ES2935633T3 - Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos - Google Patents

Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos Download PDF

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Godwin Pais
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Abstract

Se proporcionan compuestos, métodos de uso y procesos para fabricar inhibidores del factor D del complemento que comprenden la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición de la misma en la que R12 o R13 en el grupo A es un arilo, heteroarilo o heterociclo (R32). Los inhibidores del Factor D aquí descritos reducen la activación excesiva del complemento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. N° 62/209.972, presentada el 26 de agosto de 2015.
ANTECEDENTES
Un trastorno inmunitario se produce cuando el sistema inmunitario no funciona de manera normal. La inflamación es
una respuesta protectora que implica al sistema inmunitario, a los vasos sanguíneos y a mediadores moleculares. Una amplia diversidad de trastornos médicos son provocados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, o por la incapacidad de una célula de responder a un proceso inmunitario o inflamatorio normal.
El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario innato que no se adapta a los cambios a lo largo del
curso de la vida del huésped, sino que es reclutado y utilizado por el sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, ayuda o complementa la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar patógenos. Esta vía reguladora sofisticada permite una reacción rápida a los organismos patógenos al tiempo que protege a las células huésped de la destrucción. Más de treinta proteínas y fragmentos de proteínas forman el sistema del complemento. Estas proteínas actúan a través de opsonización (potenciando la fagocitosis de antígenos), quimiotaxis (atrayendo macrófagos y neutrófilos), lisis celular (rompiendo membranas de células extrañas) y aglutinación (agrupando y uniendo patógenos).
El sistema del complemento tiene tres vías: clásica, alternativa y lectina. El Factor D del Complemento juega un papel
temprano y central en la activación de la vía alternativa de la cascada del complemento. La activación de la vía alternativa del complemento se inicia por hidrólisis espontánea de un enlace tioéster dentro de C3 para producir C3(H2Ü), que se asocia con el Factor B para formar el complejo C3(H2Ü)B. El Factor D del Complemento actúa para escindir el Factor B dentro del complejo C3(H2Ü)B para formar Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado con C3(H2Ü) para formar la vía alternativa convertasa C3 C3(H2Ü)Bb. Adicionalmente, el C3b generado por cualquiera de las convertasas C3 también se asocia con el Factor B para formar C3bB, Factor D que se escinde para generar la fase posterior de la vía alternativa C3 convertasa C3bBb. Esta última forma de la convertasa C3 de la vía alternativa puede proporcionar una importante amplificación aguas abajo dentro de las tres vías del complemento definidas, que conducen en última instancia al reclutamiento y ensamblaje de factores adicionales en la vía de la cascada del complemento, incluyendo la escisión de C5 en C5a y C5b. C5b actúa en el conjunto de los factores C6, C7, C8 y C9 en el complejo de ataque a la membrana, que puede destruir las células patógenas mediante la lisis de la célula.
La disfunción o activación excesiva del complemento se ha relacionado con determinadas enfermedades autoinmunes, inflamatorias y neurodegenerativas, así como lesiones por isquemia-reperfusión y cáncer. Por ejemplo, la activación de la vía alternativa de la cascada del complemento contribuye a la producción de C3a y C5a, ambas anafilatoxinas potentes, que también tienen papeles en un cierto número de trastornos inflamatorios. Por lo tanto, en algunos casos, es deseable disminuir la respuesta de la vía del complemento, incluyendo la vía alternativa del complemento. Algunos ejemplos de trastornos en los que media la vía del complemento incluyen la degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés), la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, por sus siglas en inglés), esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una causa principal de la pérdida de visión en países industrializados. Basado en un cierto número de estudios genéticos, existe evidencia del vínculo entre la cascada del complemento y la degeneración macular. Individuos con mutaciones en el gen que codifica el Factor H del complemento tienen un riesgo cinco veces mayor de degeneración macular y los individuos con mutaciones en otros genes del factor del complemento también tienen un riesgo incrementado de AMD. Individuos con Factor H mutante también tienen niveles incrementados de proteína C reactiva, un marcador de la inflamación. Sin suficiente funcionamiento adecuado del Factor H, la vía alternativa de la cascada del complemento se activa en exceso y conduce a daño celular. Por lo tanto, se desea la inhibición de la vía alternativa en estas circunstancias.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno hematológico no maligno caracterizado por la expansión de células madre hematopoyéticas y progenie de células de la sangre maduras que son deficientes en algunas proteínas de superficie. Los eritrocitos de la PNH no son capaces de modular su activación del complemento de superficie, lo que conduce al sello típico de PNH - la activación crónica de la anemia intravascular mediada por el complemento. El anticuerpo anti-C5 de Alexion Pharmaceutical eculizumab (Soliris®) es actualmente el único anticuerpo específico para el complemento en el mercado, y es el primer y único tratamiento aprobado de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). Exciluzimab también está aprobado para el síndrome de la uremia hemolítica atípica (aHUS, por sus siglas en inglés). Sin embargo, muchos de los pacientes tratados con eculizumab permanecen siendo anémicos y muchos pacientes continúan requiriendo transfusiones de sangre. Además, el tratamiento con eculizumab requiere inyecciones intravenosas de por vida. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de desarrollar nuevos inhibidores de la vía del complemento.
Otros trastornos que se han relacionado con la cascada del complemento incluyen aHUS, síndrome urémico hemolítico
(HUS, por sus siglas en inglés), aneurisma aórtica abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica o hemodiálisis, neuromilitis (NMO, por sus siglas en inglés), miastenia grave (MG), hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiocitis y esclerosis lateral amiotrófica.
El Factor D es un objetivo atractivo para la inhibición o regulación de la cascada del complemento debido a su temprano y esencial papel en la vía alternativa del complemento, y su papel potencial en la amplificación de la señal dentro de las vías clásica y de lectina del complemento. La inhibición del Factor D interrumpe eficazmente la vía y atenúa la formación
del complejo de ataque a la membrana.
Si bien se han realizado intentos iniciales para desarrollar inhibidores del Factor D, actualmente no existen inhibidores del Factor D de moléculas pequeñas en ensayos clínicos. En las siguientes divulgaciones se describen ejemplos de inhibidores del Factor D o compuestos de prolilo.
La patente de EE.UU. N° 6653340 titulada "Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation" de Biocryst Pharmaceuticals describe compuestos de anillos bicíclicos condensados que son inhibidores potentes del factor D. El desarrollo del inhibidor BCX1470 del Factor D se interrumpió debido a la falta de especificidad y la corta semivida del compuesto.
Publicación de patente PCT WO2012/093101 titulada "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" de Novartis describe determinados inhibidores del Factor D. Inhibidores del Factor D adicionales se describen en las publicaciones de patentes PCT WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150 y WO2014/009833 de Novartis.
La publicación de patente PCT WO2004/045518 titulada "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function" de Bristol-Myers Squibb describe compuestos relacionados con prolilurea y tiourea de cadena abierta para el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de andrógenos, tales como enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, sarcopenia.
La publicación de patente PCT WO1999/048492 titulada "Amide derivatives and nociceptin antagonists" de Japan Tobacco Inc. describe compuestos con un núcleo similar a prolina y sustituyentes aromáticos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces amida útiles para el tratamiento del dolor.
La publicación de patente PCT WO1993/020099 titulada "CCK and/or gastrin receptor ligands" de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. describe compuestos con un núcleo similar a prolina y sustituyentes heterocíclicos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces amida para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos gástricos o dolor.
La publicación de patente PCT WO1995/029697 titulada "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" de Alexion Pharmaceuticals describe anticuerpos dirigidos a C5 de la vía del complemento para el tratamiento de la glomerulonefritis y afecciones inflamatorias que implican la activación patológica del sistema del complemento.
El 25 de febrero de 2015, Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017523 y
Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.090 titulada "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017538 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.233 titulada "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017554 y la Solicitud de Patente de EE.UU. 14/631.312 titulada "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017583 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.440 titulada "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.625 titulada "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017597 y la Solicitud de Patente de Ee .UU. N° 14/631.683 titulada "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017600 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.785 titulada "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; y la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017609 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.828 titulada "Compounds for T reatment of Complement Mediated Disorders".
Dada la amplia diversidad de trastornos médicos que son provocados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, se necesitan nuevos usos y compuestos para el tratamiento médico. En un aspecto, se necesitan nuevos usos y compuestos para mediar en la vía del complemento y, por ejemplo, que actúen como inhibidores del Factor D para el tratamiento de trastornos en un huésped, incluyendo un ser humano, asociados con la desregulación de la cascada del complemento, o con un resultado no deseado de la cascada del complemento realizando su función normal.
SUMARIO
En esta memoria se describen compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición de los mismos, en donde R12 o R13 en el grupo A es un arilo, heteroarilo o heterociclo, incluyendo los compuestos recogidos en la Tabla 1, para uso en el tratamiento de un trastorno en un huésped, típicamente un ser humano, en donde el trastorno se selecciona del grupo descrito en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A. Los compuestos de la Tabla 1 se describieron por primera vez en la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.625 titulada "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders", sin embargo, no para las indicaciones ahora proporcionadas en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A. El compuesto se proporciona en una cantidad eficaz para tratar el trastorno y, opcionalmente, en un soporte farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, en particular, esta primera realización incluye compuestos para uso para tratar un trastorno seleccionado del grupo descrito en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A.
Ejemplos no limitantes de trastornos descritos en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A incluyen: hígado graso y afecciones derivadas de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiocitis y esclerosis lateral amiotrófica. En otra realización de los trastornos de la Sección A, el compuesto activo se utiliza para modular una respuesta inmunitaria antes, durante o después de una cirugía u otro procedimiento médico, o como terapia adyuvante para amortiguar la respuesta inmunitaria o inflamatoria durante un tratamiento farmacológico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre u otro tejido alogénico o la administración de fluidos. En una realización, se proporciona un método de la Sección A para el tratamiento o la prevención de reacciones de citoquinas o inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos (p. ej., terapia de células CAR-T) en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto designado en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos no limitantes de trastornos en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección B de esta invención incluyen hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración de la retina, otras enfermedades oftálmicas (p. ej., atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular. En un aspecto, se puede usar un compuesto activo o su sal o composición para tratar un trastorno médico que está mediado por una cascada del complemento disfuncional o por un trastorno o anomalía de una célula que afecta de manera adversa la capacidad de la célula para participar en o responder a la actividad normal del complemento, por ejemplo, incluyendo, pero no limitado a evitar a determinadas células la lisis mediada por el complemento. La PNH es un ejemplo de un trastorno de este tipo, en el que a las células de la sangre del huésped les falta el gen PIG-A que expresa una proteína que protege a las células de la sangre de la lisis mediada por el complemento. Otras realizaciones de trastornos de la Sección B incluyen trastornos asociados con el complemento que son inducidos por interacciones anticuerpo-antígeno, un componente de un trastorno inmunológico o autoinmunológico, angioedema hereditario, síndrome de fuga capilar, síndrome de la uremia hemolítica atípica (aHUS), síndrome urémico hemolítico (SUH), aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica y hemodiálisis.
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-
azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1,0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1,0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3 .1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1 -il)-5-metil-2-azabiciclo[3. 1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1,0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-clorobencil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-2-azabiciclo[3 .1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((2,2-diclorociclopropil)metil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((R)-1 -((R)-2,2-diclorociclopropil)etil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-5-metil-2-azabiciclo[3 .1.0]hexano-3 -carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1,0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida; y
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciclo[3 .1.0]hexano-3-carboxamida.
En una segunda realización de la invención, se proporciona un compuesto de arilo, heteroarilo o heterociclo de la invención o una composición, sal o análogo isotópico del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un trastorno inmunitario o inflamatorio en un huésped, típicamente un ser humano, incluyendo un trastorno seleccionado del grupo descrito en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A o B. En una realización, el compuesto se utiliza para tratar un trastorno asociado con una disfunción, incluyendo la actividad incrementada de la vía del complemento que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable, como se describe con más detalle más adelante. En una realización, el trastorno está asociado con la vía de la cascada clásica del complemento alternativa. En aún otra realización, el trastorno está asociado con la vía clásica del complemento. En una realización adicional, el trastorno está asociado con la ruta de lectina del complemento. El compuesto en una realización se utiliza para amortiguar o inhibir la actividad perjudicial del complemento en un huésped, mediante la administración de una cantidad eficaz de una manera adecuada a un huésped que lo necesite. Por lo tanto, en particular, esta segunda realización incluye especies de compuestos y usos de estas especies para tratar trastornos seleccionados del grupo descrito en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A o B.
Compuestos descritos en esta memoria o utilizados como se describe en esta memoria pueden administrarse por cualquier vía deseada de acuerdo con la dirección del proveedor de atención médica, por ejemplo, oral, tópica, parenteral, por inhalación o espray, sublingual, vía implante, incluyendo el implante ocular, transdérmica, vía administración bucal, rectal, como una solución oftálmica, inyección, incluyendo inyección ocular, intravenosa, intraaórtica, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual o rectal, o por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen opcionalmente soportes farmacéuticamente aceptables, y en una forma de liberación inmediata o controlada. Para uso en el ojo, cualquiera de los compuestos descrito en esta memoria se puede administrar al ojo en cualquier forma de administración deseada, incluyendo a través de inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenoniana, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracoroidea, coroidea, subcoroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, yuxtascleral posterior, circuncorneal y del conducto lagrimal, o a través de una mucosidad, mucina, o una barrera mucosa de una manera de liberación inmediata o controlada.
Los compuestos de Fórmula I descritos en esta memoria tienen la fórmula:
Figure imgf000006_0001
y las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Q1 es N(R1) o C (R1R1') ;
Q2 es C(R2 R2') , C(R2 R2')-C(R2 R2'), S, O, N(R2) o C(R2 R2')O;
Q3 es N(R3), S o C(R3 R3');
X1 y X2 son independientemente N, CH o CZ, o X1 y X2 juntos son C=C; y
en donde Q1, Q2 , Q3 , X1 y X2 se seleccionan de manera que resulte un compuesto estable.
Cualquiera de las estructuras ilustradas en esta memoria, p. ej., A, B, L o núcleo central, puede sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2, 3 o 4, según corresponda, e independientemente, seleccionado de R75, en donde R75 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , J C 3-cicloalquilo C7, -B(OH)2 , -JC(O)NR9 R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9 P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9 P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9 P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2 R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2 R22, -JC(O)NR21SO2 R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2 R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23 ; cada uno de los cuales puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3 , -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquil C1-C4NR9 R10), éster alquílico C1-C6 , alquil C1-C4amino, hidroxialquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 , -OC(O)R9 , -NR9C(O)R10, -C(O)NR9 R10, -OC(O)NR9 R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , S(O)=NHR21, SF5 y JC(R9)=NR21 y SO2OR21.
R y R' (véase la Figura 5) se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos puede estar opcionalmente sustituido o cualquier otro grupo sustituyente en esta memoria que proporciona las propiedades deseadas. En algunas realizaciones, el anillo central incluye uno o más átomos de carbono quirales. La invención incluye el uso de compuestos con realizaciones en las que el carbono quiral puede ser proporcionado como un enantiómero, o mezclas de enantiómeros, incluyendo una mezcla racémica. En los casos en los que el anillo central incluye más de un estereocentro, todos los enantiómeros y diastereómeros están incluidos en la invención como especies individuales.
Z es F, Cl, NH2 , CH3 , CH2 D, CHD2 o CD3.
R1, R1', R2 , R2', R3 y R3' se seleccionan independientemente en cada aparición, según corresponda, y solo en los casos en los que resulte un compuesto estable, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , aminoalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4NR9 R10, -C(O)OR9 , -OC(O)R9 , -NR9C(O)R10, -C(O)NR9 R10, -OC(O)NR9 R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7) y -O-alquil C0-C4(cicloalquilo C3 -C7).
En realizaciones alternativas, R1 y R1' o R3 y R3' pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; R2 y R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R2 y R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros; cada uno de los anillos espiro puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (y, en particular, F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 (incluyendo, en particular, metilo), alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-(alquil C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
En realizaciones alternativas, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros; R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros o arilo o un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros o de heteroarilo que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; o R2 y R3 , si están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o arilo o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o de heteroarilo; cada uno de los cuales anillo puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (y, en particular, F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 (incluyendo, en particular, metilo), alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquil C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
En realizaciones alternativas, R1 y R1', R2 y R2', o R3 y R3' pueden tomarse juntos para formar un grupo carbonilo. En realizaciones alternativas, R1 y R2 o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un doble enlace carbono-carbono.
En una realización alternativa, el anillo
Figure imgf000007_0001
está reemplazado por una de las siguientes estructuras de núcleo:
Figure imgf000007_0002
en donde q es 0, 1,2 o 3 y r es 1,2 ó 3, es un enlace sencillo o doble. Se proporcionan ejemplos de estructuras de núcleo en las Figuras 3B, 3C, 3D, 3E, 3F, 3G, 3H, 3I, 3J, 3K, 3L, 3M, 3N, 30, 3P, 3Q y .
A es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Ejemplos de grupos "A" se encuentran en las Figuras 1B, 1C, 1D y 1E.
R4 se selecciona de -CHO, -CONH2 , alcanoilo C2-C6 , hidrógeno, -SO2NH2 , -C(CH2)2 F, -CH(CF3)NH2 , alquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -C(O)alquil C0-C2(cicloalquilo C3-C7),
Figure imgf000008_0002
cada uno de los cuales R4 , excepto hidrógeno, -CHO y -CONH2 , no está sustituido o está sustituido con uno o más de amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -alquil C0-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R5 y R6 se seleccionan independientemente de -CHO, -C(O)NH2 , -C(O)NH(CH3), alcanoilo C2-C6 , hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -COOH, -SO2 NH2 , vinilo, alquilo C1-C6 (incluyendo metilo), alquenilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -C(O)alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -P(O)(OR9)2 , -OC(O)R9 , -C(O)OR9 , -C(O)N(CH2CH2 R9)(R10), -NR9C(O)R10, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Cada uno de R5 y R6 distinto de hidrógeno, hidroxilo, ciano y -COOH no está sustituido o está opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R5 y R6 distintos de hidrógeno, hidroxilo, ciano y -COOH pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, imino, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C4 , -alquil C0-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R6' es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7) o alcoxi C1-C4 ; o R6 y R6' pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, vinilo o imino.
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
R8 y R8' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 y (alquil C1-C4amino)alquilo C0-C2 ; o R8 y R8' se toman juntos para formar un grupo oxo; o R8 y R8' pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros.
R16 está ausente o se puede seleccionar de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6, alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C4 (mono- y di-alquil C1-C6amino), -alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R19 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6, -SO2alquilo C1-C6, (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C1-C4 , -alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4 (heterocicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4 (arilo), alquil C0-C4 (heteroarilo), y en donde R19 distinto de hidrógeno no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, -COOH y -C(O)Oalquilo C1-C4.
X11 es N o CR11.
X12 es N o CR12.
X13 es N o CR13.
X14 es N o CR14.
No más de 2 de X11, X12, X13 y X14 son N.
Uno de R12 y R13 se selecciona de R31 y el otro de R12 y R13 se selecciona de R32. en una realización alternativa, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de un resto R32.
R31 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenil C2-C6oxi, -C(O)OR9, tioalquilo C1-C6 , -alquil C0-C4 NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9 R10, -OC(O)R9 y -C(NR9)NR9 R10, cada uno de los cuales R31 distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2 haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, y cada uno de los cuales R31 está también opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; cuyo fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C0-C4 , éster alquílico C1-C6 , -alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 ; R32 se selecciona de arilo; heterociclo saturado o insaturado (por ejemplo, un anillo de 5-6 miembros que tiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S), en donde el heterociclo está unido a través de un átomo de carbono en el anillo heterocíclico a un átomo de carbono del anillo A en la posición R12 o R13; y heteroarilo (por ejemplo, un anillo de 5-6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S), en donde el anillo de arilo, heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
Cuando A es un indol o indazol y X12 es N, X13 es CR13, en donde R13 es R32.
Cuando A es un indol o indazol y X13 es N, X12 es CR12, en donde R12 es R32.
R11, R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(Or 9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, alquenil C2-C6(arilo), alquenil C2-C6 (cicloalquilo), alquenil C2-C6(heterociclo), alquenil C2-C6(heteroarilo), alquinilo C2-C6 , alquinil C2-C6 (arilo), alquinil C2-C6 (cicloalquilo), alquinil C2-C6(heterociclo), alquinil C2-C6(heteroarilo), alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , -alquil C0-C4 (mono- y di-alquil C1-C6amino), -alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), -alcoxi C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
L es un enlace o se selecciona de las fórmulas
Figure imgf000009_0001
en que R17 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -alquil C0-C4 (cicloalquilo C3-C7) y R18 y R18' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroximetilo y metilo; y m es 0, 1, 2 o 3.
Enlazadores también se ilustran en las Figuras 4B, 4C, 4D, 4E, 4F y 4G.
B es un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo monocíclico, bicíclico o heterocíclico tricíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y de 4 a 7 átomos de anillo por anillo; alquenilo C2-C6 ; alquinilo C2-C6 ; -(alquil C0-C4)(arilo); -(alquil C0-C4)(heteroarilo); o -(alquil C0-C4)(bifenilo), y B no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R33 y R34, y 0 o 1 sustituyentes seleccionados de R35 y R36.
R33 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo C1-C6 , alcanoilo C2-C6, alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C4NR9 R10, -SO2R9 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R34 se selecciona independientemente de nitro, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , -cicloalquilo JC3-C7 , -B(OH)2 , -JC(O)NR9 R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(O R21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9 P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9 P(O((OR21))(NHR22), -JNR9 P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2 R22, -JC(O)NR21SO2 R22, -JC(NH2(NR22), -JC(NH2(NR9S(O)2 R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21 OC(O)R22, -(CH2)1 -4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21 y -JC(O)OR23 ; cada uno de los cuales R34 puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3 , -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C2(mono- y
di-alquil C1-C4amino), éster alquílico C1-C6 , alquil C1-C4amino, hidroxilalquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R35 se selecciona independientemente de naftilo, naftiloxi, indanilo, (heterocicloalquil de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y que contiene de 4 a 7 átomos en el anillo en cada anillo; cada uno de los cuales R35 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C0-C4 , éster alquílico C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2 R9 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R36 se selecciona independientemente de tetrazolilo, (fenil)alquilo C0-C2 , (fenil)alcoxi C1-C2 , fenoxi y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, B y S, cada uno de los cuales R36 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C0-C4 , éster alquílico C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2 R9 , -OSi(CH3)2C(CH3)3 , -Si(CH3)2C(CH3)3 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
En una realización, R36 es -S(O)2 R21.
En una realización alternativa adicional, B se selecciona de:
Figure imgf000010_0001
En una realización alternativa adicional, R36 se selecciona de:
Figure imgf000010_0002
En una realización, R1 se selecciona de F, Cl, Br y alquilo C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona de hidroxilo y alcoxi C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona de alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 y tioalquilo C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona de aminoalquilo C1-C6 y -alquil C0-C4NR9 R10.
R21 y R22 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-C6 ,
haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , (cicloalquil C3-C7) alquilo C0-C4 , (fenil)alquilo C0-C4 , -alquilo C1-C4OC(O)Oalquilo C1-C6 ,
-alquil C1-C4OC(O)alquilo C1-C6 , -alquil C1-C4C(O)Oalquilo C1-C6 , (heterocicloalquil de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y (heterociclo de 5 o 6 miembros insaturado o aromático)alquilo C0 -C4 que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y cada uno de R21 y R22 pueden estar opcionalmente sustituido.
R23 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , (aril)alquilo C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4, (fenil)alquilo C0-C4 , (heterocicloalquil de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y (heterociclo de 5 o 6 miembros insaturado o aromático)alquilo C0-C4 que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y cada R23 puede estar opcionalmente sustituido.
R24 y R25 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros, o un grupo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene anillos condensados, espiro o puenteados, y cada uno de R24 y R25 pueden estar opcionalmente sustituido.
J se selecciona independientemente en cada aparición de un enlace covalente, alquileno C1-C4 , -Oalquileno C1-C4,
alquenileno C2-C4 y alquinileno C2-C4.
La presente invención incluye, por lo tanto, al menos las siguientes características:
(a) Un compuesto de heteroarilo como se describe en esta memoria, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A, que incluye, pero no se limita al desarrollo de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática; dermatomiocitis; esclerosis lateral amiotrófica; y reacciones de citoquinas o inflamatorias en respuesta a agentes bioterapéuticos (p. ej., terapia de células CAR-T);
(b) Un compuesto de heteroarilo como se describe en esta memoria, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección B de esta invención, que incluye pero no se limita a hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (p. ej., atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria
o una enfermedad cardiovascular;
(c) una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de éter como se describe en esta memoria o su sal farmacéuticamente aceptable en un soporte farmacéuticamente aceptable;
(d) un compuesto de éter, como se describe en esta memoria, y su sal farmacéuticamente aceptable y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos;
(e) un compuesto de heteroarilo, como se describe en esta memoria, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por la vía del complemento y, por ejemplo, el Factor D en cascada;
(f) un compuesto como se describe en esta memoria en forma sustancialmente pura (p. ej., al menos 90 o 95 %):
(g) un compuesto de heteroarilo como se describe en esta memoria, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluyendo una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, o a una respuesta indeseable mediada por el complemento respuesta a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o una administración farmacéutica o biofarmacéutica de fármacos, una transfusión de sangre u otra administración alogénica de tejidos o fluidos;
(h) una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en esta memoria o su sal farmacéuticamente aceptable en un soporte farmacéuticamente aceptable;
(i) un compuesto como se describe en esta memoria y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo;
(j) un procedimiento para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A o Sección B, o en general para tratar o prevenir trastornos mediados por el Factor D de la cascada del complemento, incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la degeneración retiniana, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) y artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) y otros trastornos descritos adicionalmente en esta memoria caracterizados porque en la fabricación se utiliza un compuesto seleccionado para su uso es un compuesto como se describe en esta memoria;
(k) para cada uno de (a) a (j) anteriores, y de otra manera en esta memoria, cada ensamblaje de restos en las Figuras y cada uno de los compuestos activos hechos a partir de los mismos o su uso se considera y se considera descrito de manera específica e individual, ya que una representación de este tipo es solo por conveniencia de espacio y no pretende describir solo un género o incluso un subgénero para una indicación de este tipo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1A es una ilustración de la Fórmula I que destaca la ubicación del anillo A.
Las FIGs. 1B y 1C proporcionan realizaciones no limitantes del anillo A, en donde R32 se define más adelante.
Las FIGs. 1D y 1E ilustran realizaciones no limitantes del anillo A de la Fig. 1A, en donde R4, R5, R6, R7, R8, R8', R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, X11, X12, X13 y X14 se definen más adelante.
La FIG. 2A ilustra la ubicación del anillo B de Fórmula I.
Las FIGs. 2B, 2C, 2D y 2E proporcionan determinadas realizaciones del anillo B, en donde "halo" puede ser F, Cl, Br o I.
La FIG. 3A ilustra la ubicación del Núcleo Central de Fórmula I.
Las FIGs. 3B, 3C, 3D, 3E, 3F, 3G, 3H, 3I, 3J, 3K, 3L, 3M, 3N, 3O, 3P y 3Q proporcionan realizaciones no limitantes del
anillo del Núcleo Central (anillo C), en donde q es 0, 1, 2 o 3, r es 1, 2 o 3,
es un enlace sencillo o doble, y R44, R44', R45, R45' se definen más adelante, en donde cada uno de los grupos puede estar opcionalmente sustituido.
La FIG. 4A ilustra la ubicación del Enlazador en la Fórmula I.
Las FIGs. 4B, 4C, 4D, 4E, 4F y 4G proporcionan realizaciones específicas no limitantes del Enlazador (L), en donde R17, R18, R18' y m se definen más adelante.
La FIG. 5 proporciona realizaciones específicas no limitantes del anillo del Núcleo Central, en donde R, R' y R3 se definen más adelante.
Las FIGs. 6A, 6B, 6C y 6D proporcionan realizaciones específicas no limitantes de R32, en donde R100 se define más adelante.
Las FIGs. 7A, 7B, 7C, 7D, 7E, 7F, 7G, 7H y 7I proporcionan realizaciones específicas no limitantes del anillo B, en donde R27, R28 y R29 se definen más adelante.
La FIG. 8 proporciona realizaciones específicas no limitantes del anillo B.
Las FIGs. 9A, 9B, 9C, 9D, 9E, 9F, 9G y 9H proporcionan ejemplos no limitantes de compuestos incluidos en la presente invención, en donde Z32 es igual que R32 tal como se utiliza en esta memoria.
La FIG. 10A y la FIG. 10B son gráficos que muestran el efecto ventajoso (% de inhibición de la vía alternativa del complemento (CAP, por sus siglas en inglés) frente a la concentración creciente de fármaco) de la administración combinada de un Inhibidor del Factor D del complemento descrito en esta memoria con el inhibidor C3 del complemento peptídico compstatina (|jM) como se mide en un ensayo de hemólisis de eritrocitos de conejo (RE, por sus siglas en inglés) como se muestra y describe en el Ejemplo 10.
La FIG. 11A y la FIG. 11B son gráficos que muestran el efecto ventajoso (% de inhibición de la vía alternativa del complemento (CAP) frente a la concentración creciente de fármaco) de la administración combinada de un Inhibidor del Factor D del complemento descrito en esta memoria (j M) con inhibidor del Factor B del Complemento (j M) (Compuesto 84 en el documento WO2013/192345) como se mide en un ensayo de hemólisis de eritrocitos de conejo (RE) como se muestra y describe en el Ejemplo 10.
La FIG. 12A y la FIG. 12B son gráficos que muestran el efecto ventajoso (% de inhibición de la vía alternativa del complemento (CAP) frente a la concentración creciente de fármaco) de la administración combinada de un Inhibidor del Factor D del complemento descrito en esta memoria (j M) y un anticuerpo anti-C5 j g/ml) medido en un ensayo ELISA para la producción del complejo del complemento terminal (TCC, por sus siglas en inglés) como se muestra y describe en el Ejemplo 10.
La FIG. 13A y la FIG. 13B son gráficos que muestran el efecto ventajoso (% de inhibición de la vía alternativa del complemento (CAP) frente a la concentración creciente de fármaco) de un Inhibidor del Factor D del complemento descrito en esta memoria (j M) y FUT-175 (j M) medido en un ensayo de hemólisis de eritrocitos de conejo (RE) como se muestra y describe en el Ejemplo 10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. TERMINOLOGÍA
Los compuestos se describen utilizando la nomenclatura estándar. A menos que se defina de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los compuestos en cualquiera de las Fórmulas descritas en esta memoria incluyen enantiómeros, mezcla de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos y otros isómeros, tales como rotámeros, como si cada uno se describiera específicamente, a menos que se indique lo contrario en el texto o dibujo o se indique de otro modo en el contexto. "Fórmula I" incluye todos los grupos subgenéricos de Fórmula I, tales como Fórmula IA y Fórmula IB y también incluye sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I, a menos que esté claramente contraindicado por el contexto en el que se utilice esta expresión. "Fórmula I" también incluye todos los grupos subgenéricos de Fórmula I, tales como Fórmulas IC - ID y Fórmulas II - XXX, y también incluye sales farmacéuticamente aceptables de todos los grupos subgenéricos de Fórmula I, tales como las Fórmulas IA - ID y las Fórmulas II - XXX, a menos que esté contraindicado por el contexto en el que se utilice esta expresión.
Los términos "un" y "una" no designan una limitación de cantidad, sino más bien designan la presencia de al menos uno del elemento referenciado. El término "o" significa "y/o". La recitación de intervalos de valores está meramente destinada a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada uno de los valores separados que caen dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en esta memoria, y cada uno de los valores por separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en esta memoria. Los puntos finales de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y son combinables de forma independiente. Todos los métodos descritos en esta memoria se pueden realizar en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario en esta memoria o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de ejemplos o lenguaje ejemplar (p. ej., "tal como"), pretende simplemente ilustrar mejor la invención y no supone una limitación sobre el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
La presente invención incluye compuestos con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad por encima de la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecida. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa, es decir, el mismo número de protones pero diferente número de neutrones.
Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I, respectivamente. En una realización, compuestos marcados isotópicamente pueden utilizarse en estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés), incluyendo ensayos de distribución en tejidos de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Compuestos marcados con isótopos de esta invención y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más adelante sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible con un reactivo no marcado isotópicamente.
A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) se puede utilizar en cualquier parte de las estructuras descritas que logre el resultado deseado. Como alternativa o además, se pueden utilizar los isótopos de carbono, p. ej., 13C y 14C. En una realización, la sustitución isotópica es deuterio por hidrógeno en una o más ubicaciones en la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco, por ejemplo, la farmacodinámica, farmacocinética, biodistribución, semivida, estabilidad, AUC, Tmax, Cmax, etc. Por ejemplo, el deuterio se puede unir al carbono en una ubicación de ruptura de enlaces durante el metabolismo (un efecto de isótopo cinético de a-deuterio) o al lado o cerca del sitio de ruptura del enlace (un efecto isotópico cinético de p-deuterio).
Sustituciones isotópicas, por ejemplo sustituciones de deuterio, pueden ser parciales o completas. Una sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido con deuterio. En determinadas realizaciones, el isótopo está 90, 95 o 99 % o más enriquecido en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En una realización, el deuterio está 90, 95 o 99 % enriquecido en una ubicación deseada. A menos que se indique lo contrario, el enriquecimiento en cualquier punto está por encima de la abundancia natural y suficiente para alterar una propiedad detectable del fármaco en un ser humano.
En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de deuterio se puede proporcionar en cualquiera de A, B, L o el Núcleo Central. En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de deuterio se produce dentro de un Grupo R seleccionado de cualquiera de R, R', R1, R1’, R2, R2’, R3, R3', R4, R5, R6, R6' R7 R8 R8' R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R18' R19 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R31 R32, R33, R34, R35, R36, R75, R101 y R102.
Por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R es, o contiene, por ejemplo, a través de sustitución, metilo, etilo o metoxi, el residuo alquilo puede estar deuterado (en realizaciones no limitantes, CD3 , CH2CD3 , CD2CD3 , CDH2 , CD2H, CD3 , CHDCH2 D, CH2CD3 , CHDCHD2 , OCDH2 , OCD2H u OCD3 , etc.). En algunas realizaciones, un grupo R tiene una designación..... , que en una realización puede estar deuterado. En determinadas otras realizaciones, cuando dos sustituyentes del anillo del centro del núcleo se combinan para formar un anillo de ciclopropilo, el carbono de metileno no sustituido puede estar deuterado.
La sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de deuterio se produce dentro de un grupo R cuando al menos uno de las variables dentro del grupo R son hidrógeno (p. ej., 2H o D) o alquilo. Por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R son o contienen, por ejemplo a través de sustitución, metilo o etilo, el resto alquilo puede estar deuterado (en realizaciones no limitantes, CD3 , CH2CD3 , CD2CD3 , CDH2 , CD2H, CD3 , CHDCH2 D, CH2CD3 , CHDCHD2 , etc.).
El compuesto de la presente invención puede formar un solvato con disolventes (incluyendo agua). Por lo tanto, en una
realización, la invención incluye una forma solvatada del compuesto activo. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo una sal del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Ejemplos no limitantes de disolventes son agua, etanol, dimetilsulfóxido, acetona y otros disolventes orgánicos comunes. El término "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, p. ej., D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Un solvato puede estar en forma líquida o sólida.
Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH2 se une a través del carbono del grupo ceto (C=O).
El término "sustituido", tal como se utiliza en esta memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado está reemplazado por un resto seleccionado del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y el compuesto resultante sea estable. Por ejemplo, cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O) entonces dos hidrógenos en el átomo están reemplazados. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona. Combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o compuestos intermedios sintéticos útiles.
Un compuesto activo estable se refiere a un compuesto que se puede aislar y se puede formular en una forma de dosificación con una vida útil de al menos un mes. Un compuesto intermedio de fabricación estable o un precursor de un compuesto activo es estable si no se degrada dentro del período necesario para la reacción u otro uso. Un resto o grupo sustituyente estable es aquel que no se degrada, reacciona o se deshace dentro del periodo necesario para su uso. Ejemplos no limitantes de restos inestables son aquellos que combinan heteroátomos en una disposición inestable tal como se conoce típicamente y es identificable por los expertos en la técnica.
Cualquier grupo adecuado puede estar presente en una posición "sustituida" u "opcionalmente sustituida" que forma una molécula estable y cumple con el propósito deseado de la invención e incluye, pero no se limita a, p. ej., halógeno (que puede ser independientemente F, Cl, Br o I); ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo C2-C6); carboxamida; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi tal como fenoxi; alquiltio, incluyendo los que tienen uno o más enlaces tioéter; alquilsulfinilo; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo; grupos aminoalquilo, incluyendo grupos que tienen uno o más átomos de N; arilo (p. ej., fenilo, bifenilo, naftilo o similares, cada anillo es aromático sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene, por ejemplo, 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos de carbono en el anillo, siendo bencilo un grupo arilalquilo ejemplar; arilalcoxi, por ejemplo, que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados, siendo benciloxi un grupo arilalcoxi ejemplar; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados con uno o más átomos de N, O o S, p. ej., cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Grupos heterocíclicos de este tipo pueden estar además sustituidos, p. ej., con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino. En determinadas realizaciones "opcionalmente sustituido" incluye uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CHO, -COOH, -CONH2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , -alcoxi C1-C6 , alcanoilo C2-C6 , éster alquílico C1-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , hidroxialquilo C1-C6 , éster, carbamato, urea, sulfonamida, -alquil C1-C6(heterociclo), alquil C1-C6 (heteroarilo), -alquil C1-C6(cicloalquilo C3-C7), O-alquil C1-C6(cicloalquilo C3-C7), B(OH)2 , fosfato, fosfonato y haloalcoxi C1-C2.
"Alquilo" es un grupo hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o ramificada. En una realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una realización, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo es de C1-C2 , C1-C3 o C1-C6. Los rangos especificados como se utilizan aquí indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C1-C6 , tal como se utiliza en esta memoria, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pretende significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo C1-C4 , tal como se utiliza en esta memoria, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1,2, 3 o 4 átomos de carbono y pretende significar que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Cuando alquilo C0-Cn se utiliza en esta memoria junto con otro grupo, por ejemplo, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4 o -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), el grupo indicado, en este caso cicloalquilo, está unido directamente por un solo enlace covalente (alquilo C0), o está unido por una cadena de alquilo en este caso de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los alquilos también se pueden unir a través de otros grupos tales como heteroátomos como en -O-alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7). Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc.-pentilo, neopentilo, n-hexilo,
2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano y hexilo. En una realización, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido como se describe arriba.
En una realización, cuando se utiliza un término que incluye "alq", debe entenderse que "cicloalquilo" o "carbocíclico"
puede considerarse parte de la definición, a menos que el contexto lo excluya inequívocamente. Por ejemplo y sin limitación, los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, alqueniloxi, haloalquilo, aminoalquilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, etc. se puede considerar que incluyen las formas cíclicas de alquilo, a menos que el contexto las excluya inequívocamente.
"Alquenilo" es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles carbonocarbono enlaces que pueden producirse en un punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos no limitantes son alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C6 y alquenilo C2-C4. Los intervalos especificados como se utilizan en esta memoria indican un grupo alquenilo que tiene cada uno de los miembros del intervalo descrito como una especie independiente, como se describió arriba para el resto alquilo. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo y propenilo. En una realización, el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido como se describe arriba.
"Alquinilo" es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo, alquinilo C2-C8 o alquinilo C2-C6. Los intervalos especificados como se utilizan en esta memoria indican un grupo alquinilo que tiene cada uno de los miembros del intervalo descrito como una especie independiente, como se describió arriba para el resto alquilo. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. En una realización, el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido como se describe arriba.
"Alquileno" es un hidrocarburo saturado bivalente. Los alquilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 1 a 8 carbonos, un resto de 1 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquileno C1-C4 , alquileno C1-C3 o alquileno C1-C2.
"Alquenileno" es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquenileno C2-C4.
"Alquinileno" es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquinilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquinileno C2-C4.
"Alcoxi" es un grupo alquilo como se define arriba unido covalentemente a través de un puente de oxígeno (-O-). Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, npentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. De manera similar, un grupo "alquiltio" o "tioalquilo" es un grupo alquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente a través de un puente de azufre (-S-). En una realización, el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido como se describe arriba.
"Alqueniloxi" es un grupo alquenilo como se define unido covalentemente al grupo que sustituye por un puente de oxígeno (-O-).
"Alcanoílo" es un grupo alquilo como se define arriba unido covalentemente a través de un puente carbonilo (C=O). El carbono de carbonilo está incluido en el número de carbonos, es decir, alcanoílo C2 es un grupo CH3(C=O)-. En una realización, el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido como se describe arriba.
"Éster alquílico" es un grupo alquilo como se define en esta memoria unido covalentemente a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación, p. ej., un grupo de fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de fórmula -(C=O)Oalquilo.
"Amida" o "carboxamida" es -C(O)NRa Rb , en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
alquilo, por ejemplo, alquilo C1-C6 , alquenilo, por ejemplo, alquenilo C2-C6 , alquinilo, por ejemplo, alquinilo C2-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquil C0-C4(arilo) y -alquil C0-C4(heteroarilo); o junto con el nitrógeno al que están unidos, Ra y Rb pueden formar un anillo heterocíclico C3-C7. En una realización, uno de los grupos Ra y Rb está opcionalmente sustituido de forma independiente como se describe arriba.
"Grupo carbocíclico", "anillo carbocíclico" o "cicloalquilo" es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos de carbono del anillo. Un grupo carbocíclico contiene típicamente 1 anillo de 3 a 7 átomos de carbono o 2 anillos condensados que contienen cada uno de 3 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes cicloalquilo pueden estar colgando de un átomo de nitrógeno o carbono sustituido, o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes puede tener un grupo cicloalquilo, que está unido como un grupo espiro. Ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos de ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclobutenilo, ciclobutilo y ciclopropilo. En una realización, el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido como se describe arriba. En una realización, el cicloalquilo es un grupo parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos de carbono del anillo. En otra realización, el cicloalquilo es un grupo saturado que contiene todos los átomos de carbono del anillo.
"Grupo carbocíclico-oxi" es un anillo carbocíclico monocíclico o un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico como se define arriba unido al grupo que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
"Haloalquilo" indica grupos alquilo de cadena lineal y ramificada sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo,
monofluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se define en esta memoria unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohólico).
"Hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo.
"Aminoalquilo" es un grupo alquilo como se describió anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente amino.
"Halo" o "halógeno" indica independientemente cualquiera de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Arilo" indica un grupo aromático que contiene solo carbono en el anillo o anillos aromáticos. En una realización, los grupos arilo contienen 1 a 3 anillos separados o condensados y tienen de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Cuando se indique, grupos arilo de este tipo pueden estar sustituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no carbono. Una sustitución de este tipo puede incluir la fusión a un grupo cíclico de 4 a 7 o uno de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene opcionalmente 1 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, B, P, Si y/o S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxifenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo. En una realización, los grupos arilo son colgantes. Un ejemplo de un anillo colgante es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilo. En una realización, el grupo arilo está opcionalmente sustituido como se describe arriba.
El término "heterociclo" o la expresión “anillo heterocíclico", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un resto carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles enlaces y/o triples dentro del anillo sin aromaticidad) de 3 a aproximadamente 12, y más típicamente 3, 5, 6, 7 a 10 átomos del anillo en los que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, siendo los átomos remanentes del anillo C, en que uno o más átomos del anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes arriba descritos. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros del anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 6 a 10 miembros del anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular en los Capítulos 1,3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 a la actualidad), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, N-piridilureas y pirrolopirimidina. Restos espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Ejemplos de un grupo heterocíclico en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en esta memoria están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en esta memoria.
"Grupo heterociclicoxi" es un anillo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico como se describió anteriormente enlazado al grupo al que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
"Heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico estable que contiene de 1 a 3 o, en algunas realizaciones, de 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, B o P, siendo los átomos remanentes del anillo carbono, o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 4 a 7 o de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 o, en algunas realizaciones, de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S, B o P, siendo los átomos remanentes del anillo carbono. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre. Los grupos heteroarilo monocíclicos tienen típicamente de 5 a 7 átomos del anillo. En algunas realizaciones los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 8 o 10 átomos del anillo, en el que un anillo aromático de 5 a 7 miembros está condensado con un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En una realización, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En otra realización, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, tetrahidrofuranilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en esta memoria. "Heteroariloxi" es un grupo heteroarilo como se describe unido al grupo que lo sustituyó a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
"Heterocicloalquilo" es un grupo de anillo saturado. Puede tener, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O, siendo los átomos remanentes del anillo carbono. En una realización típica, el nitrógeno es la heteroátomo. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos tienen típicamente de 3 a aproximadamente 8 átomos del anillo o de 4 a 6 átomos del anillo. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolinilo.
La expresión "mono- y/o di-alquilamino" indica un grupo alquilamino secundario o terciario, en donde los grupos alquilo son grupos alquilo seleccionados independientemente, como se define en esta memoria. El punto de unión del grupo alquilamino es sobre el nitrógeno. Ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metilpropilamino.
Una "forma de dosificación" significa una unidad de administración de un agente activo. Ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, implantes, partículas, esferas, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, bucales, sublinguales, tópicas, en gel, mucosas y similares. Una "forma de dosificación" también puede incluir un implante, por ejemplo un implante óptico.
"Composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo y al menos otra sustancia tal como un soporte. Las "combinaciones farmacéuticas" son combinaciones de al menos dos agentes activos que pueden combinarse en una sola forma de dosificación o proporcionarse juntos en formas de dosificación separadas con instrucciones de que los agentes activos deben utilizarse juntos para tratar cualquier trastorno descrito en esta memoria.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es un derivado del compuesto descrito en el que el compuesto parental se modifica haciendo sales por adición de ácidos o bases inorgánicas y orgánicas, no tóxicas, del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto parental que contiene un resto de carácter básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Reacciones de este tipo se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, los medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son los típicos, en los casos en los que sea factible. Sales de los presentes compuestos incluyen, además, solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos de carácter básico tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos de carácter ácido tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, sales de ácidos convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH, en que n es 0-4, y similares, o utilizando un ácido diferente que produzca el mismo contraión. Listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, p. 1418 (1985).
El término "soporte" aplicado a las composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición/combinación farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo inapropiada para la administración a un huésped, típicamente un ser humano. En una realización, se utiliza un excipiente que es aceptable para uso veterinario.
Un "paciente" o "huésped" o "sujeto" es un animal humano o no humano que necesita tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos como se describen específicamente en esta memoria, incluyendo, pero no limitados a la modulación de la vía del Factor D del complemento. Por lo general, el huésped es un ser humano. Un "paciente" o "huésped" o "sujeto" también se refiere, por ejemplo, a un mamífero, primate (p. ej., ser humano), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares.
"Proporcionar un compuesto con al menos un agente activo adicional", por ejemplo, en una realización puede significar
que el compuesto y el o los agentes activos adicionales se proporcionan simultáneamente en una sola forma de dosificación, siempre que concomitantemente en formas de dosificación separadas, o proporcionado en formas de dosificación separadas para su administración. En una realización, las administraciones del compuesto están separadas por una cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en el que tanto el compuesto como el al menos un agente activo adicional está dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En determinadas realizaciones, el compuesto y el agente activo adicional no necesitan ser prescritos para un paciente por el mismo trabajador de atención médica. En determinadas realizaciones el agente o los agentes activos adicionales no necesitan receta médica. La administración del compuesto o del al menos un agente activo adicional se puede producir a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas orales, líquidos orales, por inhalación, inyección, supositorios, parenteral, sublingual, bucal, intravenosa, intra-aórtica, transdérmica, suministro controlado polimérico, suministro controlado no polimérico, nanopartículas o micropartículas, liposomas y/o contacto tópico. Una “cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición/combinación farmacéutica de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un huésped, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas o la reducción o disminución de la propia enfermedad. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir
un aumento significativo o que reducirá significativamente el nivel detectable del Factor D del complemento en la sangre, suero o tejidos del paciente.
II. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS COMPUESTOS ACTIVOS
La Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.625 titulada "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders" define un compuesto de Fórmula I como:
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así como sales y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización, la invención es el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 o R13 en el grupo A es un arilo, heteroarilo o heterociclo, incluyendo los compuestos recogidos en la Tabla 1, para el tratamiento de un trastorno en un huésped, típicamente un ser humano, en donde el trastorno se selecciona del grupo descrito en la Descripción Detallada, Parte IV, Sección A.
Se puede considerar que la Fórmula I tiene un núcleo central, un sustituyente L, un sustituyente B (que puede ser un sustituyente L-B) y un sustituyente (C=O)A. Ejemplos no limitantes de compuestos que caen dentro de la Fórmula I con variaciones en las variables, p. ej., A, B, R1-R3', el núcleo central y L, se ilustran más adelante. La divulgación incluye el uso de todas las combinaciones de estas definiciones siempre que resulte un compuesto estable. En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de los compuestos en la Tabla 1 que figura más adelante. En determinadas realizaciones, cualquiera de los compuestos activos se puede proporcionar en su forma de N-óxido a un paciente que lo necesite. En una realización diferente, un N-óxido de uno de los compuestos activos o un precursor del compuesto activo se utiliza en un esquema de fabricación. En aún otra realización, el N-óxido es un metabolito de la administración de uno de los compuestos activos de esta memoria, y puede tener una actividad independiente. El N-óxido se puede formar tratando el compuesto de interés con un agente oxidante, por ejemplo, un peroxiácido o peróxido adecuado para generar un compuesto de N-óxido. Por ejemplo, un grupo heteroarilo, por ejemplo un grupo piridilo, se puede tratar con un agente oxidante tal como percarbonato de sodio en presencia de un catalizador basado en renio en condiciones de reacción suaves para generar un compuesto de N-óxido. Una persona experta en la técnica comprenderá que pueden ser necesarios grupos protectores apropiados para llevar a cabo la química. Véase, Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to NOxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006.
En otras realizaciones, cualquiera de los compuestos activos con un azufre se puede proporcionar en una forma oxidada correspondiente a un paciente que lo necesite, o puede utilizarse en un esquema de fabricación. Un átomo de azufre en un compuesto seleccionado puede oxidarse para formar un sulfóxido
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o una sulfona
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de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto 2,2,4,4,6,6-tetracloruro de 1,3,5-triazo-2,4,6-trifosforina (TAPC) es un promotor eficiente para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos. Véase, Bahrami, M. et al., "TAPC-Promoted
Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). La oxidación de sulfuros con peróxido de hidrógeno al 30 % catalizado por carburo de tantalio proporciona sulfóxidos con altos rendimientos, véase, Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Los sulfuros se pueden oxidar a sulfonas utilizando, por ejemplo, carburo de niobio como catalizador, véase, Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). El aducto de peróxido de urea e hidrógeno es un reactivo estable, económico y fácil de manipular para la oxidación de sulfuros a sulfonas, véase Varma, R.S. y Naicker, K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Un experto en la técnica apreciará que otros heteroátomos tales como nitrógeno, pueden necesitar ser protegidos y luego desprotegidos mientras se lleva a cabo la oxidación de un átomo de azufre para producir el compuesto deseado.
III PREPARACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos activos descritos en esta memoria se pueden administrar a un huésped que los necesite como el producto químico puro, pero se administran más típicamente como una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz para un huésped, típicamente un ser humano, que necesita un tratamiento de este tipo de un compuesto activo como se describe en esta memoria o su sal farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, en una realización, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de compuesto o sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un soporte farmacéuticamente aceptable para cualquiera de los usos descritos en esta memoria. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o una sal como único agente activo o , en una realización alternativa, el compuesto y al menos un agente activo adicional.
Una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en esta memoria, o el compuesto activo descrito en esta memoria en combinación o alternancia con, o precedido por, concomitante con o seguido de otro agente activo, puede utilizarse en una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de un trastorno mediado por la vía del complemento, incluyendo un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo autoinmunitario, o trastorno relacionado con el Factor D del complemento; (b) provocar una regresión de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo autoinmunitario, o trastorno relacionado con el Factor D del complemento; (c) provocar una cura de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo autoinmunitario o relacionado con el Factor D del complemento; o inhibir o prevenir el desarrollo de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del complemento.
La cantidad exacta del compuesto activo o composición farmacéutica descrito en esta memoria a suministrar al huésped, típicamente un ser humano, que lo necesite, se determinará por el proveedor de atención médica para lograr el resultado clínico deseado.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto activo y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Ejemplos son formas de dosificación con al menos aproximadamente 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600 o 1700 mg de compuesto activo o su sal. En una realización, la forma de dosificación tiene al menos aproximadamente 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000 mg, 1200 mg o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. La cantidad de compuesto activo en la forma de dosificación se calcula sin referencia a la sal. La forma de dosificación se puede administrar, por ejemplo, una vez al día (q.d.), dos veces al día (b.i.d.), tres veces al día (t.i.d.), cuatro veces al día (q.i.d.), una vez cada dos días (Q2d), una vez cada tercer día (Q3d), según sea necesario, o cualquier programa de dosificación que proporciona el tratamiento de un trastorno descrito en esta memoria.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, cualquier relación molar del compuesto activo y agente activo que logre el resultado deseado. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 4:1 de un agente activo adicional en combinación con el compuesto activo (agente activo adicional: compuesto activo), o su sal, descrita en esta memoria. En una realización, el agente activo adicional es un agente antiinflamatorio o inmunosupresor.
Compuestos descritos en esta memoria o utilizados como se describe en esta memoria pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o espray, por vía sublingual, por implante, incluyendo el implante ocular, por vía transdérmica, por administración bucal, por vía rectal, como una solución oftálmica, por inyección, incluida inyección ocular, intravenosa, intra-aórtica, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual, intratecal o rectal o por otros medios, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen soportes convencionales farmacéuticamente aceptables. Para el suministro ocular, el compuesto se puede administrar, según se desee, por ejemplo, como solución, suspensión u otra formulación por inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenoniana, subretiniana , retrobulbar, peribulbar, supracorodial, subcorodial, coroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, periocular, transescleral, retrobulbar, yuxtascleral posterior, circuncorneal o en el conducto lagrimal, o a través de una moco, mucina o una barrera mucosa, en una forma de liberación inmediata o controlada o a través de un dispositivo ocular, inyección o formulación administrada tópicamente, por ejemplo, una solución o suspensión proporcionada como un colirio.
La composición farmacéutica se puede formular como cualquier forma farmacéuticamente útil, p. ej., como un aerosol,
una crema, un gel, una cápsula de gel, una píldora, una micropartícula, una nanopartícula, una solución para inyección o infusión, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, en un dispositivo médico, supositorio, formulación bucal o sublingual, formulación parenteral o una solución o suspensión oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
Composiciones farmacéuticas y métodos de fabricación de composiciones de este tipo, adecuadas para la administración como se contemplan en esta memoria son conocidos en la técnica. Ejemplos de técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 4.983.593, 5.013.557, 5.456.923, 5.576.025, 5.723.269, 5.858.411, 6.254.889, 6.303.148, 6.395.302, 6.497.903, 7.060.296, 7.078.057, 7.404.828, 8.202.912, 8.257.741, 8.263.128, 8.337.899, 8.431.159, 9.028.870, 9.060.938, 9.211.261,9.265.731,9.358.478 y 9.387.252.
Las composiciones farmacéuticas aquí contempladas pueden incluir opcionalmente un soporte. Los soportes deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al paciente que se esté tratando. El soporte puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de soporte empleado en unión con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto. Clases de soportes incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, agentes tampón, agentes colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, cargas, aromatizantes, deslizantes, lubricantes, modificadores del pH, conservantes, estabilizadores, tensioactivos, solubilizantes, agentes de formación de comprimidos y agentes humectantes. Algunos soportes pueden figurar en más de una clase, por ejemplo, el aceite vegetal puede utilizarse como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Soportes ejemplares farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco y aceites vegetales. Ejemplos de otros materiales de la matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Ejemplos de agentes complejantes de fármacos o solubilizantes incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato sódico de almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa sódica. Ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos, tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y similares; bases, tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio y similares, y tampones en general que comprenden mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Se pueden incluir otros agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica para administración incluye, además, un compuesto activo
como se describe en esta memoria y opcionalmente comprende uno o más de un fosfoglicérido; fosfatidilcolina; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC, por sus siglas en inglés); dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE, por sus siglas en inglés); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA, por sus siglas en inglés); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; succinato de diacilglicerol; difosfatidil glicerol (DPPG, por sus siglas en inglés); hexanodecanol; alcohol graso tal como polietilenglicol (PEG); polioxietilen-9-lauril éter; un ácido graso surfactante, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácido graso; monoglicérido de ácido graso; diglicérido de ácido graso; amida de ácido graso; trioleato de sorbitán (Span® 85) glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span® 20); polisorbato 20 (Tween® 20); polisorbato 60 (Tween® 60); polisorbato 65 (Tween® 65); polisorbato 80 (Tween® 80); polisorbato 85 (Tween® 85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrósido; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; monoestearato de poli(etilenglicol)400; fosfolípido; detergente sintético y/o natural que tiene altas propiedades tensioactivas; desoxicolato; ciclodextrina; sal caotrópica; agente de emparejamiento de iones; glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celbiosa, manosa, xilosa, arabinosa, ácido glucurónico, ácido galactorónico, ácido manurónico, glucosamina, galactosamina y ácido neurámico; pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glicógeno, hidroxietil almidón, carragenano, glicón, amilosa, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina y ácido algínico, almidón, quitina, inulina, konjac, glucomanano, pustulano, heparina, ácido hialurónico, curdlan y xantano, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol, un polímero pluronic, polietileno, policarbonato (p. ej., poli(1,3-dioxan-2ona)), polianhídrido (p. ej., poli(anhídrido sebácico)), polipropilfumerato, poliamida (p. ej., policaprolactama), poliacetal, poliéter, poliéster (p. ej., polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxiácido (p. ej., poli((p-hidroxialcanoato))), poli(ortoéster), policianoacrilato, poli(alcohol vinílico), poliuretano, polifosfaceno, poliacrilato, polimetacrilato, poliurea, poliestireno y poliamina, polilisina, copolímero de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímero de poli(etilenimina)-PEG, monocaprilcaprato de glicerol, propilenglicol, vitamina E TPGS (también conocida como succinato de d-a-tocoferilo polietilenglicol 1000), gelatina, dióxido de titanio, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (OPE/OPP), polietilenglicol (PEG), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS, por sus siglas en inglés).
En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica puede incluir un polímero para el suministro controlado de los compuestos descritos, incluyendo, pero no limitado a un polímero pluronic, poliéster (p. ej., ácido poliláctico, poli(ácido láctico-coglicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2ona)); polianhídrido (p. ej., poli(anhídrido sebácico)); poliéter (p. ej., polietilenglicol); poliuretano; polimetacrilato; poliacrilato; y policianoacrilato. En algunas realizaciones, el polímero puede modificarse con polietilenglicol (PEG), con un hidrato de carbono y/o con un poliacetal acíclico derivado de un polisacárido. Véase, p. ej., Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como partículas. En una realización, las partículas son
o incluyen micropartículas. En una realización alternativa, las partículas son o incluyen nanopartículas.
En una realización alternativa adicional, técnicas comunes para preparar partículas incluyen, pero no se limitan a evaporación de disolventes, eliminación de disolventes, secado por pulverización, inversión de fase, coacervación y colada a baja temperatura. Métodos adecuados de formulación de partículas se describen brevemente más adelante. Excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo agentes modificadores del pH, desintegrantes, conservantes y antioxidantes pueden incorporarse opcionalmente a las partículas durante la formación de partículas.
En una realización, las partículas se derivan a través de un método de evaporación de disolvente. En este método, un compuesto descrito en esta memoria (o matriz polimérica y uno o más compuestos descritos en esta memoria) se disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. La solución orgánica que contiene un compuesto descrito en esta memoria se suspende luego en una solución acuosa que contiene un agente tensioactivo tal como poli(alcohol vinílico). La emulsión resultante se agita hasta que se evapore la mayor parte del disolvente orgánico, quedando nanopartículas o micropartículas sólidas. Las nanopartículas o las micropartículas resultantes se lavan con agua y se secan durante la noche en un liofilizador. Nanopartículas con diferentes tamaños y morfologías se pueden obtener por este método.
Composiciones farmacéuticas que contienen polímeros lábiles tales como determinados polianhídridos se pueden degradar durante el procedimiento de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, los métodos que se realizan en disolventes orgánicos completa o sustancialmente anhidros se pueden utilizar para fabricar las partículas.
La eliminación del disolvente también se puede utilizar para preparar partículas de un compuesto que es hidrolíticamente inestable. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se dispersa o disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. Luego, esta mezcla se suspende mediante agitación en un aceite orgánico (tal como aceite de silicona) para formar una emulsión. Se forman partículas sólidas a partir de la emulsión, que posteriormente se pueden aislar del sobrenadante. La morfología externa de las esferas producidas con esta técnica depende en gran medida de la identidad del fármaco.
En una realización, un compuesto activo como se describe en esta memoria se administra a un paciente que lo necesite en forma de partículas formadas por la eliminación del disolvente. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por la eliminación del disolvente que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define en esta memoria. En otra realización, las partículas formadas por la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por la eliminación del disolvente se puede formular en un comprimido y luego recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por la eliminación del disolvente se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En una realización, las partículas se derivan mediante secado por pulverización. En este método, un compuesto (o matriz de polímero y uno o más compuestos) se disuelve en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno. La solución se bombea a través de una boquilla micronizadora impulsada por un flujo de gas comprimido, y el aerosol resultante se suspende en un ciclón de aire calentado, permitiendo que el disolvente se evapore de las microgotitas, formando partículas. Micropartículas y nanopartículas se puede obtener utilizando este método.
En una realización, un compuesto activo como se describe en esta memoria se administra a un paciente que lo necesite como un dispersión secada por pulverización (SDD, por sus siglas en inglés). En otra realización, la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización (SDD) que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define en esta memoria. En otra realización, la SDD comprende un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, la SDD comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización descritas se pueden recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, la dispersión secada por pulverización se formula en un comprimido, pero no está recubierto.
Partículas se pueden formar a partir del compuesto activo como se describe en esta memoria utilizando un método de inversión de fase. En este método, el compuesto (o matriz de polímero y uno o más compuestos activos) se disuelve en un disolvente adecuado, y la solución se vierte en un no disolvente fuerte para que el compuesto produzca espontáneamente, en condiciones favorables, micropartículas o nanopartículas. El método se puede utilizar para producir nanopartículas en una amplia gama de tamaños, que incluyen, por ejemplo, de nanopartículas a micropartículas, que típicamente poseen una distribución de tamaño de partícula estrecha.
En una realización, un compuesto activo como se describe en esta memoria se administra a un paciente que lo necesite en forma de partículas formadas por inversión de fase. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por inversión de fase que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define en esta memoria. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por inversión de fase se puede formular en un comprimido y luego se recubren para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por inversión de fase se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Técnicas para la formación de partículas utilizando la coacervación son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en los documentos GB-B-929 406; GB-B-929 401; y las patentes de EE.UU. N°s 3.266.987, 4.794.000 y 4.460.563. La coacervación implica la separación de una solución de compuestos (o matriz polimérica y uno o más compuestos) en dos fases líquidas inmiscibles. Una fase es una fase de coacervado denso, que contiene una alta concentración del compuesto, mientras que la segunda fase contiene una baja concentración del compuesto. Dentro de la fase coacervada densa, el compuesto forma gotitas a nanoescala o a microescala, que se endurecen formando partículas. La coacervación puede ser inducida por un cambio de temperatura, la adición de un no disolvente o la adición de una microsal (coacervación simple), o por la adición de otro polímero, formando con ello un complejo interpolimérico (coacervación compleja).
En una realización, un compuesto activo como se describe en esta memoria se administra a un paciente que lo necesite en forma de partículas formadas por coacervación. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por coacervación que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define en esta memoria. En otra realización, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por coacervación se puede formular en un comprimido y luego recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por coacervación se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Métodos para la colada a muy baja temperatura de microesferas de liberación controlada se describen en la Patente de EE.UU. N° 5.019.400 expedida a Gombotz et al. En este método, el compuesto se disuelve en un disolvente. A continuación, la mezcla se atomiza en un recipiente que contiene un no disolvente líquido a una temperatura por debajo del punto de congelación de la solución del fármaco que congela las gotitas de compuestos. A medida que se calientan las gotitas y el no disolvente para el compuesto, el disolvente en las gotitas se descongela y se extrae en el no disolvente, endureciendo las microesferas.
En una realización, un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que lo necesite en forma de partículas formadas por colada a baja temperatura. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por colada a baja temperatura que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define en esta memoria. En otra realización, las partículas formadas por colada a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por colada a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización cualquiera de las partículas descritas formadas por colada a baja temperatura puede formularse en un comprimido y luego recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formados por colada a baja temperatura se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En un aspecto de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en esta memoria se incorpora en una nanopartícula, p. ej., por conveniencia de suministro y/o suministro de liberación extendida. El uso de materiales a nanoescala proporciona la capacidad de modificar propiedades físicas fundamentales tales como la solubilidad, la difusividad, la semivida en la circulación de la sangre, características de liberación del fármaco y/o inmunogenicidad. Se ha desarrollado un cierto número de agentes terapéuticos y de diagnóstico basados en nanopartículas para el tratamiento de cáncer, diabetes, dolor, asma, alergia e infecciones. Estos agentes a nanoescala pueden proporcionar vías de administración más eficaces y/o más convenientes, menor toxicidad terapéutica, ampliar el ciclo de vida del producto y, en última instancia, reducir los costes sanitarios. Como sistemas de suministro terapéutico, las nanopartículas puede permitir el suministrado fijado como objetivo y la liberación controlada.
Además, el suministro de compuestos basados en nanopartículas se puede utilizar para liberar compuestos a una velocidad sostenida y, por lo tanto, para reducir la frecuencia de administración, suministrar medicamentos de manera fijada como objetivo para minimizar los efectos secundarios sistémicos, o para suministrar dos o más fármacos simultáneamente para la terapia de combinación para generar un efecto sinérgico y suprimir la resistencia al fármaco. Un cierto número de productos terapéuticos basados en nanotecnología han sido aprobados para uso clínico. Entre estos productos, fármacos liposomales y conjugados a base de polímeros representan una gran proporción de los productos. Véase, Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008.
Métodos para producir nanopartículas son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase Muller, R.H., et al., Solid lipid
nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161 -177,
2000; documento US 8.691.750 expedido a Consien et al.; documento WO 2012/145801 expedido a Kanwar. Documento US 8.580.311 expedido a Armes, S. et al.; Petros, R.A. y DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; documentos US 8.465.775; US 8.444.899; US 8.420.124; US 8.263.129; US 8.158.728; 8.268.446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev Mat. Sci., 30:545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843. Se han descrito métodos adicionales en la bibliografía (véase, p. ej., Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; Pat. De EE.UU. N°s 5.578.325 y 6.007.845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), Pat. De EE.UU. N° 5.543.158 expedida a Gref et al., o la publicación WO WO2009/051837 por Von Andrian et al. Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; y Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297) y poly(amidoamine) dendrimers (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactideco-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(éster de serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633) y poli(ester de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; Pat. de EE.UU. N° 6.123.727; Pat. de EE.UU. N25.804.178; Pat. de EE.UU. N25.770.417; Pat. de EE.UU. N25.736.372; Pat. de EE.UU. N25.716.404; Pat. de EE.UU. N2 6.095.148; Pat. de EE.UU. N25.837.752; Pat. de EE.UU. N25.902.599; Pat. de EE.UU. N25.696.175; Pat. de EE.UU. N25.514.378; Pat. de EE.UU. N25.512.600; Pat. de EE.UU. N25.399.665; Pat. de EE.UU. N2 5.019.379; Pat. de EE.UU. N25.010.167; Pat. de EE.UU. N24.806.621; Pat. de EE.UU. N24.638.045; y Pat. de EE.UU. N° 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization de Odian, John Wiley & Sons, Cuarta Edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry de Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las Pat. de e E.UU. N°s 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446 y 6.818.732; C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, N° 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); Pat. de EE.Uu . N° 6.632.671 expedida a Unger 14 de octubre de 2003.
En una realización, la partícula polimérica está entre aproximadamente 0,1 nm y aproximadamente 10000 nm, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 1000 nm, entre aproximadamente 10 nm y 1000 nm, entre aproximadamente 1 y 100 nm, entre aproximadamente 1 y 10 nm, entre aproximadamente 1 y 50 nm, entre aproximadamente 100 nm y 800 nm, entre aproximadamente 400 nm y 600 nm, o aproximadamente 500 nm. En una realización, las micropartículas no tienen más de aproximadamente 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0 nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50
nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm o 2000 nm. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en esta memoria puede acoplarse covalentemente a un polímero utilizado en la nanopartícula, por ejemplo, una partícula de poliestireno, partícula PLGA, partícula PLA u otra nanopartícula.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración oral. Estas composiciones pueden contener cualquier cantidad de compuesto activo que consiga el resultado deseado, por ejemplo, entre 0,1 y 99 % en peso (% en p) del compuesto y habitualmente al menos aproximadamente el 5 % en peso del compuesto. Algunas realizaciones contienen al menos aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 % en peso a aproximadamente 50 % en peso o de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 75 % en peso del compuesto.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan típicamente como supositorios de dosis unitaria. Estos pueden prepararse mezclando el compuesto activo con uno o más soportes sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y luego dar forma a la mezcla resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel se presentan preferentemente en forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, espray, aerosol o aceite. Soportes que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica también pueden suministrarse mediante iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6): 318 (1986)) y típicamente adoptan la forma de una solución acuosa tamponada opcionalmente del compuesto activo. En una realización, se proporcionan parches o dispositivos de microagujas para el suministro de fármacos a través o en el tejido biológico, particularmente la piel. Los parches o dispositivos de microagujas permiten el suministro de fármacos a tasas clínicamente relevantes a través de o en la piel u otras barreras de tejido, con daño, dolor o irritación mínimos o nulos en el tejido.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a los pulmones se pueden suministrar mediante una amplia gama de inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) de dosis única/múltiple impulsados por la respiración pasiva y por la potencia activa. Los dispositivos más comúnmente utilizados para el suministro respiratorio incluyen nebulizadores, inhaladores de dosis medida e inhaladores de polvo seco. Están disponibles varios tipos de nebulizadores, incluyendo nebulizadores de chorro, nebulizadores ultrasónicos y nebulizadores de malla vibratoria. La selección de un adecuado dispositivo de suministro pulmonar depende de parámetros tales como la naturaleza del fármaco y su formulación, el sitio de acción y la fisiopatología del pulmón.
Ejemplos no limitantes adicionales de dispositivos y métodos de suministro de fármacos por inhalación incluyen, por ejemplo, el documento de EE.UU. 7.383.837 titulado "Inhalation device" (SmithKline Beecham Corporation); documento WO/2006/033584 titulado "Powder inhaler" (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); documento WO/2005/044186 titulado "Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same" (Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation); documento US 9.095.670 titulado "Inhalation device and method of dispensing medicament", documento US 8.205.611 titulado "Dry powder inhaler" (Astrazeneca AB); documento WO/2013/038170 titulado "Inhaler" (Astrazeneca AB y Astrazeneca UK Ltd.); documento US/2014/0352690 titulado "Inhalation Device with Feedback System", documentos US 8.910.625 y US/2015/0165137 titulados "Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy" (Vectura GmbH); documento US 6.948.496 titulado "Inhalers", documento US/2005/0152849 titulado "Powders comprising anti-adherent Materials for use in dry powder inhalers", documentos US 6.582.678, US 8.137.657, US/2003/0202944 y US/2010/0330188 titulados "Carrier particles for use in dry powder inhalers", documento US 6.221.338 titulado "Method of producing particles for use in dry powder inhalers", documento u S 6.989.155 titulado "Powders", documento US/2007/0043030 titulado "Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation", documento US 7.845.349 titulado "Inhaler", documentos US/2012/0114709 y US 8,101,160 titulados "Formulations for Use in Inhaler Devices", documento US/2013/0287854 titulado "Compositions and Uses", documentos US/2014/0037737 y US 8.580.306 titulados "Particles for Use in a Pharmaceutical Composition", documento US/2015/0174343 titulado "Mixing Channel for an Inhalation Device", documentos US 7.744.855 y US/2010/0285142 titulados "Method of making particles for use in a pharmaceutical composition", documentos u S 7.541.022, US/2009/0269412 y US/2015/0050350 titulados "Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers" (Vectura Limited).
En la técnica se conocen muchos métodos y dispositivos para el suministro de fármacos al ojo. Se describen ejemplos no limitantes en las siguientes patentes y solicitudes de patente. Ejemplos son US 8.192.408 titulado "Ocular trocar assembly" (Psivida Us, Inc.); US 7.585.517 titulado "Transcleral delivery" (Macusight, Inc.); US 5.710.182 y US 5.795.913 titulados "Ophthalmic composition" (Santen OY); US 8.663.639 titulado "Formulations for treating ocular diseases and conditions", US 8.486.960 titulado "Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions", US 8.367.097 y US 8.927.005 titulados "Liquid formulations for treatment of diseases or conditions", US 7.455.855 titulado "Delivering substance and drug delivery system using the same" (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); WO/2011/050365 titulado "Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain" y WO/2009/145842 titulado "Therapeutic Device for Pain Management and Vision" (Forsight Labs, LLC); US 9.066.779 y US 8.623.395 titulados "Implantable therapeutic device", WO/2014/160884 titulado "Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances", US 8.399.006, US 8.277.830, US 8.795.712, US 8.808.727, US 8.298.578 y WO/2010/088548 titulados "Posterior segment drug delivery", WO/2014/152959 y US20140276482 titulado "Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant", US 8.905.963 y US 9.033.911 titulado "Injector apparatus and method for drug delivery", WO/2015/057554 titulado "Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus", US 8.715.712 y US 8.939.948 titulados "Ocular insert apparatus and methods", WO/2013/116061 titulado "Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices", WO/2014/066775 titulado "Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye", WO/2015/085234 y WO/2012/019176 titulados "Implantable Therapeutic Device", WO/2012/065006 titulado "Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery", WO/2010/141729 titulado "Anterior Segment Drug Delivery", WO/2011/050327 titulado "Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain", WO/2013/022801 titulado "Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device", WO/2012/019047 titulado "Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery", WO/2012/068549 titulado "Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices", WO/2012/019139 titulado “Combined Delivery Methods and Apparatus", WO/2013/040426 titulado "Ocular Insert Apparatus and Methods", WO/2012/019136 titulado "Injector Apparatus and Method for Drug Delivery", WO/2013/040247 titulado “Fluid Exchange Apparatus and Methods" (ForSight Vision4, Inc.).
Ejemplos no limitantes adicionales de cómo suministrar los compuestos activos se proporcionan en el documento WO/2015/085251 titulado "Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition" (Envisia Therapeutics, Inc.); documento WO/2011/008737 titulado "Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods", documento WO/2013/082111 titulado "Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses", documento WO/2009/132265 titulado "Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates", documento WO/2010/099321 titulado "Interventional drug delivery system and associated methods", documento WO/2008/100304 titulado "Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles", documento WO/2007/024323 titulado "Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials" (Liquidia Technologies, Inc. y the University of North Carolina at Chapel Hill); documento W o /2010/009087 titulado "Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye", (Liquidia Technologies, Inc. y Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) y documento WO/2009/132206 titulado "Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo", documento WO/2007/133808 titulado "Nano-particles for cosmetic applications", documento WO/2007/056561 titulado "Medical device, materials, and methods", documento WO/2010/065748 titulado "Method for producing patterned materials", documento WO/2007/081876 titulado "Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof’ (Liquidia Technologies, Inc.).
Ejemplos no limitantes adicionales de métodos y dispositivos para el suministro de fármacos al ojo incluyen, por ejemplo, documentos WO2011/106702 y US 8.889.193 titulados "Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment", documentos WO2013/138343 y US 8.962.577 titulados "Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors", documentos WO/2013/138346 y US2013/0272994 titulados "Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents", documentos WO2005/072710 y US 8.957.034 titulados "Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers", documentos WO2008/030557, US2010/0215580, US2013/0164343 titulados "Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous", documentos WO2012/061703, US2012/0121718 y US2013/0236556 titulados "Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion", documentos WO2012/039979 y US2013/0183244 titulados "Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain", documentos WO2012/109363 y US2013/0323313 titulados "Mucus Penetrating
Gene Carriers", documentos WO 2013/090804 y US2014/0329913 titulados "Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation", documento WO2013/110028 titulado "Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration", documentos WO2013/166498 y US2015/0086484 titulados "Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings" (The Johns Hopkins University); documento WO2013/166385 titulado "Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport", documento US2013/0323179 titulado "Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle T ransport in Mucus" (The Johns Hopkins University y Kala Pharmaceuticals, Inc.); documento WO/2015/066444 titulado "Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications", documentos WO/2014/020210 y WO/2013/166408 titulados "Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport" (Kala Pharmaceuticals, Inc.); documento US 9.022.970 titulado "Ophthalmic injection device including dosage control device", documento WO/2011/153349 titulado "Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers", documento WO/2011/140203 titulado "Stabilized ophthalmic galactomannan formulations", documento WO/2011/068955 titulado "Ophthalmic emulsion" , documento WO/2011/037908 titulado "Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor", documento US2007/0149593 titulado "Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye", documento US 8,632,809 titulado "Water insoluble polymer matrix for drug delivery" (Alcon, Inc.).
Ejemplos no limitantes adicionales de dispositivos y métodos de suministro de fármacos incluyen, por ejemplo, documento US20090203709 titulado "Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor" (Abbott Laboratories); documento US20050009910 titulado "Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug", documento US 20130071349 titulado "Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure", documento US 8.481.069 titulado "Tyrosine kinase microspheres", documento US 8.465.778 titulado "Method of making tyrosine kinase microspheres", documento US 8.409.607 titulado "Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods", documentos US 8.512.738 y US 2014/0031408 titulados "Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants", documento US 2014/0294986 titulado "Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release", documento US 8.911.768 titulado "Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect" (Allergan, Inc.); documento US 6.495.164 titulado "Preparation of injectable suspensions having improved injectability" (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); documento WO 2014/047439 titulado "Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material" (Akina, Inc.); documento WO 2010/132664 titulado "Compositions And Methods For Drug Delivery" (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); documento US20120052041 titulado "Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods
of use thereof’ (The Brigham and Women’s Hospital, Inc.); documentos US20140178475, US20140248358 y US20140249158 titulados "Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same" (BIND Therapeutics, Inc.); documento US 5.869.103 titulado "Polymer microparticles for drug delivery" (Danbiosyst Uk Ltd.); documento US 8628801 titulado "Pegylated Nanoparticles" (Universidad de Navarra); documento US2014/0107025 titulado "Ocular drug delivery system" (Jade Therapeutics, LLC); documento US 6.287.588 titulado "Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof’, documento US 6.589.549 titulado "Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles" (Macromed, Inc.); documentos US 6.007.845 y US 5.578.325 titulados "Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers" (Massachusetts Institute of Technology); documentos US20040234611, US20080305172, US20120269894 y US20130122064 titulados "Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration (Novartis Ag); documento US 6.413.539 titulado "Block polymer" (Poly-Med, Inc.); documento US 20070071756 titulado "Delivery of an agent to ameliorate inflammation" (Peyman); documento US 20080166411 titulado "Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles" (Pfizer, Inc.); documento US 6.706.289 titulado "Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules" (PR Pharmaceuticals, Inc.); y documento US 8.663.674 titulado "Microparticle containing matrices for drug delivery" (Surmodics).
IV. USOS DE COMPUESTOS ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES SELECCIONADAS
En un aspecto, un compuesto activo o su sal o composición, como se describe en esta memoria, se utiliza para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluyendo una cascada disfuncional), incluyendo un trastorno relacionado con el complemento D, un trastorno o anomalía de una célula que afecta a la capacidad de la célula de participar o responder a la actividad normal del complemento, o a una actividad indeseable mediada por el complemento en respuesta a un tratamiento médico tal como una cirugía u otro procedimiento médico o la administración de un fármaco farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
Sección A Trastornos
En una realización, la invención es el uso de un compuesto como se describe en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, para el tratamiento de un trastorno como se describe en esta Sección A de esta memoria.
En una realización, el trastorno se selecciona de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis e insuficiencia hepática. En una realización de la presente invención, se proporciona un método para tratar la enfermedad del hígado graso en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización de la presente invención, se proporciona un método para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el compuesto activo se utiliza para modular una respuesta inmunitaria antes de o durante la cirugía u otro procedimiento médico. Un ejemplo no limitante es el uso en relación con la enfermedad de injerto agudo o crónico frente al huésped, que es una complicación común como resultado del trasplante de tejido alogénico y también puede producirse como resultado de una transfusión de sangre.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar o prevenir la dermatomiositis administrando a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. En una realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis lateral amiotrófica administrando a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención.
En otra realización, los compuestos se proporcionan para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos (p. ej., terapia de células CAR-T o terapia monoclonal con anticuerpos) en un huésped mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. Diversos tipos de citoquinas o reacciones inflamatorias se pueden producir en respuesta a agentes bioterapéuticos. En una realización, la citoquina o reacción inflamatoria es síndrome de liberación de citoquinas. En una realización, la citoquina o reacción inflamatoria es el síndrome de lisis tumoral (que también conduce a la liberación de citoquinas). Los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas van desde fiebre, dolor de cabeza y erupciones cutáneas hasta broncoespasmo, hipotensión e incluso paro cardíaco. El síndrome de liberación de citocinas grave se describe como tormenta de citoquinas, y puede ser fatal. Se han observado tormentas de citoquinas fatales en respuesta a la infusión con varios agentes terapéuticos de anticuerpos monoclonales. Véase, Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702; y Lim LC, Koh LP y Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6): 1962-3.
También se contempla en esta memoria un compuesto como se describe en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable para uso en mediar en una respuesta inmunitaria adversa en pacientes que reciben activadores de células T biespecíficos (BiTE, por sus siglas en ingles). Un activador de células T biespecífico dirige a las células T para que fijen como objetivo y se unan a un antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa. Por ejemplo, Blinatumomab (Amgen), un BiTE recientemente aprobado como terapia de segunda línea en la leucemia linfoblástica aguda refractaria o en recaída con cromosoma Filadelfia negativo. Blinatumomab se administra mediante infusión intravenosa continua en ciclos de 4 semanas. El uso de agentes BiTE se ha asociado con respuestas inmunitarias adversas, incluido el síndrome de liberación de citoquinas. Las citoquinas más significativamente elevadas en el CRS asociadas con ACT incluyen IL-10, IL-6 e IFN-y (Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).
En otra realización, el trastorno es epiescleritis, epiescleritis idiopática, epiescleritis anterior o epiescleritis posterior. En una realización, el trastorno es uveítis anterior idiopática, uveítis relacionada con HLA-B27, queratouveítis herpética, síndrome de Posner Schlossman, iridociclitis heterocrómica de Fuch o uveítis anterior por citomegalovirus.
En aún otra realización, el trastorno se selecciona de:
(i) vitritis, sarcoidosis, sífilis, tuberculosis o enfermedad de Lyme;
(ii) vasculitis retiniana, enfermedad de Eales, tuberculosis, sífilis o toxoplasmosis;
(iii) neurorretinitis, retinitis viral o necrosis retiniana aguda;
(iv) virus de la varicela zóster, virus del herpes simplex, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, liquen plano o enfermedad del dengue asociada (p. ej., fiebre hemorrágica del dengue);
(v) síndrome de Masquerade, dermatitis de contacto, inflamación inducida por trauma, inflamación inducida por UVB, eczema, granuloma anular o acné.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de:
(i) infarto agudo de miocardio, aneurisma, baipás cardiopulmonar, miocardiopatía dilatada, activación del complemento durante operaciones de baipás cardiopulmonar, enfermedad de las arterias coronarias, reestenosis después de la colocación de un stent o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés);
(ii) rechazo de trasplante mediado por anticuerpos, choque anafiláctico, anafilaxia, trasplante alogénico, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de Graves, reacciones adversas a medicamentos o vasculopatía crónica del injerto;
(iii) aspergilosis broncopulmonar alérgica, neuritis alérgica, alergia a fármacos, lesión pulmonar inducida por radiación, neumonía eosinofílica, alergia a los medios de contraste radiográficos, bronquiolitis obliterante o neumonía intersticial;
(iv) esclerosis lateral amiotrófica, complejo parkinsonismo-demencia, demencia frontotemporal esporádica, demencia frontotemporal demencia con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, degeneración del lóbulo frontotemporal, demencia con solo marañas, angiopatía amiloide cerebral, trastorno cerebrovascular, determinadas formas de demencia frontotemporal, encefalopatía traumática crónica (CTE, por sus siglas en inglés), PD con demencia (PDD), demencia argirófila granulosa, demencia pugilística, demencia con cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés) o demencia multi-infarto;
(v) enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, neuropatía motora multifocal (MMN, por sus siglas en inglés), angiopatía amiloide cerebral de proteína priónica, polimiositis, parkinsonismo posencefalítico, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad no guameña de neuronas motoras con marañas neurofibrilares, regeneración neural o marañas neurofibrilares difusas con calcificación.
En una realización, el trastorno se selecciona de:
(i) dermatitis atópica, dermatitis, dermatomiositis, dermatomiositis penfigoide bulloso, esclerodermia, esclerodermatomiositis, artritis psoriásica, pénfigo vulgar, lupus cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso de sabañones o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano;
(ii) vasculitis crioglobulinémica, trastorno vascular mesentérico/entérico, trastorno vascular periférico, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (AAV, por sus siglas en inglés), síndrome de fuga vascular inducida por IL-2 o vasculitis por inmunocomplejos;
(iii) angioedema, síndrome de plaquetas bajas (HELLP, por sus siglas en inglés), enfermedad de células falciformes, plaquetas refractarias, cilindros de glóbulos rojos o síndrome urémico hemolítico infeccioso típico (tHUS, por sus siglas en inglés);
(iv) hematuria, hemodiálisis, hemólisis, choque hemorrágico, púrpura inmunotrombocitopénica (ITP, por sus siglas en inglés), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP, por sus siglas en inglés), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), trombocitopenia inducida por fármacos, anemia hemolítica autoinmune (AIHA, por sus siglas en inglés), azotemia, inflamación de vasos sanguíneos y/o vasos linfáticos, aterectomía rotacional o reacción transfusional hemolítica retardada;
(v) angiopatía amiloide de tipo británico, enfermedad de Buerger, penfigoide ampolloso, nefropatía C1q, cáncer o síndrome antifosfolípido catastrófico.
En otra realización, el trastorno se selecciona de:
(i) AMD húmeda, AMD seca, degeneración coriorretiniana, neovascularización coroidea (CNV, por sus siglas en inglés), coroiditis, pérdida de la función de la RPE, pérdida de la visión (incluyendo la pérdida de la agudeza visual o del campo visual), pérdida de la visión por AMD, daño en la retina en respuesta a la exposición a la luz, degeneración retiniana, desprendimiento de retina, disfunción retiniana, neovascularización retiniana (RNV, por sus siglas en inglés), retinopatía del prematuro o degeneración de la RPE;
(ii) queratopatía ampollosa pseudofáquica, trastorno relacionado con la degeneración macular sintomática, degeneración del nervio óptico, degeneración de fotorreceptores, degeneración de conos, pérdida de células fotorreceptoras, pars planitis, escleritis, vitreorretinopatía proliferativa o formación de drusas oculares;
(iii) urticaria crónica, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de las aglutininas frías (CAD, por sus siglas en inglés), degeneración corticobasal (CBD, , por sus siglas en inglés), crioglobulinemia, ciclitis, daño de la membrana de Bruch, enfermedad de Degos, angiopatía diabética, enzimas elevadas del hígado, endotoxemia, epidermólisis ampollosa o epidermólisis ampollosa adquirida;
(iv) crioglobulinemia mixta esencial, exceso de nitrógeno ureico en sangre-BUN (por sus siglas en inglés), glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, arteritis de células gigantes, gota, enfermedad de Hallervorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, nefritis por púrpura de Henoch-Schonlein o sedimentos urinarios anormales;
(v) hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés),
(vi) una infección viral más general, por ejemplo seleccionada de Flaviviridae, Retrovirus, Coronaviridae, Poxviridae,
Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae,
o Hepadnaviridae;
(vii) Neisseria meningitidis, síndrome urémico hemolítico relacionado con la toxina shiga de E. coli (STEC-HUS, por sus siglas en inglés), estreptococo o glomerulonefritis postestreptocócica.
En otra realización, el trastorno se selecciona de:
(viii) hiperlipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia, choque hipobolémico, síndrome de vasculitis urticaria hipocomplementémica, hipofosfastasis, choque hipovolémico, síndrome de neumonía idiopática o fibrosis pulmonar idiopática;
(ix) miositis por cuerpos de inclusión, isquemia intestinal, iridociclitis, iritis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Kawasaki (arteritis), o lipiduria;
(x) glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN, por sus siglas en inglés) I, poliangitis microscópica, crioglobulinemia mixta, deficiencia de cofactor de molibdeno (MoCD, por sus siglas en inglés) tipo A, pancreatitis, paniculitis, enfermedad de Pick, poliarteritis nodosa (PAN), gliosis subcortical progresiva, proteinuria, tasa de filtración glomerular reducida (GFR, por sus siglas en inglés) o trastorno renovascular;
(xi) insuficiencia multiorgánica, atrofia multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés), distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades desmielinizantes crónicas o parálisis supranuclear progresiva;
(xii) lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, espondiloartropatías, síndrome de Reiter, pérdida fetal espontánea, pérdida fetal recurrente, pre-eclampsia, sinucleinopatía, arteritis de Takayasu, tiroiditis posparto, tiroiditis, crioglobulinemia tipo I, crioglobulinemia tipo II mixta, crioglobulinemia tipo III mixta, colitis ulcerosa, uremia, urticaria, embolia gaseosa venosa (VGE, por sus siglas en inglés) o granulomatosis de Wegener;
En una realización, un compuesto descrito en esta memoria es útil para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de
ooforitis autoinmune, endometriosis, orquitis autoinmune, tiroiditis de Ord, enteropatía autoinmune, enfermedad celíaca,
encefalopatía de Hashimoto, síndrome antifosfolípido (APLS, por sus siglas en inglés) (síndrome de Hughes), anemia aplásica, síndrome autoinmune linfoproliferativo (síndrome de Canale-Smith), neutropenia autoinmune, síndrome de Evans, anemia perniciosa, aplasia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia, adiposa dolorosa (enfermedad de Dercum), enfermedad de Still del adulto, espondilitis anquilosante, síndrome CREST, lupus inducido por fármacos, fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), síndrome de Felty, enfermedad relacionada con IgG4, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD, por sus siglas en inglés), reumatismo palindrómico (síndrome de Hench-Rosenberg), síndrome de Parry-Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, policondritis recidivante (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger),
fibrosis retroperitonial, fiebre reumática, síndrome de Schnitzler, fibromialgia, neuromiotonía (enfermedad de Isaac), degeneración paraneoplásica, enfermedad autoinmune del oído interno, enfermedad de Meniere, cistitis intersticial, pancreatitis autoinmune, trastornos relacionados con el virus zika, trastornos relacionados con el virus chikungunya, endocarditis bacteriana subaguda (SBE, por sus siglas en inglés), nefropatía IgA, vasculitis IgA, polimialgia reumática, vasculitis reumatoide, alopecia areata, dermatitis de progesterona autoinmune, dermatitis herpetiforme, eritema nodoso, penfigoide gestacional, hidradenitis supurativa, liquen escleroso, enfermedad IgA lineal (LAD, por sus siglas en inglés), morfea, miositis, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, síndrome de infarto posmiocárdico vitíligo (síndrome de Dressler), síndrome post-pericardiotomía, retinopatía autoinmune, síndrome de Cogan, oftalmopatía de Graves, conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren, síndrome de opsoclonus myoclonus, neuritis óptica, vasculopatía retinococleocerebral (síndrome de Susac), oftalmia simpática, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome antisintetasa, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmune (APS, por sus siglas en inglés) tipo I, síndrome poliendocrino autoinmune (APS) tipo II, síndrome poliendocrino autoinmune (APS) tipo III, esclerosis diseminada (esclerosis múltiple, patrón II), glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN, por sus siglas en inglés), artritis reumatoide juvenil, artritis relacionada con la entesitis, artritis reactiva (síndrome de Reiter), hepatitis autoinmune o hepatitis lupoide, cirrosis biliar primaria (PBS, por sus siglas en inglés), colangitis esclerosante primaria, colitis microscópica, lupus latente (enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (UCTD, por sus siglas en inglés)), encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, por sus siglas en inglés), neuropatía axonal motora aguda, encefalitis del receptor anti-n-metil-D-aspartato, esclerosis concéntrica de Balo (enfermedad de Schilders), encefalitis de Bickerstaff, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, síndrome misaténico de Lambert-Eaton, síndrome de Oshtoran, trastorno neuropsiquiátrico autoinmune pediátrico asociado con estreptococo (PANDAS, por sus siglas en inglés), neuropatía inflamatoria progresiva, síndrome de piernas inquietas, síndrome de persona rígida, síndrome de Sydenhem, mielitis transversa, vasculitis lúpica, vasculitis leucocitoclástica, poliangitis microscópica, polimiositis, lesión por isquemia-reperfusión del ojo.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de células falciformes en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de púrpura inmunotrombocitopénica (ITP), trombocitopenia trombótica púrpura (TTP) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de ANCA-vasculitis en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la nefropatía por IgA en un huésped, que incluye la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN) en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte aceptable. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la nefritis lúpica en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la fiebre del dengue hemorrágico en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este memoria, o su sal, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
Sección B Trastornos
Los compuestos descritos en esta memoria o sus sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas son útiles para tratar cualquiera de los trastornos descritos en esta memoria. En una realización, el compuesto es útil para tratar o prevenir un trastorno que está mediado por la vía del complemento y, en particular, una vía que está modulada por el Factor D del complemento . En otra realización, el compuesto es eficaz para tratar el trastorno mencionado, aunque a través de un mecanismo diferente.
En determinadas realizaciones, el trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, un trastorno autoinmunitario o trastornos relacionados con el Factor D del complemento en un huésped. En una realización, el trastorno es un trastorno ocular o un trastorno del ojo.
Ejemplos de trastornos del ojo que pueden tratarse de acuerdo con las composiciones y los métodos descritos en esta memoria incluyen queratitis amebiana, queratitis fúngica, queratitis bacteriana, queratitis viral, queratitis oncocercal, queratoconjuntivitis bacteriana , queratoconjuntivitis viral, enfermedades distróficas de la córnea, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedades autoinmunes del ojo seco, enfermedades ambientales del ojo seco, enfermedades de neovascularización corneal, profilaxis y tratamiento del rechazo por trasplante post-corneal, uveítis autoinmunitaria, uveítis infecciosa, uveítis anterior, uveítis posterior (incluyendo la toxoplasmosis), pan-uveítis una enfermedad inflamatoria del vítreo o la retina, profilaxis y tratamiento de endoftalmitis, edema macular, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, retinopatía hipertensiva, una enfermedad autoinmunitaria de la retina, melanoma intraocular primario y metastásico, otros tumores metastásicos intraoculares, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario y combinaciones de los mismos.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, retinopatía diabética, neuromielitis óptica (NMO), vasculitis , hemodiálisis, enfermedades cutáneas ampollares (incluyendo penfigoide ampolloso, pénfigo y epidermólisis bullosa), penfigoide cicatricial ocular, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopa diabética, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet , coroiditis multifocal , síndrome de Vogt-Koyangi -Harada, uveítis inmediata, retino-corioditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide dicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no artrítica, inflamación posoperatoria y oclusión de la vena retiniana o uveítis (incluyendo la enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveítis).
En algunas realizaciones, las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad temprana o neovascular y atrofia geográfica), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluyendo la obesidad y otros trastornos metabólicos.
Trastornos mediados por el complemento que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la Tabla 2 o la Tabla 3 incluyen, pero no se limitan a:
(i) hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), angioedema hereditario, síndrome de fuga capilar, síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica o hemodiálisis;
(ii) miastenia grave, esclerosis múltiple, glomerulonefritis C3 (C3GNs, por sus siglas en inglés), MPGN II (enfermedad de depósitos densos), trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barré, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis (incluyendo la glomerulonefritis proliferativa de membrana), nefritis SLE, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, regeneración tisular y regeneración neural o síndrome de Barraquer-Simons;
(iii) efectos inflamatorios de sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés), trastornos de activación del complemento inapropiada o indeseable, toxicidad inducida por interleuquina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad de Crohn , artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, nefritis lúpica, artritis, trastornos por complejos inmunitarios y enfermedades autoinmunitarias, lupus sistémico o lupus eritematoso;
(iv) lesión por isquemia/reperfusión (lesión I/R), infarto de miocardio, miocarditis, afecciones post-isquémicas de reperfusión, angioplastia con balón, aterosclerosis, síndrome post-bomba en baipás cardiopulmonar o baipás renal, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica después de la reconstrucción aórtica, síndrome antifosfolípido, cardiopatía autoinmune, lesiones por isquemia-reperfusión, obesidad o diabetes;
(v) demencia de Alzheimer, apoplejía, esquizofrenia, lesión cerebral traumática, trauma, enfermedad de Parkinson, epilepsia, rechazo de trasplantes, prevención de pérdida fetal, reacciones biomateriales (p. ej., en hemodiálisis, implantes), rechazo hiperagudo de aloinjertos, rechazo de xenoinjertos, trasplantes, psoriasis, lesión por quemadura, lesión térmica incluyendo quemaduras o congelación;
(vi) asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés), fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvo fibrogénico, polvos inertes y minerales (p. ej., silicio, polvo de carbón, berilio y amianto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo orgánico, lesiones químicas (debido a gases y productos químicos irritantes, p. ej., cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoníaco y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (p. ej., quemadura, congelación), broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture (nefritis anti-membrana basal glomerular), vasculitis pulmonar, vasculitis de Pauci-inmunitaria o inflamación asociada a inmunocomplejos.
En una realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la miastenia grave, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la glomerulonefritis C3, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento del aneurisma aórtico abdominal, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de la neuromielitis óptica (NMO), que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para uso en métodos de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio o una enfermedad relacionada con el complemento, mediante la administración a un huésped que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para uso en métodos de tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio más generalmente, un trastorno inmunitario, un trastorno autoinmunitario o un trastorno relacionado con el Factor D del complemento, proporcionando una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria o sal farmacéuticamente aceptable del mismo a pacientes con un trastorno inflamatorio mediado por el Factor D. Un compuesto descrito en esta memoria se puede proporcionar como el único agente activo o se puede proporcionar junto con uno o más agentes activos adicionales.
En una realización, se proporcionan compuestos para uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción en la cascada del complemento, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporcionan compuestos para uso en un método de inhibición de la activación de la vía alternativa del complemento en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporcionan compuestos para uso en un método de modulación de la actividad del Factor D en un huésped, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En una realización alternativa adicional, el compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable, se utiliza en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.
La vía del complemento potencia la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar microbios y células dañadas del cuerpo. Forma parte del sistema inmunitario innato y en individuos sanos es un proceso esencial. La inhibición de la vía del complemento disminuirá la respuesta del sistema inmunitario del cuerpo. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención tratar los trastornos autoinmunitarios mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable, a un huésped que lo necesite.
En una realización, el trastorno autoinmunitario es provocado por la actividad del sistema del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario es provocado por la actividad de la vía alternativa del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario es provocado por la actividad de la vía clásica del complemento. En otra realización, el trastorno autoinmunitario es provocado por un mecanismo de acción que no está directamente relacionado con el sistema del complemento tal como la sobreproliferación de linfocitos T o la sobreproducción de citoquinas.
Ejemplos no limitantes de trastornos autoinmunitarios incluyen: rechazo de aloinjertos, enfermedades tiroideas autoinmunitarias (tales como enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmunitaria, arteritis de células gigantes, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileítis distal, ileítis regional e ileítis terminal), diabetes, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis y esclerodermia.
En una realización, un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable, se utiliza en el tratamiento del lupus. Ejemplos no limitantes de lupus incluyen lupus eritematoso, lupus cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso de sabañones, síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano.
Lupus eritematoso es una categoría genérica de enfermedad que incluye trastornos tanto sistémicos como cutáneos. La forma sistémica de la enfermedad puede tener manifestaciones tanto cutáneas como sistémicas. Sin embargo, también existen formas de la enfermedad que son solo cutáneas sin compromiso sistémico. Por ejemplo, SLE es un trastorno inflamatorio de etiología desconocida que se presenta predominantemente en mujeres y se caracteriza por síntomas articulares, eritema en mariposa, pleuresía recurrente, pericarditis, adenopatía generalizada, esplenomegalia, así como afectación del SNC e insuficiencia renal progresiva. Los sueros de la mayoría de los pacientes (más del 98 %) contienen anticuerpos antinucleares, incluyendo los anticuerpos anti-ADN. Los títulos elevados de anticuerpos anti-ADN son esencialmente específicos para el SLE. El tratamiento convencional de esta enfermedad ha sido la administración de corticoides o inmunosupresores.
Existen tres formas de lupus cutáneo: lupus cutáneo crónico (también conocido como lupus eritematoso discoide o DLE, por sus siglas en inglés), lupus cutáneo subagudo y lupus cutáneo agudo. El DLE es un trastorno crónico desfigurante que afecta principalmente a la piel con máculas y placas muy delimitadas que muestran eritema, taponamiento folicular, escamas, telangiectasias y atrofia. La afección es precipitada a menudo por la exposición al sol, y las primeras lesiones son pápulas eritematosas, redondas y descamativas que tienen de 5 a 10 mm de diámetro y muestran taponamiento folicular. Las lesiones del DLE aparecen con mayor frecuencia en las mejillas, la nariz, el cuero cabelludo y las orejas, pero también pueden generalizarse en la porción superior del tronco, las superficies extensoras de las extremidades y las membranas mucosas de la boca. Si no se trata, la lesión central se atrofia y deja una cicatriz. A diferencia del SLE, los anticuerpos contra el ADN de doble cadena (p. ej., el test de unión al ADN) casi siempre están ausentes en el DLE.
La esclerosis múltiple es un trastorno desmielinizante autoinmune que se cree que depende de los linfocitos T. La MS generalmente exhibe un curso de recaídas y remisiones o un curso progresivo crónico. Se desconoce la etiología de la MS, sin embargo, las infecciones virales, la predisposición genética, el medio ambiente y la autoinmunidad parecen contribuir al trastorno. Las lesiones en pacientes con MS contienen infiltrados predominantemente de células microgliales mediadas por linfocitos T y macrófagos infiltrantes. Los linfocitos T CD4+ son el tipo celular predominante presente en estas lesiones. El sello distintivo de la lesión de MS es la placa, una zona de desmielinización claramente delimitada de la sustancia blanca habitual que se observa en las imágenes de resonancia magnética MRI. La apariencia histológica de las placas de MS varía con las diferentes fases de la enfermedad. En las lesiones activas, se daña la barrera hematoencefálica, lo que permite la extravasación de proteínas séricas hacia los espacios extracelulares. Se pueden ver células inflamatorias en los manguitos perivasculares y en toda la sustancia blanca. Las células T CD4+, especialmente Th1, se acumulan alrededor de las vénulas poscapilares en el borde de la placa y también están dispersas en la sustancia blanca. En lesiones activas, también se ha observado una regulación al alza de moléculas de adhesión y marcadores de activación de linfocitos y monocitos, tales como IL2-R y CD26. La desmielinización en lesiones activas no se acompaña de destrucción de oligodendrocitos. Por el contrario, durante las fases crónicas de la enfermedad, las lesiones se caracterizan por una pérdida de oligodendrocitos y, por lo tanto, la presencia de anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG, por sus siglas en inglés) en la sangre.
Diabetes puede referirse a diabetes tipo 1 o tipo 2. En una realización, un compuesto descrito en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable, se proporciona en una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes tipo 1. En una realización, un compuesto descrito en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un soporte farmacéuticamente aceptable, se proporciona en una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria. Una enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema del cuerpo para combatir infecciones (el sistema inmunitario) se vuelve contra una parte del cuerpo. El páncreas entonces produce poca o ninguna insulina.
V. TERAPIA DE COMBINACIÓN
En realizaciones adicionales, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se puede proporcionar en combinación o alternancia o precedida de, concomitante con o seguida de una cantidad eficaz de al menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno enumerado en esta memoria. Más adelante se proporcionan ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales para una terapia de combinación.
En una realización, se puede proporcionar una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de al menos un inhibidor adicional del sistema del complemento o un segundo compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En la descripción que figura más adelante y en general en esta memoria, cada vez que se utilice cualquiera de los términos y expresiones que se refieren a un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria, debe entenderse que las sales, profármacos o composiciones farmacéuticamente aceptables se consideran incluidos, a menos que se indique lo contrario o sean inconsistentes con el texto.
En realizaciones no limitantes, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse junto con un inhibidor de proteasa, un regulador del complemento soluble, un anticuerpo terapéutico (monoclonal o policlonal), un inhibidor del componente del complemento, un agonista del receptor o ARNip.
En otras realizaciones, un compuesto activo descrito en esta memoria se administra en combinación o alternancia con un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (TNF), incluyendo, pero no limitados a infliximab (Remicade), adalimumab, certolizumab, golimumab o una proteína de fusión del receptor tal como etanercept (Embrel).
En otra realización, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-CD20, incluyendo, pero no limitados a rituximab (Rituxan), adalimumab (Humira), ofatumumab (Arzerra), tositumomab (Bexxar), obinutuzumab (Gazyva) o ibritumomab (Zevalin).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-IL6, incluyendo, pero no limitados a tocilizumab (Actemra) y siltuximab (Sylvant).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL17, incluyendo, pero no limitado a secukibumab (Cosentyx).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de p40 (IL12/IL23), incluyendo, pero no limitado a ustekinumab (Stelara).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria puede administrarse en combinación o alteración con un inhibidor de IL23, incluyendo, pero no limitado a risankizumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alteración con un anticuerpo anti-interferón a, por ejemplo, pero no limitado a sifalimumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alteración con un inhibidor de quinasa, por ejemplo, pero no limitado a un inhibidor de JAK1/JAK3, por ejemplo, pero no limitado a tofacitinib (Xelianz). En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alteración con un inhibidor de JAK1/JAK2, por ejemplo, pero no limitado a baracitibib.
En otra realización, un compuesto activo como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor del punto de control inmunitario. Ejemplos no limitantes de inhibidores de puntos de control son anticuerpos anti-PD-1 o anti- PDL1 (por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab, Pidilizumab y Atezolizumab) y anticuerpos anti-CTLA4 (Ipilimumab y Tremelimumab).
Ejemplos no limitantes de agentes activos que se pueden utilizar en combinación con compuestos activos descritos en esta memoria son:
inhibidores de proteasa: concentrados de C1-INH derivados de plasma, por ejemplo, Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma ) y Cinryze®; inhibidores de C1 humanos recombinantes, por ejemplo Rhucin®; ritonavir (Norvir®, Abbvie, Inc.);
reguladores del complemento soluble: receptor 1 del complemento soluble (TP10) (Avant Immunotherapeutics) ; sCR1-sLexx /TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Milelenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
anticuerpos terapéuticos: Eculizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Anti-properdina (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
inhibidores de componentes del complemento: Compstatin/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); agonistas del receptor: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Otros: MBL humana recombinante (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
Derivados de imidas y glutarimida, tales como talidomida, lenalidomida, pomalidomida;
Ejemplos adicionales no limitantes que se pueden utilizar en combinación o alternancia con un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria incluyen los siguientes.
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Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos potenciales para la terapia de combinación
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Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos potenciales para la terapia de combinación
Nombre Objetivo Compañía Clase de Molécula
NOX-D19 Noxxon Aptámero (Spiegelmer)
IFX-1, Ca InflaRx Anticuerpo monoclonal
PMX53, P Cephalo Peptidomimético
CCX168 ChemoC Molécula pequeña
ADC-1004 Alligator Molécula pequeña
Anti-C5aR Novo No Anticuerpo monoclonal 215, NN82
Imprime P
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Biothera
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Beta-glucano soluble
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe una enzima que metaboliza un inhibidor de proteasa administrado. En una realización, un compuesto o la sal se pueden proporcionar junto con ritonavir.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con un inhibidor de complemento C5 o un inhibidor de C5 convertasa. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se puede proporcionar en combinación con eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al Factor C5 del complemento y fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals bajo el nombre comercial Soliris. Eculizumab ha sido aprobado por la FDA de EE.UU. para el tratamiento de PNH y aHUS.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe el Factor D del complemento. En una realización de la invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se puede utilizar en combinación o alternancia con un compuesto descrito en la Pat. de EE.UU. 6.653.340 titulada "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation" de Biocryst Pharmaceuticals describe compuestos de anillos bicíclicos condensados que son potentes inhibidores del Factor D; publicación de patente PCT WO2012/093101 titulada "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" de Novartis describe determinados inhibidores del Factor D; las publicaciones de patente PCT WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO 2013/164802, WO 2015/009616, WO 2015/066241 de Novartis, la publicación de patente PCT WO2004/045518 titulada "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function" de Bristol-Myers Squibb; la publicación de patente PCT WO1999/048492 titulada "Amide Derivatives and nociceptin antagonists" de Japan Tobacco Inc.; la publicación de patente PCT WO1993/020099 titulada "CCK and/or gastrin receptor ligands" de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.; la publicación de patente PCT WO1995/029697 titulada "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" de Alexion Pharmaceuticals; o Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017523 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.090 titulada "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017538 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.233 titulada "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente N° PCT/US2015/017554 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.312 titulada "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017583 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.440 titulada "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.625 titulada "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017597 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.683 titulada "Ether
Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017600 y
la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.785 titulada "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; y la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017609 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.828 titulada "Compounds for T reatment of Complement Mediated Disorders."
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se administra en
combinación con un fármaco antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un agente antiangiogénico, un inmunosupresor, un anticuerpo, esteroide, fármaco antihipertensivo ocular o combinaciones de los mismos. Ejemplos de agentes de este tipo incluyen amikacina, acetato de anecortano, antracenodiona, antraciclina, un azol, anfotericina B, bevacizumab, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clortrimazol, una cefalosporina de clotrimazol, corticosteroides, dexametasona, desametazona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacina, glicopéptidos, imidazoles, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, levofloxacina, macrólidos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacina, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, polihexametileno biguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanib, análogos de platino, polimicina B, isetionato de propamidina, pirimidina nucleósido, ranibizumab, lactato de escualamina, sulfonamidas, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triazoles, vancomicina, agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), anticuerpos VEGF, fragmentos de anticuerpos VEGF, alcaloide de la vinca, timolol, betaxolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacina, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenaco, nepafenaco, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortave, ciclosporina, metotrexato,
tacrolimus y combinaciones de los mismos.
En una realización de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede administrarse en combinación o alternancia con al menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor como ejemplos no limitantes puede ser un inhibidor de calcineurina, p. ej., una ciclosporina o una ascomicina, p. ej., Ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, p. ej., rapamicina o un derivado de la misma, p. ej., Sirolimus (RAPAMUNE®), Everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapalog, p. ej., ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor SIP, p. ej., fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, p. ej., sal sódica, o un profármaco del mismo, p. ej., micofenolato de mofetilo (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), Prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequinar Sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, Leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), Enlimomab, gavilimomab, antitimocito inmunoglobulina, siplizumab, Alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufen, naprosyn, diclofenaco, etodolac e indometacina, tocilizumab (Actemra), siltuximab (Sylvant), secukibumab
(Cosentyx), ustekinumab (Stelara), risankizumab, sifalimumab, aspirina e ibuprofeno.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen metotrexato, dexametasona, dexametasona alcohol, dexametasona sodio fosfato, acetato de flurometalona, flurometalona alcohol, lotoprendol etabonato, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, lodoxamida trometamina, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxan, ketoprofeno,
tenoxicam, diclofenaco sódico, fumarato de ketotifeno, diclofenaco sódico, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno sódico, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, glucocorticoides, diclofenaco y cualquier combinación de los mismos. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se combina con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs, por sus siglas en inglés) seleccionados de naproxeno sódico (Anaprox), celecoxib (Celebrex), sulindac (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldene), indometacina (Indocin), etodolaco (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), ketorolaco trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo) y diclofenaco (Voltaren) y combinaciones de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se administra en
combinación o alteración con un ácido graso omega-3 o un agonista del receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPARs, por sus siglas en inglés). Se sabe que los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos al inhibir DGAT y al estimular la oxidación beta peroxisomal y mitocondrial. Dos ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), se ha encontrado que tienen alta afinidad tanto por PPAR-alfa como por PPAR-gamma. Los aceites marinos, p. ej., los aceites de pescado, son una buena fuente de EPA y DHA, que se ha encontrado que regulan el metabolismo de los lípidos. Se ha descubierto que los ácidos grasos omega-3 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, especialmente hipertensión leve, hipertrigliceridemia y sobre la actividad del complejo de fosfolípidos del factor de coagulación VII. Los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos, aumentan colesterol HDL sérico, reducen la presión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso, y reducen la actividad del complejo de factor de coagulación sanguínea VII-fosfolípido. Además, los ácidos grasos omega-3 parecen tolerarse bien, sin dar lugar a efectos secundarios graves. Una de estas formas de ácidos grasos omega-3 es un concentrado de ácidos grasos omega-3, de cadena larga, ácidos grasos poliinsaturados del aceite de pescado que contiene DHA y EPA y se vende bajo la marca registrada Omacor®. Una forma de este tipo del ácido graso omega-3 se describe, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. N°s 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594.
Los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares factores de transcripción activados por ligandos que están relacionados con los receptores de hormonas tiroideas, esteroides y retinoides. Hay tres subtipos de PPAR distintos que son los productos de diferentes genes y se denominan comúnmente PPAR-alfa, PPAR-beta/delta (o simplemente, delta) y PPAR-gamma. Clases generales de agentes farmacológicos que estimulan la actividad peroxisomal se conocen como agonistas de PPAR, p. ej., agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas de PPAR-delta. Algunos agentes farmacológicos son combinaciones de agonistas de PPAR, tales como agonistas alfa/gamma, etc., y algunos otros agentes farmacológicos tienen actividad dual agonista/antagonista. Fibratos, tales como fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y gemfibrozil son agonistas de PPAR-alfa y se utilizan en pacientes para disminuir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, para aumentar el HDL y disminuir el LDL aterogénico-denso. Los fibratos se administran típicamente por vía oral a pacientes de este tipo. El fenofibrato o ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, éster 1-metiletílico, se conoce desde hace muchos años como un principio medicinalmente activo debido a su eficacia en la reducción de los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación con un agente anti-VEGF. Ejemplos no limitantes de agentes anti-VEGF incluyen, pero no se limitan a aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); y pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); Bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); acetato de anecortano, lactato de escualamina y corticosteroides, incluyendo, pero no limitados a acetónido de triamcinolona.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar o prevenir hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria con un inhibidor adicional del sistema del complemento u otro compuesto activo con un mecanismo de acción biológica diferente. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método de tratamiento o prevención de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) mediante la administración a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con eculizumab. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) mediante la administración a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con CP40. En una realización, el agente adicional es CP40 PEGilado. CP40 es un inhibidor peptídico que muestra una fuerte afinidad de unión por C3b e inhibe la hemólisis de los eritrocitos con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
En una realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar o prevenir artritis reumatoide administrando a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende el compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método de tratamiento o prevención de la artritis reumatoide mediante la administración a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con metotrexato. En determinadas realizaciones, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se administra en combinación o alternancia con al menos un agente terapéutico adicional seleccionados de: salicilatos que incluyen aspirina (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) y salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs); inhibidores no selectivos de las enzimas ciclo-oxigenasa (COX-1 y COX- 2), incluyendo diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), ketoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen) y meloxicam (Mobic); inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluyendo Celecoxib (Celebrex); fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs, por sus siglas en inglés), que incluyen azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sales de oro (Ridaura, Solganal, Aurolato, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine) y sulfasalazina (Azulfidine); fármacos biológicos que incluyen abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) y anakinra (Kineret); corticosteroides incluyendo betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone) y triamcinolona (Aristocort); sales de oro, incluyendo auranofina (Ridaura); aurotioglucosa (Solganal); aurolato; miocrisina; o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple administrando a un huésped que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para uso en un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple mediante la administración a un huésped que necesite del mismo una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación o alternancia con un corticosteroide. Ejemplos de corticosteroides incluyen, pero no se limitan a prednisona, dexametasona, solumedrol y metilprednisolona. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se combina con al menos un fármaco contra la esclerosis múltiple, por ejemplo, seleccionado de: Aubagio (teriflunomida), Avonex (interferón beta-la), Betaseron (interferón beta-lb), Copaxone (glatiramer acetato), Extavia (interferón beta-lb), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoxantrona), Plegridy (peginterferón beta-la), Rebif (interferón beta-la), Tecfidera (dimetilfumarato), Tysabri (natalizumab), Solu-Medrol (metilprednisolona), Deltasone oral de dosis alta (prednisona), H.P. Acthar Gel (ACTH), o una combinación de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria es útil en una combinación con otro agente farmacéutico para mejorar o reducir un efecto secundario del agente. Por ejemplo, en una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se puede utilizar en combinación con terapias de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con terapias de este tipo, por ejemplo, una respuesta mediada con citoquinas como el síndrome de liberación de citoquinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de un receptor de antígeno quimérico de células T (CAR T). En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T receptora de antígeno quimérico (CAR T) o una célula dendrítica para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), cáncer de páncreas, glioblastoma, o un cáncer que expresa CD19.
En una realización alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria
puede administrarse en combinación con eculizumab para el tratamiento de PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-vasculitis, AMD, CAD, hemólisis crónica, neuromielitis óptica o rechazo de trasplante. En una realización, un compuesto activo o
su sal o composición como se describe en esta memoria se puede proporcionar en combinación con compstatina o un derivado de compstatina para el tratamiento de PNH, aHUSs, St Ec -HUS, ANCA-vasculitis, AMD, CAD, hemólisis crónica, neuromielitis óptica o rechazo del trasplante.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con rituxan para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener) y poliangitis microscópica (MPA, por sus siglas en inglés). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con ciclofosfamida para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener) y poliangeítis microscópica (MPA). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria se dosifica en combinación con un tratamiento de DLE convencional para el tratamiento del lupus a un huésped que lo necesite.
Ejemplos de tratamientos convencionales de DLE incluyen ungüentos o cremas de corticosteroides tópicos, tales como acetonida de triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, valerato de betametasona o dipropionato de betametasona. Placas resistentes se pueden inyectar con un corticosteroide intradérmico. Otros posibles tratamientos para DLE incluyen inhibidores de la calcineurina, tales como crema de pimecrolimus o pomada de tacrolimus. Casos particularmente resistentes se pueden tratar con fármacos antipalúdicos sistémicos tal como hidroxicloroquina (PLAQUENIL).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con metotrexato para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con azatioprina para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroide para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con un corticosteroide para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con belimumab (Benlysta) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con hidroxicloroquina (Plaquenil) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con sifalimumab para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con OMS721 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con OMS906 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o aHUS.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con un agente antiinflamatorio, agente inmunosupresor o agente anti-citoquinas para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos (p. ej., terapia de células T adoptivas (ACT, por sus siglas en inglés) tal como la terapia de células CAR T o la terapia con anticuerpos monoclonales). En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con un corticosteroide, por ejemplo, prednisona, dexametasona, solumedrol y metilprednisolona, y/o compuestos anti-citoquinas que fijan como objetivo, p. ej., IL-4, IL-
10, IL-11, IL-13 y TGFp. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con un inhibidor de anti-citoquinas, incluyendo, pero no limitados a adalimumab, infliximab, etanercept, protopic, efalizumab, alefacept, anakinra, siltuximab, secukibumab, ustekinumab, golimumab y tocilizumab, o una combinación de los mismos. Agentes antiinflamatorios adicionales que se pueden utilizar en combinación con un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria incluyen, pero no se limitan a fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs); fármaco(s) antiinflamatorio(s) supresor(es) de citoquinas (CSAIDs, por sus siglas en inglés); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo anti-TNFa quimérico; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/etanercept (proteína de fusión del receptor de TNF-IgG de 75 kD; Immunex); 55 kdTNF-IgG (proteína de fusión de receptor de TNF-IgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado que no se agota; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión de IL-2; Seragen); Anti-Tac (anti-IL-2Ra; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citoquina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citoquina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-4; agonistas de IL-10 y/o IL-4 (p. ej., anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1; Synergen/Amgen); anakinra (Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión a TNF soluble); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV); MK-966 (inhibidor de Co X-2); Iloprost, leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de citoquinas); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno); T-614 (inhibidor de citoquinas); prostaglandina E1; Tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Diclofenaco (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Sulfasalazina; Azatioprina; inhibidor de ICE (inhibidor de la enzima convertidora de interleuquina-1 p); inhibidor de zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o lck); inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; interleuquina-11; interleuquina-13; inhibidores de interleuquina-17; oro; penicilamina; cloroquina; clorambucilo; hidroxicloroquina; ciclosporina; ciclofosfamida; globulina anti-timocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno administrados por vía oral; lobenzarit disódico; agentes reguladores de citoquinas (CRAB) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor de complemento soluble 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polisulfato de glicosaminoglicano; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de peces y de semillas de plantas); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico;
ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina).
En una realización específica, puede proporcionarse un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación con un corticosteroide para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con etarnercept para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con tocilizumab para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con etarnercept y tocilizumab para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con infliximab para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria puede proporcionarse en combinación con golimumab para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos.
VI. COMBINACIONES PARA LA TERAPIA ANTIBACTERIANA PROFILÁCTICA O CONCOMITANTE
En un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos para uso en un método para tratar a un huésped que necesita del mismo, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna antibacteriana profiláctica antes de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en esta memoria. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos se proporcionan para su uso en un método para tratar a un huésped que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano profiláctico, tal como un fármaco farmacéutico, antes de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en esta memoria. En un aspecto de la presente invención, los compuestos se proporcionan para su uso en un método para tratar a un huésped que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna antibacteriana después de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en esta memoria. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos para uso en un método para tratar a un huésped que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano, tal como un fármaco farmacéutico, después de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos en esta memoria. En una realización, el trastorno es PNH o aHUS. En una realización, el huésped ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al huésped también se administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria es administrado a un huésped concomitantemente con la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el huésped ha recibido un trasplante de órgano u otros tejidos o fluidos biológicos. En una realización, al huésped también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria es administrado a un huésped y, durante el período de administración del compuesto o la sal, se administra al huésped una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno es PNH o aHUS. En una realización, el huésped ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al huésped también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, al huésped se le administra un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno es PNH o aHUS. En una realización, el huésped ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o de fluidos biológicos. En una realización, al huésped también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria es administrado a un huésped después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana, y en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el huésped ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o de fluidos biológicos. En una realización, al huésped también se le administra eculizumab.
En una realización, el huésped, antes de recibir un compuesto activo o su sal o composición como se describe en esta memoria, es vacunado contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Neisseria meningitidis. En una realización, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Haemophilus influenzae. En una realización, la Haemophilus influenzae es Haemophilus influenzae serotipo B (Hib). En una realización, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por Streptococcus pneumoniae. En una realización, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de uno o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae. En una realización, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae.
En otras realizaciones, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por una bacteria seleccionada de una bacteria Gram-negativa. En una realización, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por una bacteria seleccionada de una bacteria Gram-positiva. En una realización, el huésped es vacunado contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de uno o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, y uno o más de, pero no limitado a Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.
En una realización, el huésped es vacunado con una o más vacunas seleccionadas de, pero no limitadas a vacunas contra la fiebre tifoidea, vacuna viva (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), vacuna de polisacárido Vi contra la fiebre tifoidea (Typhim Vi, Sanofi), vacuna antineumocócica 23 polivalente, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), vacuna antineumocócica 7-valente, PCV7 (Prevnar, Pfizer), vacuna antineumocócica 13-valente, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), vacuna conjugada contra haemophilus b (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), vacuna conjugada contra haemophilus b (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), vacuna conjugada contra haemophilus b (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), vacuna conjugada contra haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada antimeningocócica (MenHibrix, GSK), vacuna conjugada contra haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada antimeningocócica/vacuna contra la hepatitis B (Comvax, Merck), vacuna meningocócica de polisacárido (Menomune A / C / Y / W-135, Sanofi), vacuna de conjugado meningocócico/conjugado de difteria CRM197 (Menveo , GSK; Menactra, Sanofi), vacuna meningocócica del grupo B (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), vacuna adsorbida contra el ántrax (Biothrax , Emergent Biosolutions), toxoide tétanos (Te Anatoxal Berna, Hendricks
Regional Health), Bacillus Calmette y Guérin, vivo, intravesical (TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), vacuna contra el cólera, viva, oral (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), toxoides tetánicos y difteria absorbidos (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs),
toxoide difteria y tetánico y pertussis (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), toxoide difteria y tetánico y pertussis/polio (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), toxoide difteria y tetánico y pertussis tétanos/hepatitis B/polio (Pediarix, GSK), toxoides difteria y tetánico y pertussis/polio, haemophilus influenza tipo b (Pentacel, Sanofi) y/o difteria y pertussis (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), o una combinación de los mismos.
Como se describió arriba, a un huésped que recibe un compuesto de la presente invención para tratar el trastorno se le administra profilácticamente un compuesto antibiótico además de un inhibidor del factor D descrito en esta memoria. En una realización, al huésped se le administra un compuesto antibiótico durante la duración de la administración del compuesto activo para reducir el desarrollo de una infección bacteriana. Compuestos antibióticos para la administración concomitante con un inhibidor del factor D descritos en esta memoria pueden ser cualquier antibiótico útil para prevenir o reducir el efecto de una infección bacteriana. Los antibióticos son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a amikacina (Amikin), gentamicina (Garamycin), kanamicina (Kantrex), neomicina (Neo-Fradin), netilmicina (Netromycin), tobramicina (Nebcin), paromomicina (Humatin), estreptomicina, espectinomicina (Trobicin), geldanamicina, herbimicina, rifaximina (Xifaxan), loracarbef (Lorabid), ertapenem (Invanz), doripenem (Doribax), imipenem/cilastatina (Primaxin), meropenem (Merrem), cefadroxilo (Duricef), cefazolina (Ancef), cefalotina/cefalotina (Keflin), cefalexina (Keflex), cefaclor (Distaclor), cefamandol (Mandol), cefoxitina (Mefoxin), cefprozil (Cefzil), cefuroxima (Ceftin, Zinnat), cefixima (Cefspan), cefdinir (Omnicef, Cefdiel), cefditoren (Spectracef, Meiact), cefoperazona (Cefobid), cefotaxima (Claforan), cefpodoxima (Vantin) ceftazidima (Fortaz), ceftibuten (Cedax), ceftizoxima (Cefizox), ceftriaxona
(Rocephin), cefepima (Maxipime), ceftarolina fosamil (Teflaro), ceftobiprol (Zeftera), teicoplanina (Targocid), vancomicina (Vancocin), telavancina (Vibativ), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv), clindamicina (Cleocin), lincomicina (Lincocin), daptomicina (Cubicin), azitromicina (Zithromax , Sumamed , Xithrone), claritromicina (Biaxin), diritromicina (Dynabac), eritromicina (Erythocin, Erythroped), roxitromicina, troleandomicina (Tao), telitromicina (Ketek), espiramicina (Rovamicina), aztreonam (Azactam), furazolidona (Furoxone), nitrofurantoína (Macrodantin, Macrobid), linezolid (Zyvox), posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina (Novamox, Amoxil), ampicilina (Principen), azlocilina, carbenicilina (Geocillin), cloxacilina (Tegopen), dicloxacilina (Dynapen), flucloxacilina (Floxapen), mezlocilina (Mezlin), meticilina (Staphcillin), nafcilina (Unipen), oxacilina (Prostaphlin), penicilina G (Pentids), penicilina V (Veetids (Pen-Vee-K), piperacilina (Pipracil), penicilina G (Pfizerpen), temocilina (Negaban), ticarcilina (Ticar), amoxicilina/clavulanato (Augmentin), ampicilina/sulbactam (Unasyn), piperacilina/tazobactam (Zosyn), ticarcilina/clavulanato (Timentin), bacitracina, colistina (Coly-Mycin-S), polimixina B, ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), enoxacina (Penetrex), gatifloxacina (Tequin), gemifloxacina (Factive), levofloxacina (Levaquin), lomefloxacina (Maxaquin), moxifloxacina (Avelox), ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin, Ocuflox), trovafloxacina (Trovan), grepafloxacina (Raxar), esparfloxacina (Zagam), temafloxacina (Omniflox), mafenida (Sulfamylon), sulfacetamida (Sulamyd, Bleph-10), sulfadiazina (Micro-Sulfon), sulfadiazina de plata (Silvadene), sulfadimetoxina (Di-Methox, Albon), sulfametizol (Tiosulfil Forte), sulfametoxazol (Gantanol), sulfanilamida, sulfasalazina (Azulfidine), sulfisoxazol (Gantrisin), trimetoprim-sulfametoxazol (Co-trimoxazol) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), sulfonamidocrisoidina (Prontosil), demeclociclina (Declomicina), doxiciclina (Vibramicina), minociclina (Minocin), oxitetraciclina (Terramicina), tetraciclina (Sumicina, Acromicina V, Steclin), clofazimina (Lamprene), dapsona (Avlosulfon), capreomicina (Capastat), cicloserina (Seromicina), etambutol (Myambutol), etionamida (Trecator), isoniazida (I.N.H.), pirazinamida (Aldinamida), rifampicina (Rifadin, Rimactane), rifabutina (Micobutina), rifapentina (Priftin), estreptomicina, arsfenamina (Salvarsan), cloranfenicol (Cloromicetina), fosfomicina (Monurol, Monuril), ácido fusídico (Fucidin), metronidazol (Flagyl), mupirocina (Bactroban), platensimicina, quinupristina/dalfopristina (Synercid), tiamfenicol, tigeciclina (Tigacyl), tinidazol (Tindamax Fasigyn), trimetoprima (Proloprim, Trimpex) y/o teixobactin, o una combinación de los mismos.
En una realización, al huésped se le administra un antibiótico profiláctico seleccionado de cefalosporina, por ejemplo, ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina-sulbactam, Penicilina G, ampicilina, cloranfenicol, fluoroquinolona, aztreonam, levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, vancomicina, clindamicina, cefazolina, azitromicina, meropenem, ceftarolina, tigeciclina, claritromicina, moxifloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, cefuroxima, axetilo, ciprofloxacina, rifampicina, minociclina, espiramicina y cefixima, o una combinación de dos o más de los mismos.
VIII. PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ACTIVOS
Todos los compuestos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones, ya sea explícita o implícitamente renunciados, no forman parte de la invención y están presentes únicamente con fines de referencia.
ABREVIATURAS
(Boc)2O Dicarbonato de di-terc-butilo
CAN Acetonitrilo
AcOEt, EtOAc Acetato de etilo
CH3OH, MeOH Metanol
CsF Fluoruro de cesio
CuI Yoduro cuproso
DCM, CH2Cl2 Diclorometano
DIEA, DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DPPA Difenil fosforil azida
Et3N, TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl Ácido clorhídrico
iPr2 Net N,N-diisopropiletilamina
K2CO3 Carbonato de potasio
LiOH Hidróxido de litio
MTBE Metil íbutil éter
Na2SO4 Sulfato de sodio
NaCl Cloruro sódico
NaH Hidruro sódico
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NEt3 Trimetilamina
Pd(OAc)2 Acetato de paladio
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)
Pd(PPh3)2Cl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PPh3 Trifenilfosfina
TA Temperatura ambiente
tBuOK Terc-butóxido de potasio
TEA Trimetilamina
TFA Ácido trifluoroacético
Tf2O Anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMSBr Bromotrimetilsilano
ÍR Tiempo de retención
Zn(CN)2 Cianuro de zinc
MÉTODOS GENERALES
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de gas argón o nitrógeno seco utilizando disolventes anhidro. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos objetivo se determinaron utilizando uno de los dos métodos de cromatografía líquida (LC) enumerados más adelante. La estructura de materiales de partida, productos intermedios y productos finales fue confirmado por técnicas analíticas estándares, incluyendo la espectroscopia de RMN y la espectrometría de masas.
LC Método A
Instrumento: Waters Acquity Ultra Performance LC
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 2,1 X 50 mm, 1,7 gm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Disolvente A: H2O FA al 0,05 %; Disolvente B: CH3CN FA al 0,05 %
Caudal: 0,8 mL/min
Gradiente: 0,24 min @ 15 % B, 3,26 min gradiente (15-85 % B), luego 0,5 min @ 85 % B.
Detección: UV (PDA), ELS y MS (SQ en modo EI)
CL Método B
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 X 4,6 mm, 5 gm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Disolvente A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; Disolvente B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Caudal: 3 mL/min
Gradiente: 0,4 min @ 30 % B, 3,4 min gradiente (30-100 % B), luego 0,8 min @ 100 % B
Detección: UV (220/254 nm)
LC Método C
Instrumento: Sistema LC Agilent serie 1100/1200 con detector DAD
Columna: Atlantis dC18 (250 X 4,6) mm, 5 gm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 1,0 mL/min
Gradiente:
Figure imgf000046_0001
Detección: (210-400 nm)
LC Método D
Instrumento: Sistema Shimadzu LC 20AD con detector PDA
Columna: Phenomenex Gemini NX C18 (150 X 4,6) mm, 5 gm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: NH4OAC 10 mM en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 1,0 mL/min
Gradiente:
Figure imgf000046_0002
Detección: (210-400 nm)
En los siguientes ejemplos, aquellos que están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas son parte de la invención. Todos los demás ejemplos se proporcionan como referencia.
EJEMPLO 1. RUTA GENERAL DE SÍNTESIS
Un compuesto de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, a partir de un núcleo central. En una realización, la Estructura 1 del núcleo central es un aminoácido N-protegido, en que X1 es nitrógeno y PG = grupo protector. En una realización, el núcleo central se acopla a una amina para generar una amida de Estructura 2 (en donde LB incluye un resto C(O)N). La Estructura 2 se puede desproteger luego para generar la Estructura 3. La Estructura 3 se acopla a la Estructura 4 (A-COOH) para generar un segundo enlace amida, formando un compuesto dentro de la Fórmula I. La química se ilustra en la Ruta 1.
Figure imgf000047_0001
Ruta 1
En una realización alternativa, la Estructura 5 del núcleo central se hace reaccionar con un compuesto heterocíclico o heteroarilo para generar un compuesto de Estructura 6. En una realización, la Estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico, Estructura 7. En una realización, la Estructura 7 se acopla a una amina para generar un compuesto de Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 2.
Figure imgf000047_0002
Ruta 2
En una realización alternativa, la Estructura 8 se desprotege para generar una amina que es la Estructura 9. Después, la Estructura 9 se acopla para generar una amida que es la Estructura 6. Luego, la Estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico que es la Estructura 7. La Estructura 7 se acopla luego para formar la amida que cae dentro de la Fórmula I. La química se ilustra en la Ruta 3.
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Ruta 3
En una realización alternativa, un resto heteroarilo o arilo, 4-1, se acopla a un núcleo central para generar 4-2. El ácido protegido, 4-2 se desbloquea para formar el ácido carboxílico, 4-3. Luego, el ácido carboxílico se acopla para formar una amida. (LB) que es 4-4. El resto heteroarilo o arilo, A', se puede derivatizar luego adicionalmente para añadir sustituyentes en X11, X12, X13 y X14 para generar compuestos de Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 4.
Figure imgf000048_0002
Ruta 4
En una realización alternativa, la Estructura 5-1 se acopla a un ácido, la Estructura 5-2, para generar la Estructura 5­ 3. El ácido carboxílico, Estructura 5-3, se desbloquea para generar un ácido carboxílico que es la Estructura 5-4. El ácido carboxílico, Estructura 5-4, se acopla a una amina para formar el producto amida (L-B), que es un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 5.
Figure imgf000049_0001
Ruta 5
En una realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de la Estructura 10 para generar un compuesto de la Estructura 11, en donde LG es un grupo saliente. Como un ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 11 se acopla a la Estructura 12 para generar la Estructura 13. En algunas realizaciones, LG1 es un grupo saliente. En algunas realizaciones, el LG1 es un haluro. La Estructura 13 se acopla a un compuesto arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 14. En algunas realizaciones, la Estructura 13 se trata con un ácido borónico arilo, heteroarilo o heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el catalizador organometálico es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 14 se trata con un ácido orgánico tal como, pero no limitado a ácido trifluoroacético para generar la Estructura 15. La Estructura 15 se acopla a la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 6.
Figure imgf000049_0002
Ruta 6
En una realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de la Estructura 17 para generar un compuesto de la Estructura 18, en donde LG es un grupo saliente. Como un ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 18 está acoplada a un éster activado, la Estructura 12 de la Ruta 6, en donde LG1 puede ser un halógeno, para generar la Estructura 19.
La Estructura 19 se acopla a un compuesto de arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 20. En algunas realizaciones, la Estructura 19 se trata con un ácido borónico arilo, heteroarilo o heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el catalizador organometálico es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 20 se trata con un ácido orgánico como, pero no limitado a ácido trifluoroacético, para generar la Estructura 21. La Estructura 21 se acopla a la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 7.
Figure imgf000050_0001
Ruta 7
En una realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de la Estructura 8-1 para generar un compuesto de la Estructura 8-2, en donde LG es un grupo saliente. Como un ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 8-2 se acopla a la Estructura 8-3 para generar la Estructura 8-4. En algunas realizaciones, LG1 es un grupo saliente. En algunas realizaciones, el LG1 es un haluro.
La Estructura 8-4 se acopla a un compuesto arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 8-5. En algunos
realizaciones, la Estructura 8-4 se trata con un ácido borónico arilo, heteroarilo o heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el catalizador organometálico es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 8-5 se trata con un ácido orgánico tal como, pero no limitado a ácido trifluoroacético para generar la Estructura 8-6. La Estructura 8-6 se acopla a la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 8.
Figure imgf000051_0001
Estructura 8-1 Estructura 8-2
Figure imgf000051_0002
Estructura 8-4 Estructura 8-5
Figure imgf000051_0003
Formula I
Ruta 8
En una realización alternativa, se acila un compuesto de heteroarilo de la Estructura 9-1 para generar un compuesto de la Estructura 9-2, en donde LG es un grupo saliente. Como un ejemplo, el grupo saliente puede ser un haluro, por ejemplo bromuro. La Estructura 9-2 se acopla a un éster activado, la Estructura 9-3, en donde LG1 puede ser un haluro para generar la Estructura 9-4. La Estructura 9-4 se acopla a un compuesto de arilo, heteroarilo o heterocíclico para generar la Estructura 9-5. En algunas realizaciones, la Estructura 9-4 se trata con un ácido borónico arilo, heteroarilo o heterocíclico, un catalizador organometálico, una base y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el catalizador organometálico es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En algunas realizaciones, la base es carbonato de cesio. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. La Estructura 9-5 se trata con un ácido orgánico tal como, pero no limitado a ácido trifluoroacético para generar la Estructura 9-6. La Estructura 9-6 se acopla a la Estructura 3 de la Ruta 1 para generar un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 9.
Figure imgf000052_0001
En una realización alternativa, la Estructura 10-1 se acopla a una amina para generar una amida (L-B) y la Estructura 10-2. La Estructura 10-2 se acopla a una amina para generar compuestos dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 10.
Figure imgf000052_0002
Ruta 10
EJEMPLO 2. EJEMPLOS DE SINTONES CENTRALES
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0001
ZA es halógeno.
En una realización, se describen los sintones de L-prolina deuterados. Los sintones deuterados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, los siguientes compuestos:
Figure imgf000053_0002
La estructura A se puede tratar con óxido de deuterio para generar la Estructura B. Véase, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 y el documento WO 2014/037480 (p. 103). La Estructura B se puede reducir para generar la Estructura C. Véase, Barraclough, P. et al. Tetraedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. La Estructura C se puede tratar en condiciones de reacción de Mitsunobu para generar la Estructura D. La Estructura B se puede tratar con DAST para generar la Estructura E. Véase, el documento WO 2014/037480. La Estructura A se puede tratar con borodeuteruro de sodio para generar la Estructura F. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. El Compuesto F se puede utilizar para generar la Estructura K. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La Estructura B se puede tratar con un agente reductor deuterado, por ejemplo, borodeuteruro de sodio para generar la Estructura G. La Estructura G se puede tratar con DAST para generar la Estructura H. La Estructura F se puede utilizar para generar la Estructura K. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La Estructura G se puede utilizar para generar la Estructura I. La Estructura J se puede preparar de acuerdo con Hruby, V.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101,202-212. Las estructuras A-J se pueden utilizar para preparar compuestos de Fórmula I.
EJEMPLO 3. PREPARACIÓN DE SINTONES CENTRAL-L-B
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Rutas 1a, 1b y 1c.
En la Ruta 1a, éster 5-(1,1 -dimetiletílico) del ácido 5-azaespiro[2.4]heptano-4,5-dicarboxílico, (4S)-, CAS 209269-08­ 9,
se puede preparar como se describe en Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. En la Etapa 2, el azaespiro[2.4]heptano protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1b, hidrocloruro de ácido (4S) 4-oxazolidinacarboxílico se trata con un reactivo protector de amina. En una realización, el reactivo protector de amina es dicarbonato de di-terc.-butilo. En otra realización, el éster 3-(1,1 -dimetiletílico) del ácido 3,4-oxazolidinadicarboxílico, (4S)-, está disponible comercialmente de JPM2 Pharmaceuticals. En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base. En una realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo. En una realización, la base es 4-dimentilaminopiridina (DMAP). En la Etapa 2, el ácido 4-oxazolidinacarboxílico protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1c, el ácido (S)-5-(terc.-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-caboxílico, CAS 1129634-44-1, está comercialmente disponible de Ark Pharm. En la Etapa 2, el ácido carboxílico se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
Figure imgf000055_0001
En la Ruta 2a, Boc-L-prolina comercialmente disponible se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico,
una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2 se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2b, ácido (1R, 3S, 5R)-2-[(terc.-butoxi)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico comercialmente disponible, de Enamina, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2 se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2c, ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Manchester Organics, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2 se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2d, ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)indolin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Chem-Impex, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2 se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4 N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano. Esta química se ilustra en el Esquema 2.
Materiales de partida adicionales que se pueden convertir fácilmente en Sintonas Central-L-B incluyen, pero no se limitan a: ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-2-carboxílico, CAS 90104-21-5, disponible de Ark Pharm; ácido ciclopent-1-eno-1,2-dicarboxílico, CAS 3128-15-2, adquirido de Ark Pharm; imidazol, éster 1-(1,1dimetiletilo) 2-etílico del ácido 1H-imidazol-1,2-dicarboxílico, CAS 553650-00-3, disponible comercialmente de FCH Group; el ácido Boc-L-octahidroindol-2-carboxílico se puede adquirir de Chem Impex. El compuesto,
Figure imgf000056_0001
se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO 2004/111041; el ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.; el ácido (1S,2S,5R)-3-(terc.-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.3.0]hexano-2-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido (S)-3-Boc-tiazolidina-2-carboxílico está disponible de Alfa Aesar; el ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-cloropirrolidina-2-carboxílico está disponible de Arch Bioscience; el ácido (1S,3aR,6aS)-2-(terc.-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el éster 3-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-, 1 -(1,1 -dimetiletílico), (2S,3R) del ácido 1,2­ pirrolidinadicarboxílico, se puede preparar como se describe en el documento WO 2004/007501. El grupo Cbz se puede eliminar y el grupo amino se puede alquilar para generar compuestos del núcleo central de la presente invención.
El compuesto
Figure imgf000056_0002
se puede preparar como se describe por Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Departamento] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Los compuestos éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y el éster 1-terc.-butílico del ácido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico se pueden preparar como una mezcla de acuerdo con el documento WO 2012/093101 de Novartis y los regioisómeros pueden finalmente separarse una vez acoplados para generar los sintones núcleo central-L-B. El compuesto ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.
EJEMPLO 4. EJEMPLOS DE REALIZACIONES DE COMPUESTOS ACTIVOS
Las Figuras proporcionan ejemplos adicionales de los restos de los compuestos activos descritos en esta memoria, a saber, A, B, L y el núcleo central. Todas las combinaciones de A, B, L y el núcleo central se consideran descritas de forma específica e individual y son proporcionados por agrupaciones solo por eficiencia.
EJEMPLO 5. SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE ARILO, HETEROARILO Y HETEROCÍCLICOS SELECCIONADOS DE LA FÓRMULA I
SÍNTESIS DE (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (197)
Figure imgf000057_0001
1 -(5-bromo- 1H-indol-3-il)etanona (S2) se preparó a partir de 5-bromoindol de acuerdo con el procedimiento de Mackay etal. (MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424).
2-(3-acetil-5-bromo-íHLindol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3).
Una mezcla de 3,9 g (16,4 mmol) de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona, 2,63 mL (18,02 mmol) de bromoacetato de terc.-butilo y 2,50 g (18,02 mmol) de carbonato potásico en acetonitrilo anhidro (80 mL) se sometieron a reflujo durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de CH2G 2 y agua (100 mL:100 mL). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL). Finalmente, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se agitó con 50 mL de heptano durante 30 min, se enfrió en un baño de hielo y se filtró, lavando el sólido con heptano frío (10 mL). Este sólido de color crema se secó a alto vacío para dar 5,6 g de 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo.
2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4).
Una mezcla de 351 mg (1 equiv) de S3, ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (230 mg, 1,5 equiv), carbonato de cesio (650 mg, 2 equiv) en DMF (15 mL) y agua (1,5 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg, 0,05 equiv) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto (mezcla 7:3 de ácido y éster) se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (S5).
2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (en bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N dioxano (20 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S6).
El compuesto S5 (100 mg, 1 equiv) de la etapa anterior se disolvió en DMF (10 mL) y se añadió iPr2NEt (0,269 mL, 5 equiv. A esto le siguió la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Luego se añadió HATU ( 2 6 3 mg, 2,1 equiv) lentamente a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Una vez completada la reacción, que fue vigilada por HPLC, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl) y se extrajo con DCM (2 X 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (ISCO eluida con DCM/CH3OH) para dar S6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) S 2,13-2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 4H), 4,16-4,24 (m, 1H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37-7,61 (m, 7H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,88 (s 1H), 8,97 (s 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6 (rotámero principal) 5 -126,64, -175,79. LC (método A): tR = 2,16 min. LC/m S (EI) m/z: [M H]+ calc. para C34H28CF2N5O4, 643; encontrado, 644.
Hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000058_0001
Hidrocloruro de 2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-am¡na (S2).
Una mezcla de S1 (30 g), S1a (60 g), K2CO3 (91 g) y Pd(dppf)2Cl2 (19,25 g) en disolvente (dioxano 400 mL, H2O 100 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min y se agitó durante 15 h a 100 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea. El material purificado se disolvió luego en MeOH y se trató con HCl/MeOH. El disolvente se eliminó y el sólido remanente se lavó con IPA-heptano (1/1) para proporcionar S2.
2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S,4R)-terc.-but¡lo (S5).
A una solución helada de S3 (530 mg) en 20 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota con agitación 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1- propenilamina (0,333 mL, 1,1 equiv). Se continuó agitando durante 3 h a esta temperatura y se añadió S4 sólido (640
mg, 1,1 equiv) seguido de 1,12 mL de iPr2NEt (3 equiv). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Una vez completada la reacción, que se vigiló por HPLC, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (ISCO eluida con hexanos/EtOAC) para dar S5.
H¡drocloruro de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (S6)
2- ((2’-cloro-2-fluoro)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo S5 (700 mg) se recogió en HCl 4 N dioxano (25 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, que se vigiló mediante HPLC, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo remanente 197 se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis (preparación de S6 en el Esquema 1).
EJEMPLO 6. SÍNTESIS EJEMPLARES ADICIONALES DE COMPUESTOS DE ARILO, HETROARILO Y HETEROCÍCLICOS COMO SE DESCRIBE EN ESTA MEMORIA
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(pr¡r¡daz¡n-4-¡l)-1 H-¡ndol-1-¡l)acet¡l)-W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (20)
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona.
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo¡ndol de acuerdo con el procedimiento de MacKay etal. (MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424).
Etapa 2: 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3,9 g, 16,4 mmol), bromoacetato de terc.-butilo (2,63 mL, 18,02 mmol) y carbonato de potasio (2,50 g, 18,02 mmol) en acetonitrilo anhidro (80 mL) se sometió a reflujo durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de DCM y agua (100 mL: 100 mL). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL). Finalmente, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se agitó con 50 mL de heptano durante 30 min, se enfrió en un baño de hielo y se filtró en los casos en los que el sólido se lavó con heptano frío (10 mL). Este sólido de color crema se secó a alto vacío para dar 5,6 g de 2-(3-acetil^-bromo-IH-indoM-iOacetato de terc.-butilo.
Etapa 3: 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (S3)
Una mezcla de 2-(3-acet¡l-5-bromo-1H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (351 mg, 1 equivalente), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ^^-dioxaborolan^-i^pindazina (250 mg, 1,5 equiv), carbonato de cesio (700 mg, 2 equiv), DMF (15 mL) y agua (1,5 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Tetrakis^rifenilfosfina^aladio (0) (57 mg, 0.05 equiv) se añadió luego bajo argón y el recipiente a presión se selló y calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 4: Ácido 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acético (S4)
2-(3-acet¡l-5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N en dioxano (20 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 5: (2S ,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(priridazin-4-il)-1 H-indol-1-il)acetil)-W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (20)
Ácido 2-(3-acet¡l-5-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1 H-indol-1 -il)acético (100 mg, 1 equiv) se disolvió en DMF (10 mL) y se añadió DIEA (0,269 mL, 5 equiv). A esto le siguió la adición de hidrocloruro de (2s,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Después se añadió lentamente a esta misma temperatura HATU (263 mg, 2,1 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. La mezcla de reacción se añadió luego a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,13-2,30 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1 H), 4,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,31 -7,49 (m, 4H), 7,51 -7,61 (m, 1H), 7,65-7,80 (m, 1H), 7,92­ 8,03 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,61 (s 1H), 9,23 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -126,74 -175,78. LC (método A): ír = 2.58 min. LC/m S (EI) m/z: [M H]+ 614.
2-(5-bromo-3-carbamoil-íH-indazol-1-il)acetato de tero.-butilo
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: 5-bromo-1 H-indol-3-carboxamida (S2)
Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-3-carbonitrilo (10 g) en TFA (160 mL) y ácido sulfúrico (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en hielo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 5-bromo-1 H-indol-3-carboxamida.
Etapa 2: 2-(5-bromo-3-carbamoil-íH-indazol-1-il)acetato de tero.-butilo (S3)
Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-3-carboxamida (9,8 g, 41,66 mmol), bromoacetato de ferc.-butilo (6,67 mL, 1,1 equiv) y carbonato de potasio (6,32 g, 1,1 equiv) en acetonitrilo anhidro (100 mL) se sometió a reflujo durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla de DCM y agua. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SÜ4) y se concentró . El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 2-(5-bromo-3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(íH-pirazol-4-il)-1H- indazol-3-carboxamida (1)
Figure imgf000060_0002
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(íH-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-7H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (211 mg, 1 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -7H-pirazol (140 mg), carbonato de cesio (391 mg, 2 equiv), DMF (10 mL) y agua (1,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. A continuación, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(íH-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (en bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (1)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(7H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acético (100 mg, 1 equiv) se disolvió en DMF, (10 mL) y se añadió DIEA (0,269 mL, 5 equiv). A esto le siguió la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (111 mg, 1 equiv) a 5 °C. Luego se añadió lentamente a esta misma temperatura HATU (263 mg, 2,1 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,01-2,21 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 4,08-4,21 (m, 1H), 4,61 (t, 1H), 5,47­ 5,62 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 -7,40 (m, 4H), 7,49-7,62 (m, 5H), 7,77 (m, 1H), 8,21 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -126,75 - 175,87. LC (método A): fR = 1,79 min. LC/m S (EI) m/z: [M H]+ 604.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(pirimidina-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (2)
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-7H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (211 mg), ácido pirimidin-5-ilborónico (82 mg), carbonato de cesio (391 mg, 2 equiv), DMF (9 mL) y agua (1,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-/ndazo/-1-il)acetato de terc.-butilo (en bruto de la reacción anterior), se recogió en HCl 4 N dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (2)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (45 mg, 1 equiv) de la etapa anterior se disolvió en DMF (10 mL) y DIEA (0,12 mL, 5 equiv), seguido de la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 1 equiv) a 5 °C. Luego se añadió lentamente HATU (118 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 mL 5 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,11-2,29 (m, 1H), 2,51-2,62 (m, 1H), 3,89-4,08 (m, 1H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,76 (t, 1H), 5,48-5,76 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,72-7,88 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 8,47 (s, ancho, 1H), 9,15 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): (principal) 5 -126,69 -175,86. LC (método A): R = 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 616.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (10)
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil- íH-indazol-1 -il)acetato de ferc.-butilo (316 mg), 2-(pirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)pirimidina (271 mg), carbonato de cesio (350 mg, 2 equiv), DMF (10 mL) y agua (1,5 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió bajo argón tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg) y el recipiente a presión se selló y calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2:. Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc -butilo (en bruto de la reacción anterior)
se recogió en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4
h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(2-pirrolidin-1-il)pirim idin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (10)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (110 mg, 1 equiv) se disolvió en DMF (10 mL) y DIEA (0,3 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (110 mg, 1 equiv) a 5 °C. Luego se añadió lentamente a esta misma temperatura HATU (118 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,96 (m, 4H), 2,07-2,25 (m, 1H), 2,49­ 2,62 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,78 -3,92 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,45-5,51 (m, 1H), 5,58-5,69 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 4H), 7,53-7,69 (m, 4H), 7,95 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -126,70 -175,88. LC (método A): ír = 2,33 min. Lc /m S (EI) m/z: [M H]+ 685.
1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (12).
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-7H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (211 mg), ácido 6-fluoropiridin-3-ilborónico (135 mg), carbonato de cesio (350 mg, 2 equiv), DMF (9 mL) y agua (1,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg) bajo argón y el recipiente a presión
se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (en bruto de la reacción anterior), se recogió
en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (12)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (110 mg, 1 equiv) se disolvió en DMF (10 mL), y se añadió DiEA (0,3 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (110 mg, 1 equiv) a 5 °C. Luego se añadió lentamente HATU (118 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 12. 1H RMN (400 MHz, DMSü-d6): (rotámero principal) 52,10-2,32 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 1H), 3,88-4,06 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,95-5,74 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,48 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -125,25 -175,87. LC (método A): tR = 2,43 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 633.
(1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc.-butilo (S2)
A una solución helada de ácido (1R,3S,5R)-terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (1,5 g) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota con agitación 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (998 mg, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 h a esta temperatura y luego se añadió 6-bromopiridin-2-amina sólida (1,3 g, 1,1 equiv), seguido de DIEA (3,34 mL, 3 equiv). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCÜ3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con hexanos/EtÜAc) para dar 3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc.-butilo.
Etapa 2: Hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S3)
3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc.-butilo (500 mg) se recogió en HCl 4 N en dioxano (25 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il-2-oxoetil)5-(pirimidin-5-yl)-1H-indazol-3-carboxamida (4)
Figure imgf000064_0002
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (211 mg), ácido pirimidin-5-il borónico (135 mg), carbonato de cesio (350 mg, 2 equiv), DMF (9 mL) y agua (1,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0 ) (50 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (en bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((ífl,3S,5fl)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (4)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (110 mg) de la etapa anterior se disolvió en DMF (20 mL) y DIEA (0,3 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (126 mg) a 5 °C. A continuación, se añadió lentamente HATU (350 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para
dé 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6300 ): (rotámero principal) 50,75 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,16-2,35 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,48 (s ancho, 1H), 7,68-7,88 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 10,76 (s, 1H); LC (método A): fR = 1,42 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 561.
1-(2-((ífl,3S,5fl)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il-2-oxoetil)5-((2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (11)
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (316 mg), 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (271 mg), carbonato de cesio (350 mg), DMF (10 mL) y agua (1,5 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 W-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (en bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((1 R,3S, 5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il-2-oxoetilo)-5-((2-pirrolidin-1-il)pirim idin-5-il)-1H-indazol-3-carboxamida (11)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (131 mg) de la etapa anterior se disolvió en DMF (20 mL) y se añadió DIEA (0,25 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de (1ñ,3S,5ñ)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (110 mg) a 5 °C. Luego se añadió lentamente HATU (240 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró
a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 11. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): (rotámero principal) S 0,74 (m, 1H), 1,01 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 5H), 2,13-2,38 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7.40 (s ancho, 1H), 7,64-7,72 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 10,75 (s, 1H); LC (método A): ír = 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 630.
H idrocloruro de (2S,4R)-W-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000066_0001
A una solución helada de ácido (2S,4fí)-1-ferc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxflico (1,59 g) en DCM (20 mL), se añadió gota a gota con agitación 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (998 mg, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 h a esta temperatura, y luego se añadió 6-bromopiridin-2-amina sólida (1,3 g, 1,1 equiv), seguido de DIEA (3,34 mL, 3 equiv). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con hexanos/EtOAc) para dar 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-1 -ferc.-butilo.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-W-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S4)
2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-1-ferc.-butilo (1,5 g) se recogió en HCl 4 N en dioxano (25 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-3-carboxamida (3)
Figure imgf000067_0001
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-7H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (316 mg), ácido (4-morfolinofenil)borónico
(224 mg), carbonato de cesio (585 mg, 2 equiv), DMF (20 mL) y agua (2 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (45 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (en bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente
se eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(4-morfolinofenil)-1 H-indazol-3-carboxamida (3)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acético (177 mg, 1 equiv) de la etapa anterior se disolvió en DMF (10 mL) y se añadió DIEA (0,25 mL). Esto fue seguido por la adición de hidrocloruro de (¿S,4ñ)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (118 mg, 1 equiv) a 5 °C. Luego se añadió lentamente HATU (248 mg) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (50 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró
a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) S 2,07-2,22 (m, 1H), 2,49-2,61 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 4H), 3,86-4,09 (m, 1H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 5,58­ 5,70 (m, 2H), 7,04 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,52 (m, 1H), 7,50-7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,99 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (principal) S -175,70. LC (método A): tR = 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 650.
H idrocloruro de ( í f í J3SJ5fí)-WL(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: 3-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-tero.-but'ilo (S3)
A una solución helada de ácido (1R,3S,5R)-terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (1,13 g) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota con agitación 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (731 mg, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 h a esta temperatura y luego se añadió sólido de hidrocloruro de 2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (1,3 g, 1 equiv), seguido de DIEA (2,45 mL). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 X 25 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con hexanos/EtOAc) para dar 3-((2'-cloro-2-
fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc.-butilo.
Etapa 2: H idrocloruro de (1R,3S,5R)-WL(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S4)
3-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato de ( 1R,3S,5R)-terc.-butilo (700 mg) se recogió en HCl 4 N en dioxano (25 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se utilizó directamente en la siguiente
etapa de síntesis.
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (6)
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: 2-(3-carbamo¡l-5-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de ferc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-carbamoil-íH-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (211 mg), ácido pirimidin-5-ilborónico (82 mg), carbonato de cesio (391 mg, 2 equiv), DMF (9 mL) y agua (1,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión
durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ác¡do 2-(3-carbamo¡l-5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co.
2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (en bruto de la reacción anterior) se recogió en HCl 4 N en dioxano (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((1R,3S, 5fí)-3-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)carbamo¡l)-azab¡c¡clo[3.1. 0]hexan-2-¡l)-2-oxoet¡l)-5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1 H-¡ndazol-3-carboxam¡da (6)
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (131 mg, 1 equiv) de la etapa anterior se disolvió en DMF (10 mL) y se añadió DIEA (0,33 mL, 5 equiv), seguido de la adición de hidrocloruro de (ífí,3S,5R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (131 mg, 1 equiv) a 5 °C. A continuación, se añadió lentamente HATU (350 mg, 2,1 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 mL 5 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (eluida con DCM/MeOH) para dar 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,73 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,58 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,72­ 7,84 (m, 4H), 8,47 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (principal) 5 -126,54. LC (método A): fp = 1,96 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
2-(3-carbamo¡l-5-cloro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: 5-cloro-3-yodo-1H-p¡razolo[3,4]p¡r¡d¡na (S2)
A una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (15 g, 1 equiv) en DMF (150 mL) se le añadió yodo (37,2 g, 1,5 equiv) e hidróxido de potasio (13,7 g, 2,5 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se diluyó con tiosulfato de sodio acuoso al 10 % (250 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y luego se secaron. El sólido obtenido (15 g) se suspendió con MTBE, se filtró y se secó.
Etapa 2: 2-(5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4]piridin-1-il)acetato de íerc.-butilo (S3)
A una mezcla de 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4]piridina (14 g, 1 equiv) y carbonato de potasio (8,3 g, 1,2 equiv) en DMF (140 mL) se añadió bromoacetato de terc.-butilo (8,9 mL, 1,2 equiv) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc; los extractos orgánicos reunidos se concentraron a presión reducida. El material obtenido se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 2-(5-cloro-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de íerc.-butilo (S4)
Una mezcla de 2-(5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4]piridin-1-il)acetato de íerc.-butilo (12,5 g, 1 equiv), Zn(CN) 2 (4,5 g, 1,2 equiv), Pd (dppf)Cl2 (2,6 g, 0,1 equiv), Pd2(dba)3 (2,9 g, 0,1 equiv), agua (25 mL) y DMF (125 mL) se agitó a 100 °C durante 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica reunida se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título.
Etapa 4: 2-(3-carbamoil-5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc.-butilo (S5)
Una mezcla de 2-(5-cloro-3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de tere -butilo (5,7 g, 1 equiv), acetaldoxima (2,3 g, 2 equiv), Pd(OAc)2 (0,22 g, 0,05 equiv) y PPh3 (0,54 g, 0,1 equiv) en etanol acuoso (143 mL, H2O/EtOH (29 mL/114 mL) se calentó a 90 °C durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (3,5 g).
1 -(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (19)
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (S2)
Una mezcla de 2-(3-carbamoil-5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc.-butilo (311 mg, 1 mmol), ácido pirimidin-5-ilborónico (248 mg, 2 mmol), K3PO4 (634 mg, 3 mmol), dioxano (9 mL) y agua (1 mL) se desgasificó y se rellenó con argón tres veces. A esta mezcla se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) bajo una atmósfera de argón y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante la noche. Se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mol) adicional a la solución y la reacción se mantuvo a 85 °C durante 24 h adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo remanente se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10 % (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se desechó y la fase acuosa
se evaporó a sequedad. El sólido remanente se cargó en una almohadilla de gel de sílice y se lavó con metanol. La solución de metanol se concentró y se co-evaporó con tolueno. El sólido obtenido se secó a alto vacío y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (19)
A una mezcla de ácido 2-(3-carbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acético (77 mg, 0,26 mmol), HATU (120 mg, 0,32 mmol, 1,2 equiv), hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (96 mg, 0,26 mmol) y DMF (2,5 mL) se añadió DIEA (0,15 mL, 0,86 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo remanente se sometió a HPLC preparativa para dar 40,9 mg del producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) ó 2,17-2,25 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 1H), 3,86-3,99 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,65-5,84 (m, 2H), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28­ 7,42 (m, 4H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,83-7,92 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,95 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-da): (rotámero principal) 8 -126,77 -175,85. LC (método A): ír = 2,47 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 617.
Esquema 18: Síntesis de (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (16)
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (S2)
1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona se preparó a partir de 5-bromoindol de acuerdo con el procedimiento de MacKay et al. (MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424).
Etapa 2: 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
Una mezcla de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3,9 g, 16,4 mmol), bromoacetato de terc.-butilo (2,63 mL (18,02 mmol) y carbonato de potasio (2,50 g, 18,02 mmol) en acetonitrilo anhidro (80 mL) se sometió a reflujo durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de DCM y agua (100 mL: 100 mL). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL). Finalmente, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se agitó con 50 mL de heptano durante 30 min, se enfrió en un baño de hielo y el sólido se filtró y se lavó con heptano frío (10 mL). El sólido se secó a alto vacío para dar 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (5,6 g).
Etapa 3: 4-(3-acetil-1-(2-(terc.-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (S4) Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (379 mg), piperazina -1-carboxilato de terc.-butilo
(223 mg, 1,2 equiv), carbonato de cesio (489 mg, 1,4 equiv), (S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (40 mg) y tolueno (8 mL) se purgó con argón durante 5 min. Luego se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (40 mg) bajo argón y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc en hexanos) para dar 4-(3-acetil-1-(2-(terc.-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (89 mg).
Etapa 4: Sal de TFA 2-(3-acet¡l-5-(piperaz¡n-1-¡l)-1 H-indol-il)acetato de terc.-butilo (S5)
4-(3-acetil-1-(2-(terc.-butoxi)-oxoetil-1 H-indol-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (65 mg) se recogió en TFA al 5 % (0,5 mL) en DCM (10 mL) a 0-5 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 24 h. El disolvente
se eliminó luego a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en el siguiente etapa de síntesis.
Etapa 5: 2-(3-acet¡l-5-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S6)
La sal de TFA 2-(3-acetil-5-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo de la etapa 4 se disolvió en DCM (4 mL) y DIEA (0,14 mL, exceso), seguido de la adición de AcCl (0,02 mL, 1 equiv) a 0-5 °C. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (4 mL). La capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera (15 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 6: Ácido 2-(3-acet¡l-5-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (S7)
2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo de la etapa anterior se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó después a presión reducida y el material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 7: ^S ^R H -^-^ -a ce til^ -^ -a ce tilp ip e ra z in -1-iO -IH -in d o l-l- iO a ce tiO -N -^ '-c lo ro ^-flu o ro -^ ,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S8)
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acético de la etapa 6 en DMF (5 mL) se añadió DIEA (0,13 mL, 3 equiv), seguido de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (108 mg, 1,1 equiv). A continuación, se añadió lentamente HATU (120 mg, 1,2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna (eluida con DCM/CH3OH) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,18 (s, 3h ), 2,24-2,41 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 4H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3,91-4,09 (m, 1H), 4,16-4,27 (m, 1 H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,45-5,61 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,86-7,90 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 8,12 (s, 1H),; 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) 5 -128,56 -178,51. LC (método A): fa = 2,30 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 664.
^ S ^ R H -^ -^ -a c e tM ^-^m e tils u lfo n iO p ip e ra z in -1- iO -IH -in d o l-l- iO a c e tiO -N -^ '-c lo ro ^ -flu o ro -^ l'-b ife n il]^ -il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (33)
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
La sal de TFA 2-(3-acetil-5-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (90 mg) se disolvió en DCM (4 mL). A esta solución se añadió DIEA (0,14 mL) seguido de cloruro de metilsulfonilo (0,06 mL) a 0-5 °C. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (4 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (15 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad a presión reducida. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acético (S3)
2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acetato de íerc.-butilo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (33)
DIEA (0,17 mL, 4 equiv) seguido de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (102 mg, 1,1 equiv) se añadió a una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-1 H-indol-1 -il)acético en Dm F (5 mL). A continuación, se añadió lentamente h At U (120 mg, 1,2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámer principal) 52,18 (s, 3H), 2,27-2,42 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,52 (m, 8H), 3,95-4,29 (m, 2H), 4,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,42-5,63 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,15 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámer principal) 5 -128,49 -178,41. LC (método a ): ír = 2,09 min. Lc /m S (EI) m/z: [M H]+ 698. (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (28)
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo- 1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (113 mg, 0,32 mmol), 1-(4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (80 mg, 0,32 mmol), carbonato de cesio (209 mg, 0,64 mmol) y DMF (10 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (18 mg, 0,016 mmol) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acético (S3)
2-(3-acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo se recogió en HCl 4 N en dioxano (10 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida y el compuesto del título se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis. Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (28)
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(3-acetil-5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-1 -il)acético (100 mg, 0,29 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (110 mg, 0,29 mmol) de manera similar a la descrita arriba para (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,05-2,07 (s, 3H), 52,31-2,38 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 3H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,01-4,31 (m, 4H), 4,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28-5,50 (m, 2H), 5,64 (d, J = 52,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,68 (m, 6H), 8,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 5 -126,64 -175,81. LC (método A): tR = 2,07 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 659.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(5'-carbamoil-2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida Esquema 21
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(5'-carbamoil-2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2)
A una solución del compuesto S1 (1 equlv) en 1,4-d¡oxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(5'-carbamoil-2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S3)
A una solución del compuesto S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (S3, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (30 vol), se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeÜH/DCM) para dar el compuesto S4. 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de): S 10,01 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (t, J = 18,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,45 (s,1 H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,66-5,51 (m, 2H), 4,78 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): S -175,67. LC (método A): tR = 1,68 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 672.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-WL(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: 2-(3-acet¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo- 1H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (S1, 1,35 g, 1 equiv), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b¡(1,3,2dioxaborolano (1,2 g, 1,1 equiv) y acetato de potasio (1,13 g, 3 equiv) en DMF (50 mL) se purgó con argón durante 5 min. Luego se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (188 mg, 0,06 equiv) bajo argón y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (70 mL) y agua (30 mL). Luego se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 X 35 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc en hexanos,
gradiente) para dar 975 mg (64 % de rendimiento) de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-1- il)acetato de tero.-butilo (S2).
Etapa 2: 2-(3-acet¡l-5-(5-cloro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1 H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo (S4)
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-il)acetato de tero -butilo (S2, 100 mg, 1 equiv), 5-bromo-3-cloro-2-metilpiridina (S3, 62 mg, 1,2 equiv) y carbonato de cesio (230 mg, 2,8 equiv) en DMF (8 mL) se purgó con argón durante 5 min. 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (14 mg, 0,06 equiv) se añadió luego bajo argón y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (10 mL). Luego se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5% en DCM) para dar 100 mg de 2-(3-acetil-5-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1 H- indol-1-il)acetato de tero.-butilo (S4) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: Ác¡do 2-(3-acet¡l-5-(5-cloro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (S5)
2- (3-acetil-5-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4) anterior se recogió en HCl 4 N en dioxano (10 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 4: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(5-cloro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡l)-W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S7)
Ácido 2-(3-acetil-5-(5-cloro-6-metil-3-il)-1H-indol-1-il)acético (S5, 100 mg, 1 equiv) de la etapa anterior se disolvió en DMF (10 mL) y se añadió iP^NEt (0,17 mL, 3 equiv), seguido de la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-cloro-(2S,4R)-N-(6-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6, 110 mg, 0,95 equiv). Luego se añadió HATU (122 mg, 1 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Después de completar la reacción, que se vigiló por HPLC, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto del título S7 (81 mg, 40 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,13-2,30(m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,91-4,08 (m, 1H), 4,12-4,25 (m, 1 H), 4,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,43­ 5,55 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,27-7,72 (m, 6H), 7,91-8,00 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) 5 -126,65 -175,78. LC (métod A): R = 2,61 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 661.
rac-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡l)-A/I-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'b¡fen¡l]-3-¡l)p¡razol¡d¡na-3- carboxam¡da
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acrilamida (S2)
A una solución de 2'cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-amina (328 mg) y TEA (0,53 mL, 1,2 equiv) en THF (5 mL) se añadió gota a gota cloruro de acriollo (0,12 mL, 1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con HCl (1 N, 1 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL) y las capas orgánicas reunidas se secaron, filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc en hexanos, gradiente) para dar N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acrilamida en forma de un sólido blanco (299 mg, 86 %).
Etapa 2: W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5-dihidro-íHLpirazol-5-carboxamida (S3)
A una solución de N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acrilamida (299 mg) en una mezcla de tolueno (15 mL) y hexanos (10 mL) se añadió trimetilsilildiazometano (1,1 mL, 2 M en hexanos, 2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y luego se añadió DCM (15 mL) seguido de TFA (0,1 mL, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se extinguió con NaHCO3 ac. al 5 % y se extrajo con DCM (15 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó a sequedad. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc en hexanos, gradiente) para dar N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida, 100 mg, 31 %) en forma de un aceite transparente.
Etapa 3: rac-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5-dihidro- íH-pirazol-5-carboxamida (S5)
Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acético (93 mg) en DMF (10 mL) e iPr2NEt (0,15 mL, 3 equiv). A esto le siguió la adición de N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (250, 100 mg, 1,03 equiv). A continuación, se añadió lentamente HATU (130 mg, 1,2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. La mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL), se extrajo con d Cm (2 X 25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (2 X 20 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna (MeOH/DCM) para dar 1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (35 mg, 19 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): (rotámero principal) 52,49 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 2H), 5,11-5,16 (m, 1H), 5,61 (ancho, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,62 (ancho, 3H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,00 (s, 2H) 10,2 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-da): (rotámero principal) 5 -128,78. LC (método A): te = 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 609.
Etapa 4: rac-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-W-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolidina-3-carboxamida (S6)
A una solución de rac-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (30 mg) en ácido acético glacial (5 mL) se añadió NaCNBH3 (6 mg, 2 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El material remanente se trató con EtOAc (8 mL) y solución acuosa saturada de K2CO3 (5 mL). La capa orgánica se separó, se secó y concentró. El residuo se purificó por HPLC (MeCN en gradiente de agua) para dar la sal TFA de rac-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)pirazolidina-3-carboxamida
(5,3 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 82,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,02-5,11 (m, 1H), 5,55 (ancho, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 6H), 7,61 (ancho, 1H), 7,94-8,01 (m, 1H), 8.,1 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 8 -126
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1 H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡din-2-¡l)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000078_0001
A una solución de 6-bromo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (S1, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S2.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acet¡l-5-(3-met¡l-3H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (S3)
A una solución del compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡din-6-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S5)
A una solución del compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar
compuesto S5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 811,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,62-5,50 (m, 1H), 4,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 22,40, 12,40 Hz, 1H), 4,0 (dd, J =43,1,23,8 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-do): 5 -175,67. LC (método A): ír = 1,95 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 619.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetil)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (259)
Esquema 25
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: 2-(3-acet¡l-5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S2.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡din-3-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S5)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera , se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar
compuesto S5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511,00 (s, 1H), 8,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,61 -8,60 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 5,87 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,63-5,50 (m, 1H), 4,69 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,3 (dd, J = 22,6, 12,4 Hz, 1H), 4,0 (dd, J = 37,5, 12,4 Hz, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,26-2,12 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 - 175,66. LC (método A): ír = 2,47 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 605.
(S)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-il)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-oxop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: Ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-carboxílico (S2)
A una solución del compuesto S1 (0,16 g, 0,5 mmol) en EtOH anhidro (10 mL) se añadió Pd al 10 %/C (0,05 g). La mezcla resultante se desgasificó dos veces y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 2 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar compuesto S2 (0,10 g, 87 % de rendimiento). LC-MS: m/z 230 (M+H)+. Etapa 2: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (S3)
A una mezcla de compuesto S2 (0,10 g, 0,43 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (0,076 g, 0,43 mmol) y DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) en CHCl3 (5 mL) se añadió EEDQ (0,22 g, 0,87 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para dar compuesto S3 (0,08 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z 384 (M+H)+.
Etapa 3: (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-oxopirrolidina-2-carboxamida (S4)
A una solución de compuesto S3 (0,08 g, 0,2 mmol) en dioxano (2 mL) a temperatura ambiente se añadió solución saturada de HCl/dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para dar compuesto S4 (0,06 g, rendimiento 95 %). LC-MS: m/z 284 (M+H)+.
Etapa 4: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-oxopirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una solución de compuesto S5 (60 mg, 0,19 mmol), compuesto S4 (58 mg, 0,19 mmol) y DIPEA (0,06 mL, 0,38 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se añadió HATU (0,14 g, 0,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (eluido con CH3CN/agua) para dar compuesto S6 (20 mg, rendimiento 19 %) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN: 8,99 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 24 Hz, 16 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,62 (s, 3H). LC-MS: m/z 576(M+H)+.
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000081_0001
A una solución de compuesto S1 (3,2 g, 10 mmol) en DCM anhidro (100 mL) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess-Martin (6,6 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se extinguió con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (150 mL X 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar compuesto S2 (2,5 g, 78 % de rendimiento). LC-MS: m/z 320 (M+H)+.
Etapa 2: 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-2-bencilo l-terc.-bu tilo (S3)
A una solución de compuesto S2 (0,25 g, 0,8 mmol) en DCM anhidro (10 mL) a -78 °C se añadió DAST (0,64 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extinguió con NaHCO3 ac. saturado (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 mL X 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar compuesto S3 (0,19 g, 70 % de rendimiento). LC-MS: m/z 342 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxílico (S4)
A una solución de compuesto S3 (0,19 g, 0,56 mmol) en EtOH anhidro (10 mL) se añadió Pd al 10 %/C (0,05 g). La mezcla resultante se desgasificó dos veces y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 2 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar compuesto S4 (0,13 g, 95 % de rendimiento). LC-MS: m/z 252 (M+H)+. Etapa 4: 2-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilcarbamoil)-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (S5) A una solución de compuesto S4 (0,13 g, 0,53 mmol), compuesto S5 (0,12 g, 0,53 mmol) y DIPEA (0,1 mL, 0,60 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se añadió HATU (0,2 g, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto s 5 (0,15 g, rendimiento del 60 %) en forma de un aceite amarillo. LC-MS: m/z 406 (M+H)+.
Etapa 5: (S)-N-(2'-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una solución de compuesto S5 (0,15 g, 0,33 mmol) en dioxano (5 mL) a temperatura ambiente se añadió solución saturada de HCl/dioxano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para dar compuesto S6 (0,11 g, rendimiento 95 %). LC-MS: m/z 306 (M+H)+.
Etapa 6: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (S8)
A una solución de compuesto S7 (110 mg, 0,3 mmol), compuesto S6 (120 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se añadió HATU (0,2 g, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (eluido con CH3CN/agua) para dar compuesto S8 (20 mg, rendimiento 18 %) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN: 8,98 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 24 Hz, 16 Hz, 2H), 5,41 -5,25 (m, 1H), 4,32-4,19 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,51-2,43 (s, 1H). LC-MS: m/z 598 (M+H)+. (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(3-ciano-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(3-ciano-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3) A una solución de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S2.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(3-ciano-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(3-ciano-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): S 10,99 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1 h ), 5,63-5,50 (m, 1H), 4,69 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 22,20, 12,80 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 33,80, 12,80 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): S -175,65. LC (método A): tR = 2,07 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 644.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 2-(3-acet¡l-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S2) En una porción, Pd(dppf)CÍ2 (2,71 g, 3,7 mmol) se añadió en una mezcla de compuesto S1 (26 g, 74,1 mmol), AcOK (21,8 g, 222,1 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (22,6 g, 88,9 mmol) en dioxano (200 mL).
La mezcla resultante se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con dioxano (30 mL). El filtrado se concentró a alto
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo (S4)
K2CO3 (0,138 g, 1 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol) se añadieron a una solución de compuesto S3 (0,200 g, 0,5 mmol) y compuesto S2 (0,105 g, 0,5 mmol) en DMF (20 mL)/agua (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C bajo argón durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (100 mL 10 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 X 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. Etapa 3: Ác¡do 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (S5)
A una solución de compuesto S4 (200 mg) en DCM (5 mL) se añadió TFA (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró para proporcionar el producto bruto S5, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 4: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S7)
Compuesto S5 (105 mg) se disolvió en DMF (5 mL) y se añadió DIPEA (0,260 mL). Esto fue seguido de la adición de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (0,096 g) a 5 °C. A continuación, se añadió lentamente HATU (240 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 mL 5 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 m Hz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,08-2,25 (m, 1H), 2,47 (S, 3H), 2,48 (S, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 1H), 4,70 (t, J = 12 Hz, 1H), 5,3 (d, J = 16, 1H), 5,45 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,50-5,63 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 -7,67 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCls): 5 -175,61. LC (method A): ír = 1,82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 618.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-(undec-10-en¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(3-cloro-2-fluoro-5-v¡n¡lbenc¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da
Esquema 30
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (S2)
A una solución enfriada con hielo seco/etanol de compuesto S1 (20,0 g, 0,95 mol) en THF (200 mL) se añadió LDA 2 M
(52 mL, 1,05 mol) gota a gota a lo largo de 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min, seguido de la adición de DMF (10,5 g, 1,43 mol). La reacción se agitó durante 30 min y se calentó lentamente a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl ac. (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 50:1) para dar el compuesto S2 (10 g, rendimiento 40 %) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: (5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)metanol (S3)
A una solución enfriada con agua helada de compuesto S2 (18,0 g, 0,076 mol) en THF (150 mL) se añadió NaBH4 (4,3
g, 0,114 mol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se extinguió lentamente con NH4Cl ac. y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro , se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para dar compuesto S3 (10 g, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 2-(5-bromo-3-cloro-2-fluorobencil)isoindolin-1,3-diona (S4)
A una solución enfriada con agua helada de compuesto S3 (17,0 g, 0,071 mol), isoindolina-1,3-diona (15,7 g, 0,106 mol) y trifenilfosfina (22,4 g, 0,085 mol) en THF (100 mL) se añadió DIAD (28,7 g, 0,142 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar compuesto S4 (10 g, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4. (5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)metanamina (S5)
Una mezcla de compuesto S4 (14 g, 37,98 mmol) y NH2NH2 H2O (2,28 g, 45,58 mmol) en EtOH (70 mL) se agitó a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar compuesto S5 (6 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: 2-(5-bromo-3-cloro-2-fluorobenc¡lcarbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S,4R)-terc.-butilo (S6)
A una solución de compuesto S5 (3,5 g, 15,0 mmol), compuesto S6 (3,94 g, 16,5 mmol) y DIPEA (5,82 g, 45,02 mmol) en DMF (20 mL) se añadió HATU (12,55 g, 33 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (eluyendo con CH3CN/agua) para dar compuesto S7 (1,2 g, rendimiento 18 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 6: 2-(3-cloro-2-fluoro-5-v¡n¡lbenc¡lcarbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S,4R)-terc.-but¡lo (S8)
Pd(dppf)Cl2 (0,18 g, 0,242 mmol) se añadió a una solución de compuesto S7 (1,1 g, 2,42 mmol), sal potásica del ácido viniltrifluorobórico (0,65 g, 4,85 mmol) y TEA (0,49 g, 4,85 mmol) en EtOH (5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 80 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 20:1) para dar compuesto S8 (0,9 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 7: (2S,4R)-N-(3-cloro-2-fluoro-5-v¡n¡lbenc¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (S9)
A una solución de compuesto S8 (0,8 g, 2 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para proporcionar S9 bruto (0,8 g) en forma de un sólido pardo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8: 2-(3-acet¡l-5-bromo-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo (S11)
A una solución de compuesto S10 (11,0 g, 0,046 mol) y 2-bromoacetato de terc.-butilo (10,8 g, 0,055 mol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente se añadió Cs2CO3 (12,7 g, 0,092 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extinguió con agua (500 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 20:1) para dar compuesto S11 (11,6 g, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 9: 2-(3-acet¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo (S12)
Pd(dppf)Cl2 (1,1 g, 0,0014 mol) se añadió a una solución de compuesto S11 (5,0 g, 0,014 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,3 g, 0,017 mol) y KOAc (4,2 g, 0,042 mol) en 1,4-dioxano (100 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo protección con nitrógeno a 120 °C durante 2 h y luego se concentró. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 7:1) para dar compuesto S12 (5,0 g, rendimiento 89 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 10: 2-(3-acet¡l-5-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo (S13)
Pd(PPh3)4 (0,145 g, 0,125 mmol) se añadió a una solución de compuesto S12 (0,5 g, 1,25 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (0,265 g, 1,38 mmol) y K2CO3 (0,52 g, 3,75 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL)/agua (2 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo protección con nitrógeno a 120 °C durante 2 h y luego se concentró. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 2:1) para dar compuesto S13 (0,2 g, rendimiento 65%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 11: 2-(undec-10-en¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona (S16)
Una mezcla de compuesto S14 (5 g, 21,44 mmol) y sal de potasio (4,4 g, 22,0 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a 80 °C durante la noche y luego se extinguió con agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para dar compuesto S16 (5 g, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 12: Undec-10-en-1-am¡na (S17)
Una mezcla de compuesto S16 (5 g, 16,7 mmol) y NH2 NH2 H2O (0,92 g, 18,4 mmol) en EtOH (50 mL) se agitó a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar compuesto bruto S17 (2 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 13: 2-(3-acet¡l-5-(2-(undec-10-en¡lam¡no)p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S18)
Una mezcla de compuesto S13 (75 mg, 0,194 mmol) y compuesto S17 (33 mg, 0,194 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se agitó a 80 °C durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar compuesto S18 (70 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 14: Ác¡do 2-(3-acet¡l-5-(2-(undec-10-en¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (S19)
A una solución de compuesto S18 (0,2 g, 0,384 mmol) en THF (5 mL)/H2O (1 mL) se añadió NaOH (0,015 g, 0,384 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se acidificó con ácido cítrico ac. para ajustar a pH 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para dar compuesto S19 (0,15 g, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido pardo que se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 15: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-(undec-10-en¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(3-cloro-2-fluoro-5-v¡n¡lbenc¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S21)
HATU (776 mg, 2,043 mmol) se añadió a una solución de compuesto S19 (430 mg, 0,929 mmol), compuesto S18 (446 mg, 1,11 mmol) y DIPEA (599 mg, 4,644 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (eluyendo con CHaCN/agua) para dar compuesto S20 (500 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido blanco.
(R)-2-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((2S,4R)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)etanol
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: 2-((R)-2-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-h¡drox¡et¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2S,4R)-terc.-but¡lo (S2)
A una solución enfriada con hielo seco/etanol de 2-bromo-6-metilpiridina (80 mg, 0,46 mmol) en THF (2 mL) se añadió
LDA (0,5 mL, 0,5 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió a -70 °C. Esto fue seguido por la adición de compuesto S1 (100 mg, 0,46 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, la mezcla de reacción se extinguió con NaHCO3 ac. (10 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 4:1) para dar compuesto S2 (60 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: (R)-2-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((2S,4R)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)etanol (S3)
A una solución de compuesto S2 (60 mg, 0,15 mmol) en DCM seco (1 mL) se añadió TFA (1 mL) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró para dar compuesto bruto (50 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite amarillo. Este material se utilizó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación.
6-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il) pirazolo[1,5-a] pirimidina-2-carboxamida (288)
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: 6-(3-acetil-1-(2-(terc.-butoxi)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo
(S3)
A una solución de 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (2,1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 20 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S2.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(etoxicarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución del compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 6-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (S6)
Hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv) se añadieron a una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando (MeOH/DCM) para dar compuesto S6.
Etapa 4: Ácido 6-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (S7)
A una solución de compuesto S6 (1 equiv) en THF/H2O (8:2, 10 vol) se añadió LiOH (3,3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se extinguió con HCl 4 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S7.
Etapa 5: 6-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida (288)
A una solución de compuesto S7 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C se añadió NH4CI (3 equiv), DIPEA (5 equiv) y HATU (2,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se diluyó con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 288. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510,99 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1H), 5,86 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 5,64-5,50 (m, 1H), 4,69 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,2 (dd, J = 22,0, 12.0 Hz, 1H), 4,1 (dd, J = 28,1, 12,4 Hz, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,60-2,58 (m, 1H), 2,26 - 2,09 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66. LC (método A): fe = 1,55 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 648.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (291)
Figure imgf000088_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 3-yodo-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S2 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (291)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 291. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,92 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,55-5,42 (m, 1H), 4,61 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 21,60, 12,40 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 34,50, 11,00 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,68. LC (método A): R = 1,95 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (297)
Figure imgf000089_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 2-bromo-3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzo[d]tiazol (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S2 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (297)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 297. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 510,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8., Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,62-5,49 (m, 1H), 4,67 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 22,0, 12,40 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 37,60, 12,40 Hz, 1H), 2,81 -2,80 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,61 -2,54 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,65. Lc (método A): ír = 2,57 min. LC/MS (Ei) m/z: [M H]+ 625.
(2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-il)oxi)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (316)
Figure imgf000090_0001
Etapa 1: 2-(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-iloxi)-5-bromopirimidina (S3)
A una solución de 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-ol (1,2 equiv) en THF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (1,3 equiv) y se agitó a 0 °C durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadió compuesto S1
(1,2 equiv) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y el residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: 2-(5-(2-((2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-il)oxi)pirimidin-5-il)-3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (S5)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S4 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S5. Etapa 3: Ácido 2-(5-(2-((2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-il)oxi)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (S6)
A una solución de compuesto S5 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 4: (2R,4R)-1 -(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-il)oxi)pirimidin-5-il)-3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(3-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (316)
A una solución de compuesto S6 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar
compuesto S8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 10,99 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,58-5,49 (m, 1H), 4,68 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 4,40 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 22,40, 12,40 Hz, 1H), 4,09 (dd, J =20,20, 18,00 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 4,40 Hz, 2H), 3,63-3,62 (m, 2H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,52-3,50 (m, 10H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,67. LC (método A): ír = 1,96 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 816.
(4R)-1 -(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (320)
Esquema 36
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: 1-(5-bromo-6-metoxi-1 H-indol-3-il)etan-1-ona (S2)
5- bromo-6-metoxi-1 H-indol (1,01 g, 4,47 mmol) en DCM (20 mL) se trató con Et2AlCl en hexano (1,0 M, 6,71 mL, 1,5 equiv) a 0 °C durante 1 h. Se añadió AcCl (0,479 mL, 6,71 mmol) en DCM (mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. A esta mezcla se añadió ácido cítrico ac. al 5 % (100 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
temperatura durante 1 h. El sólido de color ladrillo resultante se recogió por filtración y se secó para dar 1-(5-bromo-6- metoxi-1H-indol-3-il)etan-1-ona (0,62 g).
Etapa 2: 2-(3-acetil-5-bromo-6-metoxi-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
Una mezcla de 1-(5-bromo-6-metoxi-1H-indol-3-il)etan-1-ona (0,62 g, 2,31 mmol), 2-bromoacetato de terc.-butilo (0,375 mL, 2,54 mmol) y K2CO3 (0,35 g, 2,54 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar 2-(3-acetil-5-bromo-6-metoxi-1 H-indol-1 -il)acetato de terc-butilo (0,88 g).
Etapa 3: 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4)
A una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-6-metoxi-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (0,88 g, 2,3 mmol) y 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,61 g, 2,76 mmol) en DMF-agua (20 mL/2 mL) se añadió Cs2CO3 (1 ,5 g, 4,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,132 g, 0,115 mmol) en sucesión. La mezcla se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de argón durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 % EtOAc en hexanos) para dar 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (0,85 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 4: Ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)acético (S5)
Una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (0,102 g, 0,258 mmol) y Na2S anhidro (0,1 g, 1,29 mmol) en NMP (2 mL) se calentó a 145 °C durante 5 h. La mezcla se purificó por HPLC para dar ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (0,064 g) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 5: (4R)-1-(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S7)
Una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acético (64 mg, 0,197 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (77 mg, 0,207 mmol) en DMF (2 mL) se trató con TBTU (95 mg, 0,296 mmol) seguido de DIEA (0,103 mL, 0,59 mmol) a temperatura ambiente
durante 1 h. Se añadió una solución de NaHCO3 ac. (15 mL) y el sólido se recogió por filtración. Este sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 10 % en DCM) para dar (4R)-1-(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (81 mg).
(4R)-1-(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-
2-carboxamida (328)
Figure imgf000092_0001
Una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (101 mg, 0,311 mmol) e hidrocloruro de (4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (101 mg, 0,311 mmol) en DMF (3 mL) se trató con TBTU (0,15 g, 0,466 mmol) seguido de DIEA (0,324 mL, 1,87 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución ac. de NaHCO3 (15 mL) y el sólido se recogió por filtración. Este sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (4R)-1 -(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (0,099 g).
H idrocloruro de (2S,4R)-N-bencil-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000092_0002
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió bencil amina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para proporcionar (2S,4R)-2-(bencilcarbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo. A una solución de (2S,4R)-2-(bencilcarbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (2s,4R)-N-bencil-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida.
H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-fenetilpirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000093_0001
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-feniletan-1 -amina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para proporcionar (2S,4R)-4-fluoro-2-(fenetilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-2-(fenetilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-fenetilpirrolidin-2-carboxamida.
Hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(3-fenilpropil)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000093_0002
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3-fenilpropan-1 -amina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para proporcionar (2S,4R)-4-fluoro-2-((3-fenil]propil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo. A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-2-((3-fenilpropil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(3-fenilpropil)pirrolidina-2-carboxamida.
(2S,4R)-4-fluoro-N-(4-fenilbutil)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000094_0001
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 4-fenilbutan-1 -amina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (30 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para proporcionar (2S,4R)-4-fluoro-2-((4-fenilbutil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo. A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-2-((4-fenilbutil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar (2S,4R)-4-fluoro-N-(4-fenilbutil)pirrolidina-2-carboxamida.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-bencil-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (685)
Figure imgf000094_0002
A una solución de S1 (1 equiv) en DMF (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 685.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 9,24 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,57 - 5,41 (m, 2H), 5,26 - 5,21 (m, 1H), 4,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,12 (m, 3H), 3,98 - 3,31 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,47 - 2,46 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-fenetilpirrolidina-2-carboxamida (686)
Figure imgf000095_0001
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 686.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 9,22 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,53 - 5,37 (m, 2H), 5,23 - 5,19 (m, 1H), 4,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15 - 4,13 (m, 1H), 3,94 - 3,92 (m, 1H), 3,39 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,46 - 2,45 (m, 1H), 2,05 -1,98 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(3-fenilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (687)
Esquema 44
Figure imgf000095_0002
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 687.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 9,20 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,22 - 7,06 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 5,57 - 5,41 (m, 2H), 5,26 - 5,21 (m, 1H), 4,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,32 - 3,31 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,67 - 2,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,45 -2,44 (m, 1H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,64 - 1,61 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(4-fenilbutil)pirrolidina-2-carboxamida (688)
Figure imgf000096_0001
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 688.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 2H), 7,17 -7,09 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,56 - 5,21 (m, 3H), 4,35 - 4,33 (m, 1H), 4,12 - 4,10 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 1H), 3,13 - 3,11 (m, 2H), 2,52 - 2,51 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,47 - 2,46 (m, 2H), 1,76 - 1,75 (m, 2H), 1,50 - 1,45 (m, 2H).
H idrocloruro de N-(2-((2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)etil)bencenosulfonamida
Figure imgf000096_0002
(2S,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2):
A una solución de ácido (2S,4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en THF (10 vol) a 0 °C se añadió complejo de hidruro de boro-tetrahidrofurano (2,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se enfrió a 0 °C. La mezcla resultante se extinguió con una solución saturada de K2CO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para proporcionar el compuesto del título.
(2R,4R)-2-(cianometil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S4)
A una solución de (2S,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equivalente) en DCM (20 vol) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,5 equiv) y trietilamina (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. (2S,4R)-4-fluoro-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo bruto se disolvió en DMSO (10 vol) y se añadió cianuro de sodio (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar (2R,4R)-2-(cianometil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo.
(2R,4R)-2-(2-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S5)
A una solución de (2R,4R)-2-(cianometil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en metanol (5 vol) se añadió Ni Raney (1,2 equiv) y trietilamina (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a una presión de 3,5 milibares bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla resultante se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar (2R,4R)-2-(2-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc.-butilo.
(2R,4R)-4-fluoro-2-(2-(fenilsulfonamido)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S6)
A una solución de (2R,4R)-2-(2-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en THF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,5 equiv) y trietilamina (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar (2R,4R)-4-fluoro-2-(2-(fenilsulfonamido)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo.
N-(2-((2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)etil)bencenosulfonamida (S7)
A una solución de (2R,4R)-4-fluoro-2-(2-(fenilsulfonamido)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0 °C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró
y se secó para dar hidrocloruro de N-(2-((2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)etil)bencenosulfonamida.
N-(2-((2R,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-il)etil)bencenosulfonamida (697)
Figure imgf000097_0001
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 697.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 6H), 6,57 (s, 1H), 5,46 - 5,32 (m, 2H), 5,20 - 5,16 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,34 - 2,32 (m, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 2H), 1,52 - 1,47 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)acetil)-N-bencil-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (442)
Esquema 48
Figure imgf000098_0001
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmosfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 442.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,98 - 8,97 (m, 2H), 8,53 - 8,25 (m, 2H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 5H), 5,57 -5,20 (m, 3H), 4,88 - 4,70 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 1 H), 4,27 - 4,10 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,44 - 2,42 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-fenetilpirrolidina-2-carboxamida (443)
Figure imgf000098_0002
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 443.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,99 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 5H), 5,54 - 5,38 (m, 2H), 5,25 - 5,13 (m, 1H), 4,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,55 - 3,43 (m, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,82 - 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,42 - 2,39 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(3-fenilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (444)
Figure imgf000099_0001
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 444.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,94 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,21 - 7,05 (m, 5H), 5,57 - 5,40 (m, 2H), 5,26 - 5,21 (m, 1H), 4,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,29 - 3,28 (m, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,67 - 2,65 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,43 -2,42 (m, 1H), 2,15 - 1,98 (m, 1H), 1,64 - 1,60 (m, 2H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(4-fenilbutil)pirrolidina-2-carboxamida (461)
Figure imgf000099_0002
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 461.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,98 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 - 7,95 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,19 -7,06 (m, 5H), 5,55 - 5,37 (m, 2H), 5,24 - 5,20 (m, 1H), 4,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,14 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,94 (m, 1H), 3,21 - 3,19 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65 - 2,64 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,38 - 1,32 (m, 4H).
N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-il)etil)bencenosulfonamida (510)
Esquema 52
Figure imgf000100_0001
A una solución de S2 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S1 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 510.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,99 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,63 - 7,51 (m, 6H), 5,45 -5,31 (m, 2H), 5,20 - 5,13 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 2,75 - 2,73 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,39 - 2,38 (m, 1H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,91 (m, 1H), 1,55 - 1,51 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (507)
Figure imgf000100_0002
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3-bromoanilina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: Hidrocloruro de (2S,4R)-N-(3-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (507)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 507.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,31 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,25 - 7,2,3 (m, 2H), 5,88 - 5,84 (m, 1H), 5,69 - 5,52 (m, 2H), 4,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,64 - 2,62 (m, 1H), 2,24 - 2,11 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (509)
Figure imgf000101_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-((3-bromo-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2) A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3-bromo-4-fluoroanilina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (509)
A una solución del compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 509.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,34 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,9 - 7,84 (m, 2H), 7,45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 2H), 4.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 - 2.63 (m, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-2,4-difluorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (524)
Figure imgf000102_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-((3-bromo-2,4-difluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2) A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3-bromo-2,4-difluoroanilina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(3-bromo-2,4-difluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-2,4-difluorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (524)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 524.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,09 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,89 - 7,73 (m, 3H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,88 -5,79 (m, 1H), 5,67 - 5,51 (m, 2H), 4,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,64 - 2,62 (m, 1H), 2,25 - 2,05 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-clorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (508)
Figure imgf000102_0002
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 3-cloroanilina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando DCM/MeÜH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(3-clorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-clorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (508)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 508.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 5 10,37 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 5,88 - 5,76 (m, 1H), 5,69 - 5,52 (m, 2H), 4,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,65 - 2,62 (m, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(((S)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (568)
Esquema 57
Figure imgf000103_0001
Etapa 1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((((S)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metanamina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeÜH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(((S)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (S3) A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(((S)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (568)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeÜH para dar el compuesto 568.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,05 (s, 2H), 8,44 - 8,25 (m, 2H), 7,90 - 7.82 (m, 2H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1,79 - 1,77 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(((R)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (569)
Figure imgf000104_0001
Etapa 1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((((R)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metanamina (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(((R)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (S3) A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(((R)-1-metilpirrolidin-3-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (569)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 569.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,29 - 8,27 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 5,85 - 5,73 (m, 2H), 5,62 - 5,46 (m, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 3,38 - 3,26 (m, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,45 - 2,43 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,84 - 1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,45 (m, 1H). (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-((1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (550)
Figure imgf000104_0002
Etapa 1: (2S,4R)-4-fluoro-2-(((1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (1 -(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metanamina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto S2.
Etapa 2: Hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-((1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-((1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)m etil)pirrolidina-2-carboxam ida (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 550.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,00 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 5,82 - 5,60 (m, 1H), 5,56 - 5,44 (m, 2H), 4,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m,1H), 3,18 - 2,98 (m, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,58 - 2,56 (m, 2H), 2,31 - 2,15 (m, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 2H), 1,75 - 1,73 (m, 1H), 1,36 - 1,34 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((R)-1-((R)-2,2-diclorociclopropil)etil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (570)
Figure imgf000105_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-(((R)-1-((R)-2,2-diclorociclopropil)etil)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (R)-1-((R)-2,2-diclorociclopropil)etan-1-amina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-((R)-1-((R)-2,2-diclorociclopropil)etil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((R)-1-((R)-2,2-diclorociclopropil)etil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxam ida (570)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 570.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 59,06 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 - 5,80 (m, 1H), 5,60 - 5,56 (m, 1H), 5,14 - 4,89 (m, 1H), 4,42 - 4,18 (m, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 1H), 3,51 - 3,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,93 -1,87 (m, 2H), 1,44 - 1,42 (m, 1H), 1,27 - 1,24 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)pirrolidina-2-carboxamida (474)
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2) A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-amina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeÜH para dar compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)pirrolidin-2-carboxamida (S3) A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1 -il)pirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeÜH para dar compuesto 474.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-d6) 59,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,34 - 8,33 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 5,60 - 5,43 (m, 2H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 - 3,76 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,42 - 2,41 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (613)
Figure imgf000106_0002
Etapa 1: (2S,4R)-4-fluoro-2-(((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo
(S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-amina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S3) A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (613)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 613.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,34 - 8,33 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 5,60 - 5,43 (m, 2H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 - 3,76 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,42 - 2,41 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (614)
Esquema 63
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: (2S,4R)-4-fluoro-2-(((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-amina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (S3) A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (614)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 614.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 9,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 5,61 - 5,41 (m, 2H), 4,81 - 4,74 (m, 1H), 4,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,49 - 2,48 (m, 1H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((1R,2S)-2-(2-clorofenil)ciclopropil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (527) y (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((1S,2R)-2-(2-clorofenil)ciclopropil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (526)
Figure imgf000108_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-((2-(2-clorofenil)ciclopropil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2) A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-(2-clorofenil)ciclopropan-1-amina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(2-(2-clorofenil)ciclopropil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3) A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((1R,2S)-2-(2-clorofenil)ciclopropil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxam ida (527) y (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((1S,2R)-2-(2-clorofenil)ciclopropil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (526)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el producto racémico. Este producto racémico se purificó por SFC para dar compuesto 527 en forma de un isómero y el compuesto 526 era otro isómero.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,04 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m ,1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 5,71 - 5,44 (m, 2H), 4,31 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 4,01 - 3,96 (m ,1H), 2,93 - 2,90 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,44 - 2,42 (m, 1H), 2,11 - 2,08 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,82 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m ,1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,07 - 7,05 (m, 1H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 5,60 - 5,44 (m, 2H), 4,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,96 (m , 1H), 2,94 - 2,91 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 1H), 2,16 - 2,12 (m, 1H), 1,35 - 1,31 (m, 1H), 1,23 - 1,22 (m, 1H), 1,16 - 1,10 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (612)
Figure imgf000109_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-((((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)metil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-amina (1,2 equiv), TBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto S2.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (612)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2
equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con
DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 612.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,06 - 9,04 (m, 2H), 8,44 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 3H), 5,83 - 5,78 (m, 1H), 5,61 - 5,43 (m, 2H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 3H), 2,90 - 2,85 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,63 - 2,62 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,82 (m, 2H), 1,63 - 1,24 (m, 12H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-((1,1-dioxidotietan-3-il)oxi)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (591)
Figure imgf000110_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en dioxano (20 vol) se añadió 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (1,2 equiv) y Na2CO3 1 M (3 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a
90 °C durante 12 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se
se concentró para dar compuesto S3.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto S5.
Etapa 4: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una solución de compuesto S5 (1 equiv) en ACN (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TMSCl (2,5 equiv) y NaI (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se extinguió con agua. El sólido resultante se filtró y se secó para dar
compuesto S6.
Etapa 5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-((1,1-dioxidotietan-3-il)oxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (591)
A una solución de compuesto S6 (1 equiv) en ACN (10 vol) se añadió carbonato de cesio (3 equiv) y 3-bromotietano 1,1 -dióxido (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se extinguió con agua. El sólido resultante se filtró, secó y luego se purificó por purificación preparativa para dar compuesto 591.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,09 (s, 1H), 9,01 (s , 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,23 - 6,98 (m, 1H), 5,85 - 5,76 (m, 1H), 5,63 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,99 - 4,97 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 3H), 4,08 - 4,05 (m ,1H), 3,99 - 3,96 (m ,1H), 2,64 (s, 3H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H).
2-(3-carbamoil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo
Esquema 67
Figure imgf000111_0001
Etapa 1: 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución del compuesto S1 (30 g, 0,15 mol) en DCM (300 mL) a 0 °C se añadió Et3N (64 mL, 0,46 mol), DMAP (5,6 g, 0,046 mol). A esto siguió la adición de Boc2O (50 g, 0,23 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1) para dar el compuesto del título (44 g, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 240 (M-56+H)+.
Etapa 2: 5-bromo-3-carbamoil-1 H-indol-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
A una solución de compuesto S2 (10 g, 33,7 mmol) en MeCN (100 mL) se añadió isocianato de clorosulfonilo (3,1 mL, 35,6 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Acetona (200 mL) y H2O
(25 mL) se añadió gota a gota a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de solución ac. de KOH (5 mL, al 10 % en peso). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con EtOAc (50 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró para dar el compuesto del título (7,4 g, 64,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
Etapa 3: 5-bromo-1H-indol-3-carboxamida (S4)
A una solución de compuesto S3 (7,4 g, 21,8 mmol) en DCM (100 mL), se añadió gota a gota TFA (15 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se co-evaporó con tolueno dos veces para dar el compuesto del título (7,5 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
Etapa 4: 2-(5-bromo-3-carbamoil-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S5)
A una mezcla de compuesto S4 (7,5 g, 21,8 mmol) y K2CO3 (9,04 g, 65,45 mmol) en DMF (100 mL) se añadió 2-bromoacetato de terc.-butilo (6,2 mL, 43,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para dar el compuesto del título (6,7 g, 87,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+. Etapa 5: 2-(3-carbamoil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S6) A una solución de compuesto S5 (4 g, 11,36 mmol) en dioxano (40 mL) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2.2’-bid((1,3,2-dioxaborolano) (4,4 g, 17,04 mml), KOAc (2,2 g, 22,72 mmol) y PdCl2(dppf) (416 mg, 0,568 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C bajo N2 durante la noche. Después de la filtración, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 mL X 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH = 50:1 a 30:1) para dar S6 (4,2 g, 92,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/m S (ESI) m/z: 401 (M+H) .
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético
Figure imgf000112_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una mezcla de S1 (2 g, 4,99 mmol) y 5-bromo-2-metilpirimidina (1,04 g, 5,98 mmol) en dioxano (20 mL) se añadió solución ac. de K2CO3 (7,5 mL, 7,5 mmol, 1 M). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces. Se añadió Pd(PPh3)4 (289 mg, 0,25 mmol) bajo una atmósfera de N2 y la reacción se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (1,49 g, 81,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/ MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
Etapa 2: 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de S2 (1,49 g, 4,06 mmol) en DCM se añadió gota a gota TFA a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y se lavó con dietiléter y se secó al vacío para dar S3 (1,1 g, 87,3 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
Hidrocloruro de (1 R,3S,4S)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida
Figure imgf000112_0002
Etapa 1: (R,E)-2-((1-feniletil)imino)acetato de etilo (S2)
A una solución de compuesto S1 (15 g, 0,12 mol) en dietiléter (200 mL) se añadió Na2SO4 (42,6 g, 0,3 mol) y glioxalato de etilo (18,36 g, 0,12 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2 (23 g, 90,6 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Etapa 2: (1S,3S,4R)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-3-carboxilato de etilo (S3)
A una solución de compuesto S2 (23 g, 0,11 mol) en DMF (200 mL) se añadió 1,3-ciclopentadieno (18,48 g, 0,24 mmol) y ácido trifluoroacético (16 g, 0,14 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro , se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluido con éter de petróleo: acetato de etilo = 60: 1) para dar el compuesto del título (17 g, 57 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 272 [M+H]+.
Etapa 3: (1R,3S,4S)-2-((R)-1-fen¡letil)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-3-carbox¡lato de etilo (S4)
A una solución de compuesto S3 (6 g, 22,1 mmol) en EtOH (60 mL) se le añadió Pd/C (al 5 % en peso, 0,3 g). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la filtración a través de Celite, el sólido se lavó con EtOH. Al filtrado, se añadió solución conc. de HCl (7 mL) y luego la mezcla resultante se concentró a sequedad a presión reducida. Este procedimiento se repitió varias veces hasta que se formó un residuo semicristalino. El residuo se precipitó en Et2O/i-PrOH (50 mL, 5:1) a 0 °C durante 1 h y se filtró. La torta del filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título (5 g, 82,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+.
Etapa 4: 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato de (1R,3S,4S)-etilo (S5)
Una solución de compuesto S4 (5 g, 18,3 mmol) en etanol (10 mL) se desgasificó bajo una atmósfera de N2 durante tres
veces y se añadió Pd(OH)2 (500 mg, al 10 % en peso). La mezcla se desgasificó nuevamente y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,3 g, 98,5 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 170 [M+H]+.
Etapa 5: 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato de (1R,3S,4S)-2-terc.-butilo 3-etilo (S6)
Trietilamina (7,5 mL, 54 mmol) y dicarbonato de di-terc.-butilo (7,85 g, 36 mmol) se añadieron a una solución de compuesto S5 (3,3 g, 18 mmol) en DCM (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se diluyó con DCM. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) para dar el compuesto del título (3,6 g, 71 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 214 [M+H-56]+.
Etapa 6: Ácido (1R,3S,4S)-2-(terc.-butox¡carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-3-carboxíl¡co (S7)
A una solución de compuesto S6 (3,6 g, 0,18 mmol) en THF (20 mL) se añadió solución ac. de NaOH (2 M, 27 mL, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se lavó con acetato de etilo (20 mL X 2). La fase acuosa se acidificó a pH = 3 con solución ac. de HCl (1 M) y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título (3,2 g, 99,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 186 [M+H-56]+.
Etapa 7: 3-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc.-butilo (S8)
A una solución de compuesto S7 (2 g, 8,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mL) se añadió N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (4,1 g, 16,6 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (0,9 g, 8,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 h y se concentró a sequedad para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para dar el compuesto del título (2,1 g, 79 %
rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 276 [M+H-56]+.
Etapa 8: (1R,3S,4S)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida (S9)
A una solución de compuesto S8 (2,1 g, 6,5 mmol) en dioxano (15 mL) se añadieron soluciones de HCl en dioxano (15 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a sequedad para dar compuesto S9 (2,3 g, 99,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación. LC/MS (ESI) m/z: 232 [M+H]+.
cido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acético
Esquema 70
Figure imgf000114_0001
Etapa 1: 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a] pirim idina (S2)
A una solución de 5-metil-1H-pirazol-3-amina (1,0 g, 10,31 mmol) en EtOH (2 mL) se añadió 2-bromomalonaldehído (1,56 g, 10,31 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (91 mg, 0,52 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (50:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (540 mg, 25,0 % de rendimiento); LC/MS (ESI) m/z: 212 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una mezcla de S2 (490 mg, 1,22 mmol) y 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (286 mg, 1,35 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió solución ac. de K2CO3 (2 mL , 2 mmol, 1 M). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 durante tres veces. Después de la adición de Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol) bajo una atmósfera de N2 , la mezcla de reacción se agitó a 100° C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con DCM/MeOH (100:1 a 40:1) para dar el compuesto del título (290 mg, 58,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+H) .
Etapa 3: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acético (S4)
A una solución de 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il) acetato de terc.-butilo (290 mg, 0,72 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad para dar S5 (240 mg, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC-m S: LC/m S (ESI) m/z: 350 [M+H]+.
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acético
Esquema 71
Figure imgf000115_0001
Etapa 1: 5-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (S2)
A una mezcla de compuesto S1 (50 g, 0,318 mol) en MeOH (500 mL) se le añadió gota a gota SOCI2 (190 g, 1,59 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h y luego se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (54,0 g, 98,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 170 (M-H)-.
Etapa 2: 1-(4-metoxibencil)-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (S3)
A una mezcla de compuesto S2 (54,0 g, 0,316 mol) y K2CO3 (87,1 g, 0,63 mol) en DMF (400 mL) se añadió PMBCl (59,2 g, 0,38 mol). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con LiCl ac. (500 mL, 10 %) y se extrajo con EtOAc (400 mL X 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se recristalizó con PE/EtOAc (2/1) para dar el compuesto del título (40,4 g, 43,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (S4)
A una mezcla de compuesto S3 (40,4 g, 138,8 mmol) en MeOH/THF (400 mL, 1:1) se añadió Pd al 10 %/C (4 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo un globo de H2. Después de la filtración, el filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (33,7 g, rendimiento 93,1 %) en forma de aceite amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+. Etapa 4: 5-amino-1-(4-metoxibencil)-4-tiocianato-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (S5)
A una mezcla de compuesto S4 (33,7 g, 128,6 mmol) y KSCN (37,4 g, 385,9 mmol) en EtOH (300 mL) se añadió gota a gota una solución de Br2 (41,1 g, 257,2 mmol) en EtOH (200 mL). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. La mezcla se basificó con solución ac. de Na2CO3 a pH = 9 a 0 °C y se extrajo con EtOAc (400 mL x 2). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se recristalizó en THF/PE (1/1) para dar el compuesto del título (23,0 g, 55,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Etapa 5: 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxilato de metilo (S6)
A una mezcla de compuesto S5 (23,0 g, 72,1 mmol) en EtOH (160 mL) y H2O (108 mL) se le añadió HCl conc. (60 mL). La reacción se agitó a 90 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en EtOAc/PE (1/2) para dar el compuesto del título (12,2 g, rendimiento del 53,1 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Etapa 6: 5-bromo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxilato de metilo (S7)
A una mezcla de compuesto S5 (12,2 g, 38,3 mmol) y CuBr2 (17,2 g, 76,6 mmol) en MeCN/THF seco (175 mL, 1:4) se añadió gota a gota t-BuONO (5,92 g, 57,45 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a 0 °C, la mezcla resultante se extinguió con Na2S2O3 ac. (150 mL, 5 %) y se extrajo con DCM (80 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (4,59 g, 31,4 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
Etapa 7: Ácido 5-bromo-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol[3,4-d]tiazol-3-carboxílico (S8)
A una mezcla de compuesto S6 (4,59 g, 12,0 mmol) en THF/H2O (50 mL, 4:1, v/v) se añadió LiOHH2O (1,01 g, 24,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se acidificó con solución ac. de HCl (1 M) a pH = 5. La mezcla se extrajo con DCM/MeOH (30 mL X 2, 20:1, v/v). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,04 g, 91,5 %
rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
Etapa 8: Cloruro de 5-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carbonilo (S9)
Una solución de compuesto S7 (4,04 g, 10,98 mmol) en SOCl2 (30 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se co-evaporó con tolueno dos veces para dar el compuesto del título (3,75 g, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 9: 5-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxamida (S10)
A una solución de compuesto S8 (3,75 g, 10,97 mmol) en THF seco (25 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de NH3/MeOH (2 M, 15 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (3,25 g, 92,1% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 323 (M+H)+.
Etapa 10: 5-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxamida (S11)
Una solución de compuesto S9 (3,25 g, 10,1 mmol) en TFA (30 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se co-evaporó dos veces con tolueno, se secó al vacío para dar el compuesto del título (3,03 g, 94,9 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. El compuesto del título se llevó adelante con cualquier purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
Etapa 11: 2-(3-carbamoil-5-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S12)
A una mezcla de compuesto S10 (3,03 g, 9,59 mmol) y K2CO3 (3,97 g, 28,77 mmol) en DMF (30 mL) se añadió bromoacetato de terc.-butilo (2,62 g, 13,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (2,01 g, 66,2 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
Etapa 12: 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S13) A una mezcla de compuesto S11 (300 mg, 0,84 mmol) y K2CO3 (292 mg, 2,1 mmol) en dioxano/H2O (10 mL, 9:1) se añadió ácido 2-metilpirimidin-5-ilborónico (138 mg, 1 mmol) y Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,08 mmol). La reacción se desgasificó bajo N2 tres veces y se agitó a 90 °C durante 4h bajo una atmósfera de N2. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con solución ac. saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna cromatografía en gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título (121 mg, 38,4 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
Etapa 13: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acético (S14)
A una mezcla de compuesto S12 (121 mg, 0,32 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida para dar compuesto S13 (130 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. El compuesto del título se utilizó sin purificación ulterior alguna. LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acético
Figure imgf000117_0001
A una mezcla de 5-metil-1H-pirazol-3-amina (6,43 g, 0,066 mol) en EtOH (40 mL) en presencia de ácido 4-metilbencenosulfónico (0,63 g, 3,0 mmol) se añadió 2-bromomalonaldehído (10,0 g, 0,066 mol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2 y se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc (100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (3,0 g, 21,4 % de rendimiento). LC/MS (ESI) m/z: 212 (M+H)+.
Etapa 2: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (S3)
Un matraz de fondo redondo se cargó con 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (2,97 g, 14,08 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2, 2'-bi(1,3, 2-dioxaborolano) (4,29 g, 16,89 mmol), AcOk (4,14 g, 42,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,52 g, 0,70 mmol) y 1,4-dioxano (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. Después de la dilución con EtOAc, la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 100:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (3,05 g, 83,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
Etapa 3: 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4)
2-(3-carbamoil-5-cloro-1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (253 mg, 0,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (93 mg, 0,08 mmol) se añadieron a una mezcla de compuesto S3 (230 mg, 0,88 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2 mmol) en dioxano/H2O (15 mL, 4:1). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y se agitó a 95 °C durante 5 h bajo una atmósfera de N2. Después de la dilución con saturación con NaHCO3 ac. (10 mL), la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE:EtOAc = 20:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (211 mg, 63,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+. Etapa 4: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-1-il)acético (S5) A una mezcla de compuesto S4 (140 mg, 0,34 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a presión reducida para dar compuesto S5 (142 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. El compuesto del título se utilizó sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
(2S,4R)-4-fluoro-N-(3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopentil)pirrolidin-2-carbotioamida
Esquema 73
Figure imgf000118_0001
Etapa 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (S2)
A una solución de S1 (5 g, 35,65 mmol) en THF (70 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 23,4 mL, 37,4 mmol) a -70 °C durante 30 min con agitación bajo una atmósfera de N2. Después de la adición, la reacción se agitó a la
misma temperatura durante 30 min y se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,29 g, 39,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de extinguir con solución ac. saturada de NH4Cl a 0 °C, la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro para dar el compuesto del título (8,1 g, 85,4 % de rendimiento) en forma de un sólido verde claro.
Etapa 2: 2-(3-oxociclopentil)isoindolina-1,3-diona (S4)
A una suspensión de ciclopentenona (5 g, 60,9 mmol) y ftalimida (9 g, 61,1 mol) en MeOH (440 mL) se añadió gota a gota solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 4 mL, 8 mmol) a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la filtración, la torta del filtro se lavó con MeOH enfriado y se secó al vacío para dar el compuesto del título (6,8 g, 48,7% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+.
Etapa 3: Trifluorom etanosulfonato de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)ciclopent-1-enilo (S5)
A una mezcla de DIPEA (5,32 g, 41,17 mmol) y S4 (5,9 g, 25,73 mmol) en DCM (100 mL) se añadió gota a gota Tf2O (8,7 g, 30,9 mmol) a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. Después de la dilución con DCM, la mezcla se lavó con solución ac. de NH4Cl y solución ac. de NaHCO3 sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (6,3 g, 67,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 4: 2-(3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopent-2-enil)isoindolina-1,3-diona (S6)
A una mezcla de S5 (6,3 g, 17,4 mmol) y 2 (4,8 g, 17,4 mmol) en DME/agua (100 mL/30 mL) se añadió CsF (3,96 g, 26,1 mmol). La mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces y luego se añadió Pd(PPh3)4 en una porción bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se desgasificó nuevamente y se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se enfrió, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título (5,9 g, 96,4 % de rendimiento) en forma de un sólido pálido. LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+.
Etapa 5: 3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopent-2-enamina (S7)
A una suspensión de S6 (5,9 g, 16,78 mmol) en EtOH (100 mL) se añadió hidrato de hidrazina (4,94 g, 83,9 mmol, 85 %) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se diluyó con EtOH (50 mL) y se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOH enfriado y el filtrado se concentró a sequedad para dar producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 20:1) para dar S7 (3,3 g, 88,85 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: lC/MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+.
Etapa 6: 3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopentanamina (S8)
A una solución de S7 (3 g, 13,55 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió HCl conc. (3 mL). La mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces y se añadió Pd/C (300 mg, al 10%). La mezcla resultante se desgasificó bajo una atmósfera de N2 y se agitó bajo un globo de H2 a 45 °C durante 32 h. Después de la filtración, la torta del filtro se lavó dos veces con EtOH. Los filtrados reunidos se concentraron para dar el compuesto del título (2,3 g, 75,99 % de rendimiento) en forma de un sólido similar a una espuma. LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 224 [M+H]+.
Etapa 7: 4-fluoro-2-(3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopentilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo
(S9)
A una mezcla de S8 (500 mg, 2,24 mmol) y ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (522 mg, 2,24 mmol) en DMF (10 mL) se añadió HATU (1 ,1 g, 2,91 mmol) seguido de DIPEA (434 mg, 3,36 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la dilución con EtOAc, la mezcla se lavó con solución ac. al 10 % de LiCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 40:1) para dar el compuesto del título (580 mg, 59,04 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LC/MS (ESl) m/z: 383 [M+H-56]+.
Etapa 8: 4-fluoro-2-((3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopentil)carbamotioil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-tercbutilo (S10)
A una solución del compuesto S9 (440 mg, 1 mmol) en tolueno (6 L) se añadió el reactivo de Lawesson (202 mg, 0,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (220 mg, 48,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESl) encontrado: 455 [M+1]+.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(3-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)ciclopentil)pirrolidin-2-carbotioamida (S11)
Una mezcla de compuesto S10 (220 mg, 0,48 mmol) y HCl/1,4-dioxano (15 mL, 1 M) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío. El residuo se lavó con dietiléter y se secó al vacío para dar S11 (170 mg, 90,6 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación. LC-MS (ESl) encontrado: 355 [M+1]+.
3-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (3S)-terc.-butilo Esquema 74
Figure imgf000119_0001
Etapa 1: 4-formil-2,3-dihidro-1 H-pirrol-2-carboxilato de (S)-metilo (S2)
POCl3 (2,7 g, 17,6 mmol) se añadió gota a gota a DMF enfriada con hielo (2,6 g, 35,2 mmol) bajo una atmósfera de N2.
La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se diluyó con DCM seco (50 mL). Una solución de S1 (2 g, 8,8 mmol)
en DCM (20 mL) se añadió gota a gota a la mezcla a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se vertió lentamente en solución ac. de NaOH 2 M enfriada con hielo. La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 mL*2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar un residuo, que se purificó en una columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 10 : 1 a 5:1) para dar el compuesto del título (1,9 g, 84,6% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 2: 4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de (S)-l-terc.-butilo 2-metilo (S3)
A una solución del compuesto S2 (1,9 g, 7,44 mmol) en DCM (20 mL) y MeOH (10 mL) se añadió NaBH4 (23 mg, 1,44 mmol) en porciones a -70 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se extinguió solución ac. saturada de NH4Cl (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM dos veces y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (1,7 g, 8 8 , 8 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3: 5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-terc.-butilo 3-metilo (S4) A una solución del compuesto S3 (1,5 g, 5,83 mmol) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota una solución de dietilzinc hexano (1 M, 17,5 mL, 17,5 mmol), seguido de diyodometano (4,68 g, 17,5 mmol) a -20 °C bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a -20 °C durante 2 h y se extinguió con una solución acuosa de NH4CL La mezcla resultante se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó en una columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, 75,8 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: Ácido (3S)-2-(terc.-butoxicarbonil)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (S5) A una solución de compuesto S4 (150 mg, 0,55 mmol) en THF (5 mL) se añadió solución ac. de LiOH (3 mL, 3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se acidificó con una solución de HCl 1 N a pH = ~3. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera,
se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (110 mg, 78,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: 3-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (3S)-terc.-butilo (S6)
A una mezcla del compuesto S5 (110 mg, 0,43 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (74 mg, 0,43 mmol) y EEDQ (210 mg, 0,85 mmol) en 1,2-DCE (5 mL) se añadió DIPEA (165 mg, 1,29 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título S6 (120 mg, 67,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 412(M+H)+.
4-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo
Esquema 75
Figure imgf000120_0001
Etapa 1: Ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-carboxílico (S2)
A una solución de ácido (2R,4S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (20 g, 8 6 , 6 mmol) en acetato de isopropilo (100 mL) se añadió TEMPO (675 mg, 4,3 mmol) a 0 °C. Una solución de NaClO ac. (al 10 % en peso, 61,8 g, 104,0 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a 0-5 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se trató con solución ac. 1 M de KHSO4 y se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con Na2S2O3 al 5 % (100 mL), salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con
acetonitrilo (20 mL), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (5,0 g, 25,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: Ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-metilenpirrolidina-2-carboxílico (S3)
A una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (11,7 g, 32,7 mmol) en THF (150 mL) se añadió rápidamente terc.-butóxido de potasio (3,67 g, 32,7 mmol) al tiempo que la temperatura se mantenía a alrededor de 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-carboxílico (5 g, 21,8 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de extinguir con la adición solución saturada de NaHCOa, la mezcla se lavó con éter (2 x 50 mL). El acuoso se acidificó con HCl 2 N a pH = ~2 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (5,1 g) en forma de un aceite amarillo, que quedó sin purificación ulterior para la siguiente etapa.
Etapa 3: Éster 2-bencílico éster1-terc.-butílico de ácido (S)-4-metilen-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (S4)
A una solución de ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-metilenpirrolidin-2-carboxílico (5 g, 22 mmol) en DMF (100 mL) se añadieron bromuro de bencilo (4,9 g, 28,6 mmol) y carbonato de cesio (9,3 g, 28,6 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 50:1 a 40:1) para dar S4 (5,1 g, 73,0 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 4: Éster 2-bencílico éster 1-terc.-butílico del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (s5) y éster 2-bencílico éster 1-terc.-butílico del ácido (2S ,4R)-4-hidroxi-4-hidroximetilpirrolid ina-1,2-dicarboxílico (S5a)
Una solución de AD-mezcla-alfa (22,2 g, 18,7 mmol) en t-BuOH (80 mL) y agua (80 mL) se agitó hasta que ambas fases eran claras y luego la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió éster 2-bencílico éster 1-terc.-butílico del ácido (S)-4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,96 g, 15,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de sulfito de sodio a 0 °C, luego se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de la extracción con DCM (3 X 50 mL), las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE: EtOAc = 1:1) para dar una mezcla de S5 y S5a (3,8 g, 69,2 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 5: Éster 2-bencílico y éster 1-terc.-butílico del ácido (2S,4S)-4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-h idroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (S6) y éster 2-bencílico y éster 1-terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc.-butil-dimetilsilaniloxim etil)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (S6a)
A una solución de éster 2-bencílico y éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y éster 2-bencílico y éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (3,8 g, 10,8 mmol) en DMF (80 mL) se añadieron terc.-butil dimetilclorosilano (3,2 g, 21,6 mmol), trietilamina (3,0 mL, 21,6 mmol) y DMAP (134 mg, 1,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en solución ac. saturada de NaHCO3 enfriada con hielo (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 25:1 a 20:1) para dar S6a (800 mg, 16,0% de rendimiento) y S6 (3,5 g, 70,0% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 6: Éster 2-bencílico éster 1-terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-fluoropirrolid ina-1,2-dicarboxílico (S7)
A una solución de éster 2-bencílico éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4S)-4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,0 g, 4,3 mmol) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota DAST (1,0 g, 6,55 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en solución ac. saturada enfriada con hielo de NaHCO3 (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 25:1 a 20:1) para dar el producto deseado (1,4 g, 70 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 7: Éster 2-bencílico éster l-terc.-bu tílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-hidroximetil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (S8)
A una solución de éster 2-bencílico éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,4 g, 3,0 mmol) en THF (15 mL) se añadió TBAF 1 M en THF (6 mL, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1 a 2:1) dando S8 (950 mg, 90,0 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
(1 R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida
Figure imgf000122_0001
Etapa 1: 4-metil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc.-butilo 2-metilo (S2)
A una solución de éster metílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico (86 g, 0,354 mol) en THF (500 mL) se añadió gota a gota LiHMDS (354 mL, 1,0 M en THF) a -70 °C durante 1 h. La reacción se agitó a -70 °C durante 45 min y se añadió gota a gota yodometano (100,5 g, 0,708 mol). La reacción se agitó a -70 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con ácido acético (50 mL) y agua (500 mL). Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (53 g, 58,2 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 2: 5-hidroxi-4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc.-butilo 2-metilo (S3)
A una solución de compuesto S2 (53 g, 0,206 mol) en MeOH (500 mL) a -10 °C hasta -15 °C se añadió en pequeñas porciones NaBH4 (10,9 g, 0,29 mol). La reacción se agitó a -15 °C durante 6 h y se extinguió mediante la adición gota a gota de agua (300 mL). Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (43 g, 80,5 % de rendimiento), que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: 4-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc.-butílico 2-metílico (S4)
A una solución de compuesto S3 (43 g, 166 mmol) en THF (500 mL) se añadió DIPEA (118 g, 913 mmol) y la mezcla se enfrió a -65 °C. Se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifluoroacético (56 g, 216 mmol) a la mezcla a -65 °C a lo largo de 30 min. La reacción se agitó a -65 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se extinguió con agua (400 mL). Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla se extrajo con
EtOAc dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 15/1) para dar el compuesto del título (23 g, 57,4 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 4: 5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1R,3S,5R)-2-terc.-butilo 3-metilo (S5) y 5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,3S,5S)-2-terc.-butilo 3-metilo (S5a)
Se añadió gota a gota dietilzinc (1 M en tolueno, 572 mL, 572 mmol) a lo largo de 20 min a una solución de tolueno (115 mL) enfriada (-23 °C) de compuesto S4 (23 g, 95 mmol) y la reacción se agitó a -20 °C durante 30 min. Se añadió en gota a gota cloroyodometano (35 g, 286 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -21 °C durante 30 h. Después de la adición de NaHCO3 ac. saturado (100 mL) a -20 °C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con tolueno. El filtrado se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 60:1 a 10:1) para dar los compuestos del título S5 (2,2 g, 9,1 % de rendimiento) y S5a (5,9 g, 24,3 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. S5 (Rf=0.2, PE/ EtOAc= 3/ 1): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 4,0 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,16 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 0,76-0,66 (m, 2H). S5a (Rf = 0,35, PE/ EtOAc = 3/1): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 4,65-4,52 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,51 -1,42 (dos s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,07 (m, 1H), 0,69-0,60 (m, 1H).
Etapa 5: Ácido (1R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (S6)
A una solución de 5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1R, 3S, 5R)-2-terc.-butilo 3-etilo (0,32
g, 1,19 mmol) en THF (5 mL) se añadió solución ac. de LiOH (3 mL, 1 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla se lavó dos veces con dietiléter. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar compuesto S6 (150 mg, 52,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+.
Etapa 6: 3-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc.-butilo (S7)
A una solución de ácido (1R, 3S, 5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,15 g, 0,62 mmol) en 1,2-dicloroetano se añadió 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etilo (0,31 g, 1,24 mmol), DIPEA (0,24 g, 1,87 mmol) y 6-bromopiridin-2-amina (0,11 g, 0,62 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/acetona (PE/EtOAc = 20:1 a 3:1) para dar compuesto 7 (0,16 g, 65,1 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+.
Etapa 7: Sal TFA (1R, 3S, 5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S8)
A una solución de 3-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R, 3S, 5R)-terc.- butilo (160 mg, 0,4 mmol) en DCM (6 mL) se añadió TFA (3 mL) y luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se lavó con Et2O para dar S8 (170 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la reacción. LCMS:LC/MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+.
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-oxopirrolidina-2-carboxamida (250)
Figure imgf000123_0001
Etapa 1: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S, 4S)-terc.-butilo (S1) A una solución de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (400 mg, 1,73 mmol) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1-amina (346 mg, 2,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Luego se añadió 6-bromopiridin-2-amina (300 mg, 1,74 mmol) a la mezcla, seguido de DIPEA (670 mg, 5,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se lavó con solución ac. de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (210 mg, 31,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco; LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+. Etapa 2: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo (S2)
A una solución de S3 (100 mg, 0,259 mmol) en DCM (3 mL) se añadió reactivo de Dess-Martin (163 mg, 0,39 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se diluyó con DCM. La mezcla resultante se lavó con solución ac. de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (20:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (45 mg, 45,2 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.
Etapa 3: (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-oxopirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S4 (45 mg, 11,7 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se evaporó bajo reducción para dar el compuesto del título (40 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/m S (ESI) m/z: 284(M+H)+.
Etapa 4: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-oxopirrolidina-2-carboxamida (S4)
A una mezcla de compuesto S6 (30 mg, 0,095 mmol), compuesto S5 (29 mg, 0,95 mmol) y DIPEA (0,06 mL, 0,38 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (70 mg, 0,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (eluida con CHsCN/agua) para dar el compuesto del título (10 mg, 9,5 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,99 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 24 Hz, 16 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,70 - 2,65 (m, 1H), 2,62 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 576(M+H)+.
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (271)
Esquema 78
Figure imgf000124_0001
A una solución de 1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de (S)-terc.-butilo (150 mg, 0,31 mmol) en DCM (4 mL) se añadió TFA (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se lavó con Et2O para dar el compuesto del título (130 mg, 98,4 % de rendimiento); LC/MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+.
Etapa 2: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (S2)
A una solución de S2 (130 mg, 0,31 mmol) en CHCl3 se añadió 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etilo (114 mg, 0,46 mmol), DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) y 6-bromopiridin-2-amina (53 mg, 0,31 mmol). La reacción se sometió a reflujo bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (10 mg, 5,6 % de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 511,22 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,01 (q, J = 18,4 Hz, 2H), 4,91 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,11 (ddd, J = 17,2, 8,0, 4,0 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 576 [M+H]+.
(2S,3R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-3-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (270)
Esquema 79
Figure imgf000125_0001
A una solución de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de (2S, 3R)-2-bencil 1 -terc-butilo (1,0 g, 2,22 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió Pd/C (350 mg, al 10 % en peso). La reacción se agitó durante la noche bajo un globo de H2 a temperatura ambiente. Después de filtrar a través de Celite, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (757 mg, 94,6 % de rendimiento), que se utilizó directamente en la etapa siguiente; LC/MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S, 3R)-terc.-butilo (S3)
A una solución de ácido (2S, 3R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico (300 mg, 0,83 mmol) en CHCh se añadió 2-etoxiquinolina-1 (2H)-carboxilato de etilo (309 mg, 1,25 mmol), DIPEA (322 mg, 2,50 mmol) y 6-bromopiridin-2-amina (143 mg, 0,83 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (135 mg, 31,5 %); LC/MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+.
Etapa 3: (2S, 3R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (S4)
A una solución de 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S, 3R)-terc.-butil (135 mg, 0,26 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se lavó con Et2O para dar el compuesto del título (105 mg, 96,6 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+.
Etapa 4: (2S, 3R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una mezcla de (2S, 3R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,24 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (90 mg, 0,29 mmol) y DIPEA (156 mg, 1,21 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (202 mg, 0,53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (75 mg, 44% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 707 [M+H]+.
Etapa 5: (2S, 3R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-3-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una solución de (2S, 3R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,071 mmol) en EtOH (2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (20 mg, 0,4 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (5 mg, 12,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,90 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,61 (dd, J = 9,2 Hz, 4,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,79 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,36, 3,05 - 3,02 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,13 -1,88. (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 577 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (231)
Figure imgf000126_0001
A una solución de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (400 mg, 1,73 mmol) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (346 mg, 2,6 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Luego se añadió a la mezcla 6-bromopiridin-2-amina (300 mg, 1,74 mmol), seguido de DIPEA (670 mg, 5,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución ac. de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (210 mg, 31,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco; LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+. Etapa 2: (2S, 4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (S3)
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2S, 4S)-terc-butilo (80 mg, 0,21 mmol) y HCl/dioxano (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (50 mg, 84,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC/MS (ESI) m/z: 286 [M+H]+.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (S4)
A una mezcla de (2S, 4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (50 mg, 0,18 mmol) y ácido 2-(3-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (66 mg, 0,21 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPeA (91 mg, 0,70 mmol) y HATU (147 mg, 0,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (15 mg, 14,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,88 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1H), 5,52 - 5,31 (m, 2H), 4,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,36 - 2,20 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+.
(2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (249)
Figure imgf000127_0001
A una solución de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (400 mg, 1,73 mmol) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (346 mg, 2,6 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Luego se añadió 6-bromopiridin-2-amina (300 mg, 1,74 mmol), seguido de DIPEA (670 mg, 5,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución ac. de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (170 mg,
25,4 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco; LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S, 4S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (S3)
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2S, 4S)-terc-butilo (80 mg, 0,21 mmol) y HCl/dioxano (2 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (75 mg, 100 de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC/MS (ESI) m/z: 286 [M+H]+.
Etapa 3: (2S, 4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (249)
A una mezcla de (2S, 4S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (105 mg, 0,38 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (145 mg, 1,12 mmol) y HATU (235 mg, 0,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (20 mg, 12,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, c Dc I3) ó 9,22 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,20 (m, 2H), 4,72 (dd, J = 24,8, 9,2 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,90 - 3,67 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+.
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (230)
Figure imgf000128_0001
Etapa 1: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc.-butilo (S1)
A una solución de ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (500 mg, 2,32 mmol) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (464 mg, 3,49 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Luego se añadió 6-bromopiridin-2-amina (440 mg, 2,56 mmol) seguido de DIPEA (899 mg, 6,97 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución ac. de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (790 mg, 92,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco; LC/MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+.
Etapa 2: H idrocloruro de (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (S2)
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (790 mg, 2,14 mmol) y HCl/dioxano (4 M, 10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (535 mg, 92,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC/MS (ESI) m/z: 270 [M+H]+.
Etapa 3: (S)-1-(2-(3-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (230)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo Esquema 81. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,92 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 - 5,09 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 3,77 - 3,54 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,09 - 1,89 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+.
(2S, 4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il) pirrolidin-2-carboxamida (610)
Figure imgf000129_0001
Etapa 1: 4-fluoro-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S, 4R)- terc.-butilo (S2)
A una mezcla de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (69 mg, 0,30 mmol) y 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (50 mg, 0,30 mmol) en d Mf (2 mL) se añadió DIPEA (154 mg, 1,19 mmol) y HAt U (226 mg, 0,60 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (110 mg, 96,4 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco; LC/MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+.
Etapa 2: (2S, 4R)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de 4-fluoro-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S, 4R)-terc.-butilo (110 mg, 0,29 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (80 mg, 98,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC/MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+.
Etapa 3: (2S, 4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(1-(2, 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)pirrolidin-2-carboxam ida (610)
A una mezcla de (2S, 4R)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)pirrolidin-2-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol) y S4 (88 mg, 0,28 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) y HATU (236 mg, 0,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución ac. al 10 % de LiCl y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (60 mg, 37,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,04 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 5,85 - 5,28 (m, 3H), 4,44 - 3,83 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 37,2, 10,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 2H), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 2,49 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 1,93 (m, 2H), 1,75 - 1,47 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 576 [M+H]+.
(1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (611)
Figure imgf000130_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-(1-(2, 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R, 3S, 5R)-terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (1R, 3S, 5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (68 mg, 0,30 mmol) y 1-(2, 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (50 mg, 0,30 mmol) en Dm F (2 mL) se añadió DIPEA (154 mg, 1,19 mmol) y HATU (226 mg, 0,60 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución ac. al 10 % de LiCl y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (65 mg, 58,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 378 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (1R, 3S, 5R)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S3)
A una solución de 3-(1 -(2, 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R, 3S, 5R)-terc.-butilo (65 mg, 0,17 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, 100 % de rendimiento) que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC/MS (ESI) m/z: 278 [M+H]+.
Etapa 3: S íntesis de (1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (611)
A una mezcla de (1R, 3S, 5R)-N-(1 -(2, 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (47 mg, 0,17 mmol) y S4 (53 mg, 0,17 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (109 mg, 0,85 mmol) y HATU (142 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución ac. al 10 % de LiCl y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (25 mg, 25,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, d Ms O-g6) 59,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 5,93 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,06 (m, 2H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,32 - 3,16 (m, 2H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,51(m, 1H), 1,07 - 0,95 (m, 1H), 0,79 - 0,74 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+.
(R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-5-carboxamida (514)
Esquema 85
Figure imgf000131_0001
Etapa 1: (2R, 5R)-2-(((clorometil)dimetilsilil)metil)-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropirazina (S2)
A una solución de (R)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropirazina (500 mg, 2,72 mmol) y bis(clorometil)dimetilsilano (636 mg, 4,08 mmol) en THF (10 mL) bajo una atmósfera de N2 en un baño de hielo seco/acetona se añadió lentamente n-BuLi (1,6 M en hexano, 2 mL, 3,2 mmol) mediante una jeringa de inyección. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición gota a gota de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (100:1 a 30:1) para dar el compuesto del título (640 mg, 77,5 % de rendimiento); LC/MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+.
Etapa 2: H idrocloruro de 2-amino-3-((clorometil)dimetilsilil)propanoato de (R)-metilo (S3)
A una solución de (2R, 5R)-2-(((clorometil)dimetilsilil)metil)-5-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropirazina (0,62 g, 2,04 mmol) en MeOH (4,8 mL) se añadió HCl ac. al 10 % (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (280 mg, 79,4 % de rendimiento) en forma de un jarabe amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa; LC/MS (ESI) m/z: 174 [M+H]+.
Etapa 3: 3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-1,5-dicarboxilato de (R)-1-terc.-butilo 5-metilo (S4)
A una solución de hidrocloruro de propanoato de (R)-metil 2-amino-3-((clorometil)dimetilsililo) (430 mg, 1,75 mmol) y Nal (308 mg, 2,06 mmol) en DCM (6 mL) y Et2O (10 mL) se añadió lentamente DIPEA a través de una jeringa de inyección
a 0 °C. Luego, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (762 mg, 3,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con DCM, la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se lavó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (100:1 a 60:1) para dar el compuesto del título (290 mg, 60,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. m/z (ES+): 274 [M+H]+.
Etapa 4: Ácido (R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-5-carboxílico (S5)
A una solución de 3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-1,5-dicarboxilato de (R)-1 -terc.-butilo 5-metilo (290 mg, 1,06 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (3 mL) se añadió solución ac. de LiOH (2 mL, 1 M) (268 mg, 6,37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl ac. 1 M a pH = ~3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (201 mg, 72,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. m/z (ES+): 260 [M+H]+.
Etapa 5: 5-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidin-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo (S6) A una solución de ácido (R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-5-carboxílico (0,12 g, 0,46 mmol) en 1,2-dicloroetano se añadió 2-etoxiquinolina-1 (2H)-carboxilato de etilo (0,23 g, 0,93 mmol), DIPEA (0,18 g, 1,39 mmol) y 6-bromopiridin-2-amina (80 mg, 0,46 mmol). La reacción se agitó a 90 °C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título (0,15 g, 78,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo; LC/MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+.
Etapa 6: (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-5-carboxamida (S7)
A una solución de 5-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-1-carboxilato de (R)-terc.-butilo (100 mg, 0,24 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a sequedad. El residuo se lavó con Et2Ü para dar el compuesto del título (75 mg, 99,0 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+.
Etapa 7: (R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-5-carboxamida (514)
A una mezcla de (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3,3-dimetil-1,3-azasilolidina-5-carboxamida (40 mg, 0,13 mmol), S8 (44 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (82 mg, 0,64 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (107 mg, 0,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtÜAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (30 mg, 39,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 511,84 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,1 - 7,77 (m, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,90 - 5,57 (m, 2H), 4,94 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 17,6, 13,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,31 (dd, J = 15,2, 10,8 Hz, 1H), 1,05 (dd, J = 15,2, 3,6 Hz, 1H), 0,37 - 0,23 (m, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 606 [M+H]+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-3-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (427) y (2R,3S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (428)
Esquema 86
Figure imgf000132_0001
A una mezcla de compuesto S1 (1 g, 3,12 mmol) en EtOAc (30 mL) se añadió Pd/C (100 mg, al 10 %) y la mezcla de reacción se desgasificó bajo N2 tres veces y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (710 mg, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
Etapa 2: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1R,2S,5S)-terc.-butilo (S3)
A una solución de compuesto S2 (360 mg, 1,56 mmol) en DCM seco (12 mL) se añadió reactivo de Ghosez (228 mg, 1,72 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y 6-bromopiridin-2-amina (270 mg, 1,56 mmol) y DIPEA (609 mg, 4,68 mmol) se añadieron a la mezcla anterior. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:acetato de etilo = 100:0 a 100:1) para dar el compuesto del título (400 mg, 67 % de rendimiento). LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.
Etapa 3: 3-azido-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (S4a) y 4-azido-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,3R,4R)-terc.-butilo (S4b)
A una mezcla de compuesto S3 (307 mg, 0,8 mmol) en DMF (6 mL) se añadió NH4CI (87 mg, 1,6 mmol), H2O (432 mg, 24 mmol) y NaN3 (312 mg, 4,8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua, solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para dar la mezcla del S4a y S4b (228 mg, 67% de rendimiento). LC/Ms (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
Etapa 4: 3-azido-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (S5a)
y 4-azido-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2R,3R,4R)-terc.-butilo (S5b)
A una mezcla de compuesto S4a y S4b (228 mg, 0,534 mmol) en DCM (12 mL) se añadió DAST (260 mg, 1,6 mmol) a -78 °C bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a esta temperatura primero durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se extinguió con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (20 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para dar una mezcla de S5a y S5b (95 mg, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
Etapa 5: (2S,3S,4S)-3-azido-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6a) y (2R,3R,4R)-4-azido-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6b)
A una mezcla de compuesto S5a y S5b (95 mg, 0,222 mmol) en DCM (1 mL) se le añadió TFA (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla se concentró a sequedad para dar una mezcla de S6a y S6b (80 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESl) m/z: 329 (M+H)+.
Etapa 6: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-3-azido-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S8a) y (2R,3R,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-azido-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S8b)
A una mezcla de compuesto S6a y S6b (74 mg, 0,222 mmol), compuesto S7 (76 mg, 0,244 mmol) y DIPEA (87 mg, 0,166 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (169 mg, 0,444 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente temperatura durante la noche. Después de la dilución con EtOAc, la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 100:0 a 50:1) para dar una mezcla de S8a y S8b (101 mg, 72 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESl) m/z: 621 (M+H)+.
Etapa 7: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-3-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (427) y (2R,3S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (428)
A una mezcla de compuesto S8a y S8b (100 mg, 0,16 mmol) en THF/H2O (8,8 mL, 10:1) se añadió PPh3 (84 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 60 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar los compuestos del título 427 (16 mg, 17,1 % de rendimiento) y 428 (5 mg, 5,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 10,85 (s, 1H), 9,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,90 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,00 - 5,30 (m, 2H), 4,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,27 (ddd, J = 30,6, 12,0, 4,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 19,9, 12,5 Hz, 1H), 3,76 - 3,85 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). LC/MS (ESl) m/z: 595 (M+H)+.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5: 10,76 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,95 (m, 2H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,47 - 5,63 (m, 3H), 4,79 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,24 (d, J = 17,8 Hz, 2H), 3,49- 3,54 (m, 1H), 2,62- 2,73 (m, 5H), 2,31 - 2,35 (m, 1H).
(2S,3S,4S)-3-acetamido-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (512) y (2R,3S,4R)-4-acetamido-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (513)
Figure imgf000134_0001
y 4-amino-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2R,3S,4R)-terc-butilo (S2b)
A una mezcla de compuesto S1a y S1b (585 mg, 1,36 mmol) en THF/H2O (30 mL, 5:1) se le añadió PPh3 (500 mg, 1,91 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 70 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar una mezcla de S2a y S2b (500 mg, 91% de rendimiento). LC/MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
Etapa 2: 3-acetamido-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo
(S3a) y 4-acetamido-2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2R,3S,4R)-terc.-butilo (S3b)
A una mezcla del compuesto S2a y S2b (120 mg, 0,3 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadió Et3N (92 mg, 0,9 mmol) y cloruro de acetilo (34 mg, 0,42 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar una mezcla de S3a y S3b (130 mg, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
Etapa 3: (2S,3S,4S)-3-acetamido-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S4a) y (2R,3R,4R)-4-azido-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S4)
A una mezcla de compuesto S3a y S3b (130 mg, 0,29 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla se concentró a presión reducida para dar una mezcla de S4a y S4b (100 mg, 78 % de rendimiento) sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
Etapa 4: (2S,3S,4S)-3-acetamido-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (512) y (2R,3S,4R)-4-acetamido-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-fluoropirrolidina-2-carboxamida (513)
A una solución de compuesto S4a y S4b (100 mg, 0,3 mmol), S5 (100 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (228 mg, 0,6 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad.
El residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar una mezcla de 512 (41 mg, 21 % de rendimiento) y 513 (14 mg, 7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 11,02 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,40 - 8,47 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,91 (m, 2H), 7,71 (t, J = 80 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,20 - 5,39 (m, 1H), 4,80 - 4,96 (m, 2H), 4,28 - 4,40 (m, 1H), 4,06 - 4,14 (m, 1H), 2,64 (d, J = 16,4 Hz, 6H), 1,75 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 11,19 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 5,3 Hz, 2H), 7,71 - 7,78 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,09 - 5,26 (m, 1H), 4,74 (d, J = 23,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,60 (m, 1H), 4,23 - 4,30 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 2,56 - 2,80 (m, 6H), 1,85 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (346)
Figure imgf000135_0001
Etapa 1: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc.-butilo (S2)
A una solución de compuesto S1 (1145 mg, 5 mmol) en DCE (20 mL) se añadió 6-bromopiridin-2-amina (860 mg, 5 mmol), EEDQ (2232 mg, 9 mmol) y DIPEA (1950 mg, 15 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 12:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (208 mg, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.
Etapa 2: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-fluoro-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (S3)
A una mezcla de compuesto S2 (208 mg, 0,54 mmol) en THF (1,5 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (6 mL). La reacción se agitó a 130 °C durante 40 min bajo condiciones de microondas. Luego se extinguió la reacción con NaHCÜ3 ac. y se extrajo con acetato de etilo (30 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 100:0 a 20:1) para dar el compuesto del título (20 mg, 9 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+.
Etapa 3: (2S,3S,4S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-3-hidroxipirrolidin-2-carboxamida (S4)
A una mezcla de compuesto S3 (20 mg, 0,05 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,3 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (20 mg, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
Etapa 4: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (346)
A una solución de compuesto S4 (20 mg, 0,05 mmol), S5 (18 mg, 0,055 mmol) y DIPEA (20 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (38 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con una solución de LiCl al 10 % y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (eluida con CH3CN/agua) para dar el compuesto del título 346 (3 mg, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 10,78 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 - 7, 92 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,04 - 6,14 (m, 1H), 5,66 - 5,85 (m, 2H), 5,20 - 5,25 (m, 1H), 5,07 - 5,13 (m, 1H), 4,67 - 4,74 (m, 1H), 4,52 - 4,62 (m, 1H), 4,09 - 4,17 (m, 1H), 2,67 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 596 (M+H)+.
(2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-3-metoxipirrolidina-2-carboxamida (393)
Figure imgf000136_0001
Etapa 1: 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1R,2S,5S)-dibencilo y 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,2S,5R)-dibencilo (S2)
A una mezcla de compuesto S1 (10,5 g, 31,16 mmol) en DCE (120 mL) se añadió m-CPBA (7 g, 40,5 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con solución ac. de Na2S2O3 (al 20 %, 200 mL) y se extrajo con DCM (200 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 20:1) para dar el compuesto del título S2 (5 g, 45 % de rendimiento) y el compuesto S2a (1,8 g, 17 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
Etapa 2: 4-fluoro-3-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,3S,4S)-dibencilo (S3)
A una mezcla de compuesto S2 (550 mg, 1 mmol) en THF (1 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (5 mL). La reacción se agitó a 130 °C durante 3 h en un reactor de microondas. La reacción se extinguió con solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (30 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH= 100:0 a 20:1) para dar el compuesto del título (430 mg, 73 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.
Etapa 3: 4-fluoro-3-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,3S,4S)-dibencilo (S4)
A una mezcla de compuesto S3 (430 mg, 1,15 mmol) en DMF seca (10 mL) se añadió NaH (48 mg, 1,21 mmol) en porciones a 0 °C y la reacción se agitó durante 30 min. Después de la adición de MeI (654 mg, 4,6 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otros 30 min. La reacción se extinguió con solución ac. de LiCl (al 10%, 40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 10:1) para dar el compuesto del título S5 (430 mg, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
Etapa 4: Hidrobromuro de 4-fluoro-3-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S,4S)-bencilo (S5)
Compuesto S4 (400 mg, 1,03 mmol) se añadió a una solución de HBr/AcOH (20 mL, al 18 %, p/p) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se lavó con Et2O (20 mL), se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (310 mg, 90,0 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
Etapa 5: 4-fluoro-3-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,3S,4S)-2-bencilo 1-terc.-butilo (S6)
A una mezcla de compuesto S5 (295 mg, 1,16 mmol) y Boc2O (381 mg, 1,76 mmol) en DCM (10 mL) se añadió DIPEA (454 mg, 3,5 mmol) y DMAP (10 mg, cantidad cat.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (30 mL X 2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 40:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (290 mg, 89 % de rendimiento). LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
Etapa 6: Ácido (2S,3S,4S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoro-3-metoxipirrolidina-2-carboxílico (S7)
A una solución de compuesto S6 (280 mg, 1 mmol) en THF (10 mL) se añadió Pd/C (50 mg, al 10 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un globo de H2. Luego la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (200 mg, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
Etapa 7: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (S8)
A una mezcla de compuesto S7 (20 mg, 0,08 mmol) en DCM seco (8 mL) se añadió 1 -cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina
(12 mg, 0,088 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 y la reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, seguido de adición de 6-bromopiridin-2-amina (28 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (42 mg, 0,32 mmol). Luego, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución ac. saturada de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante pre-TLC para dar el compuesto del título (30 mg, 88 % de rendimiento).LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+.
Etapa 8: (2S,3S,4S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-3-metoxipirrolidin-2-carboxamida (S9)
A una mezcla de compuesto S8 (30 mg, 0,072 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (31 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/ MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Etapa 9: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-3-metoxipirrolidina-2-carboxamida (393)
A una solución de compuesto S8 (30 mg, 0,072 mmol), S9 (25 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (29 mg, 0,216 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (55 mg, 0,144 mmol). Lo resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución al 10% ac. de LiCl y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (eluida con CH3CN/agua) para dar el compuesto del título (2 mg, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5: 10,98 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 25,6 Hz, 2H), 5,46 - 5,53 (m, 1H), 5,34- 5,40 (m, 1H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,11 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+.
Acetato de (2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-3-ilo (452)
Esquema 90
Figure imgf000138_0001
Etapa 1: Ácido (1S,2S,5R)-3-(terc.-butoxicarbonil)-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 carboxílico (S2) A una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 2,3-dicarboxilato de (1S,2S,5R)-2-bencil 3-terc-butilo (2,0 g, 6,26 mmol) en EtOAc (20 mL) se añadió Pd/C (200 mg, al 10 %) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de H2 durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,4 g, 97,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 2: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc.-butilo (S3)
A una solución de ácido (1S,2S,5R)-3-(terc-butoxicarbonil)-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 2-carboxílico (400 mg, 1,75 mmol), se añadió 6-bromopiridin-2-amina (330 mg, 1,92 mmol) en DCE (10 mL) y EEDQ (865 mg, 3,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (160 mg, 23,8 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo.
Etapa 3: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluor-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-terc-butilo (54)
Una solución de 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc.-butilo (200 mg, 0,52 mmol) en THF (0,05 mL) se añadió Et3N-3HF (841 mg, 5,2 mmol) en un tubo sellado. Luego, la reacción se agitó a 135 °C durante 30 minutos. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 8:1 a 4:1) para dar el compuesto del título (46 mg, 21,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4: 3-acetoxi-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (55)
A una mezcla de 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (45 mg, 0,11 mmol), TEA (26 mg, 0,24 mmol) y DMAP (1,2 mg, 0,01 mmol) en DCM (3 mL) se añadió cloruro de acetilo (14,5 mg, 0,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por pre-TLC (PE:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del título (22 mg, 41,5 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 5: Acetato de (2S,3S,4S)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-3-ilo (S6)
A una solución de 3-acetoxi-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de (2S,3S,4S)-terc.-butilo (22 mg, 0,049 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,5 mL) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (20 mg, 100 % de rendimiento), que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 6: Acetato de (2S,3S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-3-ilo (S7)
Una mezcla de compuesto S6 (22 mg, 0,05 mmol), S7 (17,1 mg, 0,055 mmol), HATU (28,5 mg, 0,075 mmol) y DIPEA (0,03 mL, 0,15 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (8,6 mg, rendimiento de 27,0%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dS) 5: 11,04 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,92 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 2,66 (d, J = 13,7 Hz, 6H), 1,94 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 638 (M+H)+.
(1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (392) y (1S,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (383)
Figure imgf000139_0001
Etapa 1: (3S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2)
A una solución de compuesto S1 (50 mg, 0,12 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,5 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título S2 (50 mg, 100 % de rendimiento), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 2: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (392) y (1 S,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (383)
A una mezcla de compuesto S2 (40 mg, 0,13 mmol), S3 (40 mg, 0,13 mmol) y HATU (74 mg, 0,2 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (51 mg, 0,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar 392 (5,6 mg, 7,1 % de rendimiento) y 383 (3,9 mg, 4,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,94 (d, J = 26,7 Hz, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,56 - 5,44 (m, 2H), 4,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 21,1 Hz, 7H), 2,22 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, 1H), 1.,8 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,06 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1H), 0,88 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,02 (d, J = 19,7 Hz, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,58 - 2,46 (m, 2H), 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 6,2 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (416) y (1S,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (417)
Esquema 92
Figure imgf000140_0001
Etapa 1: 3-metil-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (3S)-2-terc.-butilo (S2)
A una solución del compuesto S1 (180 mg, 0,66 mmol) en THF (5 mL) se añadió NaH (65 mg, 1,65 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió Mel (280 mg, 2,0 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó a 0 °C durante otras 2 h. La reacción se extinguió con solución ac. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó en una columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (140 mg, 74 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: Ácido (3S)-2-(terc.-butoxicarbonil)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (S4) A una solución del compuesto S2 (140 mg, 0,49 mmol) en THF (2 mL) se añadió solución ac. de LiOH (1 mL, 1 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se acidificó añadiendo solución ac. de HCl 1 N a pH ~3. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título (120 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 3-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (3S)-terc.-butilo (S5)
A una solución del compuesto S3 (120 mg, 0,44 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (77 mg, 0,44 mmol) y EEDQ (217 mg, 0,88 mmol) en 1,2-DCE (5 mL) se añadió DIPEA (170 mg, 1,32 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (55 mg, 29,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4: (3S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S6)
A una solución del compuesto S4 (30 mg, 0,073 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (30 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación. Etapa 5: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (416) y (1 S,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (417) A una solución del compuesto S5 (30 mg, 0,73 mmol), S6 (22,6 mg, 0,73 mmol) y HATU (41,8 mg, 0,11 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (18,7 mg, 0,145 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar 416 (5,5 mg, 12,2 % de rendimiento) y 417 (3,1 mg, 6,86% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 8,91 (s, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,74 - 4,71 (m, 1H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,72 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 2,32 (dd, J = 13,8, 9,1 Hz, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 619 (M+H)+.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,93 (d, J = 19,8 Hz, 3H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,57 - 5,42 (m, 2H), 5,06 - 4,94 (m, 1H), 3,66 - 3,52 (m, 2H), 3,42 - 3,21 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,56 (dd, J = 13,2, 2,6 Hz, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 1,27 - 1,21 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,2 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 619 (M+H)+.
(3S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-5-(aminometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (454)
Figure imgf000141_0001
Etapa 1: 3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (3S)-terc.-butilo (S2)
A una solución del compuesto S1 (90 mg, 0,22 mmol), isoindoIina-1,3-diona (32 mg, 0,22 mmol) y PPh3 (175 mg, 0,66 mmol) en THF (3 mL) se añadió gota a gota DIAD (133 mg, 0,66 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (110 mg, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 2: (3S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S3)
A una solución del compuesto S2 (110 mg, 0,20 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (120 mg, 100 % de rendimiento), que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 3: (3S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S4)
A una mezcla del compuesto S3 (110 mg, 0,2 mmol), S4 (65 mg, 0,2 mmol) y HATU (91,2 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (108 mg, 0,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por columna de gel de sílice eluida con (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (80 mg, 54 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: (3S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-5-(aminometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (454)
A una solución del compuesto S5 (80 mg, 0,11 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,2 mL, 85 %). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y el producto bruto se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (3,6 mg, 5,4 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,01 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 13,7, 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 28,0, 6,4 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 36,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 19,2, 15,6 Hz, 7H), 2,38 (dd, J = 13,7, 3,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,16 (m, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (577) y (1S,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (578)
Figure imgf000142_0001
Etapa 1: 5-(aminometil)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (3S)-terc.-butilo (S2)
A una solución del compuesto S1 (190 mg, 0,35 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,5 mL, 85 %). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con (DCM/MeOH= 50 / 1) para dar el compuesto del título (140 mg, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+. Etapa 2: 5-(aminometil)-3-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (3S)-terc.-butilo (S3)
A una solución del compuesto S2 (140 mg, 0,34 mmol) en MeOH (5 mL) se le añadió NaBH3CN (43 mg, 0,68 mmol) y solución acuosa de formaldehído al 15% (0,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con DCM/MeOH = 30/1 para dar el compuesto del título (90 mg, 68% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+. Etapa 3: (3S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S4) A una solución del compuesto S3 (90 mg, 0,20 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (85 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (577) y (1S,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (578)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 92.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 6,2, 2,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,72 (d, J = 20,9 Hz, 7H), 2,48 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,44 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00 (s, 2H), 8,54 (dt, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 16,3, 8,2 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 1,3 Hz, 2H), 7,61 (dt, J = 9,1,8,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,4, 7,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 17,1,3,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 38,9, 13,3 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,86 -2,55 (m, 13H), 2,43 (ddd, J = 34,6, 13,6, 4,1 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,36 - 1,23 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+.
(2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-(aminometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (395)
Esquema 95
Figure imgf000143_0001
Etapa 1: Éster 2-bencílico éster 1-terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-azidometil-4-fluoro-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (S2)
A una solución de éster 2-bencílico éster 1-terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (950 mg, 2,7 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TEA (0,75 mL, 5,4 mmol) y una solución de MsCl (371 mg, 3,2 mmol) en DCM (2 mL) a 0 °C. Luego, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (30 mL) y se extrajo con DCM (3 X 20 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto S2 (1,0 g, bruto), que se llevó adelante sin purificación ulterior.
Etapa 2: 4-(azidometil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1-terc.-butilo (S3)
A una solución de éster 2-bencílico éster 1-terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-azidometil-4-fluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (950 mg, 2,2 mmol) en DMF (30 mL) se añadió NaN3 (900 mg, 13,2 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 15: 1 a 5: 1) para dar el compuesto S3 (690 mg, 83,0 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 3: Ácido (2S,4R)-4-(azidometil)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (S4)
A una solución de 4-(azidometil)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1 -terc.-butilo (690 mg, 1,8 mmol) en MeOH (8 mL) se añadió una solución 1M ac. de NaOH (3,6 mL, 3,6 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (15 mL) y los componentes volátiles se eliminaron
a presión reducida. El residuo se lavó con Et2O (2 X 10 mL) y se acidificó con HCl 2 N a pH ~3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto S4 (480 mg, 92,5 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 4: 4-(azidometil)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (S5)
Una mezcla de ácido (2S,4R)-4-(azidometil)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (480 mg, 1,67 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (316 mg, 1,84 mmol), DIPEA (539 mg, 4,18 mmol) y EEDQ (825 mg, 3,34 mmol) en DCE (10 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAC = 20:1 a 4:1) para dar el compuesto S5 (510 mg, 69,1 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 5: (2S,4R)-4-(azidometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una solución de 4-(azidometil)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (200 mg) en DCM (3,0 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el compuesto S6 (180 mg, 100 % de rendimiento), que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 6: (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-(azidometil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S8)
Una mezcla de (2S,4R)-4-(azidometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (180 mg, 0,47 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (161 mg, 0,52 mmol), HATU (270 mg, 0,71 mmol) y DIPEA (0,24 mL, 1,41 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 80:1 a 60:1) para dar S8 (200 mg, rendimiento de 67,1 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 511,02 (s, 1H), 9,03 (s, 2h), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), ,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 1H), 2,66 (d, J = 15,0 Hz, 6H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,17 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 635 (M+H)+.
Etapa 7: (2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-(aminometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (395)
A una solución de (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-(azidometil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,16 mmol) en THF (3 mL) se añadió PPh3 (50 mg, 0,19 mmol) y agua (0,3 mL) a 0 °C. Luego, la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante la noche. La mezcla se repartió con EtOAc y agua, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar S9 (10 mg, 10,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 511,01 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, H), 7,86 (s, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,07 (d, J = 18,6 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 609 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidina-2-carboxamida (400)
Esquema 96
Figure imgf000144_0001
Etapa 1: Ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (S2)
A una solución de 4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1-terc.-butilo (115 mg, 0,25 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió una solución ac. de NaOH 1 M (0,5 mL, 0,5 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (15 mL) y los componentes volátiles se separaron a presión reducida. El residuo se lavó con Et2O (2 x 10 mL) y se acidificó con HCl 2 N hasta pH ~3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 15 mL) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (62 mg, 64,0 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 2: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (S3)
Una mezcla de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico
(62 mg, 0,16 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (31 mg, 0,18 mmol), DIPEA (53 mg, 0,41 mmol) y EEDQ (79 mg, 0,32 mmol) en DCE (3 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:A = 20:1 a 4:1) para dar el producto deseado (51 mg, 58,9% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S4)
A una solución de 4-(azidometil)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato de (2S,4R)-tercbutilo (50 mg, 0,092 mmol) en DCM (3,0 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (50 mg, 100 % de rendimiento), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 4: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una mezcla de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-(((terc.-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), S6 (40 mg, 0,13 mmol) y hAt U (68 mg, 0,18 mmol) en DMF ( 2 mL) se añadió DIPEA (0,06 mL, 0,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (80 mg), que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidina-2-carboxamida (400)
A una solución de éster 2-bencílico éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc.-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxílico (80 mg) en THF (2 mL) a temperatura ambiente se añadió TBAF 1 M en THF (0,12 mL, 0,12
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se vertió en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el producto deseado (20 mg, 27,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-0 6 ) 511,00 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,01 (m, 2H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,24 - 2,09 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxamida (415 )
Figure imgf000145_0001
Etapa 1: 4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1-terc.-butilo (S2)
BAST (400 mg, 1,81 mmol) se añadió a una solución de 4-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1 -terc.-butiol (160 mg, 0,45 mmol) en CHCh (5 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para dar el producto deseado (120 mg, 75,1 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 2: Ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (S3)
A una solución de 4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1 -terc.-butilo (120 mg, 0,34 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió solución ac. de NaOH 1 M (0,68 mL, 0,68 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se lavó con Et2O (2 X 10 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N hasta pH ~3 y se extrajo con EtOAc (2 X 15 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (82 mg, 90,9% de rendimiento) en forma de una aceite ligero.
Etapa 3: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (S4)
A una mezcla de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (82 mg, 0,31 mmol), se añadió 6-bromopiridin-2-amina (90 mg, 0,34 mmol) en DCE (4 mL) se añadió DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) y
EEDQ (153 mg, 0,62 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=15:1 a 5:1) para dar el producto deseado (85 mg, 65,2 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 4: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una solución de 4-(azidometil)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (80 mg, 0,19 mmol) en DCM (3,0 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (90 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxamida (416)
A una mezcla de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxamida (80 mg, 0,25 mmol), S6 (93,3 mg, 0,30 mmol), HATU (143 mg, 0,38 mmol) en DMF (4 mL) se añadió DIPEA (0,12 mL, 0,75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto deseado (40 mg, 26,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 511,04 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,86 (d, J = mdd, J = 19,8, 12,1 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,61 -2,55 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoro-4-(fluorometil)pirrolidina-2-carboxamida (511)
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 97 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 510,51 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 - 5,81 (m, 1H), 5,62 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 626 (M+H)+
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (418)
Esquema 99
Figure imgf000147_0001
Etapa 1: Éster 2-bencílico éster terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxitiocarboniloximetil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (S2)
A una solución de 4-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de ((2S,4R)-2-bencilo 1 -terc.-butilo (165 mg, 0,47 mmol) en DCM (5 mL) se añadió 4-fluorofeniltionocloroformiato (133,6 mg, 0,71 mmol) y DMAP (172,3 mg, 1,41 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con HCl ac. 0,5 M (10 mL), agua (10 mL) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=20:1 a 10:1) para dar el producto deseado (167 mg, 70,0% de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 2: Éster 2-bencílico éster 1-terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (S3)
A una solución de éster 2-bencílico éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-(4-fluorofenoxitiocarboniloximetil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (167 mg, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se añadió 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (27 mg, 0,16 mmol) y tris(trimetilsilil)silano (122 mg, 0,77 mmol). La reacción fue a 105 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1 a 50:1) para dar el producto deseado (85 mg, 76,4 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 3: Éster -terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (S4)
A una solución de éster 2-bencílico éster -terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-metil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (85
mg, 0,25 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió solución ac. de NaOH 1 M (0,50 mL, 0,50 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (5 mL) y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se lavó con Et2O (2 X 5 mL). La capa de agua se acidificó con HCl ac. 2 N a pH ~3 y se extrajo con EtOAc (2 X 10 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (60 mg, 95,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 4: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (S5) Una mezcla de éster 1 -terc.-butílico del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (46 mg, 0,27 mmol), DIPEA (77,5 mg, 0,6 mmol) y EEDQ (118 mg, 0,48 mmol) en DCE (3 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1 a 5:1) para dar el producto deseado (55 mg, 57,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (S6)
A una solución de 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (55 mg, 0,137 mmol) en DCM (3,0 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (50 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 6: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-metilpirrolidin-2-carboxamida (418)
A una mezcla de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-metilpirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,17 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (56 mg, 0,18 mmol) y HATU (99 mg, 0,26 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (0,08 mL, 0,51 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el producto deseado (11 mg, 10,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,99 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,75 -4,63 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,62 (d, J = 20,9 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 594 (M+H)+
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxamida (419)
Figure imgf000148_0001
Etapa 1: 4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1-terc.-butilo (S1)
A una solución de 4-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-benciol 1 -terc.-butilo (90 mg, 0,25 mmol) en DCM (3 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de plata (103 mg, 0,40 mmol) y 2,6-di-terc.-butilpiridina (105 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C (temperatura externa) y se añadió lentamente Mel (72 mg, 0,51 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 1,5 h y luego a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla
se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1 a 5:1) para dar el producto deseado (50 mg, 54,5 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero. Etapa 2: Ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico (S2) Una solución de 4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1 -terc.-butilo (50 mg) en THF (3 mL) se desgasificó bajo una atmósfera de N2 y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (28 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 3: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (S3)
A una mezcla de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico (28 mg, 0,10 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (19,1 mg, 0,11 mmol) en DCE (3 mL) se añadió DIPEA (26 mg, 0,2 mmol) y EEDQ (49,4 mg, 0,20 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1 a 5:1) para dar el producto deseado (32 mg, 74,2 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 4: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxamida (S4)
A una solución de 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (32 mg) en DCM (1,0 mL) se añadió TFA (0,3 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (32 mg, 100 %) que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Etapa 5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxamida (419)
A una mezcla de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxamida (41 mg, 0,12 mmol), S6 (42,2 mg, 0,14 mmol) y HATU (68,4 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (0,06 mL, 0,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el producto deseado (8 mg, 10,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,01 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,67 (d, 6H), 2,57 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 624 (M+H)+ (1 R,2S,5S)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (413)
Figure imgf000149_0001
3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1R,2S,5S)-2-bencilo 3-terc.-butilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,2R,5R)-2-bencilo 3-terc.-butilo (S2)
A una mezcla de S1 (6,5 g, 35,5 mmol) y TMEDA (8,5 mL, 56,8 mmol) en THF seco (130 mL) se añadió solución de sec.-BuLi (53,2 mL, 53,2 mmol, 1 M) a -60 °C durante 20 min bajo una atmósfera de N2. Después de 3 h a -65 °C, se purgó gas CO2 seco a través de la mezcla de reacción durante 20 min. La reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de 150 mL de agua a -60 °C. La mayor parte del THF se destiló y la fase acuosa se lavó dos veces con 150 mL de MTBE. A la fase acuosa se añadió solución acuosa de KHSO4 al 25 % hasta que el pH < 3 y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentró para dar un residuo (2,9 g).
El residuo se disolvió con MeCN (60 mL), K2CO3 (3,5 g, 25, 6 mmol) y BnBr (3,3 g, 19,2 mmol) se añadieron a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:acetona = 80:1 a 10:1) para dar un producto racémico, que se purificó mediante HPLC quiral preparativa para dar el producto deseado S2 (1,9 g, 16,8 % de rendimiento) y S2a (1,9 g, 16,8 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. Condición de HpLC quiral: OJ-H (150 X 4,6 mm, 5 um), columna, hexano/EtOH=95/5, tiempo de retención: S2 = 3,74 min, S2A = 4,59 min.
Etapa 2: Ácido (1R,2S,5S)-3-(terc.-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (S3)
A una solución del compuesto S2 (1,5 g, 4,7 mmol) en MeOH (25 mL) se añadió Pd/C (140 mg, al 10 % en peso). La mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para dar el producto deseado (1,05 g, 98% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 2-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1R,2S,5S)-terc.-butilo (S4)
A una mezcla del compuesto S3 (500 mg, 2,2 mmol), 6-bromopir¡d¡n-2-amina (460 mg, 2,65 mmol) y EEDQ (1,1 g, 4,4 mmol) en 1,2-DCE (10 mL) se añadió DIPEA (850 mg, 6,6 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice (eluida con EtOAc/PE=1/3) para dar el producto deseado (510 mg, 60,6 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 4: N-(6-bromopiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (S5)
A una solución del compuesto S4 (200 mg, 0,52 mmol) en DCM (6 mL) se añadió TFA (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el producto deseado (210 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 5: 3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (413)
A una solución del compuesto S5 (200 mg, 0,71 mmol), S6 (220 mg, 0,71 mmol) y HATU (323 mg, 0,85 mmol) en DMF (5 mL) se añadió DIPEA (274 mg, 2,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (70 mg, 17% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H r Mn (400 MHz, DMSO) 5 10,87 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 2,65 (t, J = 12,9 Hz, 6H), 1,94 (d, J = 45,5 Hz, 2H), 0,90 - 0,64 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+H)+.
(1S,2R,5R)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (414)
Esquema 102
Figure imgf000150_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 101 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 10,85 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,65 - 5,53 (m, 2H), 4,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,8, 5,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 13,0 Hz, 6H), 1,99 (dd, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 0,81 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 0,77 - 0,69 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+H)+
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (488)
Esquema 103
Figure imgf000151_0001
Etapa 1: 2-(6-bromo-3-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1R,2S,5S)-terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (1R, 2S, 5S)-3-(terc.-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxílico (0,19 g, 0,84 mmol) en 1,2-dicloroetano se añadió 2-etoxiquinolina-1 (2H)-carboxilato de etilo (0,35 g, 1,40 mmol), DIPEA (0,36 g, 2,8 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (80 mg, 0,46 mmol). La reacción se agitó a 90 °C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (100:1 a 30:1) para dar el producto deseado (0,12 g, 43,0 % de rendimiento); LC/MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+
Etapa 2: Sal TFA (1R, 2S, 5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (S3)
A una solución de 2-(6-bromo-3-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1R, 2S, 5S)-terc.-butilo (120 mg, 0,30 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se lavó con Et2O para dar el producto deseado (85 mg, 94,9 % de rendimiento); LC/ MS (ESI) m/z: 296[M+H]+.
Etapa 3: (1 R,2S,5S)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo3-metilpiridina-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (488)
A una solución de (1R, 2S, 5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (85 mg, 0,29 mmol), S4 (98 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (186 mg, 1,44 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (241 mg, 0,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (50 mg, 29,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5: 10,35 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,76 - 5,47 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 3,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,16 -2,05 (m, 4 H), 2,00 - 1,83 (m, 1H), 0,96 - 0,56 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 588 [M+H]+.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (372)
Figure imgf000152_0001
A una solución de compuesto S1 (43 mg, 0,11 mmol), S2 (34 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (57 mg, 0,44 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (83 mg, 0,22 mmol), luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (19 mg, 29,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-0 6 ) 5 10,78 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 3,65 -3,60 (m, 1H), 2,65 (t, J = 14,7 Hz, 6 H), 2,45 (s, 1H), 1,99 (dd, J = 13,3, 5,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,97 (d, J = 3,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+ (1S,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (382)
Figure imgf000152_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 104 a partir de materiales de partida apropiados. . 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,99 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 34, 16,4 Hz, 2H), 4,99 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,15 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 0,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+.
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (480)
Esquema 106
Figure imgf000153_0001
Etapa 1: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S2)
A una mezcla de compuesto S1 (100 mg, 0,25 mmol) y 5-bromopirimidin-2-amina (47,8 mg, 0,27 mmol) en DMF/agua 5 mL/1,5 mL) se añadió K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y se añadió Pddppf (15 mg, 0,018 mmol) bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2
durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se lavó tres veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo solución ac. de HCl 1 N a pH ~3 y la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con agua, se secó al vacío para dar el compuesto del título (56 mg, 71,9 % de rendimiento) en forma de un sólido gris. LC/MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+ Etapa 2: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (480)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 104 a partir de materiales de partida apropiados. . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,78 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 -7,69 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,93 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 16,9 Hz, 3H), 2,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,27 (d, J = 23,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 3,9 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (486)
Esquema 107
Figure imgf000153_0002
Etapa 1: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S2)
A una mezcla de compuesto S1 (100 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-2-metoxipirimidina (51 mg, 0,27 mmol) en DMF/agua (5 mL/1,5 mL) se añadió K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol). La reacción se desgasificó bajo una atmósfera de N2 durante tres veces y se añadió Pddppf (15 mg, 0,018 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se lavó tres veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó mediante la adición de solución ac. de HCl 1 N a pH = ~3 y la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (49 mg, 60,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+
Etapa 2: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (486)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 104 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 11,15 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,1,5,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 3H), 2,47 (s, 1H), 2,04 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 1,37- 1,27 (m, 3H), 1,28-1,15 (m, 1H), 1,03 - 0,93 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxamida (484)
Esquema 108
Figure imgf000154_0001
A una solución de compuesto S1 (2 g, 7,11 mmol) en THF (15 mL) se añadió una solución de MeONa/MeOH (1,2 mL, 6,05 mmol, 1,3 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con (PE/Acetona = 30/1) para dar el compuesto del título (1,45 g, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Etapa 2: 6-bromo-N-(terc.-butil)-4-metoxipiridin-2-amina (S3)
A una solución del compuesto S2 (500 mg, 1,87 mmol), BINAP (58 mg, 0,09 mmol), 2-metilpropan-2-amina (205 mg, 2,81 mmol) y t-BuONa (450 mg, 3,75 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0,09 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluida con PE/acetona = 5/1 para dar el compuesto del título (150 mg, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. Etapa 3: sal TFA de 6-bromo-4-metoxipiridin-2-amina 4 (S4)
Una solución de compuesto S3 (100 mg, 0,38 mmol) en TFA (3 mL) se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (90 mg, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 4: 3-((6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1 R,3S,5R)-terc.-butilo (S5)
A una solución del compuesto S4 (70 mg, 0,34 mmol), ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (83 mg, 0,34 mmol) y EEDQ (170 mg, 0,69 mmol) en 1,2-DCE (5 mL) se añadió DIPEA (135 mg, 1,02 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 h y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con (EtOAc/PE = 1/3 a 1/1) para dar el compuesto del título (90 mg, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 5: Sal TFA de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S6)
A una solución del compuesto S5 (90 mg, 0,21 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (95 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación. Etapa 6: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridina-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (484)
A una solución del compuesto S6 (89 mg, 0,21 mmol), S7 (80 mg, 0,26 mmol) y HATU (120 mg, 0,31 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (80 mg, 0,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice con PE/Acetona = 2/1 para dar el compuesto del título (46 mg, 35,4% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 5: 10,73 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,0, 5,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 13,4 Hz, 6H), 2,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 13,3, 5,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,97 (d, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 618 (M+H)+
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (485)
Figure imgf000155_0001
Etapa 1: 2-bromo-5-metilpiridina 1-óxido (S2)
A una mezcla de 2-bromo-5-metilpiridina (4,0 g, 23,3 mmol) en CHCta (20 mL) se añadió m-CPBA (5,2 g, 29,8 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con solución acuosa de NaOH al 5 % y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 100:0 a 100:1) para dar el compuesto del título (3,1 g, 71 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
Etapa 2: 6-bromo-N-terc.-butil-3-metilpiridin-2-amina (S3)
A una solución de 2-bromo-5-metilpiridina 1-óxido (1,18 g, 6,28 mmol) en tolueno (22 mL) se añadió gota a gota 2-metilpropan-2-amina (3,21 g, 44 mmol) y una solución de anhídrido 4-metilbencenosulfónico (6,76 g, 20,74 mmol) en DCM (48 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE:EtOAc = 30:1) para dar el compuesto del título (280 mg, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
Etapa 3: Trifluoroacetato de 6-bromo-3-metil-2-aminopiridinio (S4)
A una mezcla de 6-bromo-N-terc.-butil-3-metilpiridin-2-amina (280 mg, 1,15 mmol) en DCE (1 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se calentó a 90 °C durante 25 min en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en Et2O/PE para dar el compuesto del título (340 mg, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 187 (M+H)+.
Etapa 4: 3-(6-bromo-3-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1 R,3S,5R)-terc.-butilo (S5)
A una solución de compuesto ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (186 mg, 0,77 mmol), compuesto S5 (230 mg, 0,77 mmol) y EEDQ (384 mg, 1,54 mmol) en DCE (20 mL) se añadió DIPEA (410 mg, 3,08 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (220 mg, 72,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
Etapa 5: (1 R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S6)
A una mezcla del compuesto S6 (220 mg, 0,56 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (220 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
Etapa 6: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (485)
A una solución de S7 (168 mg, 0,54 mmol), compuesto S8 (220 mg, 0,54 mmol) y DIPEA (210 mg, 1,62 mmol) en DMF (10 mL) se añadió HATU (412 mg, 1,08 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (eluida con CH3CN/agua) para dar el compuesto del título (71 mg, 21,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,29 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,53 - 2,59 (m, 1H), 2,00 - 2,09 (m, 4H), 1,33 (s, 3H), 0,98 - 1,07 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+.
1-(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-carboxamida (473)
Figure imgf000156_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 110 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 9,10 (s, 2H), 8,43 (d, J = 48,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,92 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,98 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,94 (m, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,44 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 524 (M+H)+.
5-(2-metilpirazolo[1,5-a[pirimidin-6-il)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (691)
Figure imgf000156_0002
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Esquema 110 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dS) 5: 10,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 1H), 7,86 - 7,46 (m, 4H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 17,2, 7,2 Hz, 1H), 4,73 - 4,38 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,93 - 1,66 (m, 3H), 1,60 - 1,27 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+.
1 -(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(piridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxamida (501)
Esquema 113
Figure imgf000157_0001
A una mezcla de S1 (200 mg, 0,5 mmol), 3-bromopiridina (95 mg, 0,6 mmol) y K2CO3 (138 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,025 mmol). La reacción se desgasificó bajo N2 tres veces y se agitó a 120 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluida con DCM/MeOH = 50/1 a 20:1) para dar el compuesto del título (110 mg, 62,6 % de rendimiento) en forma de un sólido gris.
LCMS: LC/ MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+
Etapa 2: sal TFA del ácido 2-(3-carbamoil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-1-il)acético (S3)
A una solución del compuesto S2 (100 mg, 0,28 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (105 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LCMS: LC/m S (ESI) m/z: 296 [M+H]+
Etapa 3: 1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(piridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida (501)
A una solución del compuesto S3 (50 mg, 0,127 mmol), S4 (34,1 mg, 0,127 mmol) y HATU (72 mg, 0,19 mmol) mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (65,6 mg, 0,51 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (11 mg, 17,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H Rm N (400 Mhz , Dm So -o6) 5: 10,43 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 - 7,69 (m, 4H), 7,66 - 7,38 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 31,3, 7,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 17,1,6,4 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,80 (d, J = 105,1 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 17,9 Hz, 3H), 2,10 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,89- 1,65 (m, 3H), 1,62 - 1,27 (m, 2H). LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 509 [M+H]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-carboxamida (490)
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 113 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,49 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,00-8,07 (m, 3H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,54-7,68 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44-5,49 (m, 1H), 5,18-5,22 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,48-1,57 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 523 (M+H)+.
5-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (730)
Figure imgf000158_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 113 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,43 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,40 (m, 4H), 6,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 17,2, 8,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,58-4,43 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1,80 - 1,61 (m, 3H), 1,60 - 1,40 (m, 2H); LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 539 [M+H]+.
5-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (498)
Esquema 116
Figure imgf000159_0001
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Esquema 113 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5: 10,42 (s, 1H), 8,21 - 8,25 (dd, J = 14,4, 1,6 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,81-7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,60-7,64 (t, 1H), 7,45-7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 6,92-6,94 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,58-6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11-6,15 (ancho, 2H), 5,34-5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,07- 5,13 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,08-2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,41 -1,48 (m, 2H). LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+.
5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (500)
Esquema 117
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 113 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 9,08 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,00 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 14,3, 6,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,96 (d, 1H), 2,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 10,6 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+o
1 -(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(quinolin-7-il)-1 H-indol-3-carboxamida (499)
Esquema 118
Figure imgf000160_0001
A una solución de compuesto S1 (1 g, 6,8 mmol) en H2O (15 mL) se añadió NaOH (544 mg, 13,6 mmol) y ácido sulfámico (1,32 g, 13,6 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (1 g, bruto) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 5-bromo-1,2,3-triazina (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 g, bruto) en DCM (15 mL) y agua (5 mL) se añadió NaIO4 (2 g, 9,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluida con EtOAc/PE = 1/5) para dar el compuesto del título (710 mg, 65,2 % de rendimiento) en forma de un sólido púrpura. Etapa 3: 3-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (S4)
A una solución de compuesto S3 (400 mg, 2,5 mmol) en CHCh (10 mL) se añadió 1 -(ciclopent-1 -en-1 -il)pirrolidina (516 mg, 3,8 mmol). La reacción se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluida con EtOAc/PE = 1/10) para dar el compuesto del título (170 mg, 34,3 % de rendimiento) en forma de un sólido gris.
Etapa 4: 2-(3-carbamoil-5-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S6) A una mezcla de compuesto S4 (160 mg, 0,81 mmol), S5 (150 mg, 0,38 mmol) y K2CO3 (155 mg, 1,1 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (2 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,025 mmol). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y la reacción se agitó a 110 °C bajo una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con DCM/MeOH = 50/1) para dar el compuesto del título (90 mg, 60,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+H) .
Etapa 5: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il)-1H-indol-1-il)acético (S7)
A una solución del compuesto S6 (30 mg, 0,08 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto S7 (30 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación como una sal de TFA. LC/MS (ESI) m/z: 336 (M+H) .
Etapa 6: 5-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il)-1 -(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (535)
A una solución del compuesto S7 (30 mg, 0,08 mmol), S8 (20 mg, 0,08 mmol) y HATU (45 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (32 mg, 0,25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (8 mg, 16 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-afe) ó 10,43 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,03 -7,95 (m, 1H), 7,89 - 7,69 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 24,0, 21,8, 8,5 Hz, 2H), 7,07 - 6,90 (m, 2H), 5,35 (dd, J = 41,9, 18,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,06 (m, 1H), 4,65 - 4,45 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,96 (dt, J = 18,2, 7,5 Hz, 4H), 2,66 (s, 1H), 2,40 (d, J = 17,8 Hz, 3H), 2,11 (p, J = 7,5 Hz, 3H), 1,85 (d, J = 50,5 Hz, 3H), 1,54- 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,14 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 549 (M+H) .
5-(imidazo[1,2-a[pirimidin-3-il)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (695)
Figure imgf000161_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S1)
A una mezcla de S1 (140 mg, 0,35 mmol) y 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (82 mg, 0,42 mmol) en CH3CN (3 mL) se añadió solución ac. de K2CO3 (0,7 mL, 0,7 mmol, 1 M). La mezcla se desgasificó bajo N2 durante tres veces y se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:1) para dar el compuesto del título (70 mg, 51,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC-MS(ESI) encontrado: 392 [M+1]+.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1H-indol-1-il)acético (S2)
A una solución de compuesto S2 (70 mg, 0,18 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró al vacío para dar un residuo, que se co-evaporó con tolueno tres veces para dar el compuesto del título (70 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación. LC-MS (ESI) encontrado: 336 [M+1]+.
Etapa 3: 5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (695)
A una mezcla de compuesto S3 (70 mg, 0,18 mmol) y S4 (41 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (92,9 mg, 0,72 mmol) y HATU (137 mg, 0,36 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (25
mg, 25,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,26 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 11,0, 7,7 Hz, 3H), 7,57 (ddd, J = 10,2, 7,7, 3,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,49 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,67 (dd, J = 42,3, 20,6 Hz, 2H). LC-MS (ESI) encontrado: 549 [M+1]+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxamida (698)
Esquema 121
Figure imgf000162_0001
Etapa 1: 5-cloropentanimidato de metilo (S2)
A una solución de compuesto S1 (6 g, 51,3 mmol) en dietiléter (200 mL) y metanol (2,4 mL) se burbujeó gas HCl seco durante 30 min a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (17 g, 99,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 5-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pentanimidamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (17 g, 51,3 mmol) en DCM (200 mL) se añadió 2,2-dimetoxietanamina (4,4 g, 41,0 mmol) y TEA (10,4 g, 102,6 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para dar el compuesto del título (7 g, 61,5% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3: 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina (S4)
Una solución de compuesto S3 (7 g, 31,5 mmol) en ácido fórmico (60 mL) se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (3,3 g, 85,9 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (ESI) encontrado: 123 [M+1 ]+.
Etapa 4: 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina (S5)
A una solución de compuesto S4 (2 g, 16,4 mmol) en tetracloruro de carbono (20 mL) se añadió NBS (2,9 g, 16,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:1 a 20:1) para dar el compuesto del título (510 mg, 15,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (ESI) encontrado: 202 [M+1]+.
Etapas 5 a 7: 1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxamida (698)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 120 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, CD3OD ) 5: 8,23 (s, 1H), 8,04 - 7,79 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 22,7, 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 72,2, 17,2 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,09 (d, J = 59,3 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 70,3 Hz, 3H), 2,44 (d, J = 17,3 Hz, 3H), 2,19 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,99 (s, 4H), 1,96- 1,80 (m, 3H), 1,66 (dd, J = 31,5, 20,5 Hz, 2H). LC-MS (ESI) encontrado: 552 [M+1]+.
1 -(2-((1 R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-3-carboxamida (704)
Esquema 122
Figure imgf000163_0001
Etapa 1: (Z)-1-((3-bromotiofen-2-il)metileno)-2-(difenilmetileno)hidrazina (S2)
A una solución de compuesto S1 (2 g, 10,5 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió (difenilmetileno)hidrazina (2,26 g, 11,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con (éter de petróleo: acetato de etilo = 100: 1) para dar el compuesto del título (3,5 g, 90,6 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (ESI) encontrado: 369 [M+1]+.
Etapa 2: (Z)-1-(difenilmetileno)-2-((3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)tiofen-2-il)metilen)hidrazina (S3)
A una solución de compuesto S2 (3,5 g, 9,5 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió (difenilmetileno)hidrazina (2,23 g, 11,4 mmol) y carbonato de cesio (5,26 g, 16,15 mmol), Pd(OAc)2 (427 mg, 1,9 mol) y dppf (792 mg, 1,43 mmol) a 0 °C. La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con (éter de petróleo: acetato de etilo = 100: 1) para dar el compuesto del título (2,5 g, 54,3 % de rendimiento) en forma de un aceite pardo. LC-MS (ESI) encontrado: 485 [M+1]+.
Etapa 3: 1H-tieno[3,2-c]pirazol (S4)
A una solución de compuesto S3 (2,5 g, 5,16 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió HCl conc. (10 mL) y la reacción se agitó a 85 °C durante 1 h. Luego, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se neutralizó con Na2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (300 mg, 46,9 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. LC-MS (ESI) encontrado: 125 [M+1]+.
Etapa 4: 3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol (S5)
A una solución de compuesto S4 (300 mg, 2,42 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hidróxido de potasio (475 mg, 4,84 mmol) y yodo (925 mg, 3,63 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extinguió con solución acuosa de Na2S2O3 al 10 % y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró, que se purificó por cromatografía en gel de sílice con (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (450 mg, 74,4 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM (ESI) encontrado: 251 [M+1]+.
Etapa 5: 2-(3-carbamoil-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S7)
A una solución de compuesto S5 (50 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,5 mL) se añadió compuesto S6 (80 mg, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (39,2 mg, 0,4 mmol) y Pd(PPh3)4 (10 mg) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y se agitó a 85 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 100: 1 a 10: 1) para dar el compuesto del título (30 mg, 37,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC-MS (ESI) encontrado: 397 [M+1]+.
Etapa 6: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)acético (S8)
A una solución de compuesto S7 (30 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió gota a gota TFA (3 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo, que se co-evaporó con tolueno para dar el compuesto del título (50 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM(ESI) encontrado: 342 [M+1]+.
Etapa 7: 1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1 H-indol-3-carboxamida (704)
A una mezcla de compuesto S8 (50 mg, 0,08 mmol) y S9 (19 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió DIPEA (41,28 mg, 0,32 mmol) y HATU (61 mg, 0,16 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (2 mg, 4,5 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD ) 5: 8,63 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,58 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,43 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 44,2 Hz, 2H). LC-MS (ESI) encontrado: 554 [M+1 ]+.
5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (703)
Esquema 123
Figure imgf000165_0001
A una solución de 4-clorobutanoato de etilo (12,3 g, 81,6 mmol) en THF (200 mL) se añadió gota a gota isopropóxido de titanio (2,2 mL, 8,2 mmol) y bromuro de etilmagnesio (3,0 M en dietiléter, 55 mL, 163,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se extinguió con HCl ac. al 10 % a 0 °C. La mezcla se extrajo con dietiléter y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH= 50:1 a 40:1) para dar el compuesto del título (5,3 g, 48,6 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero.
Etapa 2: 1-bromo-6-clorohexan-3-ona (S3)
Bromo (6,8 g, 43,5 mmol) se añadió lentamente a una solución de 1 -(3-cloropropil)ciclopropanol (5,3 g, 39,6 mmol) en i-PrOH/H2O (24 mL/6 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se extinguió con agua (15 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,9 g, bruto) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 3: 6-clorohex-1-en-3-ona (S4)
Trietilamina (8,3 mL, 55,9 mmol) se añadió lentamente a una solución de 1-bromo-6-clorohexan-3-ona (7,9 g, bruto) en THF (80 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,0 g, bruto), que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 4: 1,2-dibromo-6-clorohexan-3-ona (S5)
A una solución de 6-clorohex-1 -en-3-ona (6 g, 45,25 mmol) en i-PrOH/H2O (50 mL/10 mL) a 0 °C se añadieron bromuro de potasio (6,4 g, 54,3 mmol) y bromo (7,9 g, 49,8 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución ac. de Na2S2O4 al 5 %, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,8 g, 58,9 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 5: 3-(3-cloropropil)-1 H-pirazol (S6)
A una solución de 1,2-dibromo-6-clorohexan-3-ona (7,8 g, 26,9 mmol) en i-PrOH/H2O (25 mL/5 mL) a temperatura ambiente se añadió hidrato de hidrazina (6,7 g, 134,5 mmol). Después de 16 horas, la reacción se extinguió con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,5 g, 38,5 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (ESI) encontrado: 145 [M+1]+.
Etapa 6: 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol (S7)
A una solución de 3-(3-cloropropil)-1 H-pirazol (500 mg, 3,5 mmol) en i-PrOH/H2O (5 mL/1 mL) se añadió hidróxido de potasio (389 mg, 6,9 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (3 X 20 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 6:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (150 mg, 39,6 % de rendimiento) en forma de un aceite pardo.
LC-MS (ESI) encontrado: 109 [M+1]+.
Etapa 7: 3-bromo-5,6-dihidro-4H-p¡rrolo[1,2-b]p¡razol (S8)
A una solución de 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol (150 mg, 1,39 mmol) y acetato de sodio (114 mg, 1,39 mmol) en ácido acético (1,5 mL) a 0 °C se añadió bromo (197,5 mg, 1,25 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción
se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se lavó con Na2S2O4 al 5 %, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 6:1 a 4:1) para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento 46,4 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 8: 2-(3-carbamo¡l-5-(5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-b]p¡razol-3-¡l)-1H-indol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S10)
A una mezcla de 2-(3-carbamoil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (189 mg, 0,48 mmol), 3-bromo-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol (80,0 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se añadieron Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (149 mg, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 80:1 a 60:1) para proporcionar el compuesto deseado (65 mg, 35,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Etapa 9: Ácido 2-(3-carbamoil-5-(5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-b]p¡razol-3-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (S11)
A una solución de 2-(3-carbamoil-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (30 mg, 0,0788 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (0,5 mL) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (31 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 10: 5-(5,6-d¡h¡dro-4H-pirrolo[1,2-b]p¡razol-3-¡l)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-((6-et¡p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida (703)
A una mezcla de ácido 2-(3-carbamoil-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)acético (30 mg, 0,07 mmol), (1R,3S,4S)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida (26,8 mg, 0,08 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (0,04 mL, 0,22 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se agitó durante la noche y luego se repartió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el producto deseado (11 mg, 29,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 10,43 (s, 1H), 8,25 - 8,13 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,62 (m,1 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 3H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H). LC-MS (ESI) encontrado: 538 [M+1]+.
1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)p¡rrol¡din-1-¡l)-2-oxoet¡l)-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirazol[3,4-d]tiazol-3-carboxamida (715)
Figure imgf000167_0001
Etapa 1: 4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (S2)
A una mezcla de compuesto S1 (7,0 g, 0,03 mol) en DCE (60 mL) se añadió 2-etoxiquinolina-1 (2H)-carboxilato de etilo (14,84 g, 0,06 mol), N,N'-diisopropiletilamina (11,63 g, 0,09 mol) y 6-metilpiridin-2-amina (3,24 g, 0,03 mol). La reacción se agitó a 90 °C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. Luego la mezcla se enfrió, se extinguió con agua y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (9,50 g, 97,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
Etapa 2: Sal TFA de 4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (S3)
A una mezcla de compuesto S2 (9,50 g, 0,0291 mol) en DCM (20 mL) se añadió TFA (10 mL) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se lavó con Et2O para dar el compuesto del título (6,3 g, 96,0 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
Etapa 3: 1 -(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-d]tiazol-3-carboxamida(715)
A una solución de S3 (27 mg, 0,064 mmol), compuesto S4 (32 mg, 0,096 mmol) y DIPEA (32 mg, 0,243 mmol) en DMF (1 mL) se añadió HATU (62 mg, 0,162 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (eluida con CH3CN/agua) para dar el compuesto del título (4,0 mg, 12,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,21 (s, 2H), 8,18-8,48 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,43 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 1H), 3,91 -4,10 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,29 - 2,22 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 524 (M+H)+.
1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxamida (714)
Esquema 125
Figure imgf000168_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 124 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,41 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,67 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,38 -5,64 (m, 3H), 4,14 - 4,36 (m, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 1H), 3,66 -3,78 (m, 1H), 2,62-2,77 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,22-2,31 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((E)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1 -il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (523)
Figure imgf000168_0002
(2S,4R)-2-(((£)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de íerc.-butilo (S2): Ácido (2S,4R)-1-(íe/'c.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (0,163 g) se disolvió en DMF (1,5 mL) y se añadió iPr2NEt (555 pL) seguido de la adición secuencial de hidrocloruro de (£)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1-amina (0,150 g) y HATU (0,291 g) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min en TA. DMF se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: MeOH al 0-0,5 % en CH2G 2) a 0,12 g de espuma blanca.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((E)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1 -il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (523): (2S,4R)-2-(((£)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (0,12 g) se disolvió en CH2G 2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1 mL) y se añadió iPr2NEt (252 pL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,094 g) y HATU (0,132 g) lentamente a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó luego durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A contin uación, el sólido se purificó mediante ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2G 2) para obtener un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,76-0,77 (m, 1H), 0,98-1,03 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,93 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,06-2,12 (m, 1H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero principal): 5 - 112,1.
1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(5'-acetil-2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxamida (716)
Esquema 127
Figure imgf000169_0001
A una solución de compuesto S1 (60 mg, 0,14 mmol), S2 (52 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (55 mg, 0,42 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (106 mg, 0,28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (eluido con CH3CN/agua) para dar el compuesto del título (50,1 mg, 50,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, d Ms O-o6) ó: 9,84 (s, 1H), 9,63 - 9,73 (m, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 - 8,01 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,81 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,20 - 2,37 (m, 3H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 1,01 - 1,09 (m, 1H), 0,68 - 0,76 (m, 1H).
1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(5'-acetil-2'-cloro-2-fluorobifenil-3-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilo)-2-oxoetil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-3-carboxamida (717)
Figure imgf000169_0002
A una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)anilina (1,2 equiv), HBTU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 1239.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar S3.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-((1 S,4R)-2-(4-metoxifenil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-en-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (721)
Figure imgf000170_0001
Etapa-1: (1S,4S)-2-(4-metoxifenil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ona (S2)
A una solución de ciclohex-2-en-1-ona (1 equiv) en DMSO (10 vol) se añadió formaldehído acuoso (0,5 equiv), panisidina (0,55 equiv) y (S)-prolina (0,3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 24 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Trifluorometanosulfonato de (1S,4S)-2-(4-metoxifenil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-en-5-ilo (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en THF (10 vol) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió LDA (2 M en THF) (1,2 equiv) y se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió reactivo de Comin (1,1 equiv) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar el compuesto S3.
Etapa-3: 2-(3-acetil-5-((1S,4R)-2-(4-metoxifenil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-en-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en 1,4-dioxano (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,1 equiv), acetato de potasio (3 equiv) y PdCl2(dppf) (0,07 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv), agua (0,7 vol), Cs2CO3 (5,5 equiv) y bis(tri-te rc.-butilfosfina)paladio(0) (0,13 equivalentes) se añadieron a la mezcla de reacción y se agitó a 60 °C durante 15 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar compuesto S4.
Etapa-4: Ácido 2-(3-acetil-5-((1 S,4R)-2-(4-metoxifenil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-en-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (S5)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S5.
Etapa-5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-((1S,4R)-2-(4-metoxifenil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-en-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (721)
A una solución de compuesto 5 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S6 (1,5 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto 721. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,48 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,39 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,71 - 5,67 (m, 1H), 5,58 - 5,44 (m, 2H), 4,78 - 4,74 (m, 1H), 4,62 - 4,61 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 4,11 - 3,96 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,42 - 2,10 (s, 3H), 1,75 - 1,71 (m, 4H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)etil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (594)
Esquema 131
Figure imgf000171_0001
Etapa-1: 1 -(5-bromo-1 -(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-il)etan-1 -ona (S2)
A una solución de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etan-1-ona (1 equiv) en DMF (10 vol) se añadió carbonato de potasio (3 equiv) y 2-bromoetan-1-ol (2,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar el compuesto S1.
Etapa-2: 2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indol-1-il)acetaldehído (S3)
A una solución de cloruro de oxalilo (1,3 equiv) en DCM (20 vol) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió DMSO (1,4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego 1 -(5-bromo-1 -(2
hidroxietil)-1H-indol-3-il)etan-1-ona (1 equiv) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió TEA (4 equiv) a la mezcla de reacción y se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con HCl 1,5 N, NaHCO3 al 10 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró
y luego se concentró para dar compuesto S2.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)etil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en MeOH (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), tamices moleculares (5%, p/p) y ácido acético (cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,5 equiv) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar compuesto S4.
Etapa-4: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-il)etil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en 1,4-dioxano (20 vol) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,5 equiv) y acetato de potasio (3 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, Pd(dppf)Cl2 (0.1 equiv) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar compuesto S5.
Etapa-5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)etil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (594)
A una solución de compuesto S5 (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 5-bromo-2-metilpirimidina (1 equiv) y carbonato de potasio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 594.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,88 (s, 2H), 8,37 - 8,33 (s, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 5,33 - 5,20 (m, 1H), 4,50 - 4,49 (m, 2H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,25 - 3,22 (m, 1 H), 3,14 - 3,04 (m, 1 H), 2,75 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,56 - 2,55 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)etil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorom etoxi)fenil)pirrolidin-2-carboxam ida (701)
Figure imgf000172_0001
[0929] A una solución de (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H -indol-1 -il)etil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1 equiv) y carbonato de potasio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 701.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,47 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,40 (m, 1H), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,33 - 5,22 (m, 1H), 4,50 - 4,48 (m, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 1H).
(2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoil-1H-indol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (326)
Figure imgf000173_0001
Una solución de 5-bromo-1 H-indol (3,0 g, 15,39 mmol) y piridina de trióxido de azufre (2,45 g, 15,39 mmol) en piridina (15 mL) se agitó a reflujo durante 2 h, y luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en sulfolano/CH3CN (v/v = 1:1). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota POCh. Luego, la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h y se vertió lentamente en agua helada. Después de la filtración, la torta del filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (2,3 g, 51,1% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z (ES+): 294 [M+H]+.
Etapa 2: 5-bromo-N-(4-metoxibencil)-1H-indol-3-sulfonamida (S3)
A una solución de cloruro de 5-bromo-1H-indol-3-sulfonilo (100 mg, 0,34 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió (4-metoxifenil)metanamina (47 mg, 0,34 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con PE/EtOAc (30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (120 mg, 89,2 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z (ES+): 266 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(5-bromo-3-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4)
A una solución de 5-bromo-N-(4-metoxibencil)-1 H-indol-3-sulfonamida (50 mg, 0,13 mmol) en DMF (15 mL) se añadió K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol) y 2- bromoacetato de terc.-butilo (25 mg, 0,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluida con PE/EtOAc (30:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (50 mg, 77,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z (ES+): 509 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(3-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S5) A una mezcla de 2-(5-bromo-3-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (50 mg, 0,098 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (20 mg, 0,089 mmol), K2CO3 (31 mg, 0,22 mmol) en dioxano/H2O (v/v = 9:1) se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (10 mg, 0,0089 mmol) bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a 120 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. Después de diluir con EtOAc, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró . El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con DCM/MeOH (100:1 a 50:1) para dar el compuesto del título (40 mg, 78,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: m/z (ES+): 523 [M+H]+.
Etapa 5: Ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoil-1H-indol-1-il)acético (S6)
A una solución de 2-(3-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (40 mg, 0,077 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (26 mg, 98,1 % de rendimiento) en forma de un líquido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS: m/z (ES+): 347 [M+H]+.
Etapa 6: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoil-1H-indol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (326)
A una mezcla de ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-sulfamoil-1 H-indol-1 -il)acético (26 mg, 0,075 mmol), S7 (26 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 mL) se añaden DIPEA (48 mg, 0,38 mmol) y HATU (63 mg, 0,17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del título (5 mg, 10,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,01 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 5,74 - 5,19 (m, 3H), 4,79 - 4,59 (m, 1H), 4,25 - 3,91 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,36­ 2,32 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+): 616 [M+H]+.
1-(2-((1 R,3S,4S)-3-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(naftalin-2-il)-1H-indol-3-carboxamida (489)
Figure imgf000174_0001
A una mezcla de compuesto S1 y S2 en DMF (1 mL) se añadió DIPEA y HATU a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por prep-HPLC (DCM/MeOH = 20:1) para dar 489. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,35 (s, 1H), 8,00 (t, J= 17,7 Hz, 2H), 7,87 - 7,74 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,46 - 7,35 (m, 3H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,69 (d, J = 56,7 Hz, 2H), 5,35 - 5,00 (m, 1H), 4,88 - 4,62 (m, 2H), 4,31 - 3,98 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,37 (d, J = 15,6 Hz, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 2H), 1,38 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
5-(3-cianofenil)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (497)
Figure imgf000175_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la síntesis del Esquema 135 a partir de materiales apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 22,6, 9,0 Hz, 2H), 7,85 -7,72 (m, 2H), 7,72 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 31,5, 7,5 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 17,0, 5,8 Hz, 1H), 4,70-4,42 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 3H), 2,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 3H), 1,47 (dd, J = 27,0, 9,1 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+.
1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-2-oxoet¡l)-5-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-il)-1H-¡ndol-3-carboxam¡da (515)
Figure imgf000175_0002
Etapa 1: 6-yodo-1,2,3,4-tetrah¡dronaftaleno (S2)
A una suspensión de compuesto S1 (1 g, 6,8 mmol) en HCl al 15 % (p/p, 6 mL) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (563 mg, 8,16 mmol) en agua (2,5 mL) durante 15 min a 0-5 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió yoduro de potasio (1,35 g, 8,16 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a 60 °C durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con dietiléter (10 mL X 2). Las capas orgánicas reunidas se lavan con NaHCO3 sat. y salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo) para dar compuesto S2 (750 mg, 42,8 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: 2-(3-carbamo¡l-5-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acetato de terc.-but¡lo (S4)
A una solución de compuesto S2 (154,8 mg, 0,60 mmol), S3 (200 mg, 0,50 mmol) y K2CO3 (207 mg, 1,50 mmol) en MeCN (4 mL)/agua (1 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (28,8 mg, 0,025 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se agitó bajo protección con nitrógeno a 90 °C durante 2 h y luego se concentró. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 mL X 2). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y luego se concentra. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 80:1) para dar compuesto S4 (185 mg, 73,1 % de rendimiento) en forma de un aceite pardo.
Etapa 3: sal TFA del ác¡do 2-(3-carbamo¡l-5-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (S5)
A una mezcla de compuesto S4 (180 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió gota a gota TFA (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. La co-evaporación del residuo con tolueno (2 mL X 2) para dar compuesto S5 (200 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite pardo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: 1-(2-((1R,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-indol-3-carboxamida (515)
A una solución de compuesto S5 (70 mg, 0,11 mmol) y S6 (47 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 mL), se añadió DIPEA (0,085 mL, 0,52 mmol) y HATU (98 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada y el sólido precipitado se recogió por filtración. La purificación con pre-TLC da compuesto 515 (13 mg, 11,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:10,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 6H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,09-5,14 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,66-2,80 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,76-1,78 (m, 6H), 1,42-1,48 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z:562 (M+H)+.
5-(1,2-dihidrociclobutabencen-4-il)-1-(2-((1R,3S,4S)-3-(6-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-3-carboxamida (536)
Esquema 138
Figure imgf000176_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la síntesis del Esquema 135 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 10,43 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 28,8, 17,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,18 (d, J = 2,8 Hz, 4H), 2,66 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 2H), 1,53 - 1,22 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+. (1R,3S,SR)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-W-(3-ciclopropil-2-fluorobut-2-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (551)
Esquema 139
Figure imgf000177_0001
3-ciclopropil-2-fluorobut-2-enoato de etilo: Mismo procedimiento que para la síntesis de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etilo, pero a partir de 1-(3-clorofenil)etano-1-ona. El producto bruto se purificó en un ISCO (eluyente: EtOAc al 0-0,4 % en hexanos) para proporcionar una mezcla inseparable de isómeros (E) y (Z) en forma de un aceite amarillo claro.
(1R,3S,SR)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-W-(3-ciclopropil)-2-fluorobut-2-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (551): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato, excepto que el compuesto de partida era 3-ciclopropil-2-fluorobut-2-enoato de etilo. El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero principal) 50,42 -0,58 (m, 4H), 0,75-0,82 (m, 1H), 1,02 (-1,06 (m, 1H), 1,30 (dd, J = 3,2, 14,6 Hz, 3H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 1H), 2,17 - 2,28 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,83-4,08 (m, 2H), 4,24-4,28 (m, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,10 - 8,19 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -112,6.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (723)
Figure imgf000178_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), Cs2CO3 (3 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (723)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 723. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,04 - 2,26 (m, 1H), 2,52 - 2,63 (m, 1H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,77 - 3,95 (m, 1H), 4,05 - 4,19 (m, 1H), 4,71 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 52,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,31 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85­ 7,91 (m, 1H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,03 - 8,09 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,06 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,82. LC (método A): tR = 1,13 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 596.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1'-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H,1'H-[4,4'-bipirazol]-3-carboxamida (729)
Figure imgf000179_0001
A una mezcla de compuesto S1 (1 equiv), AcOK (3 equiv) y compuesto S2 (1,2 equiv) en dioxano (10 vol) agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,05 equiv) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 : 2-(3-carbamoil-1'-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-1-il)acetato de terc.-butilo (S5) A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en dioxano y agua (9:1 vol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió Cs2CO3 (3 equiv) y compuesto S4. La mezcla resultante se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con
dioxano El filtrado se concentró a alto vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar compuesto S5.
Etapa 3: Ácido 2-(3-carbamoil-1'-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-1-il)acético (S6)
A una solución de compuesto S5 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 4: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1'-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 H,1'H-[4,4'-bipirazol]-3-carboxamida (729)
A una solución de compuesto S6 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,03 - 2,25 (m, 1H), 2,52 - 2,62 (m, 1H), 3,76 - 3,93 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 12,7, 21,8 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 8,5, 9,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 52,2 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,96 (s, 2H), 9,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 11,08 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,88, -142,72. LC (método A): tR = 1,32 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 601.
1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1'-ciclopropil-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-3-carboxamida (726)
Figure imgf000180_0001
A una solución de 1 -ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (S 2 ,1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), Cs2CO3 (3 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-carbamoil-1'-ciclopropil-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1'-ciclopropil-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-3-carboxamida (726)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 726. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,86 - 1,08 (m, 4H), 2,01 - 2,25 (m, 1H), 2,53 - 2,63 (m, 1H), 3,66 - 3,75 (m, 1H), 3,76 - 3,92 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 12,6, 21,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 52,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1 H), 7,33 -7,38 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,03 -8,08 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,06 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,88. LC (método A): tR = 1,28 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 545.
4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (727)
Figure imgf000181_0001
Etapa 1: 2-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-carbamoil-1H-pirazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3) A una solución de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto 1 (1 equiv), Cs2CO3 (3 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-carbamoil-1H-pirazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (727)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 727. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,95 - 2,25 (m, 4H), 2,31 - 2,48 (m, 2H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 3,52 -3,62 (m, 2H), 3,73 - 3,91 (m, 1H), 3,96 - 4,15 (m, 3H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 52,2 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 33,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,66 - 7,78 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,82. LC (método A): R = 1,08 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 562.
3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dimetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-6-carboxamida (722)
Figure imgf000182_0001
Etapa 1: Ácido 3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-6-carboxílico (S2)
A la solución de 6-metil 5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1,6-dicarboxilato de 1 -(terc.-butilo) (177 mg, 0,48 mmol) en metanol anhidro (3,0 mL) se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol) (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se añadió yodo (127 mg, 0,50 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 1 h adicional y se extinguió con agua (1 mL). Luego, la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se enfrió a ta y se eliminaron los componentes volátiles. El residuo se acidificó con ácido cítrico al 10 % y el sólido se recogió, se lavó con agua y se secó (162 mg) para el uso en la siguiente etapa.
Etapa 2: 3-yodo-N,N-dimetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-6-carboxamida (S3)
A la suspensión de ácido 3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-6-carboxílico (777 mg, 2,0 mmol) en DMF (10 mL), la solución de dimetilamina en THF (2 M, 7,0 mL) se añadió lentamente a temperatura ambiente. La suspensión se convierte en solución. A la solución, se añadió en porciones HATU (1,91 g, 5,0 mmol). La mezcla se agitó durante 3,0 horas y se eliminan los componentes volátiles. El material remanente se trató con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSÜ4. La solución se filtró y el filtrado se concentró. El material remanente se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-(6-(dimetilcarbamoil)-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4) El residuo de la etapa anterior se disolvió en CH3CN. A la solución se añadieron 2-bromoacetato de terc.-butilo (644 mg,
0,48 mL, 3,3 mmol) y K2CO3 sólido (622 mg, 4,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. La torta se enjuagó con CH3CN adicional. El filtrado reunido se concentró y el residuo resultante se purificó para dar 618 mg del producto del título.
Etapa 4 : 2-(3-acetil-6-(dimetilcarbamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S5) A la solución desgasificada de 3-yodo-N,N-dimetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-6-carboxamida (618 mg, 1,18 mmol) en DMF (10 mL), tributil(1-etoxivinil)estannano (642 mg, 0,60 mL, 1,78 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,12 mmol) bajo argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se añadió HCl acuoso (1 N, 15 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminan y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4. La solución se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 438 mg de producto del título. Etapa 5: Ácido 2-(3-acetil-6-(dimetilcarbamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S6)
2-(3-acetil-6-(dimetilcarbamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (44 mg, 0,1 mmol) se disolvió en d Cm (1,50 mL) y se trató con TFA (0,50 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se evaporan a presión reducida. El material remanente se co-evaporó con tolueno dos veces. El residuo se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 6: 3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-N,N-dimetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-6-carboxamida (722)
A la solución de clorhidrato de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (35 mg, 0,11 mmol), ácido 2-(3-acetil-6-(dimetilcarbamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,1 mmol) de la etapa anterior en DMF (1,0 mL), se añadió HATU (1,5 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 43,1 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,02-2,17 (m, 1H), 2,47-2,61 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,88-4,00 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,61 (t, J = 8,4Hz, 1H), 5,51 (d, J = 52,4Hz, 1H), 5,58-5,80 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 10,93 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -175,56; LC (método A): fe = 1,48 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 651,25
Hidrocloruro de (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida
Figure imgf000183_0001
A una solución de ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió reactivo de Ghosez. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h y luego se añadió a la mezcla de reacción 6-bromopiridin-2-amina (1 equiv), DIPEA (3 equiv) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto 2.
Etapa 2: H idrocloruro de (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4
N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar S3.
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (481)
Esquema 146
Figure imgf000183_0002
A una solución de S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 481.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,48 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,63 (m, 4H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 5,16 - 5,10 (m, 2H), 5,03 - 4,99 (m, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 3,89 - 3,86 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,33 - 2,32 (m, 2H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (692)
Figure imgf000184_0001
A una solución de S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 692.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,50 (s, 1H), 9,26 - 9,25 (m, 1H), 8,83 - 8,82 (m, 1H), 8,47 - 8,46 (m, 1H), 8,36 - 8,34 (m, 1H), 8,02 - 7,90 (m, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 3H), 7,03- 6,99 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,21 - 5,17 (m, 2H), 5,11 - 5,09 (m, 1H), 4,32 - 4,31 (m, 1H), 3,89 - 3,88 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,42 - 2,38 (m, 2H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (548)
Figure imgf000184_0002
Etapa-1: 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 3-bromopiridina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante
se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S1.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S2.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (548)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 548.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,46 (s, 1H), 8,93 - 8,89 (m, 1H), 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 -8,08 (m, 1H), 7,91 - 7,65 (m, 4H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 5,52 - 5,47 (m, 2H), 5,17 - 5,02 (m, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 1H), 3,89 - 3,87 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,61 - 2,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,33 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (588)
Figure imgf000185_0001
Etapa-1: 2-(3-acetil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 5-bromo-2-metilpiridina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (588)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 588.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,44 (s, 1H), 8,77 - 8,73 (m, 1H), 8,37 - 8.,5 (m, 1H), 8,02 - 7,64 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 5,50 - 5,44 (m, 2H), 5,15 - 4,99 (m, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 3,88 - 3,87 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,67 - 2,65 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,36 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (546)
Esquema 150
Figure imgf000186_0001
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 5-bromo-2-metoxipiridina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante
se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (546)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 546.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,46 (s, 1H), 8,50 - 8,46 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,65 (m, 5H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 5,50 - 5,49 (m, 2H), 5,15 - 4,98 (m, 1H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 - 3,89 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,63 - 2,60 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33 - 2,32 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (549)
Esquema 151
Figure imgf000187_0001
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1 -(2-(3-acetil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (549)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 549.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 10,45 (s, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,38 - 8,28 (m, 2H), 7,96 - 7,64 (m, 4H), 7,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 5,51 - 5,45 (m, 2H), 5,16 - 4,99 (m, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,60 - 2,58 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 - 2,33 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (547) Esquema 152
Figure imgf000188_0001
Etapa-1: 2-(3-acetil-5-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 3-bromobenzonitrilo (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtÜAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(3-cianofenil)-1 H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (547)
A una solución de compuesto 3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeÜH para dar compuesto 547.
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 10,46 (s, 1H), 8,43 - 8,40 (m, 1H), 8,21 - 8,20 (m, 1H), 8,13 - 7,82 (m, 5H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 5,52 - 5,47 (m, 2H), 5,17 - 5,01 (m, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 1H), 3,91 - 3,89 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,69 - 2,66 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,33 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(quinolin-7-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (590) Esquema 153
Figure imgf000189_0001
Etapa-1: 2-(3-acetil-5-(quinolin-7-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 7-bromoquinolina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(quinolin-7-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante
se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(quinolin-7-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (590)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 590.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,48 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,14 - 8,12 (m, 1H), 8,05 - 7,86 (m, 4H), 7,70 - 7,68 (m, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 6,99 - 6,97 (m, 1H), 5,54 - 5,48 (m, 2H), 5,19 - 5,18 (m, 1H), 4,34 - 4,33 (m, 1H), 3,91 - 3,90 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,73 - 2,72 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 - 2,32 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(naftalen-2-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (587) Esquema 154
Figure imgf000190_0001
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 2-bromonaftaleno (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(naftalen-2-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante
se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(naftalen-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (587)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 587.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,47 (s, 1H), 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,27 - 8,21 (m, 1H), 8,06 - 7,82 (m, 7H), 7,13 - 7,59 (m, 3H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 5,53 - 5,47 (m, 2H), 5,18 - 5,02 (m, 1 H), 4,33 - 4,32 (m, 1H), 3,92 - 3,91 (m, 1H), 2,89 - 2,88 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 - 2,31 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (573)
Esquema 155
Figure imgf000191_0001
Etapa-1: 2-(3-acetil-5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (573)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2
equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 573.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,34 (s, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 - 7,49 (m, 1H), 7,42­ 7,41 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 5,42 - 5,25 (m, 2H), 5,13 - 5,05 (m, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 2,99 - 2,94 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,50 - 2,49 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m ,2H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (709)
Esquema 156
Figure imgf000192_0001
Etapa-1: 2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ácido 2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (709)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 709.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 10,47 (s, 1H), 8,99 - 8,93 (m, 1H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,97 -7,66 (m, 5H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 5,53 - 5,49 (m, 2H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 3,92 - 3,88 (m, 1H), 2,68 - 2,67 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,38 - 2,37 (m, 1H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (705)
Esquema 157
Figure imgf000193_0001
Etapa-1: 2-(3-acet¡l-5-(5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S2) A una solución de 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv) en DMF/H2O (8:2, 10 vol) a temperatura ambiente se añadió 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina (1,2 equiv) y carbonato de cesio (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a
la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: Ác¡do 2-(3-acet¡l-5-(5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acet¡l-5-(5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡mdazo-1- ¡l)acet¡l)-N-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡na-2-carboxam¡da (705)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 705.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 10,45 (s, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 7,97 - 7,58 (m, 4H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 5,50 - 5,48 (m, 2H), 5,23 - 5,00 (m, 1H), 4,33 - 4,32 (m, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 3H), 2,87 - 2,85 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65 - 2,64 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 - 2,30 (m, 1H), 1,91 - 1,90 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)azet¡d¡na-2-carboxam¡da (542)
Esquema 158
Figure imgf000194_0001
Etapa-1: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-imdazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)azetidina-2-carboxamida (542)
A una solución de S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 542.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,90 (s, 1H), 9,05 - 9,01 (m, 2H), 8,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,90 -7,74 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,52 - 5,47 (m, 2H), 5,00 - 4,96 (m, 1H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 3,91 - 3,87 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,39 - 2,25 (m, 2H).
(S)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000194_0002
Etapa-1: (S)-2-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de (terc.-butoxicarbonil)-L-prolina (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió reactivo de Ghosez. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h y luego 6-metilpiridin-2-amina (1 equiv), DIPEA (3 equiv) se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc para dar
compuesto S2.
Etapa-2: Hidrocloruro de (S)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El residuo se recogió
en MTBE y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar S3.
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (525)
Figure imgf000195_0001
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 525.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,46 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 3H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,78 - 5,66 (m, 2H), 4,61 -4,59 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,23 - 1,87 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (586)
Figure imgf000195_0002
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1.2 equiv), HATU (1.5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 543.
H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,46 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 3H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,72 - 5,67 (m, 2H), 4,60 - 4,59 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,20 - 1,91 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (543)
Figure imgf000196_0001
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 543.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 11,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 3H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 2H), 5,67 - 5,64 (m, 2H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,20 - 1,92 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (545)
Figure imgf000196_0002
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 2H), 7,85 - 7,82 (m, 3H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,0 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,69 - 5,67 (m, 2H), 4,61 - 4,57 (m, 1 H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 - 1,92 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (544) Esquema 164
Figure imgf000197_0001
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 544.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,60 (m, 6H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,65 - 5,64 (m, 2H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 - 1,93 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(quinolin-7-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (589)
Figure imgf000197_0002
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(quinolin-7-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 589.
H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,49 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 - 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,13 - 8,11 (m, 1H), 8,03 - 7,86 (m, 4H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 5,72 - 5,71 (m, 2H), 4,62 - 4,61 (m, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,25 - 1,98 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(naftalen-2-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (585)
Figure imgf000198_0001
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(naftalen-2-il)-1H-indazol-1-il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 585.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,47 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 2H), 7,98 - 7,84 (m, 5H), 7,65 -7,54 (m, 3H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,69 - 5,68 (m, 2H), 4,62 - 4,61 (m, 1H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,21 - 1,95 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (572)
Figure imgf000198_0002
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió
con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 572.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (s, 1H), 7,92 - 7,88 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (s, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,58 - 5,57 (m, 2H), 4,68 - 4,64 (m, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,39 - 2,11 (m, 5H).
(S)-1 -(2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a[pirimidin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (708)
Esquema 168
Figure imgf000199_0001
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para proporcionar compuesto 708.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,47 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,99 - 7,67 (m, 5H), 7,14 - 7,12 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,72 - 5,71 (m, 2H), 4,61 - 4,60 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,21 - 1,93 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a[piridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)acetilo]-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (700)
Figure imgf000199_0002
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acético (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S2 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar compuesto 700.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,44 (s, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 3H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,69 - 4,66 (m, 1H), 4,09 - 4,08 (m, 2H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,13 - 3,12 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,42 - 2,16 (m, 4H), 2,08 - 2,05 (m, 4H).
(S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)piperidina-2-carboxamida (593) y (R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)piperidina-2-carboxamida (592)
Figure imgf000200_0001
Etapa-1: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución de ácido (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 6-bromopiridin-2-amina (1,2 equiv), EEd Q (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando Hexano/EtOAc para dar compuesto S2.
Etapa-2: H idrocloruro de N-(6-bromopiridin-2-il)piperidina-2-carboxamida (S3)
A una solución de compuesto 2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (3 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar
compuesto S3.
Etapa-3: (S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)piperidina-2-carboxamida (593) y (R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)piperidina-2-carboxamida (592)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió S4 (1,2 equiv), HATU (1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH para dar producto racémico. Este producto racémico se purificó por SFC para dar compuesto 593 en forma de un isómero y compuesto 592 era otro isómero.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 10,85 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,72 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,89 - 5,85 (m, 1H), 5,75 - 5,69 (m, 1H), 5,08 - 5,07 (m, 1H), 3,97 - 3,94 (m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,17 - 2,13 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 4H), 1,47 - 1,32 (m ,1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,87 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 - 5,87 (m, 1H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 5,09 - 5,08 (m, 1H), 3,98 - 3,95 (m, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,18 - 2,14 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 4H), 1,45 - 1,32 (m ,1H).
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-6-((dimetilamino)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (387)
Figure imgf000201_0001
Etapa 1: (5-bromo-1 H-indazol-6-il)metanol (S2)
A la solución de 5-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (1,02 g, 4,0 mmol) en THF anhidro (8,0 mL) a 0°C, se añadió gota a gota bajo Ar la solución de LAH en THF (1 M, 7,0 mL). Después de completar la adición, la mezcla turbia se agitó durante 1 h a 0 °C y luego durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se apagó cuidadosamente con agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de celite y la torta se enjuagó con THF-MeOH (1:1,50 mL). El filtrado reunido se secó sobre MgSÜ4 y luego se concentró. El material remanente se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 2: (5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-6-il)metanol (S3)
Una mezcla de (5-bromo-1H-indazol-6-il)metanol (0,72 g, 3,17 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)pirimidina (698 mg, 3,17 mmol), K3 PO4 (2,02 g, 9,51 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (252 mg, 0,31 mmol) en co-disolvente de dioxano-H2Ü (dioxano 15,0 mL, H2O 3,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min y se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta. Los componentes volátiles se eliminan a presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno (30 mL) dos veces. El sólido remanente se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 3: (3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-6-il)metanol (S4)
El residuo de la etapa anterior se disolvió en metanol anhidro (15,0 mL), metóxido de sodio (al 25 % en metanol) (2,0 mL), seguido de la adición de yodo (885 mg, 3,49 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 30 min y se extinguió con agua (1 mL). Los componentes volátiles se eliminan y el residuo se mezcla con acetato de etilo (50mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se secó sobre MgSÜ4 y se concentró adicionalmente. El filtrado se concentró y el residuo se utilizó para el uso de la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(6-(hidroximetil)-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S5) El residuo de la etapa anterior se disolvió en CH3CN (15 mL). A la solución se añaden 2-bromoacetato de terc.-butilo (618 mg, 0,47 mL, 3,17 mmol) y K2CO3 sólido (1,31 g , 9,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró. La torta se enjuagó con CH3CN adicional. La solución reunida se concentró y el residuo resultante se purificó para dar 547 mg de producto del título.
Etapa 5: 2-(6-((dimetilamino)metil)-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S6) A la solución de 2-(6-(hidroximetil)-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (246 mg, 0,51 mmol) en DCM (10 mL) se añadió MsCl (88 mg, 0,77 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura y luego se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió la solución de dimetilamina en THF (2 M, 3 mL). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se extinguió con NaHCO3 saturado acuoso (10 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL X 2) y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 207 mg de producto del título. Etapa 6: 2-(3-acetil-6-((dimetilamino)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S7) A la solución desgasificada de 2-(6-((dimetilamino)metil)-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il) acetato de terc.-butilo (207 mg, 0,41 mmol) en d Mf (6,0 mL) se añaden tributil(1-etoxivinil)estannano (0,21 mL, 0,61 mmol) y Pd(PPh3)4
(0,1 eq) bajo argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante 5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se añadió HCl acuoso (1 N, 15 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminan y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4. La solución se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 137 mg del producto del título. Etapa 7: Ácido 2-(3-acetil-6-((dimetilamino)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S8)
2-(3-acetil-6-((dimetilamino)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (137 mg, 0,32 mmol) se recogió en HCl 4 N dioxano (5,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación adicional.
Etapa 8: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-6-((dimetilamino)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (387)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (104 mg, 0,32 mmol) ácido 2-(3-acetil-6-((dimetilamino)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (0,32 mmol) de la etapa anterior en DMF (1,0 mL), se añadió HATU (1,5 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 58,3 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,07-2,18 (m, 1H), 2,47-2,61 (m, 1 H), 2,43 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1 H), 4,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 52,4 Hz, 1 H), 5,55-5,79 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 8,68 (s, 2H), 10,92 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -175,55; LC (método A): tR = 1,24 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 639,21
1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (424)
Figure imgf000202_0001
Etapa 1: 5-bromo-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (S2)
A la solución de ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico (723 mg, 3,0 mmol), metilamina.HCl (243 mg, 3,6 mmol) en DMF (10,0 mL) se añadió HATU (1,37 g, 3,6 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (1,57 mL, 9,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1,5 horas adicionales y los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo resultante se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 2: 2-(5-bromo-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
El residuo de la etapa 1 se disolvió en CH3CN. A la solución se añaden 2-bromoacetato de terc.-butilo (644 mg, 0,48 mL, 3,3 mmol) y K2CO3 sólido (622 mg, 4,5 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta se enjuagó con CH3CN adicional. La solución combinada se concentró y el residuo resultante se purificó para proporcionar 565 mg del producto del título.
Etapa 3: Ácido 2-(3-(metilcarbamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (565 mg), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (405 mg, 1,2 eq), K3PO4 (975 mg) y Pd(dppf)2Cl2 (0,1 eq) en co-disolvente (15 mL de dioxano, 4,0 mL de H2O) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min y se agitó durante 15 h a 100 °C. Los componentes volátiles se eliminan a presión reducida y el residuo se lavó dos veces con acetato de etilo. El sólido remanente se extinguió luego con ácido cítrico (al 10%) y el precipitado resultante se recogió y se secó para el uso de la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 4: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-N-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (424)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (0,3 mmol), ácido 2-(3-(metilcarbamoil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (98 mg, 0,3 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (1,3 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 96,8 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,99-2,17 (m, 1H), 2,48-2,53 (m,1H), 2,61(s, 3H), 2,75 (d, J = 4,8Hz, 3H), 3,83-3,95 (m, 1H), 4,11 -4,20 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37-5,66 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 10,92 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (principal) 5 -175,68 ppm. LC (método A): tR = 1,42 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 597,06.
(2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(3-(2-hidroxiacetil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (440)
Figure imgf000203_0001
Etapa-1: (2S,4R)-1-(2-(3-(2-bromoacetil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2)
La mezcla de (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (498 mg, 0,858 mmol) y tribromuro de trimetilfenilamonio (483 mg, 1,3 mmol) en THF (12 mL) se calentó en un baño de aceite (60 °C) durante 30 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se purificó para dar el producto deseado (120 mg).
Etapa-2: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(3-(2-hidroxiacetil)-5-(2-metilpirimidin-5-ilo)-1H-indazol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (440)
La solución de (2S,4R)-1 -(2-(3-(2-bromoacetil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (40 mg, 0,06 mmol) y formiato de sodio (62 mg, 0,91 mmol) en alcohol etílico (4 mL)-H2O (1 mL) se calentó a 95 °C durante 25 minutos utilizando microondas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 16,8 mg de producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5: 2,00­ 2,17(m, 1H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,89-4,02 (m, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H),4,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,41 -5,78 (m, 4H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,98 (s, 2H), 10,91 (s, 1 h ) ppm; 19F Rm N (376 m Hz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -175,69; l C (método A): tR = 1,37min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595,94, 597,97.
(2S,4R)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluoro-1-(2-(3-(1-fluoroet¡l)-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (456)
Figure imgf000204_0001
A la solución de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1 -(2-(3-(1 -hidroxietil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)pirrolidin-2-carboxamida (100 mg) en DCM (3 mL) se añadió DAST (1,5 eq). La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (15 mL). La solución de DCM reunida se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 35,5 mg de producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5: 1,78 (dd, J = 6,8, 23,6 Hz, 3H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,86-3,97 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,35-5,60 (m, 3H), 6,02-6,16 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 10,91(s, 1H) ppm; 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) 5 -162,55 -175,67; LC (método A): tR = 1,79 min. Lc /MS (EI) m/z: [M H]+ 584,04.
2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)-1-((2S,4R)-2-(4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona (469)
Esquema 176
Figure imgf000204_0002
A la solución de hidrocloruro de 2-bromo-6-(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)piridina (125 mg, 0,36 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (112 mg, 0,36 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (205 mg, 0,54 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 106,8 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,21-2,47 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,64-2,81 (m, 1H), 3,95-4,16 (m, 1H), 4,22-4,34 (m, 1H), 5,22 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,44-5,83 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 -7,88 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): (principal) 5 -176,89 ppm. Le (método A): tR = 1,45 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 605,11.
(3S,4S)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-3-carboxam¡da (475)
Figure imgf000205_0001
A una solución helada de ácido (3S,4S)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (251 mg, 1,04 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,15 mL, 1,1 equiv) con agitación. Se continuó agitando durante 2,0 h a esta temperatura y luego se añadió 6-bromopiridin-2-amina sólida (198 mg, 1,14 mmol), seguido de iPr2Net (3,0 eq). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 X 20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (20 mL), agua 20 mL), y salmuera (20 mL),. luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (ISCO eluida con Hexanos/EtOAC) para dar 228 mg del compuesto del título deseado.
Etapa 2: (3S,4S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamidaTFA (S3)
El residuo (228 mg) se disolvió en DCM (4 mL) y se trató con TFA (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. Los componentes volátiles se evaporan y el residuo resultante se co-evaporó con tolueno (10 mL) dos veces. El residuo se secó adicionalmente al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: (3S,4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida (475)
A la solución de (3S,4S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida.TFA (79 mg, 0,2 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (62 mg, 0,20 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (1,3 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 53,8 mg del
compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,50-1,57 (m, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,71 -1,86 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,52-5,79 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78-7,89 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,4Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,88 (ancho, s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,87 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590,06.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (483)
Figure imgf000206_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S2) A la mezcla de ácido (2S,4R)-1-(terc.-butox¡carbonil)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co (233 mg, 1,0 mmol), (6-bromop¡rid¡n-2-¡l)metanam¡na (205 mg, 1,1 mmol) en CH3CN (10,0 mL) se añad¡ó EDCI (1,3 eq), segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente y los componentes volátiles se evaporaron. El res¡duo se d¡luyó con 50 mL de carbonato de sod¡o al 10 % y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón orgán¡ca reun¡da se lavó suces¡vamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSÜ4. La soluc¡ón se f¡ltró y se el¡m¡nó el d¡solvente. El res¡duo se pur¡f¡có para dar 101 mg del compuesto del título.
Etapa 2: Hidrocloruro de (2S,4R)-N-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3) (2S,4R)-2-(((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1 -carbox¡lato de terc.-but¡lo (100 mg) se recog¡ó en HCl 4N d¡oxano (3,0 mL) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Después de completar la reacc¡ón v¡g¡lada por HPLC, el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo remanente se ut¡l¡zó d¡rectamente s¡n pur¡f¡cac¡ón ulter¡or.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (483)
A la soluc¡ón de h¡drocloruro de (2S,4R)-N-((6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (0,24 mmol), ác¡do 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (62 mg, 0,20 mmol) en DMF (3,0 mL) se añad¡ó HATU (1,3 eq), segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag ¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente y la soluc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar 77,9 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero pr¡nc¡pal) 52,00-2,16 (m, 1H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,84-3,97 (m, 1H), 4,12-4,23 (m, 1H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39-4,44 (m, 1H), 5,40-5,78 (m, 3H), 7,16-7,187,23 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): (principal) 5 -176,35 ppm. Lc (método A): tR = 1,37 m¡n. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 594,12.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(pentiloxi)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (519)
Esquema 179
Figure imgf000207_0001
Etapa-1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((6-(pentiloxi)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
En un matraz presecado se disponen ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (583 mg, 2,50 mmol), 6-(pentiloxi)piridin-2-amina (450 mg, 2,50 mmol) y luego se añade DCM anhidro (12,0 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución, se añadió piridina seca (0,61 mL, 7,5 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCl3 (0,48 mL, 5,0 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 904 mg de producto deseado.
Etapa-2: Hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(pentiloxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,4R)-4-fluoro-2-((6-(pentiloxi)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (904 mg) de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (8,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Después de completar la reacción vigilada por HPLC, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(pentiloxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (519)
En un matraz presecado se disponen ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1H-indazol-1-il)acético
(217 mg, 0,70 mmol), hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(pentiloxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (308 mg, 0,84 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (6,0 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,23 mL, 2,80 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCh (70 pL, 0,70 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 228 mg de producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,78 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-1,27 (m, 4H), 1,56-1,62 (m, 2H), 2,01 -2,18 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,97-4,00 (m, 1H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 4,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,55-5,78 (m, 2H), 6,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52­ 7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,95 (s,2H), 10,31 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -175,67; LC (método A): tR = 2,34 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 588,24.
(2S,5S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (530)
Esquema 180
Figure imgf000208_0001
En un matraz presecado se disponen ácido (2S,5S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico (adquirido de
Aldrich) (522 mg, 2,28 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (394 mg, 2,28 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (15 mL). El matraz se colocó en un baño de hielo. A la solución, se añadió piridina seca (0,37 mL, 4,56 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCh (220 pL, 2,28 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C, y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 737 mg de producto puro.
Etapa 2: Hidrocloruro de (2S,5S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,5S)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (737 mg) de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (2S,5S)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (530)
A la solución de hidrocloruro de (2S,5S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida de la etapa anterior, ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1H-indazol-1-il)acético (279 mg, 0,90 mmol) en DMF (5,0 mL), se añadió HATU (1,1 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se diluyó con 50 mL
de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 208 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,69-1,74 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 2,01 -2,10 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,38-4,50 (m, 2H), 5,42-5,74 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,98 (s, 2H), 10,82 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,90 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 576,06, 578,09
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-acetilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (584)
Esquema 181
Figure imgf000209_0001
A la solución desgasificada de (2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (1,24 g, 3,12 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron tributil(1 -etoxivinil)estannano (1,30 g, 1,21 mL, 3,59 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,1 eq) bajo argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se añadió HCl acuoso (1 N, 15 mL) y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se eliminan los componentes volátiles y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4. La solución se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 925 mg de producto del título.
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(6-acetilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
(2S,4R)-2-((6-acetilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (109 mg, 0,31 mmol) de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-acetilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (584)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-acetilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (0,31 mmol), ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1H-indazol-1-il)acético (96 mg, 0,31 mmol) en DMF (2,0 mL) se añadió HATU (1,3 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 95,3 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,04-2,22 (m, 1H), 2,48-2,65 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,89-4,02 (m, 1H), 4,14-4,23 (m, 1H), 4,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,57-5,80 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,95 (s,1H), 10,76 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -175,66; lC (método A): tR = 1,43 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 544,14.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(oxazol-2-il)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (600)
Esquema 182
Figure imgf000210_0001
Etapa 1 : (2S,4R)-4-fluoro-2-((6-(oxazol-2-il)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A la solución desgasificada de (2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo
(400 mg, 1,03 mmol) en DMF (10 mL) se añaden 2-(tributilestannil)oxazol (406 mg, 1,15 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,1 eq) bajo argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminan los componentes volátiles y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4. La solución se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 337 mg de producto del título.
Etapa 2: Hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(oxazol-2-il)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (S3)
(2S,4R)-4-fluoro-2-((6-(oxazol-2-il)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (337 mg) de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(oxazol-2-il)piridina-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (600)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(oxazol-2-il)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,64 mmol), ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1H-indazol-1-il)acético (0,64 mmol) en DMF (2,0 mL) se añadió HATU (292 mg, 0,77 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 65,5 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,11-2,29 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,21 -4,30 (m, 1H), 4,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,64-5,87(m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,78-7,88 (m, 3H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s,2H), 11,00 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 5 -175,60; LC (método A): tR = 1,39 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 569,27.
(3S,4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-3-carboxamida (617)
Esquema 183
Figure imgf000211_0001
Etapa 1: (3S,4S)-3-((6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamoil)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbox¡lato de terc.-butilo (S2)
En un matraz presecado se disponen ácido (3S,4S)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (48 mg, 0,2 mmol), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (37 mg, 0,2 mmol) y luego se añade DCM anhidro (5 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución, se añadió piridina seca (50 pL, 0,6 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCl3 (20 pL , 0,2 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego la reacción se extinguió con agua (5 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución
se filtró y se concentró; el residuo resultante se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 2: H¡drocloruro de (3S,4S)-N-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-3-carboxam¡da (S3)
(3S,4S)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc.-butilo de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (3S,4S)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1 ]heptano-3-carboxam¡da (617)
A la solución de hidrocloruro de (3S,4S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxamida (0,2 mmol), ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1 H-indazol-1 -il)acético (47 mg, 0,15 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (1,3 eq), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 32,4 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,53-1,64 (m, 3H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,50­ 5,80 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,23 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 604,27.
6-((2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡do)-N,N-d¡met¡lp¡col¡nam¡da (618)
Figure imgf000212_0001
Etapa-1: 6-((2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolinato de metilo (S3) En un matraz presecado se disponen ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (1,17 g, 5,0 mmol), 6-aminopicolinato de metilo (837 mg, 5,5 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (20 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,81 mL, 10,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCl3 (0,48 mL, 5,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 1,65 g de producto deseado.
Etapa-2: H idrocloruro de 6-((2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolinato de metilo (S4)
6-((2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolinato de metilo (1,65 g) de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (8,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa-3: 6-((2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolinato de metilo (S5)
A la solución de hidrocloruro de 6-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)picolinato de metilo (1,06 g, 3,50 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (1,08 g, 3,50 mmol) en DMF (10,0 mL) se añadió HATU (1,52 g, 4,0 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (1,81 g, 2,50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 1,75 g del compuesto del título.
Etapa-4: Ácido 6-((2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolínico (S6)
6-((2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolinato de metilo (1,75 g, 3,13 mmol) se disolvió en una mezcla de CH3OH-THF-H2O (5 mL-5 mL-5 mL) y se trató con LiOH (225 mg, 9,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Los componentes volátiles se evaporan a presión reducida y el residuo remanente se acidificó con ácido cítrico al 10 % (10 mL). El sólido se recogió, se lavó con agua y se secó para su uso en la siguiente etapa.
Etapa-5: 6-((2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)-N,N-dimetilpicolinamida (618)
A la solución de ácido 6-((2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolínico (134 mg, 0,25 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (41 mg, 0,50 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (114 mg, 0,30 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 104,4 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,10-2,27 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,67-5,87(m, 2H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79-7,88 (m, 3H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 10,87 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -175,70; LC (método A): tR = 1,20 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 573,33
6-((2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)-N-metilpicolinamida (619)
Esquema 185
Figure imgf000213_0001
A la solución de ácido 6-((2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)picolínico (134 mg, 0,25 mmol), hidrocloruro de metilamina (34 mg, 0,50 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (114 mg, 0,30 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 104,4 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,13-2,30 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,97-4,10 (m, 1H), 4,22-4,31 (m, 1H), 4,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,68-5,87(m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 10,74 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 5 -175,65; LC (método A): tR = 1,21 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 559,33
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (633)
Esquema 186
Figure imgf000213_0002
Etapa 1: 1-(5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)etan-1-ona (S2)
A la suspensión de 6-cloro-4-metilpiridin-3-amina (10,0 g, 70 mmol) en tolueno (110 mL), se añadió KOAc (8,2 g, 84,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de AC2O (84 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante la noche. Luego, a la mezcla, se añadió nitrito de isoamilo (10,4 mL, 77 mmol). La mezcla se calentó a 95 °C durante 30 h bajo Ar.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de celite y el residuo se enjuagó con acetato de etilo. La solución reunida se concentró y el residuo resultante se purificó para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]p¡rid¡na (S3)
A la solución de 1-(5-cloro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡rid¡n-1-¡l)etan-1-ona (2,12 g, 10,83 mmol) en metanol anhidro (30,0 mL) se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol) (5,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se añadió yodo (3,30 g) en una porción. La mezcla se agitó durante 2 h adicionales. Se eliminan los componentes volátiles y el residuo se mezcló con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el sólido resultante se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 3: 2-(5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]pir¡d¡n-1-¡l)acetato de metilo (S4)
A la solución de 5-cloro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina obtenida de la etapa anterior en CH3CN (30 mL) se añaden 2-bromoacetato de metilo (2,0 g, 1,23 mL, 13,0 mmol) y carbonato de potasio sólido (4,50 g, 33,0 mmol). La mezcla se sometió a reflujo en un baño de aceite durante la noche bajo Ar. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta sólida se lavó con CH3CN adicional (20 mL) y la solución reunida se concentró. El residuo se purificó para proporcionar 1,83 g de producto deseado.
Etapa 4: 2-(3-acetil-5-cloro-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡rid¡n-1-¡l)acetato de metilo (S5)
A la solución desgasificada de 2-(5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de metilo (1,83 g, 5,2 mmol) en DMF (20 mL) se añaden tributil(1-etoxivinil)estannano (1,93 mL, 5,72 mmol) y Pd(PPh3)4 (500 mg) bajo argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se añadió HCl acuoso (1 N, 15 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminan y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó
con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4. La solución se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 987 mg de producto del título.
Etapa 5: Ácido 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-1-¡l)acét¡co (S6)
2-(3-acetil-5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de metilo (670 mg, 2,50 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (609 mg, 2,76 mmol) y K3 PO4 (1,60 g, 7,50 mmol) se mezclan en co-disolvente de dioxano (16mL) y+ H2O (4 mL). La mezcla se desgasificó y se rellenó con argón. A la mezcla se añadió Pd(PPh3)4 (0,1eq) bajo Ar. La reacción se calentó en un baño de aceite (125 °C) durante 30 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. Los materiales remanentes se purifican para dar 240 mg de producto del título.
Etapa 6: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirazolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (633)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (117 mg, 0,32 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (0,32 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (146 mg, 0,38 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la solución se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 118,4 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero prioncipal) ó2,10-2,27(m, 1H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,00-4,13 (m, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 4,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,78­ 6,00 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,02 (s, 1H) ppm; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero prioncipal) 5 -175,65; lC (método A): tR = 1,57min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 581,24, 583,27
(2S,4S)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-il)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (643)
Figure imgf000215_0001
Etapa 1: (2S,4S)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
En un matraz presecado se disponen ácido (2S,4S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico (adquirido de Aldrich) (230 mg, 1,0 mmol), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (188 mg, 1,0 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (15 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,25 mL, 3,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCh (100 pL, 1,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas a 0°C, y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa
se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 194 mg de producto puro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1,49 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 3,61 -3,65 (m, 1H), 4,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 10,25 ppm. LC (método A): tR = 2,00 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 398,25
Etapa 2: Hidrocloruro de (2S,4S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,4S)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (182 mg, 0,456 mmol) de la etapa 1 se recogió en HCl 4N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (643)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (0,456 mmol) de la etapa anterior, ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1 H-indazol-1 -il)acético (140 mg, 0,45 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (190 mg), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para dar 186,2 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,50-1,59 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,26-3,33 (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53-5,75 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,34 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590,34, 592,30
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (644)
Figure imgf000216_0001
En un matraz presecado se disponen ácido (2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico (adquirido de Synthonix) (230 mg, 1,0 mmol), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (188 mg, 1,0 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (15 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,25 mL, 3,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCta (100 pL, 1,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C, y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 227 mg de producto puro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 50,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,82-1,93 (m, 1H), 2,02-2,06 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 10,25 ppm. LC (método A): tR = 2,04 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 398,25
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,4R)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (227 mg, 0,57 mmol) de la etapa 1 se recogió en HCl 4 N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior. LC (método A): tR = 0,63 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 298,14
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (644)
A la solución de hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (0,456 mmol) de la etapa anterior, ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1 H-indazol-1 -il)acético (177 mg, 0,57 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (217 mg), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 270,4 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,87-1,92 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,31 -3,37 (m, 1H), 4,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,60-5,80 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,28 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,70 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590,27, 592,30
(2S,5S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (646)
Figure imgf000217_0001
Etapa 1: (2S,5S)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
En un matraz presecado se disponen ácido (2S,5S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico (adquirido de Aldrich) (230 mg, 1,0 mmol), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (188 mg, 1,0 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (15 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,25 mL, 3,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCh (100 pL, 1,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C, y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 310,0 mg de producto puro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,21 (d, J = 6,4Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 10,23 ppm. LC (método A): tR = 2,11 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 398.25
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (S4)
(25.55) -2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (310 mg, 0,78 mmol) de la etapa 1 se recogió en HCl 4 N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior. LC (método A): tR = 0,51 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 298,14
Etapa 3: (2S,5S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (646)
A la solución de hidrocloruro de (2S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (0,456 mmol) de la etapa anterior, ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1H-indazol-1-il)acético (140 mg, 0,45 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (190 mg), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 300,7 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,48-4,52 (m, 2H), 5,50-5,83 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80­ 7,89 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,33 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,70 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590,34, 592,30
(15.35.55) -2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (647)
Figure imgf000218_0001
Etapa 1: (1S,3S,5S)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (S3)
En un matraz presecado se disponen ácido (1 S,3S,5S)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (228 mg, 1,0 mmol), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (188 mg, 1,0 mmol) y luego se añadió DCM anhidro (15 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,25 mL, 3,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCh (100 pL, 1,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C, y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 302,0 mg de producto puro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 50,62-0,64 (m, 1H), 0,97 (s, ancho, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,54-2,69 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 4,66 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 10,31 ppm. LC (método A): ír = 2,01 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 396,15, 398,25
Etapa 2: H idrocloruro de (1S,3S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S4)
(1S,3S,5S)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (302 mg, 0,762 mmol) de la etapa 1 se recogió en HCl 4 N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (1S,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (647)
A la solución de hidrocloruro de (1S,3S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (225 mg, 0,61 mmol) de la etapa anterior, ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1H-indazol-1-il)acético (189 mg, 0,61 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (225 mg, 0,67 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 230,5 mg del compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 50,89-0,94 (m, 1H), 1,10-1,24 (m, 1H), 1,81-1,87 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,67-2,69 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,59-6,03 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,37 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590,20
(2S,5R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (731)
Figure imgf000219_0001
En un matraz presecado se disponen ácido (2S,5S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico (230 mg, 1,0 mmol), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (188 mg, 1,0 mmol) y luego se añadió d Cm anhidro (15 mL). El matraz se dispuso en un baño de hielo. A la solución se añadió piridina seca (0,25 mL, 3,0 mmol) en una porción, seguido de la adición de POCl3 (100 pL, 1,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C, y luego la reacción se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 mL X 2). La solución de DCM reunida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró; el residuo resultante se purificó para dar 188 mg de producto puro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 1,12 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,28-2,37 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 10,26 ppm. LC (método A): tR = 2,10 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 398,25
Etapa 2: H idrocloruro de (2S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,5R)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (310 mg, 0,78 mmol) de la etapa 1 se recogió en HCl 4 N dioxano (2,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción vigilada por HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo remanente se utilizó directamente sin purificación ulterior.
Etapa 3: (2S,5R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (731)
A la solución de hidrocloruro de (2S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (0,47 mmol) de la etapa anterior, ácido 2-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-3-((metilsulfonil)carbamoil)-1 H-indazol-1 -il)acético (146 mg, 0,47 mmol) en DMF (3,0 mL) se añadió HATU (215 mg), seguido de la adición gota a gota de DIEA (4,0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporan. El residuo se diluyó con 50 mL de carbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó para proporcionar 77,8 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,57-5,83 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,29 (s, 1H) ppm. LC (método A): tR = 1,64 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590,34, 592,30.
(2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(3-((S)-1-hidroxietil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (425) y (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(3-((R)-1-hidroxietil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (426)
Figure imgf000220_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S2)
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (353 mg), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (242 mg), carbonato de cesio (652 mg), DMF (4,5 mL) y agua (0,5 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. A continuación, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg) bajo argón y el recipiente a presión se selló y calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material remanente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 360 mg.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S5)
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético, DMF (5 mL) se añadió DIEA (0,17 mL) seguido de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (102 mg). Luego se añadió lentamente HATU (120 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por HPLC para dar el compuesto del título.
Etapa 4 (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(3-((S)-1-hidroxietil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (425) y (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoro-1-(2-(3-((R)-1-hidroxietil)-5-(2-metilpirim idin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)pirrolidina-2-carboxamida (426)
A una solución de (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (580 mg) en MeOH (20 mL) se añadió NaBH4 (38 mg) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió 1 mL de acetona y se agitó durante 1 h. Luego se eliminó el disolvente. El residuo se separó en los isómeros por HPLC quiral para obtener los compuestos 425 y 426.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,03 - 2,25 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,92- 4,01 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,61 - 4,70 (m, 1H), 5,09 - 5,20 (m, 1H), 5,28 - 5,49 (m, 2H), 5,50 - 5,63 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,86 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,99 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO) 5 -175,67. LC (método A): ír = 1,40 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 582.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,03 - 2,25 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,92- 4,01 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,61 - 4,70 (m, 1H), 5,09 - 5,20 (m, 1H), 5,28 - 5,49 (m, 2H), 5,50 - 5,63 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,86 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,99 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO) 5 -175,64. LC (método A): ír = 1,40 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 582.
(1R,3S,5R)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(2-(3-((S)-1-h¡drox¡et¡l)-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (409)
Figure imgf000221_0001
Etapa 1 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (S3)
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (310 mg), DMF (5 mL) se añadió DIEA (0,17 mL) seguido de hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (320 mg). Luego se añadió lentamente HATU (120 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución ac. de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por HPLC para dar el compuesto del título.
Etapa 2 (1R,3S,5R)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(2-(3-((S)-1-h¡drox¡et¡l)-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (409)
A una solución de (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (574 mg) en MeOH (5 mL) se añadió NaBH4 (40 mg) y luego se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió después AcOH y se eliminó el disolvente. El residuo remanente se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 50,72 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,83 - 1,94 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,76 - 3,83 (m, 1H), 4,40 - 4,49 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,34 - 5,46 (m, 2H), 5,70 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,79 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 - 8,30 (m, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,75 (s, 1H). LC (método A): ír = 1,53 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 576.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluoro-N-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da I (565)
Esquema 195
Figure imgf000222_0001
A una solución de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (310 mg), DMF (5 mL) se añadió DIEA (0,17 mL) seguido de hidrocloruro de hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(2-metilpiridin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (320 mg). Luego se añadió lentamente HATU (120 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 15 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución ac. de NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por HPLC para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO) 52,18 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,51 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,62 - 5,80 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,92 (m, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,42 (s, 1H).; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 -176,01. LC (método A): tR = 1,02 min. l C/MS (EI) m/z: [M H]+ 516.
2-bromo-6-isocianatopiridina
Figure imgf000222_0002
A una suspensión de ácido 6-bromopicolínico (0,294 g, 1,45 mmol) en DCM (10 mL), TEA (0,306 mL, 1,89 mmol) seguido de DPPA (0,376, 1,75 mmol) se añadió a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, el disolvente se evaporó y el bruto se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0-20 %) como eluyente para dar azida de 6-bromopicolinoilo (0,203 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 2-bromo-6-isocianatopiridina (S3)
Azida de 6-bromopicolinoilo (0,203 g, 0,89 mmol) se disolvió en tolueno (10 mL) y se calentó a 80 °C con agitación durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-6-isocianatopiridina (0,187 g).
(2R,4S))-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1-carboxamida (476) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1-carboxamida (477)
Esquema 197
Figure imgf000223_0001
Etapa 1: (2R,4S) y (2S,4S)-2-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una mezcla de (2R,4S)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de l-(terc.-butilo) 2-metilo (0,263 g, 1,06 mmol) y cloroyodometano (0,31 mL, 4,26 mmol) en THF (5 mL) se añadió lentamente LDA (1 M en t Hf , 5,33 mL, 5,33 mmol) a -78 °C bajo Ar con agitación. Después de 45 min, se añadió lentamente AcOH (1,5 mL) a la mezcla y la temperatura se elevó a ta. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con NaHCOa ac., salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar una mezcla diastereómera de (2R,4S) y (2S,4S)-2-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite pardo para la siguiente etapa.
Etapa 2: (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
Mezcla diastereoisómera de (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo se trató con 1 -(5-bromo-1 H-indazol-3-il)etan-1 -ona (0,239 g, 1,0 mmol) y K2CO3 (0,69 g, 5 mmol) en acetonitrilo a 80 °C durante la noche. Se filtró el sólido y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0-50 %) como eluyente para dar una mezcla diastereoisómera de (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato (0,23 g) en forma de un aceite pardo.
Etapa 3: (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S4)
A una mezcla diastereoisómera de (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato (0,23 g, 0,49 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,129 g, 0,589 mmol) y K2CO3 en DMF-agua (5-0,5 mL) se añade Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C bajo Ar durante 4 h. Se enfrió a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. Después se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-10 %) como eluyente para dar una mezcla diastereoisómera de (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo (0,211 g).
Etapa 4: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-1-((2R,4S) y (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-2-il)etan-1-ona sal de TfA (S5)
Una mezcla diastereoisómera de (2R, 4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (0,211 g, 0,44 mmol) se trató con t Fa (2 mL) en DCM (4 mL) durante 2 h a ta. Los componentes volátiles se evaporaron para dar una mezcla diastereoisómera de 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)-1 -((2R, 4S) y (2S, 4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)etan-1 -ona sal de TFA.
Etapa 5: (2R,4S)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluoropirrolidina-1-carboxamida (476) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-lH-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carboxam¡da (477)
Mezcla diastereómera de 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)-1 -((2R, 4S) y (2S, 4S)-4-fluoropirrolidina-2-il)etan-1-ona sal de TFA (0,22 mmol) se disolvió en DCM (3 mL) y DIEA (0,174 mL, 1 mmol). Se añadió 2-bromo-6-isocianatopiridina (INT-3) (42 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó con ptlc con AcOEt como eluyente para dar (2R,4S) y (2S, 4S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxamida. La estereoquímica absoluta de los diastereoisómeros se asignó provisionalmente.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,90 (s, 2H), 8,55 (dd, J = 0,9, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 0,7, 8,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,42 (m, 24H), 7,22 (dd, J = 0,7, 7,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,40 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,32 - 5,18 (m, 2H), 5,03 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 5,5, 10,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J = 4,7, 13,7, 32,0 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 13,7, 28,0 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,24 - 1,93 (m, 2H). LC (método A): tR = 1,99 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 580.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,90 (s, 2H), 8,54 (dd, J = 0,9, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 0,7, 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 3H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,32 - 5,23 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 2,7, 5,8 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 5,2, 9,3 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 2,1, 13,8, 19,2 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 3,4, 13,8, 34,0 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 1H), 2,24 - 2,04 (m, 1H). LC (método A): tR = 2,15 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 580.
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡din-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (478)
Esquema 198
Figure imgf000224_0001
Etapa 1: (1R,3S,5R)-3-(metoxi(met¡l)carbamo¡l)-2-azabic¡clo[3.1.0]hexano-2-carbox¡lato de terc.-butilo (S2) TBTU (2,12 g, 6,61 mmol) se añadió a ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (1,0 g, 4,41 mmol) en DCM (20 mL) con agitación. Después de 5 min, se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,52 g, 5,29 mmol) seguido de DIEA (1,92 mL, 11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se sometió a un tratamiento ac. con extracción de AcOEt. El material bruto se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0-100 %) como eluyente para dar (1R,3S,5R)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: (1R,3S,5R)-3-(2-cloroacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (S3)
En una mezcla de (1 R,3S,5R)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,53 g, 1,96 mmol) y cloroyodometano (0,57 mL, 7,85 mmol) en THF (10 mL) se añadió LDA (1 M en THF, 9,8 mL, 9,8 mmol) en 15 min a -78 °C bajo Ar con agitación. Después de 30 min, se añadió lentamente AcOH (0,75 mL) en THF (1 mL) a la mezcla y se elevó la temperatura a ta. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con NaHCOa acuoso, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar (1 R,3S,5R)-3-(2-cloroacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,86 g) en forma de un jarabe pardo.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indazol-1-il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (S4)
(1R,3S,5R)-3-(2-cloroacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,86 g) se trató con 1-(5-bromo-1 H-indazol-3-il)etan-1 -ona (0,456 g, 1,9 mmol) y K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) en acetonitrilo a 8 0 °C durante 1 h. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0-50 %) como eluyente para dar (1 R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-bromo-1 H-indazol-1-il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,32 g) en forma de una espuma parda.
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (S5)
En una mezcla de (1R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0 ]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,32 g, 0,69 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,182 g, 0,83 mmol) y Cs2COa (0,45 g, 1,38 mmol) en DMF-agua (7-0,7 mL) se añade Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C bajo Ar durante 4 h. Se enfrió a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. Después se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-10 %) como eluyente para dar (1 R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,225 g) en forma de un jarabe pardo.
Etapa 5: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-1-((1R,3,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-il)etan-1-ona sal de t Fa (S6)
(1 R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (54 mg, 0,114 mmol) se trató con TFA (1 mL) en DCM (2 mL) durante 1 h a ta. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mL) para dar 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)-1 -((1 R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)etan-1 -ona sal de TFA.
Etapa 6: (1R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (478)
2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)-1-((1 R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-3-il)etan-1-ona sal de TFA se disolvió en DCM (2 mL) y DIEA (0,080 mL, 0,57 mmol). Se añadió 2-bromo-6-isocianatopiridina (0,030 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en ISCO con AcOEt como eluyente para dar (1 R,3S,5R)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6 -bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (24 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,89 (s, 2H), 8,53 (dd, J = 1,0, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 0,7, 8,4 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 1,4, 8,3, 12,0 Hz, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 0,7, 7,7 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,15 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,72 (ddd, J = 2,7, 5,5, 7,1 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 7,5, 13,0 Hz, 1H), 1,50 (dq, J = 5,1,8 , 6 Hz, 1H), 0,76 (dtd, J = 1,0, 7,0, 8,0 Hz, 1H), 0,63 (ddd, J = 2,7, 4,8, 7,2 Hz, 1H). LC (método A): tR = 1,49 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 574.
2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida (689)
Esquema 199
Figure imgf000226_0001
Etapa 1: 1-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (S2) A una solución de ácido 2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (0,092 g, 0,405 mmol) en DCM (3 mL) se añadió con agitación N-metilimidazol (0,081 mL, 2,65 mmol) seguido de MsCl (0,035 mL, 0,45 mmol) a 0 °C. Después de 30 min, se añadió 6-bromopiridin-2-amina (0,07 g, 0,405 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4 anhidro, el disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0-30 %) como eluyente para dar 1-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,094 g).
Etapa 2: N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida sal de TFA (S3)
1- ((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,094 g, 0,25 mmol) se trató con TFA (2 mL) en DCM (4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mL) para dar N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida sal de TFA para la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida (689)
En una mezcla de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida sal de TFA (0,12 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,12 mmol) en DMF (2 mL) se añadió TBTU (58 mg, 0,18 mmol) seguido de DIEA (0,105 mL, 0,6 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 30 min, se añadió NaHCO3 ac. y el sólido formado se recogió por filtración y se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-10 %) como eluyente para dar 2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida (64,5 mg).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,78 - 8,69 (m, 2H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,28 (dt, J = 2,4, 4,8 Hz, 2H), 1,84 (dd, J = 1,9, 5,0 Hz, 2H). LC (método A): tR = 1,94 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 613.
2- (2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida (462)
Figure imgf000227_0001
En una mezcla de N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida sal de TFA (0,12 mmol) y ácido 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-indazol-1-¡l)acét¡co (0,12 mmol) en DMF (2 mL) se añadió TBTU (58 mg, 0,18 mmol) seguido de DIEA (0,105 mL, 0,6 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 30 min, se añadió NaHCÜ3 ac. y la mezcla se extrajo con AcOEt. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-10 %) como eluyente para dar 2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida (61 mg).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,89 (s, 2H), 8,53 (dd, J = 0,9, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 0,7, 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7, 7,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,28 (ddd, J = 1,9, 3,2, 5,2 Hz, 2H), 1,83 (dd, J = 2,0, 4,9 Hz, 2H). LC (método A): tR = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 574.
(2S,4R)-1-(2-(1-acet¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)acet¡l)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (710)
Figure imgf000227_0002
Etapa 1: Ácido 2-(6-(2-metilp¡r¡mid¡n-5-¡l)-1 H-indol-3-il)acético (S2)
En una mezcla de ácido 2-(6-bromo-1H-indol-3-il)acético (0,11 g, 0,43 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,114 g, 0,52 mmol) y Cs2CO3 (0,423 g, 1,30 mmol) en DMF-agua (5-0,5 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C bajo Ar durante 2 h. Se enfrió a ta, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-20 %) como eluyente para dar ácido 2-(6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-il)acético (0,107 g) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: Ácido 2-(1-acet¡l-6-(2-metilp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)acét¡co (S3)
En una suspensión de ácido 2-(6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acético (0,107 g, 0,4 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió DBU (0,36 mL, 2,4 mmol) seguido de Ac2O. La mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se sometió a tratamiento ac. con extracción con AcOEt. El bruto se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-15 %) como eluyente para dar ácido 2-(1 -acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-il)acético (0,052 g) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (710)
En una mezcla de ácido 2-(1 -acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-il)acético (26 mg, 0,084 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (34,5 g, 0,09 mmol) en DMF (1 mL) se añadió con agitación TBTU (40 mg, 0,126 mmol) seguido de DIEA (0,073 mL, 0,42 mmol) a temperatura ambiente.
Después de 15 min se añadió NaHCO3 ac. para formar precipitación. El sólido se recogió por filtración y se purificó con ptlc con MeOH en DCM (5 %) como eluyente para dar (2s ,4R)-1 -(2-(1 -acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (18,7 mg)
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 1,7, 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 7,18 (td, J = 1,1,8,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,7, 6,8, 7,7 Hz, 1H), 5,36 (ddt, J = 1,9, 4,6, 53,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 7,0, 8,4 Hz, 1H), 4,03 (ddt, J = 1,7, 12,4, 19,4 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,69 (ddd, J = 3,4, 12,4, 32,9 Hz, 1 H), 3,01 - 2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,50 (s, 4H), 1,75 (s, 1H). LC (método A): tR = 2,02 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 628.
(2S,4R)-1-(2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (711)
Figure imgf000228_0001
En una mezcla de ácido 2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-il)acético (26 mg, 0,084 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (29 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 mL) se añadió TBTU (40 mg, 0,126 mmol) seguido de DIEA (0,073 mL, 0,42 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 15 min, se añadió NaHCO3 ac. para formar precipitación. El sólido se recogió por filtración y se purificó con ptlc con MeOH
en DCM (5 %) como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (15,6 mg).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,29 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 0,7, 7,8 Hz, 1H), 5,33 (dt, J = 3,7, 52,8 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,91 - 3,63 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,62 - 2,44 (m, 2H), 1,79 (s, 1 H). LC (método A): tR = 1,69 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 579.
(2S,4R)-N1-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)-N2-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxamida (203)
Esquema 203
Figure imgf000229_0001
Etapa 1: Azida de 2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetilo (S2)
Ácido 2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acético (0,26 g, 0,88 mmol) en DCM (10 mL) se trató con DPPA (0,4 mL, 1,8 mmol)) en presencia de TEA (0,4 mL, 2,2 mmol) durante 2 h a ta. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0-100 %) para dar azida de 2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetilo (0,216 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 1-(3-isocianato-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona (S3)
Azida de 2-(1 -acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-3-il)acetilo (0,216 g, 0,675 mmol) se calentó en tolueno a 100 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-(3-isocianato-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)etan-1 -ona (0,2 g) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: (2S,4R)-N1-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)-N2-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxamida (203)
En hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (32,5 mg, 0,1 mmol) en THF (1 mL) se añadió TEA (0,042 mL, 0,3 mmol) seguido de 1-(3-isocianato-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona (0,031 g, 0,105 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, se añadió AcOEt para diluir la mezcla y se lavó con NaHCO3 ac., salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El bruto se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-10 %) como eluyente para dar (2S,4R)-N1-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)-N2-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxamida (40 mg).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,33 - 9,26 (m, 1H), 8,81 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 0,7, 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 52,6 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,06 - 3,81 (m, 2H), 2,86 - 2,59 (m, 4H), 2,57 - 2,36 (m, 4H). LC (método A): tR = 1,69 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 580.
(2S,4R)-1-(2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (293)
Figure imgf000230_0001
En hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (37,3 mg, 0,1 mmol) en THF (1 mL) se añadió TEA (0,028 mL, 0,2 mmol) seguido de 1-(3-isocianato-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona (0,031 g, 0,105 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, se añadió AcOEt para diluir la mezcla y se lavó con NaHCO3 ac., salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El bruto se purificó en ISCO con MeOH en DCM (0-10 %) como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(1-acetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-3-il)acetil)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (44 mg).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,23 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (ddd, J = 1,7, 7,4, 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 4H), 7,17 (td, J = 1,1,8,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,7, 6,8, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,49 - 5,29 (m, 1H), 4,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,5, 21,4 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 3,6, 11,4, 32,5 Hz, 1H), 2,82 - 2,49 (m, 5H), 2,42 (s, 3H). LC (método A): tR = 2,18 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 629.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (654)
Figure imgf000230_0002
A una solución helada de 5-bromo-1 H-indazol-3-carbonitrilo (110 g) en una mezcla de 1,1 L de THF y 3,3 L de dietiléter se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (1 M en THF, 1,48 L, 3 equiv). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Luego la reacción se enfrió a 0 °C y el pH
se ajustó a 5 utilizando HCl 1,5 N (pH ~ 5). Luego, la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente
con EtOAc. La capa orgánica reunida se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
El residuo bruto se recristalizó en una mezcla de DCM:hexano (1:2, volumen total 10 basado en el peso bruto) para proporcionar un sólido pardo (100 g).
Etapa 2: 2-(3-acetil-5-bromo-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S3)
A 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etan-1-ona (155 g, 1 equiv) y carbonato de potasio (225,6 g, 2,5 equiv) en DMF (1,6 L) se añadió bromoacetato de terc.-butilo (136 mL, 1,2 equiv) gota a gota a ta. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua (16 L) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar 186 g del producto del título. El material obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 3: 2-(3-acetil-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S4)
Una mezcla de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1 equiv), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano (1,1 equiv) y acetato de potasio (3 equiv) en DMF (10 vol) se purgó con argón durante 5 min. Luego se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (0,06 equiv) bajo argón y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. A continuación, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S4.
Etapa 4: 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡din-6-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de terc.-butilo (S6)
A una solución de 6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (5, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S4 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S6.
Etapa 5: Ácido 2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lim¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (S7)
A una solución de compuesto S6 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 6: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡raz¡n-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (654)
A una solución de compuesto S7 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 654.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,08 - 2,31 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,52 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,95 - 4,15 (m, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 1H), 4,64 - 4,79 (m, 1H), 5,50 - 5,72 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,71. LC (método A): ír = 1,26 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 619.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-c¡cloprop¡lp¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-6-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡raz¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (655)
Esquema 206
Figure imgf000232_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (655)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S5, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 655. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,87 - 0,97 (m, 2H), 1,04 - 1,11 (m, 2H), 2,08 -2,31 (m, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,97 - 4,14 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,49-5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,82 - 7,94 (m, 2H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 11,34 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,72. LC (método A): tR = 2,00 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 646.
(1 R,3S,SR)-2-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (669)
Figure imgf000232_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2.1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 669. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,85 - 0,94 (m, 3H), 0,99 - 1,11 (m, 3H), 1,88 -1,98 (m, 1H), 2,09 - 2,19 (m, 1H), 2,23 - 2,42 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,84 - 3,93 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,83 - 7,97 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método A): ír = 2,12 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 640.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorom etoxi)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxam ida (672)
Figure imgf000233_0001
A una solución del compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 672. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,89 - 0,94 (m, 2H), 1,02 - 1,10 (m, 2H), 2,07 -2,28 (m, 2H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,91 - 4,13 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,70 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,93 (m, 2H), 7,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,70, -55,15. LC (método A): ÍR = 2,35 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+651.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (673)
Figure imgf000233_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2.1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 673.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,85 - 0,90 (m, 1H), 0,94 - 0,99 (m, 2H), 1,05 - 1,16 (m, 3H), 1,88 - 2,03 (m, 1H), 2,14 -2,23 (m, 1H), 2,25 - 2,32 (m, 1H), 2,36 - 2,45 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,87 - 3,97 (m, 1H), 4,46 - 4,60 (m, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H). LC (método A): ÍR = 2,28 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 639.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (674)
Figure imgf000234_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 674. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,89 - 0,96 (m, 2H), 1,04 - 1,11 (m, 2H), 2,09 -2,28 (m, 2H), 2,60 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,96 - 4,14 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,6, 22,4 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,70 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,92 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66. LC (método A): fe = 2,16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 645.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (675)
Figure imgf000234_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 675. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,89 - 0,94 (m, 2H), 1,03 - 1,10 (m, 2H), 2,10 -2,31 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,55 - 2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,96-4,13 (m, 1H), 4,19 - 4,34 (m, 1H), 4,69 (t, J = 7,5, 9,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,70 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,78 - 7,96 (m, 2H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,22 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,72. LC (método A): fe = 2,11 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 660.
2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (656)
Figure imgf000235_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 ( 1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (656)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S5, 1 equiv), HATU (2.1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 656. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,08 - 2,27 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 - 2,65 (m, 1H), 3,92 - 4,09 (m, 1H), 4,17 - 4,29 (m, 1H), 4,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,49 - 5,66 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 7,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,87 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,65, -55,12. LC (método A): fo = 2,00 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 624.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (657)
Esquema 213
Figure imgf000235_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 657. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,06 - 2,24 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 3,92 - 4,08 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 12,7, 21,9 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,48 - 5,65 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,59. LC (método A): tR = 1,94 min. LC/MS (EI) m/z: [M h ]+ 632.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-(difluorometoxi)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (658)
Esquema 214
Figure imgf000236_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-(difluorom etoxi) piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (658)
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-(difluorometoxi)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (5,1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,95 - 4,11 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,2, 22,3 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50 - 5,70 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,73 - 6,79 (m, 1H), 7,72-7,31 (m, 1H), 7,83 - 7,94 (m, 4H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,72 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,67, -85,71. LC (método A): tR = 2,00 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 607.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (662)
Figure imgf000237_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 662. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,10 - 2,34 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,97 - 4,14 (m, 1H), 4,20 - 4,33 (m, 1H), 4,66 - 4,75 (m, 1H), 5,49 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,75 - 7,97 (m, 2H), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 11,22 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,72. LC (método A): to = 1,86 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 634.
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (666)
Figure imgf000237_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 666. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,82-0,90 (m, 1H), 1,01 - 1,07 (m, 1H), 1,87- 1,98 (m, 1H), 2,22 - 2,41 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,86 - 7,95 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1 H).LC (método A): fe = 1,99 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 628.
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (670)
Esquema 217
Figure imgf000238_0001
A una solución del compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 670. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,79 - 0,85 (m, 1H), 0,99 - 1,11 (m, 1H), 1,87 - 1,96 (m, 1H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), 2,30 - 2,39 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 5,5, 9,0 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 -7,93 (m, 2H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,63 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -55,11. LC (método A): tR = 2,23 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 619.
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (659)
Esquema 218
Figure imgf000238_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (3S) A una solución de 6-bromo-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (659)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (1 equiv), HATU (2.1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 659. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 0,84 - 0,88 (m, 1H), 1,02 - 1,10 (m, 1H), 1,87 -1,97 (m, 1H), 2,25 - 2,40 (m, 2H), 2,49 - 2,53 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,84 - 3,92 (m, 1H), 4,47 - 4,55 (m, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 2H), 7,97 - 8,01 (m, 1H), 8,44 - 8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,19 - 9,23 (m, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,13 (s, 1H). LC (método A): ír = 1.69 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 614.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (660)
Figure imgf000239_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2.1
equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 660. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 0,75 - 0,88 (m, 1H), 1,03 (dd, J = 5,0, 9,1 Hz, 1H), 1,88 - 1,96 (m, 1H), 2,17 - 2,28 (m, 1H), 2,31 - 2,40 (m, 1H), 2,51 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,80 - 3,92 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,93 (m, 2H), 7,97 - 8,06 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H). LC (método A): ír = 1,87 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 613.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (661)
Figure imgf000239_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 661. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ó 2,05 - 2,30 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 7,6, 9,5 Hz, 1H), 5,49 - 5,70 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 - 8,07 (m, 3H), 8,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 11,00 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): ó -175,66. LC (método A): ír = 1,70 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 619.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazina- 2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (663)
Esquema 221
Figure imgf000240_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 663. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,11 - 2,30 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,98 - 4,12 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,69 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,87 (m, 2H), 7,89 - 7,95 (m, 1H), 7,97 - 8,01 (m, 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 11,22 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5-175,72. LC (método A): fe = 1,66 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 634.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (664)
Esquema 222
Figure imgf000240_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (664)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (5,1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA ( 5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 664. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,83 - 0,92 (m, 1H), 1,02 - 1,08 (m, 1H), 1,93 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,42 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,82 - 3,92 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,99 (m, 2H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,50 - 8,56 (m, 2H), 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H). LC (método A): fa = 1,77 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 600.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (665)
Figure imgf000241_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 665. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,10 - 2,32 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 1H), 4,21 - 4,32 (m, 1H), 4,66 - 4,75 (m, 1H), 5,50 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,48 -8,56 (m, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,22 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,71. lC (método A): fa = 1,75 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 620.
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (667)
Figure imgf000241_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,SR)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 667. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,81 - 0,93 (m, 1H), 1,02 - 1,11 (m, 1H), 1,89 - 1,98 (m, 1H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,33 - 2,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,97 (m, 2H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 - 8,53 (m, 1H), 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). LC (método A): R = 1,88 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 614.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (668)
Esquema 225
Figure imgf000242_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 668. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,09 - 2,28 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,94 - 4,13 (m, 1H), 4,20 - 4,33 (m, 1H), 4,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,47 - 9,50 (m, 1H), 10,87 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,69, -55,12. LC (método A): fe = 2,02 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (671)
Figure imgf000242_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 671. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,79 - 0,86 (m, 1H), 1,00 - 1,10 (m, 1H), 1,88 - 1,99 (m, 1H), 2,20 - 2,28 (m, 1H), 2,31 - 2,40 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 5,5, 9,0 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 -8,02 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -55,16. LC (método A): fe = 2,13 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 605.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (344)
Figure imgf000243_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-metilpirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorom etoxi)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxam ida (344)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 344. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,32 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93 - 4,11 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,1 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,49 - 5,70 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,94 - 8,09 (m, 2H), 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,86 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d^: 5 -175,70 -55,14. LC (método A): ír = 1,88 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 586. (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (345)
Figure imgf000244_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 345. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,06 - 2,24 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,94 - 4,15 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,67 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 10,90 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66. LC (método A): fe = 1,81 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (349)
Figure imgf000244_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 349. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,08 - 2,32 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,95 - 4,12 (m, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,49 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,13 (s, 1H), 11,21 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,73. LC (método A): fe = 1,58 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (350)
Figure imgf000244_0003
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 350. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 50,82 - 0,89 (m, 1H), 1,01 - 1,10 (m, 1H), 1,89 -1,97 (m, 1H), 2,18 - 2,43 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,84 - 3,94 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método a ): Ir = 1,62 min. LC/m S (EI) m/z: [M H]+ 575.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-azabiciclo[ 3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (365)
Figure imgf000245_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 365. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 50,82 - 0,89 (m, 1H), 1,00 - 1,10 (m, 1H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,84 - 3,95 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,44 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 9,04 (s, 2H), 9,13 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). LC (método A): Ir = 1,73 min. LC/MS (EI) m/z: [m + H]+ 589.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-clorop¡raz¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (368)
Figure imgf000245_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-cloropirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 368. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,13 - 2,31 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,97 - 4,15 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1H), 5,51 - 5,72 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,43 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,25 (s, 1H), 11,32 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,74. LC (método A): Ir = 1,41 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 537.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-clorop¡raz¡n-2-Il)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (375)
Figure imgf000246_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-cloropirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 375. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,83 - 0,88 (m, 1H), 1,00 - 1,10 (m, 1H), 1,87 -2,00 (m, 1H), 2,24 - 2,31 (m, 1H), 2,32 - 2,41 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,82 - 3,93 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). LC (método A): fo = 1,56 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 531.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (581)
Esquema 234
Figure imgf000246_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 581.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,12 - 2,34 (m, 1H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96 - 4,14 (m, 1H), 4,20 - 4,34 (m, 1H), 4,76 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 - 5,74 (m, 2H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,58 (s, 1H), 11,54 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66 -66,42. LC (método A): tR = 1,64 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 571.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-(difluorometoxi)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (582)
Figure imgf000246_0003
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-(difluorometoxi)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 582. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,07 - 2,28 (m, 1H), 2,59 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93 - 4,11 (m, 1 H), 4,25 (dd, J = 12,4, 22,0 Hz, 1 H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 6,72 - 6,77 (m, 1H), 7,52 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,92 (m, 4H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 9,04 (s, 2H), 10,74 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,68 -88,83 - -83,99 . LC (método A): fe = 1,77 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 568
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (352)
Figure imgf000247_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(bis(terc.-butoxicarbonil)amino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 2-[bis(terc.-butoxicarbonil)amino]-5-bromopirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (352)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 352. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,82 - 0,88 (m, 1 H), 0,99 - 1,09 (m, 1H), 1,88 -1,98 (m, 1 H), 2,21 - 2,41 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,84 - 3,90 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,72 - 7,83 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,60 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método A): fa = 1,42 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 576.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡raz¡n-2-¡l)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (353)
Figure imgf000248_0001
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 353. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,12 - 2,32 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 1H), 4,19 - 4,31 (m, 1H), 4,66 - 4,73 (m, 1H), 5,50 - 5,66 (m, 2H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,69 - 7,82 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,73. LC (método A): fc = 1,25 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 582.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-am¡nop¡r¡m¡din-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (364)
Figure imgf000248_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 364. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,78 - 0,84 (m, 1H), 0,98 - 1,08 (m, 1H), 1,82 -1,97 (m, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,82 - 3,91 (m, 1H), 4,38 - 4,54 (m, 1H), 5,60 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,77 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 - 8,31 (m, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,75 (s, 1H). LC (método A): fc = 1,61min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 575.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-il)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (432)
Figure imgf000249_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 432. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,05 - 2,29 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,93 - 4,11 (m, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,65 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 2H), 8,26 (q, J = 1,9, 2,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,93 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,67. LC (método A): fe = 1,55 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 611.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (434)
Figure imgf000249_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 434. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,75 - 0,87 (m, 1H), 0,98 - 1,09 (m, 1H), 1,83 - 1,95 (m, 1H), 2,19 - 2,26 (m, 1H), 2,29 - 2,36 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,82 - 3,90 (m, 4H), 4,47 (dd, J = 5,3, 9,1 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,70 (s, 1H). LC (método A): fe = 1,72 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 605.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (435)
Esquema 241
Figure imgf000250_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 435. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,00 (s, 3H), 2,12 - 2,29 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 4H), 3,92 - 4,12 (m, 1H), 4,15 - 4,32 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,64 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,77 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 10,44 (s, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -176,04. LC (método A): ír = 1,28 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (446)
Figure imgf000250_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 446. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,83 - 0,90 (m, 1H), 1,01 - 1,09 (m, 1H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,75 - 3,86 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 5,0, 9,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,80 (m, 2H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,23 (s, 1H). LC (método A): ír = 1,4 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 589.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (451)
Figure imgf000250_0003
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 451.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 2,07 - 2,25 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,92 - 4,12 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,61 - 4,70 (m, 1H), 5,46 - 5,64 (m, 2H), 5,80 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,70 - 7,79 (m, 2H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 3,3, 8,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,29 (m, 1H), 8,58 (s, 2H), 11,07 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -175,66 -120,38. LC (método A): fe = 1,56 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 599.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (458)
Figure imgf000251_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 458. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ó 0,77 - 0,86 (m, 1H), 0,99 - 1,07 (m, 1H), 1,84 - 1,97 (m, 1H), 2,19 - 2,28 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 9,2, 13,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,75 - 3,92 (m, 1H), 4,38 -4,51 (m, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,71 - 7,81 (m, 2H), 7,83 - 7,88 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 3,3, 8,9 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H), 10,83 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): ó -120,93. LC (método A): fe = 1,71 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 593.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(1 -(S2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-carboxamida (558)
Esquema 245
Figure imgf000251_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(1-(S2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 558. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,01 - 2,28 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,89 - 4,10 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 12,5, 22,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,92 - 5,14 (m, 2H), 5,46 - 5,64 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,67 - 7,83 (m, 3H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 10,78 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d^: ó -175,89 -70,29. LC (método A): fe = 1,23 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 574.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (559)
Figure imgf000252_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluormetoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 559. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,27 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,94 - 4,10 (m, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 4,76 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,68 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,79 (m, 2H), 7,93 - 8,07 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 10,87 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,70 -55,11. LC (método A): fe = 1,74 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 586.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida (560)
Figure imgf000252_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 560. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,07 - 2,29 (m, 1H), 2,54 - 2,60 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,93 - 4,12 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,66 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,81 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 2H), 11,14 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 - 175,60 -66,63. LC (método A): fe = 1,63 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 571.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (563)
Figure imgf000253_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluormetoxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 563. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,11 - 2,30 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,93 - 4,10 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,4, 22,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,81 (m, 1H), 5,48 - 5,66 (m, 2H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,22 - 7,34 (m, 2H), 7,71 - 7,81 (m, 2H), 7,84 - 7,90 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,19 (s, 1H).
9F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66 -140,58-57,93. LC (método A): fe = 1,81 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 604
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (620)
Esquema 249
Figure imgf000253_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 620. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 50,98 - 1,06 (m, 2H), 1,23 -1,29 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,55 - 3,64 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 5,1,9,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,81 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 10,28 (s, 1H). LC (método A): fe = 1,64 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 603.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (635)
Figure imgf000254_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,2S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 635. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,74 - 0,91 (m, 2H), 1,84 - 1,93 (m, 1H), 2,01 - 2,13 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,2, 9,7 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,49 - 5,69 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,78 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,29 (s, 1H). LC (método A): ír = 1,43 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 589.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (354)
Esquema 251
Figure imgf000254_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-ciclopropilpirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (354)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 354. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 1,02 - 1,13 (m, 4H), 2,08 - 2,31 (m, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,97 - 4,14 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,50 - 5,72 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 11,33 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -175,73. LC (método A): fc = 1,87 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 607.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (536)
Esquema 252
Figure imgf000255_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1 R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA ( 5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 536. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 0,83 - 0,90 (m, 1H), 1,01 - 1,13 (m, 5H), 1,89 -2.00 (m, 1H), 2,20 - 2,42 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,82 - 3,92 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,91 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método A): tR = 2,01 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 601.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-etilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (681)
Figure imgf000255_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-etilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-etilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución del compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-etilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (681)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 681. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07 - 2,28 (m, 1H), 2,54 - 2,65 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,95 - 4,13 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,6, 9,4 Hz, 1H), 5,46 - 5,70 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,94 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66. LC (método A): tR = 2,11 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 633.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(terc.-butil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (682)
Figure imgf000256_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(terc.-butil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-bromo-2-(terc.-butil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(terc.-butil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución del compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(terc.-butil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (682)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 682. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,41 (s, 9H), 2,07 - 2,28 (m, 1H), 2,57 - 2,63 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,95 - 4,11 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,70 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66. LC (método A): ír = 2,49 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 661.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (367)
Figure imgf000257_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-N-ciclopropilpirimidin-2-amina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución del compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (367)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 367. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 50,49 - 0,55 (m, 2H), 0,68 - 0,77 (m, 2H), 2,08 - 2,28 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 3,96 - 4,14 (m, 1H), 4,15 - 4,32 (m, 1H), 4,61 - 4,76 (m, 1H), 5,47 - 5,65 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,82 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,68. LC (método A): ír = 1,77 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 621.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (380)
Figure imgf000258_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 380. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,48 - 0,56 (m, 2H), 0,66 - 0,75 (m, 2H), 0,81 -0,89 (m, 1H), 1,00 - 1,10 (m, 1H), 1,88 - 1,98 (m, 1H), 2,20 - 2,41 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 3,79 - 3,95 (m, 1 H), 4,49 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 -7,85 (m, 2H), 8,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método A): fa = 1,75 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 616.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(hidroximetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (374)
Figure imgf000258_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(hidroximetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de (5-cloropirimidin-2-il)metanol (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(hidroximetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 4N HCl dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(hidroximetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (374)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 374. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 2,08 - 2,30 (m, 1H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,96 - 4,11 (m, 1H), 4,17 - 4,32 (m, 1H), 4,69 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 5,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,70 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66. LC (método A): ír = 1,42 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 596.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(hidroximetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (398)
Esquema 258
Figure imgf000259_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 398. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,09 - 2,31 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,04 - 3,17 (m, 1H), 3,97 - 4,12 (m, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 1H), 4,65 - 4,72 (m, 3H), 5,50 - 5,73 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,96 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 11,34 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,72. LC (método A): ír = 1,24 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 597.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (379)
Figure imgf000259_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (379)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 379. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,80 - 0,87 (m, 1H), 0,99 - 1,07 (m, 1H), 1,84 -1,97 (m, 1H), 2,21 - 2,42 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,81 - 3,94 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 1H), 7,70 - 7,84 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método A): ír = 1,61 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (390)
Figure imgf000260_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 390. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,06 - 2,27 (m, 1H), 2,54 - 2,59 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 3,94 - 4,12 (m, 1H), 4,17 - 4,32 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 7,6, 9,4 Hz, 1H), 5,46 - 5,66 (m, 2H), 5,81 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,80 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d^: 5 -175,68. LC (método A): ír = 1,64 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (384)
Figure imgf000261_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-metoxipirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (384)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 384. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,07 - 2,27 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,99 (s, 4H), 4,18 - 4,32 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 7,6, 9,4 Hz, 1H), 5,47 - 5,69 (m, 2H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,94 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,67. LC (método A): tR = 1,84 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 596.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (385)
Figure imgf000261_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1 R,3S,5R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 385. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,80 - 0,90 (m, 1H), 1,00 - 1,08 (m, 1H), 1,84 -1,97 (m, 1H), 2,22 - 2,45 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,85 - 3,93 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,50 (dd, J = 5,5, 9,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). LC (método A): ír = 1,8 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 591.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (431)
Figure imgf000262_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 431.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,07 - 2,26 (m, 1H), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (s, 4H), 4,16 - 4,34 (m, 1H), 4,64 - 4,71 (m, 1H), 5,47 - 5,66 (m, 2H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 2H), 8,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,94 (s, 2H), 10,94 (s, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -175,67. LC (método A): ír = 1,93 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 626.
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (433)
Figure imgf000262_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 433. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,79 - 0,86 (m, 1H), 0,99 - 1,10 (m, 1H), 1,84 - 1,97 (m, 1H), 2,17 - 2,27 (m, 1H), 2,30 - 2,39 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,83 (s, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,47 (dd, J = 5,2, 9,1 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,89 (m, 2H), 8,38 - 8,44 (m, 1H), 8,95 (s, 2H), 10,70 (s, 1 H).LC (método A): ír = 2,08 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 620.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (436)
Esquema 265
Figure imgf000263_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 436. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,00 (s, 3H), 2,11 - 2,30 (m, 1H), 2,64 (s, 4H), 3,99 (s, 4H), 4,19 - 4,33 (m, 1H), 4,61 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,67 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 10,44 (s, 1H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -176,04. LC (método A): fe = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (445)
Esquema 266
Figure imgf000263_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 445. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 50,82 - 0,93 (m, 1H), 1,03 - 1,09 (m, 1H), 1,89 - 1,98 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,21 - 2,32 (m, 1H), 2,36 - 2,43 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,75 - 3,86 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,43 (dd, J = 5,0, 9,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,88 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 10,23 (s, 1H). LC (método A): fe = 1,76 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 604.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (450)
Figure imgf000264_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 450. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,25 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,93 - 4,10 (m, 4H), 4,17 - 4,31 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,68 (m, 2H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,89 (m, 3H), 8,03 - 8,09 (m, 1H), 8,37 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,94 (s, 2H), 11,07 (s, 1H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,71, -120,37. LC (método A): fe = 1,91 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 614.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (457)
Figure imgf000264_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 457. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,78 - 0,88 (m, 1H), 0,99 - 1,09 (m, 1H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 2,17 - 2,28 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,82 - 3,91 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,45 (dd, J = 5,4, 9,1 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,4, 9,1,9,6 Hz, 3H), 8,05 (dd, J = 3,3, 8,9 Hz, 1H), 8,37 - 8,40 (m, 1H), 8,94 (s, 2H), 10,83 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -120,70. LC (método A): fe = 2,06 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 608.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (632)
Figure imgf000265_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 632. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,97 - 1,09 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,05 (s, 4H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,37 - 4,49 (m, 1H), 5,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,96 (s, 2H), 10,28 (s, 1H). LC (método A): to = 1,97 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 618.
(1 R,2S,5S)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (634)
Esquema 270
Figure imgf000265_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,2S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 634. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,76 - 0,90 (m, 2H), 1,87 - 1,96 (m, 1H), 2,01 - 2,10 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 10,30 (s, 1H). LC (método A): to = 1,75 min. LC/MS (EI) m/z:[M H]+ 604.
(1 R,2S,5S)-3-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (641)
Figure imgf000266_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (1R,2S,5S)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 641.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 0,48 - 0,59 (m, 2H), 0,68 -0,81 (m, 3H), 0,83 - 0,89 (m, 1H), 1,81 - 1,93 (m, 2H), 2,04 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,53 - 5,67 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 10,25 (s, 1H). LC (método A): to = 1,92 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 630.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-etilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (388) 15*20
Figure imgf000266_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-etilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-etilpirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-etilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-etilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (388)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 388. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,12 - 2,33 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,98 - 4,13 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,74 (m, 1H), 5,49 - 5,70 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,88 (m, 2H), 8,43 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,73. LC (método A): fe = 1,7 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-etilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-
2-carboxamida (566)
Esquema 273
Figure imgf000267_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (S2, 1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 566. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,05 - 2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,95 - 4,13 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 22,4, 12,7 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,70 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66. LC (método A): fe = 1,9 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (389)
Figure imgf000267_0002
A una solución de 5-bromo-2-isopropilpirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (389)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopirazin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 389. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,08 - 2,32 (m, 1H), 2,53 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,97 - 4,14 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 12,8, 21,9 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,50 - 5,72 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,3 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): ó -175,73. LC (método A): te = 1,96 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 609.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (5 6 7 )
Figure imgf000268_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 567. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,05 - 2,27 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,17 - 3,26 (m, 1H), 3,95 - 4,13 (m, 1H), 4,19 - 4,31 (m, 1H), 4,62 - 4,73 (m, 1H), 5,48 - 5,69 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 9,06 (s, 2H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): ó -175,66. LC (método A): te = 2,15 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 608.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(cianometil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (391)
Figure imgf000269_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(cianometil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 2-(5-bromopirimidin-2-il)acetonitrilo (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(cianometil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(cianometil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (391)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 391. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,27 (m, 1H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,96 - 4,12 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 5,48 - 5,72 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 6,0, 7,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,68. LC (método A): ír = 1,73 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 605.
((5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)metil)carbamato de terc.-butilo (403)
Figure imgf000270_0001
Etapa 1: ((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc.-butilo (S3) A una mezcla de compuesto S1 (1 equiv), AcOK (3 equiv) y compuesto 2 (1,2 equiv) en dioxano (10 vol) agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,05 equiv) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(((terc.-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S5) A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en dioxano y agua (9:1 vol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió Cs2CO3 (3 equiv) y compuesto S4. La mezcla resultante se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con dioxano. El filtrado se concentró a alto vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S5.
Etapa 3: ((5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)metil)carbamato de terc.-butilo (403)
A una solución de compuesto S5 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 403. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,42 (s, 9H), 2,08 - 2,31 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 7,6, 9,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,69 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,91 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,67. LC (método A): ír = 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 695.
Hidrocloruro de (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(aminometil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (404)
Figure imgf000271_0001
A una solución de compuesto 403 (1 equiv) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4N dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró para dar compuesto 404. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,29 (m, 1 H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,98 - 4,13 (m, 1 H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,45 (m, 2H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,49 - 5,73 (m, 2H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,96 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,48 - 8,61 (m, 3H), 9,26 (s, 2H), 11,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,68. LC (método A): R = 1,16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595.
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(acetamidometil)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (406)
Figure imgf000271_0002
A una solución de compuesto 404 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de acetilo (1,1 equiv) y TEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 406. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,93 (s, 3H), 2,06 - 2,27 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,96 - 4,12 (m, 1H), 4,19 - 4,31 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,70 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 80 Hz, 1H), 7,85 - 7,92 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 - 8,50 (m, 2H), 9,10 (s, 2H), 10,99 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,67. LC (método A): tR = 1,41 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 637.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (683)
Figure imgf000272_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3) A una solución de 6-bromo-2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (683)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 683. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,08 - 2,28 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,94 - 4,14 (m, 1H), 4,19 - 4,32 (m, 1H), 4,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,69 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,95 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,65, -120,78. LC (método A): ír = 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 623.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (684)
Figure imgf000273_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3) A una solución de 6-bromo-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4) A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (683)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 684. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,07 - 2,28 (m, 1H), 2,55 - 2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,95 - 4,12 (m, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 7,5, 9,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,71 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 - 8,60 (m, 1H), 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): ó -175,65,-60,94. LC (método A): ír = 2,43 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 673.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (465)
Figure imgf000274_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 2-bromo-5-metilpirazina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (465)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 465. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,04 - 2,27 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,57 - 2,62 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, 1H), 4,17 - 4,33 (m, 1H), 4,63 - 4,74 (m, 1H), 5,48 - 5,68 (m, 2H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,87 - 8,92 (m, 1H), 9,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66. LC (método A): ír = 1,86 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 580.
(2S,4R)-1-(2-(3-Acetil-5-(5-metilpirazin-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (467)
Figure imgf000274_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 467. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,00 (s, 3H), 2,12 - 2,30 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,58 - 2,70 (m, 4H), 3,93 - 4,12 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 21,9 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,66 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -176,03. LC (método A): ír = 1,69 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (468)
Figure imgf000275_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 4-bromo-2-metilpirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (468)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 468. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,00 (s, 3H), 2,12 - 2,30 (m, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,93 - 4,12 (m, 1H), 4,18 - 4,32 (m, 1H), 4,61 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,66 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,45 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -176,01. LC (método A): ír = 1,57 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (693)
Figure imgf000276_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 3-bromo-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (693)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 693. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,05 - 2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,70 (m, 6H), 3,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 - 4,14 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,46 - 5,65 (m, 2H), 5,77 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,75 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,70. LC (método A): R = 1,81 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(quinazolin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (504)
Figure imgf000277_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(quinazolin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), Cs2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(quinazoli-6-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(quinazolin-6-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (504)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 504. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,08 - 2,30 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,96 - 4,16 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,4 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,70 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 - 8,06 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,64. LC (método A): fa = 1,8 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 616.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(S2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (505)
Figure imgf000278_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(S2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (S3) A una solución de 5-bromo-2-(S2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(S2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(S2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (505)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,06 - 2,26 (m, 1H), 2,53 - 2,63 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,93 - 4,11 (m, 1H), 4,16 - 4,34 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,11 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,47 - 5,69 (m, 2H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): ó -175,67,-72,42. LC (método A): fo = 2,3 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 664.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (521)
Figure imgf000279_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-(metilsulfonil)pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (521)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 521. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,05 - 2,29 (m, 1H), 2,60 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,95 - 4,11 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,1 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,73 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 - 8,09 (m, 3H), 8,54 - 8,64 (m, 1H), 9,43 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66. LC (método A): R = 1,71 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 644.
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (522)
Figure imgf000280_0001
Etapa 1: 2-(5-(2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il) pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(5-(2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(5-(2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (522)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 522. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,05 - 2,28 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,7, 22,0 Hz, 1H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 5,46 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,63 - 6,70 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,96 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,20 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): ó -175,65. LC (método A): to = 1,9 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 632.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (696)
Figure imgf000281_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il) pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (696)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 696. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 1,96 - 2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,95 - 4,13 (m, 1H), 4,15 - 4,32 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,45 - 5,65 (m, 2H), 5,80 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,78 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,36 - 8,48 (m, 2H), 8,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,12 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d^: 5 -175,65. LC (método A): ír = 1,76 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 632.
2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)acetato de metilo (540)
Figure imgf000282_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 2-(5-bromopirimidin-2-il)acetato de metilo (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)acetato de metilo (540)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 540. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,06 - 2,28 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,1 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 7,6, 9,4 Hz, 1H), 5,45 - 5,71 (m, 2H), 5.85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,93 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 11,00 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 - 175,67. LC (método A): fe = 1,77 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 638.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (531)
Figure imgf000283_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (531)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 531.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,05 - 2,25 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,96 - 4,12 (m, 1H), 4,18 - 4,33 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 7,6, 9,4 Hz, 1H), 5,44 - 5,69 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,99 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,67. LC (método A): ír = 2,17 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 612. Ácido 2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)acético (533)
Figure imgf000283_0002
A una solución de 2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)acetato de metilo (540, 1 equiv) en THF/H2O (3 :1, 10 vol) se añadió LiOH (2,1 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se neutralizó con HCl 2N, el sólido se filtró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto 533. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,07 - 2,27 (m, 1H), 2,56 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,93 -4,14 (m, 3H), 4,24 (dd, J = 12,6, 22,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,75 (m, 1H), 5,47 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,94 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,43 - 8,48 (m, 1 H), 9,11 (s, 2H), 11,00 (s, 1H), 12,57 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,67. LC (método A): fe = 1,5 min. MS (EI) m/z: [M H]+ 624.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(2-amino-2-oxoetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (532)
Figure imgf000284_0001
A una solución de compuesto 533 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió NH4G (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 532. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,97 - 2,19 (m, 1H), 2,47 -2,57 (m, 1 H), 2,58 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,86 - 4,07 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 - 5,63 (m, 2H), 5,77 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 -7,84 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,37 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 9,00 (s, 2H), 10,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6):
5 -175,67. LC (método A): to = 1,36 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 623.
2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)acetato de etilo (537)
Figure imgf000284_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(2-etoxi-2-oxoetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de metil 2-(5-bromopirimidin-2-il)acetato de etilo (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(2-etoxi-2-oxoetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)acetato de etilo (537)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 537. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,07 - 2,30 (m, 1H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,93 - 4,30 (m, 6H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,70 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,93 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -175,66. LC (método A): tR = 1,93 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 652.
2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)acetato de etilo (539)
Figure imgf000285_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 296. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,06 - 2,27 (m, 1H), 2,53 - 2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,95 - 4,28 (m, 6H), 4,66 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,46 - 5,69 (m, 2H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (m, 3H), 8,04 (dd, J = 3,3, 8,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 11,07 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): ó -175,70,-120,36. LC (método A): tR = 2,00 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 670.
2-(5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idin-2-il)acetato de etilo (540)
Figure imgf000286_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S2, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 540. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ó 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,12 - 2,30 (m, 1H), 2,55 - 2,71 (m, 4H), 3,93 - 4,32 (m, 6H), 4,61 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,68 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,91 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 10,45 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,03. LC (método A): ta = 1,77 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 666.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(piridin-4-iloxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (554)
Figure imgf000286_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(piridin-4-iloxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-(piridin-4-iloxi)pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(piridin-4-iloxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(piridin-4-iloxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (554)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 554. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 52,06 - 2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,95 - 4,13 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 7,6, 9,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,34 - 6,46 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 - 7,97 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 - 8,99 (m, 2H), 9,26 (s, 2H), 10,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-da): 5 -175,66. LC (método A): ír = 1,69 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 659.
Dimetilcarbamato de (5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)metilo (555)
Figure imgf000287_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió carbonocloridato de 4-nitrofenilo (S2, 1,5 equiv) y DIPEA (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadieron dimetilamina (1,5 equiv) y DIPEA, se agitó la mezcla de reacción durante 10 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 555. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,04 - 2,28 (m, 1H), 2,54 - 2,60 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,94 - 4,11 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,74 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,48 - 5,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 2H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66. LC (método A): ír = 1,79 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 667.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (556)
Figure imgf000287_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de N-(5-bromopiridin-2-il)metansulfonamida (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 ( 2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (556)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 556. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,07 - 2,29 (m, 1H), 2,56 - 2,66 (m, 4H), 2,89 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 4,02 (dd, J = 12,1,37,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,30 (m, 1H), 4,62 - 4,72 (m, 1H), 5,44 - 5,70 (m, 2H), 5,74 - 5,89 (m, 1H), 7,19 -7,29 (m, 1H), 7,31 - 7,52 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, 1H), 7,78 - 7,89 (m, 1H), 7,99 - 8,07 (m, 2H), 8,17 - 8,22 (m, 1H), 8,95 - 9,00 (m, 1H), 10,99 - 11,03 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,65. LC (método A): R = 1,63 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 659.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metoximetil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (737)
Esquema 301
Figure imgf000288_0001
A una solución del compuesto S1 (1 equiv) en CH3CN (10 vol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió K2CO3 (2 equiv) y CH3 I (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto S2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,16 - 2,36 (m, 1H), 2,60 - 2,72 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,91 -4,08 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 12,6, 21,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 5,37 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,67 (m, 2H), 5,80 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 6,9, 8,5 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 6,3, 8,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,14 (s, 2H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d^: 5 -175,18. LC (método A): fe = 1,48 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (699)
Figure imgf000289_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3) A una solución de 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-fluoropirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (699)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 699. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,04 - 2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,94 - 4,12 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,74 (m, 1H), 5,46 - 5,65 (m, 2H), 5,80 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,78 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,00 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,64,-142,16. LC (método A): tR = 1,92 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 650.
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (702)
Figure imgf000290_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-1-metilpirimidin-2(1H)-ona (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (702)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 702. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 2,04 - 2,27 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,94 - 4,13 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,45 - 5,68 (m, 2H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,83 (m, 3H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -175,64. LC (método A): ír = 1,38 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 596.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-fluoropirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (583)
Figure imgf000291_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-fluoropirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-fluoropirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-fluoropirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-fluoropirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (583)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 583. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 2,05 - 2,27 (m, 1H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,95 - 4,14 (m, 1H), 4,19- 4,33 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,72 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 11,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -175,65, - 49,66. LC (método A): to = 1,94 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 584.
5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-5-il)pirim idina-2-carboxilato de metilo (596)
Figure imgf000292_0001
Etapa 1: 5-(3-acetil-1-(2-(terc.-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-indazol-5-il)pirimidin-2-carboxilato de metilo (S3)
A una solución de 5-bromopirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metoxicarbonil)pirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente
se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: 5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idina-2-carboxilato de metilo (596)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 596. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,07 - 2,29 (m, 1H), 2,56 - 2,65 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,95 (s, 4H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,64 - 4,73 (m, 1H), 5,46 - 5,72 (m, 2H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 - 8,08 (m, 2H), 8,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,35 (s, 2H), 11,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,64. LC (método A): fa = 1,66 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 624.
(2S,4R)-1-(2-(5-(2-acetamidopirimidin-5-il)-3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (597)
Figure imgf000293_0001
Etapa 1: 2-(5-(2-acetamidopirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de N-(5-bromopirimidin-2-il)acetamida (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(5-(2-acetamidopirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(5-(2-acetamidopirimidin-5-il)-3-acetil-1H-indazol-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (597)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol).
La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 597. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,06-2,26 (m, 4H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 4,03 (dd, J = 12,3, 37,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 12,6, 22,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,69 (m, 2H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 10,69 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 - 175,66. LC (método A): R = 1,5 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 623.
Ácido 5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirim idina-2-carboxílico (598)
Figure imgf000293_0002
A una solución de 5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirimidin-2-carboxilato de metilo (596, 1 equiv) en THF/H2O (1:1, 10 vol) se añadió LiOH (3 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se neutralizó utilizando HCl 2N, el sólido se filtró para dar el compuesto 598. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,06 - 2,26 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,67 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 3,93 - 4,13 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,6, 22,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,49 - 5,72 (m, 2H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 - 8,05 (m, 3H), 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 11,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds ): 5 -175,67.
LC (método A): ír = 1,38 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirimidina-2-carboxamida (599)
Figure imgf000294_0001
A una solución del compuesto 596 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió NH4Cl (5 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 599. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,08 - 2,27 (m, 1H), 2,53 -2,64 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 4,04 (dd, J = 12,0, 38,0 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 - 5,73 (m, 2H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 - 8,07 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 11,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds ): 5 -175,65. LC (método A): ír = 1,43 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 609.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-
2-carboxamida (604)
Figure imgf000294_0002
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-(terc.-butoxi)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 5-bromo-2-(terc.-butoxi)pirimidina (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), K2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (604)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 604. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,03 -2,25 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 4,02 (dd, J = 12,1,36,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,67 (m, 2H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,83 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,51 - 8,74 (m, 2H), 11,01 (s, 1H), 12,24 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66. LC (método A): tR = 1,28 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 582.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (706)
Figure imgf000295_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 1 -ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (S2, 1 equiv) en DMF/H2O (9:1, 10 vol) se añadió compuesto S1 (1 equiv), Cs2CO3 (2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar compuesto S3.
Etapa 2: Ácido 2-(3-acetil-5-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S4)
A una solución de compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4 fluoropirrolidina-2-carboxamida (706)
A una solución de compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 706. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,95 - 1,04 (m, 2H), 1,10 - 1,16 (m, 2H), 2,08-2,26 (m, 1H), 2,54 -2,58 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,72 - 3,83 (m, 1H), 3,95 - 4,10 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,73 (m, 1H), 5,46 - 5,67 (m, 2H), 5,77 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,76 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,65. LC (método A): ír = 1,94 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(metilsulfinil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (649)
Figure imgf000296_0001
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) en ácido acético (10 vol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió H2O2 ac. al 30 % (4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, luego la mezcla de reacción se
se enfrió en un baño de hielo y se ajustó a pH 8 con NaOH ac. 4N, el sólido precipitado se filtró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 649. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,05 - 2,30 (m, 1H), 2,55 - 2,66 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,94 - 4,14 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,50 - 5,72 (m, 2H), 5,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,99 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 11,02 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-ds ): 5 -175,64. LC (método A): ír = 1,51 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 628.
((5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)(metil)(oxo)-16-sulfanilideno)carbamato de terc.-butilo (650)
Esquema 312
Figure imgf000296_0002
A una solución de compuesto 649 (1 equiv) en DCM (10 vol), carbamato de terc.-butilo (1,5 equiv), Rh2(OAc)4 (0,025 equiv) y MgO (4 equiv) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió PhI(OAc)2 (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar compuesto 650. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ) 51,21 - 1,28 (m, 9H), 2,09 - 2,28 (m, 1H), 2,55 - 2,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,99 - 4,14 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,75 (m, 2H), 5,88 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 2H), 8,60 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 11,02 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -175,66. LC (método A): tR = 1,99 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 743.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-(S-metilsulfonimidoil)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (732)
Figure imgf000297_0001
A una solución del compuesto S1 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El material remanente se purificó por HPLC para dar compuesto 732. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,01 - 2,19 (m, 1H), 2,47 - 2,58 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,86 - 4,04 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 7,4, 9,5 Hz, 1 H), 5,40-5,66 (m, 2H), 5,79 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,99 (m, 3H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,30 (s, 2H), 10,92 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,66,-74,53. LC (método A): tR = 1,46 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 643.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-cloropirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (651)
Figure imgf000297_0002
A una solución de compuesto S1 (1 equiv) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4N dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para dar compuesto 651. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,08 - 2,26 (m, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 1 H), 4,24 (dd, J = 12,5, 22,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 5,48 - 5,73 (m, 2H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,94 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 11,02 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,65. LC (método A): tR = 2,05 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 600.
(2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (639)
Figure imgf000298_0001
Etapa 1: 4-(aminometil)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-bencilo 1-terc-butilo (S2)
A una solución de 4-(azidometil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-2-bencilo 1 -terc.-butilo (300 mg, 0,79 mmol) en THF (5 mL) se añadió una solución de PPh3 (250 mg, 0,95 mmol) en THF/agua (2 mL/ 0,5 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió con EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1) para dar compuesto S2 (250 mg, 89,9 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC/m S (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
Etapa 2: 4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-bencilo 1-terc.-butilo (S3) A una mezcla de 4-(aminometil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-benciol 1 -terc.-butilo (250 mg, 0,71 mmol) y formaldehído (213 mg, 7,1 mmol) en MeOH ( 6 mL) se añadió N aB^C N (147 mg, 2,3 mmol) y AcOH (84 mg, 1,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución ac. al 5 % de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1 a 1:2) para dar compuesto S3 (210 mg, 77,8 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero. LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+. Etapa 3: Ácido (2S,4S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (S4) A una solución de 4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-bencilo 1 -terc.-butilo ( 210 mg, 0,55 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió Pd al 10 %/C (21 mg). La mezcla se desgasificó bajo N2 durante tres veces y se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar compuesto S4 (180 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESl) m/z: 291 (M+H)+ .
Etapa 4: 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc.-butilo (S5)
A una mezcla de ácido (2S,4S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (40 mg, 0,14 mmol), 6-bromopiridin-2-amina (26 mg, 0,15 mmol) y EEDQ (69 mg, 0 , 2 8 mmol) en DCE (3 mL) se añadió DIPEA (0,07 mL, 0,42 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1 a 1:2) para dar compuesto 5 (35 mg, 56,4% de rendimiento) en forma de un aceite ligero. LC/MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+ .
Etapa 5: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S6) A una solución de 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc.-butilo (35 mg) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar compuesto S6 (30 mg, 100 % de rendimiento), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+ .
Etapa 6: (2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (639)
A una mezcla de compuesto S6 (30 mg, 0,09 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (28,0 mg, 0,09 mmol) y HATU (51,3 mg, 0,14 mmol) en DMF se añadió DiPEA (0,04 mL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac.
de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep para dar 639 (8,0 mg, 13,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-de) 510,99 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 6H), 2,23 - 2,05 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 637 (M+H)+. (2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (645)
Esquema 316
Figure imgf000299_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 314 a partir de materiales de partida apropiados 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,40 - 1,28 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 651 (M+H)+ .
(2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (733)
Esquema 317
Figure imgf000299_0002
Etapa 1: 2-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc.-butilo (S2)
A una mezcla de ácido (2S,4S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (90 mg, 0,31 mmol) y 6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-amina (66 mg, 0,31 mmol) en d Cm seco (5 mL) se añadió piridina (0,12 mL, 1,65 mmol), seguido de la adición gota a gota de solución de POCta/DCM (0,03 mL en 1 mL de DCM) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en agua con helada (10 mL) y se extrajo
con DCM (2 X 5 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se evaporan a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar compuesto 2 (40 mg, 26,7 % de rendimiento) en forma de un aceite ligero. LC/MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+.
Etapa 2: (2S,4R)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida
(S3)
A una solución de 2-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc.-butilo (40 mg) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar compuesto 3 (35 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
Etapa 3: (2S,4S)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-4-((dimetilamino)metil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (733)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Esquema 314 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,41 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,90 - 7,79 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,74 - 0,65 (m, 2H), 0,58 - 0,43 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 677 (M+H)+.
(1 R,3S,4R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (734)
Esquema 318
Figure imgf000300_0001
A una solución de compuesto S1 (10 g, 0,049 mol, 50 % p/p) en tolueno (100 mL) se añadió (S)-1-feniletanamina (6,2 mL, 0,049 mol) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 1 h, el disolvente se eliminó al vacío para dar compuesto 2 (11 g, bruto) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 2: 2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno-3-carboxilato de (1S,3S,4R)-etilo (S3)
A una suspensión del compuesto S2 (4 g, 0,019 mol) y tamices moleculares (4 Á, 1,2 g) en DCM anhidro (40 mL) se añadió gota a gota TFA (2,39 mL, 0,032 mol) y dietil eterato de trifluoruro de boro (3,98 mL, 0,032 mol) a -70 °C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió gota a gota ciclohexadieno (3,07 mL, 0,032 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica separada se extrajo con HCl 3N. Las capas acuosas reunidas se alcalinizan con NaHCO3 acuoso saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 6/1) para dar compuesto S3 (2 g, 35,9 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: 2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxilato de (S)-etilo (S4)
A una solución de compuesto 3 (1,2 g, 4,211 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió Pd(OH)2 (100 mg, 10 % en peso). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar compuesto 4 (700 mg, 90,9 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 184 (M+H)+.
Etapa 4: 2-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3-dicarboxilato de (S)-2-terc.-butilo 3-etilo (S5)
A una solución de compuesto S4 (700 mg, 3,86 mmol) en DCM (10 mL) se añadió Et3N (1,6 mL, 11,58 mmol), DMAP (47 mg, 0,386 mmol) y Boc2O (1,26 g, 5,790 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 100: 1 a 50: 1) para dar compuesto 5 (600 mg, 55,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/ MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
Etapa 5: Ácido (S)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico (S6)
A una solución del compuesto 5 (600 mg, 2,12 mmol) en THF (10 mL)/MeOH (5 mL)/agua (5 mL) se añadió NaOH (153 mg, 6,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó con solución ac. de HCl 1 N a pH ~ 3 y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra para dar compuesto 6 (460 mg, 85,2 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/ MS (ESI) m/z: 200 (M+H-56)+.
Etapa 6: 3-(6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de (S)-terc.-butilo (S7)
A una solución de compuesto S6 (230 mg, 0,90 mmol) en DCE (5 mL) se añadió EEDQ (446 mg, 1,80 mmol), DIPEA (0,60 mL, 3,60 mmol) y 6-bromopiridin-2-amina (156 mg, 0,90 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 30: 1 a 20: 1) para dar compuesto 7 (67 mg,
18,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/ MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
Etapa 7: (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (S8)
Una solución de compuesto S7 (67 mg, 0,1638 mmol) en solución de HCl/dioxano (1 mL, 1 M) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar compuesto 8 bruto (60 mg, 90,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. LC/ MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
Etapa 8: (S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida (734)
A una mezcla de compuesto S8 (60 mg, 0,159 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (54 mg, 0,17 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (0,08 mL, 0,47 mmol) y HATU (90,6 mg, 0,24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante prep HPLC para dar el compuesto del título (6,3 mg, 6,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,90 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 16,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,39 (s, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 6H), 1,25 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (735)
Figure imgf000302_0001
A una solución de 1H-indazol-5-carbaldehído (1 g, 6,85 mmol) en tolueno (15 mL) se le añadió NBS (1,46 g, 8,22 mmol) a 0 °C. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C.
El precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con MeCN y agua y se secó para proporcionar compuesto S2 (1,3
g, 70,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/ MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
Etapa 2: 2-(3-bromo-5-formil-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S3)
A una solución de 3-bromo-1H-indazol-5-carbaldehído (1,3 g, 5,83 mmol) en DMF (15 mL) se añadió K2CO3 (1,61 g, 11,66 mmol) y 2-bromoacetato de terc.-butilo (1,37 g, 7,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar compuesto S3 (1,1 g, 55,83 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+ ..
Etapa 3: 2-(5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-bromo-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S4)
A una solución de 2-(3-bromo-5-formil-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (500 mg, 1,48 mmol) en EtOH (6 mL) y tolueno (6 mL) se añadió benceno-1,2-diamina (799,2 mg, 7,4 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl ac. diluido y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar compuesto S4 (260 mg, 40,1 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/ MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+ .
Etapa 4: 2-(3-acetil-5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (S5)
A una solución de 2-(5-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-bromo-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (110 mg, 0,26 mmol) en tolueno (6 mL) se añadió tributil(1 -etoxivinil)estannano (140 mg, 0,39 mmol) y Pd(PPh3)4 (5 mg) a 0 °C. La reacción se desgasificó bajo una atmósfera de N2 y se agitó a 100 °C durante la noche bajo protección de atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de HCl 1 N dos veces. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar compuesto S5 (50 mg, 49,3 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 391 (M+H-56)+.
Etapa 5: Ácido 2-(3-acetil-5-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-indazol-1-il)acético (S6)
A una solución de 2-(3-acetil-5-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (50 mg, 0,13 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar compuesto S6 (45 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo, que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/ MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Etapa 6: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (735)
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-5-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (45 mg, 0,13 mmol), (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (37,3 mg, 0,13 mmol) y HATU (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 40:1) para dar el compuesto del título (8,0 mg, 13,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,01 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,8, 3,1 Hz, 2H), 5,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,8, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,09-3,96 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,32(m, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 1H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
(2S,4fí)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil-WL(6-bromo-4-metoxipiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (351)
Figure imgf000303_0001
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,1 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota, con agitación, 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1 -amina (0,15 mL, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 6-bromo-4-metoxipiridin-2-amina (239 mg, 1,0 equiv), seguido de 0,50 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 436 mg (97 %) de (2S,4R)-2-((6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)carbamoil-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de tere.-butilo en forma de un aceite transparente.
Etapa-2 : (2S,4R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,4R)-2-((6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)carbamoil-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo se añadió y se disolvió en 10 mL de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4fí)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil-W-(6-bromo-4-metoxipiridina-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (351)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 54 mg) en DMF (5 mL) se añadió S5 (47 mg), HATU (82 mg, 1,2 equivalentes) y DIEA (0,1 mL, 3 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 50 mg (54 %) de compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 52,03-2,27 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,94-4,09 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,66 (t, 1H, J=8,56 Hz), 5,05-5,21 (m, 1H), 5,49-5,88 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,74-7,86 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,97 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de 300K): (rotámero principal) 5 -175,7. LC (método A): ír = 1,74 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1HLindazol-1-il)acetil)-4-fluoro-WL(4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (355)
Esquema 321
Figure imgf000304_0001
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,1 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota, con agitación, 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,15 mL, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-amina (257 mg, 1,0 equiv), seguido de 0,50 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por iSCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 357 mg de (2S,4R)-4-fluoro-2-((4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite amarillo.
Etapa-2 : (2S,4R)-4-fluoro-N-(4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il)carbamoil)pirrolidina-2-carboxamida (S4)
(2S,4R)-4-fluoro-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadió y se disolvió en 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-W-(4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (355)
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-N-(4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il)carbamoil)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 80 mg) en DMF (10 mL) se añadió S5 (75 mg, 1 equiv), HATU (109 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,21 mL, 5 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 79 mg (56 %) de compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,09-2,27 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,62-3,73 (m, 2H), 3,97-4,13 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 8,48 Hz), 5,48-5,88 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 12,41 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -176,0 (1F), -63,7 (3F, CF3). LC (método A): ír = 1,66 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 590.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (357)
Esquema 322
Figure imgf000305_0001
Etapa-1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de tercbutilo
(S3)
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butox¡carbonil)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co (250 mg, 1,1 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añad¡ó gota a gota, con ag¡tac¡ón, 1 -cloro-N,N,2-tr¡met¡lprop-1 -en-1 -am¡na (0,15 mL, 1,1 equ¡v). La ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 3 horas a la m¡sma temperatura. Luego se añad¡ó 1 -(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-p¡razol-3-am¡na (182 mg, 1,0 equ¡v), segu¡do de 0,50 mL (3 equ¡v) de base de Hun¡g. Se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. El d¡solvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el res¡duo se pur¡f¡có por ISCO (elu¡da con acetato de etilo en hexano, grad¡ente) para obtener 350 mg de (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-but¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo. Etapa-2 : (2S,4R)-4-fluoro-W-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S4)
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-but¡lo se añad¡eron 10 ml de HCl 4N en D¡oxano. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se ut¡l¡zó para la s¡gu¡ente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-p¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (357)
A una soluc¡ón ag¡tada de (2S,4R)-4-fluoro-W-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 73 mg) en DMF (10 mL) se añad¡ó S5 (71 mg, 1 equ¡v), HATU (105 mg, 1,2 equ¡v) y DIEA (0,20 mL, 5 equ¡v). La reacc¡ón se ag ¡tó a temperatura amb¡ente durante un par de horas. Luego se d¡luyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El ace¡te resultante se pur¡f¡có por ISCO (gel de sílice, elu¡do con MeOH al 10 % en grad¡ente de DCM) y produjo 40 mg (31 %) de compuesto del título. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero pr¡nc¡pal) 52,03-2,22 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,88-4,09 (m, 1H), 4,15-4,28 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,90-5,01 (m, 2H), 5,48-5,88 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,76 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero pr¡nc¡pal) 5 -175,9 (1F), -70,3 (3F, c F 3 ) . l C (método A): tR = 1,39 m¡n. L c / M S (EI) m/z: [M H]+ 573.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(3-bromo-2-clorofen¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (358)
Esquema 323
Figure imgf000306_0001
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,1 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota, con agitación, 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,15 mL, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 3-bromo-2-cloroanilina (244 mg, 1,1 equiv), seguido de 0,50 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 301 mg (2S,4R)-2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo.
Etapa-2 : (2S,4R)-N-(3-bromo-2-clorofenil)-4-fluopirrolidina-2-carboxamida (S4)
A (2S,4R)-2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-2-clorofenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (358)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(3-bromo-2-clorofenil)-4-fluopirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 79 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (68 mg, 1 equiv), HATU (100 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,13 mL, 5 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo (38 mg, 28 %) de compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 52,13-2,35 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,94­ 4,12 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,75 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 5,46-5,85 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,56-7,72 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H), 9,05 (s, 2H), 9,84 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds300K): (rotámero principal) 5 -176,0 (1F). LC (método A): tR = 1,87 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 613.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (359)
Figure imgf000307_0001
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (221 mg, 0,95 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota, con agitación, 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,14 mL, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 6-bromo-4-cloropiridin-2-amina (217 mg, 1,1 equiv), seguido de 0,40 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 286 mg de (2S,4R)-2-((6-bromo-4-cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo. Etapa-2 : Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-4-cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (359)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 46 mg) en DMF (6 mL) se añadió S5 (45 mg, 1 equiv), HATU (59 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,07 mL, 5 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y HPLC Prep y proporcionó (45 mg, 31 %) de compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,13-2,35 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,94-4,12 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,75 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 5,46-5,85 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,56-7,72 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H), 9,06 (s, 2H), 10,22 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -176,6 (1F). LC (método A): fe = 1,96 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 613.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (370)
Figure imgf000308_0001
Etapa-1: (2S,4R)-2-((6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,1 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota, con agitación, 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,15 mL, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (284 mg, 1,1 equiv), seguido de 0,50 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 209 mg de (2S,4R)-2-((6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo.
Etapa-2 : Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (S4)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (370)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 87 mg) en DMF (10 mL) se añadió S5 (72 mg, 1,05 equiv), Ha Tu (105 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,14 mL, 3,5 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y HPLC prep y proporcionó (71 mg, 50 %) de compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,10-2,31 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,95-4,11 (m, 1H), 4,19-4,31 (m, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47-5,55 (m, 1H), 5,66 (d, d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 9,05 (s, 2H), 11,50 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -63,58 (3F, CF3), - 175,67(1 F). LC (método A): tR = 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 648
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (377)
Esquema 326
Figure imgf000309_0001
Etapa-1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirim idin-4-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo (S3)
A una solución helada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,1 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota, con agitación, 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,15 mL, 1,1 equiv). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina (227 mg, 1,1 equiv), seguido de 0,50 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 390 mg de (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite amarillo.
Etapa-2 : (2S,4R)-4-fluoro-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (S4)
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirim idin-4-il)pirrolidina-2-carboxam ida (377)
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 91 mg) en DMF (10 mL) se añadió S5 (81 mg, 1,05 equiv), HATU (218 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,22 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAc (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y HPLC prep y proporcionó 90 mg (58 %) de compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,07-2,29 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,97-4,11 (m, 1H), 4,19-4,30 (m, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,94-5,05 (m, 2H), 5,49-5,89 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,86 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,04 (s, 2H), 11,20 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -72,71 (3F, CF3), -175,76 (1F). LC (método A): ír = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 601
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (378)
Figure imgf000310_0001
Etapa-1: (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,1 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-1,2,4-triazol-3-amina (178 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y estaba lista para utilizar en la etapa 2.
Etapa-2: (2S,4R)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)carbamoil)pirrolidina -1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 mL de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (378)
A una solución agitada (2S,4R)-4-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 75 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (74 mg, 1,05 equiv), Ha TU (182 mg, 2 equiv) y DIEA (0,2 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 82 mg (60 %) de
compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,05-2,23 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93-4,09 (m, 1H), 4,17-4,29 (m, 1 H), 4,58 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,14-5,23 (m, 2H), 5,47-5,88 (m, 3H), 7,86 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,79 (s, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -69,99 (3F, CF3), -175,87 (1F). LC (método A): ír = 1,14 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 574
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (381)
Figure imgf000311_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (158 mg, 0,68 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,14 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,06 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 5-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-amina (120 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y estaba lista para utilizar en la etapa 2.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-2-((5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 mL de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (381)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 69 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (65 mg, 1,05 equiv), HATU (175 mg, 2,2 equiv) y DIEA (0,18 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 20 mg (16 %) de compuesto del título. 1 H r Mn (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,03-2,21 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,92-4,07 (m, 1H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,45-5,87 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 7,78-7,91 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,74 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -175,94 (1F). LC (método A): ír = 1,40 min. lC/MS (El) m/z: [M]+ 583.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (386)
Esquema 329
Figure imgf000312_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (217 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y se purificó mediante ISCO (SiO2, MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener el compuesto del título 220 mg (50 % de rendimiento).
Etapa-2: (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S4)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc. -butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (386)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 94 mg) en DMF (10 mL) se añadió S5 (82 mg, 1,05 equiv), HATU (217 mg, 2,2 equiv) y DIEA (0,21 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 92 mg (59 %) de 386. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,11-2,35 (m, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,91-4,08 (m, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,73 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,47-5,88 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,80-7,92 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 10,07 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -175,81 (1F). Lc (método a ): Ir = 1,48 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 610.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (394)
Esquema 330
Figure imgf000313_0001
E t a p a - 1 : ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o - 5 - m e t o x ¡ p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c . - b u t i lo ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-5-metoxipiridin-2-amina (217 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró para obtener el compuesto del título 390 mg (93 % de pureza).
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 6 - b r o m o - 5 - m e t o x ¡ p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 6 - b r o m o - 5 - m e t o x ¡ p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 4 -f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 394 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 83 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (71 mg, 1,05 equiv), HATU (105 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,20 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 80 mg (57 %) de 394. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 2,06-2,25 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,95-4,11 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,47-5,88 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,86 (s, ancho, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,43 (s, ancho, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,83 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -175,70 (1F). l C (método A): tR= 1,62 min. L c / M s (El) m/z: [M]+ 610.
2 -( ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d o ) - 6 -c l o r o ¡ s o n ¡ c o t ¡ n a t o d e m e t ¡ l o ( 396 )
Esquema 331
Figure imgf000314_0001
Etapa-1: 2-((2S,4R)-1-(ferc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrohdina-2-carboxamido)-6-cloroisonicotinato de metilo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 2-amino-6-cloroisonicotinato de metilo (201 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4, se concentró y se purificó mediante ISCO (MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener el compuesto del título 130 mg (32 % de rendimiento).
Etapa-2: 2-cloro-6-((2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)isonicotinato de metilo (S3)
A 2-((2S,4R)-1-(ferc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)-6-cloroisonicotinato de metilo (producto de la etapa 1) se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: 2-((2S,4R)-1-(2-(3-acetM-5-(2-metNpirimidin-5-N)-1H-indazol-1-N)acetN)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)-6-cloroisonicotinato de metilo (396)
A una solución agitada de 2-cloro-6-((2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)isonicotinato de metilo (sal HCl, 60 mg) en DMF (8 mL) se añadió S4 (56 mg, 1,05 equiv), h At U (82 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,15 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 52 mg (49 %) de 396. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) 52,08-2,28 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,68 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,47-5,87 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 11,33 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds300K): (rotámero principal) 5 -175,68 (1F). Lc (método A): tR = 1,77 min. l C/m S (EI) m/z: [M]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetM-5-(2-metMpirimidin-5-N)-1H-indazol-1-N)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-N)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (397)
Esquema 332
Figure imgf000315_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (204 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró para obtener el compuesto del título 400 mg (rendimiento cuantitativo).
Etapa-2: (2S,4R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo (producto de la etapa 1) se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (397)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 92 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (83 mg, 1,05 equiv), HATU (119 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,23 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 93 mg (60 %) de 397. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,07-2,25 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,66 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 5,47-5,88 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,83-7,89 (m, 3H), 8,02-8,07 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 11,10 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -120,83 (1 F), -175,70 (1 F). LC (método A): R = 1,74 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 598.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (401)
Esquema 333
Figure imgf000316_0001
Etapa 1: (2S,4fí)-2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-amina (157 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró para obtener el compuesto del título 386 mg en forma de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
Etapa-2: (2S,4R)-N-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-2-((1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (producto de la etapa 1) se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (401)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 100 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (104 mg, 1,0 equiv), hAt U (151 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,3 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 101 mg (55 %) de 401. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,05-2,26 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93-4,17 (m, 1H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,44-4,60 (m, 3H), 5,29-5,85 (m, 3H), 6,05-6,35 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,68 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -122,56 (2F), -175,90 (1F). LC (método A): í r = 1,27 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 555.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (402)
Esquema 334
Figure imgf000317_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-5-metilpiridin-2-amina (200 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró para obtener el compuesto del título 404 mg (rendimiento cuantitativo).
Etapa-2: (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (producto de la etapa 1) se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (402)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 111 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (102 mg, 1,5 equiv), HATU (150 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,28 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 102 mg (52 %) de 402. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 2,07-2,22 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,10 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,67 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 5,45-5,87 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77­ 7,81 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,91 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -175,67 (1F). LC (método A): 1,81 min. l C / m S (EI)m/z: [M]+ 594.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (405)
Esquema 335
Figure imgf000318_0001
Etapa-1: (2S,4fí>2-((6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc.-butilo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (200 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y se obtuvieron 430 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S3)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (405)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 120 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (109 mg, 1,0 equiv), HATU (160 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,30 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 102 mg (51 %) de 405. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,01 (s, 3H), 2,08-2,28 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,97-4,10 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 5,49-5,89 (m, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz),7,80-7,89 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,48 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -176,04 (1 f). LC (método A): fR= 1,49 min. l C/m S (EI) m/z: [M]+ 594.
(2S,4fí)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluoro-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (407)
Esquema 336
Figure imgf000319_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 5-fluoropiridin-2-amina (200 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y se obtuvieron 430 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4fí)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (407)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 120 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (109 mg, 1,0 equiv), HATU (160 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,30 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 102 mg (51 %) de 407. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,08-2,26 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,18-4,31 (m, 1H), 4,70 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 5,44-5,89 (m, 3H), 7,68-7,44 (m, 1H), 7,81-7,90 (m, 2H), 8,04­ 8,11 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,79 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -133,15 (1F), -175,76 (1 F). LC (método A): fa = 1,38 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 520.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (408)
Esquema 337
Figure imgf000320_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (204 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4, se concentró y se obtuvieron 195 mg (48 %) de compuesto del título.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (S3)
A (2S,4R)-2-((3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (408)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 72 mg) en DMF (8 mL) se añadió S4 (65 mg, 1,0 equiv), HATU (74 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,18 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 75 mg (60 %) de 408.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,19-2,35 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,94­ 4,09 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,65 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 5,47-5,91 (m, 3H), 7,79-7,91 (m, 2H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,43-8,48 (m, 2H), 9,05 (s, 2H), 10,42 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 - 127,95 (1F), -176,08 (1F). Lc (método A): fa = 1,35 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 598.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (420)
Esquema 338
Figure imgf000321_0001
Etapa-1: (2S,4fí>2-((4-bromo-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc.-but¡lo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-amina (261 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 455 mg (98 %, sólido blanco) de compuesto del título.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(4-bromo-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S3)
A (2S,4R)-2-((4-bromo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(4-bromo-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (420)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 106 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 ( 83 mg, 1,0 equiv), HATU (119 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,23 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 79 mg (47 %) de 420. 1H RMN (400 MHz, CH3OH-d4, ): (rotámero principal) 52,31-2,47 (m, 1H), 2,69-2,71 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H), 4,89-4,99 (m, 2H), 5,13 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 5,41 -5,71 (m, 3H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,05 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CH3OH-d4, 300K): (rotámero principal) 5 -74,15 (3F), -179,58 (1F). LC (método A): fa = 1,50 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 651.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(4-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (422)
Esquema 339
Figure imgf000322_0001
Etapa-1: (2S,4fí)-2-((4-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc.-butilo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 4-metil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-amina (192 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 401 mg (rendimiento cuantitativo) de compuesto del título.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(4-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S3)
A (2S,4R)-2-((4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(4-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (422)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 121 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (113 mg, 1,0 equiv), HATU (169 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,32 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 90 mg (41 %) de 422. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 51,75 (s, 3H), 2,07-2,25 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,94-4,09 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,89-5,04 (m, 2H), 5,45-5,86 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,94 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -70,28 (3F), -176,12 (1F). lC (método A): fR = 1,41 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 587.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(5-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (429)
Esquema 340
Figure imgf000323_0001
Etapa-1: (2S,4fí)-2-((5-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc.-butilo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 5-metil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-amina (192 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 421 mg (rendimiento cuantitativo) de compuesto del título.
Etapa-2: (2S,4R)-N-(5-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S3)
A (2S,4R)-2-((5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(5-met¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (429)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 141 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (132 mg, 1,0 equiv), HATU (196 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,39 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 108 mg (43 %) de 429. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,03-2,21 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93-4,08 (m, 1H), 4,17-4,27 (m, 1H), 4,56 (t, 1H, J= 8,3 Hz), 5,45-5,87 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,42 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -69,62 (3F), -175,86 (1F). LC (método A): R = 1,50 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 587.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(4-cloro-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-
3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (430)
Esquema 341
Figure imgf000324_0001
E t a p a - 1 : ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 4 - c l o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t r ¡ f l u o r o e t ¡ l ) - 1 H - p ¡ r a z o l - 3 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e f e r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-amina (214 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 390 mg de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 4 - c l o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t r ¡ f l u o r o e t ¡ l ) - 1 H - p ¡ r a z o l - 3 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 4 - c l o r o - 1 -( 2 , 2 , 2 - t r ¡ f l u o r o e t ¡ l ) -1 H - p ¡ r a z o l - 3 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 430 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 139 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (123 mg, 1,0 equiv), HATU (182 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,45 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 118 mg (49 %) de 430. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,09-2,28 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93-4,07 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 5,01-5,21 (m, 2H), 5,44-5,90 (m, 3H), 7,78-7,91 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,09 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -70,23 (3F), -176,17 (1F). LC (método A): fR= 1,47 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 607.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluoro-N-(1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (437)
Esquema 342
Figure imgf000325_0001
E t a p a - 1 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( ( 1 -( 3 , 3 , 3 - t r i f l u o r o p r o p i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) c a r b a m o i l ) p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-amina (192 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2S ü 4 , se concentró y se obtuvieron 395 mg de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - N -( 1 -( 3 , 3 , 3 - t r i f l u o r o p r o p i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S # )
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N -( 1 -( 3 , 3 , 3 -t r i f l u o r o p r o p i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 437 )
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-N-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 135 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (127 mg, 1,0 equiv), HATU (187 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,45 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 143 mg (60 %) de 437. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,01-2,21 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,93-4,06 (m, 1H), 4,19-4,33 (m, 3H), 4,57 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 5,41-5,85 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,82-7,89 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,63 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -64,04 (3F), -175,88 (1F). LC (método A): ír = 1,48 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 587.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(5-bromo-2-fluoropiridin-4-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (438)
Esquema 343
Figure imgf000326_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 5-bromo-2-fluoropiridin-4-amina (189 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y se obtuvieron 365 mg (84 %) de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 5 - b r o m o - 2 - f l u o r o p i r i d i n - 4 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((5-bromo-2-fluoropiridin-4-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 5 - b r o m o - 2 - f l u o r o p i r i d i n - 4 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 438 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(5-bromo-2-fluoropiridin-4-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 124 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (112 mg, 1,0 equiv), HATU (164 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,3 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 72 mg (34 %) de 438. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,11-2,29 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,94-4,12 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,89 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 5,49-5,91 (m, 3H), 7,83-7,91 (m, 2H), 8,34-8,46 (m, 2H), 9,05 (s, 2H), 10,68 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSÜ-d6300K): (rotámero principal) 5 -142,91 (1F), -175,87 (1F). LC (método A): tR = 1,55 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 598.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(1-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (439)
Esquema 344
Figure imgf000327_0001
E t a p a - 1 ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( ( 1 - m e t ¡ l - 1 H - p ¡ r a z o l o [ 3 , 4 - b ] p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c . -b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 1 -metil-1 H-pirazolo(3,4-b)piridin-3-amina (159 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4, se concentró y se obtuvieron 259 mg (71 %) de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - N -( 1 - m e t ¡ l - 1 H - p ¡ r a z o l o [ 3 , 4 - b ] p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 3 )
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o - N -( 1 - m e t ¡ l - 1 H - p ¡ r a z o l [ 3 , 4 -b ] p ¡ r ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 439 )
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-N-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 102 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (106 mg, 1,0 equiv), HATU (155 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,3 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 87 mg (46 %) de 439. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,16-2,30 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,98-4,13 (m, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 5,52-5,91 (m, 3H), 7,05-7,09 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 4,9 Hz), 7,81 -7,88 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 9,05 (s, 2H), 10,92 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -175,91 (1F). LC (método A): R = 1,21 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 556.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 4 - b r o m o t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 -c a r b o x a m ¡ d a ( 448 )
Esquema 345
Figure imgf000328_0001
E t a p a - 1 ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 4 - b r o m o t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 4-bromotiazol-2-amina (179 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y se obtuvieron 390 mg (97 %) de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 4 - b r o m o t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((4-bromotiazol-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 4 - b r o m o t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) - 4 -f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 448 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(4-bromotiazol-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 115 mg) en DMF (10 mL) se añadió S 4 (107 mg, 1,0 equiv), HATU (160 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,3 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 130 mg (63 %) de 448. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,09-2,28 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,99­ 4,14 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,62 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,49-5,87 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,78-7,90 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 12,61 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -176,05 (1F). LC (método A): 1,56 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 586
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 4 - b r o m o - 5 - m e t ¡ l t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) - 4 -f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 449 )
Esquema 346
Figure imgf000329_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 4-bromo-5-mertiltiazol-2-amina (207 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SÜ4 , se concentró y se obtuvieron 409 mg (rendimiento cuantitativo) de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 4 - b r o m o - 5 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((4-bromo-5-metiltiazol-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 4 - b r o m o - 5 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 449 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 121 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (109 mg, 1,0 equiv), HATU (160 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,3 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 88 mg (42 %) de 449. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,09-2,20 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,98-4,13 (m, 1H), 4,19-4,33 (m, 1H), 4,59 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 5,48-5,89 (m, 3H), 7,77-7,91 (m, 1H), 7,86 (s,1H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 12,44 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -176,04 (1F). LC (método A): ír = 1,73 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 600.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 4 -( 2 - c l o r o f e n i l ) t i a z o l - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 453 )
Figure imgf000330_0001
A una solución agitada de (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(4-bromo-tiazol-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (55 mg, 0,1 mmol) en d Mf (10 mL) se añadió ácido (2-clorofenil)borónico (37 mg, 2,2 equiv), Cs2CO3 (61 mg, 2 equiv) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min y luego se añadió PdCl2dppf (5 mg, 6 %). Se desgasificó nuevamente durante 5 a 10 min y luego se calentó a 90 °C durante 18 horas. Después se enfrió y se diluyó con EtOAC (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 25 mg (43 %) de 453. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,09-2,30 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,99-4,15 (m, 1H), 4,19-4,33 (m, 1H), 4,69 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,51 -5,90 (m, 3H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,54 d,1 H, J = 7,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,76-7,89 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 12,53 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 - 175,90 (1F). LC (método A): tR = 2,06 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 618.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 1 - e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a -
2 - c a r b o x a m i d a ( 463 )
Figure imgf000330_0002
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2G 2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 1 -etil-1 H-pirazol-3-amina (119 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 304 mg de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 1 - e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((1 -etil-1 H-pirazol-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 3 - a c e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N - ( 1 - e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 463 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 100 mg) en DMF (10 mL) se añadió S 4 (118 mg, 1,0 equiv), HATU (173 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,33 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 93 mg (47 %) de 463. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,04-2,22 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,92-4,08 (m, 3H), 4,19-4,33 (m, 3H), 4,57 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 5,46-5,85 (m, 3H), 6,38 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,79-7,89 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,60 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSo-d6300K): (rotámero principal) 5 -175,88 (1 F). lC (método A): tR = 1,22 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 519.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - c l o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 472 )
Figure imgf000331_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2G 2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-cloropiridin-2-amina (220 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante iSCO (gel de sílice, eluido con CH3OH al 5 % en gradiente de DCM) y se obtuvieron 181 mg de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - c l o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((6-bromo-3-cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - c l o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 472 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-cloropiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 120 mg) en DMF (10 mL) se añadió S 4 (104 mg, 1,0 equiv), HATU (137 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,30 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 124 mg (61 %) de 472. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,20-2,39 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,93-4,10 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 5,49-5,91 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,79-7,90 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,58 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de300K): (rotámero principal) 5 -176,01 (1F). LC (método A): ír = 1,52 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 616.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N -( 1 -( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 1 H -p i r a z o l - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 479 )
E s q u e m a 350
Figure imgf000332_0001
E t a p a - 1 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( ( 1 -( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) c a r b a m o i l ) p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 1-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-amina (191 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 395 mg (rendimiento cuantitativo) de compuesto del título.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( 1 -( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((1 -(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il)carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 3 - a c e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N - ( 1 - ( 5 - f l u o r o p i r i d i n - 2 - i l ) -1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 479 )
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 150 mg) en DMF (12 mL) se añadió S 4 (141 mg, 1,0 equiv), H A t U (205 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,40 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 123 mg (47 %) de 479. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): (rotámero principal) 52,09-2,28 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,65 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,72­ 7,77 (m, 1H), 7,85-7,96 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,42-8,47 (m, 3H), 9,02 (s, 2H), 10,97 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -131,81 (1F), -175,85 (1 f ). LC (método A): ír = 1,62 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 586. ( 2 S , 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 3 - a c e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N - ( 6 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 520 )
E s q u e m a 351
Figure imgf000333_0001
E t a p a - 1 : 2 - B r o m o - 3 - f l u o r o - 5 - m e t i l - 1 -( 1 - o x i d a n i l ) - p i r i d i n a ( S 2 )
A una solución agitada de 2-bromo-3-fluoro-5-metilpiridina (284 mg) en CHCl3 (15 mL) se añadió mCPBA (0,4 g, 1,3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas para completar la reacción. Se enfrió y se diluyó con 20 mL de DCM y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (5 X 15 mL) hasta que no quedó ácido en la capa orgánica. Luego se secó mediante Na2SO4 y se concentró al vacío, que quedó listo para la siguiente etapa.
E t a p a - 2 : 6 - b r o m o - N -( t e r c . - b u t i l ) - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - a m i n a ( S 3 )
A una solución agitada de 2-bromo-3-fluoro-5-metil-1-(1-oxidanil)-piridina (200 mg, 0,97 mmol) en DCM (15 mL), enfriada a 0 °C (baño de hielo), se añadió terc-butilamina (0,51 mL, 5 equiv) y anhídrido trifluoroacético (0,18 mL, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y se añadieron más reactivos de ambos si la reacción no se había completado. Luego, se añadieron 15 mL de solución sat. de NaHCO3 para neutralizar. La capa orgánica se separó, se lavó de nuevo mediante 10 mL de NaHCO3 sat., salmuera (10 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por ISCO (gel de sílice, eluida con EtOAc al 30 % en Hexanos) para obtener 388 mg (40 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
E t a p a - 3 : 6 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - a m i n a ( S 4 )
Al sólido de 6-bromo-N-(terc.-butil)-5-fluoro-3-metilpiridin-2-amina se añadieron 10 mL de TFA y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C hasta su compleción. Luego se concentró, se disolvió en DCM (15 mL), se lavó con NaHCO3 sat. a condiciones básicas (pH = 9). La capa orgánica se reunió y se secó con Na2SO4 y se concentró para utilizarse en la siguiente etapa.
E t a p a - 4 : ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 5 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc-.butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (464 mg, 2,0 mmol) en 20 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,40 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,2 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-5-fluoro-3-metilpiridin-2-amina (412 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (15 mL), seguido de NaHCO3 sat. (15 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con gradiente de MeOH al 5% en DCM) para obtener 406 mg (48% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de espuma blanca.
E t a p a - 5 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 6 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 6 )
A (2S,4R)-2-((6-bromo-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 6 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 3 -m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 520 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 200 mg) en DMF (12 mL) se añadió S7 (143 mg, 1,0 equiv), HATU (210 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,4 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 128 mg (47 %) de 520. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,04 (s, 3H), 2,11-2,25 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,59 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 7,78-7,85 (m, 3H), 8,4 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,46 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de300K): (rotámero principal) 5 -119,06 (1F), -176,07 (1F). LC (método A): ír = 1,58 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 612.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 534 )
E s q u e m a 352
Figure imgf000334_0001
E t a p a - 1 : 2 - b r o m o - 5 - e t i l - 1 -( 1 - o x i d a n i l ) - p i r i d i n a ( S 2 )
A una solución agitada de 2-bromo-5-etilpiridina (1 g, 5 mmol) en CHCl3 (15 mL) se añadió mCPBA (1,7 g, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas para completar la reacción. Se enfrió y se diluyó con 20 mL de DCM y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (5 X 15 mL) hasta que no quedó ácido en la capa orgánica. Luego se secó mediante Na2SO4 y se concentró al vacío, que (1 g) quedó listo para la siguiente etapa.
Etapa-2: 6-bromo-N-(terc.-but¡l)-3-et¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (S3)
A una solución agitada de 2-bromo-5-etil-1-(1-oxidanil)-piridina (1 g, 5 mmol) en DCM (15 mL), enfriada a 0 °C (baño de hielo), se añadió terc-butilamina (2,6 mL, 5 equiv) y anhídrido trifluoroacético (1,54 mL, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y se añadieron más reactivos de ambos si la reacción no se había completado. Luego, se añadieron 15 mL de NaHCO3 sat. para neutralizar. La capa orgánica se separó, se lavó de nuevo mediante 10 mL de NaHCO3 sat., salmuera (10 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por ISCO (gel de sílice, eluida con EtOAc al 30 % en Hexanos) para obtener 389 mg (37 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa-3: 6-bromo-3-et¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (S4)
Al sólido de 6-bromo-N-(terc.-butil)-3-etilpiridin-2-amina se añadieron 10 mL de TFA y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C hasta su compleción. Luego se concentró, se disolvió en DCM (15 mL), se lavó con NaHCO3 sat. a condiciones básicas (pH = 9). La capa orgánica se reunió y se secó con Na2SO4 y se concentró para utilizarse en la siguiente etapa.
Etapa-4: (2S,4R)-2-((6-bromo-3-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc.-but¡lo (S5)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc-.butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (125 mg, 0,54 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,11 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,05 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-etilpiridin-2-amina (109 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (15 mL), seguido de NaHCO3 sat. (15 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con gradiente de MeOH al 5% en DCM) para obtener 235 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Etapa-5: (2S,4R)-N-(6-bromo-3-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (S6)
A (2S,4R)-2-((6-bromo-3-etilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-6: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (520)
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-etilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 162 mg) en DMF (12 mL) se añadió S7 (167 mg, 1,0 equiv), H a T u (246 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,5 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 107 mg (32 %) de 534. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds ): (rotámero principal) 5 0,97 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 2,09-2,31 (m, 1H), 2,39 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,35 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -176,07 (1F). l C (método A): ír = 1,62 min. l C / M S (EI) m/z: [M]+ 612.
(2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da (538)
Esquema 353
Figure imgf000336_0001
E t a p a - 1 : 2 - b r o m o - 5 - c ¡ c l o p r o p ¡ l - 1 -( l 1 - o x ¡ d a n ¡ l ) - 1 l 4 - p ¡ r ¡ d ¡ n a ( S 2 )
A una solución agitada de 2-bromo-5-ciclopropilpiridina (1 g, 5 mmol) en CHCI3 (15 mL) se añadió mCPBA (1,7 g, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas para completar la reacción. Se enfrió y se diluyó con 20 mL de DCM y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (5 X 15 mL) hasta que no quedó ácido en la capa orgánica. Luego se secó mediante Na2SO4 y se concentró al vacío, que (1 g) quedó listo para la siguiente etapa.
E t a p a - 2 : 6 - b r o m o - N -( t e r c . - b u t ¡ l ) - 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - a m ¡ n a ( S 3 )
A una solución agitada de 2-bromo-5-ciclopropil-1 -(I1-oxidanil)-1 I4-piridina (1 g, 5 mmol) en DCM (15 mL), enfriada a 0 °C (baño de hielo), se añadió terc-butilamina (2,6 mL, 5 equiv) y anhídrido trifluoroacético (1,54 mL, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y se añadieron más reactivos de ambos si la reacción no se había completado. Luego, se añadieron 15 mL de NaHCO3 sat. para neutralizar. La capa orgánica se separó, se lavó de nuevo mediante 10 mL de NaHCO3 sat., salmuera (10 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por ISCO (gel de sílice, eluida con EtOAc al 30 % en Hexanos) para obtener 480 mg (36 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
E t a p a - 3 : 6 - b r o m o - 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - a m ¡ n a ( S 4 )
Al sólido de 6-bromo-N-(terc.-butil)-3-ciclopropilpiridin-2-amina se añadieron 10 mL de TFA y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C hasta su compleción. Luego se concentró, se disolvió en DCM (15 mL), se lavó con NaHCO3 sat. a condiciones básicas (pH = 9). La capa orgánica se reunió y se secó con Na2SO4 y se concentró para utilizarse en la siguiente etapa.
E t a p a - 4 : ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o - 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e te r c . - b u t ¡ l o ( S 5 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc-.butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (125 mg, 0,54 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,11 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,05 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-amina (115 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (15 mL), seguido de NaHCO3 sat. (15 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con gradiente de MeOH al 5% en DCM) para obtener 180 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un aceite transparente.
E t a p a - 5 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 6 )
A (2S,4R)-2-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 6 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - c i c l o p r o p i l p i r i d i n - 2 -l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 5 2 0 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 153 mg) en DMF (15 mL) se añadió S7 (130 mg, 1,0 equiv), HATU (192 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,4 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 111 mg (43 %) de 538. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,45-0,82 (m, 4H), 1,72-1,83 (m, 1H), 2,09-2,31 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79-7,91 (m, 2H), 8,44 ( s, 1H), 9,02 (s, 2H), 10,41 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -176,01 (1 F). LC (método A): ír = 1,62 min. l C / M S (EI) m/z: [M]+ 20.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N -( 6 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a -
2 - c a r b o x a m i d a ( 561 )
Figure imgf000337_0001
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (125 mg, 0,54 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,11 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,05 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-metilpiridin-2-amina (58 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (15 mL), seguido de NaHCO3 sat. (15 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener 171 mg (99 %) de compuesto en forma de un aceite transparente.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - N -( 6 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa-3: (2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluoro-N-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (561)
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 139 mg) en DMF (15 mL) se añadió S 4 (167 mg, 1,0 equiv), HATU (246 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,5 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 149 mg (55 %) de 561. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 2,09-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,76-7,91 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,58 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -175,64 (1F). l C (método A): Ir = 1,35 min. L c / M S (El) m/z: [M+H]+ 516.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - i l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o - N -( 6 -( t r ¡ f l u o r o m e t ¡ l ) p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 -¡ l ) p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 562 )
Figure imgf000338_0001
E t a p a - 1 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( ( 6 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (125 mg, 0,54 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metil imidazol (0,11 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,05 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-2-amina (88 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (15 mL), seguido de NaHCO3 sat. (15 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener 200 mg (99 %) de compuesto en forma de un aceite transparente.
E t a p a - 2 : ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - N -( 6 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-4-fluoro-2-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t i l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o - N -( 6 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 562 )
A una solución agitada de (2S,4R)-4-fluoro-N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 169 mg) en DMF (15 mL) se añadió S4 (167 mg, 1,0 equiv), HATU (246 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,5 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 154 mg (51 %) de 562. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) 2,09-2,29 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,76-7,88 (m, 2H), 8,02-8,09 (m, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,44 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 11,12 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -66,64 (3F), -175,61 (1F). LC (método A): ír = 1,81 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 570.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 -( m e t o x i m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 606 )
E s q u e m a 356
Figure imgf000339_0001
A una solución agitada de 2-bromo-5-(metoximetil)piridina (2,4 g, 5 mmol) en CHCl3 (15 mL) se añadió mCPBA (5,3 g, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas para completar la reacción. Se enfrió y se diluyó con 20 mL de DCM y se lavó con solución sat. de NaHCO3 (5 X 15 mL) hasta que no quedó ácido en la capa orgánica. Luego se secó mediante Na2SO4 y se concentró al vacío, que (1,3 g purificado, aceite de color rosa) quedó listo para la siguiente etapa.
E t a p a - 2 : 6 - b r o m o - N -( t e r c . - b u t i l ) - 3 - m e t o x i m e t i l p i r i d i n - 2 - a m i n a ( S 3 )
A una solución agitada de 2-bromo-5-(metoximetil)piridina N-óxido (1,3 g, 6 mmol) en DCM (40 mL), enfriada a 0 °C (baño de hielo), se añadió terc-butilamina (3,1 mL, 5 equiv) y anhídrido trifluoroacético (3 mL, 3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h. Se diluyó con 20 mL de DCM y se neutralizó mediante 30 mL de NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó, se lavó de nuevo mediante 30 mL de NaHCO3 sat., salmuera (10 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por ISCO (gel de sílice, eluida con EtOAc al 50 % en Hexanos) para obtener 799 mg (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
E t a p a - 3 : 6 - b r o m o - 3 - c i c l o p r o p i l p i r i d i n - 2 - a m i n a ( S 4 )
Al sólido de 6-bromo-N-(terc.-butil)-3-metoximetilpiridin-2-amina se añadieron 20 mL de TFA y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C hasta su compleción. Luego se concentró, se disolvió en DCM (15 mL), se lavó con NaHCO3 sat. a condiciones básicas (pH = 9). La capa orgánica se reunió y se secó con Na2SO4 y se concentró para utilizarse en la siguiente etapa.
E t a p a - 4 : ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o - 3 -( m e t o x i m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 5 )
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc-.butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (125 mg, 0,54 mmol) en 8 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,11 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,05 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-(metoximetil)piridin-2-amina (115 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (15 mL), seguido de NaHCO3 sat. (15 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con gradiente de MeOH al 5% en DCM) para obtener 201 mg (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
E t a p a - 5 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 6 - b r o m o - 3 -( m e t o x i m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 6 )
A (2S,4R)-2-((6-bromo-3-(metoximetil)piridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a - 6 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 -( m e t o x i m e t i l ) p i r i d i n -2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 606 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(6-bromo-3-(metoximetil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 199 mg) en DMF (15 mL) se añadió S 7 (167 mg, 1,0 equiv), h At U (246 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,5 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (20 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 155 mg (46 %) de 606. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): (rotámero principal) 52,09-2,31 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,96-4,11 (m, 3H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79-7,91 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,64 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -175,95 (IF). lC (método A): ír= 1,53 min. LC/MS (EI)m/z: [M]+ 624.
2 -( ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d o ) - 6 -b r o m o n i c o t i n a t o d e m e t i l o ( 607 ) , á c i d o 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d o ) - 6 - b r o m o n i c o t í n i c o ( 615 ) y á c i d o 2 -( ( 2 R , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n -5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d o ) - 6 - b r o m o n i c o t í n i c o ( 648 )
Esquema 357
Figure imgf000341_0001
Etapa-1: 6-bromo-2-((2S,4R)-1-(ferc.-butox¡carbon¡l)-4-fluorop¡rrolid¡n-2-carboxam¡do)n¡cot¡nato de metilo (S2)
A una solución agitada de ácido (2S, 4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (128 mg, 0,55 mmol) y 2-amino-6-bromonicotinato de metilo (126 mg, 1 equiv) en 10 mL de CH2Cl2, se añadió piridina (0,22 mL, 5 equiv.), enfriada a 0-5 °C, se añadió gota a gota POCl3 (0,051 mL, 1,0 equiv) a la misma temperatura bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta completarse. Se diluyó con 10mL de DCM, se añadió solución sat. de NaHCO3 y se agitó durante un rato. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con gradiente de MeOH al 5 % en DCM) para obtener 74 mg (30 %) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa-2: 6-bromo-2-((2S,4R)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡do)n¡cot¡nato de met¡lo (S3)
A 6-bromo-2-((2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)nicotinato de metilo se añadieron 10 mL de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-((2S,4R)-1-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡do)-6-bromon¡cot¡nato de met¡lo (607)
A una solución agitada de 6-bromo-2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)nicotinato de metilo (sal HCl, 63 mg) en DMF (8 mL) se añadió S4 (51 mg, 1,0 equiv.), HATU (73 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,14 mL, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (20 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 77 mg (69 %, sólido blanco) de 607. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,05-2,19 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,92-4,11 (m, 3H), 4,15-4,31 (m, 1H), 4,62 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 5,49-5,88 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72-7,88 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 11,07 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -175,85 (IF). LC (método A): ír= 1,67 min. LC/MS (EI)m/z: [M]+ 638.
E t a p a 4 : 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 -c a r b o x a m i d o ) - 6 - b r o m o n ¡ c o t í n i c o ( 615 ) y á c ¡ d o 2 -( ( 2 R , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 -¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d o ) - 6 - b r o m o n ¡ c o t í n ¡ c o ( 6 4 8 )
A una solución agitada de metil 2-((2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)-6-bromonicotinato de metilo en THF (1 mL) se añadió solución acuosa de LiOH (4 mg de LiOH, agua 0,6 mL) y se agitó a temperatura ambiente hasta la compleción. Se observaron 2 picos en LC/MS con la misma masa. Se concentró y se purificó por HPLC (C18, eluido con agua/ACN) para obtener 615 (15 mg) y 648 (9 mg). 1H RMN-0145518 (400 MHz, DMSO-ds ): (rotámero principal) 5 2,01-2,07 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,86-4,00 (m, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,42-5,83 (m, 3H), 7,42 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,72-7,81(m, 2H), 7,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,98 (s, 2H), 11,05 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds 300K): (rotámero principal) 5 -175,73 (1F). LC (método A): tR= 1,28 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 624. 1H RMN-0145580 (400 MHz, DMSO-ds ): (rotámero principal) 52,25-2,37 (m, 1H), 2,51 -2,58 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,51 -3,85 (m, 3H), 4,02-4,21 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 5,13-5,64 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,68-7,84 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,37 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 11,27 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -171,32 (IF). LC (método A): ír = 1,19 min. L C / M s (EI) m/z: [M]+ 624.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 2 -a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m ¡ d a ( 421 )
E s q u e m a 3 5 8
Figure imgf000342_0001
E t a p a - 1 : ( 1 R , 3 S , 5 R ) - 3 - ( ( 6 - b r o m o - 3 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 2 - a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x ¡ l a t o d e terc.-b u t ¡ l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (261 mg, 1,16 mmol) en 15 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,23 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,11 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (217 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 371 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título.
E t a p a 2 : ( 1 R , 3 S , 5 R ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 2 - a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 3 )
A (1R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 mL de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a 3 : ( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) -2 - a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m ¡ d a ( 421 )
A una solución agitada de (1 R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (sal de HCl, 196 mg) en DMF (12 mL) se añadió S4 (182 mg, 1,0 equiv.), HATU (265 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,50 mL, 5,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 126 mg (37 %) de 421. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,85-0,90 (m, 1H), 1,02-1,09 (m, 1H), 1,91-2,01 (m.
1H), 2,04 (s, 3H), 2,21 -2,44 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,40-4,45 (m, 1H), 5,63 (d, 1H, J = 17,22 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 17,22 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,89 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,28 (s, 1H); l C (método A): R = 1,59 min. L C / m S (EI) m/z: [M]+ 589.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (447)
Esquema 359
Figure imgf000343_0001
Etapa-1: (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc.-butilo (S2)
A una solución agitada de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (257 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) a 0-5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 6-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (200 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1 N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se obtuvieron 395 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (S3)
A (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (producto de la etapa 1) se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (447)
A una solución agitada de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (sal HCl, 64 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (59 mg, 1,05 equiv.), HATU (87 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,16 mL, 5,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 42 mg (38 %) de 447. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 0,75-0,84 (m, 1H), 1,02-1,09 (m, 1H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,18-2,35 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 5,61 (d, 1H, J = 17,22 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 17,22 Hz), 7,75-7,83 (m, 3H), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,82 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -120,92 (1F) LC (método A): Ir = 1,88 min. LC/MS (EI) m/z: [M]+ 592.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (603)
Esquema 360
Figure imgf000344_0001
Etapa-1: (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carbox¡lato de ferc.-but¡lo (S2)
A una solución helada de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabicido[3.1.0]hexano-3-carboxílico (128 mg, 1,1 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1amina (0,07 mL, 1,1 equiv.) con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-amina (235 mg, 1,0 equiv), seguido de 0,30 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 230 mg (50 %) de (1R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc.-butilo.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (S3)
A (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (603)
A una solución agitada de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-ciclopropil-piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (sal HCl, 173 mg) en DMF (5 mL) se añadió S4 (149 mg), h A t U (219 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,43 mL, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 129 mg (44 %) de compuesto del título. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,75-0,84 (m, 4H), 1,05-1,11 (m, 2H), 1,82­ 1,94 (m, 2H), 2,22-2,41 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 5,58 (d, 1H, J = 17,1Hz), 5,89 (d, 1H, J = 17,1Hz), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,92 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,19 (s, 1H); LC (método A): Ir = 1,78 min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 614.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-met¡l-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (616)
Esquema 361
Figure imgf000345_0001
Etapa-1: (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-5-met¡l-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc.-but¡lo (S2)
A una solución helada de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbon¡l)-5-met¡l-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (128 mg, 0,42 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,03 mL, 1,1 equiv.) con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-amina (89 mg, 1,0 equiv), seguido de la adición de 0,11 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co­ evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con acetato de etilo en hexano, gradiente) para obtener 180 mg de (1R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc.-butilo.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡l-2-¡l)-5-met¡l-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (S3)
A (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-met¡l-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (616)
A una solución agitada de (1R,3S,5R)-N-(6-bromo-3-ciclopropil-piridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (sal HCl, 180 mg) en DMF (5 mL) se añadió S4 (130 mg), HATU (192 mg, 1,2 equiv) y DlEA (0,36 mL, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 152 mg (58 %) de compuesto del título. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,52-0,60 (m, 2H), 0,73-0,79 (m, 2H), 1,01-1,08 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,74-1,85 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,61 -3,66 (m, 1H), 4,44-4,51 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4), 7,42 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,20 (s, 1H); LC (método A): fR = 1,97 min. LC/MS (El) m/z: [M ]+ 628.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxam¡da (637)
Esquema 362
Figure imgf000346_0001
Etapa-1: (1 R,2S,5S)-2-((6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡rid¡n-2-¡l)carbamo¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc.-butilo (S2)
A una solución agitada de ácido (1R,2S,5S)-3-(terc.-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (223 mg, 1,0 mmol) y 6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-amina (214 mg, 1 equiv) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió piridina (0,40 mL, 5 equiv.), enfriada a 0-5 °C, se añadió gota a gota POCl3 (0,10 mL, 1,0 equiv.) a la misma temperatura bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta la compleción. Se diluyó con 10 mL de DCM, se añadió una solución sat. de NaHCO3 y se agitó durante un rato. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener 420 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: (1 R,2S,5S)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (S3)
A (1R,2S,5S)-2-((6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: (1R,2S,5S)-3-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxam¡da (637)
A una solución agitada de (1R,2S,5S)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (sal HCl, 80 mg) en DMF (5 mL) se añadió S4 (68 mg), HATU (100 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,19 mL, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 80 mg (59 %) de compuesto del título. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,49-0,90 (m, 6H), 1,82-2,08 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 9,76 Hz), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,63 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,54-5,64 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,23 (s, 1H); LC (método A): fR = 1,76 min. LC/MS (EI) m/z:
[M ]+ 614.
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-p¡razol-3-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxam¡da (638)
Esquema 363
Figure imgf000347_0001
Etapa-1: (1R,2S,5S)-2-((1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de ferc.-but¡lo (S2)
A una solución agitada de ácido (1R,2S,5S)-3-(terc.-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (223 mg, 1,0 mmol) y 6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-amina (165 mg, 1 equiv) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió piridina (0,40 mL, 5 equiv.), enfriada a 0-5 °C, se añadió gota a gota POCl3 (0,10 mL, 1,0 equiv.) a la misma temperatura bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta la compleción. Se diluyó con 10 mL de DCM, se añadió una solución sat. de NaHCO3 y se agitó durante un rato. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 X 15 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener 369 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: (1R,2S,5S)-N-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (S3)
A (1 R,2S,5S)-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)carbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: (1R,2S,5S)-3-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxam¡da (638)
A una solución agitada de (1R,2S,5S)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (sal HCl, 155 mg) en DMF (5 mL) se añadió S4 (155 mg), H a T U (228 mg, 1,2 equiv) y DlEA (0,43 mL, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 151 mg (53 %) de compuesto del título. 1H r M n (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5 0,68-0,84 (m, 2H), 1,83-2,00 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 2H), 4,53 (m, 1H, J = 2,4 Hz), 4,96-5,07 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 10,59 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -70,28 (3F). L c (método A): ír = 1,49 min. LC/MS (El) m/z: [M+H]+ 567.
(1S,2S,5R)-3-(2-(3-acet¡l-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acet¡l)-N-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxam¡da (605)
Esquema 364
Figure imgf000348_0001
E t a p a - 1 : ( 1 S , 2 S , 5 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 3 - a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x ¡ l a t o d e te r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución helada de ácido (1S,2S,5R)-3-(terc.-butox¡carbon¡l)-2-azabic¡clo[3.1.0]hexano-2-carboxíl¡co (103 mg, 0,45 mmol) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,07 mL, 1,1 equiv.) con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (93 mg, 1,0 equiv), seguido de 0,23 mL (3 equiv) de base de Hunig. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se co-evaporó con 5 mL de MeOH y el residuo se purificó por ISCO (eluida con MeOH al 5 % en DCM, gradiente) para obtener 160 mg (90 %) de compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
E t a p a 2 : ( 1 S , 2 S , 5 R ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - m e t ¡ l p i r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 3 - a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( S 3 )
A (1 S,2S,5R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a 3 : ( 1 S , 2 S , 5 R ) - 3 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) -3 - a z a b ¡ c ¡ c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 605 )
A una solución agitada de (1S,2S,5R)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (sal HCl, 133 mg) en DMF (10 mL) se añadió S4 (124 mg), h A t U (182 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,35 mL, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 161 mg (69 %) de compuesto del título. 1H R m N (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 50,42-0,45 (m, 1H), 0,81-0,93 (m, 2H), 1,81­ 1,92 (m, 2H), 2,05 (s, 3H) 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,88-4,01 (m, 2H), 5,50-5,81 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75-7,87 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,42 (s, 1H); LC (método A): tR = 1,62 min. LC/MS (EI) m/z:
[M+H ]+ 590.
Á c ¡ d o 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 6 - h ¡ d r o x ¡ - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d o l - 1 - ¡ l ) a c é t ¡ c o
Figure imgf000349_0001
1 -( 5 - b r o m o - 6 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) e t a n - 1 - o n a ( S 2 )
A una solución de 5-bromo-6-metoxi-1 H-indol (1,01 g, 4,47 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C bajo Ar, se añadió Et2AlCl en hexano (1,0 M, 6,71 mL, 6,71 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Luego se añadió AcCl (0,479 mL, 6,71 mmol) en DCM (20 mL) y se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió ácido cítrico (ac. al 5 %, 100 mL) para formar un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó para obtener 1 -(5-bromo-6-metoxi-1 H-indol-3-il)etan-1 -ona (2) (0,62 g) para la siguiente etapa.
2 -( 3 - a c e t i l - 5 - b r o m o - 6 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 3 )
La mezcla de 1-(5-bromo-6-metoxi-1H-indol-3-il)etan-1-ona (2) (0,62 g, 2,31 mmol) y 2-bromoacetato de terc.-butilo (0,375 mL, 2,54 mmol) se sometió a reflujo en acetonitrilo (20 mL) en presencia de K2CO3 (0,35 g, 2,54 mmol) durante 2 h. Después de filtración para eliminar el sólido, la solución se concentró para dar 2-(3-acetil-5-bromo-6-metoxi-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (0,88 g) en forma de un sólido para la siguiente etapa.
2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 4 )
A una solución de 2-(3-acetil-5-bromo-6-metoxi-1H-indol-1-il)acetato de terc.-butilo (0,88 g, 2,3 mmol) y 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,61 g, 2,76 mmol) en DMF-H2O (20 mL-2 mL) se añadió Cs2CO3 (1,5 g, 4,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,132 g, 0,115 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C bajo Ar durante 3 h. DMF se evaporó al vacío y el residuo se purificó en ISCO con AcOEt en Hexano (50 %-100 %) como eluyente para dar 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (0,85 g) en forma de un sólido amarillo. Á c i d o 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c é t i c o ( S 5 )
Una mezcla de 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (0,102 g, 0,258 mmol) y Na2S anhidro (0,1 g, 1,29 mmol) en NMP (2 mL) se calentó a 145 °C en un reactor de microondas durante 7 h. Separación por HPLC para dar ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (0,064 g) en forma de un polvo amarillo.
Á c i d o 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c é t i c o
Figure imgf000349_0002
2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetato de terc.-butilo (0,050 g, 0,127 mmol) se trató con TFA (1 mL) en DCM (1 mL) durante 5 h. Después de la evaporación de los componentes volátiles, el residuo se co-evaporó con tolueno (1 mL) y se secó al vacío para dar ácido 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o -[ 1 , 1 ' - b i f e n i l ] - 3 -i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 318 )
Figure imgf000350_0001
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (21,4 mg, 0,063 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (23,5 g, 0,063 mmol) en DMF (2 mL) se añadió TBTU (32,1 mg, 0,1 mmol) seguido de DIEA (0,066 mL, 0,36 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, se añadió NaHCO3 ac. para formar la precipitación. El sólido se recogió por filtración y se purificó en iSc O con MeOH en DCM (5-10 %) como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2-cloro-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (34,4 mg) en forma de un polvo blanco.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,78 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (tdd, J = 1,7, 4,0, 8,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,14 (td, J = 1,1,7,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 1,7, 6,8, 7,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,40 (d, J = 52,5 Hz, 1H), 5,07 - 4,80 (m, 3H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,83 - 3,60 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,75 - 2,45 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). LC (método A): ír = 2,1 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 658.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - A c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a (319)
Figure imgf000350_0002
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (21,4 mg, 0,063 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (20,5 g, 0,063 mmol) en DMF (2 mL) se añadió TBTU (32,1 mg, 0,1 mmol) seguido de DIEA (0,066 mL, 0,36 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h se añadió NaHCO3 (ac.) para formar la precipitación. El sólido se recogió por filtración y se purificó en iScO con MeOH en DCM (5-10 %) como eluyente para dar (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (31,2 mg) en forma de un polvo blanco.1
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,33 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7, 7,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,41 - 5,20 (m, 1H), 5,06 - 4,86 (m, 2H), 4,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,73 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,34 - 2,14 (m, 2H). LC (método A): ír = 1,59 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 609.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 - c l o r o - 2 - f l u o r o -[ 1 , 1 ' - b i f e n i l ] - 3 -i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 320 )
Figure imgf000351_0001
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acético (30,6 mg, 0,094 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (35 mg,0,094 mmol) en DMF (1 mL), se añadió TbTu (45,3 mg, 0,141 mmol) seguido de DIEA (0,082 mL, 0,47 mmol) a temperatura ambiente
con agitación. Después de 1 h, se añadió NaHCO3 ac. para formar la precipitación. El sólido se recogió por filtración y
se purificó en ISCO con MeOH en DCM (5-10 %) como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(2-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (25,4 mg) en forma de un polvo blanco.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,81 (s, 2H), 8,20 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,38 (d, J = 52,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 20,6 Hz, 3H), 3,82 (d, J = 34,4 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 15,2 Hz, 0H), 2,96 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,78 (d, J = 20.1 Hz, 4H), 2,55 (d, J = 38,1 Hz, 0H), 2,40 (s, 3H). LC (método A): fa = 1,89 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 644.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 328 )
Figure imgf000351_0002
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indol-1 -il)acético (0,101 g, 0,311 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (0,101 g, 0,311 mmol) en DMF (3 mL) se añadió TBTU (0,15 g, 0,466 mmol) seguido de DIEA (0,324 mL, 1,87 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de la noche, se añadió NaHCO3 ac. para formar la precipitación. El sólido se recogió por filtración y se purificó en ISCO con MeOH en DCM (5-10 %) como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-6-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 Hindol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (99 mg) en forma de un polvo gris.1
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,04 - 8,84 (m, 2H), 8,23 (qd, J = 5,2, 7,7, 9,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 1H), 7,68 - 7,43 (m, 1 H), 7,32 - 7,15 (m, 1H), 6,84 (qd, J = 5,0, 7,6, 9,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 12,5, 51,9 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 - 3,74 (m, 3H), 3,53 - 3,32 (m, 1H), 2,86 - 2,72 (m, 3H), 2,64 (q, J = 13,0, 15,7 Hz, 1H), 2,57 - 2,44 (m, 3H), 2,41 - 2,14 (m, 1H). LC (método A): te = 1,35 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 595.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 6 - m e t o x ¡ - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 6 - b r o m o p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 373 )
E s q u e m a 371
Figure imgf000352_0001
E t a p a 1 : 5 - b r o m o - 6 - m e t o x ¡ - 1 H - i n d a z o l - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 2 )
5- bromo-6-metoxi-1H-indazol (0,892 g, 3,93 mmol) se trató con diBoc (0,95 mL, 4,12 mmol) a temperatura ambiente en DCM (30 mL) en presencia de una cantidad catalítica de DMAP durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación y el 5-bromo-6-metoxi-1 H-indazol-1 -carboxilato de terc.-butilo se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a 2 : 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 3 )
A una solución de 5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-1-carboxilato de terc.-butilo y 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,95 g, 4,32 mmol) en dioxano-H2O (20 mL-2 mL) se añadieron K2CO3 (1,08 g, 7,86 mmol) y PddppfCl2 (0,080 g, 0,098 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C bajo Ar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo, se filtró y luego se concentró para dar 6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -carboxilato de terc.-butilo para la siguiente etapa.
E t a p a 3 : 3 - y o d o - 6 - m e t o x i - 5 - ( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d i n - 5 - ¡ l ) - 1 H - i n d a z o l ( S 4 )
6- metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc.-butilo en MeOH (20 mL) se trató con NaOMe (al 25 % en MeOH, 2,6 mL, 12 mmol) a 60 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a ta y se añadió I2 (1,22 g, 4,8 mmol) en DMF (2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió Na2SO3 (0,126 g) y luego el pH de la mezcla se ajustó a 6 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SÜ4 anhidro, el disolvente se eliminó por evaporación para dar 3-yodo-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol (1,65 g) en forma de un sólido pardo.
E t a p a 4 : 2 -( 3 - y o d o - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 5 )
La mezcla de 3-yodo-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol (1,65 g) y 2-bromoacetato de terc-butilo (0,638 mL, 4,32 mmol) se calentó en DMF (20 mL) a 70 °C en presencia de K2CO3 (1,08 g, 7,86 mmol) durante 1,5 h. Después de la filtración para eliminar el sólido, se añadió agua y se extrajo con AcOEt. La purificación en ISCÜ con AcOEt en hexano (0-100 %) como eluyente da 2-(3-yodo-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1,22 g) en forma de un sólido amarillo.
E t a p a 5 : 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 6 )
La mezcla de 2-(3-yodo-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (1,22 g, 2,54 mmol) y tributil(1 -etoxivinil)estannano (1,29 mL, 3,8 mmol) en DMF (6 mL) se calentó a 80 °C bajo Ar en presencia de Pd(PPh3)4 (0,29 mg, 0,254 mmol) durante la noche. Después de enfriar hasta ta, se añadió HCl ac. (1 N, 3 mL) y se agitó durante 1 h. Se añadió agua (30 mL) y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó en ISCO con AcOEt en hexano (0­ 100 %) como eluyente para dar 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (0,97 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
E t a p a 6 : Á c i d o 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c é t i c o ( S 7 )
2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo (55 mg, 0,14 mmol) se trató con TFA (2 mL) en DCM (2 mL) durante 3 h. Después de la evaporación de los componentes volátiles, el residuo se co-evaporó con tolueno (5 mL) y se secó al vacío para dar ácido 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético.
E t a p a 7 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t o x i - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 378 )
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (45,5 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 mL) se añadió TBTU (67 mg, 0,21 mmol) seguido de DIEA (0,122 mL, 0,7 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, se añadió NaHCO3 (ac.) (10 mL) para formar la precipitación. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-6-metoxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (63 mg) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,89 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 0,7, 7,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,31 (s, 3H), 4,80 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 12,4, 19,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,66 (ddd, J = 3,2, 12,4, 34,6 Hz, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,61 - 2,43 (m, 2H). LC (método A): tR = 1,72 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o -[ 1 , 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - o x o e t i l ) - 5 -( 2 -m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - t i e n o [ 3 , 2 - c ] p i r a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a ( 314 )
E s q u e m a 372
Figure imgf000353_0001
E t a p a - 1 : N -( 5 - b r o m o - 2 - m e t i l t ¡ o f e n - 3 - ¡ l ) a c e t a m ¡ d a ( S 2 )
N-(2-metiltiofen-3-il)acetamida (1,55 g, 10,0 mmol) en CH3CN (85 mL) se trató con NBS (11 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 horas a ta. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó para proporcionar el producto deseado (1,5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCh , ) 5: 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,79 (ancho,s, 1H), 7,25 (s,1H) ppm
E t a p a 2 : N -( 2 - m e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) t ¡ o f e n - 3 - ¡ l ) a c e t a m ¡ d a ( S 3 )
N-(5-bromo-2-metiltiofen-3-il)acetamida (859 mg, 3,67 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2-il)pirimidina ( 8 8 8 mg, 4,0 mmol) y Cs2CO3 (1,8 g, 5,51 mmol) se mezclaron en co-disolvente de DMF (16 mL) y H2O (4mL). La mezcla se desgasificó y se rellenó con argón. A la mezcla se añadió Pd(PPh3 )4 (0,1 eq) bajo Ar. La reacción se calentó en un baño de aceite (95°C) durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se trató con agua y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó. El residuo (702 mg) se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 9,56 (s,1H) ppm. LC (método A): tR = 0,76 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 248,15
E t a p a 3 : 1 -( 5 -( 2 - m e t i l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - t ¡ e n o [ 3 , 2 - c ] p ¡ r a z o l - 1 - ¡ l ) e t a n - 1 - o n a ( S 4 )
N-(2-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)tiofen-3-il)acetamida (702 mg), KOAc (180 mg, 1,84 mmol) y Ac2O (412 mg, 0,38 mL, 4,0 mmol) se mezclaron en tolueno seco (35 mL). La mezcla se calentó en baño de aceite ( 8 0 °C) durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió nitrito de isoamilo (469 mg, 0,54 mL, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta se lavó con tolueno (50mL X 2). La solución reunida se concentró y el residuo resultante se purificó para dar el producto deseado (435 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh , ) 5: 2,77 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,90 (s,2H) ppm.
E t a p a 4 : 3 - y o d o - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - t ¡ e n o [ 3 , 2 - c ] p ¡ r a z o l ( S 5 )
A la suspensión de 1-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)etan-1-ona (435 mg, 1,68 mmol) en metanol anhidro (5,0 mL) se añadió metóxido de sodio (al 25 % en metanol) (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se eliminó el grupo acetilo y luego se añadió yodo (510 mg, 2,02 mmol) en una sola porción a ta. La mezcla se agitó durante 2 h adicionales. Se eliminaron los componentes volátiles y el residuo se mezcló con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se concentró y el material resultante se llevó adelante sin purificación ulterior.
E t a p a 5 : 2 -( 3 - y o d o - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - t ¡ e n o [ 3 , 2 - c ] p ¡ r a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t a t o d e t e r c . - b u t ¡ l o ( S 6 )
A la solución de 3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol de la Etapa 4 en CH3CN (10 mL) se añaden 2-bromoacetato de terc.-butilo (1,85 mmol) y carbonato de potasio sólido (5,04 mmol). La mezcla se agitó durante la noche bajo Ar a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta sólida se lavó con CH3 CN adicional (20 mL) y la solución reunida se concentró. El residuo se purificó para producir 2-(3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc.-butilo (133 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh , ) 5: 1,48 (s, 9H), 2,79 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 8,85 (s,2H) ppm.
E t a p a 6 : 2 -( 3 - c ¡ a n o - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - t ¡ e n o [ 3 , 2 - c ] p ¡ r a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t a t o d e t e r c . - b u t ¡ l o ( S 7 )
A la solución desgasificada de 2-(3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-1 -il)acetato de terc.-butilo (133 mg, 0,29 mmol) en los co-disolventes DMF (3 mL) y agua (0,3 mL) se añaden Zn(CN)2 (41 mg, 0,35 mmol), Pd(dppf)2Cl2 y Pd2(dba)3 bajo Ar. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió a ta y los componentes volátiles se evaporan a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El residuo se lavó con 30 mL adicionales de acetato de etilo. La solución orgánica reunida se concentró y el residuo se purificó para dar 37 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh , ) 5: 1,50 (s, 9H), 2,80 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 8 , 8 6 (s, 2H) ppm. LC (método A): tR = 2,48 min. LC/MS (EI) m/z: [M h ]+ 235,26.
E t a p a 7 : Á c ¡ d o 2 -( 3 - c a r b a m o ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - t ¡ e n o [ 3 , 2 - c ] p ¡ r a z o l - 1 - ¡ l ) a c é t ¡ c o ( S 8 )
Una solución de 2-(3-ciano-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc.-butilo (37 mg, 0,104 mmol) en TFA (1,5 mL) y agua (0,3 mL) se sometió a irradiación con microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se co-evaporó con tolueno (10 mL) dos veces. El compuesto se llevó adelante sin purificación ulterior.
E t a p a 8 : 1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o -[ 1 , 1 ' - b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n - 1 - ¡ l ) - 2 - o x o e t ¡ l ) - 5 -( 2 -m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - t ¡ e n o [ 3 , 2 - c ] p ¡ r a z o l - 3 - c a r b o x a m ¡ d a ( 314 )
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acético (0,1 mmol) de la Etapa-7, HATU (0,15 mmol) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (0,1 mmol) se disolvieron en DMF (1,2 mL). A la solución se añadió gota a gota DIEA (0,25 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado . La solución de acetato de etilo reunida se recogió y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. La solución se concentró y el residuo remanente se purificó para proporcionar 11,4 mg de compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 5:2,03-2,20 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,78-3,91 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27-5,34 (m, 3H), 6,98 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,24-7,41 (m, 4H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,93 (s, 2H), 9,98 (s, 1H) ppm.19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -126,83, -175,64. LC (método a ): ír = 1,87min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 636,39
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 - c i a n o - 3 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 738 )
Figure imgf000355_0001
E t a p a - 1 : ( 2 S , 4 f í ) - 2 -( ( 2 - c i a n o - 3 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución agitada de ácido (2S,4R)-1 -(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina -2-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió 1-metilimidazol (0,21 mL, 2,5 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0-5 °C y luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 mL, 1,2 equiv.) a la misma temperatura. Se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Luego se añadió 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzonitrilo (216 mg, 1 equiv) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica reunida se lavó con HCl 1N (10 mL), seguido de NaHCO3 sat. (10 mL) y luego con salmuera (10 mL). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 5 % en gradiente de DCM) para obtener 156 mg del compuesto del título (37 %).
E t a p a 2 : ( 2 S , 4 R ) - N -( 2 - c i a n o - 3 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A (2S,4R)-2-((2-ciano-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se añadieron 10 ml de HCl 4N en Dioxano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó para la siguiente etapa.
E t a p a 3 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 - c i a n o - 3 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 738 )
A una solución agitada de (2S,4R)-N-(2-ciano-3-(trifluorometoxi)fenil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (sal HCl, 81 mg) en DMF (10 mL) se añadió ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (71 mg, 1,05 equiv), HATU (100 mg, 1,2 equiv) y DIEA (0,19 mL, 5,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un par de horas. Luego se diluyó con EtOAC (15 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 X 15 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por ISCO (gel de sílice, eluido con MeOH al 10 % en gradiente de DCM) y produjo 88 mg (65 %) de compuesto 738. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero principal) 52,14-2,32 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,99-4,11 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,66 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 5,53-5,90 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,75-7,92 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,67 (s, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6300K): (rotámero principal) 5 -57,12 (3F), -176,10 (IF). LC (método A): ír = 1,83 min. LC/MS (EI) m/z: [M+H]+ 610.
5 -( 3 - a c e t i l - 1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - o x o e t i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -a m i n o p i r i m i d i n a 1 - ó x i d o ( 741 )
E s q u e m a 374
Figure imgf000356_0001
E t a p a 1 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - a m i n o p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A una mezcla de compuesto S 1 (50 mg, 0,16 mmol) y compuesto 2 (52,1 mg, 0,16 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (82,7 mg, 0,64 mmol) y HATU (91,2 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido con DCM: MeOH = 50:1 a 15:1) para dar compuesto S2 (71 mg, 76,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/ MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
E t a p a 2 : 5 -( 3 - a c e t i l - 1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - o x o e t i l ) - 1 H - i n d a z o l -5 - i l ) - 2 - a m i n o p i r i m i d i n a 1 - ó x i d o ( 741 )
A una solución de compuesto S 3 (35 mg, 0,06 mol) en CHCh (3 mL) se añadió m-CPBA (15,6 mg, 0,09 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución ac. de NaHCO3 al 5% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar 74 1 (13,6 mg, 37,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,05 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22-8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02-8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,81 (m, 5H), 7,31-7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,80-5,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,60-5,64 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,48-5,62 (dm, 1H), 4,65-4,69 (t, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 3,99-4,08 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,97-2,24 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 597 (M+H)+.
5 -( 3 - a c e t i l - 1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - o x o e t i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -m e t i l p i r i m i d i n a 1 - ó x i d o ( 742 )
Figure imgf000356_0002
E t a p a 1 : 5 -( 3 - a c e t i l - 1 -( c a r b o x i m e t i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p i r i m i d i n a 1 - ó x i d o ( S 2 )
A una solución de compuesto S 1 (150 mg, 0,484 mmol) en CHCh (3 mL) se añadió m-CPBA (125 mg, 0,725 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC prep para dar compuesto 2 (40 mg, 25,4 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+.
E t a p a 2 : 5 -( 3 - a c e t i l - 1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - o x o e t i l ) - 1 H -i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p i r i m i d i n a 1 - ó x i d o ( 742 )
A una mezcla de compuesto S 2 (40 mg, 0,123 mmol) y compuesto S 3 (36 mg, 0,123 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (48 mg, 0,369 mmol) y HATU (93 mg, 0,246 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar 7 4 2 (11 mg, 14,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) ó 11,01 (s, 1H), 8,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,02 (d, J = 28,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 596 (M+H)+.
2 -( ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d o ) - 6 -b r o m o p i r i d i n a 1 - ó x i d o ( 743 )
E s q u e m a 376
Figure imgf000357_0001
A una solución de 2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc.-butilo (300 mg, 0,77 mmol) en CHCta (10 mL) se añadió m-CPBA (133 mg, 0,77 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa al 5 % de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con (DCM: MeOH = 100: 1) para dar compuesto S2 (150 mg, 48,2 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+ .
E t a p a 2 : 2 - b r o m o - 6 -( ( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d o ) p i r i d i n a 1 - ó x i d o ( S 3 )
A una solución de 2-bromo-6-((2S,4R)-1-(terc.-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)piridina 1-óxido (50 mg, 0,12 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró para dar compuesto 3 (48 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+ .
E t a p a 3 : 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 -c a r b o x a m i d o ) - 6 - b r o m o p i r i d i n a 1 - ó x i d o ( 743 )
A una mezcla de 2-bromo-6-((2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamido)piridina 1-óxido (45 mg, 0,12 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (37,2 mg, 0,12 mmol) y HATU (73 mg, 0,19 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (0,083 mL, 0,48 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar 7 4 3 (15 mg, 20,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,94 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 1,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,6, 17,3 Hz, 2H), 5,50 -5,71 (m, 1H), 5,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,14 - 3,93 (m, 1H), 2,68 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 596 (M+H)+ .
5-(3-acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromo-1-oxidopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-5-il)-2-metilpirimidina 1-óxido (744)
Figure imgf000358_0001
E t a p a 1 : ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( S 3 )
A una mezcla de (4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (170 mg, 0,59 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (184 mg, 0,59 mmol) y DIPEA (382 mg, 2,96 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (495 mg, 1,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con DCM/MeOH (100: 1 a 30: 1) para dar compuesto 3 (0,28 g, 81,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 580 (M+H)+.
E t a p a 2 : 5 -( 3 - a c e t i l - 1 -( 2 -( ( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - b r o m o - 1 - o x i d o p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n - 1 - i l ) - 2 - o x o e t i l ) -1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p i r i m i d i n a 1 - ó x i d o ( 744 )
A una solución de (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (50 mg, 0,086 mmol) en CHCh (3 mL) m-CPBA (45 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución ac. de NaHCO3 al 5 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar 7 4 4 (6,5 mg, 12,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,93 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 - 8,36 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,93 - 5,45 (m, 3H), 5,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 22,0, 10,8 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 36,8, 9,6 Hz, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 7H), 2,29 - 2,14 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+.
2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e í e r c . - b u t i l o
Figure imgf000358_0002
7 - m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( S 2 ) : Una mezcla de 0,5 g de bromoindazol (1 equiv), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,782 g, 1,5 equiv), carbonato de cesio (2,315 g, 3 equiv) en dioxano (10 mL) y agua (1,0 mL) se purgó con argón en un recipiente a presión durante 5 min. Luego se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,550 g, 0,2 equiv) bajo argón y el recipiente a presión se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-3 % en CH2CI2) para obtener 0,395 g del producto en forma de un sólido blanco.
3 - b r o m o - 7 - m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( S 3 ) : A una solución agitada de indazol (1,75 g) en DMF (20 mL) se añadió NBS (1,05 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadieron 0.209 g de NBS adicional y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se aisló por filtración, se secó y purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0­ 5 % en CH2Cl2) para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco.
2 - ( 3 - b r o m o - 7 - m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e f e r c . - b u t i l o ( S 4 ) ; Una mezcla de 0,215 g de 3- bromo-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol, 115 pL de bromoacetato de terc.-butilo y 0,196 g de carbonato de potasio en acetonitrilo anhidro (10 mL) se sometió a reflujo durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-1 % en CH2Cl2) para obtener el producto en forma de una espuma blanca.
2 - ( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a t o d e f e r c . - b u t i l o ( S 5 ) : Una solución 2-(3-bromo-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (0,170 g 1 equiv), tri-butil(1 -etoxivinil)estaño (0,249 g, 2 equiv) y PdCI2(PPh3)2 (28 mg, 0.1 equiv) en DMF (3 mL) se calentó a 80 °C durante la noche bajo una atmósfera de argón. Luego se concentró a presión reducida y se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCI ac. frío (2N). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-1 % en CH2Cl2) para obtener un sólido amarillo.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 608 )
E s q u e m a 379
Figure imgf000359_0001
( 2 S , 4 R ) - 2 - ( ( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e f e r c . - b u t i l o : A una solución helada de frans -fluoroprolina (0,23 g) en 5 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota reactivo de Ghosez (0,146 mL) con agitación.
La agitación se continuó durante 3 h a la misma temperatura. Luego se añadió aminobromopiridina (0,191 g), seguido de 0,522 mL de base de Hunig (3 equiv.). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se co-evaporó con 2 mL de MeOH. El producto bruto se purificó por ISCO (MeOH al 0­ 0,1 % en CH2Cl2) para obtener 0,2 g del producto en forma de un sólido blanco.
( 2 S , 4 R ) - N - ( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a s a l T F A : 0,146 g de fluoropiridina se agitaron en CH2Cl2 (1,0 mL) y TFA (1,0 mL) durante 30 min. Luego, los componentes volátiles se eliminan a presión reducida. El residuo se utilizó como tal para la siguiente etapa.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 6 0 8 ) : 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc.-butilo (0,13 g) se agitó en CH2Cl2 (1 mL) y TFA (2 mL). Después de completar la reacción (vigilada por HPLC), el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en DMF (1 mL) e iPr2Net (0,297 mL, 5 equiv), seguido de la adición de la sal TFA de la reacción anterior a 5 °C. Luego se añadió lentamente HATU (0,156 g, 1,2 equiv) a esta misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se aisló por filtración. El sólido se secó y se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cb) para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color crema. 1H-RMN (DMSO-ds) (rotámero principal): 52,07-2,24 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,91-4,03 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 21,6, 12,8 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 52 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2H), 11,02 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -176,2.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 6 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 609 )
Figure imgf000360_0001
Compuesto 609 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis de (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida, excepto que el material de partida utilizado fue 5-bromo-6-metil-1H-indazol. 1 H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 52,08-2,25 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,54-2,58 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,97-4,09 (m, 1 H), 4,22 (dd, J = 22, 11,6 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H), 11,00 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6 ) (rotámero principal): 5 -175,6
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 5 -m e t i l - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 636 )
Figure imgf000360_0002
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 3 - ( ( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x i l a t o d e terc.-butilo ( S 3 ) : Una mezcla de (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (2 g), 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (1,707 g) y EEDQ (2,052 g) en tolueno (50 mL) se calentó a 60 °C durante 8 h. Se añadieron 0,410 g adicionales de EEd Q y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Después se añadieron 0,205 g de EEDQ y se continuó agitando a 60 °C durante 1 hora más. Finalmente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2Cl2. Esta capa orgánica se lavó con HCl ac. 1 N frío, agua y solución ac. de NaHCÜ3 sat. La capa de diclorometano se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por ISCO (eluyente: MeÜH al 0-2,5 % en CH2CI2) para obtener el producto deseado.
(1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 5 -m e t i l - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 636 )
(1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (89 mg) se disolvió en CH2G 2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Luego, los componentes volátiles se eliminan a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,0 mL) e iPr2NEt (172 pL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético [obtenido al agitar 75 mg de 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc.-butilo con 1 mL de CH2G 2 y 1,5 mL de TFA durante 2 h a temperatura ambiente y evaporación de los componentes volátiles] y HATU (90 mg) lentamente a 5 °C. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Después, el sólido se purificó por ISCÜ (eluyente: MeÜH al 0-2,5 % en CH2G 2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero principal) 50,83 -0,97 (m, 1H), 1,02 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 2,02-2,04 (m, 1H)), 2,04 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 4,8, 14,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 3,59 (dd, J = 2,3, 5,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 5,4, 9,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,02 (s, 2H), 10,29 (s, 1H).
(1 R , 2 S , 5 S ) - 3 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 3 -a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x a m i d a ( 652 ) :
Figure imgf000361_0001
(1 R , 2 S , 5 S ) - 2 -( ( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 3 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i lo ( S 3 ) : A una solución helada de ácido (1 R,2S,5S)-3-(terc.-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (5,0 g) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (4,12 g) en CH2G 2 (100 mL) se añadió piridina (8,9 mL) seguido de la adición lenta gota a gota de PÜCh (1 equiv. de ácido carboxílico) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 5 °C. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente . A continuación, la capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó con (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por ISCÜ para proporcionar (1R,2S,5S)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc.-butilo.
(1 R , 2 S , 5 S ) - 3 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 7 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 3 -a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x a m i d a ( 6 5 2 ) : (1 R,2S,5S)-2-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc.-butilo (86 mg) se disolvió en CH2G 2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,0 mL) y se añadió iPr2NEt (172 pL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético [obtenido por agitación de 75 mg de 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc. -butilo con 1 mL de CH2G 2 y 1,5 mL de TFA durante 2 h a temperatura ambiente y evaporación de los componentes volátiles] y HATU (90 mg) lentamente a 5 °C. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó por ISCÜ (eluyente: MeÜH al 0-3 % en CH2G 2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSÜ) (rotámero principal) 50,73 - 0,85 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,1,9,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,65 (m, 2H), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,01 (s, 2H), 10,39 (s, 1H).
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N -( 3 - m e t i l - 6 -( 2 , 2 , 2 -t r i f l u o r o e t o x i ) p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 6 0 1 ) :
Figure imgf000362_0001
Compuesto S 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento de Yamaguchi, T. et al. Solicitud Int. PCT 2012053186.
5 - m e t i l - 1 -( A 1 - o x i d a n i l ) - 2 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) - 1 A 4- p i r i d i n a ( S 3 ) :
A una solución helada de 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2,9 g) en CH2G 2 (60 mL), se añadió complejo de peróxido de hidrógeno y urea sólido (2,2 g). Luego se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (5,3 mL). Después de haberse completado la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Q 2. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de metabisulfito de sodio y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se filtró y se concentró para dar 2,1 g de sólido. El compuesto del título se llevó adelante sin purificación ulterior.
N -( t e r c . - b u t i l ) - 3 - m e t i l - 6 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) p i r i d i n - 2 - a m i n a ( S 4 ) :
A una solución de 5-metil-1-(A1-oxidanil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1A4-piridina (2,1 g) a -20 °C en CH2G 2 (50 mL) se añadió terc.-butilamina (5,33 mL), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluorometanosulfónico (5,7 mL). Después de agitar durante 1 h a -20 °C, la mezcla de reacción se extinguió con agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución sat. de K2CO3. La capa orgánica se secó y concentró y el residuo se purificó por ISCo (eluyente: EtOAc al 0-0,5 % en hexanos) para obtener 0,46 g de líquido incoloro.
3 - m e t i l - 6 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) p i r i d i n - 2 - a m i n a s a l T F A ( S 5 ) :
Una solución de W-(terc.-butil)-3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-amina (0,456 g) en TFA (4,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se añadieron 0,5 mL de TFA y la mezcla se agitó durante 30 min. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se trituró con una mezcla 1:1 de éter y heptano para proporcionar 0,3 g de un sólido blanco.
( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( ( 3 - m e t i l - 6 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t o x i ) p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) p i r r o l i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e f e r c . - b u t i l o ( S 6 ) :
A una solución helada de trans-fluoroprolina (0,208 g) en 5 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota con agitación reactivo de Ghosez (0,128 mL). La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Luego se añadió 3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-amina sal TFA (0,26 g), seguido de 0,560 mL de base de Hünig (3 equiv.). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se co­ evaporó con 2 mL de MeOH y el producto bruto se purificó por ISCO (MeOH al 0-0,1 % en CH2Cl2) para proporcionar 0.36 g del producto en forma de un sólido amarillo claro.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N -( 3 - m e t i l - 6 -( 2 , 2 , 2 -t r i f l u o r o e t o x i ) p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 601 ) :
(2S,4R)-4-fluoro-2-((3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo (0,2 g) se disolvió en CH2Cl2 (2 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1 mL) e iPr2Net (414 pL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,147 g) y HATU (0,116 g, 1,2 equiv) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 mL). El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó mediante ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para proporcionar un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-ds ) (rotámero principal): 5 1,99 (s, 3H), 2,11-2,28 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,95-4,07 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 22, 12,4 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,92 (m, 2H), 5,56 (d, J = 53,2 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 -7,86 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 11,12 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-ds ) (rotámero principal): 5 -176,1, -72,5.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 -( 1, 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 602 ) :
Esquema 384
Figure imgf000364_0001
2 - ( 1 , 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 5 - m e t i l p i r i d i n a : Compuesto S 2 se preparó siguiendo el procedimiento de Los, M. R. et al documento US 8288422, 16 de octubre de 2012. 2 - ( 1 , 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 5 - m e t i l - 1 ( ( A 1 - o x i d a n i l ) - 1 A 4- p i r i d i n a ( S 3 ) : Compuesto S 3 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis de 5-metil-1-(A1-oxidanil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 A4-piridina (Esquema 383 compuesto S 3 ) para proporcionar un aceite parduzco claro.
W - ( f e r c . - b u t i l ) - 6 - ( 1 , 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - a m i n a ( S 4 ) : Compuesto S 4 se preparó siguiendo el procedimiento para N-(ferc.-butil)-3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-amina (Esquema 383 compuesto S 4 ) . El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: hexanos) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro.
( 6 - ( 1 , 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - a m i n a s a l T F A ( S 5 ) : Compuesto S 5 se desprotegió siguiendo el procedimiento para la desprotección de 3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-amina sal TFA (Esquema 383 compuesto S 5 ).
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 -( 1 , 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r o . - b u t i lo ( S 6 ) : El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (2S,4R)-4-fluoro-2-((3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc.-butilo (Esquema 383 compuesto S 6 ). El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 -( 1 , 1 - d i f l u o r o e t i l ) - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 6 0 2 ) : El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(3-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (6 0 1 ). El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0­ 2 % en CH2Cl2) para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color crema. 1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 51,91 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,13-2,31 (m, 1H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,02 (dd, J = 37,6, 10,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 22, 12,8 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 56,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 10,42 (s ancho, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -176,1, -88,3.
(1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( E ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) - 2 -a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 541 ) y (1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 -i l ) a c e t i l ) - N -( ( Z ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 557 ) :
E s q u e m a 385
Figure imgf000365_0001
Figure imgf000365_0003
Figure imgf000365_0002
( £ ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n o a t o d e e t i l o y (Z)-2-fluoro-3-fenílbut-2-enoato de e t i l o ( S 3 ) y ( Z ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t -2 - e n o a t o d e e t i l o ( S 4 ) :
A una solución agitada de NaH (0,9 g, 60 % en aceite mineral) en DME (50 mL) a 0 °C, se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil)-2-fluoroacetato de etilo (5 g). Luego se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió benzaldehído (3,6 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por ISCO (eluyente: EtOAc al 0-0,5 % en hexanos. (Z)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etilo (S 3 ) se eluyó primero como un líquido incoloro (0,37 g) y (£)-2-fluoro 3-fenilbut-2-enoato de etilo (S 4 ) se eluyó más tarde en forma de un líquido amarillo claro (1,3 g). (Ref. documento WO 2014/002052 y J. Org. Chem. 2009, 74, 4124-4131).
( £ ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - o l ( S 5 ) : A una solución agitada de LAH (0,221 g) en éter (20 mL) a temperatura ambiente se añadió gota a gota (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etilo (1,3 g) ( S 4 ) en éter (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se extinguió mediante la adición cuidadosa de solución ac. de NH4CL A continuación, esta mezcla heterogénea se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). Tras la concentración de la capa orgánica, el residuo se llevó adelante sin purificación ulterior.
( £ ) - 2 - ( 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) i s o i n d o l i n - 1 , 3 - d i o n a ( S 6 ) : Ftalimida (1,06 g) y trifenilfosfina (2,4 g) en THF (20 mL) se añadieron a una solución agitada de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1 -ol (1 g) ( S 5 ) . DEAD (1,52 mL) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por ISCO (eluyente: EtOAc al 0-2,5 % en hexanos) para proporcionar 1,5 g de un sólido blanco.
H i d r o c l o r u r o d e ( £ ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - a m i n a ( S 7 ) : Hidrato de hidrazina (0,74 mL) se añadió a una solución heterogénea de (£)-2-(2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona ( S 6 ) (1,7 g) en EtOH (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se
trituró con HCl 4 N en dioxano (10 mL). Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El sólido blanco resultante se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 3 - ( ( ( E ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) c a r b a m o i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x i l a t o d e terc.-butilo ( S 8 ) : A una solución helada de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc.-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,25 g) en 6 mL de CH2Cl2 se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,16 mL, 1,1 equiv.) con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Después se añadió hidrocloruro de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-amina (0,2 g, 1,0 equiv.) (S7) seguido de 0,7 mL de base de Hünig (4 equiv.). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se co-evaporó con MeOH (1 mL) y el producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-0,5 % en CH2Cl2) para proporcionar 0,18 g de resina incolora.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( £ ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) - 2 -a z a b i c i c l o [ 3 . 1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 5 4 1 ) : (1 R,3S,5R)-3-(((E)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,1 g) (S 9 ) se disolvió en CH2Cl2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1 mL) y se añadió iPr2NEt (232 |j L), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,083 g) y HATU (0,122 g, 1,2 equiv) lentamente a 5 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración. El sólido se lavó con agua, se secó al v a c ío y se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0 - 2 % en CH2Cl2) para proporcionar un sólido blanco. 1H-Rm N (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,78 (m, 1 H), 0,996-1,04 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 1H), 1,94 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,07-2,13 (m, 1H), 2,21 -2,26 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,73-3,75 (m, 1H), 3,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 8 ,8 , 4,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 5H), 7,85 (s, 2H), 8,16 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,04 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -113,3.
( Z ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - o l ( S 1 0 ) : Compuesto S 1 0 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-ol ( S 5 ) . El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin purificación alguna.
( Z ) - 2 - ( 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) i s o i n d o l i n a - 1 , 3 - d i o n a ( S 1 1 ) : (Z)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-ol ( S 1 0 ) se convirtió en el compuesto S 1 1 como se describe para la síntesis de (E)-2-(2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona ( S 6 ) . El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: EtOAc 0-2,5 % en hexanos) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco.
H i d r o c l o r u r o d e ( Z ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - a m i n a ( S 1 2 ) : Compuesto S 1 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-amina ( S 7 ) .
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 3 - ( ( ( Z ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) c a r b a m o i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x i l a t o d e tercbutilo ( S 1 3 ) : Compuesto S 1 3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (1 R,3S,5R)-3-(((E)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de t e r c . - butilo ( S 8 ) . El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-0,5 % en CH2Cl2) para obtener un sólido amarillo claro.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( Z ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l b u t - 2 - e n - 1 - i l ) - 2 -a z a b i c i c l o [ 3 . 1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 5 5 7 ) : El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida ( 5 4 1 ) . El compuesto 5 5 7 se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-da) (rotámero principal): 50,80-0,81 (m, 1H), 1,02-1,05 (m, 1H), 1,85-1,88 (m, 1H), 1,98 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,07-2,17 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,73-3,77 (m, 1H), 4,00-4,12 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,02 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -112,2
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W L( ( E ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n -1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 523 ) :
E s q u e m a 3 8 6
Figure imgf000367_0001
( E ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n o a t o d e e t i l o ( S 4 ) y ( Z ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n o a t o d e e t i l o ( S 3 ) :
(E)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo ( S 4 ) y (Z)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo ( S 3 ) se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis de (Z)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etilo (Esquema 385 compuesto S 3 ) y (Z)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etilo (Esquema 385 compuesto S 4 ) . El producto bruto se purificó por ISCO (EtOAc al 0-0,3 % en hexanos). (Z)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo ( S 3 ) eluyó primero como un líquido amarillo claro, seguido de (£)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo ( S 4 ) .
( £ ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n - 1 - a m i n a ( S 5 ) :
Hidrocloruro de (E)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1-amina ( S 5 ) se preparó siguiendo los mismos procedimientos de reacción que los utilizados para la síntesis de hidrocloruro de (E)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-amina (Esquema 385 compuesto S 1 2 ).
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 3 -( ( ( £ ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) c a r b a m o i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x i l a t o d e í e r c . - b u t i l o ( S 6 ) :
Compuesto S 6 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis de (1 R,3S,5R)-3-(((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de íerc.-butilo (Esquema 385 compuesto S 1 3 ) para proporcionar un aceite amarillo.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( ( E ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n -1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 523 ) :
(1 R,3S,5R)-3-(((E)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-en-1-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1 .0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (0,2 g) (S 7 ) se disolvió en CH2Cl2 (2 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,5 mL) y se añadió iPr2NEt (427 gL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,152 g) y HATU (0,224 g) lentamente a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó después durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2CL) para obtener un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,77 (1H), 1,00-1,03 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 1H), 1,87 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,05­ 2,11 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,59-3,72 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,33 (s ancho, 3H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,08 (s ancho, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,04 (s, 2H). 19F-RMN (DMsO-d6) (rotámero principal): 5 -114,9.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( £ ) - 3 -( 3 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n -1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 506 ) y ( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n a ) - 5 - i l ) - 1 H -i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i ¡ ) - N -( ( Z ) - 3 -( 3 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 516 ) Esquema 387
Figure imgf000369_0001
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( £ ) - 3 -( 3 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n -1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 506 ) :
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe para la síntesis de (1 R,3S,5R)-
2- (2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida a partir de (£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etilo (5 1 4 ) a partir de (E)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo como material de partida. El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para obtener un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,77 (1H), 1,00­ 1,03 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 1H), 1,87 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,59-3,72 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,33 (s ancho, 3H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,08 (s ancho, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,04 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -114,9.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( Z ) - 3 -( 3 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n -1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 516 ) :
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis de (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-
5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida ( 5 5 7 ) a partir de (Z)-3-(3-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo. El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para obtener un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,81 (m, 1H), 1,01-1,06 (m, 1H), 1,85-1,88 (m, 1H), 1,98 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99-4,12 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), (7,86, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,01 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -110,7.
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( ( Z ) - 3 -( 2 - c l o r o f e n i l ) - 2 - f l u o r o b u t - 2 - e n -1 - i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 528 ) :
E s q u e m a 388
Figure imgf000370_0001
Compuesto 5 2 8 se preparó siguiendo los mismos procedimientos de reacción que los utilizados para la síntesis de
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1 -il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida ( 5 4 1 ) utilizando (Z)-3-(2-clorofenil)-2-fluorobut-2-enoato de etilo como material de partida.
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-W-((£)-2-fluoro-3-fenilalil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (575):
Esquema 389
Figure imgf000371_0001
( 1 R , 3 S , 5 R ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( ( £ ) - 2 - f l u o r o - 3 - f e n i l a l i l ) - 2 -a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( 575 ) :
Compuesto 5 7 5 se preparó siguiendo los mismos procedimientos de reacción que los utilizados para la síntesis de (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((£)-2-fluoro-3-fenilbut-2-en-1 -il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida ( 5 4 1 ) a partir de (£)-2-fluoro-3-fenilprop-2-en-1-ol. 1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,80-0,81 (m, 1H), 1,00-1,05 (m, 1H), 1,84-1,87 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 1H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 5H), 7,85 (s, 2H), 8,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,04 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero principal): 5 -104,5.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 , 5 ' - d i f l u o r o - 2 ' -( m e t i l s u l f o n i l ) -[ 1 , 1 ' -b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a : ( 305 ) :
Esquema 390
Figure imgf000372_0001
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 , 5 ' - d ¡ f l u o r o - 2 ' -( m e t ¡ l s u l f o n ¡ l ) -[ 1 , 1 ' - b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e te r c . - b u t i l o ( S 3 ) : (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc.-butilo (0,107 g), 2-bromo-4-fluoro-1-(metilsulfonil)benceno (0,05 g), Pd(dppf)Cl2 (32 mg) y carbonato de potasio (0,136 g) se tomaron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 mL de dioxano y 1 mL de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100 °C durante 45 min. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por ISCO (MeOH al 0-0,7 % en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado.
( 2 S , 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 3 - a c e t ¡ l - 5 - ( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N - ( 2 , 5 ' - d ¡ f l u o r o - 2 ' - ( m e t ¡ l s u l f o n ¡ l ) - [ 1 , 1 ' -b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a : ( 3 0 5 ) : (2S,4R)-2-((2,5'-difluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ferc.-butilo (0,05 g) se disolvió en CH2Cl2 (0,5 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (0,5 mL) y se añadió iPr2 NEt (87 pL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (31 mg) y HATU (46 mg) lentamente a 5 °C. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCk) (rotámero principal) 52,43-2,61 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,70 - 3,83 (m, 1H), 4,11 -4,21 (m, 1H), 4,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,26 - 5,59 (m, 3H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 8,19-8,29 (m, 2H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-ds) (rotámero principal): 5-103.9, - 126.5, -176.3.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - W -( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o - 5 ' - s u l f a m o ¡ l -[ 1 , 1 ' -b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 341 ) :
Figure imgf000373_0001
Se trató gota a gota una solución enfriada de cloruro de 3-bromo-4-clorobencenosulfonilo (0,175 g) en THF (3 mL) con amoníaco 2,0 M en EtOH (0,66 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 min. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se utilizó como tal para la siguiente etapa. (Procedimiento de J. Med. Chem. 2011,54, 7299-7317).
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o - 5 ' - s u l f a m o i l -[ 1 , 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r e . -b u t i lo ( S 4 ) :
(2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc.-butilo (0,100 g), 3-bromo-4-clorobencenosulfonamida (0,05 g), Pd(PPh3)4 (42 mg) y carbonato de sodio (97 mg) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 mL de dioxano y 1 mL de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min y el vial se tapó y se sometió a irradiación con microondas a 100 °C durante 45 min. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante ISCO (MeOH al 0-1,5 % en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o - 5 ' - s u l f a m o i l -[ 1 , 1 ' -b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 3 4 1 ) : (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-5'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato (79 mg) se disolvió en CH2Cl2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Luego, los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,5 mL) y se añadió iPr2NEt (133 gL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (47 mg) y HATU (70 mg) lentamente a 5 °C. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-3,5 % en CH2Cl2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) (rotámero principal): 52,29-2,46 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,68­ 2,78 (m, 1H), 4,00-4,13 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 12,3, 20,6 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46- 5,63 (m, 2H), 5,72 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,3, 8,4 Hz, 2H), 7,66 - 7,96 (m, 5H), 8,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,01 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero principal): 5 -128,2, -178,6
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-W-(2'-cloro-2-fluoro-5'-(W-metilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida: (342):
Esquema 392
Figure imgf000374_0001
3 - b r o m o - 4 - c l o r o - W - m e t i l b e n c e n o s u l f o n a m i d a ( S 2 ) :
Compuesto S 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento seguido para la síntesis de 3 -bromo-4-clorobencenosulfonamida (Esquema 391 compuesto S 2 ) . El producto bruto obtenido se utilizó como tal para la siguiente etapa.
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o - 5 ' -( W - m e t M s u l f a m o ¡ l ) -[ 1, 1 ' - b ¡ f e n M ] - 3 - ¡ l ) c a r b a m o M ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e f e r c . - b u t N o ( S 4 ) :
Compuesto S 4 se preparó siguiendo el mismo procedimiento seguido para la síntesis de (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-5'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc.-butilo (Esquema 391 compuesto S 3 ). El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-1 % en CH2Ch) para proporcionar un sólido blanco.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t M - 5 -( 2 - m e t M p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o M - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - W -( 2 ' - c l o r o - 2 - f l u o r o - 5 ' -( W - m e t M s u l f a m o ¡ l ) -[ l , 1 ' - b ¡ f e n M ] - 3 - M ) - 4 - f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a : ( 3 4 2 ) : (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-5'-(W-metilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (70 mg) se disolvió en CH2Cl2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Después, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1.0 mL) y se añadió iPr2NEt (135 gL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (40 mg) y HATU (60 mg) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Luego el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-3,0 % en CH2Cl2) para producir un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) (rotámero principal): 52,26 -2,48 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,00-4,13 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 20,8, 12,4 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71-7,91 (m, 5H), 7,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,99 (s, 2H). 19F-RMN (DMSO-ds) (rotámero principal): 5 -128,2, -178,6.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t M - 5 -( 2 - m e t M p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o M - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - W -( 2 ' - c l o r o - 5 ' -( W , W - d ¡ m e t ¡ l s u l f a m o M ) - 2 -f l u o r o -[ 1 ,1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 343 ) :
Figure imgf000375_0001
Compuesto S 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento seguido para la síntesis de 3 - bromo-4-clorobencenosulfonamida (Esquema 391 compuesto S 2 ). El producto bruto obtenido se utilizó como tal para la siguiente etapa.
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 ' - c l o r o - 5 ' -( M , W - d i m e t i l s u l f a m o i l ) - 2 - f l u o r o -[ 1, 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a -1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i lo ( S 4 ) :
Compuesto S 4 se preparó siguiendo el mismo procedimiento seguido para la síntesis de (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-5'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (Esquema 391 compuesto S 3 ). El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-1 % en CH2G 2) para proporcionar un sólido blanco. ( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - W -( 2 ' - c l o r o - 5 ' -( M , W - d i m e t i l s u l f a m o i l ) - 2 -f l u o r o -[ 1, 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 343 ) :
(2S,4R)-2-((2'-cloro-5'-(W,W-dimetilsulfamoil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (0,1 g) se disolvió en CH2G 2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a ta. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,0 mL) y se añadió iPr2NEt (160 pL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (47 mg) y HATU (84 mg) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2G 2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCta) (rotámero principal) 52,45-2,57 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 2,75-2,96 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,64-3,76 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 12,4, 19,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,50 (m, 3H), 7,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,76 (m, 2H), 8,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,93 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero principal): 5 -129,9, -176,2.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 ' - c l o r o - 5 ' -( N - c i c l o p r o p i l s u l f a m o i l ) - 2 -f l u o r o -[ 1, 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 745 ) :
Figure imgf000376_0001
3 - b r o m o - 4 - c l o r o - N - c i c l o p r o p i l b e n c e n o s u l f o n a m i d a ( S 2 ) :
Compuesto S 2 s e preparó de acuerdo con el procedimiento seguido para la síntesis de 3-bromo-4-clorobencenosulfonamida (Esquema 391 compuesto S 2 ). El producto bruto obtenido se utilizó como tal para la siguiente etapa.
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 2 ' - c l o r o - 5 ' -( N - c i c l o p r o p i l s u l f a m o i l ) - 2 - f l u o r o -[ 1 , 1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 1 .
c a r b o x i l a t o d e t e r c . - b u t i lo ( S 4 ) :
Compuesto S 4 se preparó siguiendo el mismo procedimiento seguido para la síntesis de (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-5'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (Esquema 391 compuesto S 3 ) El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-1 % en CH2Cl2) para proporcionar un sólido blanco.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 2 ' - c l o r o - 5 ' -( N - c i c l o p r o p i l s u l f a m o i l ) - 2 -f l u o r o - [ 1 ,1 ' - b i f e n i l ] - 3 - i l ) - 4 - f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 7 4 5 ) : (2S,4R)-2-((2'-cloro-5'-(N-ciclopropilsulfamoil)-2-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc.-butilo (70 mg) se disolvió en CH2Cl2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (0,5 mL) y se añadió iPr2NEt (110 pL). Esto fue seguido por la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (35 mg) y HATU (58 mg) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (5 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se purificó luego por ISCO (eluyente: MeOH al 0-3 % en CH2Cl2) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ,) (rotámero principal): 50,56-0,59 (m, 4H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,76-3,85 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 19,2, 12,4 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,32-5,49 (m, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,09 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCb) (rotámero principal): 5 -128,8, -176,1.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-W-(2-fluoro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirrolidina-2-carboxamida (295):
Esquema 395
Figure imgf000377_0001
( 2 S , 4 R ) - 4 - f l u o r o - 2 -( ( 2 - f l u o r o - 3 ' -( m e t ¡ l s u l f o n ¡ l ) -[ 1 , 1 ' - b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) c a r b a m o ¡ l ) p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - c a r b o x ¡ l a t o d e t e r c . -b u t i l o ( S 3 ) :
Compuesto S 3 se preparó siguiendo el mismo procedimiento seguido para la síntesis de (2S,4R)-2-((2'-cloro-2-fluoro-5'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Esquema 391 compuesto S 3 ).
El producto bruto se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-1 % en CH2Cl2) para proporcionar un sólido blanco.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o - W -( 2 - f l u o r o - 3 ' -( m e t ¡ l s u l f o n ¡ l ) -[ 1, 1 ' -b ¡ f e n ¡ l ] - 3 - ¡ l ) p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 295 ) :
(2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc.-butilo (100 mg) se disolvió en CH2Cl2 (1 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,5 mL) y se añadió iPr2NEt (205 pL). Esto fue seguido por la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (76 mg) y HATU (112 mg) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA, se vertió en agua (15 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. A continuación, el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Ch) para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) (rotámero principal): 52,47-2,59 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,72-2,88 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,69-3,81 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 19,6, 12,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,32-5,50 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13-8,18 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCla) (rotámero principal): 5 -133,7, -176,1
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t ¡ l - 5 -( 2 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) - 1 H - ¡ n d a z o l - 1 - ¡ l ) a c e t ¡ l ) - N -( 6 - c ¡ c l o p r o p ¡ l p ¡ r ¡ d ¡ n - 2 - ¡ l ) - 4 -f l u o r o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 576 ) :
Figure imgf000378_0001
( 2 S , 4 R ) - 2 -( ( 6 - c i c l o p r o p i l p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 4 - f l u o r p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e f e r c . - b u t i l o ( S 2 ) :
(2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc.-butilo (0,5 g), ácido ciclopropilborónico (0,7 g), Pd(dppf)Cl2 (0,3 g) y carbonato de potasio (0,889 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 20 mL de dioxano. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min y el vial se tapó y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por ISCO (MeOH al 0-0,5 % en CH2Ch) para proporcionar el producto deseado.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - c i c l o p r o p i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 4 -f l u o r o p i r r o l i d i n a - 2 - c a r b o x a m i d a ( 576 ) :
(2S ,4R)-2-((6-ciclopropilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc.-butilo (0,232 g) se disolvió en CH2Cl2 (3 mL) y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (1,5 mL) y se añadió iPr2Net (0,581 mL), seguido de la adición secuencial de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (0,227 g) y HATU (0,304 g, 1,2 equiv) lentamente a 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 mL) y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.
A continuación, el sólido se purificó por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para proporcionar un sólido blanco. 1H - R m N (DMSO-d6) (rotámero principal): 50,82-0,94 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,93-4,07 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 21,6, 12 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 54 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,38 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-ds) (rotámero principal): 5 -175,6.
( 2 S , 4 R ) - 1 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N -( 6 - m e t o x i p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a -
2 - c a r b o x a m i d a ( 580 ) :
Esquema 396
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A una solución helada de ácido (2S,4R)-1-(ferc.-butox¡carbonil)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co (0,3 g) en 6 mL de CH2Cl2 se añad¡ó gota a gota con ag¡tac¡ón 1-cloro-N,N,2-tr¡met¡l-1-propen¡lam¡na (204 |j L). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón durante 3 horas a la m¡sma temperatura. Luego se añad¡ó 6-metoxipiridin-2-amina (0,145 g) segu¡do de 672 j L de base de Hün¡g. Se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y la mezcla de reacc¡ón se agitó durante la noche a temperatura amb¡ente. El d¡solvente se co-evaporó con MeOH (2 mL) y el res¡duo se pur¡f¡có por ISCO (eluyente: MeOH al 0-0,5 % en CH2Cl2).
( 2 S , 4 R ) - 1 - ( 2 - ( 3 - a c e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - 4 - f l u o r o - N - ( 6 - m e t o x i p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a -2 - c a r b o x a m i d a ( 580 ) :
(2S,4R)-4-fluoro-2-((6-metoxipiridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.- but¡lo (0,220 g) se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (2 mL) y se añad¡ó un volumen ¡gual de TFA. La mezcla se agitó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Luego, los componentes volátiles se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DMF (2 mL) y se añad¡ó ¡Pr2NEt (565 j L). Esto fue segu¡do por la ad¡c¡ón secuenc¡al de ác¡do 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-¡ndazol-1 -¡l)acét¡co (0,220 g) y HATU (0,296 g) lentamente a 5 °C. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a TA, se vert¡ó en agua (10 mL) y el sól¡do se a¡sló por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al vacío. El sól¡do se pur¡f¡có por ISCO (eluyente: MeOH al 0-2,5 % en CH2Cl2) para proporc¡onar un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 52,01 -2,45 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,96-4,07 (m, 1H), 4,17 - 4,31 (m, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 7,70 - 7,87 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,43 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO) (rotámero pr¡nc¡pal): 5 -175,6.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (753):
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E t a p a 1 : 3 -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l c a r b a m o i l ) - 5 -( h i d r o x i m e t i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 - c a r b o x i l a t o d e ( 3 S ) - t e r c . - b u t i l o ( S 2 )
A una solución del compuesto S1 del esquema 8-38 (1 g, 3,89 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (870 mg, 4,67 mmol) en DCE (10 mL) se añadió DIPEA (2,56 mL, 15,56 mmol) y EEDQ (1,92 g, 7,78 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar compuesto 2 (710 mg, 43,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+h )+.
E t a p a 2 : 3 -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l c a r b a m o i l ) - 5 -( ( m e t i l s u l f o n i l o x i ) m e t i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 2 -c a r b o x i l a t o d e ( 3 S ) - t e r c . - b u t i l o ( S 3 )
Cloruro de metanosulfonilo (0,08 mL, 1,05 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto S 2 del esquema 8-38 (300 mg, 0,70 mmol) y trietilamina (0,19 mL, 1,41 mmol) en DCM ( 6 mL) a 0 °C. Después de completar la adición,
la reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto S 3 bruto del esquema 8-38 (320 mg, 90,2% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. El compuesto se llevó adelante sin purificación ulterior.
E t a p a 3 : 3 -( ( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) c a r b a m o i l ) - 5 -( p i r r o l i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3.1.0 ] h e x a n o - 2 -c a r b o x i l a t o d e ( 3 S ) - t e r c . - b u t i l o ( S 4 )
A una mezcla de 3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1 R,3S,5S)-terc.-butilo (25 mg, 0,05 mmol) en CH3CN ( 2 mL) se añadió DiPEA (0,035 mL, 0 , 2 mmol) y pirrolidina (4 mg, 0,055 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar compuesto S 4 del esquema 8-38 (15 mg, 62,6 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. LC/MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
E t a p a 4 : ( 3 S ) - N -( 6 - b r o m o - 3 - m e t i l p i r i d i n - 2 - i l ) - 5 -( p i r r o l i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 2 - a z a b i c i c l o [ 3 .1 .0 ] h e x a n o - 3 - c a r b o x a m i d a ( S 5 )
A una solución de 3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc.-butilo (15 mg, 0,03 mmol) en dioxano (1 mL) se añadió HCl/dioxano (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró para proporcionar compuesto S 5 del esquema 8-38 (17 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido pardo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación ulterior. LC/MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
E t a p a 5 : ( 3 S ) - 2 -( 2 -( 3 - a c e t i l - 5 -( 2 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i l ) - N -( 6 - m e t o x i p i r i d i n - 2 - i l ) p i r r o l i d i n a - 2 -c a r b o x a m i d a ( 753 )
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-indazol-1-il)acético (17 mg, 0,03 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (9,3 mg, 0,03 mmol) y HATU (22,8 mg, 0,06 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0,09 mL, 0,02 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de LiCl al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar compuesto 7 5 3 (2,2 mg, 10,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,02 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,86 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,34 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,70 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 3H), 2,13 (s, 5H), 2,03 (s, 4H), 1,60 (s, 4H), 0,91 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+ .
E J E M P L O 7 . E J E M P L O S N O L I M I T A N T E S D E C O M P U E S T O S D E F Ó R M U L A I
La Tabla 1 muestra compuestos ilustrativos de fórmula I con datos de caracterización. Los compuestos de la Tabla 1 se describen en la Solicitud de Patente PCT N° PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 14/631.625 titulada "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders." El ensayo del Ejemplo 8 se utilizó para determinar las CI50 de los compuestos. También están disponibles otros ensayos estándares de inhibición del factor D. Tres *** se utilizan para designar compuestos con una CI50 inferior a 1 micromolar; dos ** designan compuesto con una CI50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * designa compuestos con una CI50 mayor que 10 micromolar.
T a b l a 1. E j e m p l o N o l i m i t a n t e s d e C o m p u e s t o s d e F ó r m u l a I
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La Tabla 2 proporciona compuestos adicionales. El ensayo del Ejemplo 8 se utilizó para determinar las CI50 de los compuestos. También están disponibles otros ensayos estándares de inhibición del factor D. Tres *** se utilizan para designar compuestos con una CI50 inferior a 1 micromolar; dos ** designan compuesto con una CI50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * designa compuestos con una CI50 mayor que 10 micromolar.
T a b l a 2. C o m p u e s t o s A d i c i o n a l e s
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T a b l a 3. E j e m p l o s N o l i m i t a n t e s A d i c i o n a l e s d e C o m p u e s t o s d e F ó r m u l a I
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E J E M P L O 8. E N S A Y O D E L F A C T O R D H U M A N O
Factor D humano (purificado a partir de suero humano, Complement Technology, Inc.) a una concentración final de 80 nM se incubó con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones durante 5 minutos a temperatura ambiente en Tris 50 mM, NaCl 1 M, pH 7,5. Se añaden un sustrato sintético Z-L-Lis- SBzl y DTNB (reactivo de Ellman) a concentraciones finales de 100 pM cada una. La absorbancia a 405 nm (A 405) se registró a intervalos de 30 segundos durante 30 minutos utilizando un espectrofotómetro de microplacas. Los valores CI50 se calculan mediante regresión no lineal de las velocidades de reacción del factor D del complemento en función de la concentración del compuesto de ensayo.
E J E M P L O 9. E N S A Y O D E H E M O L I S I S
El ensayo de hemólisis fue descrito previamente por G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. Antes del ensayo, se determinó por titulación la concentración óptima de suero humano normal (NHS, por sus siglas en inglés) necesaria para lograr el 100 % de lisis de eritrocitos de conejo (RE, por sus siglas en inglés). En el ensayo, se diluyó NHS (Complement Technology) en tampón GVB0 (0,1 % gelatina, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, NaN3 al 0,025 %, pH 7,3, Complement Technology) más Mg-EGTA 10 mM y se incubó con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones durante 15 minutos a 37 °C. RE (Complement Technology) recién suspendido en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM se añaden a una concentración final de 1 X 108 células/mL y las reacciones se incuban durante 30 minutos a 37 °C. Las reacciones de control positivo (100 % de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM con NHS y RE, pero sin compuesto de ensayo; las reacciones de control negativo (0 % de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM solo con RE. Las muestras se centrifugan a 2000 g durante 3 minutos y se recogen los sobrenadantes. La absorbancia a 405 nm (A 405) se registró utilizando un espectrofotómetro de microplacas. Los valores de CI50 se calculan mediante regresión no lineal a partir del porcentaje de hemólisis en función de la concentración del compuesto de ensayo.
E J E M P L O 10. U N E F E C T O V E N T A J A S O D E L A T E R A P I A D E C O M B I N A C I Ó N
La eficacia combinatoria de dos compuestos en la vía alternativa del complemento (CAP, por sus siglas en inglés) fue evaluada al determinar el efecto de dos compuestos mezclados en diversas concentraciones con suero humano normal (NHS) sobre la hemólisis de eritrocitos de conejo (RE) o la producción del complejo terminal del complemento (TCC, por sus siglas en inglés). En ambos ensayos los dos compuestos de ensayo se prepararon individualmente en series de dilución de siete puntos, con una octava muestra para cada uno que contenía disolvente solo, y cada una de las 64 combinaciones posibles se analizó en pocillos duplicados o triplicados.
En el ensayo de hemólisis, NHS (Complement Technology) diluido al 10 % en tampón GVB0 (0,1 % de gelatina, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, NaN3 al 0,025 %, pH 7,3, Complement Technology) más Mg-EGTA 10 mM se incubó con los compuestos a diversas concentraciones durante 15 minutos a 37 °C. RE (Complement Technology) recién suspendidos en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM hasta una concentración final de 1 X 108 células/mL y las reacciones se incubaron durante 30 minutos a 37 °C. Las reacciones de control positivo consisten en GVB0 más Mg-EGTA con NHS y RE, pero sin compuestos de ensayo; las reacciones de control negativo consisten en GVB0 más Mg-EGTA con RE solamente. Las muestras se centrifugaron a 2000 g durante 3 minutos y se recogieron los sobrenadantes. Se registró la absorbancia a 405 nM (A405) utilizando un espectrofotómetro de microplacas.
El ensayo para la producción de TCC se realizó utilizando el kit de ensayo de la Vía Alternativa del sistema del Complemento Wieslab (Euro Diagnostica). NHS diluido al 5,56 % en el diluyente proporcionado se incubó con cada uno de los compuestos en los pocillos de las placas de ensayo proporcionadas durante 60 minutos a 37 °C. Los pocilios se vaciaron y se lavaron con la solución de lavado proporcionada, se incubó con 100 pL de anticuerpo de detección ligado a enzimas a 37 °C durante 30 minutos, se vaciaron y se lavaron nuevamente, y se incubó con 100 pL de sustrato a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los patrones de cuantificación proporcionados se utilizaron como se describe por el fabricante. Las reacciones de control positivo consisten en diluyente con NHS, pero sin compuestos de ensayo; las reacciones de control negativo consisten solo en diluyente. Después de la incubación durante 30 minutos, se registró la A405 de cada uno de los pocillos utilizando un espectrofotómetro de microplacas. La producción de TCC se cuantificó a partir de A405 por referencia a los patrones de cuantificación.
Los efectos combinatorios en ambos ensayos se analizaron utilizando el método de representación gráfica de superficie tridimensional de Prichard, M.N. y C. Shipman, Jr., Antiviral Research 1990, 14: 181-205, en donde el eje X y el eje Y indican las concentraciones de compuestos de ensayo y el eje Z indica la diferencia entre la inhibición medida y una inhibición aditiva determinada teóricamente. Para una relación combinatoria aditiva, el gráfico de superficie se parecerá a un plano horizontal de altura cero, mientras que los picos de superficie positivos indican una inhibición mayor de la esperada y, por lo tanto sinergia, y los picos de superficie negativos indican menos inhibición de lo esperado y, por lo tanto, antagonismo.
La eficacia combinatoria de un inhibidor del Factor D del complemento como se describe en esta memoria (designado en la figura como "1", que para mayor claridad no era Compuesto 1 en la Tabla 1) y el inhibidor de C3 del complemento peptídico compstatina (Tocris Bioscience) se muestra en la Figura 10A y la Figura 10B. La eficacia combinatoria de un inhibidor del Factor D del complemento como se describe en esta memoria (1) y un inhibidor del Factor B del complemento (véase la estructura más adelante en este ejemplo; véase el compuesto 84 en el documento WO2013/192345) se muestra en la Figura 11A y la Figura 11B. La eficacia combinatoria de un inhibidor del Factor D del complemento como se describe en esta memoria (1) y un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína C5 del complemento (anti-C5, Quidel A217, anticuerpo monoclonal murino contra el complemento humano C5, isotipo IgG1 K) se muestra en la Figura 12A y la Figura 12B. La eficacia combinatoria de un inhibidor del Factor D del complemento como se describe en esta memoria (1) y el inhibidor de amplio espectro FUT-175 (BD Biosciences) se muestra en la Figura 13A y la Figura 13B.
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Estructura del Inhibidor del Factor B del Complemento
Tabla 4. Efecto de la Terapia de Combinación
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Los volúmenes de sinergia y antagonismo son los volúmenes sumados de los picos respectivamente por encima y por debajo del plano Z=0 en el gráfico de superficie. Los volúmenes se determinan utilizando límites de confianza del 95 % para asegurar la significancia. Los compuestos se consideran aditivos para volúmenes entre -25 y 25. Los compuestos se consideran ligeramente sinérgicos para volúmenes entre 25 y 50, moderadamente sinérgicos para volúmenes entre 50 y 100, y fuertemente sinérgicos para volúmenes mayores que 100. Los compuestos se consideran ligeramente antagónicos para volúmenes entre -25 y -50, moderadamente antagónicos para volúmenes entre -50 y -100, y fuertemente antagónicos para volúmenes inferiores a -100. Los resultados se presentan como medias ± desviaciones estándar de dos o tres experimentos independientes.
Esta memoria descriptiva se ha descrito con referencia a realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto ordinario en la técnica aprecia que se pueden realizar diversas modificaciones y cambios sin apartarse del alcance de la
invención como se establece en las reivindicaciones que figuran más adelante. Por consiguiente, la memoria descriptiva debía considerarse de manera ilustrativa y no en un sentido restrictivo, y todas esas modificaciones pretenden estar incluidas dentro del alcance de la invención.

Claims (22)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-(metoximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-4-metoxipiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopirazin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-5-((dimetilamino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-ciclopropilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-aminopirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1 -il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((S)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3 .1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((R)-3-fluoro-4-metilpent-3-en-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(6-(trifluorometoxi)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-chlorobenzil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-chloro-2-fluorobenzil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((2,2-dichlorociclopropil)metil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((R)-1 -((R)-2,2-dichlorociclopropil)etil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-metil-N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3 -carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida; y
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-5-metil-N-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida.
2. El compuesto de la reivindicación 1, de estructura:
Figure imgf000428_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, de estructura:
Figure imgf000428_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, de estructura:
Figure imgf000428_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, de estructura:
Figure imgf000428_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el compuesto es
Figure imgf000429_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el Factor D del complemento, en donde el trastorno se selecciona del síndrome de dificultad respiratoria aguda, degeneración macular relacionada con la edad, artritis, asma, demencia de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, rechazo de trasplantes mediado por anticuerpos, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, síndrome antifosfolípido, síndrome urémico hemolítico atípico o típico, una enfermedad cardiovascular, enfermedad por aglutininas frías, glomerulopatía basada en el complemento 3, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis C3, retinopatía diabética, enfermedad de depósitos densos, dermatomiositis, dermatitis, epidermólisis ampollosa adquirida, hígado graso, glomeruloesclerosis segmentaria focal, atrofia geográfica, glomerulonefritis, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Guillain Barre, anemia hemolítica, hidradenitis supurativa, nefropatía por IgA, lesión por isquemia/reperfusión, insuficiencia hepática, inflamación del hígado, nefritis lúpica, glomerulonefritis membranoproliferativa, neuropatía motora multifocal, esclerosis múltiple, miastenia grave, neuromielitis óptica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), un trastorno ocular, una enfermedad oftálmica, pancreatitis, hemoglobinuria paroxística nocturna, penfigoide, pénfigo vulgar, pre-eclampsia, tasa de filtración glomerular reducida, un trastorno renovascular, una enfermedad respiratoria, desprendimiento de retina, artritis reumatoide, esclerodermia, sepsis, síndrome urémico hemolítico relacionado con E coli productora de la toxina tipo Shiga, lesión de la médula espinal, enfermedad de células falciformes, lesión cerebral traumática, colitis ulcerosa y reacciones de citoquinas o inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos.
9. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8, en donde el compuesto es
Figure imgf000429_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es hemoglobinuria paroxística nocturna, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración retiniana, una enfermedad oftálmica, una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular.
11. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiocitis, esclerosis lateral amiotrófica o reacciones de citoquinas o inflamatorias en respuesta a la administración de agentes bioterapéuticos.
12. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad.
13. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es una enfermedad oftálmica.
14. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es glomerulonefritis C3.
15. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es la enfermedad de depósitos densos.
16. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
17. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es síndrome urémico hemolítico atípico o típico.
18. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es miastenia grave.
19. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es neuromielitis óptica.
20. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es la enfermedad de células falciformes.
21. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es nefropatía por IgA.
22. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno es nefritis lúpica.
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