EA006034B1 - ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents
ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- EA006034B1 EA006034B1 EA200001188A EA200001188A EA006034B1 EA 006034 B1 EA006034 B1 EA 006034B1 EA 200001188 A EA200001188 A EA 200001188A EA 200001188 A EA200001188 A EA 200001188A EA 006034 B1 EA006034 B1 EA 006034B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolo
- pyrimidine
- formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Соединения формулы (I), где R, Rи Rтакие, как определено в этой формуле, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как Janus киназа 3, и в этом качестве пригодные в терапии как иммуносупрессорные агенты для трансплантатов органов, в терапии волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к пирроло[2,3-б]пиримидиновым соединениям, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как фермент 1апиз киназа 3 (ниже упоминаемый также как ΙΑΚ3), и в этом качестве пригодны в терапии как иммуносупрессорные агенты для трансплантатов органов, в терапии волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, где иммуносупрессия была бы желательна.
Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении указанных показаний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
ΙΑΚ3 является представителем 1апиз семейства протеинтирозинкиназ. Хотя другие представители этого семейства экспрессируются, по существу, всеми тканями, экспрессия ΙΑΚ3 ограничена кроветворными клетками. Это согласуется с ее существенной ролью в передаче сигнала через рецепторы для Ш-2, ΙΚ-4, Ш-7, Ш-9 и 1Ш-15 путем нековалентного соединения ΙΑΚ3 с гамма-цепью, общей для этих многоцепочечных рецепторов. Были выявлены группы больных Х8С1Э (Х-Бшкеб 8еуеге СошЫпеб 1ттипобейс1епсу, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит) с сильно сниженными уровнями ΙΑΚ3 белка или с генетическими дефектами общей гамма-цепи, что означает, что иммуносупрессия является результатом блокирования передачи сигналов по ΙΑΚ3 пути. Исследования на животных позволили предположить, что ΙΑΚ3 не только играет решающую роль в созревании В и Т лимфоцитов, но она также существенно необходима для поддержания функции Т клеток. Модуляция иммунной активности посредством этого нового механизма может оказаться полезной при лечении Т-клеточных пролиферативных нарушений, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли; где К1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1, 2 или 3;
η равняется 0, 1, 2 или 3;
каждый из X, В и Э независимо представляет собой кислород, δ(Ο)ά, где ά равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8;
каждый из А и Е представляет собой СК7К8; и
К6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил(дифторметилена), (С1-С3)алкил(дифторметилен)(С1-С3)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6) ацила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)ацила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, гидрокси(С2-С6)алкила, (С1-С6)ацилокси(С2-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С2-С6)алкила, пиперазинил(С1-С6)алкила, (С1-С6)ациламино (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилтио(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфинил(С1-С6)алкила, (С6-С10) арилсульфинил(С 1 -С6)алкила, (С 1-С6)алкилсульфонил(С 1 -С6)алкила, (С6-С10)арилсульфонил(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкила, К13СО(С1-С6) алкила, где К13 представляет собой К20О или Κ20Κ21Ν, где каждый из К20 и К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила или (С5-С9)гетероарил(С1-С6) алкила; или К14(С2-С6)алкила, где К14 представляет собой (С1-С6)ацилпиперазино, (С6-С10)арилпиперазино, (С5-С9)гетероарилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С1-С6) алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперидил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперидил, (С1-С6)алкоксиацил, (С1-С6)алкиламиноарил, ((С1-С6)алкил)2 аминоацил или (С1-С6)ацилпиперидил;
- 1 006034 каждый из К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, (С1-С6)алкила, амино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)амино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6) ацил(С1-С6)алкиламино, карбокси, (С1-С6)алкоксиацила, (С1-С6)алкиламиноацила, ((С1-С6)алкил)2аминоацила, аминоацила, трифторметила, трифторметил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(дифторметилена), (С1-С3) алкил(дифторметилен)(С1-С3)алкила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С5-С9) гетероарил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)ацилокси(С1-С6)алкила, (С1-С6) алкокси(С1-С6)алкила, пиперазинил(С1-С6)алкила, (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила, пиперидила, (С1-С6) алкилпиперидила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилтио(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфинил(С1-С6)алкила, (С6-С10) арилсульфинил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилсульфонил(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкила, К13СО(С1-С6) алкила или К СО(С3-С10)циклоалкила, где К представляет собой К О или К К Ν, где каждый из К и К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила или (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкила; К14, К14(С1-С6)алкила или К14(С3-С10)циклоалкила, где К14 представляет собой (С1-С6)ацилпиперазино, (С6-С10)арилпиперазино, (С5-С9)гетероарилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9) гетероарилпиперидил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперидил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперидил или (С1-С6)ацилпиперидил; или группы формулы
где р равняется 0, 1, 2 или 3; и
Ζ представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или ΝΚ/К2, где каждый из К1 и К2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, пиперидила, (С1-С6)алкилпиперидила, (С6-С10) арилпиперидила, (С5-С9)гетероарилпиперидила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперидила, (С5-С9)гетероарил (С1-С6)алкилпиперидила, (С1-С6)ацилпиперидила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6) алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, К5(С1-С6)алкила, (С1-С5)алкил(СНК5)(С1-С6)алкила, где К5 представляет собой гидрокси, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкокси, пиперазино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С6-С10)арилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфоксил, (С6-С10)арилсульфоксил, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)ацилпиперазино, (С1-С6) алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролидино; К6(С1-С6)алкила, (С1-С5)алкил(СНК6)(С1-С6)алкила, где К6 представляет собой пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С6-С10)арил(С1-С6) алкилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил или (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперидил;
или когда η равняется по меньшей мере 1, а каждый из Ό и Е или Ό и Х представляет собой СК7К8, тогда соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формул
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 0,1 или 2;
т, А, В и Х такие, как определено выше; и каждый из О, I, Ь и М независимо представляет собой кислород, 8(О)а, где ά равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8, где К6, К7 и К8 такие, как определено выше;
или когда η равняется 1, а каждый из Ό и Е представляет собой СК7К8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СК7К8, тогда соответствующие соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
- 2 006034
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а, Θ, I, Ь и М такие, как определено выше;
г равняется 0 или 1;
с равняется 0, 1 или 2; и каждый из К, Υ и 8 независимо представляет собой кислород, 8(Ο)ά, где ά равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8, где К6, К7 и К8 такие, как определено выше;
каждый из К2 и К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, амино, галогено, гидрокси, нитро, карбокси, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, где алкильные или алкоксигруппы возможно замещены группами в количестве от одной до трех, выбранными из галогено, гидрокси, карбокси, амино(С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С5-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С3-С9)циклоалкила или (С6-С10) арила; или каждый из К2 и К3 независимо представляет собой (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1-С6) алкилсульфинил, (С6-С10)арилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфонил, (С6-С10)арилсульфонил, (С1-С6)ацил, (СгС^алкокси-СО-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламино-СО-, (С5-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероциклоалкил или (С6-С10) арил, где гетероарильные, гетероциклоалкильные и арильные группы возможно замещены 1-3 галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкил-сО-NН-, (^-^^№№^^-N4-, (С1-С6)алкил-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6) алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкилом, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10) арилом, амино, амино(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом, ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксикарбонилом, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО^-, (С1-С6)алкил-СО-NΗ-, циано, (С5-С9)гетероциклоалкилом, амино-СО-ΝΗ-, (СгС6)алкиламино-СО-ИН-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-NН-, (С6-С10)ариламино-СО-NН-, (С5-С9)гетероариламино-СО-ИН-, (СгС^алкиламино-СО-ИН-^-С^алкилом, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С6-С10)ариламино-СО-ИН-(СгС6)алкилом, (С5-С9)гетероариламино-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфониламино, (С6-С10)арилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С5-С9)гетероарилом или (С2-С9)гетероциклоалкилом;
при условии, что когда А, В или Х в формулах V или VI определены как ΝΒ6 или СК7К8, то К2 и/или К3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, то К1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, то К1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, то К1 не может быть пипера зинилом; и при условии, что группы формул IV, V, VI или XIII не содержат два или более чем два атомов кислорода, серы или их комбинации в соседних положениях.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот соединений формулы I. Кислотами, используемыми для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, являются такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)].
Изобретение также относится к солям присоединения оснований формулы I. Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований тех соединений формулы I, которые являются кислыми по своей природе, являются такие основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммонийные или водорастворимые соли присоединения аминов,
- 3 006034 такие как Х-метилглюкамин(меглюмин), и (низший алканол) аммониевые и другие соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но не ограничены ими.
Используемый здесь термин алкил, если не указано иного, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Используемый здесь термин алкокси включает в себя О-алкильные' группы, где алкил определен выше.
Используемый здесь термин галогено, если не указано иного, включает в себя фтор, хлор, бром или иод. Соединения по данному изобретению могут содержать двойные связи. Когда такие связи в них присутствуют, соединения по изобретению существуют в виде цис- и транс-конфигураций и их смесей.
Если не указано иного, алкильные и алкенильные группы, упоминаемые здесь, а также алкильные группировки других групп, упоминаемых здесь (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными, а также они могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил), либо могут быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки. Если не указано иного, галоген включает в себя фтор, хлор, бром и иод.
Используемый здесь термин (С3-С10)циклоалкил относится к циклоалкильным группам, содержащим от нуля до двух уровней ненасыщенности, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил, бицикло [3,2,1] октан, норборнанил и так далее.
Используемый здесь термин (С2-С9)гетероциклоалкил относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, изоксазолидину, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин-3-илу, ^-пиразолидин^-илу, 1,3-ниразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидротиазин2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2-тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и так далее. Специалисту в данной области очевидно, что присоединение указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец происходит через углеродный или 8р3-гибридизированный гетероатом азота.
Используемый здесь термин (С2-С9)гетероарил относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, тиазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5-оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4-тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу, 1,3,5-триазинилу, ниразоло[3,4-Ъ]ниридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро-5Н11|пириндинилу, бензо[Ъ]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и так далее. Специалисту в данной области очевидно, что присоединение указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец происходит через атом углерода или 8р3-гибридизированный гетероатом азота.
Используемый здесь термин (С6-Сю)арил относится к фенилу или нафтилу.
Соединения формулы I можно вводить в фармацевтически приемлемой форме либо сами по себе, либо в сочетании с одним или более чем одним вспомогательным агентом, модулирующим иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами. Эти агенты могут включать в себя циклоспорин А (например, 8апб1тшипе® или ХеогаГ), рапамицин, ЕК-506 (Таегойшиз), лефлюномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например, Се11еер1®), азатиоприн (например, 1тигап®), даклизумаб (например, /епарах®), ОКТ3 (например, ОгШое1опе®), АЮат, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон), но не ограничиваются ими. Эти агенты можно вводить как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм посредством тех же самых или отличных путей введения и в соответствии с теми же самыми или отличными схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.
Соединения по данному изобретению включают в себя все конфигурационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединения формулы I (например, энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Данное изобретение также включает в себя все поворотные изомеры соединения формулы I, так же как их смеси.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя такие соединения, где К1 представляет собой группу формулы
IV
- 4 006034 где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1, 2 или 3;
η равняется 0, 1, 2 или 3;
каждый из X, В и Ό независимо представляет собой кислород, 8(О)б, где б равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8;
каждый из А и Е независимо представляет собой СК7К8 или ΝΚ6;
или когда η равняется 1, а каждый из Ό и Е представляет собой СК7К8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СК7К8, то соответствующие соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
—лМ/'
XIII где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
а, О, I, Б и М такие, как определено выше;
г равняется 0 или 1;
с равняется 0, 1 или 2; и каждый из К, Ж, Υ и 8 независимо представляет собой кислород, 8(О)б, где б равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8, где К6, К7 и К8 такие, как определено выше.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те соединения, в которых каждый из К2 и К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С10) циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила или (С6-С10)арила.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие: 5-фтор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4- пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин; 2-{3-этил-4-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; 2-{3-этил-4-[(2-гидроксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; Н№диметил-Н-[3-(4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)бензил]этан-1,2-диамин; 2-[1-(5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанол;
5- (3-изопропилфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-(2-метилпиридин-4-ил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4-пиперидин-1-ил-5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; и 4-(3,3-диметил-пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи§ киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи§ киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессорными или противоспалительными агентами, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи§ киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5 006034
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или Дапиз киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессорными или противоспалительными агентами.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессивными или противовоспалительными агентами, эффективное при лечении такого состояния.
Подробное описание изобретения
Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по данному изобретению. Если не указано иного, то К1, К2, К3 и К9 в следующих ниже реакционных схемах и обсуждении являются такими, как определено выше.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
- 7 006034
Схема 4
В реакции 1 схемы 1 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI, где К представляет собой бензолсульфонил или бензил, путем обработки XVII бензолсульфонилхлоридом, бензилхлоридом или бензилбромидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно 70°С, предпочтительно при приблизительно 30°С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 2 схемы 1 это 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XVI превращают в соответствующее 4-аминопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XV путем сочетания XVI с соединением формулы К1Н. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, таком как третбутанол, метанол или этанол, или других высококипящих органических растворителях, таких как диметилформамид, 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан, при температуре между приблизительно 60°С и приблизительно 120°С, предпочтительно при приблизительно 80°С. Обычно длительности реакций находятся в пределах между приблизительно 2 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно составляют приблизительно 16 ч.
В реакции 3 схемы 1 удаление защитной группы с соединения формулы XV, где К представляет собой бензолсульфонил, с получением соответствующего соединения формулы I проводят путем обработки XV щелочным основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или в смешанных растворителях, таких как спирт/тетрагидрофуран или спирт/вода. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение промежутка времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно в течение 30 мин. Удаление защитной группы с соединения формулы XV, где К представляет собой бензил, проводят путем обработки XV натрием в аммиаке при температуре приблизительно -78°С в течение промежутка времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч.
В реакции 1 схемы 2 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXI, где К представляет собой водород или бензолсульфонат, превращают в 4-хлор-5-галогенопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XX, где Υ представляет собой хлор, бром или иод, путем взаимодействия
- 8 006034
XXI с Ν-хлоросукцинимидом, Ν-бромосукцинимидом или Ν-иодосукцинимидом. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в хлороформе в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Альтернативно в реакции 1 схемы 2 это 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXI, где Я представляет собой водород, превращают в соответствующий 4-хлор-5-нитропирроло[2,3-б]пиримидин формулы XX, где Υ представляет собой нитро, путем взаимодействия XXI с азотной кислотой в серной кислоте при температуре между приблизительно -10°С и приблизительно 10°С в течение промежутка времени между приблизительно 5 мин и приблизительно 15 мин, предпочтительно в течение приблизительно 10 мин. Соединение формулы XXI, где Υ представляет собой нитро, превращают в соответствующий 4-хлор-5-аминопирроло[2,3-б]пиримидин формулы XX, где Υ представляет собой амино, путем взаимодействия XXI с соблюдением ряда условий, известных специалистам, таких как палладиевый гидрогенолиз или хлорид олова (IV) и соляная кислота.
В реакции 2 схемы 2 это 4-хлор-5-галогенопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XX, где Я представляет собой водород, превращают в соответствующее соединение формулы XIX, где Я2 представляет собой (С1-С6)алкил или бензил, путем обработки XX Ν-бутиллитием при температуре приблизительно -78°С, и взаимодействия образованного таким образом промежуточного дианионного соединения с алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно образованный таким образом дианион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-5-гидроксипирроло[2,3-б]пиримидинового соединения формулы XIX, где Я2 является гидрокси. Соединение формулы XX, где Υ представляет собой бром или иод и Я является бензолсульфонатом, превращают в соединение формулы XIX, где Я2 представляет собой (С6-С12)арил или винил, путем обработки XX Ν-бутиллитием при температуре приблизительно -78°С с последующим добавлением хлорида цинка при температуре приблизительно -78°С. Образованное таким образом соответствующее органоцинковое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно в течение приблизительно 1 ч.
В реакции 3 схемы 2 это соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVI путем обработки XIX Ν-бутиллитием, диизопропиламином лития или гидридом натрия при температуре приблизительно -78°С в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Образованное таким образом анионное промежуточное соединение дополнительно подвергают взаимодействию с (а) алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при -78°С, когда Я3 представляет собой алкил или бензил; (б) альдегидом или кетоном при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при -78°С, когда Я3 представляет собой алкокси; и (в) хлоридом цинка при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при -78°С, и образованное таким образом соответствующее органоцинковое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно в течение приблизительно 1 ч. Альтернативно образованный таким образом анион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-6-гидроксипирроло[2,3-б]пиримидинового соединения формулы XVI, где Я3 является гидрокси.
В реакции 1 схемы 3 4-хлоропирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXI превращают в соответствующее соединение формулы XXII в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2.
В реакции 2 схемы 3 это соединение формулы XXII превращают в соответствующее соединение формулы XVI в соответствии с методиками, описанными выше для реакций 1 и 2 схемы 3.
В реакции 1 схемы 4 4-хлоропирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XX превращают в соответствующее 4-аминопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXIV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 4 это 4-амино-5-галогенопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXIV, где Я представляет собой бензолсульфонат, а Ζ представляет собой бром или иод, превращают в соответствующее соединение формулы XXIII путем взаимодействия XXIV с (а) арилбороновой кислотой, когда Я2 представляет собой арил, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии каталитического количества палладия (0) при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение промежутка времени между приблизительно 2 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч; (б) алкинами, когда Я2 представляет собой алкинил, в присутствии каталитического количества иодида меди (I) и
- 9 006034 палладия (0) и полярного растворителя, такого как диметилформамид, при комнатной температуре в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 5 ч, предпочтительно приблизительно 3 ч; и (в) алкенами или стиренами, когда В2 представляет собой винил или стиренил, в присутствии каталитического количества палладия в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 100°С, в течение промежутка времени между приблизительно 2 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 48 ч.
В реакции 3 схемы 4 это соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединение формулы XV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2.
Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своей природе, могут образовывать большое множество разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно вначале выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнее обратно в соединение, являющееся свободным основанием, путем обработки щелочным реагентом и последующего превращения последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твердую соль легко получают путем аккуратного выпаривания растворителя. Желаемую соль кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.
Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислыми по своей природе, могут образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности натриевые и калиевые соли. Все эти соли получают традиционными методами. Химическими основаниями, которые пригодны в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, являются основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные с такими фармакологически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций, магний и так далее. Эти соли можно легко получить, обрабатывая соответствующие кислые соединения водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривая полученный в результате раствор до сухости, предпочтительно под пониженным давлением. Альтернативно их также можно получить, смешивая вместе растворы в низших спиртах кислых соединений и алкоголята желаемого щелочного металла и затем упаривая полученный в результате раствор до сухости аналогичным описанному выше способом. В обоих случаях предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта.
Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены традиционным способом с использованием одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя. Так, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Активные соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде препарата для пролонгированного выделения.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут принимать форму, например, таблеток или капсул, изготавливаемых традиционными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например, миндальное масло, сложные эфиры масел или этиловый спирт); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
- 10 006034
Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или леденцов, приготовленных традиционным способом.
Активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения путем инъекций, включая применение традиционных методов катетеризации или инфузии. Инъекционные препараты могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения перед применением в подходящем носителе, например стерильной апирогенной воде.
Активные соединения по изобретению также могут быть включены в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как какао масло или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению удобно вводить в виде раствора или суспензии из контейнера с распылением путем нагнетания, который сжимает или накачивает пациент, или представленными как аэрозольный спрей в контейнере под давлением или распылитель с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может быть определена путем обеспечения контейнера клапаном для введения отмеренного количества. Контейнер под давлением или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно приготовить в виде препарата, содержащего порошковую смесь соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Предлагаемая доза активных соединений по изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, указанных выше (например, астмы), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день.
Аэрозольные препараты для лечения состояний, указанных выше (например, ревматоидного артрита), для среднего взрослого человека предпочтительно компонуют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или впрыск аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза в случае аэрозоля будет в пределах от 0,1 до 1000 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Соединение формулы I вводят в фармацевтически приемлемой форме либо одно, либо в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, агентами, которые могут включать в себя, но не ограничены ими, циклоспорин А (например, 8апб1ттипе® или №ога1®), рапамицин, РК-506 (ТасгоНшик), лефлюномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например, Се11еер1®), азатиоприн (например, 1шигап®), даклизумаб (например, 2епарах®), ОКТ3 (например, Ог11юе1опе®). А10аш, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон); и такие агенты можно вводить как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм посредством тех же самых или отличных путей введения и в соответствии с теми же самыми или отличными схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.
РК-506 (ТасгоНшик) дают перорально по 0,10-0,15 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу проверяют по уровням проникновения ТасгоНшик в сыворотку.
Циклоспорин А (8апб1шшипе, пероральный или внутривенный препарат, или №ога1®, пероральный раствор или капсулы) дают перорально по 5 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу проверяют по уровням проникновения циклоспорина А в кровь.
Активные агенты можно приготавливать в виде препаратов для пролонгированного введения в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 и 3 492 397.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать 1апик киназу 3 и, следовательно, демонстрировать свою эффективность в лечении расстройств или состояний, определяемых 1апик киназой 3, показана в следующих ш уйго тестах для анализа.
Биологический анализ
Ферментативный анализ 1АК3 (1Н1:О8Т).
Для анализа киназы 1АК3 использовали белок, экспрессируемый в 8Р9 клетках, инфицированных бакуловирусом (белок, являющийся продуктом слияния О8Т и каталитического домена человеческой 1АК3), очищенный аффинной хроматографией на глутатион-Сефарозе (8ерайагоке). Субстратом реакции является полиглутаминовая кислота-тирозин (РОТ (4:1), каталог 81дша # Р0275), нанесенный на Иипс Мах1 8огр планшеты в концентрации 100 мкг/мл на ночь при 37°С. Следующим утром после нанесения планшеты промывали 3 раза и добавляли 1АК3 в лунки, содержащие 100 мкл киназного буфера (50 мМ
- 11 006034
ΗΕΡΕδ (М-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), рН 7,3, 125 мМ ЫаС1, 24 мМ МдС12) + 0,2 мкМ АТФ + 1 мМ Να ортованадата). Реакция продолжается в течение 30 мин при комнатной температуре, и планшеты промывают еще 3 раза. Уровень фосфорилированного тирозина в данной лунке определяют количественно стандартным ЕЫ8А анализом (твердофазный иммуноферментный анализ), используя антифосфотирозиновое антитело (Ιί.’Ν ΡΥ20, кат. #69-151-1).
ΌΝΟ 39/1Ш-4 клеточный анализ для ингибиторов киназы 1АК3.
ΏΝΟ 39/1Ь-4 анализ предназначен для обнаружения ингибиторов 1АК3 киназной активности, которые могут стать главными кандидатами для иммуносупрессии и/или аллергии. В анализе используют линию В-клеток, обозначенную ΏΝΟ 39, которая имеет ген люциферазы, управляемый 1дЕ промотром гаплоидных клеток, происходящих из специализированных клеток куриных гонад, стабильно интегрированным в одну из хромосом. Когда эти клетки стимулируют с помощью 1Ь-4, киназа 1АК3, которая ассоциирована с 1Ь-4 рецептором, фосфорилирует трансдуктор сигнала 8ΤΛΤ6. 8ТАТ6 затем связывается с указанным 1дЕ промотором и начинает транскрипцию гена люциферазы. Люциферазу определяют в лизате этих клеток, используя Рготеда систему реагентов для анализа на люциферазу.
Примечание: ΏΝΟ39 клетки выращивают в ΡΡΜΙ 1640 с добавлением 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка), инактивированной нагреванием, 2мМ Ь-глутамина и 100 единиц/мл пенициллин/стрептомицин. Клетки поддерживают в концентрации от 1х105 до 1х106 клеток/мл. Поделившихся до 1х105 в пятницу клеток в понедельник было около 1х106 Затем следует деление 1:2 в течение недели, при поддержании в сосуде объема 200 мл, как требуется.
3х105 ΏΝΟ39 клеток помещали в 100 мкл ΒΡΜΙ 1640 с добавлением 10% ФТС, инактивированной нагреванием, 2мМ Ь-глутамина и 100 единиц/мл пенициллина/стрептомицина в 96-луночный планшет с У-образными лунками (Мшс). Соединения разбавляют серийно 1:2 в ДМСО (диметилсульфоксид), начиная с 4 мМ и до 1,9 мкМ, в 96-луночном полипропиленовом планшете, меняя наконечники после каждого разведения. Затем по 5 мкл каждого разведения добавляют к 500 мкл ΚΡΜΙ/1% сыворотка в держателе с 96 пробирками. 125 мкл разведений соединений добавляют к клеткам и инкубируют при 37°С, 5% СО2 в течение 1 ч. Через 1 ч 25 мкл 1Ь-4 в концентрации 25 нг/мл добавляют к клеткам и смешивают. Конечная концентрация 1Ь-4 составляет 2,5 нг/мл, и конечная концентрация соединения составляет от 20 мкМ до 156 нМ. Затем клетки инкубируют в течение ночи 16-18 ч. Планшеты затем центрифугируют при 2500-3000 об./мин в настольной центрифуге в течение 5 мин. Культуральный супернатант аккуратно удаляют путем отсасывания с помощью 8-ячейкового устройства. 100 мкл ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) с кальцием и магнием добавляют к осажденным при центрифугировании клеткам. Клетки ресуспендируют в ЗФР и переносят в Ρ;κ1<;·ιπ1 теййе ΟρΙίΡΙαΙο. 100 мкл Ρаска^ά'к ЬисЬйе реагента добавляют в ячейки ΟρΙίΡΙαΝ.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, но не ограничивают его в деталях. Точки плавления не скорректированы. Данные ЯМР приведены в миллионных долях (δ) и соотнесены к сигналу синхронизации дейтерия от растворителя образца (дейтериохлороформа, если не указано иного). Коммерческие реагенты использовали без дальнейшей очистки. ΤΗΕ относится к тетрагидрофурану. ΌΜΕ относится к Ν,Ν-диметилформамиду. Масс-спектры низкого разрешения (ЬКМ8) были получены либо на Не\\1е11 Ρаска^ά 5989® с использованием химической ионизации (аммоний), либо на Είκοηκ (или Мюго Макк) платформе для химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1), которая использует смесь 50/50 ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты в качестве ионизирующего агента. Комнатная или температура окружающей среды относится к 20-25°С.
Пример 1. Циклогексилметил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин.
Способ А. Циклогексилметил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин.
Смесь 200 мг (1,30 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (полученного методом Όανοίί, 1. Ат. Сйет. §ос., (1960), 82, 131), продукта способа А (589/5,21 ммоль) и 3 мл трет-бутанола перемешивали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к воде, подкисляли до рН 1 с помощью 1 н соляной кислоты (водн.), промывали дважды диэтиловым эфиром (эфиром) и подщелачивали до рН 14 с помощью 1 н гидроксида натрия (ΝαΟΗ). Полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 263 мг (88%) указанного в заголовке соединения, точка плавления 177-180°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1,11-1,22 (т,1Н), 1,43-1,63 (т, 4Н), 1,73 (Ьг й, 1Н, 1=13,3 Гц), 1,83-1,90 (т, 4Н), 3,23 (к, 3Н), 4,69 (Ьг, 1Н), 6,53 (ά, 1Н, 1=3,5 Гц), 7,03 (ά, 1Н, 1=3,5 Гц), 8,30 (к, 1Н), 10,6 (Ьг, 1Н). ЬВМ§: 231 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 2-51 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1.
Пример 2. 9-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-карбазол.
Пример 3. 4-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
2,6-Диметилморфолин. ЬВМ§: 233,3.
Пример 4. 4-Морфолин-4-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4-Морфолин. ЬВМ§: 205.
Пример 5. 4-(2,5-Диметилпирролидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
- 12 006034
2.5- Диметилпирролидин. Точка плавления: 227-229°С; БКМ8: 216,3.
Пример 6. 4-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4-Бензилпиперидин. Точка плавления: 188-190°С; БКМ8: 292,4.
Пример 7. 4-Фенил-1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол. 4-Фенилпиперидин-4-ол. Точка плавления: 201-202°С; БКМ8: 294,4.
Пример 8. 1-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он. Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол. Точка плавления: 182-184°С; БКМ8: 334,4.
Пример 9. 1 -Фенил-8-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он.
1- Фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он. Точка плавления: 232-234°С.
Пример 10. 4-(3-Метилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
3- Метилпиперидин. Точка плавления: 176-178°С; БКМ8: 217,1.
Пример 11. 4-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
3.5- Диметилпиперидин. Точка плавления: 258-260°С; БКМ8: 231.
Пример 12. 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
2- Метилпиперидин. Точка плавления: 144-146°С; БКМ8: 217,1.
Пример 13. 4-(2-Этилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
2-Этилпиперидин. Точка плавления: 112-114°С; БКМ8: 231.
Пример 14. [1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил]метанол.
Пиперидин-2-ил-метанол. Точка плавления: 135-136°С; БКМ8: 232,9.
Пример 15. Диэтиламид 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты. Диэтиламид пиперидин-3-карбоновой кислоты. БКМ8: 302,1.
Пример 16. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил]этанол.
Пиперидин-2-ил-этанол. Точка плавления: 139-140°С.
Пример 17. 4-Азокан-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Азапан. Точка плавления: 225-226°С; БКМ8: 231,3
Пример 18. Амид 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Амид пиперидин-3-карбоновой кислоты. Точка плавления: 283-285°С.
Пример 19. Диметил-[1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]амин.
Диметилпирролидин-3-ил-амин. Точка плавления: 210-212°С; БКМ8: 232,2.
Пример 20. Ы-Этил-М-[1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид. Ы-Этилпирролидин-3-ил-ацетамид. Точка плавления: 197-199°С; БКМ8: 274,3.
Пример 21. 4-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин. 2-Метоксиметилпирролидин. Точка плавления: 134-135°С; БКМ8: 233,2.
Пример 22. [1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол.
Пирролидин-2-ил-метанол. Точка плавления: 188-189°С; БКМ8: 219,3.
Пример 23. Ы-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид. Пирролидин-3-ил-ацетамид. Точка плавления: 260-261°С; БКМ8: 246,3.
Пример 24. 4-(2-Пропилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пропилпиперидин. Точка плавления: 106-107°С; БКМ8: 245,3.
Пример 25. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4- Метилпиперазин. Точка плавления: 141-142°С.
Пример 26. 4-Пиперазин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пиперазин. Точка плавления: 164-166°С.
Пример 27. 4-Азепан-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Азепан. Точка плавления: 210°С; БКМ8: 217,3.
Пример 28. 1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол.
Пирролидин-3-ол. Точка плавления: 220-225°С; БКМ8: 205,2.
Пример 29. [1 -(7Н-Пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]метанол.
Пиперидин-3-ил-метанол. Точка плавления: 161,5-163,5°С; БКМ8: 234,3.
Пример 30. Этиловый эфир 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты. Точка плавления: 139-141°С; БКМ8: 275,3.
Пример 31. Этиловый эфир 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты. Этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты. Точка плавления: 139,5-141,5°С; БКМ8: 275,3.
Пример 32. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанол. Пиперидин-4-ил-этанол. Точка плавления: 129-131°С; БКМ8: 265,3.
Пример 33. 4-(4-Фенилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4-Фенилпиперидин. Точка плавления: 195°С; БКМ8: 279.
Пример 34. 4-(4-Трифторметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин. 4-Трифторметилпиперидин. Точка плавления: 198°С; БКМ8: 271.
Пример 35. 4-[4-(3 -Фенилпропил)пиперидин-1-ил]-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин. 4-(3-Фенилпропил)пиперидин. Точка плавления: 134°С; БКМ8: 321.
Пример 36. 4-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
- 13 006034
3,3-Диметилпиперидин. Точка плавления: 204°С; ЬКМ8: 231.
Пример 37. 1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
Пиперидин-3-карбоновая кислота. Точка плавления: 159-160°С; ЬКМ8: 307,3.
Пример 38. 1-Метил-4-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)-10-окса-4-аза-трицикло [5,2,1,02,6] декан. 1-Метил-10-окса-4-аза-трицикло[5,2,1,02,6]декан. Точка плавления: 251-252°С; ЬКМ8: 271,3. Пример 39. 1-(5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин.
Декагидрохинолин. Точка плавления: 190-192°С; ЬКМ8: 291,8.
Пример 40. Этиловый эфир 3-[1-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир пиперидин-3-ил-пропионовой кислоты. Точка плавления: 101-103°С; ПКМ8: 303,4.
Пример 41. 3-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионовая кислота. Пиперидин-3-ил-пропионовая кислота. Точка плавления: 217-219°С; ПКМ8: 275,3.
Пример 42. 1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол.
Пиперидин-3-ол. Точка плавления: 152-154°С; ЬКМ8: 219,3.
Пример 43. 3-[1-(7Н-Пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил] пропионамид. Пиперидин-3-ил-пропионамид. Точка плавления: 212-214°С; ЬКМ8: 274,3.
Пример 44. 4-(2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин. 2,6-Диметилпиперидин. ЬКМ8: 231.
Пример 45. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропан-2-ол. Пиперидин-3-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 182,8-183,6°С; ЬКМ8: 261.
Пример 46. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]пропан-2-ол. Пиперидин-4-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 170,1-171,3°С; ЬКМ8: 261.
Пример 47. 4-Метил-1 -(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол.
4-Метилпиперидин-4-ол. Точка плавления: 163,8-165,1°С; ЬКМ8: 233,1.
Пример 48. 3-Метил-8-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ол. 3-Метил-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ол. Точка плавления: 142,1-143,8°С; ЬКМ8: 259,1.
Пример 49. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]пропан-2-ол. Пирролидин-2-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 173°С с разложением; ЬКМ8: 247,1. Пример 50. 3-Метил-1 -(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол. 3-Метилпирролидин-3-ол. ЬКМ8: 219.
Пример 51. 4-Пиразол-1-ил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
Пиразол. ЬКМ8: 186,2.
Пример 52. Циклогексилметил-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклогексилметиламин.
Способ Б. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
В высушенной пламенем колбе в атмосфере азота 780 мг 60%-ного гидрида натрия (19,5 ммоль) в минеральном масле добавляли к 30 мл диметилформамида (ДМФ) и полученную смесь охлаждали до 0°С. Раствор 2,0 г (13,0 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина в 10 мл ДМФ медленно добавляли в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, за которые прекращалось образование водорода (Н2). Добавляли бензолсульфонилхлорид (1,7 мл/13,0 ммоль), реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 3,4 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 163-167°С.
Способ В. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-фенил-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин.
В высушенной пламенем колбе в атмосфере азота 0,53 мл (3,79 ммоль) диизопропиламина растворяли в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли н-бутиллитий (3,75 ммоль в виде 2,5М раствора в гексане) и полученную в результате смесь доводили до 0°С с продолжающимся перемешиванием в течение 10 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и к этой смеси добавляли раствор 1,0 г (3,40 ммоль) продукта способа Б в 10 мл ТГФ за промежуток времени 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, после чего добавляли 8,2 мл (4,10 ммоль) 0,5М раствора хлорида цинка в ТГФ, реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли иодбензол (0,46 мл/4,11 ммоль) и суспензию 197 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия в 2 мл ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фракционировали между дихлорметаном и водой. Водный слой подкисляли 1н НС1 и экстрагировали дважды дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяли, промывали 1 н НС1 и рассолом, сушили над сульфатом магния (Мд§О4), отделяли фильтрованием и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. ЬВМ§: 370, 372 (М+2).
Способ Г. 4-Хлор-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
Продукт способа В растворяли в 10 мл ТГФ и к этому раствору добавляли 5,0 мл метанола и 1,0 г ΝαΟΗ. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, концентрировали в вакууме и фракционировали между насыщенным водным раствором хлорида аммония (ΝΠ·|ΓΊ) и этилацетатом. Полученный в
- 14 006034 результате водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Мд§04, отделяли фильтрованием и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:5 этилацетат/гексан) с получением 0,59 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 145°С (с разложением). ЬКМ8: 230, 232 (М+2).
Способ Д. Циклогексилметил-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Продукт способа Г (50 мг/0,218 ммоль) подвергали взаимодействию с 0,12 мл Ν-метилциклогексиламина (0,920 ммоль), как описано в способе А. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли метанол и полученный в результате осадок отделяли фильтрованием с получением 7 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,18-1,25 (т, 1Н), 1,47-1,66 (т, 4Н), 1,75-1,90 (т, 5Н), 3,30 (я, 3Н), 4,74 (Ьг, 1Н), 6,79 (я, 1Н), 7,32-7,36 (т, 1Н), 7,477,51 (т, 2Н), 7,77 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 8,33 (я, 1Н). ЬКМ8: 307 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 53-58 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 52.
Пример 53. 1-(6-Фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин.
Декагидрохинолин. ЬКМ8: 333,4.
Пример 54. 4-(2-Этилпиперидин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
2-Этилпиперидин. ЬКМ8: 307,4.
Пример 55. 4-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
3,3-Диметилпиперидин. ЬКМ8: 307,4.
Пример 56. 6-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 279,4.
Пример 57. 4-Пиперидин-1-ил-6-тиофен-3-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 285,4.
Пример 58. 4-Пиперидин-1-ил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 285,4.
Пример 59. Циклогексилметил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Циклогексилметиламин.
Способ Е. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
В высушенную пламенем колбу под Ν2 загружали 0,57 мл (4,07 ммоль) диизопропиламина и 5,0 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждали до -78°С и добавляли 1,63 мл (4,08 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Полученную в результате смесь доводили до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. После охлаждения смеси снова до -78°С, добавляли за 10-минутный промежуток времени раствор 1,0 г (3,40 ммоль) неочищенного продукта способа В в 10 мл безводного ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли 0,28 мл (4,50 ммоль) иодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщенным раствором ΝΠ·|ί.Ί и нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 5 мин, разбавляли водой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над Мд§04, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. ЬКМЗ: 308, 310 (М+2).
Способ Ж. 4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
С продукта способа Е снимали защиту, как описано в способе Д. Неочищенный продукт очищали растиранием в порошок с гексанами и дихлорметаном с получением 250 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 205°С (с разложением). ЬКМ8: 168, 170 (М+2).
Способ З. Циклогексилметил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Продукт способа Ж (50 мг/0,298 ммоль) подвергали взаимодействию с 100 мг (0,883 ммоль) Ν-метилциклогексиламина, как описано в способе А. Реакционную смесь обрабатывали как в способе А, за исключением того, что вместо эфира использовали этилацетат. Указанное в заголовке соединение (42 мг, 58%-ный выход) было получено в виде белого твердого вещества. Т.пл. 221°С с разложением. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,15-1,25 (т, 1Н), 1,43-1,62 (т, 4Н), 1,73 (Ьгя, 1Н, 1=13,7 Гц), 1,82-1,90 (т, 4Н), 2,41 (б, 3Н, 1=0,8 Гц), 3,21 (я, 3Н), 4,63 (Ьг я, 1Н), 6,20 (я,1Н), 8,22 (я,1Н), 10,1 (Ьгя, 1Н). ЬЕМЗ: 245 (М+1).
Указанное в заголовке примера 60 соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 59.
Пример 60. 6-Метил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 217,3.
Пример 61. 6-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Способ И. 4,5-Дихлоро-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (154 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 6,0 мл безводного дихлорметана в высушенной пламенем колбе и к этой смеси за один прием добавляли Ν-хлорсукцинимид (147 мг, 1,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток растирали в порошок с
- 15 006034 водой и выделяли фильтрацией с получением 137 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества, т.пл. 224-227°С (с разложением). ЬКМ8: 188 (М+1).
Способ К. 5-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Продукт способа И (57 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в 3,0 мл трет-бутанола, к этому раствору добавляли пиперидин (90 мкл, 0,9 ммоль) и полученную в результате систему нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (4,0 мл). Раствор доводили 1 н НС1 до рН 1 и затем промывали эфиром. Водный слой отделяли и доводили 2 н ΝαΟΗ до рН 12. Этот раствор затем экстрагировали 2х15 мл дихлорметана и объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, и сушили над Мд8О4. После выпаривания растворителя получали 45 мг желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (3:1 этилацетат/гексаны) с получением 23 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл. 170 - 172°С. Ή ЯМР (400 МГц, СОСС) δ: 1,67-1,74 (т, 6Н), 3,65-3,67 (т, 4Н), 7,10 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н). ЬВМ8: 237 (М+1).
Указанные в заголовке примеров 62-63 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 61.
Пример 62. 5-Хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Октагидроиндол. Точка плавления: 193°С; ЬКМ8: 277,8.
Пример 63. 1-(5-Хлор-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)декагидрохинолин.
Декагидрохинолин. Точка плавления: 190-192°С. ЬКМ8: 291,8.
Пример 64. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Способ Л. 5-Бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (30 г/0,02 моль), растворенного в 75 мл хлороформа, добавляли 3,5 г (0,02 моль) Ν-бромсукцинамида и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 4,1 г (89%) указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц) (СЭС13) δ: 7,93 (й, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,60 (8, 1Н).
Способ М. 7-Бензолсульфонил-5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К взвеси продукта способа Л (4,1 г/0,018 моль) в ДМФ (15 мл) и охлажденной до 0°С, добавляли 1,0 г (0,025 моль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид (3,2 г/0,018 моль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли воду (15 мл) и полученное в результате твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили под вакуумом с получением 5,9 г (89%) указанного в заголовке соединения.
Способ Н. 7-Бензолсульфонил-5-бром-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Смесь 2,0 г (5,37 ммоль) продукта способа М и 1,1 г (13,4 ммоль) пиперидина в 10 мл трет-бутанола нагревали при перемешивании при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фракционировали между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Дихлорметановый слой сушили над сульфатом натрия (№28О4) и концентрировали до сухости под вакуумом с получением 2,2 г (97%) указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1,63-1,72 (т, 6Н), 3,54-3,57 (т, 4Н), 7,53 (ΐ, 2Н, 1=2,0 Гц), 7,60 (8, 1Н), 7,61 (ΐ, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,17-8,20 (т, 2Н), 8,43 (8, 1Н). ЬВМ8: 422,7, 420,7 (М+1).
Способ О. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
При перемешивании к раствору продукта способа Н (100 мг/0,237 ммоль) в 1,0 мл диоксана добавляли 32 мг (0,261 ммоль) фенилборной кислоты и 75 мг (0,356 ммоль) трехосновного фосфата калия, а затем 7 мг (0,006 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Полученную в результате смесь дегазировали азотом и перемешивали при 100°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1,0 мл метанола, а затем 50 мг №ЮН и новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате смесь затем фракционировали между дихлорметаном и водой, дихлорметановый слой сушили над Мд8О4 и концентрировали до сухости под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексаны) с получением 13 мг (20%) указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц) (СОС13) δ: 1,33-1,34 (т, 4Н), 1,43-1,44 (т, 2Н), 3,263,28 (т, 4Н), 7,12 (8, 1Н), 7,27 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,38 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,45 (й, 2Н, 1=0,8 Гц), 8,42 (8, 1Н). ЬВМ8: 279,2 (М+1).
Указанные в заголовке примеров 65-77 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 64.
Пример 65. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 331,8.
Пример 66. 5-(4-Фторфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 297.
Пример 67. 5-(4-Хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 313.
- 16 006034
Пример 68. 5-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 415,4.
Пример 69. 4-Пиперидин-1-ил-5-о-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 293,4.
Пример 70. 4-Пиперидин-1-ил-5-р-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 293,4.
Пример 71. 5-(4-Метоксифенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 309,4.
Пример 72. 4-Пиперидин-1-ил-5-(3-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 347,4.
Пример 73. 5-(3-Хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 427,8.
Пример 74. Этиловый эфир 3-(4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты.
Пиперидин. ЬКМЗ: 465,4.
Пример 75. 2-[3-(4-Пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил]пропан-2-ол.
Пиперидин. ЬКМЗ: 451,4.
Пример 76. 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)-5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
2-Метилпиперидин. ЬКМЗ: 307,2.
Пример 77. 4-Азепан-1-ил-5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Азепан. ЬКМЗ: 307,2.
Пример 78.
Способ П. 4-Пиперидин-1 -ил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-5-карбонитрил.
При перемешивании к раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбонитрила (54 мг/0,3 ммоль) (приготовленного способом То^пкепб, е1 а1., 1. Ат. СНет. Зос., 1969, 91, 2102), суспендированного в 3,0 мл трет-бутанола, добавляли пиперидин (59 мкл/0,60 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч и после охлаждения до комнатной температуры переносили в делительную воронку и разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл). Раствор экстрагировали 2х10 мл 1 н НС1, объединенные водные слои доводили 2 н раствором гидроксида калия (КОН) до рН 7 с образованием осадка, который собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под пониженным давлением с получением 29 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 209-211°С; 11 ЯМР (400 МГц) (ацетон-б6) δ: 1,72-1,74 (т, 6Н), 3,72-3,79 (т, 4Н), 8,12 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н). ЬКМЗ: 228 (М+1).
Пример 79. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Способ Р. 4-Хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
При перемешивании к раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (30 г/0,02 моль), растворенного в 80 мл хлороформа, добавляли 4,5 г (0,02 моль) Ν-иодсукцинимида и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 4,6 г (82%) указанного в заголовке соединения.
Способ С. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-5-иод-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано ранее в способе М, используя продукт способа П, с получением 5,4 г (80%) вещества. ЬКМЗ: 419,6 (М+1), 279,7.
Способ Т. 7-Бензолсульфонил-5-иод-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в способе Н, используя продукт способа С, с получением указанного в заголовке соединения. ЬКМЗ: 469 (М+1), 329,1.
Способ У. 7-Бензолсульфонил-4-пиперидин-1-ил-5-триэтилсиланилэтинил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
В высушенную пламенем колбу в атмосфере азота загружали 211 мг (0,5 ммоль) продукта способа Т, 19 мг (0,1 ммоль) иодида меди (I) и 58 мг (0,05 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. К этой смеси затем добавляли 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и 0,27 мл (1,5 ммоль) триэтилсилилацетилена в виде раствора в 1,5 мл безводного ДМФ. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли 5,0 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушили над МдЗО4 и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате неочищенный продукт затем очищали хроматографией на силикагеле (смесь 7:1 гексаны/этилацетат) с получением 194 мг (89%) указанного в заголовке соединения. ЬКМЗ 481 (М+1), 341.
Способ Ф. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
При перемешивании к раствору продукта способа У (194 мг/0,40 ммоль), растворенного в 2,0 мл безводного ТГФ, добавляли по каплям 0,4 мл (0,4 ммоль) 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем переносили в метанольный раствор (3,0 мл), содержащий 1 г КОН, новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали под вакуумом. Остаток фракционировали между водой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали водой и рассолом, сушили над МдЗО4 и кон
- 17 006034 центрировали до сухости под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексаны) с получением 72 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Т.пл. 179-181°С. 1Н ЯМР (400 МГц, С^С13) δ: 1,72 (Ьг 8, 6Н), 3,20 (8, 1Н) 3,82-3,83 (т, 4Н), 7,47 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н). БВМ8: 227(М+1).
Claims (4)
1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1 или 2;
η равняется 1 или 2,
Х представляет собой кислород, ΝΒ6 или СВ7В8;
каждый из В и О представляет собой СВ7В8;
каждый из А и Е представляет собой СВ7В8; и
В6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из В7 и В8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила;
или группы формулы где р равняется 0 или 2; и
Ζ представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NВ1В2, где каждый из В1 и В2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда η равняется по меньшей мере 1, а каждый из О и Е или из О и Х представляет собой СВ7В8, тогда соседние В7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут об разовывать группы формулы
V где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
т равняется 0 или 1;
А, В и Х представляют собой СВ7В8, где В7 и В8 такие, как определено выше; и каждый из О, I, Б и М представляет собой СВ7В8, где В7 и В8 такие, как определено выше;
или когда η равняется 1, а каждый из О и Е представляет собой СВ7В8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СВ7В8, тогда соответственные соседние В7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;
- 18 006034
О, Ί, Б и М такие, как определено выше, г равняется 0, с равняется 1; и каждый из К, Ж, Υ и 8 независимо представляет собой СК7К8, где К7 и К8 такие, как определено выше;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено, или К2 представляет собой (С6-Сщ)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом,
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила, при условии, что когда А, В или Х в формуле V определено как СК7К8, тогда К2 и/или К3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда К1 не может быть незамещенным пиперидинилом, при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, тогда К1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, тогда К1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой группу формулы
IV где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1 или 2;
η равняется 1 или 2,
Х представляет собой кислород, ΝΕ6 или СК7К8;
каждый из В и Ό представляет собой СК7К8;
каждый из А и Е независимо представляет собой СК7К8;
или когда η равняется 1, а каждый из Ό и Е представляет собой СК7К8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СК7К8, тогда соответственные соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
О, I, Б и М такие, как определено выше;
г равняется 0;
с равняется 1; и каждый из К, Ж, Υ и 8 независимо представляет собой СК7К8, где К7 и К8 такие, как определено выше.
3. Соединение по п.1, где К2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8988698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 | |
PCT/IB1999/001110 WO1999065909A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200001188A1 EA200001188A1 (ru) | 2001-06-25 |
EA006034B1 true EA006034B1 (ru) | 2005-08-25 |
Family
ID=22220084
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200001188A EA006034B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
EA200500614A EA010377B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500614A EA010377B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
Country Status (47)
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2619465C2 (ru) * | 2012-10-26 | 2017-05-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
RU2630694C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2017-09-12 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
Families Citing this family (164)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
EP1065207A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
ES2306671T3 (es) | 1999-10-07 | 2008-11-16 | Amgen Inc. | Inhibidores de triazina quinasa. |
DE19948417A1 (de) * | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
JP5512909B2 (ja) * | 2000-01-24 | 2014-06-04 | ジェンザイム・コーポレーション | Jak/stat経路阻害剤およびその使用 |
EP1875900A3 (en) * | 2000-01-24 | 2010-07-21 | Genzyme Corporation | JAK/STAT pathway inhibitors and the use thereof for the treatment of osteoarthritis |
MY145722A (en) * | 2000-04-27 | 2012-03-30 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
CN100351253C (zh) * | 2000-06-26 | 2007-11-28 | 辉瑞产品公司 | 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
US6864255B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
AP2003002929A0 (en) * | 2001-06-23 | 2003-12-31 | Aventis Pharma Inc | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
US7323469B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-01-29 | Novartis Ag | 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
US6642381B2 (en) * | 2001-12-27 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
NZ533958A (en) | 2002-01-07 | 2007-09-28 | Eisai Co Ltd | Deazapurines and uses thereof |
GB0202679D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
KR20050086784A (ko) | 2002-11-26 | 2005-08-30 | 화이자 프로덕츠 인크. | 이식 거부반응의 치료 방법 |
US7253166B2 (en) * | 2003-04-22 | 2007-08-07 | Irm Llc | 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
US7169918B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
US20050187389A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-25 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
GB0403606D0 (en) * | 2004-02-18 | 2004-03-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8076338B2 (en) | 2004-04-23 | 2011-12-13 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
CA2572314A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Christopher N. Farthing | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ack1 and lck activity |
EP1797054A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
FR2880626B1 (fr) * | 2005-01-13 | 2008-04-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation |
US7423043B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
ATE492545T1 (de) | 2005-05-13 | 2011-01-15 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer |
KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
US20070149506A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-06-28 | Arvanitis Argyrios G | Azepine inhibitors of Janus kinases |
KR20080063809A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-07-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 데아자퓨린 |
AU2015201850B2 (en) * | 2005-12-13 | 2017-03-02 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
HUE030235T2 (en) | 2005-12-13 | 2017-04-28 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
EA200801968A1 (ru) * | 2006-03-11 | 2009-02-27 | Вернэлис (Р&Д) Лтд. | Пирролопиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов hsp90 |
JP2009532475A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン |
GB0608176D0 (en) * | 2006-04-25 | 2006-06-07 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical Compounds |
US8796293B2 (en) | 2006-04-25 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
WO2008012635A2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
KR20090077914A (ko) * | 2006-09-11 | 2009-07-16 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 항증식제로서의 다작용성 소분자 |
WO2008033745A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
AR064416A1 (es) * | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
WO2008075007A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Cancer Research Technology Limited | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents |
WO2008079965A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
CA2675288A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | Condensed pyridine compound |
RU2009140319A (ru) * | 2007-04-02 | 2011-05-10 | Палау Фарма С.А. (Es) | Производные пирролпиримидина |
UA99284C2 (ru) | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ |
EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
EP2185562B1 (en) * | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
AU2008285388B2 (en) | 2007-08-08 | 2013-09-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | (7h-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -piperazines as kinase inhibitors for the treatment of cancer and inflammation |
WO2009030871A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
UY31384A1 (es) | 2007-10-11 | 2009-05-29 | Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b | |
NZ585139A (en) | 2007-11-16 | 2012-05-25 | Incyte Corp | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as jak inhibitors |
ES2602577T3 (es) | 2008-03-11 | 2017-02-21 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK |
EP2674433A1 (en) | 2008-04-21 | 2013-12-18 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | LIMK2 inhibitors, compositions comprising them and methods of their use |
CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
CA2733359C (en) | 2008-08-20 | 2014-08-05 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
DE102009005193A1 (de) * | 2009-01-20 | 2010-07-22 | Merck Patent Gmbh | Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren |
WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
US8592415B2 (en) | 2009-02-11 | 2013-11-26 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
BRPI1007737A2 (pt) | 2009-04-20 | 2015-09-01 | Auspex Pharmaceuticals Llc | "composto da fórmula estrutural i, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúbio mediano por janus quinase 3, método de preparação de um composto da fórmula estrutural ii, e método de preparação de um composto da fórmula estrutural xii" |
EA020494B1 (ru) | 2009-05-22 | 2014-11-28 | Инсайт Корпорейшн | 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ |
AR076794A1 (es) * | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2011003418A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
ES2711936T3 (es) | 2009-09-04 | 2019-05-08 | Biogen Ma Inc | Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton |
AU2010289321A1 (en) * | 2009-09-04 | 2012-04-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
WO2011044481A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
KR20120083452A (ko) * | 2009-10-15 | 2012-07-25 | 화이자 인코포레이티드 | 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 |
US9074143B2 (en) * | 2009-12-11 | 2015-07-07 | Uop Llc | Process for producing hydrocarbon fuel |
ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
BR112012019511A2 (pt) | 2010-02-05 | 2016-08-23 | Pfizer | compostos de pirrolo [2,3-d] pirimidina como inibidores de jak. |
BR112012020693B1 (pt) * | 2010-02-18 | 2020-05-12 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de ciclobutano e metilciclobutano como inibidores de janus quinase e composição que os compreende |
MX347851B (es) | 2010-03-10 | 2017-05-16 | Incyte Corp | Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1). |
EP3087972A1 (en) | 2010-05-21 | 2016-11-02 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
WO2012003829A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Leo Pharma A/S | Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
MX2013001970A (es) * | 2010-08-20 | 2013-08-09 | Hutchison Medipharma Ltd | Compuestos de pirrolopirimidina y usos de los mismos. |
CN102372717B (zh) * | 2010-08-20 | 2014-06-18 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其用途 |
WO2012022045A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
TWI401258B (zh) * | 2010-09-08 | 2013-07-11 | Hutchison Medipharma Ltd | 吡咯並嘧啶類化合物及其用途 |
EP2640725B1 (en) | 2010-11-19 | 2015-01-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
SG190839A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-07-31 | Incyte Corp | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
PL2651417T3 (pl) | 2010-12-16 | 2017-08-31 | Calchan Limited | Pochodne pirolopirymidyny hamujące ASK1 |
WO2012088682A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. | 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
EP2661436B1 (en) * | 2011-01-07 | 2016-04-13 | Leo Pharma A/S | Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
DE102011008352A1 (de) * | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
US9139590B2 (en) | 2011-02-04 | 2015-09-22 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
KR102024948B1 (ko) | 2011-02-18 | 2019-11-04 | 노파르티스 파르마 아게 | mTOR/JAK 저해제 병용 요법 |
EP2688890B1 (en) | 2011-03-22 | 2017-08-30 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
SG193505A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-30 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
AU2012275637B2 (en) * | 2011-06-29 | 2016-05-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
CA2841111A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel pyrrolo pyrimidine derivatives |
WO2013023119A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
CN104185420B (zh) | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
WO2013079964A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
WO2013085802A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
AP3902A (en) * | 2012-06-29 | 2016-11-17 | Pfizer | Novel 4-(substituted-amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
EP2892534B8 (en) * | 2012-09-06 | 2021-09-15 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP2015529242A (ja) | 2012-09-21 | 2015-10-05 | アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドAdvinus Therapeutics Limited | 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途 |
CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
KR20220162825A (ko) | 2012-11-15 | 2022-12-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 룩솔리티니브의 서방성 제형 |
ME02904B (me) | 2013-02-22 | 2018-04-20 | Pfizer | DERIVATI PIROLO[2,3 -d]PIRIMIDINA KAO INHIBITORI JANUS KINAZA (JAK) |
AU2014225938B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-07-19 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a JAK inhibitor |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
KR20160045081A (ko) | 2013-08-07 | 2016-04-26 | 인사이트 코포레이션 | Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 |
MD4649C1 (ru) | 2013-12-05 | 2020-04-30 | Pfizer Inc. | Пирроло[2,3-d]пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиразинил и пирроло[2,3-d]пиридинил акриламиды |
JP6487921B2 (ja) | 2013-12-17 | 2019-03-20 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規の3,4−二置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび4,5−二置換−7H−ピロロ[2,3−c]ピリダジン |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
EP3180344B1 (en) | 2014-08-12 | 2019-09-18 | Pfizer Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
USRE49687E1 (en) | 2014-09-09 | 2023-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
CN105524067A (zh) * | 2014-09-28 | 2016-04-27 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 |
WO2016178110A1 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof |
WO2016197027A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
PL3330271T3 (pl) * | 2015-07-31 | 2022-12-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Związek pirolo[2,3-d]pirymidyny lub jego sól |
KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
MX2018003215A (es) | 2015-09-14 | 2018-06-08 | Pfizer | Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2. |
US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
CN107098908B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
HRP20230537T1 (hr) | 2016-03-16 | 2023-08-04 | Kura Oncology, Inc. | Supstituirani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori za menin-mll i postupci za uporabu |
JP7000333B2 (ja) | 2016-03-16 | 2022-02-10 | クラ オンコロジー,インク. | メニン-mllの架橋された二環式阻害剤及びその使用方法 |
CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
CN107513069A (zh) * | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 |
AU2017298035B2 (en) | 2016-07-21 | 2021-10-28 | Biogen Ma Inc. | Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US10316038B2 (en) | 2017-01-25 | 2019-06-11 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors for treating inflammation and cancer |
JP7101176B2 (ja) * | 2017-02-03 | 2022-07-14 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 新規JAKキナーゼ阻害剤としての5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸誘導体 |
EP3601249A4 (en) | 2017-03-24 | 2020-12-16 | Kura Oncology, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA |
CN108794480A (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 天津药物研究院有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途 |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
AU2018360059B2 (en) | 2017-11-03 | 2023-07-13 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same |
WO2019090143A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
TWI797242B (zh) | 2018-01-30 | 2023-04-01 | 美商英塞特公司 | 製備jak抑制劑之方法及中間物 |
MX2022012285A (es) | 2018-03-30 | 2023-08-15 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
CA3109192A1 (en) | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine itk inhibitors |
GB201818750D0 (en) * | 2018-11-16 | 2019-01-02 | Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Lox inhibitors |
CN109394768B (zh) * | 2018-12-10 | 2019-08-23 | 牡丹江医学院 | 一种治疗湿疹的药物及其制备方法 |
EP3946606A1 (en) * | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
BR112021021477A2 (pt) | 2019-05-02 | 2021-12-21 | Aclaris Therapeutics Inc | Composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak em um indivíduo necessitando do mesmo |
WO2020232247A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
JP2023502742A (ja) | 2019-11-22 | 2023-01-25 | インサイト コーポレーション | Alk2阻害剤及びjak2阻害剤を含む併用療法 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2023055731A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3037980A (en) | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
GB915304A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
JP2983254B2 (ja) | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔2,3―d〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
CZ236494A3 (en) * | 1992-04-03 | 1994-12-15 | Upjohn Co | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
ATE159257T1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
ES2203642T3 (es) * | 1995-06-07 | 2004-04-16 | Pfizer Inc. | Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados. |
PL324486A1 (en) | 1995-07-05 | 1998-05-25 | Du Pont | Fungicidal pyrimidinones |
JP4146514B2 (ja) * | 1995-07-06 | 2008-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピロロピリミジン類およびその製造方法 |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
US5965563A (en) | 1995-11-14 | 1999-10-12 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Aryl and heteroaryl purine compounds |
JP4275733B2 (ja) * | 1996-01-23 | 2009-06-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピロロピリミジンおよびその製造法 |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
WO1997032879A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-12 | Novartis Ag | 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
ES2191187T3 (es) | 1996-07-13 | 2003-09-01 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa. |
WO1998007726A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
CA2272705C (en) * | 1996-11-27 | 2003-03-18 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
ES2301194T3 (es) | 1997-02-05 | 2008-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular. |
AU6568398A (en) | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
JP2002510687A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ |
WO1999061428A1 (en) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
AU3951899A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
EP1091739A1 (en) | 1998-06-30 | 2001-04-18 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
US6313129B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-11-06 | Hughes Institute | Therapeutic compounds |
NZ510588A (en) | 1998-09-18 | 2003-08-29 | Abbott Gmbh & Co | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
US6664252B2 (en) * | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
CN100351253C (zh) | 2000-06-26 | 2007-11-28 | 辉瑞产品公司 | 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
US6673802B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6680324B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
KR20040006555A (ko) | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
-
1999
- 1999-05-26 PA PA19998474101A patent/PA8474101A1/es unknown
- 1999-05-27 HN HN1999000083A patent/HN1999000083A/es unknown
- 1999-06-14 TW TW088109933A patent/TW542834B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 TR TR2000/03720T patent/TR200003720T2/xx unknown
- 1999-06-14 CA CA002335186A patent/CA2335186C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 YU YU79700A patent/YU79700A/sh unknown
- 1999-06-14 EP EP99923800A patent/EP1087971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 IL IL13959899A patent/IL139598A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-14 NZ NZ508034A patent/NZ508034A/en unknown
- 1999-06-14 HU HU0103472A patent/HUP0103472A3/hu unknown
- 1999-06-14 SI SI9930604T patent/SI1087971T1/xx unknown
- 1999-06-14 PT PT99923800T patent/PT1087971E/pt unknown
- 1999-06-14 PL PL345118A patent/PL198639B1/pl unknown
- 1999-06-14 SK SK1899-2000A patent/SK286685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 EA EA200001188A patent/EA006034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 DK DK99923800T patent/DK1087971T3/da active
- 1999-06-14 JP JP2000554734A patent/JP3497823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 CN CN99807519A patent/CN1125070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 ES ES99923800T patent/ES2223172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 EA EA200500614A patent/EA010377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 WO PCT/IB1999/001110 patent/WO1999065909A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-14 CZ CZ20004726A patent/CZ20004726A3/cs unknown
- 1999-06-14 UA UA2000127301A patent/UA63013C2/uk unknown
- 1999-06-14 OA OA1200000348A patent/OA11571A/en unknown
- 1999-06-14 AT AT99923800T patent/ATE270673T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 DE DE69918552T patent/DE69918552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 BR BR9912171-9A patent/BR9912171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 AU AU40545/99A patent/AU758427B2/en not_active Ceased
- 1999-06-14 KR KR10-2000-7014403A patent/KR100452054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDW20002642A patent/ID27595A/id unknown
- 1999-06-16 MA MA25629A patent/MA26653A1/fr unknown
- 1999-06-16 EG EG72599A patent/EG23758A/xx active
- 1999-06-16 TN TNTNSN99125A patent/TNSN99125A1/fr unknown
- 1999-06-16 PE PE1999000530A patent/PE20000639A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-17 US US09/335,030 patent/US6635762B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-17 AP APAP/P/1999/001583A patent/AP1157A/en active
- 1999-06-17 AR ARP990102915A patent/AR016498A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-17 ZA ZA9904003A patent/ZA994003B/xx unknown
- 1999-06-17 MY MYPI99002503A patent/MY125802A/en unknown
- 1999-06-18 CO CO99038335A patent/CO5320601A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 GT GT199900091A patent/GT199900091A/es unknown
- 1999-06-28 SA SA99200285A patent/SA99200285B1/ar unknown
-
2000
- 2000-11-09 IL IL139598A patent/IL139598A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 IS IS5722A patent/IS2461B/is unknown
- 2000-11-21 IS IS5721A patent/IS2395B/is unknown
- 2000-12-18 NO NO20006454A patent/NO318786B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 HR HR20000886A patent/HRP20000886B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105122A patent/BG65063B1/bg unknown
- 2001-11-06 HK HK01107740A patent/HK1036800A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-13 US US10/640,079 patent/US7569569B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-13 NO NO20050201A patent/NO20050201L/no unknown
-
2007
- 2007-07-02 GE GEAP200710158A patent/GEP20084336B/en unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2630694C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2017-09-12 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
RU2619465C2 (ru) * | 2012-10-26 | 2017-05-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA006034B1 (ru) | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
RU2309147C2 (ru) | Производные 3-аминопиперидина и способы их получения | |
AU2017200886B2 (en) | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone | |
US8431695B2 (en) | Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamines IGF-1R kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases | |
US20090042856A1 (en) | Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain | |
EA012666B1 (ru) | Оптическое разделение (1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламина и его применение для получения производных пирроло 2,3-пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
WO2002004402A1 (fr) | Derives d'ester | |
JP2022550640A (ja) | Kv1.3カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素環式化合物 | |
JP2023552838A (ja) | 喘息の治療のためのirak4阻害剤としてのn-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-1-シクロヘキシル-2h-インダゾール-5-カルボキサミド及びn-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-1-シクロヘキシル-2h-インダゾール-5-カルボキサミド誘導体 | |
MXPA00012853A (en) | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |