JP2021119169A - 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物 - Google Patents

医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】補体Ｄ因子により媒介される障害の治療のための医薬組成物を提供する。【解決手段】下記式などで表される複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物による。【選択図】図１Ａ

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年８月２６日付けで出願された米国仮特許出願第６２／２０９，９７２号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
免疫障害は、免疫系が正常に行われない場合に起こる。炎症は免疫系、血管及び分子メディエーターが関与する防御応答である。広範な医学的障害が有害な免疫応答若しくは炎症応答、又は細胞が正常な免疫過程若しくは炎症過程に対して応答することができないことによって引き起こされる。
補体系は宿主の生涯にわたって変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、その代わりに適応免疫系によって動員され、用いられる。例えば、補体系は抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を補助又は補足する。この高度な調節経路は病原生物に対する急速な反応を可能にする一方で、宿主細胞を破壊から保護する。３０を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成する。これらのタンパク質はオプソニン化（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（異物細胞の膜の破壊）及び凝集（病原体のクラスター化及び結合）を介して作用する。
補体系は古典経路、副経路及びレクチン経路の３つの経路を有する。補体Ｄ因子は補体カスケードの副経路の活性化において初期の中心的役割を果たす。副補体経路の活性化はＣ３におけるチオエステル結合の自然加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と会合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子はＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体におけるＢ因子を切断するように作用し、Ｂａ及びＢｂを形成する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と会合したままであり、副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３転換酵素のいずれかによって生成するＣ３ｂもＢ因子と会合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して、後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂが生成する。この後者の副経路Ｃ３転換酵素の形態は、規定の補体経路の３つ全てにおける重要な下流の増幅をもたらし、最終的にＣ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の切断を含む補体カスケード経路における更なる因子の動員及び集合を引き起こし得る。Ｃ５ｂは、細胞を溶解させることによって病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体へのＣ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子の集合において作用する。
補体の機能不全又は過剰活性化が或る特定の自己免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流傷害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、どちらも強力なアナフィラトキシンであり、多数の炎症性障害にも関与するＣ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与する。したがって、副補体経路を含む補体経路の応答を低減することが望ましい場合もある。補体経路によって媒介される障害の幾つかの例としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症及び関節リウマチが挙げられる。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進工業国における失明の主要原因である。多数の遺伝子研究に基づく補体カスケードと黄斑変性との関連の証拠が存在する。補体Ｈ因子をコードする遺伝子に突然変異を有する個体は５倍増大した黄斑変性のリスクを有し、他の補体因子遺伝子に突然変異を有する個体も増大したＡＭＤのリスクを有する。突然変異Ｈ因子を有する個体も炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルが増大している。Ｈ因子が
十分に機能することなく補体カスケードの副経路が過度に活性化し、細胞損傷を引き起こす。これらの状況下では、副経路の阻害が所望されている。
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を変調することができず、ＰＮＨの典型的な特質である補体媒介血管内貧血（intravascular anemia）の慢性活性化を引き起こす。Alexion Pharmaceuticalsの抗Ｃ
５抗体エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標））は、現在市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）に対して初めて認可された唯一の治療である。エクリズマブは非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）にも認可されている。しかしながら、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。加えて、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。このため、新規の補体経路の阻害剤を開発するという要求は満たされていない。
補体カスケードと関連付けられている他の障害としては、ａＨＵＳ、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
Ｄ因子は、その副補体経路における初期の重要な役割並びにその古典補体経路及びレクチン補体経路でのシグナル増幅における潜在的役割のために、補体カスケードの阻害又は調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を軽減する。
Ｄ因子の阻害剤を開発する最初の試みがなされてはいるが、臨床試験中の小分子Ｄ因子阻害剤は現在存在しない。Ｄ因子阻害剤又はプロリル化合物の例は以下の開示に記載されている。
Biocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法（Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation）」と題する特許文献１は、Ｄ因子の強力な
阻害剤である縮合二環式環化合物を記載している。Ｄ因子阻害剤ＢＣＸ１４７０の開発は、化合物の特異性の欠如及び短い半減期のために中止されている。
Novartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はその類縁体（Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration）」と題する特許文献２は、或る特定のＤ因子阻害剤を記載している。更なるＤ因子阻害剤は、Novartisの特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１に記載されている。
Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター（Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function）
」と題する特許文献１２は加齢関連疾患、例えばサルコペニア等のアンドロゲン受容体関連病態の治療のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物を記載している。
日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト（Amide derivatives and nociceptin antagonists）」と題する特許文献１３は、疼痛の治療に有用なプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した芳香族置換基とを有する化合物を記載している。
Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド（CCK and/or gastrin receptor ligands）」と題する特許文献１４は、例えば胃障害又
は疼痛の治療のためのプロリン様コアとアミド結合によってプロリンコアに接続した複素環式置換基とを有する化合物を記載している。
Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び
組成物（Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases）」と題する特許文献１５は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性病態の治療のための補体経路のＣ５に対する抗体を開示している。
２０１５年２月２５日に、Achillion Pharmaceuticalsは、「補体媒介障害の治療のた
めのアルキン化合物（Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献１６；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物（Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献１７；
「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物（Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献１８；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物（Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for
Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献１９；「補体媒介
障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物（Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と
題する特許文献２０；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物（Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２１；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物（Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２２；及び「補体媒介障害の治療のための化合物（Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders）」と題する特許文献２３を出願した。
米国特許第６６５３３４０号 国際公開第２０１２／０９３１０１号 国際公開第２０１４／００２０５１号 国際公開第２０１４／００２０５２号 国際公開第２０１４／００２０５３号 国際公開第２０１４／００２０５４号 国際公開第２０１４／００２０５７号 国際公開第２０１４／００２０５８号 国際公開第２０１４／００２０５９号 国際公開第２０１４／００５１５０号 国際公開第２０１４／００９８３３号 国際公開第２００４／０４５５１８号 国際公開第１９９９／０４８４９２号 国際公開第１９９３／０２００９９号 国際公開第１９９５／０２９６９７号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５２３号及び米国特許出願第１４／６３１，０９０号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５３８号及び米国特許出願第１４／６３１，２３３号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５５４号及び米国特許出願第１４／６３１，３１２号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５８３号及び米国特許出願第１４／６３１，４４０号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９３号及び米国特許出願第１４／６３１，６２５号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９７号及び米国特許出願第１４／６３１，６８３号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６００号及び米国特許出願第１４／６３１，７８５号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６０９号及び米国特許出願第１４／６３１，８２８号
有害な免疫応答又は炎症応答によって引き起こされる多様な医学的障害を考えると、新たな使用及び化合物が医療に必要とされる。一態様では、補体経路を媒介し、例えばＤ因子阻害剤として作用する新たな使用及び化合物が、補体カスケードの誤調節と関連するか又はその正常機能を行う補体カスケードの望ましくない結果をもたらす、ヒトを含む宿主における障害の治療に必要とされている。
第１の実施の形態では、本発明は、表１に示される化合物を含む、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３がアリール、ヘテロアリール又は複素環である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物の宿主、典型的にはヒトにおける障害の治療への使用であって、障害が発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される、使用である。表１の化合物は、「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物」と題する特許文献２０において初めて開示されたが、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに今回提示される適応症についてではない。化合物は障害の治療に有効な量で、任意に薬学的に許容可能な担体中で提供される。したがって、特に、この第１の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害を治療する化合物の使用を含む。
発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに記載される障害の非限定的な例としては、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。セクションＡの障害の別の実施の形態では、活性化合物が外科手術若しくは他の医療処置の前、その最中若しくはその後に免疫応答を調節するために、又は医薬品若しくはバイオ医薬品治療、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与中に免疫若しくは炎症応答を低下させる補助療法として使用される。一実施の形態では、セクションＡの方法は、有効量の本明細書で指定される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することによる、宿主における生物学的製剤の投与（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のために提供される。
本発明の発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＢにおける障害の非限定的な例としては、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患が挙げられる。一態様では、活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体カスケードの機能不全、又は正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常のいずれかによって媒介される医学的障害の治療（例えば、或る特定の細胞を補体媒介性溶解から免れさせることを含むが、これに限定されない）に使用
され得る。かかる障害の一例は、宿主血液細胞が血液細胞を補体媒介性溶解から保護するタンパク質を発現する遺伝子ＰＩＧ−Ａを失っているＰＮＨである。セクションＢの障害の他の実施の形態としては、抗体−抗原相互作用、免疫障害又は自己免疫障害の要素、遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血及び血液透析によって誘導される補体関連障害が挙げられる。
本発明の第２の実施の形態では、アリール、ヘテロアリール又は複素環化合物は、表２から選択されるか、又は発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ若しくはＢに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害若しくは炎症性障害の治療のための図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ及び図６Ａ、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ及び図４Ｅから選択される部分から調製される若しくはそれからなる活性化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグである。一実施の形態では、表２の化合物、又は参照図中の部分から調製される若しくはそれからなる活性化合物は、下記により詳細に記載されるように表２から選択される化合物、又は参照図中の部分から調製される若しくはそれからなる活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。表２中の化合物、又は参照図中の部分から調製される若しくはそれからなる活性化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第２の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を治療するための化合物種及びこれらの種の使用を含む。
本発明の第３の実施の形態では、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害又は炎症性障害の治療のための表３から選択されるアリール、ヘテロアリール若しくは複素環化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグが提供される。一実施の形態では、表３の化合物は、下記により詳細に記載されるように表３から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。表３中のものから選択される化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第３の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を治療するための化合物種及びこれらの種の使用を含む。
本発明の第４の実施の形態では、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害又は炎症性障害の治療のための図１Ｄ、図１Ｅ、図５、図６Ａ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ及び図８、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなるアリール、ヘテロアリール若しくは複素環化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプ
ロドラッグが提供される。一実施の形態では、図１Ｄ、図１Ｅ、図５、図６Ａ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ及び図８、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物は、下記により詳細に記載されるように化合物又は活性化合物の実施の形態又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。本明細書で提供される化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第４の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害を治療するためのこれらの化合物の使用を含む。
本発明の第５の実施の形態では、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害又は炎症性障害の治療のための図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図５、図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ若しくは図７Ｉ、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなるアリール、ヘテロアリール若しくは複素環化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグが提供される。一実施の形態では、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図５、図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ又は図７Ｉ、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆからの部分から調製される又はそれからなる化合物は、下記により詳細に記載されるように化合物又は活性化合物の実施の形態又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。本明細書で提供される化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第５の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を治療するための化合物種及びこれらの種の使用を含む。
本発明の第６の実施の形態では、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害又は炎症性障害の治療のための図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図５、図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ、図７Ｈ及び図８、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ及び図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなるアリール、ヘテロアリール若しくは複素環化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグが提供される。一実施の形態では、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図５、図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ、図７Ｈ及び図８、並びに任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ及び図４Ｆから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物は、下記により詳細に記載されるよう
に化合物又は活性化合物の実施の形態又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。本明細書で提供される化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第６の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害を治療するためのこれらの種の使用を含む。
本発明の第７の実施の形態では、本明細書に記載され、使用されるアリール、ヘテロアリール又は複素環化合物は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害又は炎症性障害の治療のための図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ及び図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃに示されるもの、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグから選択される。一実施の形態では、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ若しくは図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃの化合物は、下記により詳細に記載されるように図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ若しくは図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ又は図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃ中の化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第７の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を治療するための化合物種及びこれらの種の使用を含む。
本発明の第８の実施の形態では、本明細書に記載され、使用されるアリール、ヘテロアリール又は複素環化合物は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を含む、宿主、典型的にはヒトにおける免疫障害又は炎症性障害の治療のための図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ及び図９Ｈ、並びに図６Ａに示されるもの、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグから選択される。一実施の形態では、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ又は図９Ｈ、及び図６Ａの化合物は、下記により詳細に記載されるように図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ若しくは図９Ｈ、及び図６Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、補体経路の活性の増大を含む機能不全と関連する障害の治療に使用される。一実施の形態では、障害は副補体カスケード経路と関連する。また別の実施の形態では、障害は古典補体経路と関連する。更なる実施の形態では、障害は補体レクチン経路と関連する。図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ又は図９Ｈ、及び図６Ａ中の化合物は、一実施の形態では、それを必要とする宿主に有効量を好適な方法で投与することによって、宿主における有害な補体活性を低下させる又は阻害するために使用される。したがって、特に、この第７の実施の形態は、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ又はＢに開示される群から選択される障害を治療するための化合物種及びこれらの種の使用を含む。
本明細書に開示される又は本明細書に記載のように使用される化合物は、医療提供者の
指示に従う任意の所望の経路、例えば経口経路、局部経路、非経口経路、吸入若しくはスプレーによって、舌下経路、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮経路、口腔投与により、直腸経路、眼科用液剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内経路、大動脈内経路、頭蓋内経路、真皮下（subdermal）経路、腹腔内経路、皮下（subcutaneous）
経路、経鼻経路、舌下経路若しくは直腸経路、又は他の手段によって、任意に従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中、即時又は制御放出方式で投与することができる。眼内での使用については、本明細書に記載の化合物のいずれかを、硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下（sub-tenon）、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜
、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射による、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介するものを含む任意の所望の投与形態で、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。
式Ｉの化合物は、式：
Figure 2021119169
 （式中、Ｑ１はＮ（Ｒ１）又はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
Ｑ２はＣ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）−Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＣ（Ｒ２Ｒ２’）Ｏであり、
Ｑ３はＮ（Ｒ３）、Ｓ又はＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり、
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ、ＣＨ若しくはＣＺであるか、又はＸ１及びＸ２はともにＣ＝Ｃであり、
ここでＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ１及びＸ２は安定した化合物が得られるように選択される）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物である。
本明細書に例示される構造のいずれか、例えばＡ、Ｂ、Ｌ又は中心コアは、必要に応じて及び独立して０、１個、２個、３個又は４個のＲ７５から選択される基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、
−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から選択され、Ｒ７５は各々、非置換であっても、又は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、並びにＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１及びＳＯ２ＯＲ２１から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ及びＲ’（図５を参照されたい）は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで各々の基は任意に置換されていてもよく、又は所望の特性をもたらす本明細書の任意の他の置換基であってもよい。幾つかの実施の形態では、コア環は１つ以上のキラル炭素原子を含む。本発明は、キラル炭素を鏡像異性体又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として与えることができる実施の形態による化合物の使用を含む。コア環が２つ以上の立体中心を含む場合、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが個々の種として本発明に含まれる。
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３である。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’はいずれの場合にも適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、ここでＲ９及びＲ１０はいずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択される。
代替的な実施の形態では、Ｒ１及びＲ１’又はＲ３及びＲ３’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、Ｒ２及びＲ２’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はＲ２及びＲ２’がともに３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、いずれの場合もスピロ環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
代替的な実施の形態では、Ｒ１及びＲ２はともに３員の炭素環を形成していてもよく、Ｒ１及びＲ２はともに４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、又はＲ２及びＲ３は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、又は３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
代替的な実施の形態では、Ｒ１及びＲ１’、Ｒ２及びＲ２’又はＲ３及びＲ３’はともにカルボニル基を形成していてもよい。代替的な実施の形態では、Ｒ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３はともに炭素間二重結合を形成していてもよい。
環
Figure 2021119169
 の非限定的な例を例えば図５に例示する（いずれもＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’により他の形で置換されていてもよい）。
代替的な実施の形態では、環
Figure 2021119169
 は、以下のコア構造：
Figure 2021119169
 （式中、ｑは０、１、２又は３であり、ｒは１、２又は３であり、
Figure 2021119169
 は単結合又は二重結合である）の１つによって置き換えられる。コア構造の例は図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ及び図５に提示される。
Ａは、
Figure 2021119169
Figure 2021119169
から選択される基である。
「Ａ」基の例は図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ及び図１Ｅに見られる。
Ｒ４は−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、水素、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ２）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
Figure 2021119169
 から選択され、いずれの場合も水素、−ＣＨＯ及び−ＣＯＮＨ２以外のＲ４は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシの１つ以上で置換される。
Ｒ５及びＲ６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ビニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ
Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールから選択される。
水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６は各々非置換であるか、又は任意に置換される。例えば水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであるか、又はＲ６及びＲ６’はともにオキソ、ビニル又はイミノ基を形成していてもよい。
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）である。
Ｒ８及びＲ８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択されるか、又はＲ８及びＲ８’はともにオキソ基を形成するか、又はＲ８及びＲ８’は結合する炭素とともに３員の炭素環を形成していてもよい。
Ｒ１６は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択されてもよい。
Ｒ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで水素以外のＲ１９は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１である。
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２である。
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３である。
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４である。
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮである。
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３１から選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２から選択される。代替的な実施の形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＲ３２部分から選択される。
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ以外のＲ３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合もＲ３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選択される１つの置換基でも任意に置換され、このフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（−Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｒ３２は、アリール、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ１２又はＲ１３の位置にある炭素原子へと結合されている飽和又は不飽和の複素環（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）、及びヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）から選択され、ここで上記アリール、複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されていてもよい。
Ａがインドール又はインダゾールであり、Ｘ１２がＮである場合、Ｘ１３はＣＲ１３であり、ここでＲ１３はＲ３２である。
Ａがインドール又はインダゾールであり、Ｘ１３がＮである場合、Ｘ１２はＣＲ１２であり、ここでＲ１２はＲ３２である。
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、−（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される。
Ｌは結合であるか、又は式：
Figure 2021119169
 （式中、Ｒ１７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０、１、２又は３である）から選択される。
リンカーは図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ、図４Ｆ及び図４Ｇにも例示される。
Ｂは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子及び１つの環当たり４個〜７個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ビフェニル）であり、Ｂは非置換であるか、又はＲ３３及びＲ３４から独立して選択される１つ以上の置換基、並びにＲ３５及びＲ３６から選択される０若しくは１つの置換基で置換される。
Ｒ３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される。
Ｒ３４はニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）ＮＲ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から独立して選択され、いずれの場合もＲ３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選
択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜７個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ３５は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｒ３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、Ｂ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ３６は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施の形態では、Ｒ３６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１である。
付加的な代替的な一実施の形態では、Ｂは、
Figure 2021119169
 から選択される。
付加的な代替的な一実施の形態では、Ｒ３６は、
Figure 2021119169
 から選択される。
一実施の形態では、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一実施の形態では、Ｒ１はヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される。
一実施の形態では、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル及びＣ１〜Ｃ６チオアルキルから選択される。
一実施の形態では、Ｒ１はアミノＣ１〜Ｃ６アルキル及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０から選択される。
Ｒ２１及びＲ２２はいずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２１及びＲ２２は各々任意に置換されていてもよい。
Ｒ２３はいずれの場合にも独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２３は各々任意に置換されていてもよい。
Ｒ２４及びＲ２５は、付着する窒素とともに４員〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、又は縮合環、スピロ環、若しくは架橋環を有する６員〜１０員の二環式複素環式基を形成し、各々Ｒ２４及びＲ２５は、任意に置換されていてもよい。
Ｊはいずれの場合にも独立して共有結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択される。
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎ
ＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害の治療又は予防に使用される、本明細書に記載の表１に挙げられる化合物を含む式Ｉのヘテロアリール化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｂ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤の投与（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害の治療又は予防に使用される、表２若しくは表３のヘテロアリール化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなる活性化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｃ）発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、本発明の発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＢに挙げられる障害の治療又は予防に使用される、表２若しくは表３のヘテロアリール化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆに記載される活性化合物の実施の形態、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｄ）表２若しくは表３のエーテル化合物、又は図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなるエーテル化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な担体中の薬学的に許容可能な組成物；
（ｅ）表２若しくは表３から選択されるエーテル化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び薬学的に許容可能な組成物；
（ｆ）補体経路、例えばカスケードＤ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される、表２若しくは表３から選択されるヘテロアリール化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｇ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本明細書に記載の表１に挙げられる化合物を含む式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｈ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎ
ＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆから選択される部分から調製される又はそれからなる表２又は表３の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｉ）発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、本発明の発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＢに挙げられる障害を治療又は予防する薬剤の製造における、表２若しくは表３の化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｊ）表２若しくは表３から選択される化合物、又は図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなる化合物を製造に使用することを特徴とする、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ若しくはセクションＢに挙げられる障害を治療若しくは予防する、又は概して加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチ（ＲＡ）、並びに本明細書に更に記載される他の障害を含む、補体カスケードＤ因子によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス；
（ｋ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の表２若しくは表３から選択される化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆから選択される部分から調製される若しくはそれからなる化合物；
（ｌ）炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、本明細書に記載の表１に挙げられる化合物を含む式Ｉのヘテロアリール化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｍ）炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、表２若しくは表３のヘテロアリール化合物、又は本明細書に記載の図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図６Ａ、及び任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ若しくは図４Ｆ中の部分から調製される若しくはそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｎ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎ
ＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害の治療又は予防に使用される、任意に本明細書に記載の図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む、図１Ｄ又は図１Ｅ；図５；図６Ａ；図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ又は図７Ｅ；及び図８から選択される部分から調製される又はそれからなるヘテロアリール化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｏ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤の投与（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害の治療又は予防に使用される、本明細書に記載の以下の群の１つ：（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ又は図１Ｅのいずれか；図５；図６及び図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ又は図１Ｆ；図５、図６Ｂ、図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；及び図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、及び図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄのいずれか１つから選択される部分から調製される又はそれからなるヘテロアリール化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｐ）発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、本発明の発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＢに挙げられる障害の治療又は予防に使用される、本明細書に記載の以下の群の１つ：（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ、図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；及び図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９
Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、及び図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄのいずれか１つの種から選択される部分から調製される又はそれからなるヘテロアリール化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｑ）以下の群の１つ：（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ、図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；及び図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、及び図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄのいずれか１つから選択される部分からなる任意の種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な担体中の薬学的に許容可能な組成物；
（ｒ）本明細書に記載の以下の群の１つ：（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ及び図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び薬学的に許容可能な組成物；
（ｓ）補体経路、例えばカスケードＤ因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の以下の群の１つ：（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ
、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｔ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本明細書に記載の図１Ｄ又は図１Ｅ；図５；図６Ａ；図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ又は図７Ｅ；及び図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）から選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｕ）脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；並びに生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を含むが、これらに限定されない、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに挙げられる障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本明細書に記載の（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｖ）発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、本発明の発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＢに挙げられる障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本明細書に記載の（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４の部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図
３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｗ）使用に選択される化合物が、本明細書に記載の（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物であり、製造に使用されることを特徴とする、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ若しくはセクションＢに挙げられる障害を治療若しくは予防する、又は概して加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチ（ＲＡ）を含む補体カスケードＤ因子によって媒介される障害、並びに本明細書に更に記載される他の障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス；
（ｘ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載の（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ〜図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４の部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ〜図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４の部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物；
（ｙ）炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、本明細書に記載の図１Ｄ又は図１Ｅ；図５；図６Ａ；図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ又は図７Ｅ；及び図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）から選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；並びに、
（ｚ）炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、本明細書に記載の（ｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ若しくは図１Ｅのいずれか；図５；図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、並びに図７Ｆ及び図７Ｉのいずれか１つ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ若しくは図１Ｆ；図５、図６Ｂ及び図６Ｃ、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅ、図７Ｆ、図７Ｇのいずれか；並びに図８（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｉｉ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｉｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｆ及び図７Ｉ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；（ｖ）図１Ｂ、図１Ｃ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図７Ｇ及び図７Ｈ（任意に図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ又は図４Ｆの部分を含む）；又は（ｖｉ）図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ、図９Ｈ、並びに図６Ｂ及び図６Ｃから選択される部分から調製される又はそれからなる化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ。
（ａａ）上記及び本明細書の他の部分の（ａ）〜（ｚ）の各々、図面中の部分の各々の集合及びそれから作製される各々の活性化合物、又はその使用は、かかる描写がスペースの都合上のものでしかなく、かかる適応症の属又は更には亜属のみを記載することを意図したものではないため、具体的かつ個別に開示されると考えられ、みなされる。
（ｂｂ）別の実施の形態では、「Ａ」の任意の部分（図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ又は図１Ｅ）；「Ｂ」の任意の部分（（図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ又は図２Ｅ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩ）又は図８）；コアの任意の部分（（図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ又は図３Ｑ）又は図５）；リンカーの任意の部分（図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ、図４Ｆ又は図４Ｇ）；及びＲ３２の任意の部分（図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ又は図６Ｄ）は、セクションＡの適応症を治療するために組み合わせることができ、図面の部分の集合及びそれから作製される各々の活性化合物は、かかる描写がスペースの都合上のものでしかなく、かかる適応症の属又は更には亜属のみを記載することを意図したものではないため、具体的かつ個別に開示されると考えられ、みなされる。
（ｃｃ）別の実施の形態では、「Ａ」の任意の部分（図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ又は図１Ｅ）；「Ｂ」の任意の部分（（図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ又は図２Ｅ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩ）又は図８）；コアの任意の部分（（図３Ｂ、図３Ｃ、図３
Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ又は図３Ｑ）又は図５）；リンカーの任意の部分（図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図４Ｅ、図４Ｆ又は図４Ｇ）；及びＲ３２の任意の部分（図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ又は図６Ｄ）は、セクションＢの適応症を治療するために組み合わせることができるが、但し、図１（Ｂ又はＣ）；又は図７（Ｆ又はＩ）；図４Ｇ；又は図６（Ｂ又はＣ）から選択される少なくとも１つの部分が存在し、図面の部分の集合及びそれから作製される各々の活性化合物は、かかる描写がスペースの都合上のものでしかなく、かかる適応症の属又は更には亜属のみを記載することを意図したものではないため、具体的かつ個別に開示されると考えられ、みなされる。
Ａ環の位置を強調した式Ｉを示す図である。 Ａ環の非限定的な実施形態を示す図であり、ここでＲ３２は下記に規定される。 図１ＡのＡ環の非限定的な実施形態を示す図であり、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４は下記に規定される。 式ＩのＢ環の位置を示す図である。 Ｂ環の或る特定の実施形態を示す図であり、ここで「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る。 式Ｉの中心コアの位置を示す図である。 中心コア環（Ｃ環）の非限定的な実施形態を示す図であり、ここでｑは０、１、２又は３であり、ｒは１、２又は３であり、
Figure 2021119169
 は単結合又は二重結合であり、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’は下記に規定され、各々の基は任意に置換されていてもよい。
式Ｉ中のリンカーの位置を示す図である。 リンカー（Ｌ）の非限定的な具体的な実施形態を示す図であり、ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１８’及びｍは下記に規定される。 中心コア環の非限定的な具体的な実施形態を示す図であり、ここでＲ、Ｒ’及びＲ３は下記に規定される。 Ｒ３２の非限定的な具体的な実施形態を示す図であり、ここでＲ１００は下記に規定される。 Ｂ環の非限定的な具体的な実施形態を示す図であり、ここでＲ２７、Ｒ２８及びＲ２９は下記に規定される。 Ｂ環の非限定的な具体的な実施形態を示す図である。 本発明に含まれる化合物の非限定的な例を示す図であり、ここでＺ３２は本明細書で使用されるＲ３２と同じである。 実施例１０に示され、記載されるウサギ赤血球（ＲＥ）溶血アッセイにおいて測定される、本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（μＭ）とペプチド補体Ｃ３阻害剤コンプスタチン（μＭ）との併用投与の有利な効果（薬物濃度の増大に対する副補体経路（ＣＡＰ）の阻害％）を示すグラフである。 実施例１０に示され、記載されるウサギ赤血球（ＲＥ）溶血アッセイにおいて測定される、本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（μＭ）と補体Ｂ因子阻害剤（μＭ）（国際公開第２０１３／１９２３４５号の化合物８４）との併用投与の有利な効果（薬物濃度の増大に対する副補体経路（ＣＡＰ）の阻害％）を示すグラフである。 実施例１０に示され、記載される終末補体複合体（ＴＣＣ）産生のＥＬＩＳＡアッセイにおいて測定される、本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（μＭ）と抗Ｃ５抗体（μｇ／ｍｌ）との併用投与の有利な効果（薬物濃度の増大に対する副補体経路（ＣＡＰ）の阻害％）を示すグラフである。 実施例１０に示され、記載されるウサギ赤血球（ＲＥ）溶血アッセイにおいて測定される、本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（μＭ）とＦＵＴ−１７５（μＭ）との併用投与の有利な効果（薬物濃度の増大に対する副補体経路（ＣＡＰ）の阻害％）を示すグラフである。
Ｉ． 専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、本文若しくは図面において他に指定されない又は文脈により他に指定されない限り、各々が具体的に記載されているかのように鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体を含む。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式Ｉ」は式ＩＡ及び式ＩＢ等の式Ｉの下位の群の全てを含み、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩も含む。この表現が使用される文脈により明らかに禁忌とされない場合に、「式Ｉ」は式ＩＣ及びＩＤ並びに式ＩＩ〜ＸＸＸ等の式Ｉの下位の基の全ても含み、式ＩＡ〜ＩＤ及び式ＩＩ〜ＸＸＸ等の式Ｉの下位の群の全ての薬学的に許容可能な塩も含む。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図する
ものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する表２、表３の化合物、又は図面に記載される活性化合物の実施形態、並びに式Ｉ、表１及び表２の化合物、又は図面に記載される活性化合物の実施形態の使用を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影
（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、ヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ、Ｂ、Ｌ又は中心コアのいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＲ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ７５、Ｒ１０１及びＲ１０２のいずれかから選択されるＲ基内に生じる。
例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。幾つかの実施形態では、Ｒ基は記号「’」を有し、これを一実施形態では重水素化することができる。或る特定の他の実施形態では、中心コア環の２つの置換基が合わさってシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素を重水素化してもよい。
重水素原子への水素原子の置換は、Ｒ基における可変部分の少なくとも１つが水素（例えば２Ｈ又はＤ）又はアルキルである場合にＲ基において生じる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル若しくはエチルであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２等）。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明に
よる薬学的に許容可能な溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の付着点を示すために用いられる。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
安定した活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体又は前駆体は、反応又は他の使用に必要とされる期間内に分解しない場合に安定している。安定した部分又は置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応又は崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能なように、不安定な配置のヘテロ原子が組み合わされたものである。
任意の好適な基は、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を満たす「置換された」又は「任意に置換された」位置に存在することができ、例えばハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基等）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有するものを含むアルキルチオ；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子を有する基を含むアミノアルキル基；アリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等；各々の環は置換又は非置換の芳香族である）；例えば１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環及び６個〜約１４個若しくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが例示的なアリールアルキル基である）；例えば１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である）；又は１つ以上のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１つ〜３つの単独の若しくは縮合した環を有する飽和、不飽和若しくは芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルを含むが、これらに限定されない。かかる複素環式基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換されていてもよい。或る特定の実施形態では、「任意に置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、ホスフェート、ホスホネート及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立
して選択される１つ以上の置換基を含む。
「アルキル」は分岐又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは１個〜約１２個の炭素原子、より一般には１個〜約６個の炭素原子又は１個〜約４個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが本明細書で別の基、例えば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）と併せて使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。
一実施形態では、「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、「シクロアルキル」又は「炭素環式」が文脈により明らかに除外されない限り、その定義の一部と考えることができると理解すべきである。例えば、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルオキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと考えることができる。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。非限定的な例はＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２〜Ｃ８アルキニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１〜８、炭素部分１〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン又はＣ１〜Ｃ２アルキレンであり得る。
「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり得る。
「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり得る。
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋によって共有結合した上で規定のアルキル基である。カルボニル炭素は炭素数に含まれ、すなわちＣ２アルカノイルはＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−基である。一実施形態では、アルカノイル基は上記のように任意に置換される。
「アルキルエステル」は、エステル結合によって共有結合した本明細書で規定のアルキル基である。エステル結合はいずれかの配向にあり、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基又は式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であり得る。
「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは結合する窒素とともにＣ３〜Ｃ７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒａ及びＲｂ基は各々独立して上記のように任意に置換される。
「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換さ
れる。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。
「炭素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して付着した上で規定の単環式炭素環又は単環式若しくは二環式の炭素環式基である。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐及び直鎖の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）によって付着した本明細書で規定のハロアルキル基を示す。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのいずれかを示す。
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ〜３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６〜約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素原子若しくは基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、Ｐ、Ｓｉ及び／又はＳから独立して選択される任意に１個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員又は５員〜７員の飽和した又は部分的に不飽和の環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。
「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用
される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、５個、６個、７個〜１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式部分を指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は６〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］
、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (J
ohn Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。複素環の例としては、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、Ｎ−ピリジル尿素及びピロロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。
「複素環式オキシ基」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して連結した、先に記載の単環式複素環又は二環式複素環式基である。
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ又はＰから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ又はＰから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの４員〜７員又は５員〜７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個〜７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は８員〜１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員〜７員芳香環が第２の芳香族又は非芳香環に縮合した８個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。「ヘテロアリールオキシ」は、置換する基に酸素−Ｏ−リンカーを介して結合した記載のヘテロアリール基である。
「ヘテロシクロアルキル」は飽和環基である。これは例えばＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。
「モノ−及び／又はジ−アルキルアミノ」という用語は、第二級又は第三級アルキルアミノ基を示し、ここでアルキル基は独立して本明細書で規定のアルキル基から選択される。アルキルアミノ基の付着点は窒素上にある。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
「投薬形態」は活性薬剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性薬剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形
態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性薬剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性薬剤が併用されることが指示される。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、補体Ｄ因子経路の変調（を含むが、これに限定されない）による、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成の条件を変調する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。
「化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに与える」とは、例えば、一実施形態では、化合物及び更なる活性薬剤（複数の場合もあり）を単一の投薬形態中で同時に与える、別個の投薬形態で併用して与える、又は投与のための別個の投薬形態で与えることを意味することができる。一実施形態では、化合物の投与は、化合物及び少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中にある時間内で一定の時間を空けられる。或る特定の実施形態では、化合物及び更なる活性薬剤は同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。或る特定の実施形態では、更なる活性薬剤（単数又は複数）は処方箋を必要としない。化合物又は少なくとも１つの付加的な活性薬剤の投与は任意の適切な経路、例えば経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤、非経口投与、舌下投与、口腔投与、静脈内投与、大動脈内投与、経皮投与、ポリマー性制御送達、非ポリマー性制御送達、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、リポソーム、及び／又は局部接触によって行われ得る。本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の補体Ｄ因子の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
ＩＩ． 活性化合物の詳細な説明
「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物」と題する特許文献２０は、式Ｉの化合物を、
Figure 2021119169
 並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物と規定している。一実施形態では、本発明は宿主、典型的にはヒトにおける、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害の治療への、表１に示される化合物を含む、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３がアリール、ヘテロアリール又は複素環である式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物の使用である。
式Ｉは中心コア、Ｌ置換基、Ｂ置換基（Ｌ−Ｂ置換基であってもよい）及び（Ｃ＝Ｏ）Ａ置換基を有すると考えることができる。可変部分、例えばＡ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３’、中心コア及びＬが変化した、式Ｉの範囲内である化合物の非限定的な例を下記に例示する。本開示は安定した化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せの使用を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は下記表１中の化合物から選択される。
或る特定の実施形態では、活性化合物はいずれも、そのＮ−オキシド形態でそれを必要とする患者に与えることができる。異なる実施形態では、活性化合物の１つのＮ−オキシド又は活性化合物の前駆体が製造スキームに使用される。また別の実施形態では、Ｎ−オキシドは本明細書の活性化合物の１つの投与代謝産物であり、独立した活性を有し得る。Ｎ−オキシドは、対象の化合物を酸化剤、例えば好適なペルオキシ酸又は過酸化物で処理して、Ｎ−オキシド化合物を生成することによって形成することができる。例えば、ヘテロアリール基、例えばピリジル基をレニウム系触媒の存在下、穏和な反応条件下で過炭酸ナトリウム等の酸化剤により処理し、Ｎ−オキシド化合物を生成することができる。この化学反応を行うには、適切な保護基が必要な場合があることが当業者には理解される。Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006を参照されたい。
他の実施形態では、硫黄を有する活性化合物はいずれも、対応する酸化形態でそれを必要とする患者に与えることができ、又は製造スキームに使用することができる。選択化合物中の硫黄原子を既知の方法に従って酸化し、スルホキシド
Figure 2021119169
 又はスルホン
Figure 2021119169
 を形成することができる。例えば、化合物１，３，５−トリアゾ−２，４，６−トリホスホリン−２，２，４，４，６，６−テトラクロリド（ＴＡＰＣ）が、スルフィドからスルホキシドへの酸化の効率的な促進剤である。Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010)を参照されたい。炭化タンタルによって触媒される３０％過酸化水素によるスルフィドの酸化は、スルホキシドを高収率でもたらす。Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide:
Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。スルフィドは、例えば炭化ニオビウムを触媒と
して用いてスルホンへと酸化することができる。Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010)を参照されたい。尿素−過酸化水素付加物は、スルフィドからスル
ホンへの酸化の安定した安価かつ取扱いが容易な試薬である。Varma, R.S. and Naicker,
K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999)を参照されたい。窒素等の他のヘテロ原子を、所望の化合物を作製するために硫黄原子の酸化を行う際に保護し、次いで脱保護する必要がある場合があることが当業者には認められる。
式ＩＩ〜ＸＸＸ
一態様では、本開示は、本明細書に更に記載されるように、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ及びＸＸＸの化合物又は塩の使用を含む。式ＩＩ〜ＸＸＸに示される可変部分は、式Ｉについて発明の概要の欄に記載の定義又は本開示に記載の定義のいずれかを有する。

Figure 2021119169
Figure 2021119169
Figure 2021119169
Figure 2021119169
さらに、本開示は、下記の実施形態において以下の条件の少なくとも１つが満たされる式Ｉの化合物及びその塩、並びに薬学的に許容可能な組成物、並びにその下位式（ＩＩ〜ＸＸＸ）のいずれかの使用を含む。
Ｒ１２及びＲ１３のアリール、ヘテロアリール及び複素環置換基
一実施形態では、本発明は宿主、典型的にはヒトにおける、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害の治療への、表１に示される化合物を含む、Ａ基上のＲ１２又はＲ１３がアリール、ヘテロアリール又は複素環である式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物の使用である。
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＲ３１から選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２から選択される。別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３が各々独立してＲ３２から選択され得る。
Ｒ３１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１
〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ以外のＲ３１は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合もＲ３１はフェニル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環から選択される１つの置換基でも任意に置換され、そのフェニル又は４員〜７員の複素環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（−Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｒ３２は、アリール、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ１２又はＲ１３の位置にある炭素原子へと結合されている飽和又は不飽和の複素環（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）、及びヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）から選択され、ここで上記アリール、複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されていてもよい。
Ｒ３２はＺ３２と同じである。
Ａがインドール又はインダゾールであり、Ｘ１２がＮである場合、Ｘ１３はＣＲ１３であり、ここでＲ１３はＲ３２である。
Ａがインドール又はインダゾールであり、Ｘ１３がＮである場合、Ｘ１２はＣＲ１２であり、ここでＲ１２はＲ３２である。
Ｒ３２の非限定的な例としては、図６の構造が挙げられる。
Ｒ１２／Ｒ１３の非限定的な実施形態
一実施形態では、Ｒ１２はＲ３２である。
一実施形態では、Ｒ１３はＲ３２である。
一実施形態では、Ｒ１２はＲ３２であり、該Ｒ３２はアリールである。
一実施形態では、Ｒ１２は任意に置換されたアリールである。
一実施形態では、Ｒ１２は、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ１２の位置にある炭素原子へと結合されている、任意に置換された飽和又は不飽和の複素環である。
一実施形態では、Ｒ１２は任意に置換されたヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１３は任意に置換されたアリールである。
一実施形態では、Ｒ１３は、複素環中の１つの炭素原子を介して環ＡのＲ１３の位置にある炭素原子へと結合されている、任意に置換された飽和又は不飽和の複素環である。
一実施形態では、Ｒ１３は任意に置換されたヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１２はＲ３２であり、該Ｒ３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）であり、ここで上記（５員又は６員の不飽和の複素環）は、炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されている。
一実施形態では、Ｒ１２はＲ３２であり、該Ｒ３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで上記（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）は、炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されている。
一実施形態では、Ｒ１３はＲ３２であり、該Ｒ３２はアリールである。
一実施形態では、Ｒ１３はＲ３２であり、該Ｒ３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）であり、ここで上記（５員又は６員の不飽和の複素環）は、炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されている。
一実施形態では、Ｒ１３はＲ３２であり、該Ｒ３２は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで上記（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）は、炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されている。
一実施形態では、本開示は、
Ｒ１２及びＲ１３の一方がＨであり、Ｒ１２及びＲ１３の他方がＲ３２であり、
ここでＲ３２は、任意に置換されていてもよいアリール、炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）、並びに炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）から選択される、
式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＲ３’は、全て水素であり、
Ｒ２はフルオロであり、かつＲ３は水素、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、存在する場合に、いずれの場合にも独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ）、トリフルオロメチル並びにトリフルオロメトキシから選択され、
Ｘ１２は、ＣＲ１２であり、
Ｒ１２は、任意に置換されていてもよいアリール、炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して
選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族の複素環）、並びに炭素原子を介してＣＲ１２又はＣＲ１３の炭素へと結合されており、任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）から選択される、
式Ｉの化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本開示は、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ２’は水素又はハロゲンであり、Ｒ３は水素、ハロゲン、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ１２及びＲ１３の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ１２及びＲ１３の他方は、Ｒ３２であり、
ここでＲ３２は、アリール、複素環中の炭素原子を介して環ＡのＲ１２又はＲ１３の位置にある炭素原子へと結合されている飽和又は不飽和の複素環（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）、及びヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環）から選択され、ここで上記アリール、複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されていてもよい、
式Ｉの化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本開示は、
Ｒ１２及びＲ１３の一方は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、Ｒ１２及びＲ１３の他方は、Ｒ３２であり、ここで、
Ｒ３２は、アリール、ヘテロアリール又は複素環の炭素原子を介してＡの環に結合されている複素環から選択される、
式Ｉの化合物の使用を提供する。
一実施形態では、Ｒ３２は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
中心コア部分
式Ｉ中の中心コア部分を下記に例示する：
Figure 2021119169
 （式中、Ｑ１はＮ（Ｒ１）又はＣ（Ｒ１Ｒ１’）であり、
Ｑ２はＣ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）−Ｃ（Ｒ２Ｒ２’）、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）又はＣ（Ｒ２Ｒ２’）Ｏであり、
Ｑ３はＮ（Ｒ３）、Ｓ又はＣ（Ｒ３Ｒ３’）であり、
Ｘ１及びＸ２は独立してＮ、ＣＨ若しくはＣＺであるか、又はＸ１及びＸ２はともにＣ＝Ｃであり、
ここでＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ１及びＸ２は安定した化合物が得られるように選択される）。
本明細書に例示される構造のいずれか、例えばＡ、Ｂ、Ｌ又は中心コアは、必要に応じて及び独立して０、１個、２個、３個又は４個のＲ７５から選択される基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３，−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から選択され、Ｒ７５は各々、非置換であっても、又は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、並びにＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１及びＳＯ２ＯＲ２１から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
環
Figure 2021119169
 の非限定的な例を図５に例示する（いずれもＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’により他の形で置換されていてもよい）。
代替的な実施形態では、環
Figure 2021119169
 は、以下のコア構造：
Figure 2021119169
 （式中、ｑは０、１、２又は３であり、ｒは１、２又は３である）の１つによって置き換えられる。
本明細書に例示される構造のいずれか、例えばＡ、Ｂ、Ｌ又は中心コアは、必要に応じて及び独立して０、１個、２個、３個又は４個のＲ７５から選択される基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ２２、−ＪＣＨ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から選択され、Ｒ７５は各々、非置換であっても、又は独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）＝ＮＨＲ２１、ＳＦ５、並びにＪＣ（Ｒ９）＝ＮＲ２１及びＳＯ２ＯＲ２１から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ及びＲ’は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで各々の基は任意に置換されていてもよく、又は所望の特性をもたらす本明細書の任意の他の置換基であってもよい。幾つかの実施形態では、環は１つ以上のキラル炭素原子を含む。本発明は、キラル炭素を鏡像異性体又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として与えることができる実施形態を含む。環が２つ以上の立体中心を含む場合、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーが個々の種として本発明に含まれる。
ＺはＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２又はＣＤ３である。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’はいずれの場合にも適宜、また安定した化合物が得られる場合にのみ、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、ここでＲ９及びＲ１０はいずれの場合にも独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）及び−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択される。
中心コアの例としては、

Figure 2021119169
Figure 2021119169
が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ１０１はＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
Ｒ１０２はＣ１〜Ｃ４アルキル、フッ素、塩素又は臭素である。
非限定的な中心コアの実施形態
代替的な実施形態では、Ｒ１及びＲ１’又はＲ３及びＲ３’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよく、Ｒ２及びＲ２’はともに３員〜６員の炭素環式スピロ環を形成していても、又はＲ２及びＲ２’がともに３員〜６員の複素環式スピロ環を形成していてもよい。いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（
特にメチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
代替的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２はともに３員の炭素環を形成していてもよく、Ｒ１及びＲ２はともに４員〜６員の炭素環若しくはアリール環、若しくはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、又はＲ２及びＲ３は隣接炭素原子に結合する場合に、ともに３員〜６員の炭素環若しくはアリール環、又は３員〜６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成していてもよい。いずれの場合も環は非置換であるか、又はハロゲン（特にＦ）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（特にメチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態では、中心コア部分はプロリンである。
一実施形態では、中心コア部分は４−フルオロプロリンである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）又は−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）である。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２はともに３員〜６員のシクロアルキル基を形成し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素である。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’は存在する場合に全て水素であり、Ｒ２及びＲ２’はともに１個又は２個の酸素原子を有する５員又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は接合して３員環を形成する。
本開示は、中心のピロリジンがビニル置換された式Ｉの化合物、例えば、
Figure 2021119169
 の使用を含む。
一実施形態では、式Ｉの化合物は構造：
Figure 2021119169
 を有する。
一実施形態では、中心のピロリジンはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ又はＢ等の第２のヘテロ原子がピロリジン環に付加すること、例えば、
Figure 2021119169
 により修飾される。
本開示の範囲内の別の修飾は、中心のピロリジン環上の置換基がＲ７又はＲ８に接合して５員又は６員の複素環が形成されること、例えば、
Figure 2021119169
 である。
上記に開示される修飾を有する化合物の例としては、
Figure 2021119169
 が挙げられる。
中心コアのＬ−Ｂ置換基
式Ｉ中の中心コアのＬ置換基及びＢ置換基を下記に例示する：
Figure 2021119169
Ｌは結合であるか、又は式：
Figure 2021119169
 （式中、Ｒ１７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０、１、２又は３である）から選択される。
Ｂは単環式若しくは二環式の炭素環、単環式若しくは二環式の炭素環式オキシ基、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子及び１つの環当たり４個〜７個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式の複素環式基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（アリール）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（ビフェニル）である。
いずれの場合もＢは非置換であるか、又はＲ３３及びＲ３４から独立して選択される１つ以上の置換基、並びにＲ３５及びＲ３６から選択される０若しくは１つの置換基で置換される。
Ｒ３３はハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される。
Ｒ３４はニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＪＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ２３、−ＪＯＳＯ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）Ｒ２２、−ＪＯＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＰ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、−ＪＳＰ（Ｏ）（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＮＨＲ２２）、−ＪＮＲ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）、−ＪＣ（Ｓ）Ｒ２１、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＮＲ９Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＮＲ９ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＲ２２、−ＪＳＯ２ＮＲ９ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）ＮＲ２２、−ＪＣ（ＮＨ２）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＪＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＪＮＲ２１ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＪＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＪＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２２、−ＣＣＲ２１、−（ＣＨ２）１〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１及び−ＪＣ（Ｏ）ＯＲ２３から独立して選択され、いずれの場合もＲ３４は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ３５はナフチル、ナフチルオキシ、インダニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し、各環中に４個〜７個の環原子を含有する二環式複素環から独立して選択され、いずれの場合もＲ３５は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｒ３６はテトラゾリル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、フェノキシ、並びにＮ、Ｏ、Ｂ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択され、いずれの場合もＲ３６は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ２
ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｊはいずれの場合にも独立して共有結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン及びＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択される。
Ｂ部分の例としては、
Figure 2021119169
 が挙げられるが、これらに限定されない。
非限定的なＬ−Ｂの実施形態
一実施形態では、−Ｌ−Ｂ−は、
Figure 2021119169
 （式中、Ｒ２６及びＲ２７は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルチオから選択される）である。
別の実施形態では、−Ｌ−Ｂ−は、
Figure 2021119169
 （式中、Ｒ１８及びＲ１８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル及びメチルから選択され、ｍは０又は１であり、
Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−及び−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ
（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外のＲ２６、Ｒ２７及びＲ２８は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ２９は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又は−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である）である。
一実施形態では、ｍは０である。
一実施形態では、本開示は、Ｂが２−フルオロ−３−クロロフェニルである式Ｉの化合物及び塩の使用を更に含む。別の実施形態では、２−ブロモ−ピリジン−６−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，２−ジクロロシクロプロピルメチル又は２−フルオロ−３−トリメチルシリルフェニル等の別の炭素環式、アリール、複素環式又はヘテロアリール基が使用される。
別の実施形態では、Ｂはフェニル、ピリジル又はインダニルであり、その各々が非置換であるか、又は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、いずれの場合も水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ以外の置換基は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
別の実施形態では、Ｂはクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル及びトリフルオロメトキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、いずれの場合もクロロ、ブロモ、ヒドロキシル、−ＳＣＦ３以外の置換基は任意に置換されていてもよい。
或る特定の実施形態では、Ｂは２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル基である。
一実施形態では、Ｂはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びトリフルオロメチルで任意に置換されたピリジルである。
一実施形態では、Ｂはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル及び任意に置換されたフェニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されたフェニルである。
一実施形態では、Ｒ２３はいずれの場合にも独立して（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する（５員又は６員の不飽和又は芳香族複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｂは、図７から選択され、式中、Ｒ２７は水素、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２８は水素又はハロゲンであり、Ｒ２９は水素、メチル、トリフルオロメチル又は−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である。
代替的な実施形態では、Ｂは、図８から選択される。
中心コアの（Ｃ＝Ｏ）Ａ置換基
式Ｉ中の中心コアの（Ｃ＝Ｏ）Ａ置換基を下記に例示する：
Figure 2021119169
Ａは、
Figure 2021119169
Figure 2021119169
から選択される基である。
Ｒ４は−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、水素、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ２）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
Figure 2021119169
 から選択され、いずれの場合も水素、−ＣＨＯ及び−ＣＯＮＨ２以外のＲ４は非置換であるか、又はアミノ、イミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシの１つ以上で
置換される。
Ｒ５及びＲ６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ビニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリールから選択される。
水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６は各々非置換であるか、又は任意に置換される。例えば、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであるか、又はＲ６及びＲ６’はともにオキソ、ビニル若しくはイミノ基を形成していてもよい。
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）である。
Ｒ８及びＲ８’は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択されるか、又はＲ８及びＲ８’はともにオキソ基を形成するか、又はＲ８及びＲ８’は結合する炭素とともに３員の炭素環を形成していてもよい。
Ｒ１６は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を含んでいてもよい。
Ｒ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、ここで水素以外のＲ１９は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｘ１１はＮ又はＣＲ１１である。
Ｘ１２はＮ又はＣＲ１２である。
Ｘ１３はＮ又はＣＲ１３である。
Ｘ１４はＮ又はＣＲ１４である。
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４のうち２つ以下がＮである。
Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｏ（ＰＯ）（ＯＲ９）２、−（ＰＯ）（ＯＲ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（複素環）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ヘテロアリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される。
一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立して−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル及び水素から選択される。
一実施形態では、水素、ヒドロキシル、シアノ及び−ＣＯＯＨ以外のＲ５及びＲ６は各々非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、シアノ、シアノイミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は独立して水素又はメチルである。
一実施形態では、Ｒ８及びＲ８’は水素である。
一実施形態では、Ｒ７は水素又はメチルである。
一実施形態では、Ｒ７は水素である。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの実施形態
本発明を更に示すために、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの様々な実施形態を提示する。これらは、本発明内で用いられる提示の化合物における変化の一部を示すために例として提示され、式Ｉ〜ＸＸＸのいずれにも適用することができる。
一態様では、本開示は式ＩＡ：
Figure 2021119169
 （式中、Ｒ６、Ｒ１３及びＢはこの可変部分について本明細書に記載の定義のいずれかを有し得る）の化合物及び塩の使用を含む。
別の態様では、本開示は式ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの化合物及び塩の使用を含む。
Figure 2021119169
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤにおいて、可変部分は安定した化合物をもたらす本明細書に記載の定義のいずれかを含み得る。或る特定の実施形態では、以下の条件が式ＩＢ及びＩＣに適用される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝０であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがヘテロアリールである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｒ１３がＨであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアルカノイルであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ｍ＝１であり、Ｒ１及びＲ２が接合して３員環を形成し、Ｒ６がアミドであり、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１３がＲ３２であり、Ｒ３２がヘテロアリールであり、Ｂがフェニルである式ＩＢ又はＩＣの化合物の有効量の投与を含む化合物の使用が提供される。
式ＶＩＩの実施形態
本発明を更に説明するために、本願において更に記載されるように使用することができる式ＶＩＩの様々な実施形態を提示する。一態様では、本開示は、本明細書に記載されるように、式ＶＩＩ：
Figure 2021119169
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ２アルキルＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
Ｒ８及びＲ８’は独立して水素、ハロゲン及びメチルから選択され、
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）又は−エチル（シアノイミノ）であり、
Ｒ１１及びＲ１４は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＯＣ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される）の化合物及び塩の使用を含む。
宿主、典型的にはヒトにおける、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡに開示される群から選択される障害の治療への式Ｉ及び表１のプロドラッグの使用は本開示の範囲内である。表２から選択される化合物又は図面に記載される活性化合物の実施形態のプロドラッグも本開示の範囲内である。宿主、典型的にはヒトにおける、発明を実施するための形態のパートＩＶ、セクションＡ及びセクションＢに開示される群から選択される障害の治療への表２から選択される化合物又は図面に記載される活性化合物の実施形態のプロドラッグの使用も本開示の範囲内である。
本発明の範囲内である化合物の非限定的な例は図９に挙げられる。
ＩＩＩ． 医薬調製物
本明細書に記載の活性化合物は、純粋な（neat）化学物質としてそれを必要とする宿主に投与することができるが、より典型的には、かかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量の本明細書に記載の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又は薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は活性薬剤として
化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性薬剤を含み得る。
有効量の本明細書に記載の活性化合物又は本明細書に記載の活性化合物を、別の活性薬剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に、（ａ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｄ因子関連障害を含む補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する；（ｂ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｄ因子関連障害の退行をもたらす；（ｃ）炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｄ因子関連障害の治癒をもたらす；又は炎症性障害、自己免疫障害を含む免疫障害、又は補体Ｄ因子関連障害の発症を阻害若しくは予防するのに十分な量で使用することができる。
それを必要とする宿主、典型的にはヒトへと送達される本明細書に記載の活性化合物又は医薬組成物の正確な量は、所望の臨床的利益を達成するために医療提供者によって決定される。
或る特定の実施形態では、医薬組成物は単位投薬形態中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物、及び任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの更なる活性薬剤を含有する投薬形態である。例は少なくとも約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、又は１７００ｍｇの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。一実施形態では、投薬形態は少なくとも約１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩を有する。投薬形態中の活性化合物の量は塩を考慮せずに算出される。投薬形態は、必要に応じて又は本明細書に記載の障害の治療をもたらす任意の投与計画に応じて、例えば１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、１日おきに（Ｑ２ｄ）、２日おきに（Ｑ３ｄ）投与することができる。
医薬組成物は例えば、所望の結果を達成する任意のモル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の活性化合物又はその塩と組み合わせて約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１〜約４：１のモル比の付加的な活性薬剤を含有し得る（付加的な活性薬剤：活性化合物）。一実施形態では、付加的な活性薬剤は抗炎症剤又は免疫抑制剤である。
本明細書で開示される又は本明細書に記載のように使用される化合物は経口で、局部的に、非経口的に、吸入又はスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼剤、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば溶液、懸濁液若しくは他の配合物として硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイス、注射、若しくは局部投与配合物、例えば点眼剤として与えられる溶液若しくは懸濁液により投与することができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、ジェルカプセル、丸薬、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は眼科用液剤若しくは懸濁液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
本明細書で企図される投与に好適な医薬組成物及びかかる組成物を製造する方法は、当該技術分野で既知である。既知の技法の例としては、例えば米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号及び同第９，３８７，２５２号（引用することにより本明細書の一部をなす）が挙げられる。
本明細書で企図される医薬組成物は任意に担体を含んでいてもよい。担体は、それらを治療される患者への投与に好適なものとするのに十分に高純度及び十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、ｐＨ調整剤、保存料、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム及びデンプンが挙げられる。表面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤（drug complexing agents）又は可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、並びにグアーガム及びトラガカント等のガムが挙げられる。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調節剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸等の酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基、及び概して酸と該酸の塩との混合物を含む緩衝液が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の他の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
或る特定の実施形態では、投与用の医薬組成物は本明細書に記載の活性化合物を更に含み、任意にホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジル
コリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール（hexanedecanol）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリ
オキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ion pairing agent）；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、
ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（glycon）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−ＰＥＧコポリマー及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の１つ以上を含む。
幾つかの実施形態では、医薬調製物はプルロニックポリマー、ポリエステル（例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物
））；ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含むが、これらに限定されない記載の化合物の制御送達用のポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで修飾することができる。例えば、Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
本発明の化合物は粒子として配合することができる。一実施形態では、粒子はマイクロ粒子であるか、又はマイクロ粒子を含む。代替的な実施形態では、粒子はナノ粒子であるか、又はナノ粒子を含む。
付加的な代替的な実施形態では、粒子を調製する一般的技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、位相反転、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法は下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、任意に粒子形成時に粒子へと組み込むことができる。
一実施形態では、粒子は溶媒蒸発法によって得られる。この方法では、本明細書に記載の化合物（又はポリマーマトリックス及び本明細書に記載の１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、本明細書に記載の化合物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大部分が蒸発し、固体ナノ粒子又はマイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子又はマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態のナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する医薬組成物は、製作プロセス中に水の存在のために分解する可能性がある。これらのポリマーについては、完全又は実質的に無水の有機溶媒中で行われる方法を用いて粒子を作製することができる。
溶媒除去は、加水分解に不安定な化合物の粒子を調製するためにも用いることができる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解する。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。エマルションから固体粒子が形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外形は、薬物の同一性に大きく依存する。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、溶媒除去によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
一実施形態では、粒子は噴霧乾燥によって得られる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流によって駆動される微粉化ノズルを介して圧送し、得られるエアロゾルを加
熱空気サイクロン中に懸濁させ、溶媒を微液滴から蒸発させ、粒子を形成する。マイクロ粒子及びナノ粒子を、この方法を用いて得ることができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散品（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散品のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散品を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
粒子は、位相反転法を用いて本明細書に記載の活性化合物から形成することができる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の活性化合物）を好適な溶媒に溶解し、溶液を強い非溶媒中に注ぐことで、化合物から好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子が自然に生じる。この方法を用いて、典型的には狭い粒径分布を有する、例えばナノ粒子からマイクロ粒子を含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に位相反転によって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、位相反転によって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、位相反転によって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の位相反転によって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、位相反転によって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法は、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号に記載されるように当該技術分野で既知である。コアセルベーションは、２つの非混和性液相への化合物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）溶液の分離を伴う。一方の相は高濃度の化合物を含有する密なコアセルベート相であり、第２の相は低濃度の化合物を含有する。密なコアセルベート相において化合物はナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩（micro-salt）の添加（単純コアセルベーション）によって、又はポリマー間複合体を形成する別のポリマーの添加（複合コアセルベーション）によって誘導することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者にコアセルベーションによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コアセルベーションによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションによ
って形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alに対する米
国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒に溶解する。次いで、化合物液滴へと凍結する薬物溶液の凝固点未満の温度で液体非溶媒を含有する容器内に混合物を霧化する。化合物の液滴及び非溶媒を温めると、液滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする患者に低温キャスティングによって形成される粒子として投与される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、低温キャスティングによって形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子は本発明の化合物、付加的な治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングによって形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングによって形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤はコーティングされない。
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば送達の利便性及び／又は持続放出送達のためにナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力をもたらす。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー及び感染の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的及び／又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性をもたらし、製品ライフサイクルを延ばし、最終的に医療費を低減することができる。治療送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とすることができる。
加えて、ナノ粒子ベースの化合物送達を、化合物を持続的な速度で放出させることで投与頻度を低くし、薬物を標的化させて送達して全身性副作用を最小限に抑え、又は２つ以上の薬物を併用療法のために同時に送達して相乗効果を生じさせ、薬物耐性を抑制するために用いることができる。多数のナノテクノロジーに基づく治療用製品が臨床用途に認可されている。これらの製品の中でも、リポソーム薬及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の高い割合を占める。Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。
ナノ粒子を作製する方法は当該技術分野で既知である。例えば、Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the
state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000；Consien et al.に
対する米国特許第８，６９１，７５０号；Kanwar.に対する国際公開第２０１２／１４５
８０１号；Armes, S. et al.に対する米国特許第８，５８０，３１１号；Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010；米国特許第８，４６５，７７５号；米国特許第８，４４４，８９９号；米国特許第８，４２０，１２４号；米国特許第８，２６３，１２９号；米国特許第８，１５８，７２８号；同第８，２６８，４４６号；Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48；Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843（全て引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。付加的な方法は文献中に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharm
acy," CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release,
5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；並びにMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６，００７，８４５号；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))、Gref et al.に対する米国特許第５，５４３，１５８号、又
はVon Andrian et al.による国際公開第２００９／０５１８３７号；Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；並びにKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)、並びにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；並びにHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372；Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；並びにZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399を参照されたい）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リシン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633
）及びポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；並びにLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；米国特許
第６，１２３，７２７号；米国特許第５，８０４，１７８号；米国特許第５，７７０，４１７号；米国特許第５，７３６，３７２号；米国特許第５，７１６，４０４号；米国特許第６，０９５，１４８号；米国特許第５，８３７，７５２号；米国特許第５，９０２，５９９号；米国特許第５，６９６，１７５号；米国特許第５，５１４，３７８号；米国特許第５，５１２，６００号；米国特許第５，３９９，６６５号；米国特許第５，０１９，３７９号；米国特許第５，０１０，１６７号；米国特許第４，８０６，６２１号；米国特許第４，６３８，０４５号；並びに米国特許第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001,
J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；並びにUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981；Deming et al., 1997, Nature, 390:386；並びに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，
６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号及び同第６，８１８，７３２号；C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)；Ungerに対する米国特許第６，６３２，６７１号（２００３年１０月１４日）（全て引用することにより本明細書の一部をなす））が挙げられる。
一実施形態では、ポリマー粒子は約０．１ｎｍ〜約１００００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、約１ｎｍ〜１００ｎｍ、約１ｎｍ〜１０ｎｍ、約１ｎｍ〜５０ｎｍ、約１００ｎｍ〜８００ｎｍ、約４００ｎｍ〜６００ｎｍ、又は約５０
０ｎｍである。一実施形態では、マイクロ粒子は約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ又は２０００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をナノ粒子、例えばポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子又は他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合することができる。
医薬組成物は経口投与用に配合することができる。これらの組成物は所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％〜９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、少なくとも約１０ｗｔ．％、１５ｗｔ．％、２０ｗｔ．％、２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
直腸投与に好適な医薬組成物は、典型的には単位用量坐剤として与えられる。これらは活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局部適用に好適な医薬組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に好適な医薬組成物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な医薬組成物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態では、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な医薬組成物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
吸入薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「吸入デバイス（Inhalation device）」と題する米国特許第７，３８３，８３７号（SmithKline Beecham Corporation）；「粉末吸入器（Powder inhaler）」と題する国際公開第２００６／
０３３５８４号（Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA）；「乾燥剤を用いた吸入可能
医薬配合物及びそれを投与する方法（Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same）」と題する国際公開第２００５／０４４１８６号（Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation）；「吸入デバイス及び薬剤を分配する方法（Inhalation device and method of dispensing
medicament）」と題する米国特許第９，０９５，６７０号、「乾燥粉末吸入器（Dry powder inhaler）」と題する米国特許第８，２０５，６１１号（Astrazeneca AB）；「吸入
器（Inhaler）」と題する国際公開第２０１３／０３８１７０号（Astrazeneca AB及びAstrazeneca UK Ltd.）；「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol
Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国
特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米
国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題
する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願公開第２０１２／０１１４
７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号、「医薬組成物に使用
される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特
許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特
許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特許出願公開第２００９／０
２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited
）が挙げられる。
眼への薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組
成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６
３，６３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する
米国特許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３
６７，０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び
疼痛のための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国
際公開第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する
米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米
国特許第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第
２０１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治療用デバイス（Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable
Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物
送達のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用
の治療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内
挿入装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０
１３／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and
Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体
交換装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）である。
活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題
する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を変調する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods
for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５
号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high
fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia
Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出
配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のた
めの組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。
眼への薬物送達の方法及びデバイスの付加的な非限定的な例としては、例えば「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment）」と題する国際公開第２０１１／１０６７０２号及び米国特許第８，８８９，１９３号、「ＨＩＦ−１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors）」と題する国際公開第２０１３／１３８３４３号及び米国特許第８，９６２，５７７号、「活性薬剤の送達のための非線形マルチブロックコポリマー−薬物コンジュゲート（Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する国際公開第２０１３／１３８
３４６号及び米国特許出願公開第２０１３／０２７２９９４号、「粘液障壁を迅速に通過する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers）」と題する国際公開第２００５／０７２７１０号及び米国特許第８，９５７，０３４号、「粘膜を通した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions
and Methods for Enhancing Transport Through Mucous）」と題する国際公開第２００
８／０３０５５７号、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号、米国特許出願公開第２０１３／０１６４３４３号、「粘膜接着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion）」と題する国際公開第２０１２
／０６１７０３号、米国特許出願公開第２０１２／０１２１７１８号及び米国特許出願公開第２０１３／０２３６５５６号、「哺乳動物の脳における大型ポリマーナノ粒子の急速拡散（Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain）
」と題する国際公開第２０１２／０３９９７９号及び米国特許出願公開第２０１３／０１８３２４４号、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題す
る国際公開第２０１２／１０９３６３号及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３３１３号、「粘膜透過を向上させる又は炎症を軽減するナノ粒子（Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation）」と題する国際公開第２０１３
／０９０８０４号及び米国特許出願公開第２０１４／０３２９９１３号、「粘膜透過を向上させるナノ粒子配合物（Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration）」と題する国際公開第２０１３／１１００２８号、「粘液内層を介した急速透過の
ための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings）」と題する国際公開第２０１３／１６６４９８号及び米国特許出願
公開第２０１５／００８６４８４号（ジョンズ・ホプキンズ大学）；「粘膜輸送の改善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport）」と題する国際公開第２０１３／１６６３８５号、「粘液における粒子輸送を補助す
るナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号（ジョンズ・ホプキンズ大学及びKala Pharmaceuticals, Inc.）；「眼科用途及び／又は他の用途のための組成物及び方法（Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications）」と題する国際公開第２０１５／０６６４４４号、「粘膜輸送の改
善を示す医薬ナノ粒子（Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport）」と題する国際公開第２０１４／０２０２１０号及び国際公開第２０１３／１６
６４０８号（Kala Pharmaceuticals, Inc.）；「投与量制御デバイスを含む眼科用注射デバイス（Ophthalmic injection device including dosage control device）」と題する
米国特許第９，０２２，９７０号、「ｐｂｏ−ｐｅｏ−ｐｂｏブロックコポリマーを含む眼科用組成物（Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers）
」と題する国際公開第２０１１／１５３３４９号、「安定化眼科用ガラクトマンナン配合物（Stabilized ophthalmic galactomannan formulations）」と題する国際公開第２０１１／１４０２０３号、「眼科用エマルション（Ophthalmic emulsion）」と題する国際公
開第２０１１／０６８９５５号、「注射用水性眼科用組成物及びその使用方法（Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor）」と題する国際公開第２０１１／０３７９０８号、「眼への受容体チロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の送達のための医薬配合物（Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye）」と題する米国特許出願公開第２００７／０１４９５９３号、「薬物送達のための不水溶性ポリマーマトリックス（Water insoluble polymer matrix for drug delivery）」と題する米国特許第８，６３２，８０９号（Alcon, Inc.）が挙げられる。
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０
２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達によ
る後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国
特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許
第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許第２０１４
／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，
９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題す
る米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing F
illing Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；
「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）
」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「
ペグ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（
ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特
許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米
国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と
題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願
公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
ＩＶ． 選択される障害の治療のための活性化合物の使用
一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体Ｄ関連障害を含む補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される。
セクションＡ 障害
一実施形態では、本発明は、本明細書のこのセクションＡに記載される障害の治療への式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物、及び表１、表２、表３の化合物又は図面に記載される活性化合物の実施形態の使用である。
一実施形態では、障害は脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全から選択される。本発明の一実施形態では、有効量の式Ｉ、表１、表２、表３の化合物若しくは図面に記載される活性化合物の実施形態、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することによって、宿主における脂肪肝疾患を治療する方法が提供される。本発明の一実施形態では、有効量の式Ｉ、表１、表２、表３の化合物若しくは図面に記載される活性化合物の実施形態、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することによって、宿主における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、活性化合物は外科手術又は他の医療処置の前又はその最中に免疫応答を調節するために使用される。非限定的な例は、同種組織移植の結果として生じる一般的な合併症であり、輸血の結果としても生じ得る急性又は慢性移植片対宿主病に関連した使用である。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって皮膚筋炎を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本発明の化合物を含む組成物を有効量投与することによって筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法を提供する。
別の実施形態では、有効量の式Ｉ、表１、表２、表３の化合物若しくは図面に記載される活性化合物の実施形態、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することによって、宿主における生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法）に応答したサイトカイン反応又は炎症反応を治療又は予防する方法が提供される。様々なタイプのサイトカイン反応又は炎症反応が生物学的製剤に応答して生じ得る。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応はサイトカイン放出症候群である。一実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応は腫瘍崩壊症候群（これもサイトカイン放出をもたらす）である。サイトカイン放出症候群の症状は発熱、頭痛及び皮膚発疹から気管支痙攣、低血圧、更には心停止に及ぶ。重症サイトカイン放出症候群はサイトカインストームと称され、致死的であり得る。致死的サイトカインストームは幾つかのモノクローナル抗体治療剤の注入に応答することが観察されている。Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8；Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702；及びLim LC, Koh
LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3を参照されたい。
二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を受ける患者において有害免疫応答を調節するための任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、表１、表２、表３の化合物、又は図面に記載される活性化合物の実施形態、又はその薬学的に許容可能な塩の使用も本明細書で企図される。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、癌細胞の表面上の特異抗原を標的とし、結合するＴ細胞を指向する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Amgen）が
近年、フィラデルフィア染色体陰性再発性又は不応性急性リンパ芽球性白血病における二次療法として認可されている。ブリナツモマブは４週間のサイクルで持続静脈内注入によって与えられる。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害免疫応答と関連付けられている。ＡＣＴと関連したＣＲＳにおいて最も顕著に上昇するサイトカインにはＩＬ−１０、ＩＬ−６及びＩＦＮ−γが含まれる（Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233）。
別の実施形態では、障害は上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎又は後部上強膜炎である。一実施形態では、障害は特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ−Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス異色性虹彩毛様体炎又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
また別の実施形態では、障害は以下のものから選択される：
（ｉ）硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核又はライム病；
（ｉｉ）網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒又はトキソプラズマ症；
（ｉｉｉ）視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎又は急性網膜壊死；
（ｉｖ）水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬又はデング関連疾患（例えばデング出血熱）；
（ｖ）仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫又は座瘡。
付加的な実施形態では、障害は以下のものから選択される：
（ｉ）急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張心筋症、心肺バイパス手術時の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄；
（ｉｉ）抗体媒介性移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、医薬品副作用又は慢性移植片血管障害；
（ｉｉｉ）アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎又は間質性肺炎；
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン認知症症候群、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、経原線維変化型老年認知症（tangle only dementia）、脳アミロイド血管症、脳血管障害、或る特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）又は多発梗塞性認知症；
（ｖ）クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生又は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
一実施形態では、障害は以下のものから選択される：
（ｉ）アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎、皮膚筋炎水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス又はエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群；
（ｉｉ）クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ−２誘発性血管漏出症候群又は免疫複合体性血管炎；
（ｉｉｉ）血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球病、血小板不応状態、赤血球円柱、又は典型若しくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；
（ｉｖ）血尿、血液透析、溶血、出血性ショック、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／又はリンパ管炎、回転性粥腫切除術又は遅発性溶血性輸血反応；
（ｖ）イギリス型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、癌又は劇症型抗リン脂質抗体症候群。
別の実施形態では、障害は以下のものから選択される：
（ｉ）滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、失明（視力又は視野の喪失を含む）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症又はＲＰＥ変性；
（ｉｉ）偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症又は眼ドルーゼンの形成；
（ｉｉｉ）慢性蕁麻疹、チャーグ−ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症又は後天性表皮水疱症；
（ｉｖ）本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーフォルデン−シュパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫班病性腎炎又は異常尿沈渣；
（ｖ）肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、
（ｖｉ）より一般には、例えばフラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科又はヘパドナウイルス科から選択されるウイルスの感染；
（ｖｉｉ）髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後糸球体腎炎。
更なる実施形態では、障害は以下のものから選択される：
（ｖｉｉｉ）高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症（hypophosphastasis）、血液量減少
性ショック、特発性肺炎症候群又は特発性肺線維症；
（ｉｘ）封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）又は脂質尿症；
（ｘ）膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下又は腎血管障害；
（ｘｉ）多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺；
（ｘｉｉ）脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）又はウェゲナー肉芽腫症。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋
本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル−スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ−ローゼンバーグ症候群）、パリー−ロンバーグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ−アルテル−ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Isaac’s disease））、傍腫瘍性変性症（paraneoplastic degeneration）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵
炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（retinocochleocerebral vasculopathy）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ−ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（latent lupus）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート−イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Oshtoran syndrome）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ
）、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、眼の虚血再灌流傷害から選択される障害の治療又は予防に有用である。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主における鎌状赤血球を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又は特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ−血管炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主におけるループス腎炎を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩の投与を含む、宿主における出血性デング熱を治療する方法が提供される。
セクションＢ 障害
表２若しくは表３の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは医薬組成物は、本明細書に記載の障害のいずれかの治療に有用である。一実施形態では、化合物は補体経路、特に補体Ｄ因子によって調節される経路によって媒介される障害の治療又は予防に有用である。別の実施形態では、化合物は異なる機構を介するものであっても指定の障害の治療に効果的である。
或る特定の実施形態では、障害は宿主における炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は補体Ｄ因子関連障害である。一実施形態では、障害は眼障害（an ocular disorder or an eye disorder）である。
本明細書に開示される組成物及び方法によって治療され得る眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（onchorcercal）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、並びにそれらの組合せが挙げられる。
更なる実施形態では、障害は加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、血管炎、血液透析、水疱性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト−小柳−原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎（ベーチェット病及び他のブドウ膜炎の亜型を含む）から選択される。
幾つかの実施形態では、補体媒介疾患は眼疾患（早期又は新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療への使用に好適である。
表２又は表３の化合物によって治療又は予防され得る補体媒介障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ）発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血又は血液透析；
（ｉｉ）重症筋無力症、多発性硬化症、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＭＰＧＮ ＩＩ（デンスデポジット病）、神経障害、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、又はバラキア−シモンズ症候群；
（ｉｉｉ）敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性
ループス又はエリテマトーデス；
（ｉｖ）虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心臓病、虚血−再灌流傷害、肥満又は糖尿病；
（ｖ）アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば血液透析、インプラントにおける）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷又は凍傷を含む熱損傷；
（ｖｉ）喘息、アレルギー、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性塵及び無機物（例えばケイ素、炭塵、ベリリウム及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸による）、煙損傷、熱損傷（例えば火傷、凍傷（freeze））、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎又は免疫複合体関連炎症。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、関節リウマチを治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、多発性硬化症を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、重症筋無力症を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、Ｃ３糸球体腎炎を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、腹部大動脈瘤を治療する方法が提供される。
別の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療する方法が提供される。
幾つかの実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本発明の表２又は表３から選択される化合物を有効量投与することによって炎症性障害又は補体関連疾患を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、有効量の化合物又は表２若しくは表３から選択される化合物の薬学的に許容可能な塩をＤ因子媒介炎症性障害を有する患者に与えることによって炎症性障害、より一般には免疫障害、自己免疫障害又は補体Ｄ因子関連障害を治療又は予防する方法を提供する。表２又は表３から選択される化合物を唯一の活性薬剤として与えても、又は１つ以上の付加的な活性薬剤とともに与えてもよい。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、補体カスケードにおける機能不全と関連する障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、宿主における副補体経路の活性化を阻害する方法が提供される。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、宿主におけるＤ因子活性を調節する方法が提供される。
付加的な代替的な実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を自己免疫障害の治療に使用する。
補体経路は、微生物及び損傷細胞を身体から除去する抗体及び食細胞の能力を高める。補体経路は自然免疫系の一部であり、健常個体における不可欠のプロセスである。補体経路を阻害することで身体の免疫系応答が減少する。したがって、本発明の目的は、効果的な用量の表２若しくは表３の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中でそれを必要とする宿主に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
一実施形態では、自己免疫障害は補体系の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は副補体経路の活性によって引き起こされる。一実施形態では、自己免疫障害は古典補体経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態では、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖又はサイトカインの過剰産生等の補体系とは直接関連しない作用機構によって引き起こされる。
自己免疫障害の非限定的な例としては、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病及び橋本甲状腺炎等）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス及び強皮症が挙げられる。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の表２若しくは表３から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩はループスの治療に使用される。ループスの非限定的な例としては、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、エリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
エリテマトーデスは、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む包括的な疾患カテゴリーである。全身形態の疾患が皮膚及び全身の兆候を有し得る。しかしながら、全身病変を伴わずに皮膚病変のみが見られる疾患の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは主に女性に生じ、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、並びにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする原因不明の炎症性障害である。大半の患者（９８％超）の血清が抗ＤＮＡ抗体を含む抗核抗体を含有する。高力価の抗ＤＮＡ抗体が本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療はコルチコステロイド又は免疫抑制剤の投与であった。
３つの形態の皮膚ループス：慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデス又はＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す境界の明瞭な斑及びプラークを有する、主として皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害である。この病態は日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、直径が５ｍｍ〜１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す紅斑様、円形の落屑性丘疹である。ＤＬＥ病変は最も一般的には頬、鼻、頭皮及び耳に見られるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性でもあり得る。無治療で放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには見られない。
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは概して、再発−寛解型の経過又は慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境及び自己免疫の全てがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球が媒介する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋ Ｔリンパ球がこれらの病変に存在する主要細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンにおいて見られる通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出する。炎症細胞は血管周囲カフ中及び白質全体に見ることができる。ＣＤ４＋ Ｔ細胞、特にＴｈ１はプラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では接着分子、並びにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えばＩＬ２−Ｒ及びＣＤ２６の上方調節も観察されている。活動性病変における脱髄は希突起膠細胞の破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は希突起膠細胞の喪失、ひいては血中のミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
糖尿病は１型又は２型糖尿病のいずれかと称され得る。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の表２若しくは表３の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、１型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の表２若しくは表３の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、２型糖尿病を有する患者の治療に効果的な用量で与える。
１型糖尿病は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と闘う身体の系（免疫系）が身体の一部と敵対する場合に生じる。この場合、膵臓はインスリンを殆ど又は全く産生しない。
Ｖ． 併用療法
付加的な実施形態では、本明細書に記載の有効量の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば本明細書に挙げられる障害の治療のために、有効量の少なくとも１つの付加的な治療剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に提供することができる。かかる併用療法のための付加的な治療剤の非限定的な例を下記に提示する。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物、又はその塩若しくは組成物の有効量を、有効量の少なくとも１つの付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する第２の活性化合物と組み合わせて又は交互に提供することができる。下記及び本明細書中の説明は概して、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を指す用語のいずれかが使用される場合には、特に明記しない又は本文と矛盾しない限りにおいて、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又は組成物が含まれると考えられることを理解すべきである。
非限定的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はプロテアーゼ阻害剤、可溶性補体レギュレーター、治療抗体（モノクローナル又はポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト又はｓｉＲＮＡとともに提供することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブを含むが、これらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、又はエタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ）等の受容体融合タンパク質と組み合わせて又は交互に投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）又はイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含むが、これらに限定されない抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）を含むが、これらに限定されない抗ＩＬ６抗体と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）を含むが、これに限定されないＩＬ１７阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含むが、これに限定されないｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、リサンキズマブを含むが、これに限定されないＩＬ２３阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は抗インターフェロンα抗体、例えば、限定されるものではないが、シファリムマブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はキナーゼ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ）と組み合わせて又は交互に投与することができる。代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物はＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、例えば、限定されるものではないが、バリシチニブと組み合わせて又は交互に投与することができる。
別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例は、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤＬ１抗体（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ及びアテゾリズマブ）及び抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ及びトレメリムマブ）である。
本明細書に記載の活性化合物と組み合わせて使用することができる活性薬剤の非限定的な例は以下のとおりである：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１−ＩＮＨ濃縮物、例えばＣｅｔｏｒ（商標）（Sanquin）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ−Ｐ（商標）（CSL Behring、Lev Pharma）及びＣｉｎｒｙｚｅ（商標）、組み換えヒトＣ１阻害剤、例えばＲｈｕｃｉｎ（商標）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標）、Abbvie, Inc.）、
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Avant Immunotherapeutics）、ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ／ＴＰ−２０（Avant Immunotherapeutics）、ＭＬＮ−２２２２／ＣＡＢ−２（Millenium Pharmaceuticals）、Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（Inflazyme Pharmaceuticals）、
治療用抗体：エクリズマブ／Ｓｏｌｉｒｉｓ（Alexion Pharmaceuticals）、パキセリズ
マブ（Alexion Pharmaceuticals）、オファツムマブ（Genmab A/S）、ＴＮＸ−２３４（Tanox）、ＴＮＸ−５５８（Tanox）、ＴＡ１０６（Taligen Therapeutics）、ニュートラ
ツマブ（G2 Therapies）、抗プロパージン（Novelmed Therapeutics）、ＨｕＭａｘ−Ｃ
Ｄ３８（Genmab A/S）、
補体成分阻害剤：Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ／ＰＯＴ−４（Potentia Pharmaceuticals）、ＡＲＣ１９０５（Archemix）、
受容体アゴニスト：ＰＭＸ−５３（Peptech Ltd.）、ＪＰＥ−１３７（Jerini）、ＪＳＭ−７７１７（Jerini）、
その他：組み換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Enzon Pharmaceuticals）。
サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等のイミド及びグルタルイミド誘導体。
本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて又は交互に使用することができる付加的な非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。

Figure 2021119169
Figure 2021119169
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、投与されるプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物とともに提供することができる。一実施形態では、化合物又は塩はリトナビルとともに提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、補体Ｃ５阻害剤又はＣ５転換酵素阻害剤と組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体因子Ｃ５に対し、Alexion PharmaceuticalsによってＳｏｌｉｒｉｓという商品名で製造及び販売されているモ
ノクローナル抗体であるエクリズマブと組み合わせて提供することができる。エクリズマブは、米国ＦＤＡによってＰＮＨ及びａＨＵＳの治療に認可されている。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体Ｄ因子を阻害する化合物とともに提供することができる。本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載しているBiocryst Pharmaceuticalsの「補体、凝固物及びカリクレイン経路に有用な化合物、並びにその調製方法」と題する特許文献１；或る特定のＤ因子阻害剤を記載しているNovartisの「加齢黄斑変性の治療に有用なインドール化合物又はその類縁体」と題する特許文献２；Novartisの特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、国際公開第２０１３／１６４８０２号、国際公開第２０１５／００９６１６号、国際公開第２０１５／０６６２４１号、Bristol-Myers Squibbの「アンドロゲン受容体機能の開鎖プロリル尿素関連モジュレーター」と題する特許文献１２；日本たばこ産業株式会社の「アミド誘導体
及びノシセプチンアンタゴニスト」と題する特許文献１３；Ferring B.V.及び山之内製薬株式会社の「ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体リガンド」と題する特許文献１４；Alexion Pharmaceuticalsの「糸球体腎炎及び他の炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
」と題する特許文献１５；又はAchillion Pharmaceuticalsによって出願された「補体媒
介障害の治療のためのアルキン化合物」と題する特許文献１６；「補体媒介障害の治療のためのアミド化合物」と題する特許文献１７；「補体媒介障害の治療のためのアミノ化合物」と題する特許文献１８；「補体媒介障害の治療のためのカルバメート、エステル及びケトン化合物」と題する特許文献１９；「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物」と題する特許文献２０；「補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物」と題する特許文献２１；「補体媒介障害の治療のためのホスホネート化合物」と題する特許文献２２；及び「補体媒介障害の治療のための化合物」と題する特許文献２３に記載される化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は抗炎症薬、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降下薬又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。このような薬剤の例としては、アミカシン、酢酸アネコルタブ、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン（desamethazone）、エコナゾール、
セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金アナログ、ポリミキシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）薬、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス及びそれらの組合せが挙げられる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスパガリン、トレス
ペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ
ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ
（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、並びにイブプロフェンであり得る。
抗炎症剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク及び任意のそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、並びにそれらの組合せから選択される１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ω−３脂肪酸又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて又は交互に投与される。ω−３脂肪酸はＤＧＡＴを阻害し、ペルオキシソーム及びミトコンドリアのβ酸化を刺激することによって血清トリグリセリドを低減することが知られている。２つのω−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、ＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。海産油（Marine oils）、例えば魚油は、脂質代謝を調節することが見
出されているＥＰＡ及びＤＨＡの良好な供給源である。ω−３脂肪酸は心血管疾患、特に軽症高血圧、高トリグリセリド血症のリスク因子、及び凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。ω−３脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増大させ、収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を低下させ、血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω−３脂肪酸は、何ら重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。このようなω−３脂肪酸の一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油に由来するω−３長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、Ｏｍａｃｏｒ（商標）という商品名で販売されている。このようなω−３脂肪酸の形態は、例えば米国特許第５，５０２，０７７号、同第５
，６５６，６６７号及び同第５，６９８，５９４号（その開示が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）はレチノイド、ステロイド及び甲状腺ホルモン受容体と関連する核ホルモン受容体スーパーファミリーリガンド活性化転写因子の成員である。異なる遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／δ（又は単にδ）及びＰＰＡＲ−γと指定される３つの異なるＰＰＡＲサブタイプが存在する。ペルオキシソーム活性を刺激する一般的な薬理学的物質群はＰＰＡＲアゴニスト、例えばＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−δアゴニストとして知られる。一部の薬理学的物質はα／γアゴニスト等のＰＰＡＲアゴニストの組合せであり、他の幾つかの薬理学的物質は二重アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジル等のフィブレートはＰＰＡＲ−αアゴニストであり、患者においてトリグリセリドに富んだリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増大させ、アテローム形成性高密度ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブレートは通例、かかる患者に経口投与される。フェノフィブレート、すなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその有効性のために医学有効成分として長年知られている。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療又は予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例としては、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標）；Regeneron Pharmaceuticals）；ラニ
ビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）；Genentech及びNovartis）；及びペガプタニブ（
Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）；OSI Pharmaceuticals及びPfizer）；ベバシズマブ（Ａｖａｓ
ｔｉｎ；Genentech／Roche）；酢酸アネコルタブ、乳酸スクアラミン、並びにトリアムシノロンアセトニドを含むが、これに限定されないコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、付加的な補体系の阻害剤又は異なる生物学的作用機構を有する別の活性化合物と組み合わせて投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、エクリズマブと組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、ＣＰ４０と組み合わせて又は交互に投与することによって発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療又は予防する方法を提供する。一実施形態では、付加的な薬剤はＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示し、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害するペプチド阻害剤である。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を含む有効量の組成物を、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、メトトレキサートと組み合わせて又は交互に投与することによって関節リウマチを治療又は予防する方法を提供する。或る特定の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は以下のものから選択される少なくとも１つの更なる治療剤と組み合わせて又は
交互に投与される：アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）を含むサリチル酸塩；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）を含むシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（Ｒｉｄａｕｒａ、Ｓｏｌｇａｎａｌ、Ａｕｒｏｌａｔｅ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）を含む生物製剤；ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含むコルチコステロイド；オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）を含む金塩；オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；又はそれらの任意の組合せ。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする宿主に本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、付加的な補体系の阻害剤又は異なる作用機構によって機能する活性薬剤と組み合わせて又は交互に投与することによって多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を有効量、コルチコステロイドと組み合わせて又は交互に、それを必要とする宿主に投与することによって、多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ−１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒゲル（ＡＣＴＨ）又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と組み合わせる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、薬剤の副作用を改善又は低減するために別の医薬品との組合せで有用である。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、かかる療法に伴う関連炎症応答、例えばサイトカイン放出症候群等のサイトカイン媒介応答を低減するために、養子細胞移入療法と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、養子細胞移入療法はキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）の使用を含む。一実施形態では、養子細胞移入療法は、血液系又は固形腫瘍、例えばＢ細胞関連血液癌を治療するためにキメラ抗原
受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）又は樹状細胞の使用を含む。一実施形態では、血液系又は固形腫瘍は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵臓癌、膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。
付加的な代替的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ−血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにエクリズマブと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ−血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、慢性溶血、視神経脊髄炎又は移植拒絶の治療のためにコンプスタチン又はコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにｒｉｔｕｘａｎと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにシクロフォスファミドと組み合わせて提供することができる。一実施形態では、障害は自己免疫疾患である。一実施形態では、補体媒介障害は例えば関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態では、障害はループスである。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために、それを必要とする宿主に従来のＤＬＥ治療と組み合わせて投与される。
従来のＤＬＥ治療の例としては、局所コルチコステロイド軟膏又はクリーム、例えばトリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン又はジプロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。耐性プラークには皮内コルチコステロイドを注射することができる。他の可能なＤＬＥ治療としては、ピメクロリムスクリーム又はタクロリムス軟膏等のカルシニューリン阻害剤が挙げられる。特に耐性の症例は、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）等の全身抗マラリア薬で治療することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにメトトレキサートと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにアザチオプリンと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のために非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、ループスの治療のためにシファリムマブと組み合わせて提供することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ７２１（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、補体媒介障害の治療のためにＯＭＳ９０６（Omeros）と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、補体媒介障害は例えば血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又はａＨＵＳである。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法等の養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ））に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のために抗炎症剤、免疫抑制剤又は抗サイトカイン剤と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメサゾン、ソルメドロール及びメチルプレドニゾロン、及び／又は例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物はアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ及びトシリズマブ、又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供することができる。本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物と組み合わせて使用することができる付加的な抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数の場合もある）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ−５７１／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Celltech／Bayer）；ｃ
Ａ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Centocor）；７５ｋｄ ＴＮＦＲ−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Immunex）；
５５ｋｄ ＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Hoffmann-LaRoche）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ ２１０３９６（非枯渇性霊長類化（primatized）抗ＣＤ４抗体；IDEC／SmithKline）；ＤＡＢ ４８６−ＩＬ−２及び／又はＤＡＢ ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Seragen）；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２
Ｒα；Protein Design Labs／Roche）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ ５２０００；組み換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；DNAX／Schering）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０及び／又はＩＬ−４アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；Synergen／Amgen）；アナ
キンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）／Amgen）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ
結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０及び／又はｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０又は
ｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ−転換酵素阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１；インターロイキン−１３；インターロイキン−１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロフォスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５−毒素；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Houghten Pharmaceuticals, Inc.）；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ ２３０２；Isis Pharmaceuticals, Inc.）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；T Cell Sciences, Inc.）；プ
レドニゾン；オルゴテイン；ポリ硫酸グリコサミノグリカン；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海産及び植物性脂質（魚及び植物種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブダゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
具体的な実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプトと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにエタネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにインフリキシマブと組み合わせて提供することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、生物学的製剤の投与に応答したサイトカイン反応又は炎症反応の治療又は予防のためにゴリムマブと組み合わせて提供することができる。
ＶＩ． 予防的又は同時の抗菌療法の組合せ
本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、それを必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、それを必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療する方法が提供される。一実施形態では、障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に宿主に投与される。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは
体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を宿主に投与し、化合物又は塩の投与期間にわたって、細菌感染に対するワクチンを宿主に投与する。一実施形態では、障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、Ｄ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて宿主に投与する。一実施形態では、障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与の後に、またＤ因子阻害剤の投与期間にわたって抗生物質化合物と組み合わせて宿主に投与する。一実施形態では、補体媒介障害はＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を与える前に、宿主を細菌の髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、宿主を細菌のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、インフルエンザ菌はインフルエンザ菌血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態では、宿主を肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、宿主を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上の組合せによる細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、宿主を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌及び肺炎レンサ球菌による細菌感染に対してワクチン接種する。
他の実施形態では、宿主をグラム陰性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、宿主をグラム陽性菌から選択される細菌による細菌感染に対してワクチン接種する。一実施形態では、宿主を細菌の髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌、又は髄膜炎菌、インフルエンザ菌若しくは肺炎レンサ球菌の１つ以上と、限定されるものではないが、炭疽菌（Bacillus anthracis）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ジフテリア菌、コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、
チフス菌（Salmonella typhi）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、アナプラズマ・ファゴ
サイトフィルム（Anaplasma phagocytophilum）、エーリキア・エウィンギ（Ehrlichia ewingii）、エーリキア・シャフェンシス（Ehrlichia chaffeensis）、エーリキア・カニ
ス（Ehrlichia canis）、ネオリケッチア・センネツ（Neorickettsia sennetsu）、マイ
コバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・マヨニイ（Borrelia mayonii）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ウシ型結核菌（Mycobacterium bovis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）の１つ以上との組合せによる細菌感染に対
してワクチン接種する。
一実施形態では、限定されるものではないが、腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ
Ｂｅｒｎａ Ｖａｃｃｉｎｅ、PaxVax）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ、Sanofi）、肺炎球菌２３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ ２３、Merck）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Pfizer）、肺炎球菌１３価
ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ １３、Pfizer）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Sanofi；Ｈｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィ
ルスｂ型コンジュゲート（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Neuron Biotech）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Merck）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲ
ートワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、GSK）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ
−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Merck）、髄膜炎菌多糖ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ−１３５、Sanofi
）、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｍｅｎｖｅｏ、GSK；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Sanofi）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、GSK；Ｔｒｕｍｅｎｂａ、Pfizer）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Emergent Biosolutions）、破傷風トキソイド（Ｔｅ Ａｎａｔｏｘａｌ Ｂｅｒｎａ、Hendricks Regional Health）、カルメット・ゲラン桿菌、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Sanofi；Ｔｉｃｅ ＢＣＧ、Organon）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Sanofi；Ｄ
ｕｋｏｒａｌ、SBL Vaccines；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Shantha Biotec；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Truven Health）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａ
ｃ、Sanofi；Ｔｅｎｉｖａｃ、Sanofi；ｔｄ、Massachusetts Biological Labs）、ジフ
テリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Sanofi；Ｉｎｆａｎｒｉｘ、GSK；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Sanofi）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び
百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、GSK；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Sanofi）、ジフテリア及び
破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、GSK）、ジ
フテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Sanofi）、及び／又はジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ；Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、GSK；Ａｄａｃｅｌ、Sanofi）、又はそれらの組合せから選択される１つ以上
のワクチンで宿主をワクチン接種する。
上記のように、障害を治療するために本発明の化合物が与えられる宿主に、本明細書に記載のＤ因子阻害剤に加えて抗生物質化合物を予防的に投与する。一実施形態では、細菌感染の発症を低減するために活性化合物の投与期間にわたって抗生物質化合物を宿主に投与する。本明細書に記載のＤ因子阻害剤と同時投与される抗生物質化合物は、細菌感染の予防又はその影響の低減に有用な任意の抗生物質とすることができる。抗生物質は当該技術分野で既知であり、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン（cefalotin/cefalothin）（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セ
フタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（Ｐｅｎ−Ｖｅｅ−Ｋ）、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ−Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−Ｓｕｌｆｏｎ）、スルファジアジン銀（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏ
ｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）及び／又はテイクソバクチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、宿主にセファロスポリン、例えばセフトリアキソン若しくはセフォタキシム、アンピシリン−スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキシム、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン及びセフィキシム、又はそれらの２つ以上の組合せから選択される予防的抗生物質を投与する。
ＶＩＩ． 活性化合物の調製プロセス
略語
（Ｂｏｃ）２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＡＮ アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ メタノール
ＣｓＦ フッ化セシウム
ＣｕＩ ヨウ化第一銅
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ｉＰｒ２Ｎｅｔ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭＴＢＥ メチルｔブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＢｒ ブロモトリメチルシラン
ｔＲ 保持時間
Ｚｎ（ＣＮ）２ シアン化亜鉛
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
ＬＣ法Ａ
機器：WatersのＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
勾配：１５％のＢで０．２４分間、勾配（１５％→８５％のＢ）で３．２６分間、次いで８５％のＢで０．５分間
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）
ＬＣ法Ｂ
機器：株式会社島津製作所のＬＣ−２０１０Ａ ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８−ＷＰ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：３ｍＬ／分
勾配：３０％のＢで０．４分間、勾配（３０％→１００％のＢ）で３．４分間、次いで１００％のＢで０．８分間
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
ＬＣ法Ｃ
機器：ＤＡＤ検出器を備えるAgilentの１１００／１２００シリーズＬＣシステム
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
Figure 2021119169
検出：（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）
ＬＣ法Ｄ
機器：ＰＤＡ検出器を備える株式会社島津製作所のＬＣ ２０ＡＤシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ、移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：
Figure 2021119169
検出：（２１０ｎｍ〜４００ｎｍ）
実施例１． 一般的な合成経路
本発明の化合物は、例えば中心コアから調製することができる。一実施形態では、例えば中心コア構造１は、Ｘ１が窒素であり、ＰＧ＝保護基であるＮ−保護アミノ酸である。一実施形態では、中心コアをアミンとカップリングして、構造２のアミドを生成する（ここでＬ−ＢはＣ（Ｏ）Ｎ部分を含む）。次いで、構造２を脱保護して構造３を生成することができる。構造３を構造４（Ａ−ＣＯＯＨ）とカップリングして、第２のアミド結合を生成し、式Ｉ内の化合物を形成する。その化学反応を経路１に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、中心コア構造５を複素環式又はヘテロアリール化合物と反応させて、構造６の化合物を生成する。一実施形態では、構造６を脱保護して、カルボン酸構造７を生成する。一実施形態では、構造７をアミンとカップリングして、式Ｉの化合物を生成する。この化学反応を経路２に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造８を脱保護して、構造９であるアミンを生成する。次いで、構造９をカップリングして、構造６であるアミドを生成する。次いで、構造６を脱保護して、構造７であるカルボン酸を生成する。次いで、構造７をカップリングして、式Ｉの範囲内のアミドを形成する。その化学反応を経路３に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、ヘテロアリール部分又はアリール部分４−１を中心コアとカップリングして、４−２を生成する。その保護された酸４−２を脱ブロック化して、カルボン酸４−３を形成する。次いで該カルボン酸をカップリングして、アミド（Ｌ−Ｂ）を形成し、それが４−４である。そのヘテロアリール部分又はアリール部分Ａ’を次いで更に誘導体化して、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の位置に置換基を付加して、式Ｉの化合物を生成することができる。この化学反応を経路４に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造５−１を構造５−２の酸とカップリングして、構造５−３を生成する。その構造５−３のカルボン酸を脱ブロック化して、構造５−４のカルボン酸を生成する。構造５−４のカルボン酸をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合物である生成物のアミド（Ｌ−Ｂ）を形成する。この化学反応を経路５に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造１０のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１１の
化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造１１を構造１２とカップリングして、構造１３を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ１は、脱離基である。幾つかの実施形態では、該ＬＧ１は、ハロゲン化物である。構造１３をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造１４を生成する。幾つかの実施形態では、構造１３を、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造１４を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造１５を生成する。構造１５を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路６に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造１７のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造１８の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物１８を、経路６による構造１２の活性化エステル（式中、ＬＧ１はハロゲンであってよい）とカップリングして、構造１９を生成する。
構造１９をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造２０を生成する。幾つかの実施形態では、構造１９は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造２０を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造２１を生成する。構造２１を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路７に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造８−１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造８−２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。構造８−２を構造８−３とカップリングして、構造８−４を生成する。幾つかの実施形態では、ＬＧ１は、脱離基である。幾つかの実施形態で
は、該ＬＧ１は、ハロゲン化物である。
構造８−４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造８−５を生成する。幾つかの実施形態では、構造８−４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造８−５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造８−６を生成する。構造８−６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物を生成する。この化学反応を経路８に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造９−１のヘテロアリール化合物をアシル化して、構造９−２の化合物を生成する。ここでＬＧは、脱離基である。一例として、該脱離基はハロゲン化物、例えば臭化物であってよい。化合物９−２を、構造９−３の活性化エステル（式中
、ＬＧ１はハロゲン化物であってよい）とカップリングして、構造９−４を生成する。構造９−４をアリール化合物、ヘテロアリール化合物又は複素環式化合物とカップリングして、構造９−５を生成する。幾つかの実施形態では、構造９−４は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又は複素環式ボロン酸、有機金属触媒、塩基及び有機溶媒で処理する。幾つかの実施形態では、上記有機金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。幾つかの実施形態では、上記塩基は、炭酸セシウムである。幾つかの実施形態では、上記有機溶媒は、ＤＭＦである。構造９−５を、有機酸、例えば限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸で処理して、構造９−６を生成する。構造９−６を経路１による構造３とカップリングして、式Ｉ内の化合物が生成される。この化学反応を経路９に示す。
Figure 2021119169
代替的な実施形態では、構造１０−１をアミンとカップリングして、アミド（Ｌ−Ｂ）及び構造１０−２を生成する。構造１０−２をアミンとカップリングして、式Ｉ内の化合
物を生成する。この化学反応を経路１０に示す。
Figure 2021119169
実施例２． 中心シントンの例
Figure 2021119169
 ＺＡはハロゲンである。
一実施形態では、重水素化Ｌ−プロリンシントンを開示する。重水素化シントンとしては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2021119169
構造Ａを酸化重水素で処理して、構造Ｂを生成することができる。Barraclough, P. et
al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491、及び国際公開第２０１４／０３７４８０号（１０３頁）を参照されたい。構造Ｂを還元して構造Ｃを生成することができる。Barraclough, P. et al.
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655、Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491を参照されたい。構造Ｃを光延反応条件で処理して、構造Ｄを生成することができる。構造ＢをＤＡＳＴで処理して、構造Ｅを生成することができる。国際公開第２０１４／０３７４８０号を参照されたい。構造Ａを重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｆを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。化合物Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｂを重水素化還元剤、例えば重水素化ホウ素ナトリウムで処理して、構造Ｇを生成することができる。構造ＧをＤＡＳＴで処理して、構造Ｈを生成することができる。構造Ｆを使用して構造Ｋを生成することができる。Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82を参照されたい。構造Ｇを使用して構造Ｉを生成することができる。構造ＪはHruby, V. J. et al. J. Am.
Chem. Soc. 1979, 101, 202-212に従って調製することができる。構造Ａ〜Ｊを使用して
式Ｉの化合物を調製することができる。
実施例３． 中央Ｌ−Ｂシントンの調製
Figure 2021119169
経路１ａでは、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，５−ジカルボン酸，５−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）−、ＣＡＳ ２０９２６９−０８−９を、Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144に記載のように調製す
ることができる。工程２では、保護アザスピロ［２．４］ヘプタンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路１ｂでは、（４Ｓ）４−オキサゾリジンカルボン酸のヒドロクロリドをアミン保護試薬で処理する。一実施形態では、アミン保護試薬は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、３，４−オキサゾリジンジカルボン酸，３−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（４Ｓ）−はJPM2 Pharmaceuticalsから市販されている。一実施形態では、反応は有機溶媒中、塩基の存在下で行う。一実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。工程２では、保護４−オキサゾリジンカルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除
去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路１ｃでは、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸、ＣＡＳ １１２９６３４−４４−１はArk Pharmから
市販されている。工程２では、カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程３では、保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
Figure 2021119169
経路２ａでは、市販のＢｏｃ−Ｌ−プロリンを有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路２ｂでは、Enamineから市販されている（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路２ｃでは、Manchester Organicsから市販されている（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。
経路２ｄでは、Chem-Impexから市販されている（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸を有機溶媒、塩基及びカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングして、アミド結合であるＬ−Ｂ部分を生成する。一実施形態では、アミンは（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンである。一実施形態では、有機溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。一実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵである。工程２では、Ｂｏｃ保護基を除去する。一実施形態では、出発物質を有機溶媒の存在下で酸と反応させる。一実施形態では、酸は４Ｎ塩酸である。一実施形態では、有機溶媒はジオキサンである。この化学反応をスキーム２に示す。
中心−Ｌ−Ｂ−シントンへと容易に変換することができる更なる出発物質としては、Ark Pharmから入手可能な（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ＣＡＳ ９０１０４−２１−５；Ark Pharmか
ら購入されるシクロペンタ−１−エン−１，２−ジカルボン酸、ＣＡＳ ３１２８−１５−２；FCH Groupから市販されているイミダゾール，１Ｈ−イミダゾール−１，２−ジカ
ルボン酸，１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチルエステル、ＣＡＳ ５５３６５０−００−３；Chem Impexから購入することができるＢｏｃ−Ｌ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；国際公開第２００４／１１１０４１号に開示の手順に従って調製することができる化合物：
Figure 2021119169
 ；Aldrich Chemical Co.から入手可能な（Ｓ）−Ｂｏｃ−５−オキソピロリジン−２−カ
ルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］ヘキサン−２−カルボン酸；Alfa Aesarから入手可能な（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−チアゾリジン−２−カルボン酸；Arch Bioscience
から入手可能な（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸；Ark Pharmから入手可能な（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸；国際公開第２００４／００７５０１号に開示のように調製することができる１，２−ピロリジンジカルボン酸，３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−，１−（１，１−ジメチルエチル）エステル，（２Ｓ，３Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃｂｚ基を除去することができ、アミノ基をアルキル化して、本発明の中心コア化合物を生成することができる。
化合物：
Figure 2021119169
 は、Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7によって開示されているように調製
することができる。
化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Novartisの特許文献２に従って混合物として調製することができ、位置異性体をカップリングした後、最終的に分離して、中心コア−Ｌ−Ｂシントンを生成することができる。化合物（Ｓ）−Ｂｏｃ−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸はAldrich Chemical Co.から入手可能である。
実施例４． 活性化合物の実施形態の例
図面に本明細書に記載の活性化合物の部分、すなわちＡ、Ｂ、Ｌ及び中心コアの付加的な例を提示する。Ａ、Ｂ、Ｌ及び中心コアの全ての組合せは具体的かつ個別に開示されるとみなされ、効率のためだけにグループ分けして提示される。
実施例５． 式Ｉの選択されたアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物の合成
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１９７）の合成
Figure 2021119169
 MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)の手順に従って、５−ブロモインドールから１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（Ｓ２）を作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の３．９ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンと、２．６３ｍＬ（１８．０２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと、２．５０ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を５時間還流した。その後、該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との１：１混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に取った。２つの層を分離し、有機層を水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。最後に有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬのヘプタンとともに３０分間撹拌し、氷浴で冷却して濾過し、固体を冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。このクリーム色の固体を高真空下で乾燥させ、５．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の３５１ｍｇ（１当量）のＳ３、（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（２３０ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２当量）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５当量）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物（酸とエステルとの７：３混合物）を、次の合成工程で直接使用した。
２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−
１−イル）酢酸（Ｓ５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２０ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。その反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
先の工程からの化合物Ｓ５（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加した。それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。その反応の完了がＨＰＬＣによりモニタリングされた後に、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇのＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出されるＩＳＣＯ）により精製することで、Ｓ６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．６１（ｍ，７Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．６４，−１７５．７９。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６４３；実測値６４４。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンヒドロクロリド（Ｓ２）
溶媒（ジオキサン４００ｍＬ、Ｈ２Ｏ １００ｍＬ）中のＳ１（３０ｇ）と、Ｓ１ａ（６０ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（９１ｇ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１９．２５ｇ）との混合物を圧力容器において５分間アルゴンでパージし、１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。その後、精製された材料をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。溶媒を除去し、残った固体をＩＰＡ−ヘプタン（１／１）で洗浄してＳ２を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
Ｓ３（５３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２氷冷溶液２０ｍＬに１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．３３３ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間継続した後、固体Ｓ４（６４０ｍｇ、１．１当量）を添加し、続いて１．１２ｍＬのｉＰｒ２ＮＥｔ（３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了をモニタリングした後、該反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣで溶出させるＩＳＣＯ）によって精製し、Ｓ５を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ６）
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートＳ５（７００ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了をモニタリングした後、
減圧下で溶媒を除去した。残った残渣１９７を次の合成工程（スキーム１のＳ６の作製）で直接使用した。
実施例６． 本明細書に記載されるアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物の付加的な例示的な合成
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２０）
Figure 2021119169
工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
表題の化合物は、５−ブロモインドールから、MacKay et al.の手順（MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.）に従って調製した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（３．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．６３ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭと水との１：１混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に取った。２つの層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最後に、該有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬのヘプタンとともに３０分間、撹拌し、氷浴中で冷却し、濾過し、その固体を冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。このクリーム色の固体を高真空下で乾燥させることで、５．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートを得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−
インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３５１ｍｇ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（２５０ｍｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（７００ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５当量）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程４：２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２０）
２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加した。それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ １Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．７４，−１７５．７８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．５８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
Figure 2021119169
工程１：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｓ２）
ＴＦＡ（１６０ｍＬ）及び硫酸（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１０ｇ）の混合物を室温で４時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を氷中に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることで、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９．８ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．６７ｍＬ、１．１当量）及び炭酸カリウム（６．３２ｇ、１．１当量）の混合物を５時間、還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭと水との混合物に取った。２つの層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテートを得た。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１）
２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２６９ｍＬ、５当量）を添加した。それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジ
ン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），５．４７−５．６２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．７５，−１７５．８７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（８２ｍｇ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１０
０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（５ｍＬ）に取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４５ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（５０ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２５ｍＬ＋５ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），５．４８−５．７６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），８．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主） δ −１２６．６９，−１７５．８６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ）、２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７１ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０）
２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（
３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．９６（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７８ −３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），５．４５−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．７０，−１７５．８８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８５。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−
イル）アセテート（２１１ｍｇ）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１３５ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２）
２−（３−カルバモイル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），５．９５−５．７４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）
δ −１２５．２５，−１７５．８７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１．５ｇ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９９８ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次いで固体の６−ブロモピリジン−２−アミン（１．３ｇ、１．１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（３．３４ｍＬ、３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル−２−オキソエチル）５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１３５ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル−２−オキソエチル）５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、それに引き続き（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１２６ｍｇ）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反
応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００）：（主回転異性体） δ ０．７５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８−７．８８（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル−２−オキソエチル）５−（（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ）、２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７１ｍｇ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、
１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル−２−オキソエチル）５−（（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（２−ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３１ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、それに引き続き（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．７４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．５９ｇ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９９８ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次いで固体の６−ブロモピリジン−２−アミン（１．３ｇ、１．１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（３．３４ｍＬ、３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ）、（４−モルホリノフェニル）ボロン酸（２２４ｍｇ）、炭酸セシウム（５８５ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７７ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１８ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）
δ ２．０７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．８６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．７０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主） δ −１７５．７０。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１．１３ｇ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（７３１ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。この温度で撹拌を３時間、継続し、次に２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンヒドロクロリドの固体（１．３ｇ、１当量）を添加し、引き続きＤＩＥＡ（２．４５ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣を、次の合成工程で直接使用した。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１１ｍｇ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（８２ｍｇ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、２当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（上記反応からの粗生成物）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６）
先の工程からの２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３１ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）２−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１３１ｍｇ、１当量）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、２．１当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２５ｍＬ＋５ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製することで、６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．７３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主） δ −１２６．５４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021119169
工程１：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン（Ｓ２）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５ｇ、１当量）の溶液に、ヨウ素（３７．２ｇ、１．５当量）及び水酸化カリウム（１３．７ｇ、２．５当量）を０℃で添加した。その反応混合物を室温で１２時間、撹拌し、次に１０％の水性チオ硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。得られた固体（１５ｇ）をＭＴＢＥでスラリー化させ、濾過し、乾燥させた。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジ
ン（１４ｇ、１当量）及び炭酸カリウム（８．３ｇ、１．２当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（８．９ｍＬ、１．２当量）を室温で滴加し、得られた混合物を５０℃で３時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた材料は、更なる精製を行わずに次の工程に採用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン−１−イル）アセテート（１２．５ｇ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．５ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．９ｇ、０．１当量）、水（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（１２５ｍＬ）の混合物を、１００℃で窒素雰囲気下において５時間、撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題の化合物を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（Ｓ５）
水性エタノール（１４３ｍＬ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（２９ｍＬ／１１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（５．７ｇ、１当量）、アセトアルドキシム（２．３ｇ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２ｇ、０．０５当量）及びＰＰｈ３（０．５４ｇ、０．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下において３時間、９０℃に加熱した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題の化合物（３．５ｇ）を得た。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９）
Figure 2021119169
工程１：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を脱ガスし、アルゴンによる再充填を３回行った。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下において添加し、その反応混合物を８５℃の油浴中で一晩加熱した。その溶液に、追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で更に２４時間、反応を維持した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残りの残渣を１０％の水性クエン酸（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水相を蒸発乾固させた。残りの固体をシリカゲルのパッドに通し、メタノールでフラッシングした。そのメタノール溶液を濃縮し、トルエンと一緒に同時蒸発させた。得られた固体を高真空下で乾燥させ、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
工程２：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９）
２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残りの残渣を分取ＨＰＬＣにかけることで、４０．９ｍｇの表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．８４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．７７，−１７５．８５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１７。
スキーム１８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１６）の合成
Figure 2021119169
工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（Ｓ２）
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンは、５−ブロモインドールから、MacKay et al.の手順（MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.）に従って調製した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（３．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．６３ｍＬ（１８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、還流させた。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭと水との１：１混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に取った。２つの層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最後に、該有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬのヘプタンとともに３０分間、撹拌し、氷浴中で冷却し、その固体を濾過し、冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し
た。その固体を高真空下で乾燥させることで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（５．６ｇ）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３７９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．２当量）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．４当量）、（Ｓ）−（−）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（４０ｍｇ）及びトルエン（８ｍＬ）の混合物を５分間、アルゴンでパージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、その反応混合物を１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン中のグラジエント）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートのＴＦＡ塩（Ｓ５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−オキソエチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５％のＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に０℃〜５℃で取り、得られた反応混合物を０℃〜５℃で２４時間、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
工程４からのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートのＴＦＡ塩をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、過剰量）を添加し、次いで引き続きＡｃＣｌ（０．０２ｍＬ、１当量）を０℃〜５℃で添加した。１０分間、撹拌した後に、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。残りの材料を、次の工程で直接使用した。
工程６：２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ７）
先の工程からのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を、次の合成工程で直接使用した。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ８）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程６からの２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、３当量）を添加し、引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１０８ｍｇ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出）により精製することで、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）
δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．６１（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２８．５６，−１７８．５１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートのＴＦＡ塩（９０ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）を添加し、引き続き塩化メチルスルホニル（０．０６ｍＬ）を０℃〜５℃で添加した。１０分間、撹拌した後に、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。残りの材料を、次の工程で直接使用した。
工程２：２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。表題の化合物を、次の工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、４当量）を添加し、引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１０２ｍｇ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，８Ｈ），３．９５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２８．４９，−１７８．４１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中で５分間、アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、上記圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残りの粗生成物を、次の合成工程で直接使用した。
工程２：２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートをジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られた反応混合物を室温で４時間、撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を、次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２８）
表題の化合物は、２−（３−アセチル−５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドについて先に記載したのと同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０５−２．０７（ｓ，３Ｈ），δ ２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．５０（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．６８（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．６４，−１７５．８１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮することで表題の化合物を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０容量）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．５１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ１、１．３５ｇ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．２ｇ、１．１当量）及び酢酸カリウム（１．１３ｇ、３当量）の混合物をアルゴンで５分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８８ｍｇ、０．０６当量）をアルゴン下において添加し、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を分離し、ブライン（３×３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン中のグラジエント）によって精製することで、９７５ｍｇ（収率６４％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２、１００ｍｇ、１当量）、５−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジン（Ｓ３、６２ｍｇ、１．２当量）及び炭酸セシウム（２３０ｍｇ、２．８当量）の混合物をアルゴンで５分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６当量）をアルゴン下において添加し、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍｌ）で希釈した。次いで、有機層を分離し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製することで、１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）を黄色の固体として得た。
工程３：２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
上記からのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに取り、得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を次の合成工程で直接使用した。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ７）
先の工程からの２−（３−アセチル−５−（５−クロロ−６−メチル−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ５、１００ｍｇ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７ｍＬ、３当量）を添加し、それに引き続き（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ６、１１０ｍｇ、０．９５当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を
ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、表題の化合物Ｓ７（８１ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．５５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．７２（ｍ，６Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６．６５，−１７５．７８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．６１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６１。
ｒａｃ−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）アクリルアミド（Ｓ２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２’クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３２８ｍｇ）及びＴＥＡ（０．５３ｍＬ、１．２当量）の溶液に塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ、１．２当量）を滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン中のグラジエント）によって精製することで、Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル
）アクリルアミド（２９９ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
工程２：Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｓ３）
トルエン（１５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）の混合物中のＮ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）アクリルアミド（２９９ｍｇ）の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（１．１ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させた。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン中のグラジエント）によって精製することで、Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、３１％）を透明な油として得た。
工程３：ｒａｃ−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｓ５）
２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９３ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ、３当量）中に溶解させた。これに続いてＮ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０、１００ｍｇ、１．０３当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）
δ ２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｂｒ，３Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２８．７８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９。
工程４：ｒａｃ−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボキサミド（Ｓ６）
氷酢酸（５ｍＬ）中のｒａｃ−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｍｇ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、揮発性物質を真空で除去した。残りの物質をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮの水中のグラジエント）によって精製す
ることで、ｒａｃ−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’ビフェニル］−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（５．３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｓ１、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２．４０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄｄ，Ｊ ＝４３．１，２３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２５９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄｄ，Ｊ＝３７．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ２）
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加した。得られる混合物を２回脱ガスし、Ｈ２（バルーン）雰囲気において２時間撹拌した。濾過後に濾液を濃縮することで、化合物Ｓ２（０．１０ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の化合物Ｓ２（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（０．０７６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物にＥＥＤＱ（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ３（０．０８ｇ、収率４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ｓ３（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で飽和ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮することで、化合物Ｓ４（０．０６ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ５（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ４（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ６（２０ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ２）
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（６．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ２（２．５ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ３）
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．６４ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３（０．１９ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ４）
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（０．１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加した。得られる混合物を２回脱ガスし、Ｈ２（バルーン）雰囲気において２時間撹拌した。濾過後に濾液を濃縮することで、化合物Ｓ４（０．１３ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ４（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ５（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ５（０．１５ｇ、収率６０％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｓ５（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で飽和ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮することで、化合物Ｓ６（０．１１ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ８）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ７（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ６（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ８（２０ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：８．９８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１６Ｈｚ，２Ｈ），５．４１−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２
−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２．２０，１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ ＝３３．８０，１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（２６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２１．８ｇ、２２２．１ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２．６ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）の混合物に一度に添加した。得られる混合物を９０℃で窒素下において３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、ジオキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製することで、表題の化合物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
Ｋ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の化合物Ｓ３（０．２００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｓ２（０．１０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９５℃でアルゴン下において３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ＋１０ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製することで、表題の化合物を得た。
工程３：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ４（２００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られる混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮することで粗生成物Ｓ５を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ７）
化合物Ｓ５（１０５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍＬ）を添加した。これに続いて（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０９６ｇ）を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ＋５ｇの固体ＮａＣｌ）に添加し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製することで、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４７（Ｓ，３Ｈ），２．４８（Ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．６３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ −１７５．６１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ウンデカ−１０−エニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンジル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｓ２）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（２０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）のドライアイス／エタノール冷却溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（５２ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。添加後に反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１０．５ｇ、１．４３ｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→５０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ２（１０ｇ、収率４０％）を黄色の油として得た。
工程２：（５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｓ３）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１８．０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）の氷水冷却溶液にＮａＢＨ４（４．３ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ３（１０ｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。
工程３：２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ３（１７．０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（１５．７ｇ、０．１０６ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（
２２．４ｇ、０．０８５ｍｏｌ）の氷水冷却溶液にＤＩＡＤ（２８．７ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ４（１０ｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。
工程４：（５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（Ｓ５）
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の化合物Ｓ４（１４ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．２８ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濃縮に続いて、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物Ｓ５（６ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンジルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ５（３．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ６（３．９４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．８２ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１２．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ７（１．２ｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンジルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ８）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ７（１．１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム塩（０．６５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で窒素下において添加した。得られる混合物を窒素下において８０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ８（０．９ｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンジル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ９）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ８（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮することで粗Ｓ９（０．８ｇ）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ１１）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｓ１０（１１．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１０．８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１２．７ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を添加した。添加後に混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ１１（１１．６ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテー
ト（Ｓ１２）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ１１（５．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４．２ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液に室温で窒素下において添加した。反応混合物を窒素保護下において１２０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→７：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ１２（５．０ｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ１３）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１２（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．２６５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で窒素下において添加した。反応混合物を窒素保護下において１２０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→２：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ１３（０．２ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。
工程１１：２−（ウンデカ−１０−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ１６）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｓ１４（５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）及びカリウム塩（４．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→１０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ１６（５ｇ、収率７８％）を黄色の油として得た。
工程１２：ウンデカ−１０−エン−１−アミン（Ｓ１７）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｓ１６（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．９２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、粗化合物Ｓ１７（２ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。
工程１３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（ウンデカ−１０−エニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ１８）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１３（７５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び化合物Ｓ１７（３３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１→１：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ１８（７０ｍｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。
工程１４：２−（３−アセチル−５−（２−（ウンデカ−１０−エニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ１９）
ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１８（０．２ｇ、０．３８４ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．０１５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、クエン酸水溶液で酸性化することでｐＨ５に調整した。得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物Ｓ１９（０．１５ｇ、収率８８％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。
工程１５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ウンデカ−１０−エニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンジル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ２１）
ＨＡＴＵ（７７６ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１９（４３０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ１８（４４６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９９ｍｇ、４．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ２０（５００ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。
（Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エタノール
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチルピリジン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のドライアイス／エタノール冷却溶液にＬＤＡ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に反応混合物を室温で３０分間撹拌し、−７０℃に冷却した。これに続いて化合物Ｓ１（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル＝１００：１→４：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ２（６０ｍｇ、収率３５％）を黄色の油として得た。
工程２：（Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エタノール（Ｓ３）
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を少量ずつ添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮することで、粗化合物（５０ｍｇ、収率９５％）を黄色の油として得た。この物質を精製することなく次の合成工程で使用した。
６−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２８８）
Figure 2021119169
工程１：エチル−６−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、２０容量）中のエチル６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（エトキシカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：エチル６−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（Ｓ６）
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を、ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に０℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ６を得た。
工程４：６−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（Ｓ７）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中の化合物Ｓ６（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（３．３当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌでクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ７を得た。
工程５：６−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２８８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ７（１当量）の溶液に、０℃でＮＨ４Ｃｌ（３当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（２．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）で希釈した。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物２８８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリ
ジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２９１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の３−ヨード−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（１当量）の溶液に化合物Ｓ２（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２９１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物２９１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．
９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ ＝２１．６０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３４．５０，１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２９７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２−ブロモ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール（１当量）の溶液に化合物Ｓ２（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ
［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２９７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物２９７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３７．６０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．５７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−（（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３１６）
Figure 2021119169
工程１：２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）−５−ブロモピリミジン（Ｓ３）
ＴＨＦ（１０容量）中の２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−オール（１．２当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＮａＨ（１．３当量）を添加し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に化合物Ｓ１（１．２当量）を添加し、得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（２−（（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に化合物Ｓ４（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ５を得た。
工程３：２−（５−（２−（（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ６）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ５（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程４：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−（（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３１６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ６（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２２．４０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ ＝２０．２０，１８．００Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１６。
（４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３２０）
Figure 2021119169
工程１：１−（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（Ｓ２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．０１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（１．０Ｍ、６．７１ｍＬ、１．５当量）中のＥｔ２ＡｌＣｌにより０℃で１時間処理した。ＤＣＭ（ｍＬ）中のＡｃＣｌ（０．４７９ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。この混合物に５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。得られるレンガ色の固体を濾過により回収し、乾燥させることで、１−（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（０．６２ｇ）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（０．６２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．３７５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．８８ｇ）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＤＭＦ−水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリミジン（０．６１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。混合物を８０℃でアルゴン雰囲気下において３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．８５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程４：２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（０．１０２ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及び無水Ｎａ２Ｓ（０．１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で５時間加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製することで、２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（０．０６４ｇ）を黄色の固体として得た。
工程５：（４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（６４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（７７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物をＴＢＴＵ（９５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）により室温で１時間処理した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製することで、（４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（８１ｍｇ）を得た。
（４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３２８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１０１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１０１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物をＴＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）により室温で１時間処理した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（０．０９９ｇ）を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてベンジルアミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。１，４−ジオキサン（３容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１当
量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−フェネチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において２−フェニルエタン−１−アミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（フェネチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。１，４−ジオキサン（３容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（フェネチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−フェネチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下におい
て３−フェニルプロパン−１−アミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（３−フェニルプロピル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。１，４−ジオキサン（３容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（３−フェニルプロピル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において４−フェニルブタン−１−アミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（４−フェニルブチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（４−フェニルブチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６８５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−フェネチルピロリジン−２−カルボキサミド（６８６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６８６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６８７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６８７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６８８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６８８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５６−５．２１（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）：
ＴＨＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（２．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃で冷却した。得られる混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）
ＤＣＭ（２０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをＤＭＳＯ（１０容量）中に溶解させ、シアン化ナトリウム（３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。得られる混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
メタノール（５容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（１．２当量）及びトリエチルアミン（２当量）を添加した。反応混合物を室温で３．５ミリバール圧にて水素雰囲気下において１６時間撹拌した。得られる混合物を濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ６）
ＴＨＦ（１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
Ｎ−（２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｓ７）
１，４−ジオキサン（２容量）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−（フェニルスルホンアミド）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１
当量）の溶液に、０℃でジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、Ｎ−（２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドを得た。
Ｎ−（２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（６９７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６９７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，６Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４４２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物４４２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．５３−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．５７−５．２０（ｍ，３Ｈ），４．８８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−フェネチルピロリジン−２−カルボキサミド（４４３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（
１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物４４３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．５４−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４４４）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物４４４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．５７−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４６１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物４６１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．５５−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ−（２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（５１０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ１（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，６Ｈ），５．４５−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において３−ブロモアニリン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５０７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル
）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５０９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５２４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．５１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−クロロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において３−クロロアニリン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５０８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５６８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ
，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５６９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．６２−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５５０）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
Ｓ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５５０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５７０）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エタン−１−アミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５７０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５７０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８５−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４７４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−アミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エ
ン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物４７４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−アミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を
精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４１（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下におい
て（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−アミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６１４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．４３（ｍ，３Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１ ．５０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２７）及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において２−（２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２７）及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。
得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ラセミ生成物を得た。このラセミ生成物をＳＦＣによって精製することで、化合物５２７を１つの異性体として得て、化合物５２６が別の異性体であった。
５２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，３Ｈ）。
５２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ ，１Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６１２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（Ｓ）−３−フルオロ−４−メチルペンタ−３−エン−２−アミン（１．２当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間
撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６１２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６１２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，３Ｈ），５．８３−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５９１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ジオキサン（２０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１．２当量）及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を９０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を５０℃に３時間加熱した。反応が完了した後に反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ５を得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物Ｓ５（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＭＳＣｌ（２．５当量）及びＮａＩ（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ６を得た。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５９１）
ＡＣＮ（１０容量）中の化合物Ｓ６（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（３当量）及び３−ブロモチエタン１，１−ジオキシド（２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。得られる固体を濾過し、乾燥させた後、分取精製によって精製することで、化合物５９１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ ，１Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（６４ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を添加した。これに続いてＢｏｃ２Ｏ（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（４４ｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０（Ｍ−５６＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３．１ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。アセトン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を０℃で滴加し、続いてＫＯＨ水溶液（５ｍＬ、１０ｗｔ％）を滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物（７．４ｇ、収率６４．８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ３（７．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと一緒に２回同時蒸発させることで、表題の化合物（７．５ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ４（７．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．０４ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６．２ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これを石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（６．７ｇ、収率８７．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物Ｓ５（４ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２．７２ｍｍｌｏ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃でＮ２下において一晩撹拌した。濾過後に水を添加し、得られる混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１→３０：１で溶出）によって精製することで、Ｓ６（４．２ｇ、収率９２．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＳ１（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１．０４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加し、反応物を１００℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１→１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（１．４９ｇ、収率８１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＣＭ中のＳ２（１．４９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、Ｓ３（１．１ｇ、収率８７．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
工程１：（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（（１−フェニルエチル）イミノ）アセテート（Ｓ２）
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（４２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）及びグリオキサル酸エチル（１８．３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することで、２（２３ｇ、収率９０．６％）を無色の油として得た。
工程２：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｓ２（２３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、１，３−シクロペンタジエン（１８．４８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１７ｇ、収率５７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｓ４）
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５ｗｔ％、０．３ｇ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で１時間撹拌した。セライトを通して濾過した後、固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液に濃ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）を添加した後、得られる混合物を減圧下で濃縮乾固させた。この手順を半結晶性残渣が形成されるまで数回繰り返した。残渣をＥｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ、５：１）中において０℃で１時間沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させることで、表題の化合物（５ｇ、収率８２．８％）を白色の
固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｓ５）
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ４（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。混合物を再び脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、表題の化合物（３．３ｇ、収率９８．５％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ６）
トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．８５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ５（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。得られる混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（３．６ｇ、収率７１％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（Ｓ７）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ６（３．６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、表題の化合物（３．２ｇ、収率９９．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ８）
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の化合物Ｓ７（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（４．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルピリジン（０．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固させることで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２．１ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
工程８：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（Ｓ９）
ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ８（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させることで、化合物Ｓ９（２．３ｇ、収率９９．７％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イ
ル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
Figure 2021119169
工程１：６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモマロンアルデヒド（１．５６ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１→５：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（５４０ｍｇ、収率２５．０％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＳ２（４９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した後、反応混合物を１００℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られる混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１→４０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（２９０ｍｇ、収率５８．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物
を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させることで、Ｓ５（２４０ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）酢酸
Figure 2021119169
工程１：メチル５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｓ２）
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（５０ｇ、０．３１８ｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１９０ｇ、１．５９ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで、表題の化合物（５４．０ｇ、収率９８．２％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７０（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：メチル１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の化合物Ｓ２（５４．０ｇ、０．３１６ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８７．１ｇ、０．６３ｍｏｌ）の混合物にＰＭＢＣｌ（５９．２ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却後に混合物をＬｉＣｌ水溶液（５００ｍＬ、１０％）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で再結晶化することで、表題の化合物（４０．４ｇ、収率４３．９％）を黄色の固体として得た。
工程３：メチル５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｓ４）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４００ｍＬ、１：１）中の化合物Ｓ３（４０．４ｇ、１３８．８ｍ
ｍｏｌ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩Ｈ２バルーン下において撹拌した。濾過後に濾液を濃縮乾固させることで、表題の化合物（３３．７ｇ、収率９３．１％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−４−チオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｓ５）
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物Ｓ４（３３．７ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（３７．４ｇ、３８５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＢｒ２（４１．１ｇ、２５７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ＝９まで０℃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ／ＰＥ（１／１）で再結晶化することで、表題の化合物（２３．０ｇ、収率５５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキシレート（Ｓ６）
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０８ｍＬ）中の化合物Ｓ５（２３．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で再結晶化することで、表題の化合物（１２．２ｇ、収率５３．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキシレート（Ｓ７）
乾燥ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１７５ｍＬ、１：４）中の化合物Ｓ５（１２．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（１７．２ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（５．９２ｇ、５７．４５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。１時間０℃で撹拌した後、得られる混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ、５％）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（４．５９ｇ、収率３１．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボン酸（Ｓ８）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中の化合物Ｓ６（４．５９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×２、２０：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、表題の化合物（４．０４ｇ、収率９１．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボニルクロリド（Ｓ９）
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ７（４．０４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４時間撹拌した。冷却後に混合物を濃縮乾固させ、残渣をトルエンと一緒に２回
同時蒸発させることで、表題の化合物（３．７５ｇ、収率１００％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程９：５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（Ｓ１０）
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｓ８（３．７５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（３．２５ｇ、収率９２．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（Ｓ１１）
ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ９（３．２５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をトルエンと一緒に２回同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（３．０３ｇ、収率９４．９％）を褐色の固体として得た。表題の化合物を更に精製することなく繰り越した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）アセテート（Ｓ１２）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ１０（３．０３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．６２ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２．０１ｇ、収率６６．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）アセテート（Ｓ１３）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、９：１）中の化合物Ｓ１１（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メチルピリミジン−５−イルボロン酸（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下において３回脱ガスし、９０℃で４時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。冷却後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→２０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１２１ｇ、収率３８．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）酢酸（Ｓ１４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１２（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで、化合物Ｓ１３（１３０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。表題の化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）酢酸
Figure 2021119169
工程１：６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２）
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．４３ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の存在下で２−ブロモマロンアルデヒド（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩Ｎ２雰囲気下において撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１→１０：１）で溶出）によって精製することで、表題の化合物（３．０ｇ、収率２１．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ３）
丸底フラスコに６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．９７ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２９ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４．１４ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を充填した。反応混合物を８５℃で２時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、得られる混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→５：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（３．０５ｇ、収率８３．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）アセテート（２５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ
３）４（９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、４：１）中の化合物Ｓ３（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、９５℃で５時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２１１ｍｇ、収率６３．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ４（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することで、化合物Ｓ５（１４２ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。表題の化合物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンチル）ピロリジン−２−カルボチオアミド
Figure 2021119169
工程１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｓ２）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＳ１（５ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２３．４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を−７０℃で３０分間撹拌しながらＮ２雰囲気下において滴加した。添加後に反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．
２９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により０℃でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させることで、表題の化合物（８．１ｇ、収率８５．４％）を薄緑色の固体として得た。
工程２：２−（３−オキソシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ４）
ＭｅＯＨ（４４０ｍＬ）中のシクロペンテノン（５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（９ｇ、６１．１ｍｏｌ）のスラリーに、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過後に濾過ケーキを冷却ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（６．８ｇ、収率４８．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンタ−１−エニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｓ５）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５．３２ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）及びＳ４（５．９ｇ、２５．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（８．７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で続けて洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（６．３ｇ、収率６７．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程４：２−（３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンタ−２−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ６）
ＤＭＥ／水（１００ｍＬ／３０ｍＬ）中のＳ５（６．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び２（４．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓＦ（３．９６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下において３回脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＮ２雰囲気下において一度に添加した。得られる混合物を再び脱ガスし、７０℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、冷却し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（５．９ｇ、収率９６．４％）を淡色の（pale）固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンタ−２−エンアミン（Ｓ７）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＳ６（５．９ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）のスラリーにヒドラジン水和物（４．９４ｇ、８３．９ｍｍｏｌ、８５％）を添加し、反応混合物を還流で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを冷却ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮乾固させることで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製することで、Ｓ７（３．３ｇ、収率８８．８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンタンアミン（Ｓ８）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＳ７（３ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を添加した。得られる混合物をＮ２雰囲気下において脱ガスし、Ｈ２バルーン下に
おいて４５℃で３２時間撹拌した。濾過後に濾過ケーキをＥｔＯＨで２回洗浄した。合わせた濾液を濃縮することで、表題の化合物（２．３ｇ、収率７５．９９％）を泡状固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳ８（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（５２２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（５８０ｍｇ、収率５９．０４％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンチル）カルバモチオイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ１０）
トルエン（６Ｌ）中の化合物Ｓ９（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、濃縮乾固させた。（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（２２０ｍｇ、収率４８．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：４５５［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンチル）ピロリジン−２−カルボチオアミドヒドロクロリド（Ｓ１１）
化合物Ｓ１０（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／１．４−ジオキサン（１５ｍＬ、１Ｍ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、Ｓ１１（１７０ｍｇ、収率９０．６％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３５５［Ｍ＋１］＋。
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ）−メチル４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＰＯＣｌ３（２．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、氷冷ＤＭＦ（２．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＳ１（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で３０分間滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷２Ｍ ＮａＯＨ水溶液中にゆっくりと注いだ。得られる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、残渣を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→５：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１．９ｇ、収率８４．６％）を薄黄色の油として得た。
工程２：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ３）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１．９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ−７０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、残渣を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１．７ｇ、収率８８．８％）を無色の油として得た。
工程３：（３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液にジエチル亜鉛ヘキサン溶液（１Ｍ、１７．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、続いてジヨードメタン（４．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を−２０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を−２０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、残渣を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１．２ｇ、
収率７５．８％）を無色の油として得た。
工程４：（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（Ｓ５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ４（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝約３に酸性化した。得られる混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、表題の化合物（１１０ｍｇ、収率７８．２％）を白色の固体として得た。
工程５：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ６）
１，２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ５（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→２：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物Ｓ６（１２０ｍｇ、収率６７．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ２）
酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（６７５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＮａＣｌＯ水溶
液（１０ｗｔ％、６１．８ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃〜５℃で滴加した。反応物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液で処理し、酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）でトリチュレートし（triturated）、濾過し、濃縮することで、表題の化合物（５．０ｇ、収率２５．３％）を白色の固体として得た。
工程２：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ３）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、温度をおよそ０℃に維持しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした後、混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液（aqueous）を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝約２に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、表題の化合物（５．１ｇ）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ４）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（４．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１→４０：１）によって精製することで、Ｓ４（５．１ｇ、収率７３．０％）を薄黄色の油として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｓ５）及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ５ａ）
ｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−α（２２．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を両方の相が透明となるまで撹拌した後、混合物を０℃に冷却した。（Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの添加によって０℃でクエンチした後、室温にし、１時間撹拌した。ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、Ｓ５及びＳ５ａの混合物（３．８ｇ、収率６９．２％）を黄色の固体として得た。
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル及び１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ６）及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチ
ルシラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ６ａ）
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１→２０：１）によって精製することで、Ｓ６ａ（８００ｍｇ、収率１６．０％）及びＳ６（３．５ｇ、収率７０．０％）を黄色の油として得た。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ７）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。得られる混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１→２０：１）によって精製することで、所望の生成物（1．４ｇ、収率７０％）を黄色の油とし
て得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ８）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦを室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１→２：１）によって精製することで、Ｓ８（９５０ｍｇ、収率９０．０％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ２）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル（８６ｇ、０．３５４ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３５４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−７０℃で１時間滴加した。反応物を−７０℃で４５分間撹拌し、ヨードメタン（１００．５ｇ、０．７０８ｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸（５０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→２：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（５３ｇ、収率５８．２％）を薄黄色の油として得た。
工程２：（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ３）
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物Ｓ２（５３ｇ、０．２０６ｍｏｌ）の溶液に、−１０℃〜−１５℃でＮａＢＨ４（１０．９ｇ、０．２９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を−１５℃で６時間撹拌し、水（３００ｍＬ）の滴加によってクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、表題の化合物（４３ｇ、収率８０．５％）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ４）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物Ｓ３（４３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１８ｇ、９１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−６５℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（５６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を混合物に−６５℃で３０分かけて滴加した。反応物を−６５℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ）でクエン
チした。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）によって精製することで、表題の化合物（２３ｇ、収率５７．４％）を黄色の油として得た。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ５）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ５ａ）
ジエチル亜鉛（トルエン中１Ｍ、５７２ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を２０分かけて化合物Ｓ４（２３ｇ、９５ｍｍｏｌ）の冷却（−２３℃）トルエン（１１５ｍＬ）溶液に滴加し、反応物を−２０℃で３０分間撹拌した。クロロヨードメタン（３５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−２１℃で３０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を−２０℃で添加した後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られる混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエンで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物Ｓ５（２．２ｇ、収率９．１％）及びＳ５ａ（５．９ｇ、収率２４．３％）を黄色の油として得た。Ｓ５（Ｒｆ＝０．２，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：４．０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ）。Ｓ５ａ（Ｒｆ＝０．３５，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：４．６５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４２（２つのｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，１Ｈ）。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（Ｓ６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、１Ｍ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、化合物Ｓ６（１５０ｍｇ、収率５２．４％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ７）
１，２−ジクロロエタン中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって残渣を精製することで、化合物７（０．１６ｇ、収率６５．１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｓ８）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した後、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄することで、Ｓ８（１７０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（２５０）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ１）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（３４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、６−ブロモピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（６７０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（２１０ｍｇ、収率３１．２％）を白色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＳ３（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（１６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。得られる混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（４５ｍｇ、収率４５．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ４（４５ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で蒸発させることで、表題の化合物（４０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ６（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ５（２９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水及びブラインで希釈し、乾燥させ、濃縮することで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１０ｍｇ、収率９．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（２７１）
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ１）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄することで、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率９８．４％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３中のＳ２（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−アミン（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において一晩還流させた。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（１０ｍｇ、収率５．６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２７０）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ２）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。反応物を一晩Ｈ２バルーン下において室温で撹拌した。セライトを通して濾過した後、濾液を濃縮することで、表題の化合物（７５７ｍｇ、収率９４．６％）を得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＣＨＣｌ３中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３０９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−アミン（１４３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（１３５ｍｇ、３１．５％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄することで、表題の化合物（１０５ｍｇ、収率９６．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（７５ｍｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩還流させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（５ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３６，３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８８．（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２３１）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（３４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。次いで、６−ブロモピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（６７０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（２１０ｍｇ、収率３１．２％）を白色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
丸底フラスコに（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を充填した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濃縮乾固させることで、表題の化合物（５０ｍｇ、収率８４．７％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２−（３−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で
一晩撹拌し、水で希釈した。得られる混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（１５ｍｇ、収率１４．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８８（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２４９）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（３４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。次いで、６−ブロモピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（６７０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（１７０ｍｇ、収率２５．４％）を白色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
丸底フラスコに（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を充填し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（７５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２４９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（２０ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３０）
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（４６４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。次いで、６−ブロモピリジン−２−アミン（４４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（８９９ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（７９０ｍｇ、収率９２．１％）を白色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２）
丸底フラスコに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を充填した。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させることで、表題の化合物（５３５ｍｇ、収率９２．９％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３０）
表題の化合物を、例えばスキーム８１の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，２Ｈ）
，７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１０）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（１１０ｍｇ、収率９６．４％）を白色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル
）ピロリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（８０ｍｇ、収率９８．４％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＳ４（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（６０ｍｇ、収率３７．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７５（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．２８（ｍ，３Ｈ），４．４４−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝３７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６１１）
Figure 2021119169
工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（６５ｍｇ、収率５８．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮することで、表題の化合物（６０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６１１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＳ４（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（２５ｍｇ、収率２５．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−５−カルボキサミド（５１４）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（（クロロメチル）ジメチルシリル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（Ｓ２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びビス（クロロメチル）ジメチルシラン（６３６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下においてドライアイス／
アセトン浴内でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくりと添加した。添加後に反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水の滴加によってクエンチした。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１→３０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（６４０ｍｇ、収率７７．５％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（（クロロメチル）ジメチルシリル）プロパノエートヒドロクロリド（Ｓ３）
ＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（（クロロメチル）ジメチルシリル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（０．６２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（２８０ｍｇ、収率７９．４％）を黄色のシロップとして得て、これを次の工程で直接使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−１，５−ジカルボキシレート（Ｓ４）
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（（クロロメチル）ジメチルシリル）プロパノエートヒドロクロリド（４３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３０８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡを注射器により０℃でゆっくりと添加した。次いで、反応物を室温で４時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７６２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、得られる混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を洗浄し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１→６０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（２９０ｍｇ、収率６０．６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−５−カルボン酸（Ｓ５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−１，５−ジカルボキシレート（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ、１Ｍ）（２６８ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、表題の化合物（２０１ｍｇ、収率７２．７％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ６）
１，２−ジクロロエタン中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−５−カルボン酸（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１→２０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表
題の化合物（０．１５ｍｇ、収率７８．５％）を黄色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−５−カルボキサミド（Ｓ７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄することで、表題の化合物（７５ｍｇ、収率９９．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−５−カルボキサミド（５１４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１，３−アザシロリジン−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｓ８（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（３０ｍｇ、収率３９．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．５７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３７−０．２３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２７）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２８）
Figure 2021119169
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｓ２）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を添加し、反応混合物をＮ２下において３回脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、表題の化合物（７１０ｍｇ、収率９９％）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ３）
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物Ｓ２（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（２２８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、６−ブロモピリジン−２−アミン（２７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：酢酸エチル＝１００：０→１００：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（４００ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４ａ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４
ｂ）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物Ｓ３（３０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ４Ｃｌ（８７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４３２ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（３１２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られる混合物を水、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：酢酸エチル＝２０：１→２：１で溶出）によって精製することで、Ｓ４ａ及びＳ４ｂ（２２８ｍｇ、収率６７％）の表題混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５ａ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５ｂ）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物Ｓ４ａ及びＳ４ｂ（２２８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ２雰囲気下において添加した。反応物を初めにこの温度で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：酢酸エチル＝５０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、Ｓ５ａ及びＳ５ｂ（９５ｍｇ、収率４２％）の混合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６ａ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６ｂ）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ５ａ及びＳ５ｂ（９５ｍｇ、０．２２２ｍｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させることで、Ｓ６ａ及びＳ６ｂ（８０ｍｇ、収率８２％）の混合物を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−３−アジド−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ８ａ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−アジド−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ８ｂ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ６ａ及びＳ６ｂ（７４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ７（７６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、得られる混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→５０：１で溶出）によって精製することで、Ｓ８ａ及びＳ８ｂ（１０１ｍｇ、収率７２％）の混合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−３−アミノ−Ｎ−（６−
ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２７）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２８）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８．８ｍＬ、１０：１）中の化合物Ｓ８ａ及びＳ８ｂ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ３（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に６０時間加熱した。冷却後に混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物４２７（１６ｍｇ、収率１７．１％）及び４２８（５ｍｇ、収率５．２％）を白色の固体として得た。
４２８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．６，１２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４２９：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６３（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトアミド−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５１２）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５１３）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２ａ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２ｂ）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、５：１）中の化合物Ｓ１ａ及びＳ１ｂ（５８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ３（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に７０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｓ２ａ及びＳ２ｂ（５００ｍｇ、収率９１％）の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３ａ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトアミド−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３ｂ）
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ２ａ及びＳ２ｂ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、Ｓ３ａ及びＳ３
ｂ（１３０ｍｇ、収率９７％）の混合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４ａ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ３ａ及びＳ３ｂ（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮することで、Ｓ４ａ及びＳ４ｂ（１００ｍｇ、収率７８％）の混合物を更に精製することなく得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトアミド−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５１２）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５１３）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ４ａ及びＳ４ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｓ５（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、５１２（４１ｍｇ、収率２１％）及び５１３（１４ｍｇ、収率７％）の混合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５１２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４０−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５１３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（３４６）
Figure 2021119169
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１１４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に６−ブロモピリジン−２−アミン（８６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＥＥＤＱ（２２３２ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９５０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で一晩Ｎ２雰囲気下において撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１→２：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２０８ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ２（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６ｍＬ）を添加した。反応物を１３０℃で４０分間マイクロ波条件下において撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→２０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２０ｍｇ、収率９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（２０ｍｇ、収率９７％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（３４６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ４（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｓ５（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、表題の化合物３４６（３ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７。９２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３９３）
Figure 2021119169
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ジベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ジベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１０．５ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）の混合物にｍ−ＣＰＢＡ（７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間還流させた。室温に冷却した後、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０％、２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→２０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物Ｓ２（５ｇ、収率４５％）及び化合物Ｓ２ａ（１．８ｇ、収率１７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ２（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（５ｍＬ）を添加した。反応物を１３０℃で３時間マイクロ波反応器内において撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→２０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（４３０ｍｇ、収率７３％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ジベンジル４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ４）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｓ３（４３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加し、反応物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（６５４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の添加後に反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。反応物をＬｉＣｌ水溶液（１０％、４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→１０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物Ｓ５（４３０ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｓ５）
化合物Ｓ４（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（２０ｍＬ、１８％、ｗ／ｗ）に０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（３１０ｍｇ、収率９０．０％）を薄黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ５（２９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１→１０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２９０ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ６（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加し、反応混合物を室温で１６時間Ｈ２バルーン下において撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、表題の化合物（２００ｍｇ、収率９９％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ８）
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物Ｓ７（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加し、反応物を０℃で３時間撹拌し、続いて６−ブロモピリジン−２−アミン（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取（pre）−ＴＬＣにより精製することで、表題の
化合物（３０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ９）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ８（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮することで、表題の化合物（３１ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３９３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ８（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｓ９（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３４− ５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１イル）アセチル）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルアセテート（４５２）
Figure 2021119169
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２カルボン酸（Ｓ２）
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，３−ジカルボキシレート（２．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を添加し、反応物を室温でＨ２バルーン下において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、表題の化合物（１．４ｇ、収率９７．５％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６−オキサ−３アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（３３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＥＤＱ（８６５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩を撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１）によって精製することで、表題の化合物（１６０ｍｇ、収率２３．８％）を褐色の固体として得た。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）
ＴＨＦ（０．０５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６−オキサ−３アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（８４１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を封管内で添加した。次いで、反応物を１３５℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１→４：１）によって精製することで、表題の化合物（４６ｍｇ、収率２１．９％）を白色の固体として得た。
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトキシ−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アセチル（１４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、表題の化合物（２２ｍｇ、収率４１．５％）を薄黄色の油として得た。
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルアセテート（Ｓ６）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトキシ−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させることで、表題の化合物（２０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−３−イルアセテート（Ｓ７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ６（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｓ７（１７．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（８．６ｍｇ、収率２７．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３９２）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３８３）
Figure 2021119169
工程１：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させることで、表題の化合物Ｓ２（５０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３９２）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３８３）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ２（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｓ３（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３９２（５．６ｍｇ、収率７．１％）及び３８３（３．９ｍｇ、収率４．９％）を白色の固体として得た。
３９２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，３Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，７Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３８３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）
，５．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４１６）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４１７）
Figure 2021119169
工程１：（３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→２：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１４０ｍｇ、収率７４％）を無色の油として得た。
工程２：（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（Ｓ４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化した。得られる混合物をＥｔＯＡ
ｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。
工程３：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ５）
１，２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ３（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（２１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→２：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（５５ｍｇ、収率２９．３％）を白色の固体として得た。
工程４：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ４（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、濃縮乾固させることで、表題の化合物（３０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４１６）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４１７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ５（３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｓ６（２２．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４１６（５．５ｍｇ、収率１２．２％）及び４１７（３．１ｍｇ、収率６．８６％）を白色の固体として得た。
４１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９１（ｓ，３Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
４１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．
６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４５４）
Figure 2021119169
工程１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ１（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１１０ｍｇ、収率９３％）を薄黄色の固体として得た。
工程２：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させることで、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
工程３：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル
）−５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ３（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｓ４（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムによって粗生成物を精製することで、表題の化合物（８０ｍｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。
工程３：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４５４）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ５（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、８５％）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（３．６ｍｇ、収率５．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１５．６Ｈｚ，７Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７７）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７８）
Figure 2021119169
工程１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、８５％）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で溶出させるシリカゲルカラムによって粗生成物を精製することで、表題の化合物（１４０ｍｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び１５％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製することで、表題の化合物（９０ｍｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ３（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで、表題の化合物（８５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７７）及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７８）
表題の化合物を、スキーム９２の手順に従って調製した。
５７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，７Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝３８．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．５５（ｍ，１３Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．６，１３．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９５）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（３７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、化合物Ｓ２（１．０ｇ、粗）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（９００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１→５：１）によって精製することで、化合物Ｓ３（６９０ｍｇ、収率８３．０％）を薄色の（light）油として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アジドメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ４）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、化合物Ｓ４（４８０ｍｇ、収率９２．５％）を薄色の油として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アジドメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（３１６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（８２５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝２０：１→４：１）によって精製することで、化合物Ｓ５（５１０ｍｇ、収率６９．１％）を薄色の油として得た。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、化合物Ｓ６（１８０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ８）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１６１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１→６０：１）によって精製することで、Ｓ８（２００ｍｇ、収率６７．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９５）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−（アジドメ
チル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｓ９（１０ｍｇ、収率１０．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４００）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ２）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、所望の生成物（６２ｍｇ、収率６４．０％）を薄色の油として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：Ａ＝２０：１→４：１）によって精製することで、所望の生成物（５１ｍｇ、収率５８．９％）を黄色の油として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（５０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｓ６（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物（８０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４００）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＨＦ（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦを添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、氷水中に注いだ。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２７．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，２
Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４１５）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ２）
ＢＡＳＴ（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率７５．１％）を薄色の油として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ３）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、所望の生成物（８２ｍｇ、収率９０．９％）を薄色の油として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（Ｓ４）
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１→５：１）によって精製することで、所望の生成物（８５ｍｇ、収率６５．２％）を薄色の油として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（９０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４１６）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｓ６（９３．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（４０ｍｇ、収率２６．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝ｍｄｄ，Ｊ＝１９．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５１１）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム９７の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４１８）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１６５ｍｇ
、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルチオノクロロホルメート（１３３．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７２．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１６７ｍｇ、収率７０．０％）を薄色の油として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（１２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０５℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１→５０：１）によって精製することで、所望の生成物（８５ｍｇ、収率７６．４％）を薄色の油として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ４）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、所望の生成物（６０ｍｇ、収率９５．９％）を薄黄色の固体として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１→５：１）によって精製することで、所望の生成物（５５ｍｇ、収率５７．１％）を白色の固体として得た。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（５０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５
−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４１８）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（１１ｍｇ、収率１０．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４１９）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ１）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１０３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｆｅｒｔ−ブチルピリジン（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃（外部温度）に冷却し、ＭｅＩ（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られるスラリーを０℃で１．５時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１→５：１）によって精製することで、所望の生成物（５０ｍｇ、収率５４．５％）を薄色の油として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ２）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５０ｍｇ）の溶液をＮ２雰囲気下において脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（２８ｍｇ）を薄黄色の油として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（１９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（４９．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１→５：１）によって精製することで、所望の生成物（３２ｍｇ、収率７４．２％）を薄色の油として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（３２ｍｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４１９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｓ６（４２．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（８ｍｇ、収率１０．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，６Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４１３）
Figure 2021119169
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ２）
乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＳ１（６．５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（８．５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液（５３．２ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を−６０℃で２０分間Ｎ２雰囲気下において添加した。−６５℃で３時間後に、乾燥ＣＯ２ガスにより反応混合物を２０分間パージした。１５０ｍＬの水を−６０℃で滴加することによって反応物をクエンチした。ＴＨＦの大部分を蒸留し、水相を１５０ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。水相に２５％ＫＨＳＯ４水溶液をｐＨ＜３となるまで添加し、得られる混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、残渣（２．９ｇ）を得た。
残渣をＭｅＣＮ（６０ｍＬ）で溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（３．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝８０：１→１０：１）によって精製することで、ラセミ生成物を得て、これを分取キラルＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物Ｓ２（１．９ｇ、収率１６．８％）及びＳ２ａ（１．９ｇ、収率１６．８％）を黄色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ条件：ＯＪ−Ｈ（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）カラム、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９５／５、保持時間：Ｓ２＝３．７４分、Ｓ２Ａ＝４．５９
分。
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｓ３）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。混合物をＮ２下において３回脱ガスし、Ｈ２バルーン下において室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させることで、所望の生成物（１．０５ｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ４）
１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（４６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（８５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３で溶出）によって精製することで、所望の生成物（５１０ｍｇ、収率６０．６％）を薄黄色の固体として得た。
工程４：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物Ｓ４（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、所望の生成物（２１０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
工程５：３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４１３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ５（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｓ６（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２７４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（７０ｍｇ、収率１７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝４５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４１４）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１０１の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．５３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ ＝９．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４８８）
Figure 2021119169
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ２）
１，２−ジクロロエタン中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１→３０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、所望の生成物（０．１２ｍｇ、収率４３．０％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｓ３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄することで、所望の生成物（８５ｍｇ、収率９４．９％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４８８）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン
−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｓ４（９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（５０ｍｇ、収率２９．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．４７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１６ −２．０５（ｍ，４ Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３７２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｓ２（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（１９ｍｇ、収率２９．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，６Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３８２）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１０４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝３４，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８０）
Figure 2021119169
工程１：２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ２）
ＤＭＦ／水（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリミジン−２−アミン（４７．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｐｄｄｐｐｆ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した。反応物を１００℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（５６ｍｇ、収率７１．９％）を灰色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８０）
表題の化合物を、スキーム１０４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８６）
Figure 2021119169
工程１：２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ２）
ＤＭＦ／水（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、Ｐｄｄｐｐｆ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した。反応混合物を１００℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ＝約３に酸性化し、混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（４９ｍｇ、収率６０．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８６）
表題の化合物を、スキーム１０４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８４）
Figure 2021119169
工程１：２，６−ジブロモ−４−メトキシピリジン（Ｓ２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ１（２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液（１．２ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。得られる混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。（ＰＥ／アセトン＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製することで、表題の化合物（１．４５ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（Ｓ３）
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（２０５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（４５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ／アセトン＝５／１で溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製することで、表題の化合物（１５０ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。
工程３：６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミン４ＴＦＡ塩（Ｓ４）
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ３（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（９０ｍｇ、収率８９％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ５）
１，２−ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ４（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（８３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した後、濃縮乾固させた。（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３→１／１）を用いるシリカゲルカラムによって残渣を精製することで、表題の化合物（９０ｍｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｓ６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ５（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（９５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ６（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｓ７（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。ＰＥ／アセトン＝２／１を用いるシリカゲルカラムによって残渣を精製することで、表題の化合物（４６ｍｇ、収率３５．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８５）
Figure 2021119169
工程１：２−ブロモ−５−メチルピリジン１−オキシド（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の混合物にｍ−ＣＰＢＡ（５．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０→１００：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（３．１ｇ、収率７１％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：６−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｓ３）
トルエン（２２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン１−オキシド（１．１８ｇ、６．２８ｍｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（３．２１ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４８ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸無水物（６．７６ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２８０ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：６−ブロモ−３−メチル−２−アミノピリジニウムトリフルオロアセテート（Ｓ４）
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピリジン−２−アミン（２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃に２５分間マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＰＥで再結晶化することで、表題の化合物（３４０ｍｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ５（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（３８４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で一晩Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（２２０ｍｇ、収率７２．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ６（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（２２０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４８５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳ７（１６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ８（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、表題の化合物（７１ｍｇ、収率２１．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４７３）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１０の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：９．１０（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９１）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１０の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．９９（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．３８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５０１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＳ１（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下において３回脱ガスし、１２０℃で２時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１→２０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１１０ｍｇ、収率６２．６％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（Ｓ３）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、
表題の化合物（１０５ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５０１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ３（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｓ４（３４．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（１１ｍｇ、収率１７．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１０５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．２７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４９０）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１３の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ
，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７３０）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１３の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４９８）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１３の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝１４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｄ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６１（ｄ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１−６．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．３４−５．３９（ｄ，Ｊ ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５００）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１３の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４９９）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１１３の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５３５）
Figure 2021119169
工程１：４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−アミン（Ｓ２）
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸（１．３２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後に反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、表題の化合物（１ｇ、粗）を白色の固体として得た。
工程２：５−ブロモ−１，２，３−トリアジン（Ｓ３）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１ｇ、粗）の溶液にＮａＩＯ４（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５で溶出）によって精製することで、表題の化合物（７１０ｍｇ、収率６５．２％）を紫色の固体として得た。
工程３：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｓ４）
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピロリジン（５１６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって精製することで、表題の化合物（１７０ｍｇ、収率３４．３％）を灰色の固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ｓ４（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｓ５（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、反応物を１１０℃でＮ２雰囲気下において２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（９０ｍｇ、収率６０．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：２−（３−カルバモイル−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ７）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、化合物Ｓ７（３０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接ＴＦＡ塩として使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５３５）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ７（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｓ８（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、表題の化合物（８ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．０，２１．８，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝４１．９，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９５）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ１）
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のＳ１（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。混合物をＮ２下において３回脱ガスし、８０℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製することで、表題の化合物（７０ｍｇ、収率５１．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３９２［Ｍ＋１］＋。
工程２：２−（３−カルバモイル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ２（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮することで、残渣を得て、これをトルエンと一緒に３回同時蒸発させることで、表題の化合物（７０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３３６［Ｍ＋１］＋。
工程３：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９５）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ３（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＳ４（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９２．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによ
って精製することで、表題の化合物（２５ｍｇ、収率２５．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝４２．３，２０．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：５４９［Ｍ＋１］＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９８）
Figure 2021119169
工程１：メチル５−クロロペンタンイミデート（Ｓ２）
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）及びメタノール（２．４ｍＬ）中の化合物Ｓ１（６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＨＣｌガスを３０分間０℃でバブリングした。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮することで、表題の化合物（１７ｇ、収率９９．９％）を白色の固体として得た。
工程２：５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ペンタンイミドアミド（Ｓ３）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（４．４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．４ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（７ｇ、収率６１．５％）を無色の油として得た。
工程３：５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｓ４）
ギ酸（６０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮することで、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製することで、表題の化合物（３．３ｇ、収率８５．９％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１２３［Ｍ＋１］＋。
工程４：３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｓ５）
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ４（２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→２０：１）によって精製することで、表題の化合物（５１０ｍｇ、収率１５．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２０２［Ｍ＋１］＋。
工程５〜７：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９８）
表題の化合物を、スキーム１２０の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７２．２，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，２０．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：５５２［Ｍ＋１］＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０４）
Figure 2021119169
工程１：（Ｚ）−１−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチレン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（Ｓ２）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ１（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（２．２６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（３．５ｇ、収率９０．６％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３６９［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｚ）−１−（ジフェニルメチレン）−２−（（３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）チオフェン−２−イル）メチレン）ヒドラジン（Ｓ３）
トルエン（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（３．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（２．２３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２６ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２７ｍｇ、１．９ｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（７９２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、１００℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（２．５ｇ、収率５４．３％）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：４８５［Ｍ＋１］＋。
工程３：１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（Ｓ４）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ３（２．５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を８５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物（３００ｍｇ、収率４６．９％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１２５［Ｍ＋１］＋。
工程４：３−ヨード−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ４（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（４７５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（９２５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製することで、表題の化合物（４５０ｍｇ、収率７４．４％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：２５１［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ７）
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物Ｓ５（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｓ６（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を０℃でＮ２雰囲気下において添加した。混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、８５℃でＮ２雰囲気下において１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→１０：１）によって精製することで、表題の化合物（３０ｍｇ、収率３７．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３９７［Ｍ＋１］＋。
工程６：２−（３−カルバモイル−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ８）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物Ｓ７（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで、残渣を得て、これをトルエンと一緒に同時蒸発させることで、表題の化合物（５０ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：３４２［Ｍ＋１］＋。
工程７：１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物Ｓ８（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＳ９（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４１．２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（２ｍｇ、収率４．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６
，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝４４．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：５５４［Ｍ＋１］＋。
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０３）
Figure 2021119169
工程１：１−（３−クロロプロピル）シクロプロパノール（Ｓ２）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル４−クロロブタノエート（１２．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（２．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及びエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、５５ｍＬ、１６３．２ｍｍｏｌ）を常温で滴加した。１．５時間後に、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液により０℃でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１→４０：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（５．３ｇ、収率４８．６％）を薄色の油として得た。
工程２：１−ブロモ−６−クロロヘキサン−３−オン（Ｓ３）
臭素（６．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ／６ｍＬ）中の１−（３−クロロプロピル）シクロプロパノール（５．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題の化合物（７．９ｇ、粗）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく使用した。
工程３：６−クロロヘキサ−１−エン−３−オン（Ｓ４）
トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−６−クロロヘキサン−３−オン（７．９ｇ、粗）の溶液に常温でゆっくりと添加した。１６時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮することで、表題の化合物（６．０ｇ、粗）を得て、これを更に精製することなく使用した。
工程４：１，２−ジブロモ−６−クロロヘキサン−３−オン（Ｓ５）
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−クロロヘキサ−１−エン−３−オン（６ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化カリウム（６．４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及び臭素（７．９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題の化合物（７．８ｇ、収率５８．９％）を黄色の油として得た。
工程５：３−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ６）
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−６−クロロヘキサン−３−オン（７．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、常温でヒドラジン水和物（６．７ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後に反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題の化合物（１．５ｇ、収率３８．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１４５［Ｍ＋１］＋。
工程６：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（Ｓ７）
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（３８９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１→２：１）によって精製することで、表題の化合物（１５０ｍｇ、収率３９．６％）を褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：１０９［Ｍ＋１］＋。
工程７：３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（Ｓ８）
酢酸（１．５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（１５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭素（１９７．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１→４：１）によって精製することで、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率４６．４％）を白色の固体として得た。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ１０）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下において３回脱ガスし、８０℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１→６０：１）によって精製することで、所望の化合物（６５ｍｇ、収率３５．６％）を白色の固体として得た。
工程９：２−（３−カルバモイル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ１１）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、所望の化合物（３１ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程１０：５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−カルバモイル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈインドール−１−イル）酢酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２６．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で一晩添加した。反応物を一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（１１ｍｇ、収率２９．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）実測値：５３８［Ｍ＋１］＋。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（７１５）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の化合物Ｓ１（７．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物にエチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４．８４ｇ、０．０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６３ｇ、０．０９ｍｏｌ）及び６−メチルピリジン−２−アミン（３．２４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃でＮ２雰囲気下において一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１→２：１で溶出）によって精製することで、表題の化合物（９．５０ｇ、収率９７．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートＴＦＡ塩（Ｓ３）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（９．５０ｇ、０．０２９１ｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄することで、表題の化合物（６．３ｇ、収率９６．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（７１５）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＳ３（２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ４（３２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。次
いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、表題の化合物（４．０ｍｇ、収率１２．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２１（ｓ，２Ｈ），８．１８−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（７１４）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１２４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．６４（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２３）
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．１６３ｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５５５μＬ）を添加し、続いて（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（０．１５０ｇ）及びＨＡＴＵ（０．２９１ｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．５％のＭｅＯＨ）によって０．１２ｇの白色の泡状物質へと精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２３）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２５２μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．０９４ｇ）及びＨＡＴＵ（０．１３２ｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．７６−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１９９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５
３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１１２．１。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５’−アセチル−２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（７１６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｓ２（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）によって精製することで、表題の化合物（５０．１ｍｇ、収率５０．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），９．６３−９．７３（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．７６（ｍ，１Ｈ）。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（５’−アセチル−２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−カルボキサミド（７１７）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１２４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：９．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｔｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．２当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物１２３９を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中のＳ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、Ｓ３を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７２１）
Figure 2021119169
工程−１：（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（Ｓ２）
ＤＭＳＯ（１０容量）中のシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１当量）の溶液にホルムアルデヒド水溶液（０．５当量）、ｐ−アニシジン（０．５５当量）及び（Ｓ）−プロリン（０．３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｓ３）
ＴＨＦ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下においてＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．２当量）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。Ｃ
ｏｍｉｎｓ試薬（１．１当量）を反応混合物に同じ温度で添加し、２時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
１，４−ジオキサン（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１当量）、酢酸カリウム（３当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）、水（０．７容量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５当量）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３当量）を反応混合物に添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ４を得た。
工程−４：２−（３−アセチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ５を得た。
工程−５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７２１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物５（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ６（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物７２１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５９４）
Figure 2021119169
工程−１：１−（５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）及び２−ブロモエタン−１−オール（２．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後にセライトを通して反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ１を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアルデヒド（Ｓ３）
ＤＣＭ（２０容量）中の塩化オキサリル（１．３当量）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下においてＤＭＳＯ（１．４当量）を添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、１−（５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（１当量）を反応混合物に添加し、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＴＥＡ（４当量）を反応混合物に添加し、０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ＭｅＯＨ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、分子篩（５％、ｗ／ｗ）及び酢酸（触媒量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後にセライトを通して反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ４を得た。
工程−４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
１，４−ジオキサン（２０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）及び酢酸カリウム（３当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ５を得た。
工程−５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５９４）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の化合物Ｓ５（１当量）の溶液に、室温で５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５９４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８８（ｓ，２Ｈ），８．３７−８．３３（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１当量）の溶液に、室温で６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物７０１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３２６）
Figure 2021119169
工程１：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（Ｓ２）
ピリジン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）及びピリジン三酸化硫黄（２．４５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で２時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を濃縮乾固させた。残渣をスルホラン／ＣＨ３ＣＮ（ｖ／ｖ＝１：１）中に溶解させた。得られる混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３を滴加した。次いで、混合物を７０℃に１時間加熱し、ゆっくりと氷水中に注いだ。濾過後に濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、表題の化合物（２．３ｇ、収率５１．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（Ｓ３）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率８９．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドー
ル−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１→２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（５０ｍｇ、収率７７．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝９：１）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において添加した。反応物を１２０℃で２時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１→５０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物（４０ｍｇ、収率７８．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ６）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、表題の化合物（２６ｍｇ、収率９８．１％）を黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３２６）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｓ７（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（５ｍｇ、収率１０．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．１９（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４８９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１及びＳ２の混合物に、ＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵを０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで続けて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、４８９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５−５．００（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３１−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（３−シアノフェニル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４９７）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１３５の合成に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，９．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５１５）
Figure 2021119169
工程１：６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｓ２）
１５％ＨＣｌ（ｗ／ｗ、６ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５６３ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて０℃〜５℃で滴加した。添加が完了した後に混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１．３５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３時間、６０℃で１時間撹拌した。得られる混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出）によって精製することで、化合物Ｓ２（７５０ｍｇ、収率４２．８％）を無色の油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−５−（５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）／水（１ｍＬ）中の化合物Ｓ２（１５４．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｓ３（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。反応物を窒素保護下において９０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ４（１８５ｍｇ、収率７３．１％）を褐色の油として得た。
工程３：２−（３−カルバモイル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（Ｓ５）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物Ｓ４（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をトルエン（２ｍＬ×２）で同時蒸発させることで、化合物Ｓ５（２００ｍｇ、収率１００％）を褐色の油として得て、これを次の工程に精製することなく使用した。
工程４：１−（２−（（１Ｒ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５１５）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物Ｓ５（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＳ６（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収した。分取ＴＬＣによる精製によって、化合物５１５（１３ｍｇ、収率１１．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−４−イル）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５３６）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム１３５の合成に従って適切な出発物質から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝２８．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５５１）：
Figure 2021119169
エチル３−シクロプロピル−２−フルオロブタ−２−エノエート：
エチル（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエートの合成と同じ手順に従ったが、１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オンから出発した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン中０→０．４％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、分離不可能な（Ｅ）異性体及び（Ｚ）異性体の混合物を薄黄色の油として得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５５１）：
表題の化合物を、出発化合物をエチル３−シクロプロピル−２−フルオロブタ−２−エノエートとしたことを除いて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−
（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成について記載される手順に従って（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエートから調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（主回転異性体） δ ０．４２−０．５８（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０２（−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．１０−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ−１１２．６。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７２３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−４−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のＮ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−カルバモイル−４−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７２３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物７２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
−１７５．８２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−３−カルボキサミド（７２９）
Figure 2021119169
工程１：５−フルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（Ｓ３）
室温で窒素下において撹拌したジオキサン（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）、ＡｃＯＫ（３当量）及び化合物Ｓ２（１．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を一度に添加した。得られる混合物を９０℃で窒素下において３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−１’−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−１−イル）アセテート（Ｓ５）
ジオキサン及び水（９：１容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、室温で窒素雰囲気下においてＣＳ２ＣＯ３（３当量）及び化合物Ｓ４を添加した。得られる混合物を９０℃で窒素下において３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ５を得た。
工程３：２−（３−カルバモイル−１’−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−１−イル）酢酸（Ｓ６）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ５（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程４：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−３−カルボキサミド（７２９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ６（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝８．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．８８，−１４２．７２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−シクロプロピル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−３−カルボキサミド（７２６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−１’−シクロプロピル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−カルバモイル−１’−シクロプロピル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１’−シクロプロピル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−３−カルボキサミド（７２６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物７２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６−１．０８（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．８８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５。
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７２７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物１（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７２７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（
５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物７２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．８２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．０８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６２。
３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（７２２）
Figure 2021119169
工程１：３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｓ２）
無水メタノール（３．０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート（１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ素（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を更に１時間撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、溶液を１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、揮発性物質を除去する。残渣を１０％クエン酸で酸性化し、固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ（１６２ｍｇ）、次の工程で使用した。
工程２：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１
Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（７７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２Ｍ、７．０ｍＬ）中のジメチルアミンの溶液を室温でゆっくりと添加した。懸濁液は溶液となる。溶液にＨＡＴＵ（１．９１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を３．０時間撹拌し、揮発性物質を除去する。残りの物質を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残りの物質を次の工程に使用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ジメチルカルバモイル）−３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
上記工程からの残渣をＣＨ３ＣＮ中に溶解させた。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６４４ｍｇ、０．４８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濾過した。ケーキを付加的なＣＨ３ＣＮですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、得られる残渣を精製することで、６１８ｍｇの表題の生成物を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（６１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（６４２ｍｇ、０．６０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下において添加する。混合物を１００℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル及び水と混合した。有機層を水相から分離し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。短いシリカゲルパッドを通して溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を精製することで、４３８ｍｇの表題の生成物を得た。
工程５：２−（３−アセチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ６）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）で処理した。混合物を一晩室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残りの物質をトルエンと一緒に２回同時蒸発させた。残渣を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程６：３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（７２２）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、上記工程からの２−（３−アセチル−６−（ジメチルカルバモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４３．１ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
：（主回転異性体） δ ２．．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．８０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）δ−１７５．５６；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５１．２５
（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（１０容量）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＧｈｏｓｅｚ試薬を添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した後、６−ブロモピリジン−２−アミン（１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物２を得た。
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、Ｓ３を得た。
（Ｓ）−１−（２−（３−ａ＝アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４８１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物４８１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（６９２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中のＳ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物６９２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．２６−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．０３− ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で３−ブロモピリジン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ１を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ２を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反
応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．９３−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５８８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０
℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５８８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５８８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４６）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
Ｓ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８
０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．４５（ｍ，２Ｈ），５．１６−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で３−ブロモベンゾニトリル（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１３−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５９０）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で７−ブロモキノリン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５９０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５９０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５８７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で２−ブロモナフタレン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５８７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
Ｓ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５８７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．８２ （ｍ，７Ｈ），７．１３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．４７（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３１（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５７３）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素
で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５７３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５７３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２− ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（７０９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテートアセテート（１当量）の溶液に、室温で３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．２当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（７０９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反
応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物７０９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．９９−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（７０５）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：２、１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、室温で３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．２当量）及び炭酸セシウム
（２当量）を添加した。窒素で脱ガスした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を反応混合物に添加した。得られる混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（７０５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物７０５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．００（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４２）
Figure 2021119169
工程−１：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５４２）
ＤＭＦ（１０容量）中のＳ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．０５−９．０１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（１０容量）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＧｈｏｓｅｚ試薬を添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した後、６−メチルピリジン−２−アミン（１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物Ｓ２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥに取り、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、Ｓ３を得た。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５２５）
Figure 2021119169
ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５２５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．６６（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．８７（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５８６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６７（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９１（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９２（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．６７（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９２（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４４）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５４４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．６０（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５８９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５８９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．７１（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カ
ルボキサミド（５８５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５８５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．６８（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．９５（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５７２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素
雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物５７２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５７（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１１（ｍ，５Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物７０８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．７１（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７００）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の２−（３−アセチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ２（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物７００を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（５９３）及び（Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（５９２）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０容量）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において６−ブロモピリジン−２−アミン（１．２当量）、ＥＥＤＱ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物Ｓ２を得た。
工程２：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
１，４−ジオキサン（３容量）中の化合物２（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０容量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、化合物Ｓ３を得た。
工程−３：（Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（５９３）及び（Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（５９２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＳ４（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に反応混合物を水でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、ラセミ生成物を得た。このラセミ生成物をＳＦＣによって精製することで、化合物５９３を１つの異性体として得て、化合物５９２が
別の異性体であった。
５９３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
５９２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８７）
Figure 2021119169
工程１：（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（Ｓ２）
無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１Ｍ、７．０ｍＬ）中のＬＡＨの溶液をＡｒ下で滴加した。添加の終了後に、濁った混合物を０℃で１時間、室温で更に２時間撹拌した。混合物を氷浴内で冷却し、水で慎重にクエンチした。短いセライトパッドを通して混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残りの物質を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程２：（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（Ｓ３）
ジオキサン−Ｈ２Ｏ共溶媒（ジオキサン１５．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ ３．０ｍＬ）中の（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（０．７２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６９８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．０２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器内において５分間アルゴンでパージし、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（３０ｍＬ）と一緒に２回同時蒸発させた。残りの固体を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程３：（３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（Ｓ４）
上記工程からの残渣を無水メタノール（１５．０ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（２．０ｍＬ）を添加し、続いてヨウ素（８８５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）と混合した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、更に濃縮した。濾液を濃縮し、残渣を次の工程に使用した。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
上記工程からの残渣をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解させた。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６１８ｍｇ、０．４７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過した。ケーキを付加的なＣＨ３ＣＮですすいだ。合わせた溶液を濃縮し、得られる残渣を精製することで、５４７ｍｇの表題の生成物を得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を１時間その温度で撹拌した後、室温まで温めた。反応混合物にＴＨＦ（２Ｍ、３ｍＬ）中のジメチルアミンの溶液を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を精製することで、２０７ｍｇの表題の生成物を得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ７）
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．２１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をアルゴン下において添加する。混合物を１００℃で５時間加熱した後、室温に冷却した。溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル及び水と混合した。有機層を水相から分離し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。短いシリカゲルパッドを通して溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を精製することで、１３７ｍｇの表題の生成物を得た。
工程７：２−（３−アセチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（５．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８７）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、上記工程からの２−（３−アセチル−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、５８．３ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．７９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．５５；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３９．２１
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４２４）
Figure 2021119169
工程１：５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７２３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン・ＨＣｌ（２４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を更に１．５時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られる残渣を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
工程１からの残渣をＣＨ３ＣＮ中に溶解させた。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６４４ｍｇ、０．４８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。ケーキを付加的なＣＨ３ＣＮですすいだ。合わせた溶液を濃縮し、得られる残渣を精製することで、５６５ｍｇの表題の生成物を得た。
工程３：２−（３−（メチルカルバモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
共溶媒（ジオキサン１５ｍＬ、Ｈ２Ｏ ４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（５６５ｍｇ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（４０５ｍｇ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（９７５ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１当量）の混合物を、圧力容器内において５分間アルゴンでパージし、１５時間１００℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣
を酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、残りの固体をクエン酸（１０％）でクエンチし、得られる沈殿物を回収し、乾燥させ、次の工程に更に精製することなく使用した。
工程４：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４２４）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．３ｍｍｏｌ）、２−（３−（メチルカルバモイル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、９６．８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ１．９９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．６６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（ｍａｊｏｒ） δ
−１７５．６８ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７．０６。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４４０）
Figure 2021119169
工程−１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−ブロモアセチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ２）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４９８ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（４８３ｍｇ
、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を油浴（６０℃）内で３０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を精製することで、所望の生成物（１２０ｍｇ）を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４４０）
エチルアルコール（４ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−（２−ブロモアセチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波を用いて９５℃で２５分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１６．８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ：２．００−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．７８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ −１７５．６９；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５．９４，５９７．９７。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（１−フルオロエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４５６）
Figure 2021119169
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）の溶液にＤＡＳＴ（１．５当量）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）
で２回抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を精製することで、３５．５ｍｇの表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ：１．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．６０（ｍ，３Ｈ），６．０２−６．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１６２．５５，−１７５．６７；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８４．０４。
２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（４６９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１０６．８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．２１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．８３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８８（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（ｍａｊｏｒ）
δ−１７６．８９ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５．１１。
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４７５）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（２５１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリチメル−１−プロペニルアミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら添加した。撹拌を２．０時間この温度で継続した後、固体６−ブロモピリジン−２−アミン（１９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、続いてｉＰｒ２Ｎｅｔ（３．０当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣで溶出させるＩＳＣＯ）によって精製することで、２２８ｍｇの所望の表題の化合物を得た。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド・ＴＦＡ（Ｓ３）
残渣（２２８ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）により室温で処理した。混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られる残渣をトルエン（１０ｍＬ）と一緒に２回同時蒸発させた。残渣を真空により更に乾燥させ、次の工程に使用した。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４７５）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド・ＴＦＡ（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、５３．８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性
体） δ １．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），５．５２−５．７９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７。８９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９０．０６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４８３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（１．３当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を３時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１０１ｍｇの表題の化合物を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル
）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（３．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４８３）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．２４ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、７７．９ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．７８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１８７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（ｍａｊｏｒ） δ−１７６．３５ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４．１２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５１９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（５８３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−アミン（４５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．６１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を１時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、９０４ｍｇの所望の生成物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０４ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（８．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５１９）
予め乾燥させたフラスコ内に２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２１７ｍ
ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（ペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．２３ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（７０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を１時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、２２８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．７８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．６７；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．２４。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５３０）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Aldrichから購入）（５２２ｍｇ、２．２８
ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（３９４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．３７ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（２２０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、７３７ｍｇの純粋な生成物を得た。
工程２：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（７３７ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５３０）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の上記工程からの（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２７９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．１当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、２０８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．７４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．０６，５７８．０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−アセチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５８４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−アセチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．３０ｇ、１．２１ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をアルゴン下において添加する。混合物を１００℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を６０分間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル及び水と混合した。有機層を水相から分離し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。短いシリカゲルパッドを通して溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を精製することで、９２５ｍｇの表題の生成物を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−アセチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−アセチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−アセチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５８４）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−アセチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．３１ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、９５．３ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．６６；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．１４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６００）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（４０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をアルゴン下において添加する。混合物を１００℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル及び水と混合した。有機層を水相から分離し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。短いシリカゲルパッドを通して溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を精製することで、３３７ｍｇの表題の生成物を得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３７ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６００）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、６５．５ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．８７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．６０；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．２７。
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
予め乾燥させたフラスコ内に（３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を一晩室温で撹拌した後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ３）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１７）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．２ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４７ｍｇ、０
．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３２．４ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．５３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４．２７。
６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（６１８）
Figure 2021119169
工程−１：メチル６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリネート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチル６−アミノピコリネート（８３７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．８１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を１時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、１．６５ｇの所望の生成物を得た。
工程−２：メチル６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリネートヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのメチル６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリネート（１．６５ｇ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（８．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程−３：メチル６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリネート（Ｓ５）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のメチル６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリネートヒドロクロリド（１．０６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１．０８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（１．８１ｇ、２．５０ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１．７５ｇの表題の化合物を得た。
工程−４：６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリン酸（Ｓ６）
メチル６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリネート（１．７５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ−５ｍＬ−５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、ＬｉＯＨ（２２５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残りの残渣を１０％クエン酸（１０ｍＬ）で酸性化した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、次の工程に使用した。
工程−５：６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（６１８）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリン酸（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１０４．４ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．７０；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２
０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．３３
６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−メチルピコリンアミド（６１９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピコリン酸（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミンヒドロクロリド（３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１０４．４ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．６５；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．３３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６３３）
Figure 2021119169
工程１：１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）エタン−１−オン（Ｓ２）
トルエン（１１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＡｃ（８．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＡｃ２Ｏ（８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、混合物に亜硝酸イソアミル（１０．４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３０時間Ａｒ下において加熱した。反応物を室温に冷却し、短いセライトパッドを通して濾過し、残渣を酢酸エチルですすいだ。合わせた溶液を濃縮し、得られる残渣を精製することで、表題の化合物を得た。
工程２：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｓ３）
無水メタノール（３０．０ｍｌ）中の１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）エタン−１−オン（２．１２ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ素（３．３０ｇ）を一度に添加した。混合物を更に２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと混合し、短いシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られる固体を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程３：メチル２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の上記工程から得られる５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの溶液に、メチル２−ブロモアセテート（２．０ｇ、１．２３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）及び固体炭酸カリウム（４．５０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を油浴内で一晩Ａｒ下において還流させた。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。固体ケーキを付加的なＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液を濃縮した。残渣を精製することで、１．８３ｇの所望の生成物を得た。
工程４：メチル２−（３−アセチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（Ｓ５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（１．８３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．９３ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ）をアルゴン下において添加する。混合物を１００℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル及び水と混合した。有機層を水相から分離し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。短いシリカゲルパッドを通して溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を精製することで、９８７ｍｇの表題の生成物を得た。
工程５：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（Ｓ６）
メチル２−（３−アセチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセテート（６７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．６０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６ｍｌ）及び＋Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）の共溶媒中で混合する。混合物を脱ガスし、アルゴンを再充填した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をＡｒ下において添加した。反応物を油浴（１２５℃）内で３０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させる。残りの物質を精製することで、２４０ｍｇの表題の生成物を得る。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６３３）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１１８．４ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−６．００（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７５．６５；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８１．２４，５８３．２７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６４３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Aldrichから購入）（２３０ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、１９４ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．００分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２５
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了
した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６４３）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の上記工程からの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．４５６ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、１８６．２ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．７５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０．３４，５９２．３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６４４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Synthonixから購入）（２３０ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、２２７ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２５
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝０．６３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．１４
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６４４）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の上記工程からの（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．４５６ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２１７ｍｇ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、２７０．４ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９
０．２７，５９２．３０
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６４６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Aldrichから購入）（２３０ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、３１０．０ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２５
工程２：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリ
ジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ ＝０．５１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．１４
工程３：（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６４６）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の上記工程からの（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．４５６ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、３００．７ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．８３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０．３４，５９２．３０
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６４７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、３０２．０ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．６２−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．１５，３９８．２５
工程２：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニ
タリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６４７）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の上記工程からの（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（２２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１８９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、２３０．５ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．８９−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−６．０３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０．２０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（７３１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
予め乾燥させたフラスコ内に（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴内に入れた。溶液に乾燥ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加の終了後に混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を回収し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。得られる残渣を精製することで、１８８ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．２５
工程２：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ４）
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２．０ｍＬ）に取り、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングされる反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を更に精製することなく直接使用した。
工程３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（７３１）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の上記工程からの（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．４７ｍｍｏｌ）、２−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（４．０当量）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣を５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を精製することで、７７．８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．８３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋
５９０．３４，５９２．３０。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４２５）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４２６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３５３ｍｇ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２４２ｍｇ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ）、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器内において５分間アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。溶媒を減圧下で除去し、残りの物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３６０ｍｇを得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残り
の物質を直接次の工程に使用した。
工程３（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の溶液にＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ）、続いて（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１０２ｍｇ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物を得た。
工程４（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４２５）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１−（２−（３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４２６）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５８０ｍｇ）の溶液にＮａＢＨ４（３８ｍｇ）を添加し、３時間室温で撹拌した。反応混合物にアセトン１ｍＬを添加し、１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。残渣をキラルＨＰＬＣによって異性体分離することで、化合物４２５及び４２６を得た。
４２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２。
４２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ−１７５．６４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４０９）
Figure 2021119169
工程１（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（３１０ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ）、続いて（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（３２０ｍｇ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物を得た。
工程２（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４０９）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７４ｍｇ）の溶液にＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を添加した後、３時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物にＡｃＯＨを添加し、全ての溶媒を除去した。残りの残渣をＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ０．７２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．３０（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドＩ（５６５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（３１０ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ）、続いて（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３２０ｍｇ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの残渣をＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．６２−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．９２（ｍ，１
Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ−１７６．０１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．０２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６。
２−ブロモ−６−イソシアナトピリジン
Figure 2021119169
工程１：６−ブロモピコリノイルアジド（Ｓ２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（０．２９４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（０．３０６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（０．３７６、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後に溶媒を蒸発させ、粗物質をヘキサン（０→２０％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、６−ブロモピコリノイルアジド（０．２０３ｇ）を白色の固体として得た。
工程２：２−ブロモ−６−イソシアナトピリジン（Ｓ３）
６−ブロモピコリノイルアジド（０．２０３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で撹拌しながら２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、２−ブロモ−６−イソシアナトピリジン（０．１８７ｇ）を得た。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド（４７６）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド（４７７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．２６３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと−７８℃でＡｒ下において撹拌しながら添加した。４５分後にＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）をゆっくりと混合物に添加し、温度をｒｔまで上昇させる。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物を褐色の油として次の工程のために得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチ
ル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物を、アセトニトリル中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１−オン（０．２３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）により８０℃で一晩処理した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン（０→５０％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物（０．２３ｇ）を褐色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）
ＤＭＦ−水（５ｍＬ−０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．１２９ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃でＡｒ下において４時間加熱した。室温に冷却し、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭ（０→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物（０．２１１ｇ）を得た。
工程４：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（Ｓ５）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物（０．２１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）により２時間室温で処理した。揮発性物質を蒸発させることで、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩のジアステレオマー混合物を得た。
工程５：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド（４７６）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキサミド（４７７）
２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩のジアステレオマー混合物（０．２２ｍｍｏｌ）を、
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１７４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中に溶解させた。２−ブロモ−６−イソシアナトピリジン（ＩＮＴ−３）（４２ｍｇ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、ＡｃＯＥｔを溶離液として用いるｐｔｌｃにより残渣を精製することで、（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキサミドを得た。ジアステレオ異性体の絶体立体化学を暫定的に割り当てた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．４２（ｍ，２４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．７，３２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３２−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．８，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．８，３４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８０。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４７８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＴＢＴＵ（２．１２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）に撹拌しながら添加した。５分後にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＡｃＯＥｔ抽出による水系後処理（aq workup）に供した。粗物質をヘキ
サン（０→１００％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを白色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（０．５７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を１５分以内に−７８℃でＡｒ下において撹拌しながら添加した。３０分後にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡｃＯＨ（０．７５ｍＬ）をゆっくりと混合物に添加し、温度をｒｔまで上昇させる。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を短いシリカゲルカラムに通し、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．８６ｇ）を褐色のシロップとして得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．８６ｇ）を、アセトニトリル中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１−オン（０．４５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）により８０℃で１時間処理した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン（０→５０％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．３２ｇ）を褐色の泡状物質として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＭＦ−水（７ｍＬ−０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．１８２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃でＡｒ下において４時間加熱した。室温に冷却し、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭ（０→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．２２５ｇ）を褐色のシロップとして得た。
工程５：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩（Ｓ６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）により１時間室温で処理した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエン（５ｍＬ）と一緒に同時蒸発させることで、２−（３−アセチ
ル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（４７８）
２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタン−１−オンＴＦＡ塩を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中に溶解させた。２−ブロモ−６−イソシアナトピリジン（０．０３０ｇ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（２４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝５．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｄｔｄ，Ｊ＝１．０，７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４。
２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（６８９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸（０．０９２ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルイミダゾール（０．０８１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら添加した。３０分後に６−ブロモピリジン−２−アミン（０．０７ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をヘキサン（０→３０％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．０９４ｇ）を得た。
工程２：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミドＴＦＡ塩（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．０９４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）により室温で１時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と一緒に同時蒸発させることで、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミドＴＦＡ塩を次の工程のために得た。
工程３：２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（６８
９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１２ｍｍｏｌ）及び２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。３０分後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、形成される固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（０→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（６４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．７８−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３。
２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（４６２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１２ｍｍｏｌ）及び２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。３０分後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭ（０→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ
−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，３．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７１０）
Figure 2021119169
工程１：２−（６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（Ｓ２）
ＤＭＦ−水（５ｍＬ−０．５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．１１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４２３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃でＡｒ下に
おいて２時間加熱した。室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０→２０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、２−（６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．１０７ｇ）を黄色の固体として得た。
工程２：２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（Ｓ３）
トルエン（５ｍＬ）中の２−（６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．１０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（０．３６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃ２Ｏを添加する。混合物を９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＡｃＯＥｔ抽出による水系後処理に供した。粗物質をＤＣＭ（０→１５％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．０５２ｇ）を黄色の固体として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７１０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３４．５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１５分後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで、沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるｐｔｌｃにより精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１８．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝１．９，４．６，５３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．７，１２．４，１９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．４，３２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７１１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１５分後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで、沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるｐｔｌｃにより精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，５２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６３（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０３）
Figure 2021119169
工程１：２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアジド（Ｓ２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＰＰＡ（０．４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）によりＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の存在下において２時間室温で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン（０→１００％）中のＡｃＯＥｔを用いるＩＳＣＯで精製することで、２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアジド（０．２１６ｇ）を白色の固体として得た。
工程２：１−（３−イソシアナト−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（Ｓ３）
２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチルアジド（０．２１６ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を、トルエン中において１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、１−（３−イソシアナト−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（０．２ｇ）を黄色の固体として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−イソシアナト−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（０．０３１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＡ
ｃＯＥｔを添加することで混合物を希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をＤＣＭ（０→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．３３−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２９３）
Figure 2021119169
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−イソシアナト−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン（０．０３１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＡｃＯＥｔを添加することで混合物を希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をＤＣＭ（０→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１−アセチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４，３２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５４）
Figure 2021119169
工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１−オン（Ｓ２）
１．１ＬのＴＨＦ及び３．３Ｌのジエチルエーテルの混合物中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１１０ｇ）の氷冷溶液にメチル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４８Ｌ、３当量）を滴加した。添加の終了後に反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約５）を用いてｐＨを５に調整した。次いで、反応塊を室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をＤＣＭ：ヘキサンの混合物（１：２、粗重量ベースで合計１０容量）で再結晶化することで、褐色の固体（１００ｇ）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ（１．６Ｌ）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタン−１−オン（１５５ｇ、１当量）及び炭酸カリウム（２２５．６ｇ、２．５当量）に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１３６ｍＬ、１．２当量）を室温で滴加した。得られる混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１６Ｌ）中に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させることで、１８６ｇの表題の生成物を得た。得られた物質を次の工程に更に精製することなく使用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＤＭＦ（１０容量）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１当量）、４，４，４’４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．１当量）及び酢酸カリウム（３当量）の混合物を、アルゴンで５分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６当量）をアルゴン下において添加し、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。次いで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ４を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５、１当量）の溶液に化合物Ｓ４（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ６を得た。
工程５：２−（３−アセチル−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ７）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ６（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ７（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ
，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５５）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）
−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．００分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４６。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６６９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６７２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６７２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７０，−５５．１５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５１。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６７３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６７３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６７４）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６７５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６５６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カル
ボキサミド（６５６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６５，−５５．１２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．００分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６５（ｍ，１
Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．５９。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７，−８５．７１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．００分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６６２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１
７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６６６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６７０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５５．１１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６５９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（３Ｓ）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６５９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．２３（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６６０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７５−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミ
ド（６６１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６６３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６６４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６６４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８３−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２
．２４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６６５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２０。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６６７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８１−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６６８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４７−９．５０（ｍ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６９，−５５．１２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６７１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６７１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５５．１６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−メチルピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．９４−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７０，−５５．１４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３５０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７５。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３６５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３６８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３７５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８３−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５８１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５８１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６，−６６．４２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５８２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６８，−８８．８３−−８３．９９。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６８。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３５２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−５−ブロモピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３５２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２
−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３６４）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３６４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｑ，Ｊ＝１．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４３４）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．９２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７６．０４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４４６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８３−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４５１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６，−１２０．３８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝
１．５６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４５８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７７−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２０．９３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５５８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．８９，−７０．２９。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５５９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７０，−５５．１１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７
５．６０，−６６．６３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６，−１４０．５８，−５７．９３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６２０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
０．９８−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６３５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７４−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．６９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０２−１．１３（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．３１
（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０７。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５３６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８３−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１３（ｍ，５Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６８１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２
．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
ＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４１（ｓ，９Ｈ），２．０７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３６７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３６７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４９−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２
．６４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３８０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３８０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の（５−クロロピリミジン−２−イル）メタノール（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において４Ｎ ＨＣｌジオキサン（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，３Ｈ），５．５０−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９７。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３７９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３７９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３７９を得た
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６９（ｍ
，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３８５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），４．１６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４３３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７６．０４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４４５）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４５０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７１，−１２０．３７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４５７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，９．１，９．６Ｈｚ，３Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２０．７０。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０８。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６３２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
０．９７−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ
＋Ｈ］＋ ６１８。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６３４）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６４１）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４８−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８１（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．６７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−エチルピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３８８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９−５
．７０（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５６６）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−イソプロピルピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３８９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．１
６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５６７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（シアノメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（シアノメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アセトニトリル（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（シアノメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（シアノメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物３９１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．７５
（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５。
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（４０３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（Ｓ３）
室温で窒素下において撹拌したジオキサン（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）、ＡｃＯＫ（３当量）及び化合物２（１．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を一度に添加した。得られる混合物を９０℃で窒素下において３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、次の工程に直接使用した。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
ジオキサン及び水（９：１容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、室温で窒素雰囲気下においてＣＳ２ＣＯ３（３当量）及び化合物Ｓ４を添加した。得られる混合物を９０℃で窒素下において３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を高真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ５を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（４０３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ５（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４２（ｓ，９Ｈ），２．０８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（４０４）
Figure 2021119169
 化合物４０３（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において４Ｎ ＨＣｌジオキサン（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮することで、化合物４０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．６１（ｍ，３Ｈ），９．２６
（ｓ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−（アセトアミドメチル）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０６）
Figure 2021119169
 ＤＣＭ（１０容量）中の化合物４０４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において塩化アセチル（１．１当量）及びＴＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．５０（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４
９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６５，−１２０．７８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ア
セチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６８４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６５，−６０．９４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６５）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２−ブロモ−５−メチルピラジン（Ｓ２、１
当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８７−８．９２（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６７）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７６．０３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６８）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の４−ブロモ−２−メチルピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６８）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物４６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７６．０１。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６９３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７０。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの
物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０５）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（Ｓ２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０５）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４７−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７，−７２．４２。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．
１１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．５４−８．６４（ｍ，１Ｈ），９．４３（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリ
ミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２。
メチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５４０）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のメチル２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アセテート（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：メチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５４０）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５４０を得た。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（
ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３１）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のメチル５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミ
ジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３１）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２。
２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）酢酸（５３３）
Figure 2021119169
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、１０容量）中のメチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５４０、１当量）の溶液にＬｉＯＨ（２．１当量）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。２Ｎ ＨＣｌを用いて残りの残渣を中和し、固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．４８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），
１１．００（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３２）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物５３３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＮＨ４Ｃｌ（５当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．６３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２３。
エチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５３７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のエチル２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アセテート（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：エチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５３７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２。
エチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５３９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物２９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２８（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．７０，−１２０．３６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．００分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０。
エチル２−（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）
−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセテート（５４０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（Ｓ２、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７１（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．３２（ｍ，６Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．０３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５−８．９９（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９。
（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）メチルジメチルカルバメート（５５５）
Figure 2021119169
 ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（Ｓ２、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ジメチルアミン（１．５当量）及びＤＩＰＥＡを添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．４８−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のＮ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６６
（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．９５−９．００（ｍ，１Ｈ），１０．９９−１１．０３（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メトキシメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３７）
Figure 2021119169
 ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下においてＫ２ＣＯ３（２当量）及びＣＨ３Ｉ（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物Ｓ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．１８。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９９）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６９９）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２
（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．６５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６４，−１４２．１６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７０２）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
ＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７０２）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物７０２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５８３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−フルオロピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５８３）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４
．３３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６５，−４９．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８４。
メチル５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（５９６）
Figure 2021119169
工程１：メチル５−（３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のメチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレート（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−（メトキシカルボニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：メチル５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（５９６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｓ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−アセトアミドピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５９７）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−アセトアミドピリミジン−５−イル）−３−
アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中のＮ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アセトアミド（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（５−（２−アセトアミドピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−（２−アセトアミドピリミジン−５−イル）−３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５９７）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２３。
５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボン酸（５９８）
Figure 2021119169
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０容量）中のメチル５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（５９６、１当量）の溶液にＬｉＯＨ（３当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。２Ｎ ＨＣｌを用いて残りの残渣を中和し、固体を濾過することで、化合物５９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（５９９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０容量）中の化合物５９６（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下におい
てＮＨ４Ｃｌ（５当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物５９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０４）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリミジン（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０４）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．７４（ｍ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７０６）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０容量）中の１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓ２、１当量）の溶液に化合物Ｓ１（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ３を得た。
工程２：２−（３−アセチル−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ３（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下においてＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質を次の合成工程で直接使用した。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７０６）
ＤＭＦ（１０容量）中の化合物Ｓ４（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０容量）でクエンチした。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物７０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１６
（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６４９）
Figure 2021119169
 酢酸（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を氷浴内で冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ８に調整し、沈殿した固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
−１７５．６４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８。
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）カルバメート（６５０）
Figure 2021119169
 ＤＣＭ（１０容量）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５当量）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．０２５当量）及びＭｇＯ（４当量）中の化合物６４９（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下においてＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．５当量）を添加した。反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、化合物６５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２１−１．２８（ｍ，９Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６６。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３２）
Figure 2021119169
 ＤＣＭ（１０容量）中の化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下において
ＴＦＡ（５容量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残りの物質をＨＰＬＣによって精製することで、化合物７３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６６，−７４．５３。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６５１）
Figure 2021119169
 化合物Ｓ１（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下において４Ｎ ＨＣｌジオキサン（１０容量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮することで、化合物６５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ −１７５．６５。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６３９）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＰＰｈ３（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、化合物Ｓ２（２５０ｍｇ、収率８９．９％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｓ３）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（２１３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：２）によって精製することで、化合物Ｓ３（２１０ｍｇ、収率７７．８％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ４）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２１ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２下において３回脱ガスし、Ｈ２雰囲気下において３時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、化合物Ｓ４（１８０ｍｇ、収率１００％）を
黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１→１：２）によって精製することで、化合物５（３５ｍｇ、収率５６．４％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、化合物Ｓ６（３０ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６３９）
ＤＭＦ中の化合物Ｓ６（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、６３９（８．０ｍｇ、収率１３．９％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６４５）
Figure 2021119169
 表題の化合物を、スキーム３１４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３３）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．１２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３／ＤＣＭ溶液（１ｍＬのＤＣＭ中０．０３ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１→１：１）によって精製することで、化合物２（４０ｍｇ、収率２６．７％）を薄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、化合物３（３５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３３）
表題の化合物を、スキーム３１４の手順に従って適切な出発物質から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド（７３４）
Figure 2021119169
工程１：（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（１−フェニルエチルイミノ）アセテート（Ｓ２）
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１０ｇ、０．０４９ｍｏｌ、５０％（ｗ／ｗ））の溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（６．２ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去することで、化合物２（１１ｇ、粗）を黄色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボキシレート（Ｓ３）
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物Ｓ２（４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及び分子篩（４Å
、１．２ｇ）の懸濁液に、ＴＦＡ（２．３９ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３．９８ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を−７０℃でＮ２雰囲気下において滴加した。混合物を１５分間撹拌した後、シクロヘキサジエン（３．０７ｍＬ、０．０３２ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機層を３Ｎ ＨＣｌで抽出した。合わせた水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製することで、化合物Ｓ３（２ｇ、収率３５．９％）を黄色の油として得た。
工程３：（Ｓ）−エチル２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（Ｓ４）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３（１．２ｇ、４．２１１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。反応物を室温で２時間Ｈ２雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させることで、化合物４（７００ｍｇ、収率９０．９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキシレート（Ｓ５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ４（７００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．２６ｇ、５．７９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１→５０：１で溶出）によって精製することで、化合物５（６００ｍｇ、収率５５．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｓ６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の化合物５（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１５３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、化合物６（４６０ｍｇ、収率８５．２％）を無色の油として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
工程６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（Ｓ７）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ６（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＥＤＱ（４４６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−アミン（１５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１→２０：１で溶出）によって精製することで、化合物７（６７ｍｇ、収率１８．２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキサミド（Ｓ８）
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ、１Ｍ）中の化合物Ｓ７（６７ｍｇ、０．１６３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで、粗化合物８（６０ｍｇ、収率９０．５％）を黄色の固体として得て、これを次の工程に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド（７３４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｓ８（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題の化合物（６．３ｍｇ、収率６．６％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３５）
Figure 2021119169
工程１：３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（Ｓ２）
トルエン（１５ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（１ｇ、６．８５
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．４６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、ＭｅＣＮ及び水で洗浄し、乾燥させることで、化合物Ｓ２（１．３ｇ、収率７０．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（１．３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．３７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ３（１．１ｇ、収率５５．８３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びトルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（７９９．２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ４（２６０ｍｇ、収率４０．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）を０℃で添加した。反応物をＮ２雰囲気下において脱ガスし、１００℃で一晩Ｎ２雰囲気保護下において撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ５（５０ｍｇ、収率４９．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
工程５：２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、化合物Ｓ６（４５ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製することで、表題の化合物（８．０ｍｇ、収率１３．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５１）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミン（２３９ｍｇ、１．０当量）、続いて０．５０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、４３６ｍｇ（９７％）のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを透明な油として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌに添加し、溶解させた。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、５４ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（４７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、５０ｍｇ（５４％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），５．０５−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．７。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３５５）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−アミン（２５７ｍｇ、１．０当量）、続いて０．５０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、３５７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌに添加し、溶解させた。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサ
ミド（３５５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、８０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（７５ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、５当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、７９ｍｇ（５６％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），５．４８−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０（１Ｆ），−６３．７（３Ｆ，ＣＦ３）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３５７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１８２ｍｇ、１．０当量）、続いて０．５０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、３５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３５７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、７３ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（７１ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、５当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、４０ｍｇ（３１％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９０−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．８８（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．９（１Ｆ），−７０．３（３Ｆ，ＣＦ３）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋
５７３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、３−ブロモ−２−クロロアニリン（２４４ｍｇ、１．１当量）、続いて０．５０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、３０１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、７９ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（６８ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１３ｍ
Ｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、３８ｍｇ（２８％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４６−５．８５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２２１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１４ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（２１７ｍｇ、１．１当量）、続いて０．４０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキ
サン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、２８６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３５９）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、４６ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（４５ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、５当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、ＨＰＬＣで分取し、４５ｍｇ（３１％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４６−５．８５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ
−１７６．６（１Ｆ）．ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋６１３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７０）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２８４ｍｇ、１．１当量）、続いて０．５０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、２０９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
工程−２：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−４−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、８７ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（７２ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、３．５当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、ＨＰＬＣで分取し、７１ｍｇ（５０％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４７−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −６３．５８（３Ｆ，ＣＦ３），−１７５．６７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６４８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３７７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（Ｓ３）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン（２２７ｍｇ、１．１当量）、続いて０．５０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、３９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌに添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３７７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、９１ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（８１ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、ＨＰＬＣで分取し、９０ｍｇ（５８％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．９４−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．４９−５．８９（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −７２．７１（３Ｆ，ＣＦ３），−１７５．７６（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３７８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１７８ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、工程−２に即座に使用される状態とした。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３７８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、７５ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（７４ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、２当量）及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８２ｍｇ（６０％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１４−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −６９．９９（３Ｆ，ＣＦ３），−１７５．８７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋
５７４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８１）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１４ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、工程−２に即座に使用される状態とした。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、６９ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（６５ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、２．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、２０ｍｇ（１６％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．４５−５．８７（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体）
δ −１７５．９４（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５８３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８６）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（２１７ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨ）によって精製することで、表題の化合物２２０ｍｇ（収率５０％）を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ４）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−
５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３８６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、９４ｍｇ）の撹拌溶液にＳ５（８２ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、２．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、９２ｍｇ（５９％）の３８６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４７−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体）
δ −１７５．８１（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９４）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−メトキシピリジ
ン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−アミン（２１７ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物３９０ｍｇ（純度９３％）を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（工程１からの粗生成物）に、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、８３ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（７１ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８０ｍｇ（５７％）の３９４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４７−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．７０（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１０。
メチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−クロロイソニコチネート（３９６）
Figure 2021119169
工程−１：メチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−クロロイソニコチネート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、メチル−２−アミノ−６−クロロイソニコチネート（２０１ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨ）によって精製することで、表題の化合物１３０ｍｇ（収率３２％）を得た。
工程−２：メチル２−クロロ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）イソニコチネート（Ｓ３）
メチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−クロロイソニコチネート（工程１からの生成物）に、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：メチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチル
ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−クロロイソニコチネート（３９６）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）イソニコチネート（ＨＣｌ塩、６０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（５６ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、５２ｍｇ（４９％）の３９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４７−５．８７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．６８（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（２０４ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、表題の化合物４００ｍｇ（定量的収率）を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（工程１からの生成物）に、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３９７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピロリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、９２ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（８３ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、９３ｍｇ（６０％）の３９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４７−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２０．８３（１Ｆ），−１７５．７０（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７４分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０１）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５７ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物３８６ｍｇを白色の固体（定量的収率）として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（工程１からの生成物）に、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−
５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１００ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０４ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１０１ｍｇ（５５％）の４０１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．６０（ｍ，３Ｈ），５．２９−５．８５（ｍ，３Ｈ），６．０５−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２２．５６（２Ｆ），−１７５．９０（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０２）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、表題の化合物４０４ｍｇ（定量的収率）を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（工程１からの生成物）に、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１１１ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０２ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１０２ｍｇ（５２％）の４０２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４５−５．８７（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．６７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０５）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４３０ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１２０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０９ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１０２ｍｇ（５１％）の４０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４９−５．８９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０４（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、５−フルオロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４３０ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１２０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０９ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１０２ｍｇ（５１％）の４０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４４−５．８９（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１３３．１５（１Ｆ），−１７５．７６（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋
５２０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（２０４ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１９５ｍｇ（４８％）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−
５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４０８）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、７２ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（６５ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、７５ｍｇ（６０％）の４０８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）
δ ２．１９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４７−５．９１（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４８（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２７．９５（１Ｆ），−１７６．０８（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２０）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピ
ロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２６１ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４５５ｍｇ（９８％、白色の固体）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１０６ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（８３ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、７９ｍｇ（４７％）の４２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，）：（主回転異性体） δ ２．３１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４１−５．７１（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −７４．１５（３Ｆ），−１７９．５８（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６５１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２２）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９２ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４０１ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−
５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１２１ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１１３ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、９０ｍｇ（４１％）の４２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．７５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．８６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −７０．２８（３Ｆ），−１７６．１２（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９２ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４２１ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４２９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１４１ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１３２ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１０８ｍｇ（４３％）の４２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４５−５．８７（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −６９．６２（３Ｆ），−１７５．８６（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５０分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−
カルボキサミド（４３０）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２１４ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３９０ｍｇの表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用し
た。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１３９ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１２３ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１１８ｍｇ（４９％）の４３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０１−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．９０（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −７０．２３（３Ｆ），−１７６．１７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４３７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９２ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３９５ｍｇの表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ＃）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−
カルボキサミド（４３７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１３５ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１２７ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１４３ｍｇ（６０％）の４３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４１−５．８５（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −６４．０４（３Ｆ），−１７５．８８（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−フルオロピリジ
ン−４−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−アミン（１８９ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３６５ｍｇ（８４％）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４３８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１２４ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１１２ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、７２ｍｇ（３４％）の４３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４９−５．９１（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．４６（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１４２．９１（１Ｆ），−１７５．８７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４３９）
Figure 2021119169
工程−１ ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１５９ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２５９ｍｇ（７１％）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−
５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４３９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１０２ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０６ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８７ｍｇ（４６％）の４３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．５２−５．９１（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．９１（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４４８）
Figure 2021119169
工程−１ ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、４−ブロモチアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３９０ｍｇ（９７％）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４４８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１１５ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０７ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１３０ｍｇ（６３％）の４４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ
２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４９−５．８７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０５（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５８６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４４９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−アミン（２０７ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４０９ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４４９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１２１ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０９ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８８ｍｇ（４２％）の４４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４８−５．８９（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０４（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６００。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４５３）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（２−クロロフェニル）ボロン酸（３７ｍｇ、２．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１ｍｇ、２当量）を不活性雰囲気下において添加した。反応混合物を５分間脱ガスした後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５ｍｇ、６％）を添加した。これを再び５分〜１０分間脱ガスした後、９０℃で１８時間加熱した。次いで、これを冷却し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２５ｍｇ（４３％）の４５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５１−５．９０（ｍ，３Ｈ），７．３４
−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５４ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．９０（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６３）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１９ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３０４ｍｇの表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１
０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４６３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１００ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１１８ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、９３ｍｇ（４７％）の４６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ １．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４６−５．８５（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体）
δ −１７５．８８（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４７２）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（２２０ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＣＨ３ＯＨで溶出）によって精製して、１８１ｍｇの表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−クロ
ロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４７２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１２０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１０４ｍｇ、１．０量）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１２４ｍｇ（６１％）の４７２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４９−５．９１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０１（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４７９）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１
−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９１ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３９５ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４７９）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１５０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１４１ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１２３ｍｇ（４７％）の４７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ
−１３１．８１（１Ｆ），−１７５．８５（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２０）
Figure 2021119169
工程−１：２−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−１−（１−オキシダニル）−ピリジン（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（２８４ｍｇ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．４ｇ、１．３当量）を添加した。反応混合物を５０℃に４時間加熱することで、反応を完了した。これを冷却し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、酸が有機層中に残らなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５×１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空で濃縮して、次の工程に即座に使用される状態とした。
工程−２：６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｓ３）
０℃（氷浴）に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−１−（１−オキシダニル）−ピリジン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５１ｍＬ、５当量）及び無水トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌し、反応が完了しない場合に両方の試薬を更に添加した。次いで、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加することで中和した。有機層を分離した。これを再び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製することで、３８８ｍｇ（４０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。
工程−３：６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｓ４）
６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミンの固体に１０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を５０℃で完了するまで加熱した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝９）となるまで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の工程に使用した。
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．４０ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−アミン（４１２ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、白色の泡状固体として４０６ｍｇ（収率４８％）の表題の化合物を得た。
工程−５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５２０）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、２００ｍｇ）の撹拌溶液にＳ７（１４３ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１２８ｍｇ（４７％）の５２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１１９．０６（１Ｆ），−１７６．０７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５８分。ＬＣ／ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３４）
Figure 2021119169
工程−１：２−ブロモ−５−エチル−１−（１−オキシダニル）−ピリジン（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−エチルピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．７ｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃に４時間加熱することで、反応を完了した。これを冷却し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、酸が有機層中に残らなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５×１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空で濃縮して、次の工程に即座に使用される状態とした（１ｇ）。
工程−２：６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−エチルピリジン−２−アミン（Ｓ３）
０℃（氷浴）に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−エチル−１−（１−オキシダニル）−ピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．６ｍＬ、５当量）及び無水トリフルオロ酢酸（１．５４ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌し、反応が完了しない場合に両方の試薬を更に添加した。次いで、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加することで中和した。有機層を分離した。これを再び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製することで、３６９ｍｇ（３７％）の表題の化合物を白色の固体として得た。
工程−３：６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（Ｓ４）
６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−エチルピリジン−２−アミンの固体に１０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を５０℃で完了するまで加熱した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝９）となるまで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の工程に使用した。
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（１０９ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２３５ｍｇ（定量的収率）の表題の化合物を黄色の固体として得た。
工程−５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３４）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１６２ｍｇ）の撹拌溶液にＳ７（１６７ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１０７ｍｇ（３２％）の５３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ）
，１０．３５（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０７（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３８）
Figure 2021119169
工程−１：２−ブロモ−５−シクロプロピル−１−（ｌ１−オキシダニル）−１ｌ４−ピリジン（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．７、１．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃に４時間加熱することで、反応を完了した。これを冷却し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、酸が有機層中に残らなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５×１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空で濃縮して、次の工程に即座に使用される状態とした（１ｇ）。
工程−２：６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（Ｓ３）
０℃（氷浴）に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シクロプロピル−１−（ｌ１−オキシダニル）−１ｌ４−ピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミン（２．６ｍＬ、５当量）及び無水トリフルオロ酢酸（１．５４ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌し、反応が完了しない場合に両方の試薬を更に添加した。次いで、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加することで中和した。有機層を分離した。これを再び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製することで、４８０ｍｇ（３６％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。
工程−３：６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（Ｓ４）
６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミンの固体に１０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を５０℃で完了するまで加熱した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝９）となるまで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の工程に使用した。
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（１１５ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、１８０ｍｇ（７８％）の表題の化合物を透明の油として得た。
工程−５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３８）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１５３ｍｇ）の撹拌溶液にＳ７（１３０ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１１１ｍｇ（４３％）の５３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（
主回転異性体） δ ０．４５−０．８２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７６．０１（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６２０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６１）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−メチルピリジン−２−アミン（５８ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、１７１ｍｇ（９９％）の表題の化合物を透明の油として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６１）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１３９ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１６７ｍｇ、１．０量）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１４９ｍｇ（５５％）の５６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）２．０９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．６４（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６２）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８８ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２００ｍｇ（９９％）の表題の化合物を透明の油として得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５６２）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１６９ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１６７ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１５４ｍｇ（５１％）の５６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体）２．０９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −６６．６４（３Ｆ）、−１７５．６１（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７０。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０６）
Figure 2021119169
工程−１：２−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジンＮ−オキシド（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジン（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．３、２．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃に４時間加熱することで、反応を完了した。これを冷却し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、酸が有機層中に残らなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５×１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空で濃縮して、次の工程に即座に使用される状態とした（精製された１．３ｇ、ピンク色の油）。
工程−２：６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メトキシメチルピリジン−２−アミン（Ｓ３）
０℃（氷浴）に冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（メトキシメチル）ピリジンＮ−オキシド（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．１ｍＬ、５当量）及び無水トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３当量）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌した。これを２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３によって中和した。有機層を分離した。これを再び３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製することで、７９９ｍｇ（４９％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。
工程−３：６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（Ｓ４）
６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メトキシメチルピリジン−２−アミンの固体に２０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を５０℃で完了するまで加熱した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝９）となるまで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の工程に使用した。
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ５）
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．１１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミン（１１６ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２０１ｍｇ（８６％）の表題の化合物を黄色の油として得た。
工程−５：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ６）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１９９ｍｇ）の撹拌溶液にＳ７（１６７ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１５５ｍｇ（４６％）の６０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．９５（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６２４。
メチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチネート（６０７）、２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチン酸（６１５）及び２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチン酸（６４８）
Figure 2021119169
工程−１：メチル６−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ニコチネート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びメチル２−アミノ−６−ブロモニコチネート（１２６ｍｇ、１当量）の撹拌溶液にピリジン（０．２２ｍＬ、５当量）を添加し、０℃〜５℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．０５１ｍＬ、１．０当量）を同じ温度で窒素下において滴加した。添加後に反応混合物を室温まで温め、完了するまで撹拌した。これを１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、しばらく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨにより溶出）によって精製することで、７４ｍｇ（３０％）の表題の化合物を黄色の油として得た。
工程−２：メチル６−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ニコチネート（Ｓ３）
メチル６−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ニコチネートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：メチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチネート（６０７）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ニコチネート（ＨＣｌ塩、６３ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（５１ｍｇ、１．０量）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、７７ｍｇ（６９％、白色の固体）の６０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ
２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４９−５．８８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．８５（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６３８。
工程−４：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチン酸（６１５）及び２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチン酸（６４８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモニコチネートの撹拌溶液にＬｉＯＨ水溶液（４ｍｇのＬｉＯＨ、水０．６ｍＬ）を添加し、室温で完了するまで撹拌した。ＬＣ／ＭＳの２つのピークが同じ質量で観察された。濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／ＡＣＮで溶出）によって精製することで、６１５（１５ｍｇ）及び６４８（９ｍｇ）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ−０１４５５１８（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．８３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７５．７３（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６２４。１Ｈ ＮＭＲ−０１４５５８０（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．１３−５．６４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１７１．３２（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６２４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４２１）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カ
ルボキシレート（Ｓ２）
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２３ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（２１７ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３７１ｍｇ（収率９４％）の表題の化合物を得た。
工程−２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４２１）
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１９６ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１８２ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１２６ｍｇ（３７％）の４２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５８９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４４７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、表題の化合物３９５ｍｇ（定量的収率）を得た。
工程−２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（工程１からの生成物）に、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４４７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、６４ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（５９ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、４２ｍｇ（３８％）の４４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．７５−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ），７．７５−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ
−１２０．９２（１Ｆ）ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ５９２。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６０３）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０７ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２３５ｍｇ、１．０当量）、続いて０．３０ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、２３０ｍｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。
工程−２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミ
ジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６０３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１７３ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１４９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２１９ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１２９ｍｇ（４４％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．７５−０．８４（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１４。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６１６）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０３ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（８９ｍｇ、１．０当量）を添加し、続いて０．１１ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン勾配中の酢酸エチルで溶出）によって精製することで、１８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。
工程−２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートにジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６１６）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１８０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１５２ｍｇ（５８％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．９７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６２８。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６３７）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−クロロプロピルピリジン−２−アミン（２１４ｍｇ、１当量）の撹拌溶液にピリジン（０．４０ｍＬ、５当量）を添加し、０℃〜５℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ、１．０当量）を同じ温度で窒素下において滴加した。添加後に反応混合物を室温まで温め、完了するまで撹拌した。これを１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、しばらく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨにより溶出）によって精製することで、４２０ｍｇの表題の化合物を黄色の油として得た。
工程−２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３
−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６３７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、８０ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（６８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８０ｍｇ（５９％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．４９−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．８２−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５４−５．６４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋ ６１４。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６３８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−クロロプロピルピリジン−２−アミン（１６５ｍｇ、１当量）の撹拌溶液にピリジン（０．４０ｍＬ、５当量）を添加し、０℃〜５℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ、１．０当量）を同じ温度で窒素下において滴加した。添加後に反応混合物を室温まで温め、完了するまで撹拌した。これを１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、しばらく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨにより溶出）によって精製することで、３６９ｍｇの表題の化合物を黄色の油として得た。
工程−２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６３８）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１５５ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１５５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１５１ｍｇ（５３％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．６８−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ Ｈ），４．９６−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −７０．２８（３Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６０５）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ２）
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０７ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（９３ｍｇ、１．０当量）、続いて０．２３ｍＬ（３当量）のヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を５ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨにより溶出）によって精製することで、１６０ｍｇ（９０％）の表題の化合物を黄色の油として得た。
工程−２：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６０５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、１３３ｍｇ）の撹拌溶液にＳ４（１２４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１６１ｍｇ（６９％）の表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ０．４２−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．．８１−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．８１（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０。
２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
Figure 2021119169
１−（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（Ｓ２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．０１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｒ下においてヘキサン中のＥｔ２ＡｌＣｌ（１．０Ｍ、６．７１ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡｃＣｌ（０．４７９ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。クエン酸（５％水溶液、１００ｍＬ）を添加することで、沈殿物を形成した。固体を濾過により回収し、乾燥させることで、１−（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（２）（０．６２ｇ）を次の工程のために得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ３）
１−（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−オン（２）（０．６２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．３７５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の存在下において２時間還流させた。濾過することで固体を除去した後、溶液を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．８８ｇ）を固体として次の工程のために得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（Ｓ４）
ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ−２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．６１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８００℃でＡｒ下において３時間加熱した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン（５０％→１００％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．８５ｇ）を黄色の固体として得た。
２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｓ５）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．１０２ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及び無水Ｎａ２Ｓ（０．１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃でマイクロ波反応器内において７時間加熱した。ＨＰＬＣ分離により２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（０．０６４ｇ）を黄色の粉末として得た。
２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
Figure 2021119169
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で５時間処理した。揮発性物質の蒸発
後に、残渣をトルエン（１ｍＬ）と一緒に同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３１８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２１．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（２３．５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（３２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５％→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４．４ｍｇ）を白色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．７８（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５８。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン
−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３１９）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２１．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（２０．５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（３２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することで沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５％→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３１．２ｍｇ）を白色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３２０）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（３０．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（４５．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５％→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（２５．４ｍｇ）を白色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８１（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝３８．１Ｈｚ，０Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３２８）
Figure 2021119169
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（０．１０１、０．３１１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１０１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。一晩後にＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５％→１０％）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（９９ｍｇ）を灰色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．０４−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｑｄ，Ｊ＝５．２，７．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｑｄ，Ｊ＝５．０，７．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝１３．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３５分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７３）
Figure 2021119169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（Ｓ２）
５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（０．８９２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、ｄｉＢｏｃ（０．９５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）により室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）中において触媒量のＤＭＡＰの存在下で３時間処理した。溶媒を蒸発によって除去し、このｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを次の工程に使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（Ｓ３）
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ−２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．９５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄｄｐｐｆＣｌ２（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒ下において２時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解させ、濾過した後、濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを次の工程のために得た。
工程３：３−ヨード−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｓ４）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、２．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）により６０℃で３０分間処理した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ２（１．２２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（０．１２６ｇ）を添加し、次いで混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌにより６に調整した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発によって除去することで、３−ヨード−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６５ｇ）を褐色の固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヨード−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ５）
３−ヨード−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．６３８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中７０℃でＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の存在下において１．５時間加熱した。濾過することで固体を除去した後、水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。ヘキサン（０→１００％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯでの精製により、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヨード−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１．２２ｇ）を黄色の固体として得る。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヨード−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１．２２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．２９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃でＡｒ下においてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の存在下で一晩加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をヘキサン（０→１００％）中のＡｃＯＥｔを溶離液として用いるＩＳＣＯで精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（０．９７ｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程６：２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（Ｓ７）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で３時間処理した。揮発性物質の蒸発後に、残渣をトルエン（５ｍＬ）と一緒に同時蒸発させ、真空下で乾燥させることで、２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３７８）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（４５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＴＵ（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加した。１時間後にＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を添加することで沈殿を形成した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させることで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メトキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６３ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４，３４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７２分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３１４）
Figure 2021119169
工程−１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）アセトアミド（Ｓ２）
ＣＨ３ＣＮ（８５ｍＬ）中のＮ−（２−メチルチオフェン−３−イル）アセトアミド（１．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＮＢＳ（１１ｍｍｏｌ）により少量ずつ室温で処理した。反応物を４時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を精製することで、所望の生成物（１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，） δ ：２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
工程−２：Ｎ−（２−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）チオフェン−３−イル）アセトアミド（Ｓ３）
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）アセトアミド（８５９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（８８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍｌ）の共溶媒中で混合した。混合物を脱ガスし、アルゴンを再充填した。混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をＡｒ下において添加した。反応物を油浴（９５℃）内で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を水で処理し、得られる固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣（７０２ｍｇ）を次の工程に更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝０．７６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８．１５
工程−３：１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（Ｓ４）
Ｎ−（２−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）チオフェン−３−イル）
アセトアミド（７０２ｍｇ）、ＫＯＡｃ（１８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（４１２ｍｇ、０．３８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３５ｍＬ）中で混合した。混合物を油浴（８０℃）内で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、亜硝酸イソアミル（４６９ｍｇ、０．５４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。ケーキをトルエン（５０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、得られる残渣を精製することで、所望の生成物（４３５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）
δ ：２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程−４：３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（Ｓ５）
無水メタノール（５．０ｍｌ）中の１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（４３５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温でアセチル基が除去されるまで撹拌した後、ヨウ素（５１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を一度に室温で添加した。混合物を更に２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと混合し、短いシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られる物質を更に精製することなく繰り越した。
工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（Ｓ６）
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の工程−４からの３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾールの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．８５ｍｍｏｌ）及び固体炭酸カリウム（５．０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩Ａｒ下において室温で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。固体ケーキを付加的なＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液を濃縮した。残渣を精製することで、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（１３３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，） δ
：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程−６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（Ｓ７）
共溶媒のＤＭＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヨード−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２及びＰｄ２（ｄｂａ）３をＡｒ下において添加する。混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。残渣を付加的な３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣を精製することで、３７ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，） δ ：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４８分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．２６。
工程−７：２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｓ８）
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で６０分間マイクロ波照射に供した。混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）と一緒に２回同時蒸発させた。化合物を更に精製することなく繰り越した。
工程−８：１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３１４）
工程−７からの２−（３−カルバモイル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解させた。溶液にＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた酢酸エチル溶液を回収し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残りの残渣を精製することで、１１．４ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ：２．０３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．３４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −１２６．８３，−１７５．６４。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８７分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３６．３９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３８）
Figure 2021119169
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール（０．２１ｍＬ、２．５当量）を０℃〜５℃で窒素雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間０℃〜５℃で撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２当量）を同じ温度で添加した。これを１時間０℃〜５℃で撹拌した。次いで、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２１６ｍｇ、１当量）を添加し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の５％ＭｅＯＨにより溶出）によって精製することで、表題の化合物１５６ｍｇ（３７％）を得た。
工程−２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートに、ジオキサン中１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、以下の工程に使用した。
工程−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−
５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩、８１ｍｇ）の撹拌溶液に、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（７１ｍｇ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる油をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ勾配中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、８８ｍｇ（６５％）の化合物７３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（主回転異性体） δ ２．１４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５３−５．９０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）：（主回転異性体） δ −５７．１２（３Ｆ）、−１７６．１０（１Ｆ）。ＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．８３分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０。
５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−アミノピリミジン１−オキシド（７４１）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物２（５２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１５：１で溶出）によって精製することで、化合物Ｓ２（７１ｍｇ、収率７６．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−アミノピリミジン１−オキシド（７４１）
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の化合物Ｓ３（３５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１５．６ｍｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、７４１（１３．６ｍｇ、収率３７．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．６４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６２（ｄｍ，１Ｈ），４．６５−４．６９（ｔ，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．２４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン１−オキシド（７４２）
Figure 2021119169
工程１：５−（３−アセチル−１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン１−オキシド（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の化合物Ｓ１（１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１２５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物２（４０ｍｇ、収率２５．４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン１−オキシド（７４２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ２（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｓ３（３６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で
一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、７４２（１１ｍｇ、収率１４．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモピリジン１−オキシド（７４３）
Figure 2021119169
工程１：２−ブロモ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピリジン１−オキシド（Ｓ２）
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物Ｓ２（１５０ｍｇ、収率４８．２％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−ブロモ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピリジン１−オキシド（Ｓ３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピリジン１−オキシド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮することで、化合物３（４８ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）−６−ブロモピリジン１−オキシド（７４３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）ピリジン１−オキシド（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（３７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、７４３（１５ｍｇ、収率２０．９％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５０−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン１−オキシド（７４４）
Figure 2021119169
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（Ｓ３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（４９５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１→３０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、化合物３（０．２８ｇ、収率８１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（３−アセチル−１−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン１−オキシド（７４４）
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、７４４（６．５ｍｇ、収率１２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．４５（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，７Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
Figure 2021119169
７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｓ２）：
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の０．５ｇのブロモインダゾール（１当量）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．７８２ｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（２．３１５ｇ、３当量）の混合物を、圧力容器内において５分間アルゴンでパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５５０ｇ、０．２当量）をアルゴン下において添加し、圧力容器を密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．３９５ｇの生成物を白色の固体として得た。
３−ブロモ−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｓ３）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のインダゾール（１．７５ｇ）の撹拌溶液にＮＢＳ（１．０５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、０．２０９ｇの付加的なＮＢＳを添加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、ＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物を白色の固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ４）：
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の０．２１５ｇの３−ブロモ−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール、１１５μＬのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート及び０．１９６ｇの炭酸カリウムの混合物を４時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、生成物を白色の泡状物質として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（Ｓ５）：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（０．１７０ｇ、１当量）、トリ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．２４９ｇ、２当量）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．１当量）の溶液を、８０℃で一晩アルゴン雰囲気下において加熱した。次いで、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷ＨＣｌ（２Ｎ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、黄色の固体を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０８）
Figure 2021119169
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−フルオロプロリン（０．２３ｇ）の氷冷溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（０．１４６ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、アミノブロモピリジン（０．１９１ｇ）、続いて０．５２２ｍＬのヒューニッヒ塩基（３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を２ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．２ｇの生成物を白色の固体として得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドＴＦＡ塩：
０．１４６ｇのフルオロピリジンをＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去する。残渣をそのまま次の工程に使用した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン
−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０８）：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（０．１３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中で撹拌した。反応が完了した後に（ＨＰＬＣによってモニタリングされる）、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２９７ｍＬ、５当量）を添加し、それに引き続き上記反応からのＴＦＡ塩を５℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、１．２当量）をこの同じ温度でゆっくりと添加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。固体を乾燥させ、ＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物をクリーム色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１７６．２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−６−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０９）
Figure 2021119169
 化合物６０９を、使用した出発物質を５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾールとした以外は（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成と同じ手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ２．０８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．５５（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１７５．６。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（６３６）
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ３）：
トルエン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２ｇ）、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１．７０７ｇ）及びＥＥＤＱ（２．０５２ｇ）の混合物を６０℃で８時間加熱した。付加的な０．４１０ｇのＥＥＤＱを添加し、反応混合物を一晩６０℃で撹拌した。次いで、０．２０５ｇのＥＥＤＱを添加し、撹拌を６０℃で更に１時間継続した。最後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。この有機層を低温の１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−３−カルボキサミド（６３６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−メチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（８９ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去する。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１７２μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（７５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテートと１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１．５ｍＬのＴＦＡとを２時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させることによって得られる）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（主回転異性体） δ ０．８３−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６５２）：
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｓ３）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（５．０ｇ）及び６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（４．１２ｇ）の氷冷溶液に、ピリジン（８．９ｍＬ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（１当量のカルボン酸）を５℃でゆっくりと滴加した。反応混合物を４時間５℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、１時間室温で撹拌した。次いで、有機層をＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（６５２）：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（８６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１７２μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（７５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−７−メチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
と１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１．５ｍＬのＴＦＡとを２時間室温で撹拌し、揮発性物質を蒸発させることによって得られる）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（主回転異性体） δ ０．７３−０．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６０１）：
Figure 2021119169
５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（Ｓ２）：
化合物Ｓ２をYamaguchi, T. et al.の国際出願ＰＣＴ ２０１２０５３１８６号の手順に従って調製した。
５−メチル−１−（λ１−オキシダニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１λ４−ピリジン（Ｓ３）：
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２．９ｇ）の氷冷溶液に、固体過酸化水素尿素複合体（２．２ｇ）を添加した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（５．３ｍＬ）を滴加した。添加の完了後に冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濾過し、濃縮することで、２．１ｇの固体を得た。表題の化合物を更に精製することなく繰り越した。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（Ｓ４）：
−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５−メチル−１−（λ１−オキシダニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１λ４−ピリジン（２．１ｇ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．３３ｍＬ）を添加し、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．７ｍＬ）を滴加した。１時間−２０℃で撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン中０→０．５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、０．４６ｇの無色の液体を得た。
３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンＴＦＡ塩（Ｓ５）：
ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（０．４５６ｇ）の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを添加し、混合物を３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をエーテル及びヘプタンの１：１混合物でトリチュレートすることで、０．３ｇの白色の固体を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ６）：
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−フルオロプロリン（０．２０８ｇ）の氷冷溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（０．１２８ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンＴＦＡ塩（０．２６ｇ）、続いて０．５６０ｍＬのヒューニッヒ塩基（３当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を２ｍＬのＭｅＯＨと一緒に同時蒸発させ、粗生成物をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．３６ｇの生成物を薄黄色の固体として得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６０１）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４１４μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．１４７ｇ）及びＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、１．２当量）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。得られる固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ １．９９（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．５６
（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１７６．１，−７２．５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０２）：
Figure 2021119169
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリジン：
化合物Ｓ２をLos, M. R. et alの米国特許第８２８８４２２号（２０１２年１０月１６
日）の手順に従って調製した。
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−１（（λ１−オキシダニル）−１λ４−ピリジン（Ｓ３）：
化合物Ｓ３を５−メチル−１−（λ１−オキシダニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１λ４−ピリジン（スキーム３８３の化合物Ｓ３）の合成と同じ手順に従って調製し、薄い褐色がかった油を得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｓ４）：
化合物Ｓ４を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（スキーム３８３の化合物Ｓ４）の手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン）によって精製することで、生成物を無色の油として得た。
６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メチルピリジン−２−アミンＴＦＡ塩（Ｓ５）：
化合物Ｓ５を、３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンＴＦＡ塩（スキーム３８３の化合物Ｓ５）の脱保護の手順に従って脱保護した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ６）：
表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（スキーム３８３の化合物Ｓ６）の合成について記載される手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、表題の化合物を白色の泡状物質として得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メチルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（６０２）：
表題の化合物を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６０１）の合成について記載される手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物をクリーム色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ １．９１（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１７６．１，−８８．３。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−
イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５４１）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５５７）：
Figure 2021119169
エチル（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート及びエチル（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（Ｓ３）及びエチル（Ｚ）−２−フルオ
ロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（Ｓ４）：
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９ｇ、鉱油中６０％）の撹拌溶液に、０℃でエチル２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（５ｇ）を滴加した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ベンズアルデヒド（３．６ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン中０→０．５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。エチル（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（Ｓ３）が最初に無色の液体（０．３７ｇ）として溶出し、エチル（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（Ｓ４）が後に薄黄色の液体（１．３ｇ）として溶出した（国際公開第２０１４／００２０５２号及びJ. Org. Chem. 2009, 74, 4124-4131を参照）。
（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オール（Ｓ５）：
エーテル（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．２２１ｇ）の撹拌溶液に、室温でエーテル（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（１．３ｇ）（Ｓ４）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。次いで、この不均一な混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層の濃縮後に残渣を更に精製することなく繰り越した。
（Ｅ）−２−（２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ６）：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフタルイミド（１．０６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．４ｇ）を、（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オール（１ｇ）（Ｓ５）の撹拌溶液に添加した。ＤＥＡＤ（１．５２ｍＬ）及び反応物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン中０→２．５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、１．５ｇの白色の固体を得た。
（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（Ｓ７）：
ヒドラジン水和物（０．７４ｍＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ６）（１．７ｇ）の不均一な溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌでトリチュレートした。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。得られる白色の固体を高真空下で乾燥させることで、表題の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ８）：
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．２５ｇ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリチメル−１−プロペニルアミン（０．１６ｍＬ、１．１当量）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、固体（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（０．２ｇ、１．０当量）（Ｓ７）、続いて０．７ｍＬのヒューニッヒ塩基（４当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒をＭｅＯＨ（１ｍＬ）と一緒に同時蒸発させ、粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、０．１８ｇの無色の樹脂を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５４１）：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．１ｇ）（Ｓ９）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２３２μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．０８３ｇ）及びＨＡＴＵ（０．１２２ｇ、１．２当量）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離した。固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、ＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．７８（ｍ，１Ｈ），０．９９６−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１１３．３。
（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オール（Ｓ１０）：
化合物Ｓ１０を（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オール（Ｓ５）の合成について記載される手順に従って調製した。表題の化合物を次の工程に精製することなく使用した。
（Ｚ）−２−（２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ１１）：
（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−オール（Ｓ１０）を、（Ｅ）−２−（２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｓ６）の合成について記載されるように化合物Ｓ１１へと変換した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン中０→２．５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、生成物を白色の固体として得た。
（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（Ｓ１２）：
化合物Ｓ１２を（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（Ｓ７）の合成について記載される手順に従って調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ１３）：
化合物Ｓ１３をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ８）の合成について記載される手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．５％のＭｅＯＨ）に
よって精製することで、薄黄色の固体を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５５７）：
表題の化合物を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５４１）の合成について記載される手順に従って調製した。化合物５５７をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．８０−０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１１２．２
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５２３）：
Figure 2021119169
エチル（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエート（Ｓ４）及びエチル（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエート（Ｓ３）：
エチル（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエート（Ｓ４）及びエチル（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエート（Ｓ３）を、エチル（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（スキーム３８５の化合物Ｓ３）及びエチル（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（スキーム３８５の化合物Ｓ４）の合成と同じ手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン中０→０．３％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。エチル（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエート（Ｓ３）が最初に薄黄色の液体として、続いてエチル（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエート（Ｓ４）が溶出した。
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（Ｓ５）：
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（Ｓ５）を、（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−アミンヒドロクロリド（スキーム３８５の化合物Ｓ１２）の合成に用いたものと同じ反応手順に従って調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ６）：
化合物Ｓ６をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（スキーム３８５の化合物Ｓ１３）の合成と同じ手順に従って調製し、黄色の油を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５２３）：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．２ｇ）（Ｓ７）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４２７μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．１５２ｇ）及びＨＡＴＵ（０．２２４ｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．７７（１Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１１４．９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５０６）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５１６）
Figure 2021119169
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−
イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５０６）：
表題の化合物を（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エノエート（５１４）からの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成について記載されるものと同じ手順に従って、出発物質であるエチル（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエートから調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．７７（１Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１１４．９。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５１６）：
表題の化合物をエチル（Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエートからの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５５７）の合成について記載されるように調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ
０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２ ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、（７．８６，Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１１０．７。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５２８）：
Figure 2021119169
 化合物５２８を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５４１）の合成に用いたものと同じ反応手順に従い、エチル（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−フルオロブタ−２−エノエートを出発物質として使用して調製した。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルアリル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７５）：
Figure 2021119169
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルアリル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５７５）：
化合物５７５を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルブタ−２−エン−１−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５４１）の合成に用いたものと同じ反応手順に従い
、（Ｅ）−２−フルオロ−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オールから開始して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．８０−０．８１（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１０４．５。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２，５’−ジフルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３０５）：
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２，５’−ジフルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０７ｇ）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．０５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．１３６ｇ）をアルゴン下において圧力管内に取った。この混合物に、４ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水を添加した。混合物をアルゴンで５分間バブリングし、バイアルに栓をし、１００℃で４５分間マイクロ波照射に供した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．７％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２，５’−ジフルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３０５）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２，５’−ジフルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（８７μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（３１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主回転異性体） δ ２．４３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）、 ２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ）、 ２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．５９（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ−１０３．９，−１２６．５，−１７６．３。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４１）：
Figure 2021119169
３−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｓ２）：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１７５ｇ）の冷却溶液を、ＥｔＯＨ（０．６６ｍＬ）中の２．０Ｍアンモニアの滴加により処理し、０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をそのまま次の工程に使用した（J. Med. Chem. 2011, 54, 7299-7317の手順）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ）、３−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（９７ｍｇ）をアルゴン下において圧力管内に取った。この混合物に、４ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水を添加した。混合物をアルゴンで５分間バブリングし、バイアルに栓をし、１００℃で４５分間マイクロ波照射に供した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２中０→１．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４１）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スル
ファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１３３μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４７ｍｇ）及びＨＡＴＵ（７０ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）（主回転異性体）：δ ２．２９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６− ５．６３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．９６（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１２８．２，−１７８．６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４２）：
Figure 2021119169
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｓ２）：
化合物Ｓ２を３−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホンアミド（スキーム３９１の化合物Ｓ２）の合成について行われる手順に従って調製した。得られた粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）：
化合物Ｓ４をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（スキーム３９１の化合物Ｓ３）の合成について行われるのと同じ手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４２）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１３５μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４０ｍｇ）及びＨＡＴＵ（６０ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３．０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）（主回転異性体）：δ ２．２６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ）、 ４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．９１（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１２８．２，−１７８．６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−５’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４３）：
Figure 2021119169
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（Ｓ３）：
化合物Ｓ２を３−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホンアミド（スキーム３９１の化合物Ｓ２）の合成について行われる手順に従って調製した。得られた粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−５’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）：
化合物Ｓ４をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（スキーム３９１の化合物Ｓ３）の合成について行われるのと同じ手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−５’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３４３）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−５’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２
ＮＥｔ（１６０μＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４７ｍｇ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主回転異性体） δ ２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、 ４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．５０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１２９．９，−１７６．２。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−５’−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７４５）：
Figure 2021119169
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（Ｓ２）：
化合物Ｓ２を３−ブロモ−４−クロロベンゼンスルホンアミド（スキーム３９１の化合物Ｓ２）の合成について行われる手順に従って調製した。得られた粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−５’−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ４）：
化合物Ｓ４をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（スキーム３９１の化合物Ｓ３）の合成について行われるのと同じ手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２’−クロロ−５’−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７４５）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−５’−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１１０μＬ）を添加した。これに続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（３５ｍｇ）及びＨＡＴＵ（５８ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（５ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→３％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）（主回転異性体）：δ ０．５６−０．５９（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．４９（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主回転異性体）：δ −１２８．８，−１７６．１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２９５）：
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）：
化合物Ｓ３をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−５’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（スキーム３９１の化合物Ｓ３）の合成について行われるのと同じ手順に従って調製した。粗生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→１％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２９５）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２０５μＬ）を添加した。これに続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（７６ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１１２ｍｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１５ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主回転異性体）：δ ２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ
），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．５０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（主回転異性体）：δ −１３３．７，−１７６．１。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５７６）：
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ２）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ）及び炭酸カリウム（０．８８９ｇ）をアルゴン下において圧力管内に取った。この混合物に、２０ｍＬのジオキサンを添加した。混合物をアルゴンで５分間バブリングし、バイアルに栓をし、１００℃で一晩加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、所望の生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２
−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５７６）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５８１ｍＬ）を添加し、続いて２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．２２７ｇ）及びＨＡＴＵ（０．３０４ｇ、１．２当量）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。次いで、固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ ０．８２−０．９４（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（主回転異性体）：δ −１７５．６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５８０）：
Figure 2021119169
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ３）：
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．３ｇ）の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリチメル−１−プロペニルアミン（２０４μＬ）を撹拌しながら滴加した。撹拌を３時間同じ温度で継続した。次いで、６−メトキシピリジン−２−アミン（０．１４５ｇ）、続いて６７２μＬのヒューニッヒ塩基を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒をＭｅＯＨ（２ｍＬ）と一緒に同時蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→０．５％のＭｅＯＨ）によって精製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５８０）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２２０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解させ、等量のＴＦＡを添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５６５μＬ）を添加した。これに続いて２−（３−アセチル−５−（２−
メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（０．２２０ｇ）及びＨＡＴＵ（０．２９６ｇ）を順にゆっくりと５℃で添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。固体をＩＳＣＯ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０→２．５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ２．０１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）、 ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ−１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（主回転異性体）：δ −１７５．６。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７５３）：
Figure 2021119169
工程１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ２）
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中のスキーム８−３８の化合物Ｓ１（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（８７０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１．９２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製することで、化合物２（７１０ｍｇ、収率４３．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）−５−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ３）
塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中のスキーム８−３８の化合物Ｓ２（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。添加の完了後に反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、スキーム８−３８の粗化合物Ｓ３（３２０ｍｇ、収率９０．２％）を黄色の固体として得た。化合物を更に精製することなく繰り越した。
工程３：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｓ４）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、スキーム８−３８の化合物Ｓ４（１５ｍｇ、収率６２．６％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（Ｓ５）
ジオキサン（１ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮することで、スキーム８−３８の化合物Ｓ５（１７ｍｇ、収率１００％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（３Ｓ）−２−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（７５３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物７５３（２．２ｍｇ、収率１０．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２
３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，５Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７． 式Ｉの化合物の非限定的な例
表１は、式Ｉの化合物の例と一緒に特性データを示している。表１の化合物は、「補体媒介障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物」と題する特許文献２０に記載されている。実施例８のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ５０を求めた。他の標準的なＤ因子阻害アッセイを利用することもできる。３連の＊＊＊は、１マイクロモル未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモルから１０マイクロモルの間のＩＣ５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモルより大きいＩＣ５０を有する化合物を示している。

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表２に本発明の範囲内の付加的な化合物を提示する。実施例８のアッセイを使用して、該化合物のＩＣ５０を求めた。他の標準的なＤ因子阻害アッセイを利用することもできる。３連の＊＊＊は、１マイクロモル未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用され、２連の＊＊は、１マイクロモルから１０マイクロモルの間のＩＣ５０を有する化合物を示し、１連の＊は、１０マイクロモルより大きいＩＣ５０を有する化合物を示している。

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実施例８． ヒトＤ因子アッセイ
最終濃度８０ｎＭのヒトＤ因子（ヒト血清から精製、Complement Technology, Inc.）
を５０ｍＭトリス、１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中で様々な濃度の試験化合物とともに室温で５分間インキュベートした。合成基質Ｚ−Ｌ−Ｌｙｓ−ＳＢｚｌ及びＤＴＮＢ（エルマン試薬）を各々１００μＭの最終濃度で添加する。４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を、マイクロプレート分光光度計を用いて３０秒間隔で３０分間記録した。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度に応じた補体Ｄ因子反応速度の非線形回帰により算出する。
実施例９． 溶血アッセイ
溶血アッセイは、以前にG. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって記載されている。アッセイの前に、ウサギ赤血球（ＲＥ）の１００％溶解を達
成するのに必要とされる正常ヒト血清（ＮＨＳ）の最適濃度を滴定によって決定した。アッセイにおいては、ＮＨＳ（Complement Technology）をＧＶＢ０バッファー（０．１％
ゼラチン、５ｍＭ Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３、Complement Technology）＋１０ｍＭ Ｍｇ−ＥＧＴＡ中で希釈し、様々な濃
度の試験化合物と共に１５分間３７℃でインキュベートした。ＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ−ＥＧＴＡ中に新たに懸濁したＲＥ（Complement Technology）を１×１０８細胞／ｍＬ
の最終濃度まで添加し、反応物を３０分間３７℃でインキュベートする。陽性対照反応物（１００％の溶解）は、ＮＨＳ及びＲＥを含むが、試験化合物を含まないＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。陰性対照反応物（０％の溶解）は、ＲＥのみを含むＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。サンプルを２０００ｇで３分間遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を用いて４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を記録した。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度に応じた溶血のパーセンテージからの非線形回帰により算出する。
実施例１０． 併用療法の有益な効果
副補体経路（ＣＡＰ）に対する２つの化合物の組み合わせ有効性を、ウサギ赤血球（ＲＥ）の溶血又は終末補体複合体（ＴＣＣ）の産生に対する、様々な濃度で正常ヒト血清（ＮＨＳ）と混合した２つの化合物の効果を決定することによって評価した。どちらのアッセイにおいても、２つの試験化合物を７点希釈系列で個別に調製し（各々の８番目のサンプルは溶媒単独を含有する）、考え得る６４の組合せの各々を二連又は三連のウェルで試験した。
溶血アッセイにおいては、ＧＶＢ０バッファー（０．１％ゼラチン、５ｍＭ Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３、Complement Technology）＋１０ｍＭ Ｍｇ−ＥＧＴＡ中で１０％に希釈したＮＨＳ（Complement Technology）を、様々な濃度の化合物と共に１５分間３７℃でインキュベートした。ＧＶＢ０＋１０ｍＭ Ｍｇ−ＥＧＴＡ中に新たに懸濁したＲＥ（Complement Technology）を１×１０
８細胞／ｍＬの最終濃度まで添加し、反応物を３０分間３７℃でインキュベートした。陽性対照反応物は、ＮＨＳ及びＲＥを含むが、試験化合物を含まないＧＶＢ０＋Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。陰性対照反応物は、ＲＥのみを含むＧＶＢ０＋Ｍｇ−ＥＧＴＡからなる。サンプルを２０００ｇで３分間遠心分離し、上清を回収した。マイクロプレート分光光度計を用いて４０５ｎＭでの吸光度（Ａ４０５）を記録した。
ＴＣＣ産生のアッセイは、補体系副経路Ｗｉｅｓｌａｂアッセイキット（Euro Diagnostica）を用いて行った。提供される希釈剤中で５．５６％に希釈したＮＨＳを、提供されるアッセイプレートのウェル内において６０分間３７℃で各化合物と共にインキュベートした。ウェルを空にし、提供される洗浄溶液で洗浄し、１００μＬの酵素結合検出抗体と共に３７℃で３０分間インキュベートし、空にし、再び洗浄し、１００μＬの基質と共に室温で３０分間インキュベートした。提供される定量化標準は製造業者によって記載されるように使用した。陽性対照反応物は、ＮＨＳを含むが、試験化合物を含まない希釈剤からなる。陰性対照反応物は希釈剤のみからなる。３０分間のインキュベーション後に、マイクロプレート分光光度計を用いて各ウェルのＡ４０５を記録した。ＴＣＣ産生を、定量化標準を参照することによりＡ４０５から定量化した。
両方のアッセイにおける組み合わせ効果を、Prichard, M.N. and C. Shipman, Jr., Antiviral Research 1990, 14: 181-205の三次元表面グラフ化法を用いて分析したが、ここでＸ軸及びＹ軸は試験化合物濃度を示し、Ｚ軸は測定された阻害と理論的に決定される相加的阻害との差を示す。相加的組み合わせ関係については、表面グラフはゼロ高さの水平面に類似し、正の表面ピークは予想よりも大きな阻害、ひいては相乗作用を示し、負の表面ピークは予想よりも小さな阻害、ひいては拮抗作用を示す。
本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（図面中で「１」と指定される；明確にするために表１中の化合物１とはしなかった）とペプチド補体Ｃ３阻害剤コンプスタチン（Tocris Bioscience）との組み合わせ有効性は、図１０Ａ及び図１０Ｂに示した。本明細書に記載
の補体Ｄ因子阻害剤（１）と補体Ｂ因子阻害剤（本実施例中の下記の構造を参照されたい；国際公開第２０１３／１９２３４５号の化合物８４を参照されたい）との組み合わせ有効性は、図１１Ａ及び図１１Ｂに示した。本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（１）と補体Ｃ５タンパク質に対するモノクローナル抗体（抗Ｃ５、Ｑｕｉｄｅｌ Ａ２１７、ヒト補体Ｃ５に対するネズミモノクローナル抗体、アイソタイプＩｇＧ１Ｋ）との組み合わせ有効性は、図１２Ａ及び図１２Ｂに示した。本明細書に記載の補体Ｄ因子阻害剤（１）と広域スペクトル阻害剤ＦＵＴ−１７５（BD Biosciences）との組み合わせ有効性は、図１３Ａ及び図１３Ｂに示した。
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相乗作用容量及び拮抗作用容量は、表面グラフ上でそれぞれＺ＝０面の上下のピークの合計容量である。容量は有意性を確実にするために９５％信頼限界を用いて決定する。化合物は−２５〜２５の容量で相加的とみなされる。化合物は２５〜５０の容量で僅かに相乗的、５０〜１００の容量で中程度に相乗的、１００を超える容量で強く相乗的とみなされる。化合物は−２５〜−５０の容量で僅かに拮抗的、−５０〜−１００の容量で中程度に拮抗的、−１００未満の容量で強く拮抗的とみなされる。結果は２回又は３回の独立実験からの平均±標準偏差として示す。
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。

Claims (23)

  1. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分（moiety）から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；
    （ｄ）表２の化合物；或いは、
    （ｅ）Ｚ３２が図６Ａの部分から選択されるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）の化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ及び図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ、Ｏ、Ｐ及びＱ）又
    は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＱ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃから選択される）の化合物；
    （ｃ）表３から選択される化合物；或いは、
    （ｄ）Ｚ３２が図６Ｂ又は図６Ｃ中の部分から選択されるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する方法であって、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４Ｆの部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；或いは、
    （ｂ）表１から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  4. 脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する方法であって、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；或いは、
    （ｂ）表１から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  5. 脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する方法であって、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｅ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｆ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される）の化合物；
    （ｇ）表２の化合物；或いは、
    （ｈ）Ｚ３２が図６Ａから選択される部分であるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）の化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  6. 脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する方法であって、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ又は図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３Ｏ又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される）の化合物；
    （ｅ）図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択され、Ｚ３２が図６（Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択されるＲ３２である化合物；或いは、
    （ｆ）表３から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  7. 発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、呼吸器疾患及び心血管疾患を有する宿主を治療する方法であって、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）から選択される部分であり、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される部分である；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される部分である；
    （ｅ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｆ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；
    （ｇ）表２の化合物；或いは、
    （ｈ）Ｚ３２が図６Ａから選択されるＲ３２である、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ若しくは図９Ｈの化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  8. 発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、呼吸器疾患又は心血管疾患を有する宿主を治療する方法であって、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ又は図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される）の化合物；
    （ｄ）図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択され、Ｚ３２が図６Ｂ若しくは図６Ｃの部分から選択されるＲ３２である化合物；若しくは、
    （ｅ）表３から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  9. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４Ｆの部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；或いは、
    （ｂ）表１から選択される化合物；
    から選択される、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主の治療に使用される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；或いは、
    （ｂ）表１から選択される化合物；
    から選択される、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主の治療に使用される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｅ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｆ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される）の化合物；
    （ｇ）表２の化合物；或いは、
    （ｈ）Ｚ３２が図６Ａから選択される部分であるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）の化合物；
    から選択される、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答した
    サイトカイン反応若しくは炎症反応、若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主の治療に使用される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ又は図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３Ｏ又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される）の化合物；
    （ｅ）図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択され、Ｚ３２が図６（Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択されるＲ３２である化合物；或いは、
    （ｆ）表３から選択される化合物；
    から選択される、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）から選択される部分であり、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される部分である；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される部分である；
    （ｅ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｆ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；
    （ｇ）表２の化合物；或いは、
    （ｈ）Ｚ３２が図６Ａから選択されるＲ３２である、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ若しくは図９Ｈの化合物；
    から選択される、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢
    黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、呼吸器疾患及び心血管疾患を有する宿主の治療に使用される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ又は図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＧ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される）の化合物；
    （ｄ）図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択され、Ｚ３２が図６Ｂ若しくは図６Ｃの部分から選択されるＲ３２である化合物；或いは、
    （ｅ）表３から選択される化合物、
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、呼吸器疾患又は心血管疾患を有する宿主の治療に使用される化合物。
  15. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｅ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｆ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される）の化合物；
    （ｇ）表２の化合物；或いは、
    （ｈ）Ｚ３２が図６Ａから選択される部分であるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）の化合物；
    から選択される、脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、若しくはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する薬剤の製造に使用される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. 脂肪肝及び脂肪肝に起因する病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤に応答したサイトカイン反応若しくは炎症反応、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する炎症反応から選択される障害を有する宿主を治療する薬剤の製造における、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ又は図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ又はＨ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ又はＨ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３Ｏ又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される）の化合物；
    （ｅ）図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択され、Ｚ３２が図６（Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択されるＲ３２である化合物；或いは、
    （ｆ）表３から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  17. 発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、呼吸器疾患及び心血管疾患を有する宿主を治療する薬剤の製造における、
    Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）から選択される部分であり、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される部分である；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｄ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ又はＨ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａから選択される部分である；
    （ｅ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｆ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが結合又は図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；
    （ｇ）表２の化合物；或いは、
    （ｈ）Ｚ３２が図６Ａから選択されるＲ３２である、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、図９Ｄ、図９Ｅ、図９Ｆ、図９Ｇ若しくは図９Ｈの化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  18. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆ又は図７Ｉの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ又はＨ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図５の部分から選択され、
    Ｌが図４（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択される）の化合物；
    （ｄ）図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択され、Ｚ３２が図６Ｂ又は図６Ｃの部分から選択されるＲ３２である化合物；或いは、
    （ｅ）表３から選択される化合物；
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、呼吸器疾患又は心血管疾患を有する宿主を治療する薬剤の製造における化合物の使用。
  19. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ又はＣ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される；
    （ｃ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ）の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ａの部分から選択される）の化合物；
    （ｄ）表２の化合物；或いは、
    （ｅ）Ｚ３２が図６Ａの部分から選択されるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）の化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量含む医薬組成物。
  20. Figure 2021119169
     （式中、
    （ａ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図７Ｆの部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ又はＮ、Ｏ、Ｐ及びＱ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の部分から選択される；
    （ｂ）Ａが図１（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）の部分から選択され、
    Ｂが図２（Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ）、図７又は図８の部分から選択され、
    Ｃが図３（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＱ）又は図５の部分から選択され、
    Ｌが結合であるか、又は図４（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ）の部分から選択され、
    Ｒ３２が図６Ｂ又は図６Ｃから選択される）の化合物；
    （ｃ）表３から選択される化合物；或いは、
    （ｄ）Ｚ３２が図６Ｂ又は図６Ｃ中の部分から選択されるＲ３２である、図９（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨ）から選択される化合物；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量含む医薬組成物。
  21. 前記宿主がヒトである、請求項３、４、５、６、７又は８に記載の方法。
  22. ヒトの治療に使用される、請求項９、１０、１１、１２、１３又は１４に記載の化合物
    。
  23. ヒト用の薬剤の製造における請求項１５、１６、１７又は１８に記載の化合物の使用。
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