56g、18.75mmol)の溶液に、K2CO3(7.76g、56.2mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(2.73mL、18.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1で溶出)によって精製することで、47-S5(3.5g、収率40.2%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:465(M+H)+。
トルエン(15mL)中の47-S5(1.5g、3.23mmol)の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.75g、4.85mmol)及びPd(PPh3)4(373mg、0.32mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下において100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、0.5M HCl水溶液を添加した。得られる混合物を更に30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=60:1で溶出)によって精製することで、47-S6(976mg、収率79.5%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:381(M+H)+。
ジオキサン(6mL)及び水(0.6mL)中の47-S6(500mg、1.32mmol)及び(2-メチルピリミジン-5-イル)ボロン酸(182mg、1.32mmol)の溶液に、K2CO3(455mg、3.3mmol)及びPd(PPh3)4を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において90℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで、47-S7(210mg、収率40.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
THF(3mL)中の47-S7(170mg、0.43mmol)の溶液に1M NaOH水溶液(0.86mL、0.86mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、水で希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を1N HCl水溶液の添加によって酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、47-S8(106mg、収率72.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
DMF(3mL)中の47-S8(30mg、0.089mmol)、47-S9(32mg、0.093mmol)及びHATU(50.0mg、0.133mmol)の溶液にDIPEA(34mg、0.267mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、47(8mg、収率10.7%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.32(s,1H)、9.04(s,2H)、8.35(d,J=1.5Hz,1H)、7.64~7.60(m,2H)、7.45(d,J=8.0Hz,1H)、5.96(d,J=16.0Hz,1H)、5.68(d,J=20.0Hz,1H)、4.40(m,1H)、3.60(m,2H)、3.03~2.97(m,2H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、2.58(m,2H)、2.04(s,4H)、1.33(d,J=8.0Hz,6H)、1.06(t,J=5.3Hz,1H)、0.93(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:630(M+H)+。
CHCl3(10mL)中の50-S1(130mg、0.39mmol)の混合物にm-CPBA(67mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液によりpH10に調整した。混合物をDCM/MeOH(20:1)及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=120:1で溶出)によって精製することで、表題生成物(77mg、収率49.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:397(M+H)+。
DCM(2mL)中の50-S2(77mg、0.18mmol)の溶液にTFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、表題生成物(60mg、収率88.4%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:341(M+H)+。
DMF(3mL)中の50-S3(60mg、0.145mmol)、(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(50mg、0.145mmol)及びHATU(84mg、0.22mmol)の溶液にDIPEA(57mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCM/MeOH(20:1)及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(MeCN/水で溶出)によって精製することで、50(2.2mg、収率1.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.32(s,1H)、8.95(d,J=1.9Hz,1H)、8.57(d,J=1.9Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、6.03(d,J=17.9Hz,1H)、5.69(d,J=17.8Hz,1H)、4.41(dd,J=9.1,5.5Hz,1H)、3.56~3.61(m,1H)、2.67(s,3H)、2.65(s,3H)、2.61(s,3H)、2.53~2.59(m,1H)、2.04(s,3H)、1.97~2.03(m,1H)、1.33(s,3H)、1.00~1.05(m,1H)、0.91~0.97(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:632/634(M+H)+。
CHCl3(120mL)中の4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン(51-S1、10g、0.05mol)及び酢酸カリウム(5.88g、0.06mol)の溶液に、無水酢酸(15.3g、0.15mol)を窒素雰囲気下において0℃で滴加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃に加熱し、亜硝酸tert-ブチル(10.3g、0.1mol)を滴加した。得られる混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をMeOH及び6N HCl水溶液(50mL、v/v=1:1)に溶解し、得られる混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10N NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで、51-S2(10.1g、収率95.7%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:212(M+H)+。
DMF(50mL)中の51-S2(10g、0.047mol)の溶液にKOH(6.63g、0.18mol)、続いてI2(18.06g、0.071mol)を0℃で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液によってクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をPE/EtOAcの混合物(50mL、5:1)で洗浄し、真空下で乾燥させることで、51-S3(15.1g、収率94.6%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:338(M+H)+。
DMF(20mL)中の51-S3(6.9g、0.02mol)の溶液に、K2CO3(8.48g、0.06mol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(3.97g、0.02mol)を添加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=200:1→70:1で溶出)によって精製することで、51-S4(5.66g、収率61.3%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:452(M+H)+。
乾燥トルエン(25mL)中の51-S4(4.63g、10.27mmol)の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(5.19g、14.38mmol)及びPd(PPh3)4(0.83g、0.72mmol)を添加した。反応混合物を窒素で脱ガスし、窒素雰囲気下において100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、0.5M HCl水溶液(20mL)を添加した後、室温で20分間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=150:1→60:1で溶出)によって精製することで、51-S5(2.63g、収率70.0%)を乳白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:367(M+H)+。
丸底フラスコに51-S5(2.63g、7.18mmol)、2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(0.99g、7.18mmol)、K2CO3(2.48g、17.96mmol)及びジオキサン/H2O(20mL、v/v=9:1)を窒素雰囲気下において充填した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.42g、0.36mmol)を添加し、得られる混合物を窒素雰囲気下において90℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:1→3:1で溶出)によって精製することで、51-S6(1.93g、収率70.7%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:381(M+H)+。
化合物51-S6(1.45g、3.81mmol)をHCl/ジオキサン(9mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、51-S7(1.23g、収率99.8%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
DMF(1mL)中の51-S7(30mg、0.093mmol)及び51-S8(33mg、0.093mmol)の混合物にDIPEA(60mg、0.46mmol)、続いてHATU(77mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、51(2mg、収率3.28%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.02(s,2H)、8.46(s,1H)、7.64~7.55(m,2H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、6.01(d,J=17.6Hz,1H)、5.83(d,J=17.6Hz,1H)、4.72(dd,J=8.8,4.4Hz,1H)、3.95(dd,J=5.6,2.8Hz,1H)、3.59(d,J=14.0Hz,1H)、3.24(d,J=13.6Hz,1H)、2.98(s,6H)、2.78(s,3H)、2.77(s,3H)、2.75~2.73(m,1H)、2.70(s,3H)、2.59(dd,J=13.6,4.0Hz,1H)、2.14(s,3H)、1.52(t,J=5.6Hz,1H)、1.42~1.39(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:660(M+H)+。
DMF(10容量)中の2-(3-アセチル-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(59-S1、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(2S,4R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド(59-S2、1.2当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物59-S3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:10.47(s,1H)、8.95(s,2H)、8.38(s,1H)、7.81(s,2H)、7.71(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、5.85(d,J=17.2Hz,1H)、5.62(d,J=16.8Hz,1H)、5.50(s,1H)、4.60(t,J=16.8Hz,1H)、4.29~4.21(m,1H)、4.08~4.05(m,1H)、3.98(s,3H)、2.67(s,3H)、2.66~2.65(m,1H)、2.25~2.14(m,1H)、2.00(s,3H)。
ACN(10容量)中の化合物59-S3(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でTMSCl(2.5当量)及びNaI(2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物59を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:10.47(s,1H)、8.65(s,2H)、8.29(s,1H)、7.75(s,2H)、7.61(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、5.82(d,J=17.2Hz,1H)、5.62(d,J=16.8Hz,1H)、5.50(s,1H)、4.59(t,J=16.8Hz,1H)、4.28~4.20(m,1H)、4.07~4.04(m,1H)、2.55~2.54(m,1H)、2.53(s,3H)、2.33~2.21(m,1H)、2.00(s,3H)。
K2CO3(1g)をACN(8mL)中の2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5S)-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(70-S1、0.77mmol)及びN-メチルプロパ-2-エン-1-アミン(0.663mL、6.93mmol)の混合物に添加し、反応物をアルゴン下において40℃で4時間加熱した。EtOAcを添加し、希釈反応混合物をセライトに通して濾過することで、全ての固体を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート70-S2(0.211g)を黄色の無定形固体として得た。
ert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(70-S3):
2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(70-S2、0.211g、0.624mmol)をTHF-EtOH-水の混合物(3mL-0.75mL-0.7mL)に溶解し、LiOH一水和物(32mg、0.75mmol)で処理した。反応物を室温で6時間撹拌した後、Amberlite(弱酸性陽イオン交換体H型、1g)を添加した。20分間撹拌した後、反応物を濾過し、得られる樹脂をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸70-S3(0.188g)を無色の無定形固体として得た。
DCM(10mL)中の70-S3(188mg、0.61mmol)及び70-S4(148mg、0.61mmol)の混合物にピリジン(0.246mL、3.05mmol)、続いてPOCl3(0.057mL、0.61mmol)をアルゴン下において0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-3-((3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(70-S5、173.5mg)を得た。
DCM(2mL)中のtert-ブチル(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-3-((3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(70-S5、29.5mg)をTFA(2mL)により室温で1時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン(5mL)と共に2回同時蒸発させることで、(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-N-(3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩70-S6を得た。物質を更に精製することなく繰り越した。
DMF(1mL)中の(1R,3S,5R)-5-((アリル(メチル)アミノ)メチル)-N-(3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩70-S6及び2-
(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(70-S7、17mg、0.055mmol)の混合物に、TBTU(26.5mg)を室温で添加し、続いてDIEA(0.096mL)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後にNaHCO3水溶液(10mL)を添加して沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、70(29mg)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.89(s,3H)、8.56(dd,J=1.7,0.9Hz,1H)、7.61(qd,J=8.7,1.3Hz,2H)、7.48(d,J=8.0Hz,1H)、7.23(d,J=7.8Hz,1H)、5.91~5.76(m,2H)、5.50(d,J=2.7Hz,2H)、5.25~5.11(m,4H)、4.95(s,1H)、4.41~4.26(m,2H)、3.88(d,J=5.7Hz,2H)、3.29(dd,J=5.5,2.5Hz,1H)、3.06(dt,J=6.4,1.4Hz,2H)、2.80(m,6H)、2.72(s,3H)、1.21(t,J=5.6Hz,1H)、0.99(dd,J=5.5,2.5Hz,1H)。LC(方法A):tR=1.35分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 727。
(75-S2):
ジオキサン(1.5mL)中の75-S1(150mg、0.33mmol)の溶液にHCl/ジオキサン(1.5mL、2M)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、DCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60:1)によって精製することで、75-S2(100mg、収率86.2%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:352(M+H)+。
DMF(3mL)中の75-S2(40mg、0.105mmol)、75-S3(30mg、0.087mmol)及びHATU(50.0mg、0.13mmol)の溶液にDIPEA(34mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、74(2.0mg、収率3.4%)及び75(2.2mg、収率3.8%)を白色の固体として得た。
DMF(10容量)中の2-(3-アセチル-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(84-S1、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(2S,4R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド(84-S2、1.2当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物84-S3を得た。
ACN(10容量)中の化合物84-S3(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でTMSCl(2.5当量)及びNaI(2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物84-S4を得た。
ロリジン-2-カルボキサミド(84):
ACN(10容量)中の化合物84-S4(1当量)の溶液に、炭酸セシウム(3当量)及び3-ブロモチエタン1,1-ジオキシド(84-S5、2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させた後、分取精製によって精製することで、化合物84を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:10.84(s,1H)、9.02(s,1H)、8.59(s,1H)、8.36(s,1H)、7.78~7.72(m,2H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=7.6Hz,1H)、5.83(d,J=17.2Hz,1H)、5.62(d,J=17.2Hz,1H)、5.58~5.50(m,1H)、5.30~5.28(m,1H)、5.02~4.96(m,2H)、4.61~4.55(m,3H)、4.28~3.88(m,2H)、2.63(s,3H)、2.30~2.12(m,1H)、2.00(s,3H)、0.98~0.95(m,1H)。
(2-アミノ-6-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(93-S1、1.0g、4.93mmol)をDCM(50mL)中の活性化MnO2(4.29g、49.3mmol)により室温で一晩処理した。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去することで、2-アミノ-6-ブロモニコチンアルデヒド93-S2(0.9g)を黄色の固体として得た。
THF(10mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.28g、3.6mmol)の懸濁液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、2.25mL、3.6m
mol)をアルゴン下において0℃で撹拌しながら添加した。1時間後にTHF(5mL)中の2-アミノ-6-ブロモニコチンアルデヒド(93-S2、0.18g、0.9mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷浴内で冷却し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-アミン93-S3(0.13g)を白色の固体として得た。
DCM(4mL)中の93-S4(97mg、0.33mmol)及び93-S3(65mg、0.33mmol)の混合物にピリジン(0.133mL)、続いてPOCl3(0.031mL、0.33mmol)をアルゴン下において0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、ヘキサン中のEtOAc(0→50%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル(1R,3S,5S)-5-((アリルオキシ)メチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート93-S5(88mg)を無色の油として得た。
tert-ブチル(1R,3S,5S)-5-((アリルオキシ)メチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(93-S5、23mg、0.048mmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)により室温で処理した。反応物を1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン(5mL)と共に2回同時蒸発させることで、(1R,3S,5S)-5-((アリルオキシ)メチル)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩93-S6を得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DMF(1mL)中の(1R,3S,5S)-5-((アリルオキシ)メチル)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩93-S6及び2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(S7、15.5mg、0.05mmol)の混合物にTBTU(32.1mg、0.1mmol)、続いてDIEA(0.0435mL)を室温で撹拌しながら添加した。1時間後にNaHCO3水溶液(10mL)を添加することで、沈殿物を形成した。固体を濾過によって回収し、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、93(21mg)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.90(s,2H)、8.75(s,1H)、8.58(d
d,J=1.7,0.9Hz,1H)、7.71~7.58(m,3H)、7.30(d,J=8.1Hz,1H)、6.45(dd,J=17.4,11.0Hz,1H)、5.89(ddt,J=17.3,10.4,5.7Hz,1H)、5.65(dd,J=17.5,0.8Hz,1H)、5.52(s,2H)、5.32~5.15(m,3H)、4.91(dd,J=8.8,2.9Hz,1H)、4.01(dq,J=5.7,1.5Hz,2H)、3.73(d,J=9.8Hz,1H)、3.56(d,J=9.8Hz,1H)、3.42(dd,J=5.6,2.6Hz,1H)、2.80(s,3H)、2.72(s,3H)、2.29(dd,J=13.8,8.8Hz,1H)、1.46(t,J=5.5Hz,1H)、0.99(dd,J=5.5,2.7Hz,1H)。LC(方法A):tR=2.01分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 670。
DMF(2mL)中の95-S1(30mg、0.07mmol)、2,2-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(11mg、0.07mmol)及びHATU(40mg、0.48mmol)の混合物にDIPEA(0.03mL、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機
層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80:1で溶出)によって精製することで、95-S2(15mg、収率40.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:537(M+H)+。
ジオキサン(0.5mL)中の95-S2(15mg、0.03mmol)の溶液にHCl/ジオキサン(2M、2mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、95-S3(15mg、収率100%)を白色の固体として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:437(M+H)+。
DMF(3mL)中の95-S3(15mg、0.03mmol)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(19mg、0.05mmol)及びHATU(27mg、0.07mmol)の混合物にDIPEA(0.02mL、0.11mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1で溶出)によって精製し、分取HPLCによって更に精製することで、95(4.0mg、収率15.0%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.91(s,2H)、8.33(d,J=1.1Hz,1H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、7.29(d,J=7.9Hz,1H)、5.88(m,1H)、5.72(m,1H)、4.54(m,1H)、3.68~3.53(m,2H)、2.67(m,6H)、2.60(s,3H)、2.53~2.34(m,6H)、2.03(s,3H)、1.80(dt,J=15.4,7.9Hz,2H)、1.24(m,2H)、0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:743(M+H)+。
DCM(2mL)中の96-S1(30mg、0.071mmol)の溶液にDIPEA(18mg、0.14mmol)、続いて塩化アセチル(7mg、0.089mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1で溶出)によって精製することで、96-S2(31mg、収率93.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:467(M+H)+。
DCM(2.5mL)中の96-S2(31mg、0.067mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、96-S3(24mg、収率100.0%)を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:367(M+H)+。
DMF(2mL)中の96-S3(24mg、0.066mmol)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(23mg、0.071mmol)及びHATU(50mg、0.13mm
ol)の溶液に、DIPEA(25mg、0.20mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、96(5.5mg、収率12.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.89(d,J=3.3Hz,2H)、8.32(s,1H)、7.53~7.57(m,2H)、7.29(d,J=8Hz,1H)、5.86(d,J=17.6Hz,1H)、5.71(d,J=17.6Hz,1H)、4.53(m,1H)、3.61(m,1H)、3.45(d,J=14.2Hz,1H)、3.18~3.05(m,1H)、2.66(s,3H)、2.65(s,3H)、2.58(s,3H)、2.42(m,2H)、2.02(s,3H)、1.90(s,3H)、1.22(m,1H)、0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:673(M+H)+。
DMF(2mL)中の97-S1(30mg、0.071mmol)、2-フルオロ安息香酸(12mg、0.086mmol)及びHATU(54mg、0.14mmol)の混合物に、DIPEA(27mg、0.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、97-S2(31mg、収率80.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)
m/z:547(M+H)+。
ジオキサン(2mL)中の97-S2(31mg、0.057mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(2mL、2M)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、97-S3(25mg、収率100%)を褐色の油として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:447(M+H)+。
DMF(2mL)中の97-S3(25mg、0.056mmol)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(20mg、0.062mmol)及びHATU(32mg、0.084mmol)の溶液に、DIPEA(15mg、0.12mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、97(4.2mg、収率10.0%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.44(s,1H)、7.72(td,J=7.5,1.7Hz,1H)、7.52(m,3H)、7.38(d,J=7.9Hz,1H)、7.27~7.15(m,2H)、6.00(d,J=18Hz,1H)、5.84(d,J=18Hz,1H)、4.64(m,1H)、3.85~3.75(m,2H)、3.58~3.49(m,1H)、2.78(s,3H)、2.76(s,3H)、2.70(s,3H)、2.67~2.54(m,2H)、2.09(s,3H)、1.42(m,1H)、1.13(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:753(M+H)+。
乾燥DCM(3mL)中の101-S1(40mg、0.09mmol)の溶液にEt3N(0.03mL、0.18mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.01mL、0.11mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を水(4mL)で希釈し、DCM(3mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=60:1で溶出)によって精製することで、101-S2(30mg、収率62.5%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:503(M+H)+。
DCM(0.5mL)中の101-S2(30mg、0.06mmol)の溶液にTFA(0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、101-S3(24mg、収率100.0%)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:403(M+H)+。
DMF(2mL)中の101-S3(24mg、0.06mmol)、2-(3-アセ
チル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(101-S4、23mg、0.07mmol)及びHATU(45mg、0.12mmol)の溶液にDIPEA(0.04mL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(MeCN/水で溶出)によって精製することで、101(5.3mg、収率12.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,2H)、8.41(s,1H)、7.52~7.56(m,2H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、5.94~5.99(m,1H)、5.78~5.83(m,1H)、4.63~4.65(m,1H)、3.72~3.75(m,1H)、3.35~3.43(m,2H)、3.01(s,3H)、2.76(s,6H)、2.69(s,3H)、2.53~2.59(m,2H)、2.15(s,3H)、1.36~1.39(m,1H)、1.11~1.13(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:709(M+H)+。
DMF(2mL)中の102-S1(70mg、0.16mmol)、3,3,3-トリフルオロプロパン酸(25mg、0.19mmol)及びHATU(122mg、0.
32mmol)の混合物にDIPEA(0.05mL、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80:1で溶出)によって精製することで、102-S2(75mg、収率85.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:535(M+H)+。
DCM(2.5mL)中の102-S2(75mg、0.14mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、102-S3(61mg、収率100.0%)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:435(M+H)+。
DMF(2mL)中の102-S3(30mg、0.07mmol)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(102-S4、27mg、0.08mmol)及びHATU(53mg、0.14mmol)の溶液にDIPEA(0.06mL、0.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(MeCN/水で溶出)によって精製することで、102(4.5mg、収率12.8%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.36(s,1H)、7.45~7.47(m,2H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、5.85~5.89(m,1H)、5.69~5.73(m,1H)、4.75~4.79(m,1H)、3.62~3.64(m,1H)、3.24~3.46(m,4H)、2.69(s,3H)、2.63(s,3H)、2.58(s,3H)、2.39~2.47(m,2H) ,1.23~1.25(m,1H)、1.00~1.02(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:741(M+H)+
DMF/H2O(9:1、10容量)中の(5-ブロモピリミジン-2-イル)メタノール(103-S2、1当量)の溶液に化合物103-S1(1当量)、K2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物103-S3を得た。
乾燥DCM(10容量)中の化合物103-S3(1当量)の混合物にEt3N(1当量)を添加し、続いてMsCl(1.5当量)を0℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。ジメチルアミンヒドロクロリド(1.1当量)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(DCM/EtOAcで溶出)によって精製することで、化合物103-S4を得た。
化合物103-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において4NジオキサンHCl(10容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物103-S5(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物103を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.05~1.13(m,2H)、1.39(s,3H)、2.07~2.16(m,4H)、2.54~2.60(m,1H)、2.73(s,3H)、3.01(s,6H)、3.64~3.74(m,1H)、4.47(dd,J=5.2,9.3Hz,1H)、4.78(s,2H)、5.66(d,J=17.2Hz,1H)、6.02(d,J=17.3Hz,1H)、7.52(d,J=7.9Hz,1H)、7.69(d,J=7.9Hz,1H)、7.99(q,J=8.8Hz,2H)、8.60(s,1H)、9.36(s,2H)、10.36(s,1H)。
CH3CN(10容量)中の5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(1当量)の溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(1.1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、CH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物104-S2を得た。
乾燥DMF(10容量)中のtert-ブチル2-(5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)アセテート(1当量)の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.5当量)及びPdCl2(PPh3)2(0.05当量)を添加し、得られる混合物をアルゴン雰囲気下において80℃で一晩撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をDCMで希釈し、2N HCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物104-S3を得た。
ジオキサン/H2O(9:1、10容量)中の2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(104-S4、1当量)の溶液に化合物104-S3(1当量)、Cs2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物104-S5を得た。
DCM(10容量)中の化合物104-S5(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物104-S6(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(S7、1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物104を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.90~0.97(m,1H)、1.00~1.05(m,1H)、1.26(s,3H)、2.00(s,4H)、2.45~2.52(m,1H)、2.62(d,J=4.3Hz,6H)、3.47~3.56(m,1H)、4.27~4.39(m,1H)、5.66(d,J=17.2Hz,1H)、5.97(d,J=17.3Hz,1H)、7.75(d,J=8.4Hz,1H)、8.51~8.57(m,1H)、9.23(d,J=1.4Hz,1H)、9.27(s,2H)、10.20(s,1H)。
DMF(10容量)中の2-(3-アセチル-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(107-S1、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(107-S2、1.2当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物107-S3を得た。
ACN(10容量)中の化合物107-S3(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でTMSCl(2.5当量)及びNaI(2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物107-S4を得た。
ACN(10容量)中の化合物107-S4(1当量)の溶液に、炭酸セシウム(3当量)及び3-ブロモチエタン1,1-ジオキシド(107-S5、2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させ、分取精製によって精製することで、化合物107を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:10.29(s,1H)、9.03(s,1H)、8.60(s,1H)、8.37(s,1H)、7.82~7.14(m,2H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.46(d,J=8.0Hz,1H)、5.91(d,J=17.6Hz,1H)、5.56(d,J=17.6Hz,1H)、5.29~5.27(m,1H)、5.02~4.97(m,2H)、4.62~4.56(m,2H)、4.42~4.38(m,1H)、2.67(s,3H)、2.05(s,3H)、1.32(s,3H)、1.04~1.00(m,2H)、0.99~0.85(m,2H)。
乾燥DCM(3mL)中の112-S1(100mg、0.26mmol)及び6-ブロモ-3-シクロプロピルピリジン-2-アミン(55.1mg、0.26mmol)の混合物にピリジン(0.1mL、1.30mmol)、続いてPOCl3(39.8mg、0.26mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=6:1→2:1)によって精製することで、112-S2(127mg、収率84.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:581(M+H)+。
EtOH(3mL)中の112-S2(127mg、0.22mmol)の溶液にヒドラジン水和物(21.9mg、0.44mmol)を添加した。反応混合物を75℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5:1で溶出)によって精製することで、112-S3(79mg、収率79.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:451(M+H)+。
MeOH(3mL)中の112-S3(79mg、0.18mmol)の溶液に、HCHO水溶液(42.6mg、0.53mmol、約37wt%)及びNaBH3CN(22mg、0.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1で溶出)によって精製することで、112-S4(55mg、収率63.9%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:479(M+H)+。
DCM(2mL)中の112-S4(55mg、0.12mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、112-S5(43mg)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:379(M+H)+。
DMF(2mL)中の112-S5(43mg、0.113mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(112-S6、36.6mg、0.118mmol)及びHATU(64.6mg、0.17mmol)の混合物にDIPEA(0.06mL、0.339mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することで、112(6.5mg、収率8.57%)を白色の
固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.02(s,2H)、8.56(s,1H)、7.80(d,J=1.2Hz,2H)、7.38(d,J=8.1Hz,1H)、7.30(d,J=8.1Hz,1H)、5.82(d,J=17.2Hz,1H)、5.67(d,J=17.1Hz,1H)、4.71(t,J=7.0Hz,1H)、3.68~3.66(m,1H)、2.95~2.90(m,1H)、2.77(s,3H)、2.71(s,3H)、2.66~2.60(m,2H)、2.40(s,6H)、2.35~2.30(m,1H)、1.87~1.84(m,1H)、1.28~1.25(m,1H)、1.22~1.20(m,1H)、0.87~0.84(m,2H)、0.60~0.568(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:671(M+H)+。
CHCl3(130mL)中の2-ブロモ-4-フルオロピリジン(116-S1、2g、1当量)の撹拌溶液に3-クロロベンゾペルオキシ酸(5g、2当量)を添加した。反応混合物を50℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で中和した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%CH3OH勾配により溶出)によって精製することで、116-S2(622mg、31%)を得た。
DCM(100mL)中の116-S2(622mg、1当量)、2-メチルプロパン-2-アミン(1.7mL、5当量)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中の無水トリフルオロ酢酸溶液(1.1mL、1.1当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で滴加した。反応混合物を0℃~5℃で1時間撹拌した後、DCM(10mL)中のTFA溶液(1mL、1当量)、続いて2-メチルプロパン-2-アミン(0.4mL、1.1当量)を添加した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で中和し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAcにより溶出)によって精製することで、116-S3(81mg、10%)を得た。
TFA(6mL)を固体116-S3に添加し、反応混合物を70℃で完了するまで加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をDCM(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、116-S4(63mg)を得た。
POCl3(0.04mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃でDCM(15mL)及びピリジン(0.13mL、5当量)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(79mg、1当量)及び116-S4(63mg、1当量)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。水層をDCM(1×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、116-S5(97mg、71%)を得た。
116-S5(97mg)の溶液にジオキサン(10mL)中の4N HClを添加し、得られる溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、116-S6(75mg)を得た。
HATU(109mg、1.2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃でDMF(8mL)中の116-S6(75mg、1当量)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(78mg、1.1当量)及びDIPEA(0.21mL、5当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(35mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(D
CM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、116(87mg、53%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.11(s,1H)、9.02(s,2H)、8.31(s,1H)、7.86(d,1H,J=10.6Hz)、7.63(s,1H)、7.43(d,1H,J=7.6Hz)、6.08(d,1H,J=17.6Hz)、5.67(d,1H,J=17.6Hz)、4.39~4.45(m,1H)、3.62~3.66(m,1H)、2.70(s,3H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、2.08(s,3H)、1.98~2.03(m,1H)、1.31(s,3H)、1.17~1.21(m,1H)、0.86~1.03(m,2H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -98.11(s,1F)。
CHCl3(100mL)中のメチル2-(6-ブロモピリジン-3-イル)アセテート(117-S1、1g、1当量)の撹拌溶液に3-クロロベンゾペルオキシ酸(1.93g、2当量)を添加した。反応混合物を完了するまで50℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%CH3OH勾配)によって精製することで、117-S2(848mg、80%)を得た。
DCM(90mL)中の117-S2(848mg、1当量)及び2-メチルプロパン-2-アミン(1.8mL、5当量)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中の無水トリフルオロ酢酸溶液(0.87mL、1.5当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で滴加した。反応混合物を0℃~5℃で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で中和した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAc勾配により溶出)によって精製することで、117-S3(104mg、10%)を得た。
TFA(10mL)を固体117-S3(104mg)に添加し、反応混合物を70℃で加熱した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をDCM(25mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、117-S4(96mg)を得た。
POCl3(0.08mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃でDCM(10mL)及びピリジン(0.16mL、5当量)中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(91mg、1当量)及び117-S4(96mg、1当量)の溶液に滴加した。反応混合物を室温に温め、完了するまで撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。水層をDCM(1×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、117-S5(146mg、82%)を得た。
117-S5(146mg)の溶液にジオキサン(10mL)中の4N HClを添加した。得られる溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、117-S6(117mg)を得た。
DMF(15mL)中の117-S6(117mg、1当量)、2-(3-アセチル--5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(92mg、1当量)及びDIPEA(0.25mL、5当量)の溶液に、HATU(137mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(35mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、61(99mg、50%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.58(s,
1H)、9.04(s,2H)、8.40(s,1H)、7.79~7.90(m,2H)、7.68(d,1H,J=8.1Hz)、7.52(d,1H,J=8.1Hz)、5.49~5.88(m,3H)、4.56~4.62(m,1H)、4.19~4.29(m,1H)、3.94~4.30(m,1H)、3.55(s,2H)、3.44(s,3H)、2.70(s,3H)、2.65(s,3H)、2.07~2.34(m,1H)、0.85~0.92(m,1H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -176.07(s,1F)。
メタノール(6mL)中の61(45mg、1当量)の溶液にLiOH水溶液(3mL、1M、1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後に反応混合物をHCl(1N)で酸性化し、DCM(10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、62(15mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.48(s,1H)、8.98(s,2H)、8.36(s,1H)、7.69~7.82(m,2H)、7.60(d,1H,J=8.2Hz)、7.44(d,1H,J=8.2Hz)、5.42~5.77(m,3H)、4.52~4.58(m,1H)、4.11~4.23(m,1H)、3.86~4.01(m,1H)、3.41(s,2H)、2.62(s,3H)、2.58(s,3H)、2.46~2.56(m,1H)、2.01~2.21(m,1H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -176.12(s,1F)。
DMF(10mL)中の62(44mg、1.2当量)、ジメチルアミンヒドロクロリド(33mg、1.0当量)及びDIPEA(0.08mL、5当量)の溶液に、HATU(32mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(20mL)及び水(10mL)で希釈した。水層をEtOAC(15mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、117(32mg、50%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.46(s,1H)、8.98(s,2H)、8.38(s,1H)、7.70~7.84(m,1H)、7.78(s,1H)、7.48(d,1H,J=8.0Hz)、7.40(d,1H,J=8.0Hz)、5.42~5.81(m,3H)、4.46~4.52(m,1H)、4.11~4.21(m,1H)、3.89~4.04(m,1H)、2.57(s,2H)、2.61(s,3H)、2.58(s,3H)、2.51(s,3H)、2.36(s,3H)、1.96~2.15(m,2H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -175.89(s,1F)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、A環をボロン酸エステルで官能基化する鈴木クロスカップリング反応によってR32位に置換ピリミジンを有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すハロゲン化アリールである5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミンを他のハロゲン化アリールに置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者が使用することができるハロゲン化アリールの非限定的な例としては、5-ブロモ-2-メチルピリミジンが挙げられ得る。
DMF/H2O(9:1、10容量)中の5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン(120-S2、1当量)の溶液に化合物120-S1(1当量)、K2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物120-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物120-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物120-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物120を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.97~1.06(m,2H)、1.33(s,3H)、2.05(s,4H)、2.53~2.58(m,1H)、2.65(s,3H)、2.87(d,J=4.5Hz,3H)、3.55~3.64(m,1H)、4.33~4.47(m,1H)、5.55(d,J=17.2Hz,1H)、5.88(d,J=17.3Hz,1H)、7.26(q,J=4.9Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.69~7.80(m,2H)、8.29(s,1H)、8.64(s,2H)、10.26(s,1H)。
Cs2CO3(0.8g)をACN(10mL)中の2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5S)-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(123-S1、0.807mmol)及びN-メチルヘキサ-5-エン-1-アミンHCl塩(0.145g、0.968mmol)の混合物に添加した。反応物を加熱し、アルゴン下において50℃で一晩撹拌した。EtOACを添加し、希釈した反応混合物をセライトに通して濾過することで、固体を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5R)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート123-S2(0.193g)を黄色がかった油として得た。
2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5R)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(123-S2、0.193g、0.508mmol)をTHF-EtOH-水(3mL-0.5mL-0.5mL)の混合物に溶解し、LiOH一水和物(25.6mg、0.609mmol)で処理した。反応物を室温で24時間撹拌した後、Amberlite(弱酸性陽イオン交換体H型、1g)を添加した。5分間撹拌した後、反応物を濾過し、得られる樹脂をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することで、(1R,3S,5R)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸123-S3(0.171g)を無色の無定形固体として得た。
DCM(10mL)中の123-S3(171mg、0.486mmol)及び123-S4(77mg、0.389mmol)の混合物にピリジン(0.196mL、2.43mmol)、続いてPOCl3(0.045mL、0.486mmol)をアルゴン下において0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート123-S5(99mg)を得た。
3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩(123-S6):
DCM(1mL)中のtert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(123-S5、5.7mg)をTFA(1mL)により室温で処理した。反応物を1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン(5mL)と共に2回同時蒸発させることで、(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩123-S6を得た。物質を更に精製することなく繰り越した。
DMF(0.5mL)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩123-S6及び2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(123-S7、3.4mg、0.011mmol)の混合物にTBTU(7.1mg)、続いてDIEA(0.0096mL)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、NaHCO3水溶液(10mL)を添加して沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(1R,3S,5R)-2-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((ヘキサ-5-エン-1-イル(メチル)アミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(123)(6.2mg)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.90(s,2H)、8.67(s,1H)、8.58(dd,J=0.9,1.6Hz,1H)、7.69~7.59(m,4H)、7.30(d,J=8.1Hz,1H)、6.46(dd,J=11.0,17.4Hz,1H)、5.80(ddt,J=6.7,10.2,16.9Hz,1H)、5.66(dd,J=0.8,17.4Hz,1H)、5.51(d,J=1.1Hz,2H)、5.27(d,J=11.1Hz,1H)、5.05~4.91(m,2H)、4.88(d,J=8.6Hz,1H)、3.25(dd,J=2.5,5.8Hz,1H)、2.91(t,J=14.1Hz,2H)、2.80(s,3H)、2.72(s,3H)、2.41(tt,J=5.7,13.0Hz,1H)、2.28(s,4H)、2.11~2.01(m,2H)、1.54~1.34(m,4H)、1.30(s,0H)、1.02(dt,J=2.1,4.1Hz,1H)、0.93~0.76(m,1H)。LC(方法A):tR=1.48分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 725。
5-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボン酸(1g)をDMF(10mL)に溶解し、iPr2NEt(3.42mL、5当量)を添加し、続いてNH4Cl(1.2g)を5℃で添加した。HATU(1.8g、1.2当量)を5℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。白色の固体を乾燥させ、更に精製することなく次の工程に繰り越した。
CH2Cl2(6mL)及びピリジン(6mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール
-7-カルボキサミド(0.6g)の不均一な混合物にTFAA(0.87mL)を滴加した。得られる均一な溶液を室温で10分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水(60mL)中に注いだ。沈殿した白色の生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。固体を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
ジオキサン(12mL)及び水(3.0mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボニトリル(0.32g)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.708g)、炭酸セシウム(1.4g)の混合物を圧力容器内において5分間アルゴンでパージした。PdCl2(dppf)(0.4g)をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→30%のMeOH)によって精製することで、0.24gの124-S4を白色の固体として得た。
DMF(4mL)中の5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボニトリル(0.24g)の撹拌溶液に、NBS(0.2g)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
無水アセトニトリル(5mL)中の3-ブロモ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-カルボニトリル(0.3g)、tert-ブチルブロモアセテート(148μl)及び炭酸カリウム(0.264g)の混合物を2時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1.5%のMeOH)によって精製することで、124-S6を白色の泡状物質として得た。
DMF(5mL)中のtert-ブチル2-(3-ブロモ-7-シアノ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(0.06g、1当量)、トリ-ブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.101g、2当量)及びPdCI2(PPh3)2(10mg、0.1当量)の溶液をアルゴン雰囲気下において80℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、冷HCI水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1.5%のMeOH)によって精製することで、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-(3-アセチル-7-シアノ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(124-S7、45mg)をCH2Cl2(0.5mL)及びTFA(1mL)中で撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を更に精製するこ
となく次の合成工程に繰り越した。
化合物124-S8をDMF(1mL)に溶解し、iPr2NEt(60μL、3当量)を添加し、続いて(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドのTFA塩(0.5mLのTFA及び0.5mLのCH2Cl2中の47mgのtert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートを室温で15分間撹拌し、揮発性物質を蒸発させることによって得られる124-S9)を5℃で添加した。次いで、HATU(48mg、1.2当量)をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→2.0%のMeOH)によって精製することで、124を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.01~1.06(m,2H)、1.32(s,3H)、2.05(s,3H)、2.07(t,J=5.6Hz,1H)、2.51~2.56(m,1H)、2.69(s,3H)、2.70(s,3H)、3.59(t,J=3.8Hz,1H)、4.41(dd,J=5.3,9.1Hz,1H)、5.88(d,J=17.9Hz,1H)、6.09(d,J=17.9Hz,1H)、7.43(d,J=7.8Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.78(s,1H)、9.12(s,2H)、10.26(s,1H)。
DMF/H2O(9:1、10容量)中の5-ブロモ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(125-S2、1当量)の溶液に化合物(125-S1、1当量)、K2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物125-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物125-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
ノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(125):
DMF(10容量)中の化合物125-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物125を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.97~1.05(m,2H)、1.33(s,3H)、2.05(s,4H)、2.53~2.58(m,1H)、2.65(s,3H)、3.19(s,6H)、3.54~3.62(m,1H)、4.41(dd,J=5.1,9.3Hz,1H)、5.55(d,J=17.2Hz,1H)、5.88(d,J=17.3Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、7.71~7.81(m,2H)、8.30(s,1H)、8.71(s,2H)、10.26(s,1H)。
MeCN(15mL)中の133-S1(1.0g、5.7mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.0g、5.7mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PEで溶出)によって精製することで、133-S2(1.3g、収率90.3%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
CHCl3(20mL)中の133-S2(700mg、2.77mmol)及び酢酸カリウム(325.8mg、3.32mmol)の混合物に、無水酢酸(846.6mg、8.30mmol)を0℃で滴加した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃に加熱し、亜硝酸tert-ブチル(570.6mg、5.54mmol)を添加した。60℃で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をMeOH(5mL)及び6N HCl(5mL)に溶解した。混合物を室温で4時間撹拌し、10N NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1→3:1)によって精製することで、133-S3(420mg、収率57.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:265(M+H)+。
DMF(6mL)中の133-S3(420mg、1.6mmol)の溶液にKOH(201.6mg、3.6mmol)、続いてI2(605.7mg、2.4mmol)を0℃で少量ずつ添加した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を5%Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、133-S4(610mg、収率97.7%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
DMF(8mL)中の133-S4(610mg、1.57mmol)の溶液にK2CO3(541.7mg、3.93mmol)、続いてtert-ブチル2-ブロモアセテート(399.8mg、2.05mmol)を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1:0→50:1→30:1)によって精製することで、133-S5a(173mg、収率21.8%)及び133-S5b(433mg、収率54.7%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:505(M+H)+。
乾燥トルエン(9mL)中の133-S5a(144mg、0.28mmol)の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(155mg、0.43mmol)及びPd(PPh3)4(33mg、0.028mmol)を添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下において100℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残りの粗生成物をTHF(0.5mL)及び0.5M HCl(5mL)に溶解し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH水溶液で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50:1→30:1)によって精製することで、133-S6(86mg、収率71.4%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:421(M+H)+。
1,4-ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の133-S6(86mg、0.2mmol)、(2-メチルピリミジン-5-イル)ボロン酸(42mg、0.31mmol)及びK2CO3(70mg、0.51mmol)の混合物にPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において90℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3:1→1:1)によって精製することで、133-S7(67mg、収率75.5%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:435(M+H)+。
DCM(2mL)中の133-S7(35mg、0.08mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、133-S8(31mg、収率100%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:335(M+H)+。
DMF(2mL)中の133-S8(26mg、0.07mmol)及び133-S9(23mg、0.07mmol)の混合物にDIPEA(0.04mL、0.22mmol)、続いてHATU(41.8mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、133(11.0mg、収率3.28%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.27(s,1H)、9.13(s,2H)、8.82(s,1H)、8.28(s,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、5.99(d,J=18.1Hz,1H)、5.59(d,J=17.9Hz,1H)、4.34~4.31(m,1H)、3.59~3.55(m,1H)、2.71(d,J=2.1Hz,6H)、2.59~2.53(m,1H)、2.09~2.07(m,1H)、2.05(s,3H)、1.33(s,3H)、1.09~1.06(m,1H)、0.85~0.83(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:670(M+H)+。
DCM(4mL)中の2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(134-S1、67mg、0.23mmol)の溶液に、デス-マーチン試薬(0.31mmol)をアルゴン下において0℃で添加した。混合物を更に3時間撹拌し、反応物をDCM(20mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(10%、15mL)でクエンチした。DCM層を回収し、水相をDCM(15mL×2)で抽出した。DCM相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して粗生成物134-S2(62mg)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
5mLの乾燥THF中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(111mg、0.31mmol)の懸濁液に、BuLi(0.31mmol)をアルゴン下において0℃で滴加した。混合物を1時間撹拌し、THF(2mL)中のアルデヒド134-S2(62mg)の溶液を滴加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水(10ml)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、精製することで、134-S3(31mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.89~0.94(m,1H)、1.04~1.08(m,1H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H)、1.44(s,9H)、2.32(dd,J=13.2,7.0Hz,1
H)、2.43(dd,J=13.1,8.8Hz,1H)、3.43(s,1H)、3.97~4.09(m,1H)、4.16~4.26(m,2H)、4.99(d,J=7.8Hz,1H)、5.02(s,1H)、5.70(dd,J=17.0,10.7Hz,1H) ppm。
化合物134-S3(31mg、0.11mmol)をCH3OH-THF-H2O(2mL-2mL-2mL)の混合物に溶解し、LiOH(24mg)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残りの残渣を10%クエン酸(10mL)で酸性化した。混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣(134-S4、26mg)を乾燥させ、更に精製することなく繰り越した。
予め乾燥させたフラスコ内で(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ビニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(134-S4、26mg、0.10mmol)及び3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-アミン(27mg、0.11mmol)を無水DCM(5mL)に溶解した。フラスコを氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン(0.25mL、3.0mmol)を一度に添加し、続いてPOCl3(100μL、1.0mmol)を添加した。添加の完了後に混合物を0℃で4時間撹拌し、反応物を水(15mL)でクエンチした。DCM層を回収し、水相をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせたDCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、134-S5(35mg)を得た。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-ビニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(134-S5、28mg、0.058mmol)を4N HClジオキサン(2.0mL)に取り、得られる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣134-S6を更に精製することなく繰り越した。
DMF(2.0mL)中の(1R,3S,5R)-N-(3-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン-2-イル)-5-ビニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(134-S6、0.058mmol)及び2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)酢酸(134-S7、18mg、0.058mmol)の溶液にHATU(33mg、0.087mmol)を添加し、続いてDIEA(5.0当量)を室温で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を10%炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機溶液を水及びブラインで続けて洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、134(8.1mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主回転異性体) δ 1.21~1.25(m,1H)、1.35~1.41(m,1H)、2.37~2.44(m,1H)、2.52~2.57(m,1H)、2.65(s,3H)、2.69(s,3H)、3.62~3.79(m,2H)、3.87~3.93(m,1H)、4.20(d,J=3.2Hz,2H)、4.42~4.46(m,1H)、4.96~5.23(m,4H)、5.60(d,J=17.3Hz,1H)、5.65~5.79(m,1H)、5.84(dd,J=17.3,10.6Hz,1H)、5.95(d,J=17.3Hz,1H)、7.54(d,J=8.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,1H)、7.86(s,2H)、8.44(s,1H)、9.03(s,2H)、10.48(s,1H) ppm。LC(方法A):tR=2.15分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 670.20、672.16
アセトニトリル(10mL)中の6-ブロモ-3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン(133mg、1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、3当量)及びジメチルアミンヒドロクロリド(84mg、2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌した後、反応物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で塩基性化した。水層をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、135-S2(100mg、99%)を得た。
POCl3(0.08mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃でDCM(20mL)及びピリジン(0.18mL、5当量)
中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(106mg、1当量)及び135-S2(100mg、1当量)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した後、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。水層をDCM(1×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、135-S3(169mg、85%)を得た。
HATU(233mg、1.2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃でDMF(10mL)中の135-S4及び135-S5(133mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(158mg、1.2当量)、並びにDIPEA(0.53mL、5当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(YMC pack、アセトニトリル及び水で溶出)によって精製することで、91(60mg、24%)及び135(15mg)を得た。
チルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(136)及び(1R,3S,5R)-2-(2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(137):
HATU(100mg、1.2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃でDMF(10mL)中の136-S1及び137-S2(84mg、1当量)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(71mg、1当量)、DIPEA(0.2mL、5当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLCカラムクロマトグラフィー(ACN/水/TFA=20:80:0.1により溶出)によって精製することで、136(48mg)及び137(32mg)を得た。
アセトニトリル(20mL)中の6-ブロモ-3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン(241mg、1当量)及びトリエチルアミン(0.48mL、3当量)の撹拌溶液に、モルホリン(162mg、2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で添加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をDCM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で塩基性化した。水層をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、139-S2(215mg、85%)を得た。
POCl3(0.03mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃でDCM(10mL)及びピリジン(0.12mL、5当量)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(69mg、1当量)及び139-S2(78mg、1当量)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。水層をDCM(1
×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、139-S3(87mg、70%)を得た。
139-S3(87mg)の溶液にジオキサン(10mL)中の4N HClを添加し、得られる溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、138-S4及び139-S5を得た。
HATU(68mg、1.2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃でDMF(10mL)中の138-S4及び139-S5(65mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(47mg、1.05当量)及びDIPEA(0.13mL、5当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(35mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLCカラムクロマトグラフィー(ACN/水/TFA=20/80/0.1で溶出)によって精製することで、138(30mg)及び139(12mg)を得た。
2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(143)及び(1S,3S)-2-(2-(3-アセチル-7-シアノ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(144)の合成
密閉可能なバイアルに144-S1(50mg、0.112mmol)、Zn(CN)2(53mg、0.449mmol)、Pd(PPh3)4(7mg、0.056mmol)及びトルエン(3mL)を窒素雰囲気下において充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内において150℃で2時間照射した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残りの残渣を分取TLCによって精製することで、144-S2(42mg、収率95.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:392(M+H)+。
DCM(1mL)中の144-S2(42mg、0.102mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、144-S3(36mg、収率100%)を白色の固体として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:336(M+H)+。
1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(144):
DMF(1mL)中の144-S3(35mg、0.093mmol)、144-S4(37mg、0.093mmol)及びDIPEA(40mg、0.279mmol)の溶液に、室温でHATU(79mg、0.186mmol)を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、5%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、143(3mg、収率4.8%)及び144(1mg、収率1.6%)を白色の固体として得た。
DMA(8mL)中の145-S1(800mg、2.346mmol)の溶液にZn粉末(18mg、0.28200mmol)、Zn(CN)2(138mg、1.173mmol)、dppf(52mg、0.094mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.0469mmol)を添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を窒素雰囲気下において100℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、EtOAcと0.5N HCl水溶液との間で分配した。有機相を2回、0.5N HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1で溶出)によって精製することで、145-S2(469mg、収率83.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
MeOH(25mL)中の145-S2(469mg、1.95mmol)の溶液に、0℃で1N NaOH水溶液(25mL、19.54mmol)中の尿素・過酸化水素(1.8g、19.54mmol)の氷冷溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を半量に濃縮し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、145-S3(270mg、収率54%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
DMF(2mL)中の145-S3(270mg、1.05mmol)の溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(0.18mL、1.26mmol)及びK2CO3(363mg、2.625mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1:1で溶出)によって精製することで、145-S4(210mg、収率53.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:372(M+H)+。
DMF(2mL)中の145-S4(41mg、0.11mmol)及び2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(18mg、0.13mmol)の溶液に、K3PO4(0.17mL、2N、0.33mmol)及びPd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)を窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を更に窒素でパージし、100℃で3時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1で溶出)によって精製することで、145-S5(32mg、収率76%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:386(M+H)+。
DCM(2mL)中の145-S5の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて145-S6(32mg、収率100%)を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:330(M+H)+。
DMF(1mL)中の145-S6(32mg、0.097mmol)、145-S7(52mg、0.126mmol)及びHATU(74mg、0.194mmol)の混合物にDIPEA(0.1mL、0.582mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、145(7mg、収率12%)を淡黄色の固体として得た。1H
NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.93(s,2H)、7.64~7.53(m,3H)、7.38(d,J=8Hz,1H)、5.76~5.59(m,2H)、4.54~4.50(m,1H)、3.53~5.50(m,1H)、2.73(s,3H)、2.65~2.58(m,1H)、2.32~2.27(m,1H)、2.12(s,3H)、1.40(s,3H)、1.07(t,J=5.6Hz,1H)、0.97~0.95(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:621(M+H)+。
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(146)の合成
乾燥THF(2mL)中の146-S1(765mg、3mmol)の溶液に、NaH(144mg、3.6mmol、鉱油中の60%分散液)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、SEMCl(648mg、3.9mmol)を上記の混合物に添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮
して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:0→7:1で溶出)によって精製することで、146-S2(750mg、収率65.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:385(M+H)+。
乾燥THF(20mL)中の146-S2(750mg、1.95mmol)の溶液に、LiAlH4(148mg、3.5mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に1時間温めた。次いで、混合物を水(0.75mL)、10%NaOH水溶液(1.5mL)及び水(2.25mL)でゆっくりとクエンチした。得られる混合物を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100:1→5:1で溶出)によって精製することで、146-S3(494mg、収率71.1%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:357(M+H)+。
1,4-ジオキサン/H2O(28mL、6:1)中の146-S3(494mg、1.384mol)の溶液に2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(210mg、1.52mmol)、K2CO3(573mg、4.152mmol)及びPd(PPh3)4(128mg、0.111mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において95℃で16時間撹拌した。冷却後に混合物を水で希釈し、DCM/MeOH(20:1)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0→50:1で溶出)によって精製することで、146-S4(288mg、収率56.2%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:371(M+H)+。
CHCl3(12mL)中の146-S4(240mg、0.65mmol)の溶液にMnO2(565mg、6.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=100:1→8:1で溶出)によって精製することで、146-S5(150mg、収率62.7%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:369(M+H)+。
乾燥DCM(10mL)中の146-S5(150mg、0.41mmol)の溶液に、DAST(198mg、1.23mmol)を窒素雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。得られる混合物を0℃~室温で1時間撹拌した後、40℃に24時間加熱した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、146-S6(92mg、収率58.2%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
乾燥DCM(2mL)中の146-S6(92mg、0.24mmol)の溶液に、TFA(2mL)を窒素雰囲気下において室温で添加した。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮することで、146-S7(62mg、収率68.8%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:261(M+H)+。
DMF(5mL)中の146-S7(62mg、0.24mmol)の溶液に、KOH(41mg、0.72mmol)及びI2(92mg、0.36mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を5%Na2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮することで、146-S8(85mg、収率91.7%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:387(M+H)+。
DMF(6mL)中の146-S8(85mg、0.22mmol)の溶液に、K2CO3(61mg、0.44mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:0→4:1で溶出)によって精製することで、146-S9(66mg、収率60.0%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:501(M+H)+。
乾燥トルエン(8mL)中の146-S9(66mg、0.132mmol)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(67mg、0.185mmol)及びPd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において100℃で16時間撹拌した。冷却後に混合物を1N HCl水溶液でクエンチし、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0→50:1で溶出)によって精製することで、146-S10(52mg、収率92.8%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:417(M+H)+。
THF/H2O(8mL、3:1、v/v)中の146-S10(52mg、0.13mmol)の混合物にLiOH・H2O(12mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、水層をHCl水溶液(1N)でpH5に酸性化した。得られる混合物をDCM/MeOH(5mL×2、10:1 v/v)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、146-S11(36mg、収率76.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:361(M+H)+。
ル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(146):
DMF(2mL)中の146-S11(36mg、0.1mmol)、146-S12(45mg、0.13mmol)及びHATU(57mg、0.15mmol)の溶液にDIPEA(40mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、146(15mg、収率23.0%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.29(s,1H)、9.10(s,2H)、8.72(s,1H)、8.17(s,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、7.27~7.55(m,2H)、5.95(d,J=18.0Hz,1H)、5.72(d,J=17.7Hz,1H)、4.35(dd,J=9.1,5.2Hz,1H)、3.53~3.58(m,1H)、2.71(s,3H)、2.69(s,3H)、2.53~2.59(m,1H)、2.05(s,3H)、1.96~2.03(m,1H)、1.33(s,3H)、1.02~1.07(m,1H)、0.87~0.94(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:652(M+H)+。
ジオキサン(8mL)及び水(2.0mL)中の5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インダゾール(0.32g)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.384g)、炭酸セシウム(1.14g)の混合物を圧力容器内において5分間アルゴンでパージした。PdCl2(dppf)(0.190g)をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。沈殿した生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。物質を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
DMF(5mL)中の7-フルオロ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H
-インダゾール(0.39g)の撹拌溶液に、NBS(0.335g)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。物質を更に精製することなく繰り越し、次の工程に直接使用した。
無水アセトニトリル(5mL)及びDMF(2mL)中の3-ブロモ-7-フルオロ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール(0.36g)、tert-ブチルブロモアセテート(181μL)及び炭酸カリウム(0.323g)の混合物を1時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1.5%のMeOH)によって精製することで、147-S4を白色の固体として得た。
DMF(3mL)中のtert-ブチル2-(3-ブロモ-7-フルオロ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(0.25g、1当量)、トリ-ブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.429g、2当量)及びPdCI2(PPh3)2(42mg、0.1当量)の溶液をアルゴン雰囲気下において80℃で一晩加熱した。次いで、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、冷HCI水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→1.5%のMeOH)によって精製することで、147-S5を得た。
tert-ブチル2-(3-アセチル-7-フルオロ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(70mg)をCH2Cl2(0.5mL)及びTFA(1.5mL)中で撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をDMF(1mL)に溶解し、iPr2NEt(95μL、3当量)を添加し、続いて(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩(1mLのTFA及び1mLのCH2Cl2中の74mgのtert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートを室温で15分間撹拌し、揮発性物質を蒸発させることによって得られる)を5℃で添加した。HATU(76mg、1.2当量)をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→2.5%のMeOH)によって精製することで、147を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.84~0.91(m,1H)、1.05(t,J=5.4Hz,1H)、1.32(s,3H)、2.05(s,3H)、2.03~2.07(m,1H)、2.52~2.58(m,1H)、2.67(s,3H)、2.69(s,3H)、3.56(d,J=4Hz,1H)、4.41(dd,J=5.2,9.2Hz,1H)、5.65(d,J=17.4Hz,1H)、5.90(d,J=17.4Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.79(d,J=12.
7Hz,1H)、8.28(s,1H)、9.06(s,2H)、10.26(s,1H)。19F NMR(DMSO-d6):δ -131.6。
DMF/H2O(9:1、10容量)中のメチル2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)アセテート(148-S2、1当量)の溶液に化合物148-S1(1当量)、K2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、
化合物148-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物148-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物148-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(148-S5、1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物148-S6を得た。
THF/H2O(3:1、10容量)中のメチル2-(5-(3-アセチル-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アセテート(148-S6、1当量)の溶液にLiOH(2.1当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。2N HClを用いて残りの残渣を中和し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物148-S7(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でジメチルアミンヒドロクロリド(1.2当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物148を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.98~1.06(m,2H)、1.33(s,3H)、2.05(s,4H)、2.53~2.59(m,1H)、2.67(s,3H)、2.88(s,3H)、3.07(s,3H)、3.55~3.68(m,1H)、4.08(s,2H)、4.37~4.47(m,1H)、5.59(d,J=17.2Hz,1H)、5.92(d,J=17.2Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、7.87(t,J=6.5Hz,2H)、8.47(s,1H)、9.10(s,2H)、10.2
6(s,1H)。
乾燥DCM(3mL)中の153-S1(290mg、0.75mmol)及び6-ブロモ-3-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミン(162mg、0.75mmol)の混合物にピリジン(0.3mL、3.75mmol)、続いてPOCl3(114.7mg、0.75mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混
合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=6:1→2:1)によって精製することで、153-S2(180mg、収率41.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:585(M+H)+。
EtOH(3mL)中の153-S2(180mg、0.31mmol)の溶液にヒドラジン水和物(72.5mg、1.24mmol)を添加した。反応混合物を75℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5:1で溶出)によって精製することで、153-S3(130mg、収率92.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:455/(M+H)+。
DMF(2mL)中の153-S3(30mg、0.066mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(13.9mg、0.079mmol)及びHATU(37.6mg、0.099mmol)の混合物にDIPEA(0.04mL、0.198mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2:1→0:1)によって精製することで、153-S4(29mg、収率72.0%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:612(M+H)+。
DCM(2mL)中の153-S4(29mg、0.05mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、153-S5(25.6mg、収率100%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:512(M+H)+。
DMF(2mL)中の153-S5(25.6mg、0.05mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(153-S6、16.1mg、0.05mmol)及びHATU(29.6mg、0.08mmol)の混合物にDIPEA(0.03mL、0.14mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分
取HPLCによって精製することで、153(5.2mg、収率12.9%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.43(s,1H)、9.04(s,2H)、8.44(s,1H)、8.16(s,1H)、7.87(d,J=1.1Hz,2H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.12(d,J=9.1Hz,1H)、5.88(d,J=17.2Hz,1H)、5.61(d,J=17.1Hz,1H)、4.44~4.39(m,1H)、4.17(s,1H)、3.85~3.79(m,1H)、3.76~3.73(m,1H)、3.65~3.63(m,1H)、3.54(s,3H)、3.08(s,3H)、3.07~3.05(m,1H)、2.69(s,3H)、2.68~2.67(m,1H)、2.66(s,3H)、2.20~2.17(m,1H)、1.97~1.94(m,1H)、1.24(s,1H)、1.17(t,J=5.6Hz,1H)、1.08(s,1H)、0.94~0.81(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z:804(M+H)+。
DMF(3mL)中の157-S1(200mg、0.70mmol)の溶液に、NaH(56mg、鉱油中の60%分散液、1.40mmol)を0℃で添加し、5分後に2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド(232mg、1.40mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を氷水及びEtOAcで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、157-S2(110mg、収率42.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:371(M+H)+。
THF(3mL)及び水(3mL)中の157-S2(110mg、0.30mmol)の溶液に、NaOH(36mg、0.90mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を半量に濃縮し、EtOAcで2回洗浄した。混合物を2N HCl水溶液でpH4に酸性化し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、157-S3(85mg、収率83.3%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:343(M+H)+。
MeCN(2mL)中の157-S3(85mg、0.25mmol)の溶液に、K2CO3(69mg、0.50mmol)及びBnBr(58mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2:1で溶出)によって精製することで、157-S4(95mg、収率88.0%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:433(M+H)+。
THF(5mL)中の157-S4(95mg、0.22mmol)の溶液にBH3・THF(0.66mL、0.66mmol、1M)を添加した。反応混合物を還流で16時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチし、濃縮乾固させた。残りの残渣をEtOH(8mL)及びH2O(1mL)で希釈し、混合物を還流で4時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1で溶出)によって精製することで、157-S5(90mg、収率97.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:419(M+H)+。
MeOH(5mL)中の157-S5(90mg、0.21mmol)の溶液にPd/C(10mg、10wt%)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固させることで、157-S6(65mg、収率94.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:329(M+H)+。
DCM(5mL)中の157-S6(65mg、0.20mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(23mg、0.24mmol)の溶液に、ピリジン(24mg、1.22mmol)を0℃で添加し、続いてPOCl3(0.02mL、0.20mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1で溶出)によって精製することで、157-S7(80mg、収率67.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:497(M+H)+。
5-((2-(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(157-S8):
DCM(2.5mL)中の157-S7(80mg、0.14mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、157-S8(80mg、収率100.0%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:397(M+H)+。
DMF(2mL)中の157-S8(30mg、0.08mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(157-S9、28mg、0.089mmol)及びHATU(46mg、0.12mmol)の溶液にDIPEA(0.04mL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、157(2.9mg、収率5.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.04(s,2H)、8.59(s,1H)、7.85~7.77(m,2H)、7.61(d,J=7.5Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、5.82(m,1H)、5.71(m,1H)、5.36(m,1H)、4.72(m,1H)、3.98~3.89(m,2H)、3.87~3.76(m,2H)、3.41(m,2H)、2.94(s,6H)、2.78(s,3H)、2.67(m,1H)、2.59(m,1H)、2.14(s,3H)、1.20(m,1H)、0.91(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:689(M+H)+。
DCM(3mL)中の158-S1(50mg、0.12mmol)及び2,2-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(18mg、0.12mmol)の溶液にDCC(36mg、0.18mmol)を0℃で添加し、続いてDMAP(2mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80:1)によって精製することで、158-S2(60mg、収率89.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:557(M+H)+。
ジオキサン(1.5mL)中の158-S2(60mg、0.11mmol)の溶液にHCl/ジオキサン(2M、0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、158-S3(60mg、収率100%)を白色の固体として得て、これを精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:457(M+H)+。
カルボキサミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(158):
DCM(3mL)中の158-S3(30mg、0.08mmol)及び2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(27mg、0.08mmol)の溶液にDCC(25mg、0.12mmol)を0℃で添加し、続いてDMAP(2mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残りの残渣を分取HPLCによって精製することで、158(10.1mg、収率16.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,2H)、8.40(s,1H)、7.61~7.48(m,2H)、7.39(d,J=8.1Hz,1H)、5.96(m,1H)、5.80(m,1H)、4.65(m,1H)、3.58(m,3H)、3.13~3.00(m,1H)、2.76(s,6H)、2.69(s,3H)、2.62~2.41(m,2H)、2.21~2.06(m,6H)、1.99~1.86(m,2H)、1.73(m,1H)、1.34(m,1H)、1.10(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:763(M+H)+。
TBAF/THF(3mL、1M)中の163-S1(40mg、0.056mmol)の溶液を60℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残留物を分取HPLCによって精製することで、163(5mg、収率13.8%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.98(s,2H)、8.40(s,1H)、7.52~7.55(m,2H)、7.37(d,J=8.0Hz,1H)、5.94~5.99(m,1H)、5.78~5.83(m,1H)、4.64~4.68(m,1H)、4.59(s,1H)、4.47(s,1H)、3.81~3.83(m,1H)、2.74(s,6H)、2.69(s,4H)、2.56~2.59(m,1H)、2.12(s,3H)、1.38~1.42(m,1H)、1.18~1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:634(M+H)+。
アセチル)-N-(6-ブロモ-3-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(165)の合成
乾燥DCM(3mL)中の165-S1(40mg、0.088mmol)の混合物にDIPEA(0.03mL、0.176mmol)、続いてDCM(0.5mL)中の塩化アセチル(8.3mg、0.106mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(4mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=240:1で溶出)によって精製することで、165-S2(40mg、収率91.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:497(M+H)+。
DCM(2mL)中の165-S2(40mg、0.08mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、165-S3(35.6mg、収率100%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:397(M+H)+。
クロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(165):
DMF(2mL)中の165-S3(35.6mg、0.09mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(26.9mg、0.09mmol)及びHATU(49.6mg、0.13mmol)の混合物にDIPEA(0.04mL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することで、165(15.5mg、収率25.0%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.39(s,1H)、9.04(s,2H)、8.44(s,1H)、8.03(t,J=5.9Hz,1H)、7.87(d,J=1.6Hz,2H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、5.88(d,J=17.3Hz,1H)、5.61(d,J=17.2Hz,1H)、4.44~4.41(m,1H)、4.21~4.12(m,2H)、3.71~3.69(m,1H)、3.34~3.32(m,1H)、3.25~3.23(m,1H)、3.10(s,3H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、2.47~2.43(m,1H)、2.24~2.21(m,1H)、1.86(s,3H)、1.16~1.14(m,1H)、1.09~1.07(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:689(M+H)+。
MeOH(3mL)中の166-S1(67mg、0.147mmol)の溶液に、HCHO水溶液(13.3mg、0.443mmol)及びNaBH3CN(18.5mg、0.294mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、166-S2(60mg、収率84.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:483(M+H)+。
DCM(2mL)中の166-S2(38.5mg、0.08mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、166-S3(38mg、収率100%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:383(M+H)+。
DMF(2mL)中の166-S3(30.5mg、0.08mmol)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(25.3mg、0.08mmol)及びHATU(44.3mg、0.12mmol)の混合物にDIPEA(0.04mL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製することで、166(6.5mg、収率12.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,2H)、8.53(s,1H)、7.78(s,2H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,1H)、5.82(d,J=17.2Hz,1H)、5.66(d,J=17.1Hz,1H)、4.67(d,J=4.0Hz,1H)、4.30~4.22(m,2H)、3.87(d,J=2.9Hz,1H)、3.46(d,J=13.2Hz,1H)、3.14(s,3H)、3.03(d,J=13.3Hz,1H)、2.83(s,6H)、2.76(s,3H)、2.70(s,3H)、2.67(s,1H)、2.59~2.55(m,1H)、1.46~1.43(m,1H)、1.37~1.35(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:675(M+H)+。
ジオキサン/H2O(20mL)中の167-S1(1.19g、3.1mmol)の溶液にPd(PPh3)4(358mg、0.31mmol)、K2CO3(1.28g、9.3mmol)及び2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(470mg、3.4mmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下において90℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=5:1)によって精製することで、167-S2(400mg、収率32.5%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:397(M+H)+。
乾燥DCM(8mL)中の167-S2(200mg、0.51mmol)の溶液にEt3N(128mg、1.26mmol)を添加し、続いてMsCl(88mg、0.7
7mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、167-S3(220mg、収率90.8%)を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:475(M+H)+。
乾燥DCM(8mL)中の167-S3(110mg、0.3mmol)の溶液に、Et3N(90mg、0.9mmol)及びジメチルアミンヒドロクロリド(60mg、0.54mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。混合物をDCM及びNaHCO3で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1で溶出)によって精製することで、167-S4(62mg、収率48.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
MeOH/THF/H2O(2:1:1、4mL)中の167-S4(62mg、0.15mmol)の溶液にNaOH(18mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を10%HCl水溶液によりpH5に調整し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、167-S5(50mg、収率90.6%)を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:368(M+H)+。
DMF(3mL)中の167-S5(30mg、0.08mmol)及び(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(28mg、0.08mmol)の溶液に、DIPEA(42mg、0.32mmol)及びHATU(61mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC(MeCN/水で溶出)によって精製することで、167(10mg、収率18.9%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.34(s,1H)、9.05(s,2H)、8.46(d,J=1.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=7.9Hz,1H)、6.49(d,J=17.3Hz,1H)、5.82(d,J=17.1Hz,1H)、4.43(dd,J=9.0,5.5Hz,1H)、3.79(d,J=12.8Hz,1H)、3.46~3.54(m,2H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、2.54~2.58(m,1H)、2.23(s,6H)、2.04(s,3H)、1.97~2.02(m,1H)、1.32(s,3H)、0.96~1.04(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:661(M+H)+。
乾燥DCM(2mL)中の168-S1(40mg、0.094mmol)、Et3N(23mg、0.24mmol)及びDMAP(1mg、触媒量)の混合物に、2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(40mg、0.19mmol)を窒素雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1→5:1→4:1)によって精製することで、168-S2(35mg、収率71.5%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:521(M+H)+。
DCM(2mL)中の168-S2(35mg、0.067mmol)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、168-S3(28mg、収率99.5%)を薄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:421(M+H)+。
イル)-インダゾール-1-イル]-アセチル}-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(6-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-アミド(168):
DMF(3mL)中の168-S3(28mg、0.067mmol)、168-S4(22mg、0.067mmol)及びHATU(38mg、0.10mmol)の混合物にDIPEA(26mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製することで、168(5.5mg、収率11.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.34(s,1H)、9.68(s,1H)、9.03(s,2H)、8.32(s,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、6.00(d,J=20.0Hz,1H)、5.71(d,J=20.0Hz,1H)、4.47(m,1H)、3.79(m,1H)、3.51(m,1H)、2.68(s,6H)、2.64(d,J=8.0Hz,3H)、2.54(d,J=8.0Hz,1H)、2.24(m,1H)、2.07(d,J=12.0Hz,3H)、1.27~1.04(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z:727(M+H)+。
CCl4(40mL)中の169-S1(5.0g、29.1mmol)の溶液に、NBS(5.22g、29.1mmol)及びBPO(350mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において80℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=120:1で溶出)によって精製することで、169-S2(3.81g、収率52.6%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:250(M+H)+。
MeOH(38mL)中の169-S2(3.81g、15.3mmol)の溶液に、MeONa(4.1mL、MeOH中30wt%)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質をEtOAcで希釈し、水及びブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:1で溶出)によって精製することで、169-S3(2.7g、収率87.8%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:202(M+H)+。
DCM(23mL)中の169-S3(2.7g、13.4mmol)の溶液にm-CPBA(3.47g、20.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をDCMで希釈し、1N NaOH水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40:1で溶出)によって精製することで、169-S4(2.5g、収率86.2%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:218(M+H)+。
DCM/トルエン(20mL、v/v=5/2)中の169-S4(1.0g、4.6mmol)の溶液にtert-ブチルアミン(2.42g、33.2mmol)を添加し、続いてDCM/トルエン(240mL、v/v=5/2)中のp-トルエンスルホン酸無水物(4.96g、15.2mmol)の溶液を-15℃で4時間滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=400:1で溶出)によって精製することで、169-S5(425mg、収率34.0%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:273(M+H)+。
クロロホルム(3mL)中の169-S5(214mg、0.78mmol)の溶液にTFA(3mL)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内において90℃で20分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、DCMで希釈した。混合物をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=6:1で溶出)によって精製することで、169-S6(65mg、収率38.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
DCM(3mL)中の169-S6(40mg、0.18mmol)及び169-S7(45mg、0.186mmol)の混合物に、ピリジン(0.08mL、0.93mmol)及びPOCl3(0.02mL、0.186mmol)を窒素雰囲気下において0℃で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3:1で溶出)によって精製することで、169-S8(38mg、収率46.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:440(M+H)+。
DCM(2mL)中の169-S8(38mg、0.086mmol)の溶液に、TF
A(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、169-S9(29mg、収率99.5%)を薄色の油として得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:340(M+H)+。
DMF(3mL)中の169-S9(29mg、0.086mmol)、169-S10(40mg、0.11mmol)及びHATU(49mg、0.13mmol)の混合物にDIPEA(33mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製することで、169(5.3mg、収率9.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.48(s,1H)、9.05(s,2H)、8.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.86(d,J=1.5Hz,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.54(d,J=12.0Hz,1H)、6.00(d,J=16.0Hz,1H)、5.73(d,J=20.0Hz,1H)、4.84(d,J=12.0Hz,1H)、4.66(d,J=12.0Hz,1H)、4.39(m,1H)、4.15(d,J=4.0Hz,2H)、3.56(m,1H)、3.34~3.33(m,3H)、3.08(s,3H)、2.69(s,3H)、2.66(s,3H)、2.58~2.53(m,1H)、2.04(m,1H)、1.34(s,3H)、1.04~0.99(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:676(M+H)+。
DCM(5mL)中の171-S1(135mg、0.479mmol)及び171-S2(95.3mg、0.479mmol)の混合物にピリジン(0.193mL、2.4mmol)、続いてPOCl3(0.045mL、0.48mmol)をアルゴン下において0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-(アジドメチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート171-S3(0.23g)を泡状物質として得た。物質を更に精製することなく繰り越した。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-(アジドメチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(171-S3、0.23g)を、THF(10mL)中のトリメチルホスファン(THF中1.0M、0.958mL、0.958mmol)に
より水(0.017mL、0.958mmol)の存在下、室温で一晩処理した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-(アミノメチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート171-S4(0.221g)を淡黄色のシロップとして得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-(アミノメチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(171-S4、0.221g)を、DCM(5mL)中のブタ-3-エン-1-スルホニルクロリド(46.5mg、0.30mmol)によりDIEA(0.066mL、0.378mmol)の存在下で処理した。反応物を室温で30分間撹拌した後、NaHCO3水溶液を添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((ブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート171-S5(0.158g)を淡黄色のシロップとして得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DCM(1mL)中のtert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((ブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(171-S5、19.8mg)をTFA(1mL)で処理した。反応物を室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン(5mL)と共に2回同時蒸発させることで、(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((ブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩171-S6を次の工程のために得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DMF(1.0mL)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((ブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩(171-S6、0.0356mmol)及び2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(171-S7、11mg)の混合物にTBTU(23mg)、続いてDIEA(0.031mL)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、NaHCO3水溶液(10mL)を添加して沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、DCM中のMeOH(0→10%)を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(1R,3S,5R)-2-(2-(3
-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((ブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(171)(17mg)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.90(s,2H)、8.83(s,1H)、8.58(t,J=1.2Hz,1H)、7.69~7.58(m,3H)、7.30(d,J=8.2Hz,1H)、6.44(dd,J=11.0,17.4Hz,1H)、5.81(ddt,J=6.5,10.2,16.8Hz,1H)、5.74(s,1H)、5.64(d,J=17.4Hz,1H)、5.51(d,J=3.1Hz,2H)、5.28(d,J=11.1Hz,1H)、5.18~5.06(m,2H)、4.94(d,J=8.3Hz,1H)、3.58(dd,J=4.6,13.7Hz,1H)、3.52(dd,J=2.8,5.7Hz,1H)、3.16~3.08(m,3H)、2.80(s,4H)、2.72(s,3H)、2.56(q,J=7.0Hz,2H)、2.27(dd,J=8.4,13.9Hz,1H)、1.44(t,J=5.8Hz,1H)、1.12(dd,J=2.8,5.9Hz,1H)。LC(方法A):tR=1.85分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 747。
アセトニトリル(20mL)中の6-ブロモ-3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン(204mg、1当量)及びトリエチルアミン(0.4、3当量)の撹拌溶液に、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(230mg、2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で添加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をD
CM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で塩基性化した。水層をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、177-S2(96mg、40%)を得た。
POCl3(0.04mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃でDCM(10mL)及びピリジン(0.1mL、5当量)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(83mg、1当量)及び177-S2(96mg、1当量)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で塩基性化した。水層をDCM(1×15mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、177-S3(147mg、85%)を得た。
DCM(5mL)中の177-S3(147mg)の溶液にTFA(5mL)を添加した。得られる溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、177-S4を得た。
DMF(10mL)中の177-S4(135mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(100mg、1.05当量)及びDIPEA(0.26、5当量)の溶液に、HATU(146mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAc(40mL)及び水(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(25mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、177(25mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.30(s,1H)、8.96(s,2H)、8.37(s,1H)、7.80(m,2H)、7.67(d,1H,J=8.2Hz)、7.42(d,1H,J=8.2Hz)、5.87(d,1H,J=17.5Hz)、5.52(d,1H,J=17.5Hz)、4.29~4.36(m,1H)、3.22~3.56(m,1H)、3.37~3.45(m,2H)、3.25~3.33(m,3H)、2.62(s,3H)、2.58(s,3H)、2.26(s,1H)、1.99~2.04(m,1H)、1.27(s,3H)、0.91~0.99(m,3H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -97.89(2F)。
ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(178)の合成
CHCl3(200mL)中の2-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルピリジン(178-S1、10g、1当量)の撹拌溶液に3-クロロベンゾペルオキシ酸(24g、2当量)を添加した。反応混合物を50℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%CH3OH勾配)によって精製することで、178-S2(9.4g、87%)を得た。
0℃~5℃のDCM(100mL)中の178-S2(3.2g、1当量)及び2-メチルプロパン-2-アミン(8.1mL、5当量)の撹拌溶液に、DCM(20mL)中の無水トリフルオロ酢酸(TFAA、2.7mL、1.1当量)溶液を、滴下漏斗(additional funnel)を用い、40分かけてアルゴン雰囲気下において0℃~5℃でゆっくり
と滴加した。反応混合物を0℃~5℃で1時間撹拌し、LC/MSによってモニタリングした(1時間後に反応が完了しなかった場合、DCM中のTFAA(2.5mL、1当量)溶液(20mL、15分~20分かけて添加)及び2-メチルプロパン-2-アミン(
1.6mL、1当量、一度に添加)を添加した)。反応物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(80mL)で中和した。有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=3:1により溶出)によって精製することで、178-S3を得た。
TFA(20mL)を固体178-S3に添加し、反応混合物を70℃で完了するまで加熱した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をDCM(35mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(15mL×2)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで、178-S4(838mg、26%)を得た。
POCl3(0.1mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃で冷却したDCM(8mL)及びピリジン(0.2mL、5当量)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(121mg、1当量)及び178-S4(101mg、1当量)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で中和した。水層をDCM(1x
mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、178-S5(131mg、62%)を得た。
178-S5(131mg)の溶液にジオキサン(8mL)中の4N HClを添加した。得られる溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、178-S6を得た。
DMF(10mL)中の178-S6(137mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(115mg、1.2当量)及びDIPEA(0.3mL、5当量)の溶液に、HATU(141mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、178(79mg、41%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.11(s,1H)、9.06(s,2H)、8.46(s,1H)、7.87(s,1H)、7.81~7.87(m,2H)、5.92(d,1H,J=17.4Hz)、5.59(d,1H,J=17.4Hz)、4.37~4.42(m,1H)、3.58(d,1H,J=5.4Hz)、2.70(s,3H)、2.67(s,3H
)、2.54~2.59(m,1H)、2.08(s,3H)、2.02~2.07(m,1H)、1.33(s,3H)、0.99~1.06(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -118.95(s,1F)。
DMF/H2O(9:1、10容量)中の6-ブロモ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(180-S2、1当量)の溶液に化合物180-S1(1当量)、K2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物180-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物180-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物180-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物180を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.98~1.09(m,2H)、1.33(s,3H)、2.06(s,4H)、2.47(s,3H)、2.52~2.59(m,1H)、2.67(s,3H)、3.56~3.63(m,1H)、4.42(dd,J=5.1,9.3Hz,1H)、5.58(d,J=17.2Hz,1H)、5.92(d,J=17.3Hz,1H)、6.58(s,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,1H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.86(d,J=2.2Hz,1H)、9.35(d,J=2.2Hz,1H)、10.26(s,1H)。
CHCl3(150mL)中の2-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-4-メチルピリジン(187-S1、1g、1当量)の撹拌溶液に3-クロロベンゾペルオキシ酸(2.1g、2当量)を添加した。反応混合物を50℃に完了するまで加熱した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(60mL)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%CH3OH勾配により溶出)によって精製することで、187-S2(851mg、80%)を得た。
DCM(100mL)中の187-S2(222mg、1当量)及び2-メチルプロパン-2-アミン(0.49mL、5当量)の撹拌溶液に、DCM(5mL)中の無水トリフルオロ酢酸(0.3mL、2当量)溶液をアルゴン雰囲気下において0℃~5℃で滴加した。反応混合物を0℃~5℃で2時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で中和した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAcにより溶出)によって精製することで、187-S3(130mg、48%)を得た。
TFA(8mL)を固体187-S3(130mg)に添加し、反応混合物を70℃で完了するまで加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をDCM(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、187-S4(92mg、87%)を得た。
POCl3(0.05mL、2当量)を、アルゴン雰囲気下において0℃~5℃でDCM(10mL)及びピリジン(0.1mL、5当量)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(94mg、1当量)及び187-S4(92mg、1当量)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)で中和した。水層をDCM(1×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH勾配により溶出)によって精製することで、187-S5(109mg、61%)を得た。
DCM(5mL)中のS5(109mg)の溶液にTFA(5mL)を添加した。得られる溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させることで、187-S6(65mg)を得た。
DMF(8mL)中の187-S6(65mg、1当量)、2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(44mg、1.05当量)及びDIPEA(0.12mL、5当量)の溶液に、HATU(64mg、1.2当量)をアルゴン雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)及び水(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1により溶出)によって精製することで、187(67mg、27%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.70(s,1H)、9.04(s,2H)、8.46(s,1H)、7.87(S,br,2H)、7.64(s,1H)、6.66(m,1H)、5.93(d,1H,J=18.2Hz)、5.61(d,1H,J=18.2Hz)、4.28~4.34(m,1H)、3.62~3.66(m,1H)、2.69(s,3H)、2.66(s,3H)、2.46(s,3H)、2.53~2.58(m,1H)、1.99~2.06(m,1H)、1.33(s,3H)、0.93~1.05(m,2H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ -112.35(1F)、-113.24(1F)。
モ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((N-メチルブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(188)の合成
tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-(アミノメチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(188-S1、0.104g、0.238mmol)を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール中のメチルトリフレート(0.032mL、0.286mmol)により室温で処理した。反応物を室温で3時間撹拌した後、EtOAcを添加して反応物を希釈した。混合物をNaHCO3及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((メチルアミノ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート188-S2を得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-((メチルアミノ)アミノメチル)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート188-S2をDCM(5mL)中のブタ-3-エン-1-スルホニルクロリド(44mg、0.286mmol)によりDIEA(0.062mL、0.357mmol)の存在下で処理した。反応物を室温で30分間撹拌した後、NaHCO3水溶液を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2
SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((N-メチルブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート188-S3を含有する混合物を得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DCM(3mL)中のtert-ブチル(1R,3S,5R)-3-((6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-((N-メチルブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート188-S3をTFA(3mL)により室温で1時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン(5mL)と共に2回同時蒸発させることで、混合物(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((N-メチルブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩188-S4を得た。物質を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
DMF(3.0mL)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((N-メチルブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩188-S4及び2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(188-S5、74mg)の混合物にTBTU(115mg)、続いてDIEA(0.414mL)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、混合物をHPLCによって精製することで、(1R,3S,5R)-2-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-ビニルピリジン-2-イル)-5-((N-メチルブタ-3-エン-1-イルスルホンアミド)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(188、25.5mg)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.90(s,2H)、8.74(s,1H)、8.58(s,1H)、7.71~7.55(m,3H)、7.30(d,J=8.1Hz,1H)、6.44(dd,J=11.0,17.4Hz,1H)、5.91~5.70(m,1H)、5.65(d,J=17.4Hz,1H)、5.51(s,2H)、5.27(d,J=11.0Hz,1H)、5.19~5.02(m,2H)、4.93(d,J=8.4Hz,1H)、3.48(dd,J=6.8,13.0Hz,3H)、3.01(d,J=18.8Hz,5H)、2.80(s,4H)、2.72(s,3H)、2.54(q,J=7.3Hz,2H)、2.31(t,J=11.4Hz,1H)、1.48(t,J=5.9Hz,1H)、1.06(dd,J=2.7,6.0Hz,1H)。LC(方法A):tR=2.01分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 761。
クロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(193)の合成
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、鈴木クロスカップリングにおいてボロン酸エステルを用いてR32位に置換ピリミジンを有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すボロン酸エステルを他のボロン酸エステル又はボロン酸に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。示されるA環を他のA環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることも当業者には認識される。当業者が使用することができるボロン酸エステルの非限定的な例としては、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン及び2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンが挙げられる。
ジオキサン/H2O(9:1、10容量)中の2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(193-S2、1当量)の溶液に化合物193-S1(1当量)、Cs2CO3(2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物193-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物193-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質を更に精製することなく繰り越し、次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物193-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(193-S5、1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物193を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.02(t,J=5.5Hz,1H)、1.10(dd,J=2.4,5.3Hz,1H)、1.34(s,3H)、2.01~2.10(m,4H)、2.56(dd,J=9.3,13.3Hz,1H)、2.69(s,3H)、3.58~3.65(m,1H)、4.01(s,3H)、4.35~4.52(m,1H)、5.72(d,J=17.2Hz,1H)、6.04(d,J=17.3Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、8.55(d,J=1.3Hz,1H)、9.22~9.30(m,3H)、10.27(s,1H)。
91~0.93(m,1H)、1.20(t,J=5.6Hz,1H)、1.43(s,3H)、2.11(s,3H)、2.39(t,J=8.4Hz,1H)、2.58(s,3H)、2.66(d,J=11.6Hz,1H)、2.81(s,3H)、3.18(d,J=4Hz,1H)、4.84(d,J=7.6Hz,1H)、5.21(d,J=16.8Hz,1H)、5.32(d,J=17.2Hz,1H)、7.23(d,J=8Hz,1H)、7.36(d,J=7.6Hz,1H)、7.98(s,1H)、8.41(brs,1H)、8.71(s,1H)、8.81(s,1H)、9.29(s,2H)。
3(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、5.81(d,J=17.2Hz,1H)、5.57(d,J=17.1Hz,1H)、4.41~4.42(m,1H)、3.55(t,J=3.9Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.52~2.54(m,1H)、2.03~2.04(m,1H)、2.02(s,3H)、1.33(s,3H)、1.04(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:656(M+H)+。
,1H)、4.54~4.48(m,1H)、4.42~4.27(m,2H)、3.56~3.51(m,1H)、2.75(s,3H)、2.74(s,3H)、2.63~2.55(m,1H)、2.32~2.25(m,1H)、2.14(s,3H)、1.36(s,3H)、1.02~0.97(m,1H)、0.88~0.83(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:602/604(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、Togni試薬を用いてB環合成中間体を生成することによってB環上にトリフルオロメチル基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。トリフルオロメチル官能基を有する他のB環を作製することで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。他のA環を上記に示すC環及びB環とカップリングすることで、本発明の化合物を得ることができることも当業者には認識される。
乾燥させたグラスにニトロメタン(10mL)中の5-メチル-ピリジン-2-オール(0.518g)及びTogni試薬(0.5g)を充填した。反応混合物を空気の存在下において100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、CH2Cl2で繰り返し抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して196-S2を得て、これを更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。
CH2Cl2中の粗5-メチル-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(196-S2)を氷浴内で冷却し、固体過酸化水素尿素複合体(0.688g)を添加し、続いてTFAA(1.7mL)を滴加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を
室温で一晩撹拌した。付加的な過酸化水素尿素複合体(0.688g)及びTFAA(1.7mL)を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈した。有機層を水、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を濾過し、濃縮して196-S3を得て、これを更に精製することなく繰り越し、次の工程にそのまま使用した。
-20℃のCH2Cl2(10mL)中の196-S3(0.46g)の溶液にtert-ブチルアミン(1.25mL)を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2mL)を滴加した。-20℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によってクエンチした。層を分離し、有機層を飽和K2CO3溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)によって精製することで、196-S4を無色の液体として得た。
TFA(1.0mL)中の196-S4(50mg)の溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を更に精製することなく次の工程に繰り越した(196-S5)。
CH2Cl2(1.5ml)中の196-S5(50mg)及び(1R,2S,5S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(196-S6、53mg)の氷冷溶液にピリジン(82μL)を添加し、続いてPOCl3(20μL)を5℃でゆっくりと滴加し、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液を添加し、室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中0→2%のEtOAc)によって精製することで、196-S7を得た。
化合物196-S7(11mg)をTFA(0.25mL)及びCH2Cl2(0.25mL)中において室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残りの残渣を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。
DMF(0.5mL)中の2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(12mg)の溶液にiPr2NEt(35μL、5当量)を添加し、続いて196-S7(上記から)を5℃で添加した。HATU(16mg、1.1当量)をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を乾固させ(taken to dryness)、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層を1%LiOH水溶液及び水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濾過
後に濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中0→2.5%のMeOH)によって精製することで、196を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 0.77~0.96(m,2H)、1.42(s,3H)、2.09(s,3H)、2.29(dd,J=8.8,13.6Hz,1H)、2.71(s,3H)、2.66~2.77(m,1H)、2.81(s,3H)、3.20(dd,J=2.4,5.4Hz,1H)、4.88(d,J=7.7Hz,1H)、5.50(s,2H)、6.80(d,J=8.1Hz,1H)、7.53~7.66(m,3H)、8.58(s,1H)、8.68(s,1H)、8.90(s,2H)。19F-NMR(クロロホルム-d):δ -56.6。
MeOH(15mL)中の2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5S)-5-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(197-S1、142mg、0.50mmol)及びp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(146.4mg、0.75mmol)の溶液に固体K2CO3(1.50mmol)を添加した。混合物をアルゴン下において一晩還流させた。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルパッド上にロードし、精製することで、197-S2(72mg)を得た。
予め乾燥させたフラスコ内で(1R,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(オキサゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(197-S1、72mg、0.24mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(197-S2、46mg、0.24mmol)を無水DCM(6.0mL)に溶解した。フラスコを氷浴内で冷却し、乾燥ピリジン(0.25mL、3.0mmol)を一度に添加し、続いてPOCl3(100μL、1.0mmol)を添加した。添加の完了後に混合物を0℃で4時間撹拌した後、反応物を水(15mL)でクエンチした。DCM層を回収し、水相をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせたDCM溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られる残渣を精製することで、197-S3(59.3mg)を得た。
tert-ブチル(1R,3S,5S)-3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-
2-イル)カルバモイル)-5-(オキサゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(197-S3、59.3mg、0.13mmol)を4N HClジオキサン(2.0mL)に取り、得られる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に(HPLCによってモニタリングされる)、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣197-S4を更に精製することなく繰り越した。
DMF(2.0mL)中の(1R,3S,5S)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-(オキサゾール-5-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(197-S4、0.13mmol)及び2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)酢酸(197-S5、40mg、0.13mmol)の溶液にHATU(1.5当量、0.20mmol)を添加し、続いてDIEA(5.0当量)を室温で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を10%炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで続けて洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、197(29.2mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(主回転異性体) δ 1.71(d,J=4.6Hz,2H)、2.03(s,3H)、2.59(dd,J=13.5,4.8Hz,1H)、2.66(s,3H)、2.69(s,3H)、2.82(dd,J=13.5,9.2Hz,1H)、4.20(t,J=4.6Hz,1H)、4.60(dd,J=9.2,4.7Hz,1H)、5.65(d,J=17.3Hz,1H)、5.97(d,J=17.3Hz,1H)、7.15(s,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.87(s,2H)、8.31(s,1H)、8.45(s,1H)、9.04(s,2H)、10.38(s,1H) ppm。LC(方法A):tR=1.55分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 655.07、657.16
DMF(10容量)中の121(1当量)の溶液に、炭酸カリウム(3当量)及びオキ
セタン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(2当量)を添加した。反応混合物を100℃に12時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、得られる混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、208を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.33(s,1H)、8.94(d,J=2.6Hz,1H)、8.42(d,J=2.3Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、6.02(d,J=17.3Hz,1H)、5.65(d,J=18.0Hz,1H)、5.41~5.38(m,1H)、4.93~4.84(m,4H)、4.34~4.32(m,1H)、3.59~3.58(m,1H)、2.65(s,3H)、2.64~2.63(m,1H)、2.58(s,3H)、2.04(s,3H)、2.01~1.98(m,1H)、1.32(s,3H)、1.01~0.94(m,2H)。
CH3CN(10容量)中の5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(211-S1、1当量)の溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(211-S2、1.1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、CH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出)によって精製することで、化合物211-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物211-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質(211-S4)を更に精製することなく次の合成工程に繰り越した。
DMF(10容量)中の化合物211-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(2S,4R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物211を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.02~2.24(m,1H)、2.54~2.61(m,1H)、3.73~3.89(m,1H)、4.00~4.17(dd,J=12.9,21.3Hz,1H)、4.62~4.71(t,J=8.3Hz,1H)、5.03~5.13(d,J=17.4Hz,1H)、5.34~5.58(m,2H)、6.81~6.92(d,J=2.7Hz,1H)、7.26~7.31(s,1H)、7.33~7.37(d,J=7.7Hz,1H)、7.46~7.57(m,2H)、7.71~7.78(t,J=8.0Hz,1H)、7.84~7.89(m,1H)、8.03~8.12(d,J=8.2Hz,1H)、8.57~8.75(m,2H)、10.18~11.70(s,1H)。
CH3CN(10容量)中の5-(フラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(213-S1、1当量)の溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(213-S2、1.1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、CH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCMで溶出)によって精製することで、化合物212-S3及び213-S4の混合物を得た。この混合物を更に精製することなく混合物として繰り越した。
DCM(10容量)中の化合物212-S3及び213-S4(1当量、混合物)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質(212-S5及び213-S6の混合物)を更に精製することなく混合物として繰り越した。
DMF(10容量)中の化合物212-S5及び213-S6(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(213-S7、1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物212及び213を得た。
CH3CN(10容量)中の5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(214-S1、1当量)の溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(214-S2、1.1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、CH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出)によって精製することで、化合物214-S3を得た。
DCM(10容量)中の化合物214-S3(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質(214-S4)を更に精製することなく次の合成工程に直接使用した。
DMF(10容量)中の化合物214-S4(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル
)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(214-S5、1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物214を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.77(dd,J=2.3,5.3Hz,1H)、0.93(t,J=5.4Hz,1H)、1.09~1.32(m,4H)、1.98~2.05(m,1H)、2.07(s,3H)、3.47(dd,J=2.3,5.6Hz,1H)、4.38(dd,J=5.5,9.2Hz,1H)、5.24(d,J=17.4Hz,1H)、5.44(d,J=17.4Hz,1H)、6.86(s,1H)、7.13(dd,J=3.7,5.1Hz,1H)、7.24~7.33(m,2H)、7.46(d,J=7.9Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.64(d,J=7.9Hz,1H)、7.70(dd,J=1.1,5.1Hz,1H)、10.30(s,1H)
ジオキサン/H2O(9:1、10容量)中のエチル5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(215-S1、1当量)の溶液に化合物215-S2(1当量)、Cs2CO3(3当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物215-S3を得た。
CH3CN(10容量)中のエチル5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(215-S3、1当量)の溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(215-S2、1.1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、CH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAcで溶出)によって精製することで、化合物215-S5及び215-S6の混合物を得た。混合物を更に精製することなく繰り越した。
DCM(10容量)中の化合物215-S5及び215-S6(1当量、混合物)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固させた。残りの物質(215-S7及び215-S8の混合物)を更に精製することなく繰り越した。
DMF(10容量)中の化合物215-S7及び215-S8(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で(2S,4R)-N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(215-S9、1当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、別個の純粋な化合物215-S10及び215-S11を得た。
THF/H2O(3:1、10容量)中のエチル1-(2-((2S,4R)-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(215-S10、1当量)の溶液にLiOH(2.1当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。2N HClを用いて残りの水を中和した後、固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物215-S12を得た。
DMF(10容量)中の化合物215-S12(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でNH4Cl(3当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物215を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.03~2.23(m,1H)、2.52~2.58(m,1H)、2.66(s,3H)、3.81~3.98(m,1H)、4.10(dd,J=12.5,21.9Hz,1H)、4.66(t,J=8.4Hz,1H)、5.36(d,J=16.5Hz,1H)、5.41~5.57(m,1H)、5.7
3(d,J=16.5Hz,1H)、7.33(d,J=7.7Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.54(s,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.97~8.06(m,2H)、9.00(d,J=3.7Hz,2H)、10.98(s,1H)。
THF/H2O(3:1、10容量)中のエチル1-(2-((2S,4R)-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(216-S1、1当量)の溶液にLiOH(2.1当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。2N HClを用いて残りの水を中和した後、固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物216-S2を得た。
DMF(10容量)中の化合物216-S2(1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下に
おいて0℃でNH4Cl(3当量)、HATU(2.1当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30容量)でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)によって精製することで、化合物216を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.92~2.12(m,1H)、2.45~2.50(m,1H)、2.61(d,J=3.1Hz,3H)、3.64~3.83(m,1H)、3.94~4.08(m,1H)、4.57(t,J=8.5Hz,1H)、5.10(d,J=17.5Hz,1H)、5.31~5.50(m,2H)、6.89(s,1H)、7.19~7.29(m,2H)、7.44(s,1H)、7.62~7.71(m,1H)、7.95(d,J=8.2Hz,1H)、8.69(s,2H)、10.94(s,1H)。
EtOH(100mL)中の化合物220-S1(5g、26.88mmol)の溶液に、I2(6.828g、26.88mmol)及びAg2SO4(8.382g、26.88mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S2(6.31g、75.5%)を淡褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:312(M+H)+。
CHCl3(100mL)中の化合物220-S2(6.31g、20.29mmol)及び酢酸カリウム(2.386g、24.35mmol)の溶液に、無水酢酸(6.209g、60.87mmol)をN2雰囲気下において0℃で滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃に加熱し、亜硝酸tert-ブチル(10.3g、0.1mol)を添加し、反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をMeOH及び6N HCl(v/v=1:1)に溶解し、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を10N NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(100:1→8:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S3(3.73g、57.1%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:323(M+H)+。
DME/H2O(40mL、v/v=3/1)中の化合物220-S3(1.9g、5.92mmol)の溶液にカリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(0.793g、5.92mmol)、K2CO3(0.980g、7.10mmol)及びPd(PPh3)4(0.684g、0.59mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、N2雰囲気下において85℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(100:1→8:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S4(0.78g、59.4%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:223(M+H)+。
無水THF(20mL)中の化合物220-S4(0.78g、3.51mmol)の溶液に、BH3-THF(1.13mL、THF中1M)をN2雰囲気下において0℃で滴加し、混合物を還流で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3N NaOH水溶液、続いて30%H2O2を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(100:1→6:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S5(170mg、20.1%)を淡褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
無水DCM(5mL)中の化合物220-S5(0.16g、0.66mmol)の溶液に、DAST(0.22g、1.33mmol)をN2雰囲気下において-70℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液により0℃でクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(100:1→6:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S6(70mg、収率43.5%)を明るい(light)白色の固体として得
た。LC/MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物220-S6(70mg、0.29mmol)の溶液にK
OH(40mg、0.72mmol)、続いてI2(110mg、0.43mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(80:1→6:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S7(80mg、収率75.5%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:370(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物220-S7(80mg、0.22mmol)の溶液に、K2CO3(75mg、0.54mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(46mg、0.24mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、H2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル/EtOAc(100:1→20:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S8(50mg、収率47.7%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:485(M+H)+。
乾燥トルエン(3mL)中の化合物220-S8(50mg、0.10mmol)の溶液に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(45mg、0.12mmol)及びPd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下において100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、0.5M HCl水溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル/EtOAc(80:1→8:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S9(30mg、収率73.2%)を乳白色の固体として得る。LC/MS(ESI)m/z:399(M+H)+。
丸底フラスコにジオキサン/H2O(2mL、v/v=5:1)中の化合物220-S9(30mg、0.075mmol)、2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(11mg、0.083mmol)、K2CO3(26mg、0.19mmol)を充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.008mmol)をN2雰囲気下において混合物に添加し、反応物をN2雰囲気下において90℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を、石油エーテル/EtOAc(50:1→3:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物220-S10(18mg、収率58.1%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:413(M+H)+。
DCM(1mL)中の化合物220-S10(18mg、0.044mol)の溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物220-S11(10mg、
収率64.3%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:357(M+H)+。
DMF(1mL)中の化合物220-S11(9mg、0.025mmol)及び化合物220-S12(10mg、0.032mmol)の混合物にDIPEA(15mg、0.12mmol)、続いてHATU(24mg、0.064mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、220(2mg、12.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.03(s,2H)、8.68~8.62(m,1H)、7.83(s,1H)、7.54(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、6.44~6.05(m,1H)、6.03~5.78(m,2H)、4.58~4.46(m,1H)、3.52(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)、2.76(s,3H)、2.70(d,J=1.6Hz,3H)、2.63(dd,J=13.2,9.2Hz,1H)、2.35~2.26(m,1H)、2.11(s,3H)、1.96~1.82(m,3H)、1.42(s,3H)、1.16~1.10(m,1H)、1.03~0.97(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:648(M+H)+。
t-BuOH(10mL)中の化合物222-S1(380mg、0.89mmol)の混合物にNaOH水溶液(3.12mL、1M、3.12mmol)、続いて水(20mL)に溶解した過マンガン酸カリウム(281mg、1.78mmol)を0℃で添加した。反応物を30℃で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を2N HCl水溶液によって酸性化し、DCM/i-PrOH(3/1、v/v)で2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=50/1で溶出)によって精製することで、化合物222-S2(220mg、収率57.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:440/442(M+H)+。
DMF(4mL)中の化合物222-S2(220mg、0.50mmol)及び塩化アンモニウム(53mg、2.50mmol)の混合物に、HBTU(379mg、1.0mmol)及びDIPEA(0.16mL、1.0mmol)を0℃で添加した。反応
物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=60/1で溶出)によって精製することで、化合物222-S3(200mg、収率90.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:439/441(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の化合物222-S3(80mg、0.18mmol)の溶液にHCl/ジオキサン(4M、1mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、化合物222-S4(80mg、収率100%)を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:339/341(M+H)+
DMF(2mL)中の化合物222-S4(80mg、0.18mmol)、2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(59mg、0.18mmol)及びHATU(138mg、0.36mmol)の溶液にDIPEA(0.12mL、0.73mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=60/1で溶出)によって精製することで、221(30mg、収率25.6%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.04(s,2H)、8.43(s,1H)、7.65(d,J=7.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.44(d,J=7.4Hz,1H)、5.82(m,1H)、5.71(m,1H)、5.36(m,1H)、4.72(m,1H)、3.29~3.31(m,2H)、2.67~2.80(m,10H)、2.26(s,3H)、0.85~0.89(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:645/647(M+H)+。
乾燥THF(3mL)中の221(20mg、0.03mmol)及びピリジン(4.9mg、0.06mmol)の溶液にTFAA(31.5mg、0.25mmol)を添加した。反応物を60℃で12時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製することで、222(3.5mg、収率17.5%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.04(s,2H)、8.43(s,1H)、7.65(d,J=7.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.44(d,J=7.4Hz,1H)、5.82(m,1H)、5.71(m,1H)、5.36(m,1H)、4.72(m,1H)、3.46~3.51(m,1H)、2.67~2.80(m,9H)、2.01~2.11(m,1H)、2.24(s,3H)、0.85~0.89(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:627/629(M+H)+。
1,2-ジカルボキシレート(223-S2):
DMF(100mL)中の化合物223-S1(10g、43.7mmol)の溶液にK2CO3(18.1g、131.3mmol)、続いてMeI(9.31g、65.6mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1→2:1で溶出)によって精製することで、化合物223-S2(10.1g、収率94.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
DCM(100mL)中の化合物223-S2(10g、41.2mmol)の溶液にTCCA(10.04g、43.2mmol)、続いてTEMPO(64.3mg、0.41mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸カリウム溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製することで、化合物223-S3(8g、収率80.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
THF(100mL)中の化合物223-S3(6g、24.7mmol)の溶液にTMSCF3(5.26g、37.0mmol)、続いてTBAF(0.15mL、0.15mmol、THF中1mol/L)を0℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製することで、化合物223-S4(4.4g、収率56.8%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:314(M+H)+。
THF(56mL)中の化合物223-S4(4.4g、14.1mmol)の溶液に、LiCl(1.31g、30.91mmol)及びNaBH4(1.33g、35.1mmol)を添加し、続いてEtOH(112mL)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を0℃で冷却し、10%クエン酸水溶液でpH=4に酸性化した。混合物をDCMで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)によって精製することで、化合物223-S5(3.4g、収率85.0%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
DCM(50mL)中の化合物223-S5(3.4g、11.9mmol)の溶液に、TEA(1.2g、11.9mmol)及びTBDMSCl(2.15g、14.28mmol)を0℃で添加し、反応物をN2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(石油エーテル:酢酸エチル=60:1)によって精製することで、化合物223-S6(4.2g、収率88.3%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:400(M+H)+。
THF(40mL)中の化合物223-S6(4g、10.0mmol)の溶液に、NaH(802mg、20.0mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、塩化トシル(3.82g、20.0mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物をN2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=80:1)によって精製することで、化合物223-S7(4.9g、88.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:554(M+H)+。
THF(40mL)中の化合物223-S7(4.2g、7.59mmol)の溶液に、t-BuOK(1.70g、15.19mmol)を-78℃で添加し、反応物をN2雰囲気下において室温で2時間撹拌した。反応物を冷水でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=80:1)によって精製することで、化合物223-S8(1.6g、収率55.3%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:382(M+H)+。
EtOAc(5ml)中の化合物223-S8(300mg、0.78mmol)の溶液にPd/C(15mg、10wt%)を添加した。反応混合物をH2バルーン下において室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固させることで、化合物223-S9(280mg、93.3%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:384(M+H)+。
THF(5ml)中の化合物223-S9(280mg、0.73mmol)の溶液に、TBAF(THF中1mol/L)(3.65mL、3.65mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製することで、化合物223-S10(200mg、収率96.6%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:270(M+H)+。
THF(5ml)中の化合物223-S10(200mg、0.72mmol)の溶液に、NMO(842mg、7.20mmol)及びTPAP(25.2mg、0.073
mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:CH+OH=50:1)によって精製することで、化合物223-S11(150mg、71.4%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
DCM(3mL)中の化合物223-S11(50mg、0.18mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(33.3mg、0.18mmol)の溶液に、ピリジン(71.1mg、0.90mmol)を0℃で添加し、続いてPOCl3(27.54mg、0.18mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=50/1で溶出)によって精製することで、化合物223-S12(45mg、57.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:452/454(M+H)+。
DCM(2.5mL)中の化合物223-S12(45mg、0.10mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、化合物223-S13(50mg、収率100.0%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:352/354(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物223-S13(50mg、0.10mmol)、化合物223-S14(32.4mg、0.10mmol)及びHATU(76.0mg、0.20mmol)の溶液に、DIPEA(0.07mL、0.40mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、233(5.2mg、収率7.9%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(d,J=3.4Hz,2H)、8.41(s,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,2H)、7.37(d,J=7.9Hz,1H)、5.78(s,2H)、4.72(t,J=8.3Hz,1H)、4.37~4.29(m,1H)、3.87(t,J=10.4Hz,1H)、3.48(s,1H)、2.74(s,7H)、2.67(s,3H)、2.28(d,J=5.8Hz,1H)、2.08(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:658/660(M+H)+。
THF(5mL)/H2O(5mL)中の227-S1(500mg、5.03mmol)の溶液に、NaHCO3(1.69g、20.1mmol)及びBoc2O(1.31g、6.03mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=20:1→10:1で溶出)によって精製することで、化合物227-S2(400mg、48.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:108(M-56+H)+。
DMF(5mL)中の227-S2(200mg、1.23mmol)の溶液に、NaH(59mg、1.47mmol)を0℃で添加した。室温で30分間撹拌した後、1-フルオロ-2-ヨードエタン(235mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃でH2Oにより希釈し、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=30:1→20:1で溶出)によって精製することで、化合物227-S3(130mg、50.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:154(M-56+H)+。
ジオキサン(1mL)中の化合物227-S3(130mg、0.62mmol)の溶
液にHCl/ジオキサン(1mL、4M)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物227-S4(120mg、100%)を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:110(M+H)+。
MeCN(3mL)中の化合物227-S5(30mg、0.05mmol)の溶液にDIPEA(0.03mL、0.21mmol)、NaI(8mg、0.05mmol)及び化合物227-S4(120mg、0.62mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=20/1で溶出)によって精製し、分取HPLCによって更に精製することで、227(1.3mg、3.6%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.97(s,2H)、8.39(d,J=1.0Hz,1H)、7.58~7.46(m,2H)、7.36(d,J=7.9Hz,1H)、5.95(m,1H)、5.77(m,1H)、4.62(m,3H)、4.50(m,2H)、3.61(m,1H)、3.10~2.87(m,5H)、2.74(s,7H)、2.67(s,3H)、2.64~2.48(m,2H)、2.12(s,3H)、1.06(m,1H)、0.90(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:723/725(M+H)+。
ジオキサン(18mL)及び水(2mL)中の化合物228-S1(1.6g、8.6mmol)、(2-メチルピリミジン-5-イル)ボロン酸(2.14g、15.5mmol)及び炭酸カリウム(3.0g、21.5mmol)の混合物にPd(PPh3)4(0.99g、0.86mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下において80℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAcから再結晶化することで、化合物228-S3(750mg、43.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:201(M+H)+。
CHCl3(15mL)中の化合物228-S3(750mg、3.55mmol)及び酢酸カリウム(107mg、1.09mmol)の混合物に、無水酢酸(869mg、
8.51mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した後、60℃に加熱した。亜硝酸tert-ブチル(831mg、8.05mmol)を滴加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAcから再結晶化することで、化合物228-S4(300mg、40.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:212(M+H)+。
DMF中の化合物228-S4(300mg、1.42mmol)の混合物に、KOH(179mg、3.20mmol)及びI2(541mg、2.13mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を5%Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することで、化合物228-S5(350mg、73.1%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:338(M+H)+。
DMF(6mL)中の化合物228-S5(350mg、1.04mmol)、tert-ブチル2-ブロモアセテート(304mg、1.56mmol)の混合物にK2CO3(287mg、2.08mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1→1:1で溶出)で精製することで、化合物228-S6(350mg、82.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:452(M+H)+。
トルエン(15mL)中の化合物228-S6(350mg、0.78mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(72mg、0.062mmol)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(336mg、0.93mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下において100℃で16時間撹拌した。反応混合物を0.5Nヒドロクロリド(10mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1→1:1で溶出)で精製することで、化合物228-S8(270mg、94.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:368(M+H)+。
化合物228-S8(270mg、0.73mmol)の溶液にm-CPBA(165mg、0.96mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した後、5%Na2S2O3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(DCM:MeOH=100:0→80:1で溶出)によって精製することで、化合物228-S9(110mg、39.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:384(M+H)+。
]ピリジン-5-イル)-2-メチルピリミジン1-オキシド(228-S10):
1mLの水中のNaOH(34mg、0.86mmol)の溶液をメタノール(1mL)及びTHF(1mL)中の化合物228-S9(110mg、0.29mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル(20mL)及び付加的な水(10mL)に取った。有機相を分離し、水相をEtOAcで希釈した後、1N HC1でpHおよそ5に酸性化した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、化合物228-S10(80mg、84.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:328(M+H)+。
DMF(3mL)中の化合物228-S10(80mg、0.244mmol)、化合物228-S11(75mg、0.244mmol)及びHATU(139mg、0.366mmol)の溶液にDIPEA(127mg、0.976mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPCLによって精製することで、化合物228(14mg、9.3%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.30(s,1H)、9.32(d,J=1.2Hz,1H)、9.17(d,J=1.8Hz,1H)、8.91(d,J=1.9Hz,1H)、8.69(d,J=1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.2Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、6.07(d,J=17.3Hz,1H)、5.75(d,J=17.2Hz,1H)、4.43(dd,J=9.2,5.1Hz,1H)、3.60(dd,J=5.5,2.3Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.63(s,3H)、2.53~2.57(m,1H)、2.05~2.11(m,1H)、2.04(s,3H)、1.33(s,3H)、1.07~1.13(m,1H)、0.98~1.04(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:619/621(M+H)+。
トルエン(10mL)及びH2O(2mL)中の化合物229-S1(267mg、0.6mmol)及び化合物229-S2(222mg、1.32mmol)の混合物にK3PO4(382mg、1.8mmol)を添加し、続いてPd(dppf)Cl2(44mg、0.06mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下において100℃で16
時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(PE:EtOAc=20:1→2:1で溶出)によって精製することで、化合物229-S3(194mg、79.5%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:407(M+H)+。
MeOH/THF(4mL、1:1)中の化合物229-S3(130mg、0.32mmol)の混合物にNaOH水溶液(39mg、2mLの水中0.96mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した後、水(3mL)で希釈し、エーテルで抽出した。水層を回収し、HCl水溶液(1N)でpHおよそ5に酸性化した。得られる混合物をDCM/MeOH(20mL×2、10:1、V/V)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物229-S4(73mg、65.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:351(M+H)+。
乾燥DMF(20mL)中の化合物229-S5(1.37g、4.8mmol)の混合物に、NaH(384mg、9.6mmol)をN2雰囲気下において0℃で添加し、混合物を室温で40分間撹拌した後、化合物229-S6(3.24g、19.2mmol)を0℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。反応物をDCMで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、粗化合物229-S7(1.56g、収率99.9%)を無色の油として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LC/MS(ESI)m/z:348(M+Na)+。
MeOH/THF(20mL、1:1)中の化合物229-S7(1.56g、4.8mmol)の混合物にNaOH水溶液(384mg、10mLの水中9.6mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した後、水(20mL)で希釈した。反応物をエーテルで抽出し、水層を回収し、HCl水溶液(1N)でpHおよそ5に酸性化した。混合物をDCM/MeOH(20mL×2、10:1、V/V)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物229-S8(630mg、44.0%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:320(M+Na)+。
乾燥DCM(6mL)中の化合物229-S8(210mg、0.71mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(133mg、0.71mmol)の溶液に、ピリジン(280mg、3.55mmol)を0℃で添加し、続いてPOCl3(120mg、0.78mmol)を滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、氷冷水でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=12:1で溶出)によって精製することで、化合物229-S10(150mg
、67.2%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:466/468(M+H)+。
DCM(2mL)中の化合物229-S10(150mg、0.32mmol)の溶液に、TFA(2mL)をN2雰囲気下において室温で添加した。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、混合物を濃縮して、化合物229-S11(100mg、85.5%)を無色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:366(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物229-S11(100mg、0.21mmol)、化合物229-S4(73mg、0.21mmol)及びHATU(160mg、0.42mmol)の溶液にDIPEA(110mg、0.84mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:0→80:1で溶出)によって精製することで、化合物229(130mg、88.4%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.32(s,1H)、9.03(s,2H)、8.40(d,J=1.7Hz,1H)、7.56~7.66(m,2H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、6.17~6.26(m,1H)、5.86~5.97(m,2H)、5.65(d,J=17.5Hz,1H)、5.29(dd,J=17.3,1.9Hz,1H)、5.18(t,J=9.9Hz,2H)、4.91(d,J=17.1Hz,1H)、4.48(dd,J=9.4,5.1Hz,1H)、4.07(dd,J=13.2,5.4Hz,1H)、3.99(dd,J=13.2,5.3Hz,1H)、3.78~3.86(m,1H)、3.67~3.75(m,2H)、3.58(d,J=10.6Hz,1H)、3.47(d,J=10.7Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.66(s,3H)、2.24~2.35(m,2H)、2.05(s,3H)、1.17~1.21(m,1H)、1.03~1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:698/700(M+H)+。
トルエン(15mL)及びH2O(3mL)中の化合物230-S1(444mg、1mmol)及び化合物230-S2(200mg、2mmol)の混合物にK3PO4(637mg、3mmol)を添加し、続いてPd(dppf)Cl2(74mg、0.1mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下において100℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(PE:アセトン=20:1→12:1で溶出)によって精製することで、化合物230-S3(354mg、84.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:421(M+H)+。
MeOH/THF(12mL、1:1)中の化合物230-S3(354mg、0.843mmol)の混合物に3mLのNaOH水溶液(101mg、2.53mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した後、混合物を水(15mL)で希釈し、エーテルで抽出した。水層を回収し、HCl水溶液(1N)でpHおよそ5に酸性化した。得られる混合物をDCM/MeOH(20mL×2、10:1、V/V)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物230-S4(280mg、90.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:365(M+H)+。
-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(230):
DMF(4mL)中の化合物230-S4(210mg、0.44mmol)、化合物230-S5(160mg、0.44mmol)及びHATU(334mg、0.88mmol)の溶液にDIPEA(286mg、2.2mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(DCM:MeOH=100:0→80:1で溶出)によって精製することで、化合物230(250mg、79.9%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.32(d,J=8.1Hz,1H)、8.95~9.10(m,2H)、8.36~8.40(m,1H)、7.56~7.64(m,2H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、6.19~6.32(m,1H)、5.84~6.00(m,2H)、5.63~5.75(m,1H)、5.26~5.35(m,1H)、5.06~5.18(m,2H)、4.87~4.98(m,1H)、4.44~4.51(m,1H)、3.93~4.06(m,3H)、3.72~3.81(m,2H)、3.59(d,J=10.5Hz,1H)、3.46~3.51(m,1H)、2.71(s,3H)、2.65(s,3H)、2.19~2.36(m,2H)、2.05(s,3H)、1.63~1.70(m,1H)、1.41~1.50(m,1H)、1.16~1.25(m,1H)、0.92~1.06(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:712/714(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、R6位のカルボン酸がHATUを用いたアミンとのカップリングによって官能基化される化合物を合成する非限定的な一方法を示す。エチルアミンを他のアミンに置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。アミンの非限定的な例としては、メチルアミン、2,2,2-トリフルオロエチルアミン、イソブチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、シクロプロピルメタンアミン、シクロブチルメタンアミン、2,2-ジメチル-1-プロピルアミン、エチレンジアミン、N1-メチルエタン-1,2-ジアミン、(2-アミノエチル)ジメチルアミン、アミノシクロプロパン、イソプロピルアミン、アリルアミン、プロパルギルアミン、1-シクロプロピルエタンアミン、2-シク
ロプロピルプロパン-2-アミン、2-メチルペンタ-3-イン-2-アミン及びブタ-3-イン-2-アミンが挙げられる。
メタノール(84mL、2.0mol、100当量)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(5.0g、21mmol、1当量)の撹拌懸濁液に硫酸(10g、100mmol、5当量)を添加した。混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌し、その時点で所望の生成物への定量的変換がLCMSにより示された。次いで、混合物を残渣へと濃縮し、これをEtOAc(20mL)に取り、水(20mL)で洗浄した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで中和した後、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸塩水溶液、ブラインで洗浄し、NasSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物2を黄褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
ジメチルホルムアミド(23mL、0.1M、39容量)中のメチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(0.60g、2.4mmol、1当量)の溶液に、室温でtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.51g、0.38mL、2.6mmol、1.1当量)及び炭酸カリウム(0.36g、2.6mmol、1.1当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下において室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、DCMで希釈し、セライトパッドに通して濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0→100%EtOAc勾配で溶出)によって精製することで、4を得た。
5-ブロモ-2-メチルピリミジン(250mg、1.44mmol、1当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.385g、1.52mmol、1.05当量)、酢酸カリウム(0.425g、4.34mmol、3当量)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(1:1)(0.106g、0.144mmol、0.1当量)を密閉反応容器内で合わせ、排気し、Arガスを充填した。次いで、混合物を1,4-ジオキサン(5.0mL、0.29M、20容量)で希釈し、90℃に3時間加熱し、その時点で所望のボロネートへの変換がLCMSにより示された。この混合物に炭酸カリウム(0.665g、4.81mmol、3当量)、続いてメチル5-ブロモ-1-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]インダゾール-3-カルボキシレート(0.592g、1.60mmol、1当量)及び水(0.3mL)を添加した。この橙色の混合物を100℃で2時間撹拌し、その時点で所望の生成物に対応する質量を有するピークへの変換がLCMSにより示された。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAc(20mL)で一度抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、橙色の固体を得た。次いで、この固体を、15CVにわたってヘキサン中の0→100%EtOAc勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、6を無色の固体として得た。
1,2-ジクロロエタン(6.54mL、0.1M、26容量)中のメチル1-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキシレート(250mg、0.654mmol、1当量)の
撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(1.00mL、13.1mmol、20当量)を添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエン(2×15mL)及びDCM(2×15mL)と共沸させることで、7を黄色の固体として得た。この物質を更に精製することなく引き継いだ。
ジメチルホルムアミド(0.58mL、0.1M、30容量)中の[3-(メトキシカルボニル)-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(0.019g、0.058mmol、1当量)及び(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(0.022g、0.070mmol、1.2当量)の撹拌溶液に(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(0.055g、0.15mmol、2.5当量)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.023g、0.18mmol、3当量)を続けて添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その時点で所望の生成物に対応するピークへの定量的変換がLCMSにより示された。反応溶液を逆相HPLCによって直接精製し、濃縮することで、メチル1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]-2-オキソエチル}-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキシレート(467)を白色のフィルムとして得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.25(s,1H)、9.06(s,2H)、8.35(s,1H)、7.86(s,2H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、5.89(d,J=17.2Hz,1H)、5.57(d,J=17.2Hz,1H)、4.40(dd,J=9.3,5.1Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.56(t,J=4.0Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.09~1.99(m,1H)、2.04(s,3H)、1.32(s,3H)、1.30~1.22(m,1H)、1.00(d,J=4.6Hz,2H)。
水酸化ナトリウム(0.23mL、0.23mmol、10当量)(1M水溶液)を、
メタノール(1.0mL、0.023M、69容量)中のメチル1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]-2-オキソエチル}-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキシレート(15mg、0.023mmol、1当量)の撹拌懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、混合物が溶液となり、出発物質がないことがLCMSにより示された。溶液を逆相HPLCによって直接精製することで、1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]-2-オキソエチル}-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボン酸(469)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 13.18(s,1H)、10.26(s,1H)、9.05(s,2H)、8.34(d,J=1.2Hz,1H)、7.84(s,2H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、5.88(d,J=17.2Hz,1H)、5.55(d,J=17.2Hz,1H)、4.41(dd,J=9.2,5.1Hz,1H)、3.57(t,J=4.0Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.60~2.51(m,1H)、2.05(dd,J=17.6,4.2Hz,1H)、2.05(s,3H)、1.33(s,3H)、1.01(d,J=4.1Hz,2H)。
ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]-2-オキソエチル}-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボン酸(21mg、0.035mmol)の撹拌溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(0.026g、0.069mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.024mL、0.139mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、エチルアミン(0.17mL、0.35mmol)を添加した。混合物を室温で更に2時間撹拌し、その時点で所望の質量を有するピークへの変換がLCMSにより示された。溶液を濾過し、逆相HPLCによって直接精製することで、1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]-2-オキソエチル}-N-エチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキサミド(10mg、0.016mmol、収率46%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ 9.04(s,2H)、8.56(s,1H)、7.84~7.73(m,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、5.73(d,J=17.2Hz,1H)、5.63(d,J=17.1Hz,1H)、4.55(dd,J=9.3,5.3Hz,1H)、3.51(dt,J=14.4,6.3Hz,3H)、2.77(s,3H)、2.67(s,1H)、2.67~2.57(m,1H)、2.33(dd,J=13.4,5.1Hz,1H)、2.16(d,J=13.7Hz,3H)、1.42(s,3H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H)、1.07(t,J=5.5Hz,1H)、0.95(dd,J=5.5,2.5Hz,1H)。
]-2-オキソエチル}-N-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキサミド:1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ 9.04(s,2H)、8.57(s,1H)、8.47(s,3H)、7.79(q,J=8.7Hz,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.41(d,J=7.9Hz,1H)、5.72(d,J=17.1Hz,1H)、5.63(d,J=17.1Hz,1H)、4.55(s,1H)、3.53(s,1H)、3.00(s,3H)、2.77(s,3H)、2.37~2.29(m,1H)、2.14(s,3H)、1.41(s,3H)、1.25(m,1H)、1.07(s,1H)、0.94(s,1H)。
9.04(s,2H)、8.56(s,1H)、8.45(d,J=5.9Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.84~7.73(m,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.41(d,J=7.9Hz,1H)、5.73(d,J=17.1Hz,1H)、5.63(d,J=17.1Hz,1H)、4.55(dd,J=9.2,5.3Hz,1H)、3.57~3.50(m,1H)、3.48~3.34(m,2H)、2.77(s,3H)、2.70~2.57(m,2H)、2.33(dd,J=13.7,5.1Hz,1H)、2.14(s,3H)、1.70(h,J=7.3Hz,2H)、1.41(s,3H)、1.11~0.92(m,5H)。
ル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]-2-オキソエチル}-N-ブチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキサミド:1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ 9.04(s,2H)、8.56(s,1H)、8.41(t,J=5.9Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.84~7.73(m,2H)、7.57(d,J=7.9Hz,1H)、7.40(d,J=7.9Hz,1H)、5.73(d,J=17.1Hz,1H)、5.63(d,J=17.1Hz,1H)、4.55(dd,J=9.3,5.2Hz,1H)、3.57~3.42(m,3H)、3.23(dt,J=34.7,6.7Hz,1H)、2.77(s,3H)、2.74~2.57(m,2H)、2.38~2.28(m,1H)、2.14(s,3H)、1.66(p,J=7.3Hz,2H)、1.60~1.49(m,1H)、1.41(m,3H)、1.11~0.90(m,6H)。
9.04(s,2H)、8.56(s,1H)、8.42(s,1H)、8.28(s,1H)、7.84~7.73(m,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、5.73(d,J=17.1Hz,1H)、5.63(d,J=17.1Hz,1H)、4.55(dd,J=9.3,5.2Hz,1H)、3.56~3.50(m,1H)、3.46(q,J=6.5Hz,2H)、2.77(s,3H)、2.70~2.57(m,2H)、2.33(dd,J=13.8,5.2Hz,1H)、2.14(s,3H)、1.68(s,2H)、1.42(d,J=5.2Hz,2H)、1.41(s,3H)、1.35(s,1H)、1.07(t,J=5.6Hz,1H)、1.00~0.92(m,4H)。
5(dd,J=9.2,5.2Hz,1H)、3.57~3.45(m,3H)、2.77(s,3H)、2.74~2.57(m,2H)、2.32(dd,J=13.6,5.2Hz,1H)、2.13(s,3H)、2.19~2.06(m,2H)、2.02~1.78(m,4H)、1.41(s,3H)、1.07(t,J=5.7Hz,1H)、0.95(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)。
リミジン-5-イル)インダゾール-3-カルボキサミド:1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ 9.04(s,2H)、8.57(s,1H)、8.44(s,2H)、7.86~7.75(m,2H)、7.57(d,J=7.9Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、5.77(d,J=17.2Hz,1H)、5.64(d,J=17.2Hz,1H)、4.55(dd,J=9.1,5.2Hz,1H)、3.81(t,J=5.9Hz,2H)、3.55(dd,J=5.8,2.3Hz,1H)、3.30(d,J=5.7Hz,2H)、2.92(s,6H)、2.78(s,3H)、2.74~2.59(m,2H)、2.32(dd,J=13.6,5.2Hz,1H)、2.15(s,3H)、1.42(s,3H)、1.11(t,J=5.5Hz,1H)、0.97(dd,J=5.5,2.4Hz,1H)。
δ 10.24(s,1H)、9.03(s,2H)、8.45(d,J=4.6Hz,2H)、7.86~7.73(m,2H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、5.80(d,J=17.4Hz,1H)、5.75(s,1H)、5.47(d,J=17.4Hz,1H)、4.38(dd,J=9.2,5.3Hz,1H)、3.55(dd,J=5.5,2.4Hz,1H)、2.91(td,J=11.2,4.4Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.54(dd,J=9.6,3.7Hz,1H)、2.05(d,J=13.6Hz,4H)、1.32(s,3H)、1.04~0.91(m,2H)、0.68(tt,J=7.1,2.2Hz,4H)。
(s,3H)、2.55(dd,J=9.2,4.3Hz,1H)、2.05(s,3H)、1.33(s,3H)、1.05~0.93(m,2H)。
0MHz,DMSO-d6) δ 10.26(s,1H)、9.05(s,2H)、8.46(d,J=1.5Hz,1H)、7.87~7.76(m,2H)、7.63(d,J=7.9Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.25(s,1H)、5.84(d,J=17.3Hz,1H)、5.51(d,J=17.3Hz,1H)、4.40(dd,J=9.2,5.1Hz,1H)、3.58(t,J=4.0Hz,1H)、3.18(d,J=4.7Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.60~2.51(m,1H)、2.06(m,1H)、2.05(s,3H)、1.46(dq,J=10.8,6.2Hz,1H)、1.36(s,3H)、1.34(s,3H)、1.02(d,J=4.0Hz,2H)、0.45~0.37(m,4H)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、C環上のカルボン酸がプロパンホスホン酸無水物(T3P)を用いたアミンとのカップリングによって官能基化される化合物を合成する非限定的な一方法を示す。エチルアミンを他のアミンに置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。アミンの非限定的な例としては、プロピルアミン、ブチルアミン、アリールアミン、シクロプロピルメタンアミン、2,2-ジメチル-1-プロピルアミン、イソブチルアミン、メチルアミン、1,3-プロパンジアミン、ジメチルアミノプロピルアミン、アミルアミン、ベンジルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン及び2-フェニルエチルアミンが挙げられる。
H)、3.00(q,J=6.6Hz,2H)、2.69(s,3H)、2.68(s,3H)、2.65(s,3H)、2.40(dd,J=13.1,9.1Hz,1H)、1.90(dd,J=13.0,5.0Hz,1H)、1.38(h,J=7.2Hz,2H)、1.28(s,3H)、1.01(t,J=5.4Hz,1H)、0.86(m,1H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.06(s,2H)、8.35(d,J=1.6Hz,1H)、7.87(t,J=5.8Hz,1H)、7.66(s,1H)、6.01(d,J=17.8Hz,1H)、5.70(d,J=17.7Hz,1H)、4.23(dd,J=9.1,4.9Hz,1H)、3.54(dd,J=5.6,2.3Hz,1H)、2.98(t,J=6.1Hz,2H)、2.74~2.63(m,9H)、2.43(dd,J=13.1,9.1Hz,1H)、1.94(dd,J=13.3,4.9Hz,1H)、1.32(s,3H)、1.04(t,J=5.5Hz,1H)、0.89(dq,J=6.2,3.7Hz,2H)、0.38(dt,J=8.6,2.8Hz,2H)、0.16(p,J=3.9,3.3Hz,2H)。
,1H)、6.00(d,J=17.8Hz,1H)、5.66(d,J=17.7Hz,1H)、4.27(dd,J=9.1,5.0Hz,1H)、3.53(dd,J=5.6,2.3Hz,1H)、2.93(dd,J=13.1,6.7Hz,1H)、2.79(dd,J=13.0,6.0Hz,1H)、2.72~2.59(m,9H)、2.42(dd,J=13.1,9.1Hz,1H)、1.92(dd,J=13.1,4.9Hz,1H)、1.29(s,3H)、1.01(t,J=5.4Hz,1H)、0.94~0.72(m,2H)、0.80(s,8H)。
J=17.2Hz,1H)、5.54(d,J=17.2Hz,1H)、4.16(dd,J=9.2,4.9Hz,1H)、3.51(t,J=3.9Hz,1H)、3.11(q,J=6.6Hz,2H)、2.70(s,3H)、2.66(s,3H)、2.58~2.61(m,3H)、2.28(s,3H)、1.92(dd,J=13.1,4.9Hz,1H)、1.60(p,J=6.9Hz,2H)、1.28(s,3H)、0.98(s,2H)。
,1H)、3.48(dd,J=5.5,2.5Hz,1H)、3.04(q,J=6.6Hz,2H)、2.70(s,3H)、2.66(s,3H)、2.38(dd,J=13.2,9.2Hz,1H)、1.91(dd,J=13.1,4.5Hz,1H)、1.37(td,J=13.0,11.7,6.0Hz,2H)、1.33~1.16(m,7H)、1.06~0.93(m,2H)、0.81(t,J=6.8Hz,3H)。
H)、3.02(q,J=6.5Hz,2H)、2.69(s,3H)、2.68(s,3H)、2.65(s,3H)、2.39(dd,J=13.2,9.1Hz,1H)、1.89(dd,J=13.2,5.0Hz,1H)、1.36(q,J=7.0Hz,2H)、1.28(s,3H)、1.21(m,8H)、1.01(t,J=5.4Hz,1H)、0.88~0.77(m,4H)。
d,J=25.8,7.1Hz,5H)、5.96(d,J=17.7Hz,1H)、5.67(d,J=17.7Hz,1H)、4.17(dd,J=9.2,4.9Hz,1H)、3.48(dd,J=5.6,2.3Hz,1H)、3.24(m,2H)、2.73~2.63(m,11H)、2.35(dd,J=13.2,9.1Hz,1H)、1.81(dd,J=13.2,4.9Hz,1H)、1.24(s,3H)、0.99(t,J=5.4Hz,1H)、0.84(dd,J=5.1,2.3Hz,1H)。
NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.01(s,2H)、8.32(s,1H)、7.86(t,J=5.5Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.16(m,5H)、5.98(d,J=17.8Hz,1H)、5.68(d,J=17.7Hz,1H)、4.18(dd,J=9.2,5.1Hz,1H)、3.52(dd,J=5.6,2.3Hz,1H)、3.05(q,J=6.5Hz,2H)、2.74~2.57(m,11H)、2.41(dd,J=13.2,9.1Hz,1H)、1.92(dd,J=13.2,5.2Hz,1H)、1.64(dt,J=13.6,6.7Hz,2H)、1.29(s,3H)、1.00(t,J=5.5Hz,1H)、0.86(dd,J=5.3,2.4Hz,1H)。
NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.01(s,2H)、8.32(s,1H)、7.77(t,J=5.9Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.30~7.09(m,5H)、5.97(d,J=17.8Hz,1H)、5.66(d,J=17.8Hz,1H)、4.16(dd,J=9.1,5.0Hz,1H)、3.50(dd,J=5.6,2.3Hz,1H)、3.02(q,J=6.5Hz,2H)、2.71~2.53(m,11H)、2.37(dd,J=13.2,9.2Hz,1H)、1.87(dd,J=13.1,5.0Hz,1H)、1.52(p,J=7.7Hz,2H)、1.40(p,J=7.1Hz,2H)、1.26(m,5H)、1.00(t,J=5.4Hz,1H)、0.85(dd,J=5.5,2.3Hz,1H)。
NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.02(s,2H)、8.32(s,1H)、7.76(t,J=5.7Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.31~7.19(m,2H)、7.13(m,3H)、5.97(d,J=17.8Hz,1H)、5.66(d,J=17.7Hz,1H)、4.17(dd,J=9.1,4.9Hz,1H)、3.53~3.46(m,1H)、3.01(q,J=6.5Hz,2H)、2.71~2.54(m,11H)、2.38(dd,J=13.2,9.1Hz,1H)、1.89(dd,J=13.2,4.9Hz,1H)、1.50(t,J=7.5Hz,2H)、1.35(s,2H)、1.36~1.18(m,7H)、1.00(t,J=5.5Hz,1H)、0.85(dd,J=5.0,2.4Hz,1H)。
ル)メチル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド:1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.04(s,2H)、8.36~8.25(m,2H)、7.63(s,1H)、7.13(d,J=8.5Hz,2H)、6.81 (d,J=8.5Hz,2H)、5.98(d,J=17.9Hz,1H)、5.68(d,J=17.7Hz,1H)、4.83(s,6H)、4.23(dd,J=22.3,5.1Hz,3H)、3.69(s,3H)、3.52(dd,J=5.7,2.5Hz,1H)、3.18(s,1H)、2.72~2.61(m,9H)、2.43(dd,J=13.2,9.2Hz,1H)、2.08(s,2H)、1.93(dd,J=13.1,4.9Hz,1H)、1.28(s,3H)、1.22(d,J=18.3Hz,0H)、1.01(t,J=5.4Hz,1H)、0.87(dd,J=5.3,2.4Hz,1H)。
1.28(s,3H)、1.02(t,J=5.4Hz,1H)、0.89(dd,J=5.4,2.3Hz,1H)。
、2.67(s,3H)、2.65(s,3H)、2.45(dd,J=13.2,9.1Hz,1H)、2.18(s,3H)、1.95(dd,J=13.2,4.9Hz,1H)、1.30(s,3H)、1.03(t,J=5.5Hz,1H)、0.88(dd,J=5.2,2.5Hz,1H)。
13.3,5.4Hz,1H)、1.28(s,3H)、1.01(t,J=5.4Hz,1H)、0.90(dd,J=5.3,2.4Hz,1H)。
57(d,J=5.9Hz,2H)、4.29(dd,J=9.2,5.3Hz,1H)、3.53(dd,J=5.7,2.4Hz,1H)、2.70(s,3H)、2.65(s,3H)、2.56(s,3H)、2.50~2.42(m,1H)、1.97(dd,J=13.3,5.2Hz,1H)、1.29(s,3H)、1.01(t,J=5.5Hz,1H)、0.90(dd,J=5.2,2.5Hz,1H)。
6Hz,3H)。
14(m,1H)、0.97~0.88(m,2H)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、C環上のカルボン酸がHATU及び塩化アンモニウムを用いて官能基化される化合物を合成する非限定的な一方法を示す。A環を他のA環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。HATU以外のカップリング試薬を用いてC環を官能基化することができることも当業者には認識される。
イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-5-メチル-N-((R)-1-フェニルエチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.06(s,2H)、8.45(s,1H)、8.20(d,J=8.24Hz,1H)、7.87(s,2H)、7.30~7.19(m,5H)、5.90(d,J=17.24Hz,1H)、5.54(d,J=17.20Hz,1H)、4.92(t,J=7.88Hz,1H)、4.27(q,J=4.76Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.63(s,3H)、2.44~2.33(m,2H)、1.92(d,J=4.72Hz,1H)、1.36~1.24(m,6H)、1.00~0.98(m,2H)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、C環上に求核R201基を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ピラゾールを他の求核試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。当業者がピラゾー
ルの代わりに使用することができる基の非限定的な例としては、トリアゾール、イミダゾール、アゼチジン等が挙げられる。
DMF(0.5ml)中のピラゾール(0.035g、0.51mmol)に、水素化ナトリウム(0.02g、0.51mmol)を撹拌しながら添加した。室温で20分後に、DMF(2mL)中の2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5S)-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート1(0.124g、0.34mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌することで、ラセミ混合物を得た。生じた固体を濾過によって除去し、濾液をHPLCによって精製することで、2-tert-ブチル2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート2(24mg)を得た。
2-(tert-ブチル)3-エチル(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート2(24mg、0.072mmol)をTHF(1mL)及びエタノール(0.1mL)中の水酸化リチウム(1.5N、0.072mL、0.107mmol)により室温で一晩処理した。反応が完了した後、Amberlite CG-50(0.1g)を添加し、混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去することで、(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸3(25mg)を得た。
DCM(1.5mL)中の(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸3(25mg)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(15.2mg)の混合物にピリジン(0.033mL、0.407mmol)、続いて塩化ホスホリル(7.6μL、0.081mmol)を撹拌しながら添加した。2時間後にNaHCO3水溶液を添加した。混合物をDCMで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH 0→10%)によって精製することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートS4(23mg)を得た。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-3-((6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート4(23mg、0.048mmol)をDCM(1mL)中のTFA(1.0mL)により室温で2時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン(5ml×2)と共に同時蒸発させることで、(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩5を次の工程のために得た。
DMF(1mL)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-(ピラゾール-1-イルメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩5(0.048mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸6(0.015g、0.048mmol)の混合物にTBTU(0.023g、0.072mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062g、0.084mL、0.48mmol)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH 0→10%)によって精製することで、(1R,3S,5R)-5-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(310)(25mg)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.93~8.86(m,2H)、8.74(s,1H)、8.59~8.52(m,1H)、7.70~7.59(m,2H)、7.55~7.51(m,1H)、7.45(q,J=2.1Hz,1H)、7.34(dd,J=3.5,8.3Hz,1H)、7.23(dd,J=4.0,7.9Hz,1H)、6.27(p,J=2.2Hz,1H)、5.57~5.42(m,2H)、4.88(s,1H)、4.53(dd,J=7.2,14.1Hz,1H)、4.35(dt,J=2.2,14.3Hz,1H)、3.49(dd,J=2.8,5.8Hz,1H)、2.80(d,J=2.3Hz,3H)、2.70(dd,J=1.5,2.6Hz,3H)、2.26(dd,J=8.7,13.7Hz,1H)、1.26(q,J=6.3Hz,1H)、1.03(dd,J=3.5,6.0Hz,1H)。LC(方法A):tR=1.62分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 668。
724。
DMF(0.5mL)中の4-メチル-1H-イミダゾール(0.042g、0.51mmol)に、水素化ナトリウム(0.02g、0.51mmol)を室温で撹拌しながら添加した。15分後にDMF(2mL)中の2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5S)-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート1(0.124g、0.34mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌することで、ラセミ混合物を得た。固体を濾過によって除去し、濾液をHPLCによって精製することで、2-tert-ブチル3-エチル(1R,5R)-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート2(59mg)を得た。
2-tert-ブチル3-エチル(1R,5R)-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレートS2(57.4mg)をTHF(2mL)、エタノール(0.15mL)及び水(
0.15mL)中の水酸化リチウム(10mg)により室温で4日間処理した。Amberlite CG-50(0.2g)を添加し、混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去することで、(1R,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸3(59mg)を得た。
DCM(3.0mL)中の(1R,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸S3(53mg、0.164mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(34mg、0.18mmol)の混合物にピリジン(0.066mL、0.82mmol)、続いて塩化ホスホリル(15μL、0.16mmol)を0℃で撹拌しながら添加した。室温で2時間後にNaHCO3水溶液を添加した。混合物をDCMで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH 0→10%)によって精製することで、tert-ブチル(1R,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート4(35mg)を白色の固体として得た。
tert-ブチル(1R,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート4(35mg、0.065mmol)をDCM(2mL)中のTFA(2.0mL)により室温で2時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン(5ml×2)と共に同時蒸発させることで、(1R,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩S5を次の工程のために得た。
DMF(1mL)中の(1R,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-[(4-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩S5(0.065mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸S6(0.020g、0.065mmol)の混合物にTBTU(0.04g、0.098mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.091mL、0.52mmol)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、混合物をHPLCにより精製す
ることで、(1R,3S,5R)-2-(2-(3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(314)(17mg)及び(315)(18mg)を得た。
DMF(2.5ml)中の2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5S)-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート1(0.124g、0.34mmol)に、シアン化ナトリウム(0.083g、1.7mmol)を撹拌しながら添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中のEtOAc 0→50%)によって精製することで、2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5R)-5-(シアノメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート2(81mg)を無色の油として得た。
2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5R)-5-(シアノメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(40mg、0.1
36mmol)をジオキサン(0.34mL、1.36mmol)中の4N塩酸に溶解し、ジエチルホスホロジチオ酸(0.034mL、0.204mmol)により室温で1日処理した。水(10mL)、続いて1N NaOH水溶液を添加し、pHをおよそ9に調整した。混合物に、EtOAc(10mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(0.297g、1.36mmol)を15分間激しく撹拌しながら添加した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中のEtOAc、0→50%)によって精製することで、2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5R)-5-(カルバモチオイルメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート3(24mg)を得た。
2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5R)-5-(カルバモチオイルメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(24mg、0.073mmol)、1-ブロモピナコロン(0.015g、0.08mmol)及びトリエチルアミン(0.011mL、0.08mmol)の混合物をAr下において1時間エタノール(5mL)中で還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、中間体を得た。水和物中間体を更に2時間トルエン(5mL)中で還流させた。溶媒を減圧下で除去することで、2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5R)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート4(23mg)を得た。
テトラヒドロフラン(0.5mL)及びエタノール(0.05mL)中の2-tert-ブチル3-エチル(1R,3S,5R)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(23mg、0.056mmol)を水酸化リチウム(1.5N、0.056mL、0.084mmol)により室温で一晩処理した。反応が完了した後、Amberlite CG-50(0.1g、1当量)を添加し、10分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンと共に同時蒸発させることで、(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸5(21mg)を次の工程のために得た。
ジクロロメタン(2mL)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(21mg、0.055mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(0.011g、0.058mmol)の混合物をピリジン(0.022mL、0.276mmol)、続いて塩化ホスホリル(0.005mL、0.055mmol)により0℃で処理した。反応物を室温で2時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート6(8.5mg)を得た。
tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.5mg、0.015mmol)をジクロロメタン(1mL)中のトリフルオロ酢酸(1mL)により室温で90分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共に同時蒸発させることで、(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド7をTFA塩として次の工程のために得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩7(0.015mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸8(4.6mg、0.015mmol)の混合物にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.007g、0.023mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.019g、0.026mL、0.15mmol)を撹拌しながら添加した。反応が完了した後に、NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH 0→10%)によって精製することで、(1R,3S,5R)-2-{2-[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]アセチル}-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(338)(8.2mg)を得た。1H 1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 8.91(s,2H)、8.65(s,1H)、8.58(dd,J=0.9,1.7Hz,1H)、7.71~7.55(m,2H)、7.39~7.30(m,1H)、7.23(d,J=7.9Hz,1H)、6.78(s,1H)、5.50(s,2H)、4.88(d,J=8.4Hz,1H)、3.64(d,J=15.2Hz,1H)、3.46(dd,J=2.6,5.6Hz,1H)、3.14(d,J=15.3Hz,1H)、2.88(d,J=13.7Hz,1H)、2.81(s,3H)、2.71(s,3H)、2.40(t,J=11.4Hz,1H)、1.33(s,10H)、1.00(dd,J=2.6,5.8Hz,1H)、0.92~0.79(m,1H)。LC(方法A):tR=2.40分。LC/MS(EI)m/z:[M+H]+ 741。
セチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(526):
ジクロロメタン(900mL)及び水(90mL)中の5-ブロモ-7-メチル-1H-インダゾール(45g)、Boc2O(55.8g)、炭酸カリウム(5.9g)及びDMAP(0.26g)の溶液を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を得た。
四塩化炭素中のtert-ブチル5-ブロモ-7-メチルインダゾール-1-カルボキシレート(0.2g、0.643mmol、1当量)、NBS(0.114g、0.641mmol、0.997当量)及びAIBN(0.017g、0.104mmol、0.161当量)の不均一な混合物を4時間還流させた。出発物質(S2の15%)が残存したため、0.1当量のNBS及びAIBNの結晶を添加し、反応物を1時間還流させた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中0→5%のEtOAc)によって精製することで、所望の生成物を白色の固体として得た。1H-NMR(CDCl3):δ 1.72(s,9H)、4.88(s,2H)、7.48(s,1H)、7.77(d,J=1.2Hz,1H)、8.56(s,1H)。
DMF(410mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-7-(ブロモメチル)インダゾール-1-カルボキシレート(41.43g、106.21mmol、1当量)の溶液に、室温で酢酸カリウム(31.27g)を添加し、反応物を室温で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を40℃の浴内に入れ、1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中0→1%のEtOAc)によって精製することで、表題化合物を黄色の固体として得た。
ジオキサン中の5-ブロモ-2-メチルピリミジン(23.91g、138.198mmol、1.501当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(38.47g、152.031mmol、1.651当量)、酢酸カリウム(27.13g、276.414mmol、3.002当量)及びジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.64g、6.906mmol、0.075当量)の不均一な混合物をアルゴンで脱ガスし、100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert-ブチル7-[(アセチルオキシ)メチル]-5-ブロモインダゾール-1-カルボキシレート(34g、92.087mmol、1当量)、炭酸カリウム(38.2g、276.391mmol、3.001当量)及び水を充填した。反応混合物を再び脱ガスし、100℃で1.5時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中0→5%のMeOH)によって精製することで、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
微粉状のtert-ブチル7-[(アセチルオキシ)メチル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-カルボキシレート(20.8g、54.39mmol、1当量)をジオキサン(210mL、54.39mmol、1当量)中の4N HClに懸濁し、頻繁に超音波処理を行いながら室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、固体を濾過によって単離した。固体をクロロホルム(1L)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮することで、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
[5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-イル]メチルアセテート(20g、70.846mmol、1当量)をDMF(200mL)に懸濁し、混合物を溶液が均一となるまで温めた。次いで、この溶液を撹拌しながら室温にした。溶液を室温に冷却した後、NBS(13.88g)を少量ずつ室温で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、2Lの水中に撹拌しながら注いだ。固体を濾過によって単離し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させることで、
表題化合物をクリーム色の固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.10(s,3H)、2.68(s,3H)、5.38(s,2H)、7.89(s,1H)、7.95(s,1H)、9.09(s,2H)、13.75(s,1H)。
DMF(200mL)中の[3-ブロモ-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-イル]メチルアセテート(10g、27.686mmol、1当量)及びトランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.94g、2.764mmol、0.1当量)の溶液をアルゴンでパージし、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(14.99g、14.03mL、41.506mmol、1.499当量)を、アルゴンでのパージを更に5分間続けながら添加した。次いで、反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。クロロホルム(200mL)及び冷2N HCl水溶液(50mL)を反応混合物に添加し、混合物を氷浴内で10分間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液を慎重に添加することによって反応混合物を塩基性にした。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を乾固させた。残渣を次の工程にそのまま使用した。
[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-7-イル]メチルアセテート(上記から)をDMF(150mL)に取り、炭酸カリウム(7.65g、55.351mmol、2当量)、続いてtert-ブチルブロモアセテート(6.5g、4.921mL、33.325mmol、1.204当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をフリット漏斗に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→5%のMeOH)によって精製することで、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
ジクロロメタン(1mL)及びTFA(1mL)中の{3-アセチル-1-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-7-イル}メチルアセテート(S9、0.05g、0.115mmol、1当量)の溶液を室温で3時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。別に、DCM(1mL)中のtert-ブチル(1R,3S,5R)-3-[(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル]-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.047g、0.115mmol、1当量)S10、1mLのTFA及び1mLのジクロロメタンを室温で30分間撹拌した。溶媒の蒸発後に、S10混合物をS9残渣(reside)と混合した。反応混合物を氷浴内で冷却し、DIPEA(0.1mL)及びHATU(0.048g、0.126mmol、1.102当量)を続けて添加した後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を10mLの1%LiOH水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中0→4%のMeOH)によって精製することで、化合物526を白色の固体として得た。1H-NMR(クロロホルム-d) δ 0.97(d,J=5.2Hz,1H)、1.17(t,J=5.5Hz,1H)、1.39(s,3H)、2.08~2.15(m,1H)、2.15(s,3H)、2.72~2.75(m,1H)、2.75(s,3H)、2.81(s,3H)、3.18(d,J=3.7Hz,1H)、4.86(d,J=8.1H
z,1H)、5.14~5.24(m,2H)、5.51(d,J=16.9Hz,1H)、6.07(d,J=17.0Hz,1H)、7.29(d,J=8Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、8.59(s,1H)、8.91(s,2H)、9.19(s,1H)。
化合物529を、工程8以外は化合物526と同様の方法で調製した。TFA(1mL)及びジクロロメタン(1mL)中の{3-アセチル-1-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-7-イル}メチルアセテート(S9、0.05g、0.114mmol、1当量)の溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣に(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(0.035g、0.114mmol、1当量)及びDMF(1mL)を添加した。溶液を氷浴内で冷却した。DIPEA(0.1mL)、続いてTBTU(0.04g)をこの冷却溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→2.5%のMeOH)によって精製することで、化合物529を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 0.99(dd,J=2.3,5.4Hz,1H)、1.19 (t,J=5.2Hz,1H)、1.44(s,3H)、2.08(s,3H)、2.10(s,3H)、2.34(t,J=11.4Hz,1H)、2.70~2.72(m,1H)、2.72(s,3H)、2.81(s,3H)、3.21(d,J=3.6Hz,1H)、4.83(d,J=8.3Hz,1H)、5.46~5.60(m,2H)、5.70(d,J=17.4Hz,1H)、5.87(d,J=17.4Hz,1H)、7.23(d,J=8Hz,1H)、7.35(d,J=7.9Hz,1H)、7.69(s,1H)、8.63(s,1H)、8.69(s,1H)、8.91(s,2H)。
THF(30mL)中の化合物1(1.5g、6.91mmol)の撹拌溶液をN2雰囲気下において-78℃でブロモ(エテニル)マグネシウム(20.7mL、20.7mmol、1M)により処理し、混合物を-40℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0→1:1で溶出)によって精製することで、化合物2(0.45g、収率30.85%)を橙色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:211/213(M+H)+。
DCM(20mL)中の化合物2(464mg、2.2mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.345g、4.4mmol)及びAlCl3(0.59g、4.4mmol)を添加し、反応混合物を常温で3時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1で溶出)によって精製し、化合物3(0.22g、収率39.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:253/255(M+H)+。
DMF(5mL)中の化合物3(220mg、0.869mmol)の溶液にK2CO3(0.24g、1.74mmol)、続いてtert-ブチル2-ブロモアセテート(
0.203g、1.04mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、化合物4(0.21g、収率65.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:367/369(M+H)+。
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中の化合物4(210mg、0.57mmol)の撹拌溶液に、2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸(95mg、0.69mmol)及びK2CO3(0.158g、1.144mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、Pd(dppf)Cl2(0.042g、0.057mmol)を添加し、反応物をN2雰囲気下において100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0→1:1で溶出)によって精製することで、化合物5(0.15g、収率68.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:381/383(M+H)+。
THF(3mL)及び水(1mL)中の化合物5(150mg、0.39mmol)の溶液に水酸化リチウム(0.019g、0.79mmol)を添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで2回洗浄した。水層を1N HCl水溶液でpHおよそ3に酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、化合物6(75mg、収率58.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:325(M+H)+。
DMF(3mL)中の化合物6(20mg、0.062mmol)及び(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩(25.6mg、0.062mmol)の撹拌溶液に、HATU(23mg、0.062mmol)及びDIPEA(23.2mg、0.18mmol)を添加し、反応混合物を常温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、472(4.5mg、収率11.8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.33(s,1H)、9.26(s,2H)、8.48(t,J=11.9Hz,2H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=7.9Hz,1H)、5.80(d,J=17.9Hz,1H)、5.48(d,J=17.8Hz,1H)、4.41(m,1H)、3.58~3.55(m,1H)、2.55(m,1H)、2.49(s,3H)、2.09~1.96(m,4H)、1.33(s,3H)、1.02(m,1H)、0.91(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:616/618(M+H)+。
-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド)-6-ブロモイソニコチン酸(493)の合成
硫酸(3mL)中の化合物1(400mg、2.105mmol)の撹拌溶液に、三酸化クロム(0.631g、6.315mmol)を水浴内において温度を20℃~50℃に維持しながら少量ずつ添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水中にゆっくりと注ぎ、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物2(400mg、収率86.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:220/222(M+H)+。
メタノール(10mL)中の化合物2(400mg、1.82mmol)の溶液に、硫酸(0.5mL)を0℃で添加し、混合物を60℃に一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、化合物3(380mg、収率89.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:234/236(M+H)+。
化合物3(200mg、0.855mmol)及びエルブミン(0.63g、8.55
mmol)をNMP(3mL)に溶解し、反応混合物を封管内において100℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1で溶出)によって精製することで、化合物4(150mg、収率61.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:287/289(M+H)+。
TFA(3mL)中の化合物4(150mg、0.522mmol)の溶液をN2雰囲気下において70℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=9:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物5(81mg、収率67.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:231/233(M+H)+。
DCM(5mL)中の化合物5(71mg、0.307mmol)、ピリジン(0.146g、1.844mmol)及び(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(74mg、0.307mmol)の混合物に、POCl3(0.061g、0.399mmol)を0℃で滴加し、混合物をN2雰囲気下において20℃で5時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、0.5N HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=9:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物6(100mg、収率71.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:454/456(M+H)+。
DCM(2mL)中の化合物6(100mg、0.22mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物7(95mg、収率100%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:354/356(M+H)+。
DMF(4mL)中の化合物7(95mg、0.22mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(75mg、0.242mmol)の混合物に、HATU(0.167g、0.44mmol)及びDIPEA(0.114g、0.881mmol)を添加した。反応混合物を常温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物8(110mg、収率77.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:646/648(M+H)+。
THF(2mL)及び水(1mL)中の化合物8(110mg、0.17mmol)の溶液にリチウムオール(16mg、0.68mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、1N HCl水溶液を添加することによって酸性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物493(80mg、収率74.34%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.00(s,1H)、9.03(s,2H)、8.49(s,1H)、8.42(s,1H)、7.87(m,2H)、7.61(m,1H)、5.97(d,J=17.3Hz,1H)、5.57(d,J=17.2Hz,1H)、4.42(m,1H)、3.66~3.62(m,1H)、2.68(s,3H)、2.65(s,3H)、2.48(m,1H)、2.01(m,1H)、1.30(s,3H)、0.98(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:632/634(M+H)+。
DCM(5mL)中の化合物1(200mg、0.91mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.231g、1.82mmol)、続いてDMF(0.1mL)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をTHF(5mL)に溶解し、TMSCHN2(0.114g、1mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を酢酸により0℃でクエンチし、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)に溶解し、AgOAc(0.015g、0.091mmol)を添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、化合物2(150mg、収率70.5%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:234/236(M+H)+。
MeOH(4mL)中の化合物2(150mg、0.64mmol)の溶液に、H2SO4(1mL)を0℃で添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、化合物3(130mg、収率81.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:248/250(M+H)+。
化合物3(130mg、0.524mmol)及びエルブミン(0.46g、6.29mmol)をNMP(4mL)に溶解し、反応混合物を封管内において100℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1で溶出)によって精製することで、化合物4(48mg、収率30.4%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:301/303(M+H)+。
TFA(3mL)中の化合物4(48mg、0.159mmol)の溶液をN2下において70℃に2時間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、飽和NaHCO3水溶液を添加し、有機層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=9:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物5(30mg、収率76.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:245/247(M+H)+。
DCM(5mL)中の化合物5(40mg、0.163mmol)、ピリジン(77mg、0.979mmol)及び(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(39mg、0.163mmol)の溶液に、POCl3(38mg、0.245mmol)を0℃で滴加した。混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1で溶出)によって精製することで、化合物6(26mg、収率34.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:468/470(M+H)+。
DCM(1mL)中の化合物6(26mg、0.055mmol)の溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物7(25mg、収率100%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:368/370(M+H)+。
DMF(4mL)中の化合物7(25mg、0.055mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(21mg、
0.068mmol)の溶液に、HATU(0.043g、0.114mmol)及びDIPEA(0.029g、0.228mmol)を添加し、反応混合物を常温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1→1:1で溶出)によって精製することで、化合物8(25mg、収率66.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:660/662(M+H)+。
THF(1mL)及び水(0.5mL)中の化合物8(25mg、0.038mmol)の溶液にリチウムオール(3mg、0.114mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。1N HCl水溶液を添加することによって混合物を酸性化し、有機層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物514(20mg、収率81.7%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.99(s,2H)、8.52(s,1H)、8.02(s,1H)、7.78(m,2H)、7.22(m,1H)、5.81(d,J=18.0Hz,1H)、5.63(d,J=16.9Hz,1H)、5.33(m,1H)、4.47(m,1H)、3.54(m,1H)、3.47(m,2H)、2.74(s,3H)、2.69(s,3H)、2.55(m,1H)、2.17~2.12(m,1H)、1.37(s,3H)、1.07(m,1H)、0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:646/648(M+H)+。
THF(125mL)中の3-アミノ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オール(4.97g、44.32mmol)の溶液に水(60mL)中の炭酸ナトリウム(5.16g、48.75mmol)の溶液を添加し、続いてCbzCl(8.31g、48.75mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、得られるスラリーを濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、ベンジルN-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバメート(6.51g、収率60.13%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:245(M+H)+。
1,4-ジオキサン(10mL)中のベンジルN-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバメート(0.51g、2.08mmol)の溶液に2-ブロモピリジン(0.42g、2.71mmol)、1,2-ジメチルエチレンジアミン(0.074g、0.83mmol)、ヨウ化銅(0.08g、0.41mmol)及びK2CO3(0.57g、4.17mmol)を添加し、混合物をN2下において3回脱ガスした。反応物を封管内において115℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1で溶出)によって精製することで、ベンジルN-{2-オキソ-[1,2’-ビピリジン]-3-イル}カルバメート(0.19g、収率28.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:322(M+H)+。
メタノール(6mL)及びTHF(2mL)中のベンジルN-{2-オキソ-[1,2’-ビピリジン]-3-イル}カルバメート(0.19g、0.59mmol)の溶液にPd/C(20mg、10wt%)を添加し、混合物をN2下において3回脱ガスした。反応物をH2バルーン下において室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、3-アミノ-[1,2’-ビピリジン]-2-オン(0.11g、収率99.4%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:188(M+H)+。
DCM(3mL)中の3-アミノ-[1,2’-ビピリジン]-2-オン(0.051g、0.27mmol)及び(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(0.066g、0.27mmol)の混合物にピリジン(0.11g、1.36mmol)、続いてPOCl3(0.063g、0.41mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、DCMで希釈し、0.5N HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(1R,3S,5R)-5-メチル-3-({2-オキソ-[1,2’-ビピリジン]-3-イル}カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.11g、収率98.4%)を淡黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:411(M+H)+。
DCM(3mL)中のtert-ブチル(1R,3S,5R)-5-メチル-3-({2-オキソ-[1,2’-ビピリジン]-3-イル}カルバモイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.11g、0.25mmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、DCMと共に2回同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、(1R,3S,5R)-5-メチル-N-{2-オキソ-[1,2’-ビピリジン]-3-イル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドTFA塩(105mg、収率100%)を黄色の油として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:311(M+H)+。
DMF(3mL)中の(1R,3S,5R)-5-メチル-N-{2-オキソ-[1,2’-ビピリジン]-3-イル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(40mg、0.12mmol)及び[3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(42mg、0.12mmol)の混合物に、HATU(74mg、0.19mmol)及びDIPEA(84mg、0.64mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、460(3
1mg、収率38.8%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.95(s,2H)、8.59~8.54(m,1H)、8.42~8.35(m,2H)、7.98~7.93(m,1H)、7.72(d,J=8.1Hz,1H)、7.57~7.53(m,1H)、7.51~7.44(m,2H)、6.47~6.42(m,1H)、5.98(d,J=17.8Hz,1H)、5.77(d,J=17.7Hz,1H)、4.68~4.53(m,2H)、3.55~3.51(m,1H)、2.73(d,J=4.9Hz,6H)、2.66(s,3H)、2.57~2.51(m,1H)、2.30~2.25(m,1H)、1.39(s,3H)、1.14~1.08(m,1H)、1.00~0.96(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:617(M+H)+。
トルエン(20mL)中の化合物1(2.0g、7.05mmol)及びトリブチル(プロパ-2-エン-1-イル)スタンナン(2.33g、7.05mmol)の混合物にPd(PPh3)4(814mg、0.70mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下において100℃で20時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=75:1)によって精製することで、化合物2(1.0g、収率71.7%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:198/200(M+H)+。
EtOAc(8mL)中の化合物2(1.0g、5.05mmol)の溶液に、PtO2(120mg)を0℃で添加し、混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、H2バルーン下において室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、化合物3(990mg、収率98.0%)を白色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:200/202(M+H)+。
クロロホルム(10mL)中の化合物3(990mg、4.9mmol)の溶液にm-CPBA(1.37g、7.9mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製することで、化合物4(800mg、収率74.1%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:216/218(M+H)+。
DCM(10mL)中の化合物4(800mg、3.7mmol)の溶液に2-メチルプロパン-2-アミン(1.34g、18.3mmoL)を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.55g、5.5mmol)を0℃で滴加した。混合物をN2雰囲気下において0℃で30分間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)によって精製することで、化合物5(800mg、収率80.4%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:271/273(M+H)+。
TFA(8mL)中の化合物5(800mg、2.95mmol)の溶液を70℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を氷冷飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1で溶出)によって精製することで、化合物6(144mg、収率22.7%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:215/217(M+H)+。
DCM(5mL)中の化合物6(68mg、0.32mmol)及び(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(76mg、0.32mmol)の溶液にピリジン(125mg、1.6mmol)を添加し、続いてPOCl3(53mg、0.35mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、0.5N HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物7(139mg、収率100.0%)を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:438/440(M+H)+。
DCM(4mL)中の化合物7(139mg、0.32mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物8(130mg、収率100%)を褐色のシロップとして得て、これを精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:338/340(M+H)+。
DMF(5mL)中の化合物8(65mg、0.15mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(46mg、0.15mmol)の混合物に、DIPEA(96mg、0.74mmol)及びHATU(84mg、0.22mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物516(12mg、収率12.9%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.73(s,1H)、9.04(t,J=2.6Hz,2H)、8.43(d,J=3.2Hz,1H)、7.91(d,J=3.6Hz,1H)、7.88(t,J=2.4Hz,2H)、7.21(t,J=2.4Hz,1H)、5.96(d,J=17.6Hz,1H)、5.57(d,J=17.6Hz,1H)、4.40(d,J=8.8Hz,1H)、3.63(d,J=4.4Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.66(s,3H)、2.63~2.52(m,2H)、2.46(d,J=14.4Hz,1H)、2.02~1.95(m,1H)、1.57(q,J=8.4Hz,2H)、1.30(t,J=2.7Hz,3H)、0.98(d,J=4.4Hz,2H)、0.90~0.84(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z:630/632(M+H)+。
DCM(10mL)中の化合物1(0.41g、1.15mmol)及び4-フルオロフェニルクロロメタンチオエート(0.33g、1.73mmol)の混合物にDMAP(0.42g、3.39mmol)を添加し、混合物を25℃で1日撹拌した。混合物をDCMで希釈し、0.5N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1→20:1で溶出)によって精製することで、化合物2(0.19g、収率32%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:452(M+H)+。
1,4-ジオキサン(5mL)中の化合物2(0.19g、0.37mmol)の溶液に、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.14g、0.55mmol)及びVAZO(0.03g、0.18mmol)を添加し、混合物を105℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1)によって精製して、化合物3(84mg、収率94.60%)を淡黄色の油として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:338(M+H)+。
MeOH(3mL)中の化合物3(84mg、0.25mmol)の溶液にPd/C(17mg、10wt%)を添加し、混合物をN2下において3回脱ガスし、H2バルーン下において室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、化合物4(60mg、収率97.46%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
DCM(3mL)中の化合物4(60mg、0.24mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(0.045g、0.24mmol)の混合物にピリジン(0.096g、1.21mmol)、続いてPOCl3(0.041g、0.27mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水によってクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を0.5N HCl及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで、化合物5(87mg、収率86.13%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:416(M+H)+。
DCM(2mL)中の化合物5(87mg、0.21mmol)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄して、化合物6(90mg、収率100%)を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:316(M+H)+。
DMF(3mL)中の化合物6(30mg、0.07mmol)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(25mg、0.079mmol)の混合物に、HATU(45mg、0.12mmol)及びDIPEA(0.031g、0.24mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、430(8mg、収率17.04%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.46(s,1H)、9.04(d,J=2.2Hz,2H)、8.43(s,1H)、7.87~7.78(m,2H)、7.60(d,J=8.1Hz,1H)、7.42(d,J=7.9Hz,1H)、5.82(d,J=17.2Hz,1H)、5.57(d,J=17.2Hz,1H)、4.64~4.59(m,1H)、4.27~4.20(m,1H)、3.94~3.86(m,1H)、2.68(s,3H)、2.64(s,3H)、2.20~2.04(m,2H)、2.00(s,3H)、1.64(d,J=21.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:607(M+H)+。
MeOH(10mL)中のジベンジルケトン(500mg、2.38mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(1.83g、23.78mmol)及びNaBH3CN(300mg、4.76mmol)を0℃で添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=200:1→20:1で溶出)によって精製することで、化合物2(340mg、収率67.7%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:212(M+H)+。
DMF(3mL)中の2(70mg、0.33mmol)及び(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(88mg、0.36mmol)の混合物に、DIPEA(86mg、0.66mmol)及びHATU(252mg、0.66mmol)を0℃で添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1→1:1で溶出)によって精製することで、化合物3(110mg、収率76.4%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:435(M+H)+。
DCM(3mL)中の化合物3(50mg、0.115mmol)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をDCMと共に2回同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、4(55mg、収率100%)を褐色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
LC/MS(ESI)m/z:335(M+H)+。
DMF(1mL)中の化合物4(20mg、0.06mmol)及び2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(16.5mg、0.05mmol)の混合物に、DIPEA(23mg、0.18mmol)及びHATU(45mg、0.12mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、505(1.9mg、収率6.44%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.04(s,2H)、8.34(s,1H)、7.58~7.73(m,2H)、7.13~7.30(m,10H)、5.92~5.96(d,J=17.9Hz,1H)、5.63~5.67(d,J=17.8Hz,1H)、4.10~4.17(m,2H)、3.10~3.11(m,1H)、2.63~2.72(m,13H)、21.3~2.23(m,1H)、1.08(s,3H)、0.93~0.95(m,1H)、0.76~0.78(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:641(M+H)+。
ルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2):
無水DCM(30mL)中の化合物1(1.8g、3.87mmol)の溶液に、DAST(0.78mL、5.81mmol)をN2雰囲気下において-65℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させて、化合物2(1.6g、粗)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:468(M+H)+。
THF(15mL)中の化合物2(1.6g、34.2mmol)の溶液に、TBAF(4.3mL、4.28mmol、THF中1M)を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1→2:1で溶出)によって精製することで、化合物3(700mg、収率57.9%)を淡黄色の油として得た。LC-MS:m/z 354(M+H)+。
無水DCM(4mL)中の化合物3(100mg、0.283mmol)の溶液にAgOTf(116.4mg、0.453mmol)、続いて2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(0.13mL、0.566mmol)を添加した。次いで、反応混合物を0℃(外部温度、氷浴)に冷却し、MeI(0.04mL、0.567mmol)を滴加した。得られるスラリーを0℃で1.5時間、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物4(30mg、収率28.9%)を薄色の油として得た。LC-MS:m/z 368(M+H)+。
メタノール(2mL)中の化合物4(30mg、0.082mmol)の溶液にPd/C(5mg、10wt%)を添加し、反応混合物をH2バルーン下において室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、化合物5(22mg、収率97.2%)を薄色の油として得た。LC-MS:m/z 278(M+H)+。
無水DCM(3mL)中の化合物5(22mg、0.079mmol)及び化合物6(14.7mg、0.079mmol)の混合物にピリジン(31.2mg、0.395mmol)、続いてPOCl3(13.3mg、0.087mmol)をN2雰囲気下において0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させて、化合物7(30mg、粗)を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:446(M+H)+。
DCM(2mL)中の化合物7(30mg)の溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させることで、化合物8(30mg、粗)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:346(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物8(30mg、0.09mmol)及び化合物9(28mg、0.09mmol)の混合物にDIPEA(35mg、0.27mmol)、続いてHATU(32mg、0.135mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物421(8mg、収率14.48%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.22(s,1H)、9.05(s,2H)、8.44(s,1H)、7.91~7.86(m,2H)、7.63(d,J=8.3Hz,1H)、7.46(d,J=7.9Hz,1H)、5.73(d,J=17.3Hz,1H)、5.62(d,J=17.2Hz,1H)、4.72(d,J=10.3Hz,1H)、4.15(d,J=27.8Hz,2H)、3.75~3.64(m,3H)、3.41(s,3H)、2.69(s,3H)、2.65(s,3H)、2.36~2.31(m,1H)、2.02(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:638(M+H)+。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、-CH2-オキサジアゾールをR201位に有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。ホルモヒドラジドを他のヒドラジド試薬に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。例えば、アセトヒドラジンをホルモヒドラジドの代わりに用いることで、置換-CH2-オキサジアゾールをR201位に生成することがあり得る。
1,4-ジオキサン(4mL)中の化合物1(0.2g、0.53mmol)及びN-ホルミルヒドラジン(0.064g、1.06mmol)の混合物に、EDCI(0.124g、0.8mmol)及びHOBt(0.108g、0.8mmol)、続いてDIPEA(0.37mL、2.13mmol)を0℃で添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1→10:1で溶出)によって精製することで、化合物2(0.12g、収率53.9%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:440(M+Na)+。
-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3):
テトラヒドロフラン(5mL)中の化合物2(0.12g、0.29mmol)の溶液に、(A1)バージェス試薬(0.082g、0.34mmol)をN2雰囲気下において一度に添加し、反応物をN2雰囲気下において75℃で4時間撹拌し、その時点でTLC(DCM:MeOH=20:1)により約30%の変換が示された。付加的なバージェス試薬(0.089g、0.37mmol)を添加し、反応混合物をN2雰囲気下において16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1→15:1で溶出)によって精製することで、化合物3(0.089g、収率62%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:422(M+Na)+。
THF(2mL)、MeOH(2mL)及び水(1mL)中の化合物3(0.08g、0.16mmol)の溶液に、リチウムオール(0.012g、0.481mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、水で希釈した。混合物をEtOAcで2回洗浄し、0.5N HClを添加することによって水層をpHおよそ3に酸性化した。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物4(0.035g、収率70.6%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:332(M+Na)+。
DCM(2mL)中の化合物4(0.035g、0.113mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(0.021g、0.113mmol)の混合物にピリジン(0.054g、0.679mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。POCl3(0.035g、0.226mmol)を混合物に0℃で滴加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、氷冷0.5N HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物5(0.033g、収率61%)を淡黄色の固体として得て、これを精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)+。
DCM(1mL)中の化合物5(0.033g、0.069mmol)の溶液に、TFA(0.4mL)を0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物6(0.04g、収率95.6%)を黄色のシロップとして得て、これを精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:380(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物6(0.04g、0.081mmol)及び[3-アセチ
ル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(0.029g、0.089mmol)の混合物にDIPEA(0.053g、0.41mmol)を0℃で添加し、続いてHATU(0.046g、0.12mmol)を添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで続けて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取(preparatory)TLC(DCM:MeOH=15:1で溶出)に
よって精製することで、化合物359(6mg、収率10.8%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.97(s,2H)、8.93(s,1H)、8.39(s,1H)、7.51~7.53(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.35~7.37(d,J=8.0Hz,1H)、5.95~6.00(d,J=18.0Hz,1H)、5.78~5.82(d,J=18.0Hz,1H)、4.59~4.63(m,1H)、3.84~3.86(m,1H)、3.37~3.41(d,J=16.0Hz,1H)、3.18~3.22(d,J=16.0Hz,1H)、2.73(s,3H)、2.74(s,3H)、2.69~2.72(m,1H)、2.67(s,3H)、2.44~2.49(m,1H)、2.08(s,3H)、1.28~1.30(m,1H)、1.18~1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:684/686(M+H)+。
テトラヒドロフラン(80mL)中の化合物1(5g、28.41mmol)の溶液に、LDA(15.6mL、31.2mmol、THF中2M)をN2雰囲気下において-78℃で滴加し、混合物を-78℃で3時間撹拌した。乾燥CO2蒸気を溶液に通し、混合物を-78℃で更に30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物2(2.85g、収率45.60%)を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:221(M+H)+。
テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物2(2.85g、12.96mmol)の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(32.3mL、32.3mmol、THF中1M)を0℃で滴加し、混合物をN2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を飽和K2CO3水溶液で塩基性化し、溶媒を除去した。残渣をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1→10:1で溶出)によって精製することで、化合物3(1g、収率37.47%)を白
色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:206(M+H)+。
塩化チオニル(8mL)中の化合物3(53mg、0.26mmol)の溶液に、DMF(0.02mL)をN2雰囲気下において0℃添加し、混合物をN2雰囲気下において室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をDCMに溶解した。飽和NaHCO3水溶液を添加することによって混合物を塩基性化し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、化合物4(52mg、収率90.07%)を黄色の油として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:224(M+H)+。
粉末シアン化ナトリウム(0.22g、4.46mmol)をDMSO(5mL)に添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。DMSO(5mL)中の化合物4(0.5g、2.23mmol)の溶液を上記の混合物に10分かけて滴加した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水を混合物にゆっくりと添加した。得られる混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1→40:1で溶出)によって精製することで、化合物5(0.17g、収率34.66%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
DMSO(4mL)中の化合物5(0.17g、0.77mmol)及びDIPEA(0.3g、2.32mmol)の混合物にエルブミン(0.28g、3.86mmol)を添加し、混合物を封管内において40℃で一晩撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1→60:1)によって精製することで、化合物6(0.11g、収率53.13%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:268(M+H)+。
丸底フラスコに化合物6(0.11g、0.41mmol)及びトリフルオロ酢酸(2mL)を充填し、混合物を70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1→8:1)によって精製することで、化合物7(69mg、収率79.31%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物7(65mg、0.31mmol)及び(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(81mg、0.34mmol)の混合物にピリジン(121mg、1.53mmol)、続いて塩化ホスホリル(52mg、0.34mmol)を0℃で添加し、混合物をN2雰囲気下において室温で0.5時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1→8:1)によって精製することで、化合物8(45mg、収率33.72%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:436(M+H)+。
ジクロロメタン(3mL)中の化合物8(45mg、0.10mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物9(30mg、収率86.58%)を黄色の固体として得て、これを直接次の工程に使用した。LC/MS(ESI)m/z:336(M+H)+。
DMF(1.5mL)中の化合物9(30mg、0.089mmol)及び化合物10(28mg、0.089mmol)の混合物にDIPEA(58mg、0.45mmol)、続いてHATU(68mg、0.18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1→50:1)によって精製することで、化合物11(38mg、収率67.56%)を濃緑色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:628(M+H)+。
封管に化合物11(34mg、0.054mmol)、TBAF(0.1mL、THF中1M)及びアジドトリメチルシラン(1mL)を充填し、反応混合物を85℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物397(5mg、収率27.5%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.21(s,1H)、9.33(s,2H)、9.26(d,J=1.2Hz,1H)、8.60(d,J=1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=8.0Hz,1H)、6.23(d,J=17.2Hz,1H)、5.74(d,J=16.8Hz,1H)、4.44(dd,J=9.6,4.8Hz,1H)、4.05(d,J=15.6Hz,2H)、3.53~3.50(m,1H)、2.68(d,J=5.6Hz,6H)、2.16~1.96(m,2H)、1.28(s,3H)、1.10~1.05(m,1H)、1.05~1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:671(M+H)+。
トルエン(6mL)中の化合物1(500mg、2.45mmol)の溶液に、エチル2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(937.9mg、2.70mmol)を0℃で添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1→10:1)によって精製することで、化合物2(523mg、収率78.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
EtOAc(6mL)中の化合物2(523mg、1.92mmol)の溶液にPtO2(53mg)を添加し、混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、H2バルーン下において室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、化合物3(500mg、収率94.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
DMSO(5mL)中の化合物3(500mg、1.82mmol)及び2-メチルプロパン-2-アミン(664mg、9.09mmol)の混合物にDIPEA(704mg、5.45mmol)を添加し、反応混合物を封管内において75℃で48時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0→100:1で溶出)によって精製することで、化合物4(104mg、収率17.4%)を薄色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:329(M+H)+。
無水THF(3mL)中の化合物4(104mg、0.32mmol)の溶液に、1M
LiBH4 THF溶液(0.64mL、0.64mmol)をN2雰囲気下において0℃で添加し、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物5(70mg、収率76.5%)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:287(M+H)+。
無水DCM(3mL)中の化合物5(69mg、0.24mmol)の溶液にTEA(0.07mL、0.48mmol)、続いてDCM(0.5mL)中のMsCl(41.5mg、0.36mmol)の溶液をN2雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物6(85mg、収率97.2%)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:365(M+H)+。
MeCN(2mL)中の化合物6(85mg、0.24mmol)及び2-メチルプロパン-2-アミン(0.1mL、1.21mmol)の混合物にDIPEA(0.12mL、0.72mmol)、続いてNaI(26.4mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物7(75mg、粗)を黄色の油として得て、これを更に精製することなく直接次の反応に使用した。LC/MS(ESI)m/z:329(M+H)+。
TFA(2mL)中の化合物7(75mg、0.24mmol)の溶液を70℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配した(portioned)。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1→0:1で溶出)によって精製することで、化合物8(44mg、収率61.3%)を淡褐色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:300(M+H)+。
無水DCM(3mL)中の化合物8(44mg、0.15mmol)及び化合物9(35.5mg、0.147mmol)の混合物にピリジン(0.06mL、0.735mmol)、続いてPOCl3(0.02mL、0.162mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1→0:1で溶出)によって精製することで、化合物10(27mg、収率34.6%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI)m/z:523(M+H)+。
4N HCl/ジオキサン溶液(2mL)を、化合物10(27mg、0.05mmol)にN2雰囲気下において0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物11(20mg、収率100%)を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:423(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物11(20mg、0.052mmol)及び化合物12(17.7mg、0.057mmol)の混合物にHATU(29.6mg、0.078mmol)、続いてDIPEA(0.04mL、0.156mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製することで、400(7mg、収率18.9%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.22(s,1H)、9.35(s,2H)、9.31(d,J=1.2Hz,1H)、8.62(d,J=1.2Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、6.07(d,J=17.4Hz,1H)、5.72(d,J=17.2Hz,1H)、4.40(dd,J=9.2,5.4Hz,1H)、3.61(dd,J=5.5,2.3Hz,1H)、3.40~3.37(m,4H)、2.69(d,J=3.8Hz,6H)、2.60~2.52(m,2H)、2.41~2.33(m,2H)、2.03(d,J=12.5Hz,4H)、1.94(t,J=7.1Hz,2H)、1.54~1.46(m,2H)、1.34(s,3H)、1.09(dd,J=5.3,2.2Hz,1H)、1.01(t,J=5.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:716(M+H)+。
無水MeCN(25mL)中の化合物1(500mg、1.44mmol)及びCuI(55mg、0.288mmol)の混合物に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(513mg、2.88mmol)をN2雰囲気下において室温で添加し、得られる混合物をN2雰囲気下において45℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=15:1で溶出)によって精製することで、化合物2(350mg、収率61.4%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:420(M+Na)+。
MeOH(12mL)中の化合物2(350mg、0.88mmol)の溶液に4mLのLiOH水溶液(4mmol、1M)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、エーテルで抽出し、水層を回収し、HCl水溶液(1N)でpH5に酸性化した。混合物をDCM/MeOH(20mL×2、15:1、v/v)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物3(240mg、収率88.9%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:330(M+Na)+。
無水DCM(10mL)中の化合物3(138mg、0.45mmol)及び6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン(85mg、0.45mmol)の溶液にピリジン(178mg、2.25mmol)を添加し、続いてPOCl3(77mg、0.5mm
ol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=6:1で溶出)によって精製することで、化合物4(131mg、収率61.2%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI)m/z:476/478(M+H)+。
DCM(2mL)中の化合物4(55mg、0.116mmol)の溶液に、TFA(1mL)をN2雰囲気下において0℃で滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、化合物5(60mg、収率95.9%)を暗褐色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI)m/z:376/378(M+H)+。
DMF(3mL)中の化合物5(60mg、0.116mmol)、化合物6(36mg、0.116mmol)及びHATU(80mg、0.21mmol)の混合物にDIPEA(76mg、0.58mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物384(25mg、収率32.3%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.30(s,1H)、9.25~9.42(m,3H)、8.62(d,J=1.1Hz,1H)、7.63(d,J=8.1Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.75(s,1H)、6.56(s,1H)、6.07(d,J=17.3Hz,1H)、5.76(d,J=17.2Hz,1H)、4.51(dd,J=9.4,4.7Hz,1H)、3.98(dd,J=25.7,10.9Hz,2H)、3.85(dd,J=5.7,2.7Hz,1H)、2.70(s,3H)、2.69(s,3H)、2.53~2.60(m,1H)、2.25~2.32(m,1H)、2.04(s,3H)、1.31~1.37(m,1H)、1.28(t,J=5.6Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:669/671(M+H)+。
THF(10容量)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でDMAP(0.1当量)及びトリエチルアミン(3当量)を添加した。Boc無水物(1当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物2を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
1,4-ジオキサン(20容量)及び水(2容量)中の化合物2(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.5当量)、炭酸カリウム(3当量)を添加した。窒素で脱ガスした後、PdCl2(dppf)(0.1当量)を反応混合物に添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波中に100℃で1時間維持した。反応の完了後に、反応混合物を濃縮して化合物3を得て、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
DMF(10容量)中の化合物3(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.5当量)、EDCI-HCl(1.5当量)及びDMAP(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物4を得て、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
THF(10容量)中の化合物4(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において-40℃でn-BuLi(5当量)を添加した。反応混合物を-40℃で1時間撹拌した。1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(5当量)を反応混合物に添加し、-40℃で3時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を氷水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物5を得た。
DMF(10容量)中の化合物5(1当量)の溶液に、炭酸カリウム(1.5当量)及びメチル2-ブロモアセテート(1.1当量)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、MTBEに取り、30分間撹拌し、濾過し、乾燥させることで、化合物6を得た。
THF/水(10容量/2容量)中の化合物6(1当量)の溶液にLiOH(3当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。水を残渣に添加し、酢酸エチル(3回)で洗浄した。水層を1.5N HClで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物7を得た。
DMF(10容量)中の化合物7(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物8を得た。
チル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(389):
TFA(5容量)中の化合物8(1当量)の溶液を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物389を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.08(s,2H)、8.68(s,1H)、7.97(s,2H)、7.85(s,2H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、6.01(d,J=18.0Hz,1H)、5.96(d,J=18.0Hz,1H)、3.75~3.69(m,2H)、3.61~3.59(m,2H)、3.80(s,3H)、2.13(s,3H)、1.45(s,3H)、1.21~1.28(m,1H)、1.11~1.10(m,1H)。
DMF(10容量)及び水(1容量)中の3-ヨード-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール(1当量)の溶液に、室温でZn(CN)2(1.1当量)を添加した。窒素で脱ガスした後、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)及びPd2(dba)3(0.1当量)を添加し、混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物2を得た。
ジオキサン(5容量)中の化合物2(1当量)の溶液に、0℃で6N HCl(20容量)を添加した。反応混合物を封管内において90℃で3時間撹拌した後、濃縮した。10%NaHCO3を添加し、得られる混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物3を得た。
ジオキサン(10容量)及び水(3容量)中の化合物3(1当量)の溶液に、0℃で2M NaOH(3当量)を添加した。Boc無水物(1.5当量)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に水を添加し、得られる混合物を1Mクエン酸溶液で酸性化した後、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物4を得た。
DMF(10容量)中の化合物4(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(1当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5を得た。
1,4-ジオキサン(3容量)中の化合物5(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で1,4-ジオキサン(10容量)中の4N HClを添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
DCM(10容量)中の化合物6(1当量)の溶液に、0℃でTFA(5容量)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して化合物7を得て、得られる残渣を次の工程にそのまま使用した。
DMF(10容量)中の化合物7(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1.2当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物390を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.01(s,2H)、8.41(s,1H)、7.57~7.54(m,2H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、5.92(d,J=18.0Hz,1H)、5.78(d,J=18.0Hz,1H)、4.65~4.64(m,1H)、4.19~4.17(m,2H)、3.65~3.64(m,1H)、3.56~3.55(m ,1H)、2.76(s,3H)、2.33(s,3H)、2.27~2.13(m,2H)、1.92~1.91(m,2H)、1.43~1.42(m,2H)、1.30(s,3H)、1.29(s,3H)、0.97~0.91(m,2H)。
ジクロロメタン(5mL、1.016M、5.155容量)中の6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン(0.97g、5.078mmol、1当量)を-60℃に冷却した。ジクロロメタン(10mL)中のN-クロロスクシンイミド(0.712g、0.432mL、5.332mmol、1.05当量)を-60℃でゆっくりと添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、メチルスルフィド(0.947g、1.119mL、15.235mmol、3当量)をゆっくりと添加し、反応物を1時間撹拌した。ナトリウムメトキシド(0.329g、12.188mL、6.094mmol、1.2当量)を-60℃でゆっくりと添加し、反応物を-60℃で1時間撹拌した後、反応物を室温まで温めた。溶媒の蒸発後に、粗物質をSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、N-(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)-S,S-ジメチル-λ4-スルファンイミン(0.98g、3.903mmol、収率76.845%)を得た。
N-(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)-S,S-ジメチル-λ4-スルファンイミン(0.98g、3.903mmol)にtert-ブチルアルコール(10mL)中のカリウムtert-ブトキシド(4mmol)を添加し、反応物を16時間
還流させた。溶媒を除去し、残渣をSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、6-ブロモ-5-フルオロ-3-((メチルチオ)メチル)ピリジン-2-アミン(0.5g、1.99mmol、収率51%)を得た。
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(0.05g、0.209mmol、1.05当量)及び6-ブロモ-5-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン-2-アミン(0.05g、0.199mmol、1当量)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、ピリジン(0.079g、0.08mL、0.996mmol、5当量)、続いて塩化ホスホリル(0.031g、0.019mL、0.199mmol、1当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水、続いてK2CO3を添加して反応物を塩基性化した。有機層を分離し、溶媒を除去した。粗物質をSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-({6-ブロモ-5-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン-2-イル}カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.09g、0.19mmol、収率95.284%)を得た
tert-ブチル(1R,3S,5R)-3-({6-ブロモ-5-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン-2-イル}カルバモイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.09g、0.19mmol、1当量)にジオキサン(5mL)中の4N塩酸を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を次の工程に使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.56mL、0.122M、20容量)中の(1R,3S,5R)-N-{6-ブロモ-5-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン-2-イル}-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(0.078g、0.19mmol、1当量)及び[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]酢酸(0.062g、0.199mmol、1.05当量)の溶液にヒューニッヒ塩基(0.123g、0.165mL、0.95mmol、5当量)を添加し、反応物を0℃に冷却した。N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(0.067g、0.209mmol、1.1当量)を添加し、反応物を1時間撹拌した。過剰な溶媒を除去し、残渣をSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、(1R,3S,5R)-2-{2-[3-アセチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)インダゾール-1-イル]アセチル}-N-{6-ブロモ-5-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]ピリジン-2-イル}-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド438(0.05g、0.064mmol、収率33.729%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 0.97~1.08(m,2H)、1.34(s,3H)、1.77(s,3H)、2.06(m,1H)、2.56(m,1H)、2.66(s,3
H)、2.70(s,3H)、3.60(m,1H)、4.00~4.80(m,2H)、4.40(m,1H)、5.59(m,1H)、5.92(m,1H)、7.85~7.96(m,3H)、8.45(s,1H)、9.05(s,2H)、10.35(s,1H)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、カップリング試薬HATUを用いたアミド結合の形成によりR32位に脂肪酸を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すA環を他のA環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。上記に示すR32の脂肪酸を他の脂肪酸に置き換えることができることも当業者には認識される。
DMF(10容量)中の1-(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)エタン-1-オン(1当量)の溶液に、炭酸カリウム(2.5当量)及びブロモ酢酸メチル(1.1当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、MTBEに取り、30分間撹拌し、濾過し、乾燥させることで、化合物233-S2を得た。
1,4-ジオキサン(10容量)中の化合物233-S32(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(1.5当量)、酢酸カリウム(3当量)及びPdCl2(dppf)(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物233-S3を得た。
1,4-ジオキサン(10容量)中の化合物233-S3(1.2当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃でtert-ブチル((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)カルバメート(1当量)、酢酸カリウム(3当量)及びPdCl2(dppf)(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物233-S4を得た。
THF/MeOH/水(2:1:1)中の化合物233-S4(1当量)の溶液にLiOH(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。水を残渣に添加し、溶液を酢酸エチル(3回)で洗浄した。水層を1.5N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物233-S5を得た。
DMF(10容量)中の化合物233-S5(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(1当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物233-S6を得た。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物233-S6(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で1,4-ジオキサン(10容量)中の4N HClを添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMF(10容量)に溶解した。1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-酸(1.2当量)、EDCI-HCl(1.5当量)、HOBt(1.2当量)及びDIPEA(5当量)を窒素雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物233-S7を得た。
DMF(20容量)中の20%ピペリジン中の化合物233-S7(1当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMF(10容量)に溶解した。1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-酸(1.2当量)、EDCI-HCl(1.5当量)、HOBt(1.2当量)及びDIPEA(5当量)を窒素雰囲気下において0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物233-S8を得た。
DMF(20容量)中の20%ピペリジン中の化合物233-S8(1当量)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、0℃でDMF(10容量)に溶解した。(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(6当量)、EDCI-HCl(6当量)、HOBt(1.2当量)及びDIPEA(7.5当量)を窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する
ことで、化合物233-S9を得た。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物233-S9(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で1,4-ジオキサン(10容量)中の4N HClを添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、0℃でDMF(10容量)に溶解した。18-メトキシ-18-オキソオクタデカン酸(1.2当量)、EDCI-HCl(1.5当量)、HOBt(1.2当量)及びDIPEA(5当量)を窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物233-S10を得た。
THF/水(8:2)中の化合物233-S10(1当量)の溶液にLiOH(4当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、1Mクエン酸でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、233を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.10(s,1H)、8.07~8.05(m,1H)、7.99(s,1H)、7.83~7.81(m,1H)、7.65~7.56(m,1H)、7.52~7.45(m,1H)、7.42~7.35(m,1H)、5.83(d,J=17.2Hz,1H)、5.68(d,J=17.2Hz,1H)、5.37~5.35(m,1H)、4.78~4.77(m ,1H)、4.60~4.48(m,1H)、4.38~4.25(m,1H)、4.15~4.11(m,2H)、4.00~3.89(m,1H)、3.82~3.75(m,1H)、3.73~3.71(m,1H)、3.67~3.53(m,4H)、3.52~3.48(m,2H)、3.01~2.95(m,4H)、2.88(s,3H)、2.82~2.78(m,1H)、2.65~2.62(m,2H)、2.35~2.20(m,4H)、2.15~2.13(m,1H)、2.11~2.09(m,1H)、2.00~1.96(m,1H)、1.94(s,3H)、1.70~1.58(m,3H)、1.50~1.48(m,4H)、1.40(s,3H)、1.39~1.24(m,23H)、0.93~0.92(m,2H)、0.90~0.87(m,3H)、0.85~0.81(m,1H)。
.55(m,2H)、7.51(d,J=8.0Hz,1H)、5.95(d,J=18.0Hz,1H)、5.87(d,J=18.0Hz,1H)、4.75~4.74(m,1H)、4.55~4.54(m,1H)、4.34~4.33(m,2H)、4.19(s,2H)、3.95(s,2H)、3.85~3.43(m,25H)、2.82~2.79(m,2H)、2.32~1.85(m,15H)、1.55~1.53(m,4H)、1.42(s,3H)、1.28~1.19(m,28 H)、1.11~0.98(m,2H)。
δ 9.44(s,2H)、9.26(s,1H)、8.74(s,1H)、7.56(d,J=7.2Hz,1H)、7.41(d,J=7.2Hz,1H)、6.00(d,J=18.0Hz,1H)、5.85(d,J=18.0Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.55~4.54(m,1H)、4.31~4.30(m,1H)、4.18(s,2H)、3.98(s,2H)、3.82~3.21(m,18H)、2.74(s,3H)、2.73~2.72(m,1H)、2.33~2.12(m,10H)、
2.02~1.98(m,1H)、1.61~1.60(m,8H)、1.42~1.28(m,22H)、1.11~1.10(m,1H)、0.98~0.97(m,1H)。
上記のスキーム及び以下の詳細な説明では、HATUを用いたアミド結合の形成によりR301位に脂肪酸を有する化合物を合成する非限定的な一方法を示す。上記に示すA環を他のA環に置き換えることで、本発明の付加的な化合物を得ることができることが当業者には認識される。
ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(2):
DMF(10容量)中の(1R,3S,5R)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(1.2当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(1当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物2を得た。
MeOH(10容量)中の化合物2(1当量)の溶液に、-30℃で飽和メタノールアンモニア溶液(50容量)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の完了後に溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取精製によって精製することで、化合物3を得た。
DMF(10容量)中の化合物3(1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で(S)-22-(メトキシカルボニル)-3,20,25,34-テトラオキソ-2,29,32,38,41-ペンタオキサ-21,26,35-トリアザトリテトラコンタン-43-酸(1.1当量)、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物391を得た:1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.00(s,2H)、8.42(s,1H)、7.54~7.51(m,2H)、7.39(d,J=7.2Hz,1H)、5.97(d,J=18.0Hz,1H)、5.85(d,J=18.0Hz,1H)、4.63~4.62(m,1H)、4.44~4.43(m,1H)、4.08~4.01(m,4H)、3.89~3.45(m,17H)、3.31~3.29(m,4H)、2.85(s,3H)、2.83(s,3H)、2.56~2.55(m,3H)、2.32~2.12(m,8H)、2.55~2.53(m,4H)、1.32~1.21(m,33H)、1.11~1.10(m,2H)。
ザトリテトラコンタン-43-酸(392):
THF/水(8:2)中の化合物391(1当量)の溶液にCsOH(2当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1Mクエン酸でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物392を得る:1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 9.03(s,2H)、8.45(s,1H)、7.57~7.56(m,2H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、5.99(d,J=17.0Hz,1H)、5.85(d,J=17.0Hz,1H)、4.65~4.63(m,3H)、4.12~4.00(m,4H)、3.81~3.53(m,13H)、2.81(s,3H)、2.79(s,3H)、2.56~2.55(m,3H)、2.32~2.29(m,6H)、2.12(s,3H)、1.61~1.59(m,4H)、1.42~1.39(m,33H)、0.89~0.85(m,2H)。
DCM(10容量)中の2-クロロトリチルクロリド(1当量)の溶液を密閉シリンジフィルター内で15分間膨潤させ、濾過した。DCM(10容量)及びDIPEA(4当量)中のFmocGluOAll(1.5当量)の混合物を樹脂に添加した。得られる混合物を16時間振盪し、濾過した。樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF
(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させた。
キャッピング溶液(DCM、MeOH及びDIPEA;17:2:1)を上記の樹脂に添加し、混合物を室温で1時間振盪した。キャッピング溶液を窒素で押し出し、樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させることで、化合物2を得た。
樹指(2)をDMF(5容量)中の20%ピペリジン溶液で処理し、15分間振盪した。ピペリジン溶液を窒素で押し出し、プロセスをもう一度繰り返した。樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させた。
FmocTyr(OtBu)OH(3当量)、DMF(10容量)、HATU(3当量)及びDIPEA(5当量)の混合物を上記の樹脂に添加し、室温で6時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させた。同じプロセスを全てのFmoc-脱保護及びアミノ酸カップリング(FmocGlu(OtBu)OH、FmocLys(ivDde)OH、FmocGlu(OtBu)OH、FmocTyr(OtBu)OH及びAc-Glu(OtBu)-OH)について繰り返すことで、化合物3を得た。
樹指をDMF(5容量)中の5%ヒドラジンで処理し、15分間振盪した。ヒドラジン溶液を窒素で押し出し、プロセスをもう一度繰り返した。樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させた。
パルミチン酸(3当量)、DMF(10容量)、HATU(3当量)及びDIPEA(5当量)の混合物を上記の樹脂に添加し、室温で6時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させることで、化合物4を得た。
DCM(10容量)中の樹脂化合物4の溶液に、テトラキス(0.5当量)及びフェニルシラン(20当量)を添加し、混合物を15分間振盪し、窒素で脱ガスした。反応混合物を窒素で押し出し、プロセスをもう一度繰り返した。樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させた。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-5-(アミノメチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(3当量)、DMF(10容量)、DIPC(3当量)及びHOBt(3当量)の混合物を添加し、樹脂を室温で6時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)、再びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させることで、化合物5を得た。
樹指(化合物5)をスカベンジャー(scavenger)溶液(TFA:TIPS:H2O;
9.5:0.25:0.25、10容量)で処理し、4時間振盪した。スカベンジャー溶液を濾過し、樹脂をTFA(2容量)で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取精製によって精製することで、化合物443を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ 12.08(s,2H)、10.31(s,1H)、9.21~9.20(m,1H)、9.00(s,2H)、8.12~8.00(m,4H)、7.98~7.96(m,2H)、7.56~7.55(m,2H)、7.42~7.41(m,2H)、7.00~6.98(m,3H)、6.55~6.54(m,3H)、6.00(d,J=18.0Hz,1H)、5.65(d,J=18.0Hz,1H)、4.44~4.43(m,2H)、4.21~4.20(m,4H)、3.63~3.62(m,1H)、3.00~2.98(m,4H)、2.81~2.80(m,10H)、2.32~2.31(m,10H)、1.98~1.97(m,10H)、1.56~1.55(m,12H)、1.21~1.10(m,37H)、1.11~1.10(m,1H)、0.98~0.97(m,1H)。
化合物1(1当量)、DMF(10容量)、ピリジン(5当量)及びペルフルオロフェニル2,2,2-トリフルオロアセテート(1.2当量)の混合物を添加し、樹脂を室温で16時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)及びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させることで、化合物2を得た。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-アセチル-7-メチル-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセチル)-5-(77-アミノ-3-オキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-テト
ラコサオキサ-2-アザヘプタヘプタコンチル)-N-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(1.2当量)、DMF(10容量)及びDIPEA(5当量)の混合物を上記の樹脂(化合物2)に添加し、樹脂を室温で16時間振盪した。反応混合物を窒素で押し出し、樹脂をDMF(5回)、DCM(5回)及びDMF(5回)で洗浄した。得られる樹脂を15分間乾燥させることで、化合物3を得た。
樹指(化合物3)をスカベンジャー溶液(TFA:TIPS:H2O;9.5:0.25:0.25、10容量)で処理し、4時間振盪した。スカベンジャー溶液を濾過し、樹脂をTFA(2容量)で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取精製によって精製することで、化合物535を得た。
表6、表7及び表8に例示的なD因子阻害剤を特性データと共に示す。実施例10のアッセイを使用して、該化合物のIC50を求めた。他の標準的なD因子阻害アッセイを利用することもできる。3連の***は、1マイクロモル未満のIC50を有する化合物を示すために使用され、2連の**は、1マイクロモルから10マイクロモルの間のIC50を有する化合物を示し、1連の*は、10マイクロモルより大きいIC50を有する化合物を示している。
最終濃度80nMのヒトD因子(ヒト血清から精製、Complement Technology, Inc.)
を様々な濃度の試験化合物と共に50mM Tris、1M NaCl(pH7.5)中、室温で5分間インキュベートする。合成基質Z-L-Lys-SBzl及びDTNB(エルマン試薬)を各々100μMの最終濃度まで添加する。405nmでの吸光度(A405)を、マイクロプレート分光光度計を用いて30秒間隔で30分間記録する。IC50値を、試験化合物濃度に応じた補体D因子反応速度の非線形回帰により算出する。
溶血アッセイは、以前にG. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって記載されている。アッセイの前に、ウサギ赤血球(RE)の100%溶解を達
成するのに必要とされる正常ヒト血清(NHS)の最適濃度を滴定によって決定する。アッセイにおいては、NHS(Complement Technology)をGVB0バッファー(0.1%
ゼラチン、5mM Veronal、145mM NaCl、0.025%NaN3、pH7.3、Complement Technology)+10mM Mg-EGTA中で希釈し、様々な濃
度の試験化合物と共に37℃で15分間インキュベートする。GVB0+10mM Mg-EGTA中に新たに懸濁したRE(Complement Technology)を1×108細胞/mL
の最終濃度まで添加し、反応物を37℃で30分間インキュベートする。陽性対照反応物(100%の溶解)は、NHS及びREを含むが、試験化合物を含まないGVB0+10mM Mg-EGTAからなる。陰性対照反応物(0%の溶解)は、REのみを含むGVB0+10mM Mg-EGTAからなる。サンプルを2000gで3分間遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を用いて405nmでの吸光度(A405)を記録する。IC50値を、試験化合物濃度に応じた溶血のパーセンテージからの非線形回帰により算出する。
Claims (18)
- 任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体(式中、
AはA1及びA3から選択され、
BはB1、B2及びB3から選択され、
C5は、
から選択され、
Lは、
であり、
L3は-C(O)-であり、
A1は、
から選択され、
A3は、
から選択され、
X51、X52及びX53は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
ここで、X51、X52及びX53の少なくとも1つがCR201から選択され、
X54、X55及びX56は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
R201はアミノアルキル-、アルキルアミノアルキル-、ヘテロシクロアルキル-及びヒドロキシアルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-S-アルキル、-アルキル-N(アルキル)-アルキル、-アルキル-NH-アルキル、-脂肪族-O-脂肪族、-脂肪族-S-脂肪族、-脂肪族-N(脂肪族)-脂肪族、-脂肪族-NH-脂肪族、-脂肪族-O-複素環、-脂肪族-S-複素環、-脂肪族-N(脂肪族)-複素環、-脂肪族-NH-複素環、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)ハロアルキル、-アルキル-C(O)NHハロアルキル、-アルキル-C(O)NR9ハロアルキル、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-C(O)NH脂肪族、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-NHC(O)脂肪族、-置換アルキル-N(R9)-置換アルキル、アルキル-ヘテロアリール、-アルキル-O-ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル-複素環及び-N(脂肪族)2から選択され、
R202はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はR201で置換され、
R4、R5及びR6は独立して水素、ハロゲン、-CHO、-C(O)NH2、-C2~C6アルカノイル、-C(O)NH(CH3)、-COOH、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、5員又は6員
のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びC1~C6アルキルから選択され、
R8及びR8’は水素であり、
R9及びR10は独立して水素、C1~C6アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)及び-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)から選択され、
X11はN又はCR11であり、
X12はN又はCR12であり、
X13はN又はCR13であり、
X14はN又はCR14であり、
ここで、X11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNであり、
R12及びR13の一方がR32であり、他方がR31又はR32であり、
R13及びR32がA環上に存在しない場合、R12はR32であり、
R12及びR32がA環上に存在しない場合、R13はR32であり、
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルケニルオキシ、-C(O)OR9、C1~C6チオアルキル、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9及び-C(NR9)NR9R10から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシ以外のR31はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、-C(O)NR9R10、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、フェニル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員~7員の複素環から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は4員~7員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R32はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、-CHO、-COOH、-CONH2、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルキルエステル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C2アルキル、C1~C6ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、-C0~C6アルキル-複素環、-C0~C6アルキル-ヘテロアリール、C1~C6ハロアルコキシ及びR201から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、
R11、R14及びR15は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C2~C6アルケニル(アリール)、C2~C6アルケニル(シクロアルキル)、C2~C6アルケニル(複素環)、C2~C6アルケニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルキニル(アリール)、C2~C6アルキニル(シクロアルキル)、C2~C6アルキニル(複素環)、C2~C6アルキニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、-C0~C4アルキル(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
B1はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式若しくは二環式の炭素環、ホウ素
、Si、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有し、1つの環当たり4個~8個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、C2~C6アルケニル又はC2~C6アルキニルであり、いずれの場合もB1はR33、R34、R35及びR36から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R33はハロゲン、ヒドロキシル、-COOH、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、-C0~C4アルキルNR9R10、-SO2R9、C1~C6ハロアルキル、S(O)=NHR21、SF5、JC(R9)=NR21及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択され、
R34はニトロ、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6チオアルキル、-JC3~C7シクロアルキル、-JB(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-JC(O)(CH2)1~4S(O)R21、-O(CH2)1~4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)=NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1~4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1~4OC(O)R21、-S(O)2OR21及び-JC(O)OR23から独立して選択され、いずれの場合もR34は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6アルコキシ、-C0~C2アルキル(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)、C1~C6アルキルエステル、C1~C4アルキルアミノ、C1~C4ヒドロキシルアルキル、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R35はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員~7員のヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個~8個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もR35はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-SO2R9、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R36はテトラゾリル、(フェニル)C0~C2アルキル、(フェニル)C1~C6アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、ホウ素、Si及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もR36はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-SO2R9、-OSi(
CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Jは共有結合、C1~C4アルキレン、-OC1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン及びC2~C4アルキニレンから独立して選択され、
R21及びR22は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員~8員のヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族の複素環)C0~C4アルキルから選択され、各R21及びR22は任意に置換されてもよく、
又はR21及びR22が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
R23は、いずれの場合にもC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、(アリール)C0~C4アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員~8員の複素環)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族の複素環)C0~C4アルキルから独立して選択され、ここで、各R23は任意に置換されてもよく、
R24及びR30は、それらが付着する窒素と共に4員~7員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員~10員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
B2は、
a. N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員のヘテロアリールに縮合した4員の炭素環(ここで、4-5又は4-6環系は任意に置換されてもよい)、
b. (任意に置換されたアルキル)-(任意に置換されたシクロアルキル)、(任意に置換されたアルケニル)-(任意に置換されたシクロアルキル)又は(任意に置換されたアルキニル)-(任意に置換されたシクロアルキル)、
c. 6員のアリール環に縮合した4員の炭素環(ここで、4-6環系は任意に置換されてもよい)、
d. (シクロアルキル)-(任意に置換されたアリール)、(シクロアルキル)-(任意に置換されたヘテロアリール)、(シクロアルキル)-(任意に置換された複素環)、(アルキル)-アルケニル)、シクロアルキル-アルケニル、
e. アルキル、アルキル(アルキニル)(いずれの場合も任意に置換されてもよい)、
から選択され、
ここで、B2はR33、R34、R35及びR36から独立して選択される置換基で1回、2回、3回若しくは4回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
B3は、単環式若しくは二環式の炭素環、ホウ素、Si、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有し、1つの環当たり4個~8個の環原子からなる単環式、二環式若しくは三環式の複素環基、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C4アルキル)(アリール)、-(C0~C4アルキル)(ヘテロアリール)又は-(C0~C4アルキル)(ビフェニル)であり、いずれの場合もB3は少なくとも1つのR201で置換され、R33、R34、R35及びR36から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)。 - 式:
の化合物(式中、
B4は、
から選択され、
AはA1及びA3から選択され、
CはC1及びC4から選択され、
C1は、
であり、
Q1はC(R1R1’)であり、
Q2はC(R2R2’)であり、
Q3はC(R3R3’)であり、
X1はN、CH又はCZであり、
X2はCH又はCZであり、
ここで、X1はL3に直接結合し、X2はLに直接結合し、
ZはF、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2又はCD3であり、
C4は、
から選択され、
qは0、1、2又は3であり、
rは1、2又は3であり、
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’は独立して水素、R201、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルキルチオ-、ヒドロキシC1~C6アルキル-、アミノC1~C6アルキル-、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-OR’、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
又はR1及びR2が共に3員の炭素環、4員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくはN、O及びSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はR2及びR3が共に3員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくは3員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も縮合したR1及びR2若しくはR2及びR3の環、又はR1、R2、R3、R1’、R2’若しくはR3’はR201、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-アルキルアミノ)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R及びR’は独立してH、R201、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R9及びR10は独立して水素、C1~C6アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)及び-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)から選択され、
A1は、
から選択され、
A3は、
から選択され、
X51、X52及びX53は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
ここで、X51、X52及びX53の少なくとも1つがCR201から選択され、
X54、X55及びX56は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
R201はアミノアルキル-、アルキルアミノアルキル-、ヘテロシクロアルキル-及びヒドロキシアルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-S-アルキル、-アルキル-N(アルキル)-アルキル、-アルキル-NH-アルキル、-脂肪族-O-脂肪族、-脂肪族-S-脂肪族、-脂肪族-N(脂肪族)-脂肪族、-脂肪族-NH-脂肪族、-脂肪族-O-複素環、-脂肪族-S-複素環、-脂肪族-N(脂肪族)-複素環、-脂肪族-NH-複素環、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)ハロアルキル、-アルキル-C(O)NHハロアルキル、-アルキル-C(O)NR9ハロアルキル、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-C(O)NH脂肪族、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-NHC(O)脂肪族、-置換アルキル-N(R9)-置換アルキル、アルキル-ヘテロアリール、-アルキル-O-ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル-複素環及び-N(脂肪族)2から選択され、
R202はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリール基はR201で置換され、
R4、R5及びR6は独立して水素、ハロゲン、-CHO、-C(O)NH2、-C2~
C6アルカノイル、-C(O)NH(CH3)、-COOH、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、5員又は6員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びC1~C6アルキルから選択され、
R8及びR8’は水素であり、
X11はN又はCR11であり、
X12はN又はCR12であり、
X13はN又はCR13であり、
X14はN又はCR14であり、
ここで、X11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNであり、
R12及びR13の一方がR32であり、他方がR31又はR32であり、
R13及びR32がA環上に存在しない場合、R12はR32であり、
R12及びR32がA環上に存在しない場合、R13はR32であり、
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルケニルオキシ、-C(O)OR9、C1~C6チオアルキル、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9及び-C(NR9)NR9R10から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシ以外のR31はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、-C(O)NR9R10、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、フェニル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員~7員の複素環から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は4員~7員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R32はアリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、-CHO、-COOH、-CONH2、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルキルエステル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C2アルキル、C1~C6ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、-C0~C6アルキル-複素環、-C0~C6アルキル-ヘテロアリール、C1~C6ハロアルコキシ及びR201から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、
R11、R14及びR15は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C2~C6アルケニル(アリール)、C2~C6アルケニル(シクロアルキル)、C2~C6アルケニル(複素環)、C2~C6アルケニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルキニル(アリール)、C2~C6アルキニル(シクロアルキル)、C2~C6アルキニル(複素環)、C2~C6アルキニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、-C0~C4アルキル(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
Lは、
であり、
L3は-C(O)-であり、
R25、R26、R27及びR28は独立してハロゲン及びC1~C6アルキルから選択される)。 - 任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ、プロドラッグ若しくは単離異性体(式中、
AはA1及びA3から選択され、
BはB1、B2及びB3から選択され、
CはC1及びC4から選択され、
ここで、AがA3であるか、又はCがC4であり、
C1は、
であり、
Q1はC(R1R1’)であり、
Q2はC(R2R2’)であり、
Q3はC(R3R3’)であり、
X1はN、CH又はCZであり、
X2はCH又はCZであり、
ここで、X1はL3に直接結合し、X2はLに直接結合し、
ZはF、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2又はCD3であり、
C4は、
qは0、1、2又は3であり、
rは1、2又は3であり、
R1、R1’、R2、R2’、R3及びR3’は独立して水素、R201、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルキルチオ-、ヒドロキシC1~C6アルキル-、アミノC1~C6アルキル-、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-OR’、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
又はR1及びR2が共に3員の炭素環、4員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくはN、O及びSから独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
又はR2及びR3が共に3員~6員の炭素環若しくはアリール環、若しくは3員~6員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、いずれの場合も縮合したR1及びR2若しくはR2及びR3の環、又はR1、R2、R3、R1’、R2’若しくはR3’はR201、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-COOH、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルカノイル、ヒドロキシC1~C4アルキル、(モノ-及びジ-アルキルアミノ)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-O-(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R及びR’は独立してH、R201、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R9及びR10は独立して水素、C1~C6アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)及び-O-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)から選択され、
A1は、
から選択され、
A3は、
から選択され、
X51、X52及びX53は独立してN、CR31及びCR201から選択され、
ここで、X51、X52及びX53の少なくとも1つがCR201から選択され、
R201はアミノアルキル-、アルキルアミノアルキル-、ヘテロシクロアルキル-及びヒドロキシアルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-S-アルキル、-アルキル-N(アルキル)-アルキル、-アルキル-NH-アルキル、-脂肪族-O-脂肪族、-脂肪族-S-脂肪族、-脂肪族-N(脂肪族)-脂肪族、-脂肪族-NH-脂肪族、-脂肪族-O-複素環、-脂肪族-S-複素環、-脂肪族-N(脂肪族)-複素環、-脂肪族-NH-複素環、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)ハロアルキル、-アルキル-C(O)NHハロアルキル、-アルキル-C(O)NR9ハロアルキル、-アルキル-NHC(O)ハロアルキル、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-C(O)NH脂肪族、-アルキル-NR9C(O)脂肪族、-アルキル-NHC(O)脂肪族、-置換アルキル-N(R9)-置換アルキル、アルキル-ヘテロアリール、-アルキル-O-ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アルキル-複素環及び-N(脂肪族)2から選択され、
R4、R5及びR6は独立して水素、ハロゲン、-CHO、-C(O)NH2、-C2~C6アルカノイル、-C(O)NH(CH3)、-COOH、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、ニトロ、ヒドロキシル、フェニル、5員又は6員のヘテロアリール、シアノ、アミノ及びC1~C6アルキルから選択され、
R8及びR8’は水素であり、
X11はN又はCR11であり、
X12はN又はCR12であり、
X13はN又はCR13であり、
X14はN又はCR14であり、
ここで、X11、X12、X13及びX14のうち2つ以下がNであり、
R12及びR13の一方がR32であり、他方がR31又はR32であり、
R13及びR32がA環上に存在しない場合、R12はR32であり、
R12及びR32がA環上に存在しない場合、R13はR32であり、
R31は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキル、-C0~C4アル
キル(C3~C7シクロアルキル)、C2~C6アルケニル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルケニルオキシ、-C(O)OR9、C1~C6チオアルキル、-C0~C4アルキルNR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9及び-C(NR9)NR9R10から独立して選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシ以外のR31はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、-COOH、-C(O)NR9R10、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、フェニル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する4員~7員の複素環から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、いずれの場合もフェニル又は4員~7員の複素環はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C4アルキル、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R32はアリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、-CHO、-COOH、-CONH2、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルキルエステル、(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)C0~C2アルキル、C1~C6ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、-C0~C6アルキル-複素環、-C0~C6アルキル-ヘテロアリール、C1~C6ハロアルコキシ及びR201から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、
R11、R14及びR15は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C2~C6アルケニル(アリール)、C2~C6アルケニル(シクロアルキル)、C2~C6アルケニル(複素環)、C2~C6アルケニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルキニル(アリール)、C2~C6アルキニル(シクロアルキル)、C2~C6アルキニル(複素環)、C2~C6アルキニル(ヘテロアリール)、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6チオアルキルを含むチオアルキル、-C0~C4アルキル(モノ-及びジ-C1~C6アルキルアミノ)、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-C0~C4アルコキシ(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから選択され、
Lは、
であり、
R17は水素であり、
R18及びR18’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、
mは0、1、2又は3であり、
L3は-C(O)-であり、
B1はヘテロアリール、アリール、ビフェニル、単環式又は二環式の炭素環、ホウ素、Si、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有し
、1つの環当たり4個~8個の環原子からなる単環式、二環式又は三環式の複素環基、C2~C6アルケニル又はC2~C6アルキニルであり、いずれの場合もB1はR33、R34、R35及びR36から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R33はハロゲン、ヒドロキシル、-COOH、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルカノイル、C1~C6アルコキシ、-C0~C4アルキルNR9R10、-SO2R9、C1~C6ハロアルキル、S(O)=NHR21、SF5、JC(R9)=NR21及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択され、
R34はニトロ、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6チオアルキル、-JC3~C7シクロアルキル、-JB(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-JC(O)(CH2)1~4S(O)R21、-O(CH2)1~4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)=NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1~4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1~4OC(O)R21、-S(O)2OR21及び-JC(O)OR23から独立して選択され、いずれの場合もR34は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1~C6アルキル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、C1~C6アルコキシ、-C0~C2アルキル(モノ-及びジ-C1~C4アルキルアミノ)、C1~C6アルキルエステル、C1~C4アルキルアミノ、C1~C4ヒドロキシルアルキル、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、
R35はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する(4員~7員のヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、各環中に4個~8個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もR35はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-SO2R9、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R36はテトラゾリル、(フェニル)C0~C2アルキル、(フェニル)C1~C6アルコキシ、フェノキシ、並びにN、O、ホウ素、Si及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もR36はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルカノイルを含むアルカノイル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C1~C6アルキルエステル、-C0~C4アルキル(C3~C7シクロアルキル)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立し
て選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Jは共有結合、C1~C4アルキレン、-OC1~C4アルキレン、C2~C4アルケニレン及びC2~C4アルキニレンから独立して選択され、
R21及びR22は独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員~8員のヘテロシクロアルキル)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族の複素環)C0~C4アルキルから選択され、各R21及びR22は任意に置換されてもよく、
又はR21及びR22が共に炭素環若しくは複素環を形成してもよく、
R23は、いずれの場合にもC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、(アリール)C0~C4アルキル、(C3~C7シクロアルキル)C0~C4アルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(4員~8員の複素環)C0~C4アルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(5員又は6員の不飽和又は芳香族の複素環)C0~C4アルキルから独立して選択され、ここで、各R23は任意に置換されてもよく、
R24及びR30は、それらが付着する窒素と共に4員~7員の単環式複素環、又は縮合環、スピロ環若しくは架橋環を有する6員~10員の二環式複素環基を形成し、ここで、各環は任意に置換されてもよく、
B2は、
a. N、O及びSから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員のヘテロアリールに縮合した4員の炭素環(ここで、4-5又は4-6環系は任意に置換されてもよい)、
b. (任意に置換されたアルキル)-(任意に置換されたシクロアルキル)、(任意に置換されたアルケニル)-(任意に置換されたシクロアルキル)又は(任意に置換されたアルキニル)-(任意に置換されたシクロアルキル)、
c. 6員のアリール環に縮合した4員の炭素環(ここで、4-6環系は任意に置換されてもよい)、
d. (シクロアルキル)-(任意に置換されたアリール)、(シクロアルキル)-(任意に置換されたヘテロアリール)、(シクロアルキル)-(任意に置換された複素環)、(アルキル)-アルケニル)、シクロアルキル-アルケニル、
e. アルキル、アルキル(アルキニル)(いずれの場合も任意に置換されてもよい)、
から選択され、
ここで、B2はR33、R34、R35及びR36から独立して選択される置換基で1回、2回、3回若しくは4回、又はそれ以上更に置換されてもよく、
B3は単環式又は二環式の炭素環、ホウ素、Si、N、O及びSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有し、1つの環当たり4個~8個の環原子からなる単環式、二環式又は三環式の複素環基、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-(C0~C4アルキル)(アリール)、-(C0~C4アルキル)(ヘテロアリール)又は-(C0~C4アルキル)(ビフェニル)であり、いずれの場合もB3は少なくとも1つのR201で置換され、R33、R34、R35及びR36から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)。 - R201が-(CH2)m-O-複素環、-(CH2)m-NH-複素環及び-(CH2)m-NR9-複素環から選択され、ここで、mは0、1、2又は3である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 補体D因子媒介障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項13に記載の方法。
- 補体D因子媒介障害を治療する治療的使用のための薬剤を製造する方法であって、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物を製造に使用することを特徴とする、方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項15に記載の方法。
- 補体D因子媒介障害の治療のための薬剤の調製への請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物の使用。
- 前記被験体がヒトである、請求項17に記載の使用。
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