UA63013C2 - Pyrolo[2,3-d]pyrimidin derivatives, a pharmaceutical composition (alternatives), a method for inhibition of protein tyrosine kinases such as janus kinase 3 in mammals (alternatives) and a method for treatment (alternatives) - Google Patents
Pyrolo[2,3-d]pyrimidin derivatives, a pharmaceutical composition (alternatives), a method for inhibition of protein tyrosine kinases such as janus kinase 3 in mammals (alternatives) and a method for treatment (alternatives) Download PDFInfo
- Publication number
- UA63013C2 UA63013C2 UA2000127301A UA2000127301A UA63013C2 UA 63013 C2 UA63013 C2 UA 63013C2 UA 2000127301 A UA2000127301 A UA 2000127301A UA 2000127301 A UA2000127301 A UA 2000127301A UA 63013 C2 UA63013 C2 UA 63013C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolo
- heteroaryl
- daryl
- cio
- Prior art date
Links
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 5
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 title abstract 2
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 189
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- KJIPGYIYUKEUJJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CCCC1 KJIPGYIYUKEUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 72
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(N)C1 JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GSPAVZIEDMALNO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCCN1 GSPAVZIEDMALNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJKRLGXVKYIGQ-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)C1CCNCC1 NDJKRLGXVKYIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQBJLLYEHMIQT-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CCNCC1 GHQBJLLYEHMIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOPDCKXNICFQS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CCCN1 YNOPDCKXNICFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- XEWJXCNCHWVTPP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCNC1 XEWJXCNCHWVTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUUOHRSINXUJKX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrole Chemical compound ClC=1C=CNC=1 UUUOHRSINXUJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGALEJNMXOZBGY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 PGALEJNMXOZBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1CCNCC1 HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNCC1 RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CC1(O)CCNCC1 CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100163433 Drosophila melanogaster armi gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIQVADXRZQOLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1CCCNC1 XRIQVADXRZQOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Представлений винахід стосується похідних піроло(2,3-4|піримідину, які є інгібіторами протеїнтірозинкінази, такої як фермент кіназа Януса З (дапиб5 Кіпазе 3) (далі позначена як УАКЗ), що використовується в терапії: в якості імуносупресивних агентів для трансплантованих органів, вовчанки, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, діабету типу І і ускладнень викликаних діабетом, раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних захворювань щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби
Крона, хвороби Альцгеймера, лейкемії і інших станів при яких бажана імуносупресія.
Цей винахід також стосується способу використання таких сполук при лікуванні вищезгаданих станів у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, що при цьому використовуються.
УАКЗ є представником протеїнтірозинкіназ родини Януса. Хоча інші представники цієї родини експресують, по суті, у всіх тканинах, експресія "АКЗ обмежується гематопоетичними клітинами. Це сумісно з його суттєвою роллю в сигналізації через рецептори 1І-2, 11 -4, 1/-7, 1/-9 ї 11-15 внаслідок нековалентної асоціації ЧАКЗ з гамма ланцюгом, взагалі, з її мультиланцюговими рецепторами. Популяції Х5СІО пацієнтів були ідентифіковані по суворо приведеним рівням ЧАКЗ протеїну або з генетичними дефектами у звичайному гамма ланцюзі, припускаючи, що імуносупресія повинна йти через блокування проходження сигналу по "АКЗ шляху. Дослідження тварин показали, що ОАКЗ не тільки відіграє вирішальну роль у визріванні В їі Т лімфоцитів, але і те що ЧАКЗ є дуже потрібною у підтримці функціонування Т клітин. Модуляція імунної активності через ці нові механізми може бути продемонстрована при лікуванні захворювань викликаних проліферацією Т клітин, таких як відторгнення трансплантату і аутоїмунні захворювання.
Короткий зміст винаходу
Представлений винахід стосується сполуки формули:
ЕЕ в ге
С ек і Н або її рармацевтично прийнятної солі; в якій В' є групою формули: в У, ( Ху Ки п! м че би -Е в якій пунктирна лінія, необов'язково, представляє подвійні зв'язки; вякійтє0,1,2 або 3; вякійпє0,1,2 або 3;
Х, В і О кожна, незалежно, кисень, 5(О)а, де а є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'В8;
А і Е кожна СВ'В8; і
А? вибирають з групи, що містить водень, (С1-Св)алкіл, трифторметил, трифторметил(Сі-Св)алкіл, / (С1-
Св)алкілідифторметилен), (С1-Сз)алкілідифторметилен)(С1-Сз)алкіл, (С1-Св)алкокси(Сі-Св)ацил, (Сі1-
Св)алкіламіно(Сі-Св)ацил, ((С1і-Св)алкіл)гаміно(Сі-Св)ацил, (Се-Сіо)арил, (С5-Се)гетероарил, (Св-Сіод)дарил(Сі1-
Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкіл, (Се-Сіодарил(Св-Сіо)дарил, (Се-Сіо)дарил(Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкіл, (Сз-
Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, гідрокси(Со-Св)алкіл, (Сі-Св)ацилокси(Со-Св)алкіл, / (Сч1-
Св)алкокси(С2-Св)алкіл, піперазиніл(С1-Св)алкіл, (С1і-Св)ациламіно(Сі1-Св)алкіл, (Се-Сіо)дарил(С1і-Св)алкокси(С1-
Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкілтіо(Сі-Св)алкіл, (Сев-Сіо)арилтіо(Сі-
Св)алкіл, (С1-Св)алкілсульфініл(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарилсульфініл(Сі-Св)алкіл, (Сі1-Св)алкілсульфоніл(С1-
Св)алкіл, (Св-Сіо))дарилсульфоніл(Сі-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкіламіно(Сі-Св)алкіл, (Сі-
Св)алкіл)гаміно(С1-Св)алкілі В'ЗСО(С1-Св)алкіл, де ВЗ є В?ОО або В?ОВ2'М, де ВО ії В?! кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, (Св-Стіо)дарил(С1і-Св)алкіл або (С5-Сое)гетероарил(Сі-
Св)алкіл; або В'(Со-Св)алкіл, де В" є (Сі-Све)ацилпіперазином, (Св-Сіо)арилпіперазином, (С5-
Сое)гетероарилпіперазином, (С1-Св)алкілпіперазином, (Св-Сіо)дарил(С1-Св)алкілпіперазином) (Св5-
Се)гетероарил(С1і-Св)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином, піролідином, піперидилом, (Сі-Св)алкілпіперидилом, (Се-Сіо)дарилпіперидилом, (С5-Се)гетероарилпіперидилом, (Се-Сіо)дарил(Сі-
Св)алкілпіперидилом, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперидилом, (С1і-Св)алкоксиацилом, (С1-
Св)алкіламіноарилом, (Сі-Св)алкіл)гаміноацилом або (С1-Св)ацилпіперидилом;
А" ї ВЗ кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, аміно, гідрокси, (С1-
Св)алкокси, (С1-Св)алкіламіно, ((С1-Св)алкіл)гаміно, (С1і-Св)ациламіно, (С1-Св)ацил(С1-Св)алкіламіно, карбокси, (Сі-Св)алкоксиацил, (С1і-Св)алкіламіноацил, (С1і-Св)алкіл)гаміноацил, аміноацил, трифторметил, трифторметил(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкілідифторметилен), (С1-Сз)алкілідифторметилен)(Сі-Сз)алкіл, (Сб-
Сіо)дарил, (Св5-Се)гетероарил, (Св-Сіо)арил(Сі-Св)алкіл, (Св5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл, (Св-Стіо)арил(Св-
Сто)арил, (Св-Сто)дарил(Св-Стіо)арил(Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(С1-Св)алкіл, пдрокси(С1-
Св)алкіл, (С1і1-Св)дацилокси(С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси(С1-Св)алкілі піперазиніл(Сі-Св)алкіл, (Сі-
Св)ациламіно(С1-Св)алкіл, піперидил, (С1і-Св)алкілпіперидил, (Св-Сід)арил(Сі-Св)алкокси(Сі-Св)алкіл, (Св5-
Сое)гетероарил(С1і-Св)алкокси(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкілтіо(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарилтіо(С1-Св)алкілі (С1-
Сб)алкілсульфініл(С1-Сб)алкіл, (Св-С1іо)дарилсульфініл(Сі-Св)алкілі / (С1-Св)алкілсульфоніл(С1-Св)алкіл, (Св-
Сіо)дарилсульфоніл(Сі-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкіламіно(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл)гаміно(С1-
Св)алкіл, В'ЄСО(Сі1-Св)алкіл або В'ЗСО(Сз-Сто)циклоалкіл, де ВЗ є ВО або В2ОВ2!М, де ВО ї В?! кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, (Св-Сід)арил(Сі-Св)алкіл або (Св-
Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл; В'Я, В(С1-Св)алкіл або В'(Сз-Сто)циклоалкіл, де В" є (С1-Св)ацилпіперазином, (Св-Сіо)дарилпіперазином, (С5-Се)гетероарилпіперазином, (С1і-Св)алкілпіперазином, (Се-Сіо)дарил(Сі-
Св)алкілпіперазином, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином, піролідином, піперидилом, (С1-Св)алкілпіперидилом, (Св-Сіо)дарилпіперидилом, (С5-Се)гетероарилпіперидилом, (Св-Сіо)дарил(С1і-Св)алкілпіперидилом, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперидилом або (С1-Св)ацилпіперидилом; або групи формули: о чу ча
Я. Тї вякійр є0, 1,2 або З; і 7 є гідрокси, (Сі-Св)алкокси або МВА'В?, де В! і В? кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, піперидил, (С1-Св)алкілпіперидил, (Св-Сіо)дарилпіперидил, (С5-Се)гетероарилпіперидил, (Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкілпіперидил, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкілпіперидил, (Сі-Св)ацилпіперидил, (Св-
Сіо)дарил, (С5-Се)гетероарил, (Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарил(Св-
Стіо)дарил, (Се-Сіо)арил(Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкілі (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, ВУ(Сі1-
Св)алкіл, (С1-Св)алкіл(СНЕЗ)(С1-Св)алкіл, де В? є гідрокси, (С1-Св)ацилокси, (С1і-Св)алкокси, піперазином, (С1-
Св)ациламіно, (С1-Св)алкілтіо, (Св-Сто)арилтіо, (Сі-Св)алкілсульфінілом, (Св-Сіо)дарилсульфінілом) (С1-
Св)алкілсульфоксилом, (Св-Стіо)арилсульфоксилом, аміно, (Сі-Св)алкіламіно, (Сі-Св)алкіл)гаміно, (Сч1-
Св)ацилпіперазином, (Сі-Св)алкілпіперазином, (Св-Сіо)арил(С1і-Св)алкілпіперазином, (С5-Се)гетероарил(Сі-
Се)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином або піролідином; ВУ(Сі-Сев)алкіл, (Сі-
Св)алкіл(СНАЄ)(Сі-Св)алкіли де ВАЄ є піперидилом, (Сі-Св)алкілпіперидилом, (Св-С:іо)арилпіперидилом, (Св-
Сіо)дарил(Сі-Св)алкілпіперидиломі (С5-Се)гетероарилпіперидилом або (С5-Св)гетероарил(Сі1-
Св)алкілпіперидилом; або коли п є принаймні 1, О і Е, або 0 і Х, кожна СВ'"НУ, суміжні В" групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюючи групи формули:
ЯКІЙ в й в б ри М ї» по» (ву у. г / збо
В ут А Я во "й
У МД в яких пунктирна лінія, необов'язково, представляє собою подвійні зв'язки; аєй,1 або2; т, А, В і Х є такими, як визначено вище; і
С, у, І ї М кожна незалежно кисень, 5(О)а, де й є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'НУ, де Ве, В" і ВЗ є такими, як визначено вище; або коли п є 1, О і Е кожна СВ'ВЗ і т є 1, А і В кожна СВ'ВУ, суміжні В" групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюючи групу формули: і 0 б ра І і У хм. в то, , С хі бо ай м
А, в якій пунктирна лінія, необов'язково, представляє собою подвійні зв'язки; а, С, у, І і М є такими, як визначено вище; г є або 1; сєО0,1абог,;їі
В, МУ, М і 5 кожна незалежно кисень, 5(О)а, де й є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'"РУ, де НЄ, В" і ВЗ є такими, як визначено вище;
В? і ВЗ кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, де алкільна або алкоксильна групи, необов'язково, заміщені від однієї до трьох груп, що вибирають з галогену,
гідрокси, карбокси, аміно(С1і-Св)алкілтіо, (С1і-Св)алкіламіно, (Сі-Св)алкіл)гаміно, (С5-Се)гетероарилу, (С2-
Се)гетероциклоалкілу, (Сз-Се)циклоалкілу або (Св-Сіод)арилу; або В: і ВЗ кожна, незалежно, (Сз-Се)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкокси, (Сі-Св)алкіламіно, (Сі-Св)алкіл)гаміно, (Се-Сіо)ариламіно, (Сі-Св)алкілтіо, (Св-
Сіо)арилтіо, (Сі-Св)алкілсульфініл, (Се-Сіо)дарилсульфініл, (С1-Св)алкілсульфоніл, (Се-Сіо)дарилсульфоніл, (С1-
Св)ацил, (С1-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно-СО-, (Св-Се)гетероарил, (Сг-Се)гетероциклоалкіл або (Св-
Сіо)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи, необов'язково, заміщені від одного до трьох раз галогеном, (Сі-Св)алкілом, (Сі-Св)алкіл-СО-МН-, (С1-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-«СО-МН-(С1-
Св)алкіломі (С1-Св)алкокси-СО-МН-(Сі-Св)алкілом, (С1і1-Св)алкокси-СО-МН-(Сі-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С1-Св)алкілом, карбокси(С1-Св)алкокси, бензилоксикарбоніл(С1-Св)алкокси, (С1-
Св)алкоксикарбоніл(С1і-Св)алкокси, (Св-Сіо)дарилом, аміно, аміно(С1-Св)алкілом, (С1-Св)алкоксикарбоніламіно, (Св-Сіо)дарил(С1і-Св)алкоксикарбоніламіно, (Сі-Св)алкіламіно, ((С1і-Св)алкіл)гаміно, (С1і-Св)алкіламіно(Сч1-
Св)алкілом, (С1-Св)алкіл)гаміно(Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С1-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С1-Св)алкілом, (С1-
Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)алкоксикарбоніл(Сі-Св)алкілом, (С1-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-СО-МН-, ціано, (С5-Се)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно-СО-МН-, (С1-Св)алкіл)гаміно-СО-МН-, (Св-
Сіо)дариламіно-СО-МН-, (С5-Се)гетероариламіно-СО-МН-, (С1-Св)далкіламіно-СО-МН-(Сі-Св)алкілом, ((С1-
Св)алкіл)угаміно-СО-МН-(Сі-Св)алкілом, (Св-Сіо)дариламіно-СО-МН-(Сі-Св)алкілом, (С5-Се)гетероариламіно-СО-
МН-(С1і-Св)алкіломі./ (С1-Св)алкілсульфонілом, (С1-Св)алкілсульфоніламіном, (С1-Св)алкілсульфоніламіно(Сч-
Св)алкілом, (Се-Сіо)дарилсульфонілом, (Се-Сіо)дарилсульфоніламіном, (Св-Сіо)дарилсульфоніламіно(Сч1-
Св)алкілом, (С1-Св)алкілсульфоніламіном, (С1-Св)далкілсульфоніламіно(С1і-Св)алкілом, (С5-Со)гетероарилом або (Сг-Се)гетероциклоалкілом; при умові, що коли А, В або Х в формулах М або МІ є МАЄ або СВ'"НУ, В: і/або ВЗ повинні бути галогеном; при умові, що коли В? і ВЗ кожна, незалежно, водень або (Сі-Св)алкіл, В' не може бути незаміщеним піперидинілом; при умові, що коли В: і ВЗ кожна водень, В' не може бути незаміщеним морфолінілом або піролідинілом; при умові, що коли В: і ВЗ кожна водень, В' не може бути піперазинілом; і при умові, що групи формул ІМ, У, МІ або ХІІ не можуть містити два або більшу кількість атомів кисню, сірки, або їх комбінацію у суміжних позиціях.
Представлений винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І. Кислотами, які використовуються при одержанні фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу є такі, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (тобто, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3- нафтоат)| солі.
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І. Основами, що можуть бути використані при одержанні фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей вищезгаданих сполук цього винаходу кислої природи є такі, що утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні солі включають, але не обмежуються похідними фармакологічно прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, калій і натрій) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), амонію або водорозчинних аміно-адитивних солей, таких як М-метилглюкамін-(меглумін), і нижчі алканоламонієві і інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію.
Термін "алкокси", що використовується тут, включає -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як зазначено вище.
Термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає хлор, фтор, бром та йод.
Сполуки цього винаходу можуть містити подвійні зв'язки. Коли такі зв'язки присутні, сполуки винаходу існують у вигляді як в цис, так і в транс конфігурації і у вигляді їх суміші. Якщо не вказано інше, алкільна і алкенільна групи згадані тут, так як і алкільний замісник інших груп згаданих тут (наприклад, алкокси), може бути лінійним або розгалуженим і він може також бути циклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або бути лінійним або розгалуженим і містити циклічний замісник.
Якщо не вказано інше, галоген включає фтор, хлор, бром і йод. (Сз-С1іо)Циклоалкіл, коли використовується тут, означає циклоалкільні групи, що містять від нуля до двох рівнів ненасиченості, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3-циклогексадієн, циклогептил, циклогептеніл, біциклоїЇ3.2.1|октан, нонборнаніл та ін. (Сг2-Се)гетероциклоалкіл, коли використовується тут, означає піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азирідиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменіл, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1- іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, хроманіл та ін.
Середньому фахівцю в цій галузі повинно бути зрозуміло, що згадані (С2-Се)гетероциклоалкільні групи зв'язані через атом вуглецю або 5р3 гібридизований гетероатом азоту. (Сг-Се)гетероарил, коли використовується тут, означає фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3- оксадіазоліл, 1,3,5-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, піразолої|3,4-б|піридиніл, хінолініл, птеридиніл, пуриніл, 6,7- дигідро-5Н-П1|піридиніл, бензо|бІгіофеніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоїндоліл, індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл,
бензоксазиніл та ін. Середньому фахівцю в цій галузі повинно бути зрозуміло, що згадані (С2-Се)гетероарильні групи зв'язані через атом вуглецю або 5р гібридизований гетероатом азоту. (Св-Сіо)арил, коли використовується тут, означає феніл або нафтил.
Сполуки формули (І) можуть бути призначені у фармацевтично прийнятній формі або окремо, або в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових агентів, які модулюють імунну систему ссавців або з антизапальним агентом. Ці агенти можуть включати, але не обмежуються циклоспоріном А (наприклад,
СандімунФ або НеоралФ, параміцин, ЕК-506 (такролімус), лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат (наприклад, ЦелцептФ), азатіопрін (наприклад, ІмуранфФ), даклізумаб (наприклад, Зенапакс?, ОКтТЗ (наприклад, ОртоклонФ), АКЗат, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам, і атизапальні стероїди (наприклад, преднізолон або дексаметазон). Ці агенти можуть бути призначені, як частина тих самих або розділених дозованих форм, одним або різними шляхами, за однією або різними прописами, згідно до стандартної фармацевтичною практики.
Сполуки цього винаходу включають всі конформаційні ізомери (наприклад, цис і транс ізомери) і всі оптичні ізомери сполук формули І (наприклад, енантіомери, і діастереомери), також як рацемічні, діастеіомерні і інші суміші таких ізомерів.
Переважні сполуки формули І включають такі сполуки, в яких В' є групою формули: раль (Ву (В), ! 1 М
А Е р
М шк в якій пунктирна лінія, необов'язково, представляє подвійні зв'язки; тєео,1,2 або 3; пеєб,1, 2 або 3;
Х, В і О кожна, незалежно, кисень, 5(О)а, де й є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'В8;
А і Е кожна, незалежно, СВ'ВЗ або МА; або коли п є 1, О і Е кожна СВ'ВЗ і т є 1, А і В кожна СВ'НВУ, суміжні В" групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюючи групу формули: па вам й т Я тр. ! Я ХИ с чдни р
Ше "М М ти нк в якій пунктирна лінія, необов'язково, представляє собою подвійні зв'язки; а, С, у, І і М є такими, як визначено вище; є або 1; сє0,1абог;ї
В, М, М ії 5 кожна незалежно кисень, 5(О)а, де а є 0, 1 або 2, МАЄ або СВУ, де Не, В" і ВЗ є такими, як визначено вище.
Інші переважні сполуки формули І включають такі сполуки, в яких В? і ВЗ кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі1і-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкокси, (С2-Се) гетеро циклоалкіл, (Се-Се)гетероарил або (Св-Сіо)арил.
Особливо переважні сполуки формули І включають наступні сполуки: 5-Фтор-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(|(2,3-4|піримідин; 4-Піперидин-1-іл-5--трифторметил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин; 2-І3-Етил-4-(метил-(7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-іляуаміноЇциклопентил)іпропан-2-ол; 2-І3-Етил-4-(2-гідроксиетил)-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)яаміно|Їциклопентил)-пропан-2-ол;
М,М-Диметил-М'-(3-(4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)бензилі|етан-1 ,2-діамін; 2-(1-(5-м-Толіл-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл|Іетанол; 5-(3-Ізопропілфеніл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-д|піримідин; 5-(3-Метил-ЗН-імідазол-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 5-(1-Метил-1Н-імідазол-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 5-(2-Метилпіридин-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин; 5-Хлор-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 5-Хлор-4-(октагідроіндол-1-іл)-7Н-піроло(2,3-сІ|піримідин; 5-Етиніл-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин; 4-Піперидин-1-іл-5-м-толіл-7 Н-піроло(|(2,3-4|піримідин; і 4-(3,3-Диметилпіперидин-1-іл)-7 Н-піроло(|(2,3-4|піримідин.
Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчанка, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ШАКЗ) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчанка, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ШАКЗ) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуносупресантом Т-клітин або антизапальним агентом, і фармацевтично прийнятний носій.
Представлений винахід також стосується способу інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ЧАКЗ) у ссавців, включаючи людину, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Представлений винахід також стосується способу лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчанка, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання у ссавців, включаючи людину, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної, для лікування такого стану, кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Представлений винахід також стосується способу інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ЧАКЗ) у ссавців, включаючи людину, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуносупресантом Т- клітин або антизапальним агентом.
Представлений винахід також стосується способу лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчанка, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання у ссавців, включаючи людину, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної, для лікування такого стану, кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуносупресантом Т-клітин або антизапальним агентом.
Наступні Схеми реакцій розкривають одержання сполук представленого винаходу. Якщо не вказано інше,
В", Ве, ВЗ і В? в Схемах реакцій і обговоренні, що йде потім, такі як зазначено вище.
ОКЕМА 1 с жд
Фк в р ІМ
Мн і ї
СІ в? тей т г
В в
М не
ТМ М
КЕ г
ШУ у х р ся т
СХЕМА 2 с шт
М нт или
Я Й
М М
В
І сі
У песня щен ї в
Є ї
Й в? що ХІх
Фа,
В
:
СІ ді пз
У є хм зник в
СХЕМА З
Ї п; хх де :
МК
-В / сі щ "
С» ХХ
Се :
М в ;
СІ до / й з о
В
СХЕМА 4 г
В, хх ше ї і в'
Ка си х 1» ХХ ее М п
Е у
КЕ ді - х
І З ХХІ
ОК.
Кк " їв
Щ с
Фе В ХУ -х .
М М х
Кк
В реакції 1 Схема 1, 4-хлорпіроло(2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХМ! перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІ, в якій А бензолсульфонілом або бензилом, обробляючи ХМ! бензол сульфонілхлоридом, бензилхлоридом або бензилбромідом в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, і полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран.
Реакційну суміш перемішували при температурі від приблизно 0"С до приблизно 70"С, переважно приблизно при 30"С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 2 години.
В реакції 2 Схема 1, 4-хлорпіроло(2,3-дД|Іпіримідин, сполуку формули ХМІ перетворювали у відповідний 4- амінопіроло|(2,3-д|Іпіримідин, сполуку формули ХМ конденсуючи ХМ! з аміном формули В'Н. Реакцію проводили в спирті, такому як трет-бутанол, метанол або етанол, або іншому висококиплячому розчиннику, такому як диметилформамід, 1,4-діоксан або 1,2-дихлоретан, при температурі від приблизно 60"С до приблизно 120"С, переважно приблизно при 80"С. Звичайно, час реакції складає від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 16 годин.
В реакції З Схема 1, видаляли захисну групу з сполуки формули ХУ, в якій А є бензолсульфонілом, одержуючи відповідну сполуку формули І, реакцію проводили обробляючи ХМ лугом, таким як гідроксид натрію або гідроксид калію, в спирті, такому як метанол або етанол, або суміші розчинників, такій як спирт/тетрагідрофуран або спирт/вода. Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно 30 хвилин. Видалення захисної групи з сполуки формули ХУ, в якій А є бензилом, проводили обробляючи ХМ натрієм в аміаку при температурі приблизно - 78"С протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години.
В реакції 1 Схема 2, 4-хлорпіроло|(2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХХІ, в якій А є воднем або бензолсульфонатом, перетворювали у 4-хлор-5-галогенпіроло(2,3-Я|піримідин, сполуку формули ХУ, в якій У є хлором, бромом або йодом, реакцією ХХІ з М-хлорсукцинімідом, М-бромсукцинімідом або М-йодсукцинімідом.
Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником, в хлороформі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 1 годину. Альтернативно, в реакції 1 Схема 2, 4-хлорпіролої|2,3-
д9|Іпіримідин формули ХХІ, в якій А є воднем, перетворювали у відповідний 4-хлор-5-нітропіроло|2,3- а|Іпіримідин формули ХХ, в якому М є нітро, реакцією ХХІ з азотною кислотою в сірчаній кислоті при температурі від приблизно -107С до приблизно 107"С, переважно приблизно при 0"С, протягом часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 15 хвилин, переважно приблизно 10 хвилин. Сполуку формули ХХІ, в якій У є нітро, перетворювали у відповідний 4-хлор-5-амінопіроло|(2,3-4|Іпіримідин формули ХХ, в якому У є аміно, реакцією ХХІ за умов добре відомих середньому фахівцю в цій галузі, таких як гідрування на паладії або хлорид олова (ІМ) і хлорводнева кислота.
В реакції 2 Схема 2, 4-хлор-5-галогенпіроло(2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХХ, в якій А є воднем, перетворювали у відповідну сполуку формули ХІХ, в якій В? є (С1-Св)алкілом або бензилом, обробляючи ХХ М- бутиллітієм, при температурі приблизно -78"С, і взаємодію таким чином одержаного діаніонного інтермедіату з алкілгалоїдом або бензилгалоїдом при температурі від приблизно -78"С до кімнатної температури, переважно при кімнатній температурі. Альтернативно, таким чином одержаний діаніон реагував з молекулярним киснем з утворенням відповідного 4-хлор-5-гідроксипіроло(2,3-4|Іпіримідину, сполуки формули ХІХ, в якій В: є гідрокси.
Сполуку формули ХХ, в якій У є бром або йод і А є бензолсульфонатом, перетворювали у сполуку формули
ХІХ, в якій В? є (Св-Сіг)арилом або вінілом, обробляючи ХХ М-бутиллітієм, при температурі приблизно -782С, з наступним додаванням хлориду цинку, при температурі приблизно -78"С. Відповідний органоцинковий інтермедіат одержаний таким чином піддавали взаємодії з арилиодидом або вінілиодидом в присутності каталітичної кількості паладію. Реакційну суміш перемішували при температурі від приблизно 50"С до приблизно 80"С, переважно приблизно при 70"С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 1 годину.
В реакції З Схема 2, сполуку формули ХІХ перетворювали у відповідну сполуку формули ХМ! обробляючи
ХІХ М-бутиллітієм, дізопропіламіном літію або гідридом натрію, при температурі приблизно -78"С, в присутності полярного апротонного розчиннику, такого як тетрагідрофуран. Аніонний інтермедіат одержаний таким чином піддавали взаємодії з (а) алкіл галоїдом або бензил галоїдом, при температурі від приблизно - 78"С до кімнатної температури, переважно при -782С, коли ВЗ є алкілом або бензилом; (б) альдегідом або кетоном, при температурі від приблизно -787С до кімнатної температури, переважно при -782С, коли ВЗ є алкокси; і (с) хлоридом цинку, при температурі від приблизно -78"С до кімнатної температури, переважно при - 787С, і відповідний органоцинковий інтермедіат одержаний таким чином піддавали взаємодії з арилйиодидом або вінілиодидом в присутності каталітичної кількості паладію. Одержану реакційну суміш перемішували при температурі від приблизно 50"С до приблизно 80"С, переважно приблизно при 70"С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно приблизно 1 годину. Альтернативно, таким чином одержаний аніон піддавали реакції з молекулярним киснем для утворення відповідного 4-хлор-6- гідроксипіроло|2,3-Я|Іпіримідину, сполуки формули ХМІ, в якій ВЗ є гідрокси.
В реакції 1 Схема 3, 4-хлорпіроло(2,3-д|Іпіримідин, сполуку формули ХХІ перетворювали у відповідну сполуку формули ХХІЇ, згідно до методики описаної вище в реакції З Схема 2.
В реакції 2 Схема 3, сполуку формули ХХІ! перетворювали у відповідну сполуку формули ХМІ, згідно до методики описаної вище в реакціях 1 і 2 Схема 3.
В реакції 1 Схема 4, 4-хлорпіроло(2,3-4З|Іпіримідин, сполуку формули ХХ перетворювали у відповідний 4- амінопіроло(2,3-4|Іпіримідин, сполуку формули ХХІМ, згідно до методики описаної вище в реакції 2 Схема 1.
В реакції 2 Схема 4, 4-аміно-5-галогенпіроло(2,3-д|піримідин, сполуку формули ХХІМ, в якій А є бензолсульфонатом і 7 є бромом або йодом, перетворювали у відповідну сполуку формули ХХІ! реакцією
ХХІМ з (а) арилборною кислотою, коли В: є арилом, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діоксан, в присутності каталітичної кількості паладію (0), при температурі від приблизно 507С до приблизно 100"С, переважно приблизно при 70"С, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 12 годин; (б) алкінами, коли В: є алкінілом, в присутності каталітичною кількості йодиду міді () ії паладію (0), і полярному розчиннику, такому як диметилформамід, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 5 годин, переважно приблизно З години; і (с) алкенами або сстіренами, коли В? є вінілом або стіренілом, в присутності каталітичної кількості паладію в диметилформаміді, діоксані або тетрагідрофурані, при температурі від приблизно 80"С до приблизно 1007С, переважно приблизно при 100"С, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 48 годин.
В реакції З Схема 4, сполуку формули ХХІ! перетворювали у відповідну сполуку формули ХУ, згідно до методики описаної вище в реакції З Схема 2.
Сполуки представленого винаходу основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки представленого винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержують взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержати бажану тверду сіль.
Бажана сіль кислоти може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти.
Ті сполуки представленого винаходу, що є кислотами за природою здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами.
Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, солі натрію і калію. Всі такі солі одержують за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками представленого винаходу, що мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є похідні наступних фармацевтично прийнятних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій, магній та ін. Ці солі можуть легко бути одержані під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням розчину нижчого спирту кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного або лужноземельного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. У будь якому випадку, переважно використовують стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту.
Композиції представленого винаходу можуть бути одержані у відповідності із загальноприйнятими методиками, використовуючи один або більшу кількість фармцевтично прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки представленого винаходу можуть входити до складу композицій, що призначені для орального, букального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального призначення або у формі прийнятній для призначення шляхом інгаляцію або інсуфляції. Активні сполуки винаходу можуть також входити до складу рецептур з пролонгованим вивільненням.
Для орального призначення, фармацевтичні композиції можуть представляти собою, наприклад, таблетки або капсули одержані у відповідності до загальноприйнятих методик з використанням фармацевтично прийнятних ексципіентів, таких як зв'язуючі агенти (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); змащуючі агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або кремній); дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальгліколят натрію); або зволожуючі агенти (наприклад, лаурілсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою за методами добре відомими фахівцю. Рідкі рецептури для орального призначення можуть представляти собою, наприклад, розчини, сиропи або суспензії, або вони можуть бути сухими продуктами для розведення з водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть бути одержані використовуючи загальноприйняті процедури і використовуючи фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбітолу, метилцелюлозу або гідрогенізовані їстівні жири); емульсифікатори (наприклад, лецитин або акація); неводні розчинники (наприклад, мигдальну олію, естери жирів або етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту).
Для букального призначення, композиції можуть представляти собою таблетки або коржики, одержані за загальноприйнятою методикою.
Активні сполуки винаходу можуть бути рецептовані для парентерального призначення шляхом вливання, що включає використання загальноприйнятих методів катетеризації або інфузії. Рецептури для вливання можуть бути представлені у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, у вигляді ампул або у вигляді багатодозових контейнерів, що містять консерванти. Композиції можуть також представляти собою суспензії, розчини, або емульсії в маслі або водному розчиннику, і можуть містити формуючі агенти, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для розчинення перед використанням у придатному розчиннику, наприклад, стерильній піроген-вільній воді.
Активні сполуки винаходу можуть також бути рецептовані у ректальні композиції, такі як супозиторії або клізми, наприклад, що містять загальноприйняті агенти, такі як какаове масло або інші гліцериди.
Для інтраназального призначення або призначення інгаляцією, активні сполуки винаходу краще доставляються у формі розчинів або суспензій з аерозольного балону, що видавлюється або вприскується пацієнту або у вигляді аерозолю з аерозольного балону, або шляхом видавлювання, використовуючи придатний пропелант, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. У випадку герметизованого аерозолю, одинична доза може бути визначена використовуючи клапан, що вивільнює визначену кількість. Герметизований контейнер або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (виготовляють, наприклад, з желатину) для використання при інгаляції або вдуванні можуть містити порошкоподібну суміш сполуки винаходу і придатного порошкоподібного наповнювача, такого як лактоза або крохмаль.
Пропонуєма доза активної сполуки винаходу для орального, парентерального, або букального призначення дорослій людині для лікування станів зазначених вище (наприклад, ревматоїдного артриту) знаходиться в інтервалі від 0,1 до 1000мг активного інгредієнту на одну дозу, яка може бути призначена, наприклад, від 1 до 4 разів на день.
Аерозольну рецептуру для лікування станів зазначених вище (наприклад, астми) для дорослої людини, переважно, пристосовано так, щоб кожна виміряна доза або "пшик" аерозолю містив від 20мкг до 1000мкг сполуки винаходу. Повна добова доза аерозолю повинна знаходиться в інтервалі від 0,їмг до 100Омг.
Призначатися вона може декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи, наприклад, 1, 2 або З дози кожен раз.
Сполуки формули (І) можуть бути призначені у фармацевтично прийнятній формі або окремо, або в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових агентів, які модулюють імунну систему ссавців або з антизапальним агентом. Ці агенти можуть включати, але не обмежуються циклоспорін А (наприклад,
СандімунФ або НеоралФ, параміцин, ЕК-506 (такролімус), лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат (наприклад, ЦелцептФ)), азатіопрін (наприклад, ІмуранфФ), даклізумаб (наприклад, Зенапаксб, ОКТЗ (наприклад, ОртоклонФ), АКЗат, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам, і атизапальні стероїди (наприклад, преднізолон або дексаметазон). Ці агенти можуть бути призначені, як частина тих самих або розділених дозованих форм, одним або різними шляхами, за однією або різними прописами, згідно до стандартної фармацевтичною практики.
ЕКБОб (Такролімус) приймається орально по 0,10-0,15мг/кг ваги тіла, кожні 12 годин, крім перших 48 годин після операції. Рівень такролімусу контролюється по присутності в сироватці.
Циклоспорін А (Сандімун у вигляді рецептур для орального або внутрішньовенного введення, або Неорал,
оральні розчини або капсули) приймається орально по 5мг/кг ваги тіла, кожні 12 годин крім 48 годин після операції. Рівень циклоспоріну А контролюється по наявності у крові.
Активні агенти можуть бути сформовані для пролонгованого вивільнення згідно до методів добре відомих середньому фахівцю в цій галузі. Приклади таких рецептур можуть бути знайдені в патентах Сполучених
Штатів 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 і 3492397.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей інгібувати кіназу Януса З і, відповідно, демонструвати їх ефективність для лікування захворювань або станів, що характеризуються кіназою Януса З показані далі в дослідженнях іп міо.
Біологічні дослідження
ЧУАКЗ (УНІ: а5Т) Ферментаційні дослідження
У дослідженнях кінази ЗЧАКЗ використовували протеїн експресований в бациловіросно-інфікованих клітинах 5Е9 (злитий протеїн 257 і каталітичний домен людської АКЗ) очищеної за допомогою афінної хроматографії на глутатіон-Сепахарозі. Субстратом для реакції є полі-глутамінова кислота-тірозин (РОТ (4:11), каталог бЗідта Ж РО275), нанесений на платівки Мипс Махі богр в концентрації 10Опг/мл на ніч при температурі 3776. Ранком після нанесення, платівки три рази промивали і до комірок, що містили 100мккл буфера кінази (50ММ НЕРЕ5, рН 7,3, 125мМ Масі, 24мМ Мос!2)-0,2иМ АТРААїТММ Ма ортованадату) додавали ЗАКЗ. Реакція продовжувалася 30 хвилин при кімнатній температурі і платівки три рази промивали. Рівень фосфорильованого тірозину в даних комірках підраховували використовуючи стандартну методику ЕГІЗА використовуючи антитіло антифосфотірозин (СМ РУ20, кат. 2469-151-1).
ОМО З9/І -4 Клітинні дослідження для інгібіторів АКЗ кінази
Дослідження ЮОМО З39/І -4 спрямовано на виявлення активності інгібіторів «АКЗ кінази, яка є передвісником імуносупресії і/або алергії. В досліджені використовували лінію В-клітин, що має назву ОМОЗ9, яка входить до складу гену управління люциферази лінії ембріона ІДЕ промотора стабільності інтегрованого в одну з хромосом. Коли ці клітини стимулюються Ії -4, кіназа ЧАКЗ, яка є зв'язаною з ІІ-4 рецептором, фосфорилює сигнальний трансдюсер 5ТАТб. 5ТАТб тоді інгібує лінію ембріона ІДЕ промотора і початок транскрипції гену люциферази. Вміст люциферази вимірюються в лізаті цих клітин використовуючи систему Рготеда дослідження люциферази.
Позначення: ОМОЗ39 клітини є вирощеними АРМІ 1640 доповнені 1095 попередньо інактевованим РОБ, 2ММ І-глутамін, і 100 одиниць/мл Реп./5ігер. Клітини витримували від 1х107 до 1х1092 клітин/мл. Руйнували до 1х105 в п'ятницю, клітин було приблизно 1х102 в понеділок. Тоді розщепляли 1:2 протягом тижня зберігаючи 200 мл в колбі як потрібно.
Зх105 0МОЗ39 клітин поміщали на 100мкл ВРМІ 1640 доповненого 1095 попередньо інактевованого РОБ, 2ММ І-глутамін, і 100 одиниць/мл Реп./Зігер в 96 комірковій Меє нижній платівці (Мипс). Сполуки розводили серійно 1:22 в ДМСО починаючи з 4мММ до 1,9мкМ. В 96 коміркових поліпропіленових платівках, змінюючи кінці після кожного розведення. Тоді 5мкл кожного розведення додавали до 500мкл КРМІ/195 сироватки в 96 стійці для тюбів. До клітин додавали 125мкл розведених сполук і інкубували при 37"С, 595 СО» протягом години.
Через годину, до клітин додавали 25мкл 25нг/мл ІІ--4 і змішували. Кінцева концентрація 1-4 була 2,5нг/мл і кінцева концентрація сполуки була від 20мкМ до 156нМ. Клітин залишали на ніч, 16-18 годин. Платівки потім центрифугували при 2500-3000ЕРМ в центрифузі 5 хвилин. Супернатант, що містив культуру обережно відокремлювали відсмоктуванням з 8 комірок. До нанесених клітин додавали 100мкл РВ5З з кальцієм і магнієм.
Клітини ресуспендували в РВ5 і переносили до Раскага мпіе ОріїРіаїє. До комірок ОріїРіаїе додавали 100мкл реагенту Раскага 5 І исі пе.
Наступні приклади розкривають одержання сполук представленого винаходу, але не обмежуються його деталями. Температури плавлення не корегувалися. Дані ЯМР позначали в м.ч. (б) і відносно сигналу дейтерію з зразку розчинника (дейтерохлороформ, якщо не вказано інше). Комерційні реагенти використовували без попередньої очистки. Скорочення ТГФ стосується тетрагідрофурану. Скорочення ДМФА стосується. М.М-диметилформаміду. Низько Роздільну Масспектроскопію (НРМС) знімали на або Немей
Раскага 5989Ф), використовуючи хімічну іонізацію (аміак), або Різоп5 (або Місто Мазх5) платформу Хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ) платформу, на якій використовували 50/50 суміш ацетонітрил/вода з 0,190 мурашиної кислоти, в якості іонізуючого агенту. Термін кімнатна температура або температура оточуючого середовища означає 20-2576.
Приклад 1
Циклогексилметил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Метод А
Циклогексилметил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Суміш 200мг (1,30 ммоль) 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (одержували за методом БВамої|, У. Ат. Спет. ос, (1960), 82, 131), продукту з Методу А (589мг/5,21 ммоль) і Змл трет-бутанолу перемішували в закритій колбі при 100"С протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали у воду, підкислювали до рН 1 використовуючи 1
М хлорводневу кислоту (вод), двічі промивали діетиловим ефіром (ефір) і підлуговували до рН 14 використовуючи 1 М гідроксид натрію (МаонН). Одержаний залишок фільтрували і сушили в вакуумі одержуючи 26Змг (8895) вказаної в заголовку сполуки, Т.пл. 177-18020. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 5 1,11-1,22 (м, 1Н), 1,43- 1,63 (м, 4Н), 1,73 (шд, 1Н, У-13,3Гц), 1,83-1,90 (м, 4 Н), 3,23 (с, ЗН), 4,69 (ш, 1Н), 6,53 (д, 1Н, 9-3,5Гц), 7,03 (д, 1Н,9-3,5Гцу), 8,30 (с, 1Н), 10,6 (ш, 1Н). НРМС: 231 (Ма1).
Вказані в заголовках Прикладів 2-51 сполуки одержували за методом подібним до описаного в Прикладі 1.
Приклад 2 9-(7Н-Піролої|2,3-4|піримідин-4-іл)-2,3,4 4а,9 9а-гексагідро-1 Н-карбазол
Приклад З 4-(2,6-Диметилморфолін-4-іл)-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин 2,6-Диметилморфолін. НРМС: 233,3.
Приклад 4
4-Морфолін-4-іл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин 4-Морфолін. НРМС: 205.
Приклад 5 4-(2,5-Диметил-піролідин-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4д|піримідин 2,5-Диметилпіролідин. Температура плавлення: 227-2297С; НРМС: 216,3.
Приклад 6 4-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин 4-Бензилпіперидин. Температура плавлення: 188-190"; НРМС: 292 4.
Приклад 7 4-Феніл-1-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-4-ол 4-Фенілпіперидин-4-ол. Температура плавлення: 201-202"С: НРМС: 294 4.
Приклад 8 1-11-«77Н-Піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)піперидин-4-іл1-1,3-дигідро-бензімідазол-2-он
Піперидин-4-іл-1,3-дигідробензімідазол. Температура плавлення: 182-1847С; НРМС: 334,4.
Приклад 9 1-Феніл-8-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-1,3,8-триазаспіро|4.5|)декан-4-он 1-Феніл-1.3.8-триазаспіро|4.5|декан-4-он. Температура плавлення: 232-234760.
Приклад 10 4-(3-Метилпіперидин-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин
З-Метилпіперидин. Температура плавлення: 176-178"С; НРМС: 217,1.
Приклад 11 4-(3,5-Диметилпіперидин-1-іл)-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин
З,5-Диметилпіперидин. Температура плавлення: 258-260"С; НРМС: 231.
Приклад 12 4-(2-Метилпіперидин-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин 2-Метилпіперидин. Температура плавлення: 144-146"; НРМС: 217 1.
Приклад 13 4-(2-Етилпіперидин-1-іл)-7Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин 2-Етилпіперидин. Температура плавлення: 112-114"С; НРМС: 231.
Приклад 14 (1-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-піперидин-2-ілі метанол
Піперидин-2-ілметанол. Температура плавлення: 135-136"С; НРМС: 232,9.
Приклад 15 1-"7Н-Піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)піперидин-3-карбодіетиламід
Піперидин-3-карбодіетиламід. НРМС: 302,1.
Приклад 16 2-11-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-2-іл|етанол
Піперидин-2-ілетанол. Температура плавлення: 139-14070.
Приклад 17 4-Азепан-1-іл-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин
Азепан. Температура плавлення: 225-226"С; НРМС: 231,3.
Приклад 18 1-"7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)упіперидин-3-карбоксамід
Піперидин-3З-карбоксамід. Температура плавлення: 283-28570.
Приклад 19
Диметил-|1-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піролідин-З3-іл|іамін
Диметилпіролідин-3-іламін. Температура плавлення: 210-2127"С; НРМС: 232 2.
Приклад 20
М-Етил-М-|1-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піролідин-3-іліацетамід
М-Етилпіролідин-3-ілацетамід. Температура плавлення: 197-19972; НРМС: 2743.
Приклад 21 4-(2-Метоксиметилпіролідин-1-іл)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин 2-Метоксиметилпіролідин. Температура плавлення: 134-135"С; НРМС: 233.2.
Приклад 22 (1-(7Н-Піроло(|2,3-д|піримідин-4-іл)піролідин-2-іл|метанол
Піролідин-2-іл-метанол. Температура плавлення: 188-1897"С; НРМС: 219,3.
Приклад 23
М-(1-«7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-піролідин-3-іліацетамід
Піролідин-3-іл-ацетамід. Температура плавлення: 260-261"; НРМС: 246,3.
Приклад 24 4-(2-Пропілпіперидин-1-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Пропілпіперидин. Температура плавлення 106-1077С; НРМС: 2453.
Приклад 25 4-(4-Метилпіперазин-1-іл)-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин 4-Метилпіперазин. Температура плавлення: 141-14276.
Приклад 26 4-Піперазин-1-іл-7 Н-піроло|2,3-4Я|піримідин
Піперазин. Температура плавлення 164-16670.
Приклад 27 4-Азепан-1-іл-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин
Азепан. Температура плавлення: 210"С; НРМС: 217,3.
Приклад 28 1-"7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піролідин-3-ол
Піролідин-3-ол. Температура плавлення 220-2257"С; НРМС: 205,2.
Приклад 29 (1-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-піперидин-3-іл|метанол
Піперидин-3-ілметанол. Температура плавлення: 161,5-163,57С; НРМС: 234,3.
Приклад 30 1-"7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-4-карбонової кислоти етиловий естер
Піперидин-4-карбонової кислоти етиловий естер. Температура плавлення: 139-141"; НРМС: 275,3.
Приклад 31 1-"7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-3-карбонової кислоти етиловий естер
Піперидин-З-карбонової кислоти етиловий естер. Температура плавлення: 139,5-141,5"С; НРМС: 275,3.
Приклад 32 2-11-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-4-іл|еєтанол
Піперидин-4-ілетанол. Температура плавлення: 129-1317С; НРМС: 265,3.
Приклад 33 4-(4-Фенілпіперидин-1-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин 4-Фенілпіперидин. Температура плавлення: 1957С; НРМС: 279.
Приклад 34 4-(4-Трифторметилпіперидин-1-іл)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин 4-Трифторметилпіперидин. Температура плавлення: 198"С; НРМС: 271.
Приклад 35 4-(4-(3-Фенілпропіл)піперидин-1-іл1-7Н-піроло|2,3-4|піримідин 4-(3-Фенілпропіл)піперидин. Температура плавлення: 134"С; НРМС: 321.
Приклад 36 4-(3,3-Диметилпіперидин-1-іл)-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин
З,3-Диметилпіперидин. Температура плавлення 204"С; НРМС: 231
Приклад 37 1-"7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)упіперидин-3-карбонова кислота
Піперидин-3З-карбонова кислота. Температура плавлення: 159-160"; НРМС: 307,3.
Приклад 38 1-Метил-10-окса-4-азатрициклої5.2.1|декан 1-Метил-4-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-10-окса-4-азатрицикло(|5.2.1|декан. Температура плавлення 251-252"С; НРМС: 271,3.
Приклад 39 1-(5-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)декагідрохінолін
Декагідрохінолін. Температура плавлення 190-1927С; НРМС: 291,8.
Приклад 40 3-11-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-3-іл|пропіонової кислоти етиловий естер
Піперидин-З-ілпропіонової кислоти етиловий естер. Температура плавлення: 101-103"С; НРМС: 303,4.
Приклад 41 3-1-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-піперидин-3-іл|пропіонова кислота
Піперидин-З-ілпропіонова кислота. Температура плавлення: 217-2197С; НРМО: 275,3.
Приклад 42 1-"7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-3-ол
Піперидин-3-ол. Температура плавлення: 152-1547С; НРМС: 219,3.
Приклад 43 3-11-("7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-3-іл|Іпропіонамід
Піперидин-3З-ілпропіонамід. Температура плавлення: 212-2147С; НРМС: 274 3.
Приклад 44 4-(2.6-Диметилпіперидин-1-іл)-7 Н-піроло|(2.3-4|Іпіримідин 2,6-Диметилпіперидин. НРМС: 231.
Приклад 45 2-11-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-3-іл|пропан-2-ол
Піперидин-3З-ілпропан-2-ол. Температура плавлення: 182,8-183,67С; НРМС: 261.
Приклад 46 2-11-(7Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-4-іл|пропан-2-ол
Піперидин-4-ілпропан-2-ол. Температура плавлення: 170,1-171,37С; НРМО: 261.
Приклад 47 4-Метил-1-(7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)піперидин-4-ол 4-Метилпіперидин-4-ол. Температура плавлення: 163,8-165,1"С; НРМС: 233,1.
Приклад 48
З3-Метил-8-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-8-азабіцикло|3.2.1 |октан-3-ол
З3-Метил-8-азабіциклої/3.2.1|октан-3-ол. Температура плавлення: 142,1-143,8"С; НРМС: 259,1.
Приклад 49 2-1-17Н-Піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піролідин-2-іл|пропан-2-ол
Піролідин-2-ілпропан-2-ол. Температура плавлення: 173 роз; НРМС: 247,1.
Приклад 50
З-Метил-1-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)піролідин-3-ол
З-Метилпіролідин-3-ол. НРМС: 219.
Приклад 51 4-Піразол-іл-7 Н-піроло|(2,3-4Я|Іпіримідин
Піразол. НРМС: 186,2.
Приклад 52
Циклогексилметил-(6-феніл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Циклогексилметиламін.
Метод В 7-Бензолсульфоніл-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин
У висушену на полум'ї колбу під азотом, що містить 780мг 6095 гідриду натрію (19,5 ммоль) в мінеральному маслі додавали ЗОмл диметилформаміду (ДМФА) і одержану суміш охолоджували до 0"С.
Повільно протягом 5 хвилин додавали розчин 2,0г (13,0 ммоль) 4-хлор-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідину в 1Омл
ДМФА. Реакційну суміш перемішували протягом 10хв доки не завершувалось виділення водню (Нг). Додавали бензолсульфонілхлорид (1,7мл/13,0 ммоль), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Додавали воду і одержаний залишок фільтрували і сушили в вакуумі одержуючи 3,4 грам (8995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалів, Т.пл. 163-16770.
Метод С 7-Бензолсульфоніл-4-хлор-6-феніл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
У висушеній на полум'ї колбу під азотом, розчиняли 0,5Змл (3,79 ммоль) діїзопропіламіну в 5мл тетрагідрофурану (ТГФ) і розчин охолоджували до -78"С. Додавали н-бутиллітій (3,75 ммоль у вигляді 2,5М розчину в гексані) і одержану суміш доводили до 0"С перемішуючи протягом 10 хвилин. Реакційну суміш знову охолоджували до -78"С і до цієї суміші протягом 10 хвилин додавали розчин 1,0 грам (3,40 ммоль) продукту з
Методу В в 1Омл ТГФ. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -78"С, і після чого додавали 8,2мл (4,10 ммоль) 0,5М розчину хлориду цинку в ТГФ, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години.
Додавали йодбензол (0,4бмл/4,11 ммоль) і суспензію 197мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію в 2мл ТГФ.
Одержану суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і розділяли між дихлорметаном і водою. Водний шар підкислювали 1М НОСІ і двічі екстрагували дихлорметаном. Дихлорметанові шари об'єднували, промивали 1М НСІ і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію (Ма50О»м), фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку. НРМС: 370, 372 (Ма2).
Метод Ю 4-Хлор-6-феніл-7 Н-піроло|2,3-4Я|піримідин
Продукт з Методу С розчиняли в 10мл ТГФф і до цього розчину додавали 5,0мл метанолу і 1,0 грам Маон.
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, концентрували в вакуумі і розділяли між насиченим водним розчином хлориду амонію (МНС!) і етилацетатом. Одержаний водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Етилацетатні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (1:5 етилацетат/гексан) одержуючи 0,59 грам (7695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо- жовтої твердої речовини, Т.пл. 14570 (роз). НРМС: 230, 232 (М--2).
Метод Е
Циклогексилметил-(6-феніл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Продукт з Методу О (50мг/0,218 ммоль) піддавали реакції з 0,12мл М-метилциклогексиламіну (0,920 ммоль), як описано в Методі А. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, додавали метанол і одержаний залишок фільтрували одержуючи 7мг (1095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 1,18-1,25 (м, 1Н), 1,47-1,66 (м, 4Н), 1,75-1,90 (м, 5Н), 3,30 (с, ЗН), 4,74 (ш, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2Н), 7,77 (д, 2Н, 9-7,9Гц), 8,33 (с, 1Н). НРМС: 307 (Мат).
Вказані в заголовках Прикладів 53-58 сполуки одержували за методом подібним до описаного в Прикладі 52.
Приклад 53 1-(6-Феніл-7 Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-4-іл)декагідрохінолін
Декагідрохінолін. НРМС: 333,4.
Приклад 54 4-(2-Етилпіперидин-1-іл)-6-феніл-7 Н-піроло|(2.3-4|Іпіримідин 2-Етилпіперидин. НРМС: 307 4.
Приклад 55 4-(3,3-Диметилпіперидин-1-іл)-6-феніл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин З,3-Диметилпіперидин. НРМС: 3074.
Приклад 56 б-Феніл-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин
Піперидин. НРМС: 279,4.
Приклад 57 4-Піперидин-1-іл-б6-тіофен-3-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 285,4.
Приклад 58 4-Піперидин-1-іл-6-тіофен-2-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 285,4.
Приклад 59
Циклогексилметил-(б-метил-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Циклогексилметиламін.
Метод ЕЕ 7-Бензолсульфоніл-4-хлор-б6-метил-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин До висушеної на полум'ї колби під Ме2 завантажували 0,57мл (4,07 ммоль) дізопропіламіну і 5,0мл сухого ТГФ. Розчин охолоджували до -78"С і додавали 1,6Змл (4,08 ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані. Одержану суміш витримували до 0"С і перемішували протягом 10 хвилин. Після цього суміш знову охолоджували до -78"С, протягом 10 хвилин додавали розчин 1,0г (3,40 ммоль) неочищеного продукту з Методу С в 1О0мл сухого ТГФ. Одержану суміш перемішували протягом 1 години, під час чого додавали 0,28мл (4,50 ммоль) йодметану. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, гасили насиченим розчином МНеСІ і нагрівали до кімнатної температури.
Суміш перемішували протягом 5 хвилин, розводили водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5оО», фільтрували і випарювали в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку. НРМС: 308, 310 (М.2).
Метод С 4-Хлор-6-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
Продукт з Методу Е захищали, як описано в Методі Е. Неочищений продукт очищали розтираючи з гексаном і дихлорметаном одержуючи 250мг (44905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Т.пл. 2057С роз. НРМС 168, 170 (М.-2).
Метод Н
Циклогексилметил-(б-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Продукт з Методу (0 (50мг/0,298 ммоль) піддавали реакції з 100мг (0,883 ммоль) М- метилциклогексиламіну, як описано в Методі А. Реакційну суміш обробляли як описано в Методі А, за винятком, що етилацетат використовували замість ефіру. Вказану в заголовку сполуку (42мг, вихід 5895) одержували у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 2217С роз. "Н ЯМР (400МГц, СОСІзв) 6: 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,43-1,62 (м, 4Н), 1,73 (шс, 1Н, 9У-13,7 Гц), 1,82-1,90 (м, 4Н), 2,41 (д, ЗН, 9У-0,8Гц), 3,21 (с, ЗН) 4,63 (шс, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,1 (шс, 1Н). НРМС: 245 (М-н1).
Вказану в заголовку Прикладу 60 сполуку одержували за методом подібним до описаного в Прикладі 59.
Приклад 60 6б-Метил-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4Я|Іпіримідин
Піперидин. НРМС: 217,3.
Приклад 61 5-Хлор-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин
Метод 4,5-Дихлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин 4-Хлор-7Н-піроло(2,3-д|Іпіримідин (154мг, 1,0 ммоль) суспендували в б, Омл сухого дихлорметану у висушеній на полум'ї колбі і до цієї суміші однією порцією додавали М-хлорсукцинімід (147мг, 1,1 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г, після чого розчинник видаляли при пониженому тиску. Залишок розтирали з водою і ізолювали фільтруванням одержуючи 137мг (7295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді сирої твердої речовини, Т.пл. 224-227"С (роз). НРМС: 188 (М--1).
Метод У 5-Хлор-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин
Продукт з Методу І (57мг, 0,3 ммоль) суспендували в 3,0мл трет-бутанолу і до цього розчину додавали піперидин (9Одл, 0,9 ммоль) і одержану суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду (4,0мл). рН розчину доводили до 1 додаючи 1М НСЇ і потім промивали ефіром. Водний шар видаляли і підлуговували до рН 12 додаючи 2М
Маон. Розчин екстрагували дихлорметаном 2х15мл і об'єднані органічні розчини промивали водою і потім насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над Ма5О»5. Випарюючи розчинник одержували 45мг жовтої твердої речовини, яку очищали хроматографією на силікагелі (3:11 етилацетат/гексан) одержуючи 23мг (3295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Т.пл. 170-17276. "НН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 1,67-1,74 (м, 6Н), 3,65-3,67 (м, 4Н), 7,10 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н). НРМС: 237 (МА1).
Вказані в заголовках Прикладів 62-63 сполуки одержували за методом подібним до описаного в Прикладі 61.
Приклад 62 5-Хлор-4-(октагідроіндол-1-іл)-7Н-піроло(2,3-4д|Іпіримідин
Октагідроіндол. Температура плавлення: 1937С; НРМС: 277,8.
Приклад 63 1-(5-Хлор-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)декагідрохінолін
Декагідрохінолін. Температура плавлення: 190-192"; НРМС: 291,8.
Приклад 64 5-Феніл-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4Я|піримідин
Метод К 5-Бром-4-хлор-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин
До перемішуємого розчину 4-хлор-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідину (30г/0,02 моль) розчиненого в 75мл хлороформу додавали 3,5 грам (0,02 моль) М-бромсукцинаміду і одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, залишок видаляли фільтруванням і сушили при пониженому тиску одержуючи 4,1 грам (8995) вказаної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400МГц) (СОСІз) 6: 7,93 (д, 1Н, 9У-2,8Гц), 8,60 (с, 1Н).
Метод Г. 7-Бензолсульфоніл-5-бром-4-хлор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
До суспензії продукту з Методу К (4,1г/0,018 моль) в ДМФА (15мл) охолодженої до 0"С додавали 1,0г (0,025 моль) 6095 гідриду натрію в мінеральному маслі і одержану суміш перемішували при 0"С протягом 15 хвилин. Додавали бензолсульфонілхлорид (3,2г/0,018 моль), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Додавали воду (15мл) і одержану тверду речовину видаляли фільтруванням і сушили в вакуумі одержуючи 5,9 грам (8995) вказаної в заголовку сполуки.
Метод М 7-Бензолсульфоніл-5-бром-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин
Суміш 2,0г (5,37 ммоль) продукту з Методу І ії 1,1 грам (13,4 ммоль) піперидину в 10мл трет-бутанолу нагрівали перемішуючи при 60"С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розділяли між дихлорметаном (25мл) і водою (25мл). Дихлорметановий шар сушили над сульфатом натрію (Маг25054) і концентрували до суха в вакуумі одержуючи 2.2 грам (9795) вказаної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц) (СОСІз) 6: 1,63-1,72 (м, 6Н), 3,54-3,57 (м, 4Н), 7,53 (т, 2Н, 9У-2,0Гц), 7,60 (с, 1Н), 7,61 (т, 1Н, 9у2,0Гц), 8,17-8,20 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н). НРМС; 422,7, 420,7 (М-н1).
Метод М 5-Феніл-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин
До перемішуємого розчину продукту з Методу М (100мг/0,237 ммоль) в 1,0мл діоксану додавали 32мг (0,261 ммоль) фенілборної кислоти і 75мг (0,356 ммоль) триосновного фосфату калію після чого 7мг (0,006 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)-паладію. Одержану суміш дегазували азотом і перемішували при 1007С протягом 48 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали 1,0мл метанолу після чого додавали 50мг Маон і нову суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Одержану суміш розділяли між дихлорметаном і водою, дихлорметановий шар сушили над Мд5О і концентрували до суха в вакуумі Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (211 етилацетат/гексан) одержуючи 13Змг (2095) вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГу) (СОСІз) 6: 1,33-1,34 (м, 4Н), 1,43-1,44 (м, 2Н), 3,26-3,28 (м, 4Н), 7,12 (с, 1Н), 7,27 (т, 1Н, 9-7,2Гц), 7,38 (т, 2Н, У-8,0Гц), 7,45 (д, 2Н, 9У-0,8Гц), 8,42 (с, 1Н). НРМС: 279,2 (Мат).
Вказані в заголовках Прикладів 65-77 сполуки одержували за методом подібним до описаного в Прикладі 64.
Приклад 65 5-(3-Хлор-4-фторфеніл)-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин
Піперидин. НРМС: 331,8.
Приклад 66 5-(4-Фторфеніл)-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин
Піперидин. НРМС: 297.
Приклад 67 5-(4-Хлорфеніл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 313.
Приклад 68 5-(3,5-Бістрифторметилфеніл)-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 415,4.
Приклад 69 4-Піперидин-1-іл-5-о-толіл-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 293,4.
Приклад 70 4-Піперидин-1-іл-5-п-толіл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 293,4.
Приклад 71 5-(4-Метоксифеніл)-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин
Піперидин. НРМС: 309,4.
Приклад 72 4-Піперидин-1-іл-5-(З-трифторметилфеніл)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин
Піперидин. НРМС: 3474.
Приклад 73 5-(3-Хлорфеніл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Піперидин. НРМС: 427,8.
Приклад 74 3-(4-Піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)бензойної кислоти етиловий естер
Піперидин. НРМС: 465,4.
Приклад 75 2-І3-(4-Піперидин-1-іл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл/феніл|пропан-2-ол
Піперидин. НРМС: 451,4.
Приклад 76 4-(2-Метилпіперидин-1-іл)-5-м-толіл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин 2-Метилпіперидин. НРМС: 307 2.
Приклад 77 4-Азепан-1-іл-5-м-толіл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин
Азепан. НРМС: 307,2.
Приклад 78
Метод О 4-Піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонітрил
До перемішуємого розчину 4-хлор-7 Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонітрилу (54мг/0,3 ммоль) (одержували за методом Томпзепоа, вї. аї., У. Ат. Спет. бос, 1969, 91, 2102) суспендованого 3З,О0мл трет-бутанолу додавали піперидин (59дл/0,60 ммоль). Одержану суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2,5г і після охолодження до кімнатної температури, переносили до роздільної воронки і розводили ефіром (20мл). Розчин екстрагували 2х10мл 1М НС, об'єднані водні шари підлуговували до рН 7 використовуючи 2М гідроксид калію (КОН) і осад, що випав з розчину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили при пониженому тиску одержуючи 29мг (42905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 209-2112С;
ІН ЯМР (400МГу) (ацетон-аб) 5: 1,72-1,74 (м, 6Н), 3,72-3,79 (м, АН), 8,12 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н). НРМС: 228 (Мн1).
Приклад 79 5-Етиніл-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
Метод Р 4-Хлор-5-йод-7 Н-піроло|2,3-д|піримідин
До перемішуємого розчину 4-хлор-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідину (30г/0,02 моль) розчиненого в 8б0мл хлороформу додавали 4,5 грам (0,02 моль) М-йодсукциніміду і одержану суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, залишок видаляли фільтруванням і сушили при пониженому тиску одержуючи 4,6 грам (8295) вказаної в заголовку сполуки.
Метод О 7-Бензолсульфоніл-4-хлор-5-йод-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин
Вказану в заголовку сполуку одержували, як раніше описано в Методі І використовуючи продукт з Методу
О одержуючи 5,4 грам (8095) матеріалу. НРМС: 419,6 (М--1), 279,7.
Метод В 7-Бензолсульфоніл-5-йод-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Методі М використовуючи продукт з
Методу О одержуючи вказану в заголовку сполуку. НРМС: 469 (М'н1), 329,1.
Метод 5 7-Бензолсульфоніл-4-піперидин-1-іл-5-триетилсиланілетиніл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
До висушеної на полум'ї колби під азотом завантажували 211мг (0,5 ммоль) продукту з Методу В, 19мг (0,1 ммоль) йодиду міді (І) і 58мг (0,05 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію. До цієї суміші додавали
О 14 мл (1,0 ммоль) триетиламіну і 0,27мл (1,5 ммоль) триетилсилілацетилену у вигляді розчину в 1,5мл сухого
ДМФА. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після чого додавали 5,0мл води і суміш екстрагували етилацетатом. Етилацетатний екстракт сушили над Мо5О4 і концентрували в вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (7:11 гексан/етилацетат) одержуючи 194мг (8995) вказаної в заголовку сполуки. НРМС: 481 (М'н1), 341.
Метод Т 5-Етиніл-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин
До перемішуємого розчину продукту з Методу 5 (194мг/0,40 ммоль) розчиненого в 2,0мл сухого ТГФ по краплям додавали 0,4мл (0,4 ммоль) 1М розчину тетрабутиламоній фториду в ТГФ. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і потім переносили до метанольного розчину (З3,О0мл), що містив 1 грам КОН, нову суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і концентрували в вакуумі. Залишок розділяли між водою і етилацетатом, етилацетатний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо5О4 і концентрували до суха в вакуумі.
Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (2:11 етилацетат/гексан) одержуючи 72мг (64965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної речовини. Т.пл. 179-1812С. "Н ЯМР (400МГц) (СОСІз) 9: 1,72 (ше, 6Н), 3,20 (с, 1Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 7,47 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н). НРМС: 227 (Мт).
Claims (10)
1. Похідні піроло(2,3-4|Іпіримідину формули: В в? ме вах ММ Н або їх фармацевтично прийнятна сіль; в якій В' є групою формули: рай на (В) - (В), НИ и М Ак , ІМ в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки; вякійтє0,1,2 або 3; вякійпє0,1,2 або 3; Х, В і О кожна, незалежно, кисень, 5(О)а, де й є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'"В8; А Е кожна СВ'ВВ; і ВАЗ вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, трифторметил, трифторметил(Сі-Св)алкіл, (С1- Св)алкілідифторметилен), (С1-Сз)алкілідифторметилен) (С1-Сз)алкіл, (Сі-Св)алкоксі(С1і-Св)ацил, (С1- Св)алкіламіно(Сі-Св)ацил, ((С1і-Св)алкіл)гаміно(Сі-Св)ацил, (Св-Сіо)арил, (С5-Се)гетероарил, (Св-Сід)арил(Сі- Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарил(Св-Стіо)арил, (Св-Сіо)дарил(Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкіл, (Сз- Св)циклоалкіл, (Сз-Св)уциклоалкіл(С1-Св)алкіл, гідроксі(С2-Св)алкіл, (С1-Св)ацилоксі(С2-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі(Сг2- Св)алкіл, піперазиніл(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)ациламіно(Сі-Св)алкіл, (Св-Стіо)дарил(Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, (Св- Со)гетероарил(С1і-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкілтіо(С1-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарилтіо(С1-Св)алкіл, (С1- Св)алкілсульфініл(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)дарилсульфініл(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкілсульфоніл(Сі-Св)алкіл, / (Св- Сіо)арилсульфоніл(С:і-Св)алкіл, аміно(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіламіно(С1-Св)алкіл, ((С1-Св)алкіл)гаміно(С1-Св)алкіл, АЗСО(Сі-Св)алкіл, де В'З є В29О або В2ОВ2!М, де ВО ї В?! кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-Св)алкіл, (Св-Сід)дарил(С1-Св)алкіл або (С5-Се)гетероарил(Сі1-Св)алкіл; або В'(С2-Св)алкіл, де В": є (Сі- Св)ацилпіперазином, (Св-Сіо)арилпіперазином, (С5-Се)гетероарилпіперазином, (Сі1-Св)алкілпіперазином, (Св- Сіо)дарил(Сі-Св)алкілпіперазином, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином, піролідином, піперидилом, (С1-Св)алкілпіперидилом, (Св-Сіо)дарилпіперидилом, (Св- Се)гетероарилпіперидилом, (Све-Сіо)дарил(Сі-Св)алкілпіперидилом, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперидилом, (С1- Св)алкоксіацилом, (С1-Св)алкіламіноарилом, ((С1-Св)алкіл)гаміноацилом або (С1-Св)дацилпіперидилом; В' ї ВЗ кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, дейтерій, (С1-Св)алкіл, аміно, гідрокси, (Сі1- Св)алкокси, (С1-Св)алкіламіно, ((С1-Св)алкіл)гаміно, (С1-Св)ациламіно, (С1-Св)ацил(С1-Св)алкіламіно, карбокси, (Сі- Св)алкоксіацил, (С1-Св)алкіламіноацил, ((С1-Св)алкіл)гаміноацил, аміноацил, трифторметил, трифторметил(С1- Св)алкіл, (С1-Св)алкілідифторметилен), (С1-Сз)алкілідифторметилен)(С1-Сз)алкіл, (Св-Сто)арил, (Св- Сое)гетероарил, (Св-Сіод)арил(Сі-Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил(Све-Сіо)дарил, /(Св- Сіо)дарил(Св-Сто)дарил(Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)уциклоалкіл(Сі-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл, (Сч1- Св)ацилоксі(Сі-Св)алкіл, (С1і-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, піперазиніл(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)ациламіно(С1-Св)алкіл, піперидил, (С1-Св)алкілпіперидил, (Св-Сід)арил(Сі-Св)алкоксі(С1і-Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкоксі(Сч1- Св)алкіл, (С1-Св)алкілтіо(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)арилтіо(Сі-Св)алкіл, (С1і-Св)алкілсульфініл(Сі-Св)алкіл, (Св- Сіо)дарилсульфініл(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкілсульфоніл(С1і-Св)алкіл, (Св-Стіо)арилсульфоніл(С:і-Св)алкіл, аміно(С1- Св)алкіл, (Сі-Св)алкіламіно(Сі-Св)алкіл, ((Сі-Св)алкіл)гаміно(Сі-Св)алкіл, КЗСО(С1-Св)алкіл або ВЗСО(Сз- Сіо)циклоалкіл, де Б!З є В20О або В2ОВ2М, де 29 і Б! кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкіл або (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл; В, В'(Сі-Св)алкіл або В'Сз- Сіо)циклоалкіл, де В" є (С1-Св)ацилпіперазином, (Се-Сіо)дарилпіперазином, (С5-Се)гетероарилпіперазином, (С1- Св)алкілпіперазином, (Св-Сто)дарил(С1-Св)алкілпіперазином, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином, піролідином, піперидилом, (С1-Св)алкілпіперидилом, (Св- Сіо)дарилпіперидилом, (С5-Се)гетероарилпіперидилом, (Св-Сто)дарил(С1-Св)алкілпіперидилом, (Св- Сое)гетероарил(С1-Св)алкілпіперидилом або (С1і-Св)ацилпіперидилом; або групи формули: Ж (сн, 2 п вякійр є0, 1,2 або З; і 7 є гідрокси, (Сі-Св)алкокси або МВ'В2, де В' ї В? кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі1- Св)алкіл, піперидил, (С1-Св)алкілпіперидил, (Се-Сіо)дарилпіперидил, (С5-Се)гетероарилпіперидил, (Св-Сід)арил(Сі- Св)алкілпіперидил, (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперидил, (С1-Св)дацилпіперидил, (Св-Сто)арил, (Св- Сое)гетероарил, (Св-Сіод)арил(Сі-Св)алкіл, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарил(Све-Сіо)дарил, /((Св-
Сіо)арил(Св-Сіо)дарил(Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, Р(Сі-Св)алкіл, / (Сі- Св)алкіл(СНЕЗ)(С1-Св)алкіл, де ЕЗ є гідрокси, (С1і1-Св)ацилокси, (С1-Св)алкокси, піперазином, (С1-Св)ациламіно, (Сч1- Св)алкілтіо, (Св-Сіо)арилтіо, (С1-Св)алкілсульфінілом, (Св-Сіо)дарилсульфінілом, (С1-Св)алкілсульфоксилом, (Св- Сіо)арилсульфоксилом, аміно, (С1-Св)алкіламіно, ((Сі-Св)алкіл)гаміно, (Сі-Св)ацилпіперазином, (Сі- Св)алкілпіперазином, (Св-Сто)дарил(С1-Св)алкілпіперазином, (С5-Се)гетероарил(Сі-Св)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином або піролідином; Б5(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл(СНЕУ)(С1-Св)алкіл, де Б є піперидилом, (Сі-Св)алкілпіперидилом, (Св-Сіо)дарилпіперидилом, (Св-Сіо))арил(Сі-Св)алкілпіперидилом, (Св- Се)гетероарилпіперидилом або (С5-Се)гетероарил(С1-Св)алкілпіперидилом; або коли п є принаймні 1, О і Е, або 0 і Х, кожна СВ'ВУ, суміжні Е" групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи групи формули: в й
; . що, М Т" А Е ря ГЕ щи М або х й б. й ! 9. А 2 М М шк МІ в яких пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки; аєб,1 або2; т, А, В і Х є такими, як визначено вище; і С, у, І ї М кожна незалежно кисень, 5(О)а, де а є 0, 1 або 2, МАЄ або СЕ"ВУ, де ВУ, В" і ВЗ є такими, як визначено вище; або коли п є 1, О і Е кожна СВ'ВЗ і т є 1, А і В кожна СВ", суміжні 2" групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи групу формули: В рай (х) б (мо і Ух І : ЗО , ще ой Ше ї МИ шо з» ХИ! в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки; а, С, 9, І і М є такими, як визначено вище; гєб або 1; сє0,1 абог;ї В, МУ, М ії 5 кожна незалежно кисень, 5(О)а, де й є 0, 1 або 2, МЕЗ або СВ'РУ, де Р», В" і ВЗ є такими, як визначено вище; В? ї З кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, де алкільна або алкоксильна групи, необов'язково, заміщені від однієї до трьох груп, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно(С1-Св)алкілтіо, (С1-Св)алкіламіно, (С1-Св)алкіл)гаміно, (С5-Се)гетероарилу, (Се- Сое)гетероциклоалкілу, (Сз-Се)циклоалкілу або (Св-Сіо)арилу; або В? і ВЗ кожна, незалежно, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Стіо)циклоалкокси, (С1-Св)алкіламіно, ((С1-Св)алкіл)гаміно, (Св-Сіо)дариламіно, (С1і-Св)алкілтіо, (Св-Сіо)дарилтіо, (Сі-Св)алкілсульфініл, (Св-С1іо))дарилсульфініл, (С1-Св)алкілсульфоніл, (Све-Сіо)дарилсульфоніл, (Сі-Св)ацил, (Сч1- Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно-СО-, (С5-Се)гетероарил, (Сг2-Се)гетероциклоалкіл або (Свє-Сіо)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи, необов'язково, заміщені від одного до трьох раз галогеном, (С1-Св)алкілом, (С1і-Св)алкіл-СО-МН-, (С1-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-СО-МН-(С1-Св)алкілом, (С1і-Св)алкокси- СО-МН-(С1-Св)алкілом, (С1-Св)алкокси-СО-МН-(С1-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С1-Св)алкілом, карбокси(С1- Св)алкокси, бензилоксикарбоніл(С1і-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксикарбоніл(Сі-Св)алкокси, (Св-Сіо)дарилом, аміно, аміно(С1-Св)алкілом, (С1-Св)алкоксикарбоніламіно, (Св-Сіо)дарил(С1-Св)алкоксикарбоніламіно, (С1-Св)алкіламіно, (С1і-Св)алкіл)гаміно, (С1-Св)алкіламіно(С1-Св)алкілом, ((С1-Св)алкіл)гаміно(С1-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси,
карбокси, карбокси(С1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкоксикарбонілом, (С1-Св)алкоксикарбоніл(Сі-Св)алкілом, /(Сч- Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-СО-МН-, ціано, (С5-Се)гетероциклоалкілом, аміно-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно-СО- МН-, (С1-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, (Се-Сіо)дариламіно-СО-МН-, (С5-Се)гетероариламіно-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно- СО-МН-(С1-Св)алкілом, ((С1-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-(С1-Св)алкілом, (Св-Сіо)дариламіно-СО-МН-(С1-Св)алкілом, (С5- Со)гетероариламіно-СО-МН-(С1-Св)алкілом, (С1і1-Св)алкілсульфонілом, (С1і1-Св)алкілсульфоніламіном, (Сі- Св)алкілсульфоніламіно(С1-Св)алкілом, (Се-Сіо)дарилсульфонілом, (Се-Сіо)дарилсульфоніламіном, (Се- Сіо)арилсульфоніламіно(С1-Св)алкілом, (С1-Св)алкілсульфоніламіном, (С1-Св)алкілсульфоніламіно(С1-Св)алкілом, (С5-Се)гетероарилом або (С2-Се)гетероциклоалкілом; при умові, що коли А, В або Х в формулах М або МІ є МАЄ або СВ'"НУ, В: і/або ВЗ повинні бути галогеном; при умові, що коли В: і ВЗ кожна, незалежно, водень або (С1-Св)алкіл, В! не може бути незаміщеним піперидинілом; при умові, що коли Р: і ЕЗ кожна водень, Р! не може бути незаміщеним морфолінілом або піролідинілом; при умові, що коли Р: і ЕЗ кожна водень, РЕ! не може бути піперазинілом; і при умові, що групи формул ІМ, М, МІ або ХІІ! не можуть містити два або більшу кількість атомів кисню, сірки, або їх комбінацію у суміжних позиціях.
2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В! є групою формули: ра ( В) ти) п НИ т М й «ЇМ в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки; тєб,1,2 або 3; пе, 1,2 абоз; Х, Ві 0 кожна, незалежно, кисень, 5(О)а, де й є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'В8; А і Е кожна, незалежно, СВ'ВЗ або Ме; або коли п є 1, О і Е кожна СВ'ВЗ і т є 1, А і В кожна СВ'РУ, суміжні Р" групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи групу формули: й Х мог их с : (0, у ! Ш- шу З Й М й, з ХІ! в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки; а, С, 9, І і М є такими, як визначено вище; "є або 1; сє0,1 абог;ї В, МУ, М ї 5 кожна незалежно кисень, 5(О)а, де а є 0, 1 або 2, МАЄ або СВ'"ВУ, де В, В" і ВЗ є такими, як визначено вище.
3. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В? і ВЗ кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, (Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкокси, (С2-Се)гетероциклоалкіл, (Св-Се)гетероарил або (Св- Сіо)арил.
4. Сполука згідно з пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить: 5-фтор-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин; 4-піперидин-1-іл-5-трифторметил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 2-(3-етил-4-(метил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)яаміно|Їциклопентил)пропан-2-ол; 2-(3-етил-4-|(2-гідроксиетил)-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іллуаміно|Їциклопентиліпропан-2-ол; М,М-диметил-М'-(3-(4-піперидин-1-іл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)бензилі|етан-1,2-діамін; 2-М1-(5-м-толіл-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)піперидин-4-іл|єетанол; 5-(3-ізопропілфеніл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 5-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 5-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин; 5-(2-метилпіридин-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин; Б-хлор-4-піперидин-1-іл-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин; Б-хлор-4-(октагідроіндол-1-іл)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин; Б-етиніл-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин; 4-піперидин-1-іл-5-м-толіл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин; і 4-(3,3-диметилпіперидин- 1-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин.
5. Фармацевтична композиція для (а) лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ЧАКЗ) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість сполуки згідно з пунктом 71 або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.
6. Фармацевтична композиція для (а) лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ЧАКЗ) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 І або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуномодулятором або антизапальним агентом, і фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ЧАКЗ) у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
8. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну, для лікування такого стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
9. Спосіб інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса З (ЧАКЗ) у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуномодулятором або антизапальним агентом.
10. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоїмунні захворювання у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну, для лікування такого стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуномодулятором або антизапальним агентом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8988698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 | |
| PCT/IB1999/001110 WO1999065909A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63013C2 true UA63013C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=22220084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127301A UA63013C2 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | Pyrolo[2,3-d]pyrimidin derivatives, a pharmaceutical composition (alternatives), a method for inhibition of protein tyrosine kinases such as janus kinase 3 in mammals (alternatives) and a method for treatment (alternatives) |
Country Status (46)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2598072C2 (ru) * | 2011-06-29 | 2016-09-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые кристаллические формы ингибиторов дипептидилпептидазы-iv |
Families Citing this family (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| EP1065207A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
| ATE396978T1 (de) | 1999-10-07 | 2008-06-15 | Amgen Inc | Triazin-kinase-hemmer |
| DE19948417A1 (de) * | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PT1382339E (pt) | 1999-12-10 | 2008-02-06 | Pfizer Prod Inc | Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina |
| ATE369844T1 (de) * | 2000-01-24 | 2007-09-15 | Genzyme Corp | Inhibitoren des jak/stat-weges und deren verwendung zur behandlung von allgemeiner primärer osteoarthritis |
| EP1875900A3 (en) * | 2000-01-24 | 2010-07-21 | Genzyme Corporation | JAK/STAT pathway inhibitors and the use thereof for the treatment of osteoarthritis |
| MY145722A (en) * | 2000-04-27 | 2012-03-30 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| PL359563A1 (pl) | 2000-06-26 | 2004-08-23 | Pfizer Products Inc. | Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne |
| US6864255B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
| US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| KR100875380B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2008-12-23 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 |
| US7323469B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-01-29 | Novartis Ag | 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PY0228255A (es) | 2001-12-06 | 2004-06-01 | Pfizer Prod Inc | Compuestos cristalinos novedosos |
| US6642381B2 (en) | 2001-12-27 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
| NZ555911A (en) | 2002-01-07 | 2008-07-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Deazapurines and uses thereof |
| GB0202679D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1388541A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| WO2004047843A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| WO2004093812A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Irm Llc | Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
| WO2005044835A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES |
| US20050239806A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-10-27 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| GB0403606D0 (en) * | 2004-02-18 | 2004-03-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5213229B2 (ja) * | 2004-04-23 | 2013-06-19 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | キナーゼ調節因子および使用方法 |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| JP2008505088A (ja) | 2004-06-29 | 2008-02-21 | アムゲン インコーポレイティッド | ＡＣＫ１およびＬＣＫ活性を調節するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン |
| EP1797054A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
| MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| FR2880626B1 (fr) * | 2005-01-13 | 2008-04-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation |
| WO2006091450A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Lexicon Genetics Incorporated | 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| BRPI0610278A2 (pt) | 2005-05-13 | 2010-06-08 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de proteìna cinase |
| CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
| KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
| JP5119154B2 (ja) | 2005-09-22 | 2013-01-16 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｎｕｓキナーゼの四環系阻害剤 |
| EP2532667A1 (en) * | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
| AU2015201850B2 (en) * | 2005-12-13 | 2017-03-02 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| TWI630207B (zh) * | 2005-12-13 | 2018-07-21 | 英塞特控股公司 | 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 |
| BRPI0708779A2 (pt) * | 2006-03-11 | 2011-06-14 | Vernalis R & D | derivados de pirrolopirimidina utilizados como inibidores de hsp90 |
| CN101460499A (zh) * | 2006-04-05 | 2009-06-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤 |
| WO2007125321A2 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
| GB0608176D0 (en) * | 2006-04-25 | 2006-06-07 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical Compounds |
| WO2008012635A2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
| CA2662937A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents |
| US20080161320A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-03 | Xiong Cai | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
| AR064416A1 (es) * | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
| WO2008075007A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Cancer Research Technology Limited | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents |
| EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| WO2008084861A1 (ja) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | 縮合ピリジン化合物 |
| WO2008119792A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Palau Pharma, S. A. | Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors |
| UA99284C2 (uk) | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ІНГІБІТОРИ р70 S6-КІНАЗИ |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| US8318731B2 (en) * | 2007-07-27 | 2012-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
| AU2008285388B2 (en) | 2007-08-08 | 2013-09-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | (7h-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -piperazines as kinase inhibitors for the treatment of cancer and inflammation |
| WO2009030871A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
| AU2008309383B2 (en) | 2007-10-11 | 2012-04-19 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors |
| ES2569528T3 (es) | 2007-11-16 | 2016-05-11 | Incyte Holdings Corporation | 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus |
| PL2288610T3 (pl) | 2008-03-11 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Azetydynowe i cyklobutanowe pochodne jako inhibitory jak |
| US8193202B2 (en) | 2008-04-21 | 2012-06-05 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | LIMK2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use |
| US8871753B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| EP2384326B1 (en) | 2008-08-20 | 2014-04-23 | Zoetis LLC | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| TWI665200B (zh) | 2009-01-15 | 2019-07-11 | 英塞特公司 | 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物 |
| DE102009005193A1 (de) * | 2009-01-20 | 2010-07-22 | Merck Patent Gmbh | Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren |
| WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| CA2752150A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| CA3025627C (en) | 2009-04-20 | 2021-08-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
| AR076794A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP3643312A1 (en) | 2009-05-22 | 2020-04-29 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| EP2451813B1 (en) | 2009-07-08 | 2014-10-01 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
| TWI466885B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
| TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| US8993552B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-03-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
| CA2771822C (en) | 2009-09-04 | 2020-08-11 | Daniel A. Erlanson | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| CN105541847B (zh) | 2009-10-09 | 2019-08-16 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
| EA201290147A1 (ru) | 2009-10-15 | 2012-11-30 | Пфайзер Инк. | Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения |
| US9074143B2 (en) * | 2009-12-11 | 2015-07-07 | Uop Llc | Process for producing hydrocarbon fuel |
| WO2011075334A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| WO2011097087A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Pfizer Inc. | Pyrrolo [ 2, 3 - d] pyrimidine urea compounds as jak inhibitors |
| CN102844317B (zh) * | 2010-02-18 | 2015-06-03 | 因西特公司 | 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物 |
| EP3050882B1 (en) | 2010-03-10 | 2018-01-31 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| SG10201503983QA (en) | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| TW201204732A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-01 | Leo Pharma As | Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
| MX2013001970A (es) * | 2010-08-20 | 2013-08-09 | Hutchison Medipharma Ltd | Compuestos de pirrolopirimidina y usos de los mismos. |
| WO2012022045A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
| CN102372717B (zh) * | 2010-08-20 | 2014-06-18 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其用途 |
| TWI401258B (zh) * | 2010-09-08 | 2013-07-11 | Hutchison Medipharma Ltd | 吡咯並嘧啶類化合物及其用途 |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
| JP5927201B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-06-01 | カルチャン リミテッド | Ａｓｋ１阻害ピロロピリミジン誘導体 |
| WO2012088682A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. | 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
| RU2013136906A (ru) * | 2011-01-07 | 2015-02-20 | Лео Фарма А/С | Новые производные сульфамидпиперазина в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы и их фармацевтическое применение |
| DE102011008352A1 (de) * | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
| WO2012106522A2 (en) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
| ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
| EP2688890B1 (en) | 2011-03-22 | 2017-08-30 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| BR112013025410A2 (pt) | 2011-04-01 | 2016-12-20 | Astrazeneca Ab | tratamento terapêutico |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| WO2013008095A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel pyrrolo pyrimidine derivatives |
| HK1198579A1 (en) | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CA2856646C (en) | 2011-11-30 | 2020-01-14 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
| CN104185420B (zh) | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
| EP2788000B1 (en) * | 2011-12-06 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
| CN105732639A (zh) * | 2012-06-29 | 2016-07-06 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类 |
| AU2013312477B2 (en) * | 2012-09-06 | 2018-05-31 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| EP2897962A1 (en) | 2012-09-21 | 2015-07-29 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| MX2015002975A (es) * | 2012-10-26 | 2015-06-22 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton. |
| CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| RS58245B1 (sr) | 2013-02-22 | 2019-03-29 | Pfizer | Kombinacija derivata pirolo[2,3-d]pirimidina sa jednim ili više dodatnih sredstava kao inhibitor janus kinaza (jak) |
| CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
| EP2970119B1 (en) * | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| SG10201912203XA (en) | 2013-08-07 | 2020-02-27 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| WO2015083028A1 (en) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides |
| EP3083618B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-02-21 | Pfizer Inc | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| EP3180344B1 (en) | 2014-08-12 | 2019-09-18 | Pfizer Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| WO2016040330A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
| CN105524067A (zh) * | 2014-09-28 | 2016-04-27 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 |
| ES2928757T3 (es) | 2015-05-01 | 2022-11-22 | Pfizer | Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa |
| HK1246593A1 (zh) | 2015-06-04 | 2018-09-14 | Kura Oncology, Inc. | 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物 |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| DK3330271T3 (da) * | 2015-07-31 | 2022-11-14 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINFORBINDELSE ELLER SALT DERAF |
| KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| CN108137586B (zh) | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| CN107098908B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
| BR112018068703B1 (pt) | 2016-03-16 | 2024-02-06 | Kura Oncology, Inc. | Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso |
| KR102419524B1 (ko) | 2016-03-16 | 2022-07-08 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 메닌-mll의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법 |
| CN107513069A (zh) * | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 |
| CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
| JP7214632B2 (ja) | 2016-07-21 | 2023-01-30 | バイオジェン エムエー インク． | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物 |
| US10316038B2 (en) | 2017-01-25 | 2019-06-11 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors for treating inflammation and cancer |
| CN110248663A (zh) * | 2017-02-03 | 2019-09-17 | 利奥制药有限公司 | 作为新型JAK激酶抑制剂的5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸衍生物 |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| CN108794480A (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 天津药物研究院有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途 |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| WO2019060365A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Kura Oncology, Inc. | SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| US10800775B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-10-13 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same |
| BR112020008850A2 (pt) | 2017-11-03 | 2020-10-20 | Aclaris Therapeutics, Inc. | composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| EP3746429B1 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
| PT3773593T (pt) | 2018-03-30 | 2024-06-25 | Incyte Corp | Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak |
| CN112823005B (zh) | 2018-08-10 | 2024-08-20 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 吡咯并嘧啶itk抑制剂 |
| GB201818750D0 (en) * | 2018-11-16 | 2019-01-02 | Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Lox inhibitors |
| CN109394768B (zh) * | 2018-12-10 | 2019-08-23 | 牡丹江医学院 | 一种治疗湿疹的药物及其制备方法 |
| NL2022471B1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-18 | Vationpharma B V | Solid state forms of oclacitinib |
| EP3946606B1 (en) | 2019-03-27 | 2025-01-01 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| KR20220004726A (ko) | 2019-05-02 | 2022-01-11 | 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘 |
| IL288024B2 (en) | 2019-05-14 | 2025-12-01 | Provention Bio Inc | Methods and compositions for preventing type |
| JP7717065B2 (ja) | 2019-11-22 | 2025-08-01 | インサイト コーポレーション | Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US12006366B2 (en) | 2020-06-11 | 2024-06-11 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
| MX2023013851A (es) | 2021-05-24 | 2023-12-08 | Provention Bio Inc | Metodos para el tratamiento de diabetes tipo 1. |
| WO2023055731A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
| GB915304A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) * | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| JPH08502721A (ja) * | 1992-04-03 | 1996-03-26 | ジ・アップジョン・カンパニー | 医薬的に活性な二環式‐複素環アミン |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| CA2223081C (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| EP0836602B1 (en) | 1995-07-05 | 2002-01-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrimidinones |
| ATE212993T1 (de) * | 1995-07-06 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| HUP9801177A3 (en) | 1995-11-14 | 1998-11-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6140317A (en) * | 1996-01-23 | 2000-10-31 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| WO1997049706A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis Ag | SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| ES2191187T3 (es) | 1996-07-13 | 2003-09-01 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa. |
| DE69738468T2 (de) | 1996-08-23 | 2009-01-08 | Novartis Ag | Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN1237177A (zh) * | 1996-11-27 | 1999-12-01 | 辉瑞大药厂 | 稠合的二环嘧啶衍生物 |
| DE69839338T2 (de) | 1997-02-05 | 2008-07-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
| WO1998043087A1 (en) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
| EP1068206A1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-01-17 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
| MXPA00011773A (es) | 1998-05-28 | 2002-06-04 | Parker Hughes Inst | Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro. |
| TW505646B (en) * | 1998-06-19 | 2002-10-11 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| JP2004504259A (ja) | 1998-06-30 | 2004-02-12 | パーカー ヒューズ インスティテュート | Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法 |
| EP1105378B1 (en) | 1998-08-21 | 2005-03-30 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
| SK3842001A3 (en) | 1998-09-18 | 2002-04-04 | Basf Ag | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised) |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| US6664252B2 (en) * | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| PT1382339E (pt) * | 1999-12-10 | 2008-02-06 | Pfizer Prod Inc | Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina |
| PL359563A1 (pl) * | 2000-06-26 | 2004-08-23 | Pfizer Products Inc. | Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne |
| US6680324B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6673802B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| PY0228255A (es) * | 2001-12-06 | 2004-06-01 | Pfizer Prod Inc | Compuestos cristalinos novedosos |
| KR20040006555A (ko) * | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
-
1999
- 1999-05-26 PA PA19998474101A patent/PA8474101A1/es unknown
- 1999-05-27 HN HN1999000083A patent/HN1999000083A/es unknown
- 1999-06-14 CA CA002335186A patent/CA2335186C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 BR BR9912171-9A patent/BR9912171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 WO PCT/IB1999/001110 patent/WO1999065909A1/en not_active Ceased
- 1999-06-14 IL IL13959899A patent/IL139598A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-14 PL PL345118A patent/PL198639B1/pl unknown
- 1999-06-14 YU YU79700A patent/YU79700A/sh unknown
- 1999-06-14 EP EP99923800A patent/EP1087971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 SK SK1899-2000A patent/SK286685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ES ES99923800T patent/ES2223172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 AU AU40545/99A patent/AU758427B2/en not_active Ceased
- 1999-06-14 SI SI9930604T patent/SI1087971T1/xx unknown
- 1999-06-14 CZ CZ20004726A patent/CZ20004726A3/cs unknown
- 1999-06-14 EA EA200500614A patent/EA010377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDW20002642A patent/ID27595A/id unknown
- 1999-06-14 DK DK99923800T patent/DK1087971T3/da active
- 1999-06-14 JP JP2000554734A patent/JP3497823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 TW TW088109933A patent/TW542834B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 KR KR10-2000-7014403A patent/KR100452054B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 OA OA1200000348A patent/OA11571A/en unknown
- 1999-06-14 CN CN99807519A patent/CN1125070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 DE DE69918552T patent/DE69918552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 PT PT99923800T patent/PT1087971E/pt unknown
- 1999-06-14 NZ NZ508034A patent/NZ508034A/en unknown
- 1999-06-14 AT AT99923800T patent/ATE270673T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 UA UA2000127301A patent/UA63013C2/uk unknown
- 1999-06-14 TR TR2000/03720T patent/TR200003720T2/xx unknown
- 1999-06-14 EA EA200001188A patent/EA006034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 HU HU0103472A patent/HUP0103472A3/hu unknown
- 1999-06-14 HR HR20000886A patent/HRP20000886B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 TN TNTNSN99125A patent/TNSN99125A1/fr unknown
- 1999-06-16 PE PE1999000530A patent/PE20000639A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 EG EG72599A patent/EG23758A/xx active
- 1999-06-16 MA MA25629A patent/MA26653A1/fr unknown
- 1999-06-17 MY MYPI99002503A patent/MY125802A/en unknown
- 1999-06-17 US US09/335,030 patent/US6635762B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-17 AP APAP/P/1999/001583A patent/AP1157A/en active
- 1999-06-17 ZA ZA9904003A patent/ZA994003B/xx unknown
- 1999-06-17 AR ARP990102915A patent/AR016498A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-18 GT GT199900091A patent/GT199900091A/es unknown
- 1999-06-18 CO CO99038335A patent/CO5320601A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-28 SA SA99200285A patent/SA99200285B1/ar unknown
-
2000
- 2000-11-09 IL IL139598A patent/IL139598A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 IS IS5721A patent/IS2395B/is unknown
- 2000-11-21 IS IS5722A patent/IS2461B/is unknown
- 2000-12-18 NO NO20006454A patent/NO318786B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105122A patent/BG65063B1/bg unknown
-
2003
- 2003-08-13 US US10/640,079 patent/US7569569B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-13 NO NO20050201A patent/NO20050201L/no unknown
-
2007
- 2007-07-02 GE GEAP200710158A patent/GEP20084336B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2598072C2 (ru) * | 2011-06-29 | 2016-09-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые кристаллические формы ингибиторов дипептидилпептидазы-iv |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63013C2 (en) | Pyrolo[2,3-d]pyrimidin derivatives, a pharmaceutical composition (alternatives), a method for inhibition of protein tyrosine kinases such as janus kinase 3 in mammals (alternatives) and a method for treatment (alternatives) | |
| EP1666481B1 (en) | 3-((3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidinyl)-3-oxo-propionitrile as protein kinase inhibitor | |
| AU2002304401A1 (en) | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors | |
| CZ20023993A3 (cs) | Pyrolo [2,3-d]pyrimidinové sloučeniny jako imunosupresivní činidla | |
| MXPA00012853A (en) | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS | |
| UA64792C2 (en) | Pyrrole [2,3-d]pyrimidine derivatives, a pharmaceutical composition (variants), a method for inhibition of protein tyrosine kinase or janus kinase 3 of mammals (variants) and a method for treatment (variants) |