CN1125070C - 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物及其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)化合物，其中R1、R2和R3如式中所定义，该化合物是蛋白质酪氨酸激酶如杰纳斯激酶3的抑制剂，本身作为免疫抑制剂，可用于器官移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病的治疗。

Description

吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物及其组合物和用途
发明背景
本发明涉及吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，它们是蛋白质酪氨酸激酶如杰纳斯激酶3(Janus Kinase 3)(以下也称之为JAK3)的抑制剂，本身作为免疫抑制剂，可用于器官移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制的适应征的治疗。
本发明也涉及在哺乳动物、尤其是人的上述适应征治疗中使用该化合物的方法，及可用于该方法的药物组合物。
JAK3是杰纳斯族蛋白质酪氨酸激酶的一种。该族中的其他种类是被基本上所有的组织表达的，不过JAK3的表达仅限于造血细胞。这与它在信号中的本质作用是一致的，该作用是经IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的受体，通过JAK3与这些多链受体共用γ链的非共价缔合作用而实现的。一致认为，XSCID患者人群的JAK3蛋白质水平严重降低，或者共用γ链存在基因缺陷，提示了免疫抑制作用应当是由经JAK3途径阻滞信号而产生的。动物研究表明，JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中扮演关键角色，而且JAK3是维持T细胞功能的基本要求。通过这种新颖的机理调制免疫活性，证实在T细胞增殖紊乱的治疗中是有用的，例如移植物排斥和自体免疫疾病。
发明概述
本发明涉及下式化合物
Figure C9980751900061
或其药学上可接受的盐，其中
R1是下式基团
其中虚线代表任选的双键；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
X、B和D各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2；
A和E各自是CR7R8；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或R14(C2-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基(piperazino)、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基芳基、((C1-C6)烷基)2氨基酰基或(C1-C6)酰基哌啶基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、(C1-C6)烷基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基酰基、((C1-C6)烷基)2氨基酰基、氨基酰基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；或下式基团
其中p是0、1、2或3；
Z是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5是羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰、(C6-C10)芳基亚磺酰、(C1-C6)烷基次硫酰(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基次硫酰、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或吡咯烷基；R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基；
或者当n至少是1，D和E、或D和X各自是CR7R8时，相邻的R7基团可以与它们所连接的碳一起形成下式基团
Figure C9980751900092
或
其中虚线代表任选的双键；
a是0、1或2；
m、A、B和X是如上所定义的；
G、J、L和M各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0 1或2，R6、R7和R8是如上所定义的；
或者当n是1，D和E各自是CR7R8，m是1时，A和B各自是CR7R8，各相邻的R7基团可以与它们所连接的碳一起形成下式基团
其中虚线代表任选的双键；
a、G、J、L和M是如上所定义的；
r是0或1；
c是0、1或2；
R、W、Y和S各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2，R6、R7和R8是如上所定义的；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤代、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一至三个选自卤代、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地是(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰、(C6-C10)芳基亚磺酰、(C1-C6)烷基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选地被一至三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
其条件是当式V或VI中的A、B或X被定义为NR6或CR7R8时，R2和/或R3必须是卤代；
其条件是当R2和R3各自独立地是氢或(C1-C6)烷基时，R1不能是未取代的哌啶基；
其条件是当R2和R3各自是氢时，R1不能是未取代的吗啉基或吡咯烷基；
其条件是当R2和R3各自是氢时，R1不能是哌嗪基；
其条件是式IV、V、VI或XIII基团在相邻的位置不含有两个或多个氧、硫或它们的组合。
本发明也涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明也涉及式I的碱加成盐。可用作制备酸性式I化合物的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与该化合物形成无毒的碱盐的那些。该无毒的碱盐包括但不限于从药学上可接受的阳离子衍生的那些，例如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))和低级链烷醇铵及其他药学上可接受的有机胺的碱盐。
本文所用的术语“烷基”除非另有指定，包括饱和的一价烃基，具有直链、支链或环状部分或它们的组合。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中的“烷基”是如上所定义的。
本文所用的术语“卤代”除非另有指定，包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明化合物可以含有双键。当存在这样的键时，本发明化合物以顺式和反式构型及它们的混合物存在。
除非另有指定，本文所称烷基和链烯基以及本文所称其他基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或者是直链或支链的，并且含有环状部分。除非另有指定，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C3-C10)环烷基指含有零至两个不饱和度的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯、环庚基、环庚烯基、双环[3.2.1]辛烷、降冰片基等。
本文所用的(C2-C9)杂环烷基指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、色满基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳或sp3杂化的氮杂原子连接的。
本文所用的(C2-C9)杂芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-.二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳原子或sp3杂化的氮杂原子连接的。
本文所用的(C6-C10)芳基指苯基或萘基。
式I化合物可以以药学上可接受的剂型给药，单独或者联合一种或多种另外的调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(例如Sandimmune或Neoral)、雷怕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米物、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(例如Cellcept)、硫唑嘌呤(例如Imuran)、daclizumab(例如Zenapax)、OKT3(例如Orthoclone)、抗胸腺细胞丙种球蛋白、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎的甾类(例如泼尼松龙或地塞米松)。按照标准药学实践，这些试剂可以作为同一剂型或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照相同或不同的给药方案给药。
本发明化合物包括式I化合物的所有构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，以及这些异构体的外消旋混合物、非对映混合物和其他混合物。本发明也包括式I化合物的所有旋转异构体以及scelemic混合物。
优选的式I化合物包括其中R1是下式基团的那些
Figure C9980751900141
其中虚线代表任选的双键；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
X、B和D各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2；
A和E各自独立地是CR7R8或NR6；
或者当n是1，D和E各自是CR7R8，m是1时，A和B各自是CR7R8，各相邻的R7基团可以与它们所连接的碳一起形成下式基团
Figure C9980751900142
其中虚线代表任选的双键；
a、G、J、L和M是如上所定义的；
r是0或1；
c是0、1或2；
R、W、Y和S各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2，R6、R7和R8是如上所定义的。
其他优选的式I化合物包括其中R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、(C5-C9)杂芳基或(C6-C10)芳基的那些。
具体优选的式I化合物包括如下：
5-氟-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-哌啶-1-基-5-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-{3-乙基-4-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环戊基}-丙-2-醇；
2-{3-乙基-4-[(2-羟基-乙基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环戊基}-丙-2-醇；
N，N-二甲基-N’-[3-(4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苄基]-乙烷-1，2-二胺；
2-[1-(5-间甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇；
5-(3-异丙基-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-(2-甲基-哌啶-4-基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-氯-4-(八氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-哌啶-1-基-5-间甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；和
4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
本发明也涉及药物组合物，用于(a)治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，或(b)抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类疾病或症状有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及药物组合物，用于(a)治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，或(b)抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类疾病或症状有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂组合，和药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及用于在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的方法：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及用于在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的方法：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给药。
发明的详细说明
下列反应方案阐述本发明化合物的制备方法。除非另有指定，反应方案和随后讨论中的R1、R2、R3和R9是如上所定义的。
方案1
Figure C9980751900171
方案2方案3
Figure C9980751900191
方案4
Figure C9980751900201
在方案1的反应1中，式XVII的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为其中R是苯磺酰或苄基的对应的式XVI化合物，方法是在一种碱的存在下，例如氢化钠或碳酸钾，在一种极性非质子传递溶剂中，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，用苯磺酰氯、苄基氯或苄基溴处理XVII。将反应混合物在约0℃至约70℃之间的温度、优选约30℃下搅拌约1小时至约3小时、优选约2小时。
在方案1的反应2中，式XVI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，方法是使XVI与一种式R1H化合物偶合。反应是在一种醇溶剂、例如叔丁醇、甲醇或乙醇，或其他高沸点有机溶剂、例如二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷或1，2-二氯乙烷中，在约60℃至约120℃之间的温度、优选约80℃下进行的。典型的反应时间是在约2小时至约48小时之间，优选约16小时。
在方案1的反应3中，从其中R是苯磺酰的式XV化合物中除去保护基团，得到对应的式I化合物，方法是在一种醇溶剂、例如甲醇或乙醇，或混合溶剂、例如乙醇/四氢呋喃或乙醇/水中，用一种强碱处理XV，例如氢氧化钠或氢氧化钾。反应在室温下进行约15分钟至约1小时、优选30分钟。从其中R是苄基的式XV化合物中除去保护基团的方法是在氨中，在约-78℃温度下，用钠处理XV约15分钟至约1小时。
在方案2的反应1中，其中R是氢或苯磺酸酯的式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为其中Y是氯、溴或碘的式XX的4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，方法是使XXI与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应。将反应混合物在氯仿中加热至回流约1小时至约3小时、优选约1小时。或者，在方案2的反应1中，其中R是氢的式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶转化为其中Y是硝基的对应的式XX的4-氯-5-硝基吡咯并[2，3-d]嘧啶，方法是使XXI与硝酸在硫酸中、在约-10℃至约10℃的温度、优选约0℃下反应约5分钟至约15分钟、优选约10分钟。其中Y是硝基的式XXI化合物转化为其中Y是氨基的对应的式XX的4-氯-5-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶，方法是使XXI在本领域技术人员已知的各种条件下反应，例如钯的氢解或氯化锡(IV)和盐酸。
在方案2的反应2中，其中R是氢的式XX的4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为其中R2是(C1-C6)烷基或苄基的对应的式XIX化合物，方法是在约-78℃温度下用正丁基锂处理XX，然后使所生成的双阴离子中间体与烷基卤或苄基卤在约-78℃至室温之间的温度、优选室温下反应。或者，使所生成的双阴离子与分子氧反应，生成其中R2是羟基的对应的式XIX的4-氯-5-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。其中Y是溴或碘且R是苯磺酸酯的式XX化合物转化为其中R2是(C6-C12)芳基或乙烯基的式XIX化合物，方法是在约-78℃温度下用正丁基锂处理XXX，然后在约-78℃温度下加入氯化锌。然后使所生成的对应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘在催化量的钯的存在下反应。将反应混合物在约50℃至约80℃之间的温度、优选约70℃下搅拌约1小时至约3小时、优选约1小时。
在方案2的反应3中，式XIX化合物转化为对应的式XVI化合物，方法是在约-78℃温度下，在一种极性非质子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃，用正丁基锂、二异丙氨化锂或氢化钠处理XIX。使所生成的阴离子中间体进一步与(a)烷基卤或苄基卤反应，温度在约-78℃至室温之间、优选为-78℃，此时R3是烷基或苄基；与(b)醛或酮反应，温度在约-78℃至室温之间、优选为-78℃，此时R3是烷氧基；与(c)氯化锌反应，温度在约-78℃至室温之间、优选为-78℃，然后使所生成的对应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘在催化量的钯的存在下反应。将所得反应混合物在约50℃至约80℃之间的温度、优选约70℃下搅拌约1小时至约3小时、优选约1小时。或者，使所生成的阴离子与分子氧反应，生成其中R3是羟基的对应的式XVI的4-氯-6-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
在方案3的反应1中，式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XXII化合物，方法按照上述方案2的反应3操作进行。
在方案3的反应2中，式XXII化合物转化为对应的式XVI化合物，方法按照上述方案3的反应1和2操作进行。
在方案4的反应1中，式XX的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XXIV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，方法按照上述方案1的反应2操作进行。
在方案4的反应2中，其中R是苯磺酸酯且Z是溴或碘的式XXIV的4-氨基-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XXIII化合物，方法是使XXIV与(a)芳基硼酸反应，此时R2是芳基，反应条件是在一种非质子传递溶剂中、例如四氢呋喃或二噁烷，在催化量的钯(O)的存在下，在约50℃至约100℃之间的温度、优选约70℃下反应约2小时至约48小时、优选约12小时；与(b)炔烃反应，此时R2是炔基，反应条件是在催化量的碘化铜(I)和钯(O)的存在下，在一种极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在室温下反应约1小时至约5小时、优选约3小时；(c)烯烃或苯乙烯，此时R2是乙烯基或苯乙烯基，反应条件是在催化量的钯的存在下，在二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在约80℃至约100℃之间的温度、优选约100℃下反应约2小时至约48小时、优选约48小时。
在方案4的反应3中，式XXIII化合物转化为对应的式XV化合物，方法按照上述方案2的反应3操作进行。
性质上是碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管这样的盐对动物给药来说必须是药学上可接受的，不过，最初从反应混合物中分离到本发明化合物的药学上不可接受的盐，然后将后者通过碱性试剂的处理简单地转化为游离碱化合物，随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐，这在实践中也通常是可取的。本发明的碱化合物的酸加成盐是易于制备的，方法是将该碱化合物用基本上等量的选定的无机或有机酸在一种水性溶剂介质或一种适合的有机溶剂中处理，例如甲醇或乙醇。小心地蒸发溶剂之后，易于得到所需的固体盐。所需的酸盐也可以从游离碱在一种有机溶剂中的溶液中沉淀出来，方法是向该溶液中加入一种适当的无机或有机酸。
性质上是酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属的盐，特别是钠和钾的盐。这些盐都是通过常规工艺制备的。作为试剂用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括从钠、钾、钙和镁等药学上可接受的阳离子衍生的那些。这些盐是能够易于制备的，方法是将对应的酸性化合物用一种含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，优选在减压条件下。或者，它们也可以是这样制备的，将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属烷氧化物一起混合，然后以前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两种情况下，都优选使用化学计算量的试剂，以确保反应完全和所需终产物的收率最高。
利用一种或多种药学上可接受的载体，可以按常规方法将本发明化合物配制成制剂。因此，本发明的活性化合物可以配制成用于口服、颊部、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或适合于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的活性化合物也可以配制成缓释剂型。
对口服给药来说，药物组合物例如可以采取片剂或胶囊剂的形式，它们是按常规方法用药学上可接受的赋形剂制备的，例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂例如可以采取溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或者它们可以是干燥产品的形式，使用前与水或其他适合的载体再生。这样的液体制剂可以按常规方法用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对颊部给药来说，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按常规方法配制。
本发明的活性化合物可以配制成通过注射用于肠胃外给药的剂型，包括使用常规的导管插入工艺或输入。注射剂可以是单位剂型，例如在安瓿或多剂容器中，并加入一种防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等剂型，并且可以含有用于配制的试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，使用前与一种适合的载体再生，例如无菌的、不含热原的水。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
对鼻内给药或通过吸入给药来说，本发明的活性化合物适宜以溶液或悬浮液的形式，通过患者的挤压或泵压，从泵式喷雾容器中释放出来，或者利用一种适合的助推剂，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体，以气雾剂的形式从压力容器或喷雾器中喷出。在压力气雾剂的情况下，剂量单位可以通过计量释放的阀门加以确定。压力容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以含有本发明化合物与一种适合的粉末基质的粉末混合物，基质例如乳糖或淀粉。
本发明的活性化合物对普通成人口服、肠胃外或颊部给药在用于上述症状(例如哮喘)的治疗时，建议剂量为0.1至1000mg活性成分/单位剂量，例如可以每天分1至4次给药。
用于治疗普通成人上述症状(例如类风湿性关节炎)的气雾剂优选是这样安排的，使气雾剂的每次剂量或“喷出量”含有20μg至1000μg本发明化合物。气雾剂的总每日剂量在0.1mg至1000mg范围内。每日给药可以分若干次，例如2、3、4或8次，每次例如1、2或3剂。
式I化合物可以以药学上可接受的剂型给药，单独或者联合一种或多种另外的调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(例如Sandimmune或Neoral)、雷怕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米物、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(例如Cellcept)、硫唑嘌呤(例如Imuran)、daclizumab(例如Zenapax)、OKT3(例如Orthoclone)、抗胸腺细胞丙种球蛋白、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎的甾类(例如泼尼松龙或地塞米松)。按照标准药学实践，这些试剂可以作为同一剂型或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照相同或不同的给药方案给药。
FK-506(他克莫司)的口服给药量是0.10-0.15mg/kg体重，术后的前48小时内每12小时一次。剂量是通过血清他克莫司沟槽水平加以监测的。
环孢菌素A(Sandimmune的口服或静脉内制剂，或Neoral的口服液或胶囊)的口服给药量是5mg/kg体重，术后48小时内每12小时一次。剂量是通过血液环孢菌素A沟槽水平加以监测的。
活性试剂可以按照本领域普通技术人员熟知的方法配制成缓释剂型。这样的制剂的实例可以在美国专利3538214、4060598、4173626、3119742和3492397中找到。
下列体外测定试验显示了式I化合物或其药学上可接受的盐抑制杰纳斯激酶3的能力，从而证明了它们治疗以杰纳斯激酶3为特征的疾病或症状的有效性。
生物学测定
JAK3(JH1：GST)酶测定
JAK3激酶测定利用在感染杆状病毒的SF9细胞内表达的蛋白质(GST与人JAK3催化域的融合蛋白)，该蛋白质用谷胱甘肽-琼脂糖的亲合色谱法纯化。反应底物是聚-谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma#P0275)，在37℃下将其涂在Nunc Maxi Sorp板上过夜，浓度为100μg/ml。第二天早晨，将板子洗涤三次，向含有100μl激酶缓冲液(50mM HEPES，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2+0.2μM ATP+1mM原钒酸钠)的小孔内加入JAK3。反应在室温下进行30分钟，板子再洗涤三次。给定孔内的磷酸化酪氨酸水平用标准ELISA测定法定量测定，该方法利用一种抗磷酸酪氨酸抗体(ICN PY20，#69-151-1)。
用于JAK3激酶抑制剂的DND 39/IL-4细胞测定
DND 39/IL-4细胞测定用来发现JAK3激酶活性的抑制剂，它将是免疫抑制和/或变态反应的主要候选。该测定使用被称为DND39的B-细胞系，它具有由稳定整合在染色体之一内的种系IgE启动子驱动的荧光素酶基因。当这些细胞用IL-4刺激时，与IL-4受体有关的激酶JAK3磷酸化信号转导蛋白STAT6。STAT6然后与种系IgE启动子结合，启动荧光素酶基因的转录作用。利用Promega荧光素酶测定试剂系统测量这些细胞的溶胞产物中的荧光素酶。
注：DND39细胞是在RPMI 1640中生长的，该培养基补充有10％热灭活的FCS、2mM L-谷氨酰胺和100单位/ml Pen./Strep.。使细胞维持在1×105至1×106个/ml。在星期五分裂至1×105个的细胞将在星期一达到1×106个。然后在该周内分裂1∶2，根据需要在烧瓶内保持200ml。
在96孔Vee底板(Nunc)中，将3×105个DND39细胞置于100μl RPMI1640中，该培养基补充有1％热灭活的FCS、2mM L-谷氨酰胺和100单位/ml Pen/Strep。将化合物连续用DMSO以1∶2稀释，从4mM稀释至1.9μM。在96孔聚丙烯板中，每次稀释后改变顶端。然后在96管试管架上，向500μl RPMI/1％血清中加入各5μl稀释液。向细胞中加入125μl化合物稀释液，在37℃、5％CO2下培养一小时。一小时后，向细胞中加入25μl 25ng/ml IL-4，混合。IL-4的最终浓度为2.5ng/ml，化合物的最终浓度为20μM至156nM。然后将细胞培养过夜16-18小时。然后将板子在台式离心机上以2500-3000RPM离心5分钟。小心地除去培养物上清液，方法是用8孔歧管吸引。向颗粒化细胞中加入含有钙和镁的100μl PBS。将细胞再次悬浮在PBS中，转移至Packard whiteOptiPlate中。向OptiPlate孔中加入100μl Packard’s LucLite试剂。
下列实施例阐述本发明化合物的制备方法，但是不限于这些细节。熔点是未经校正的。NMR数据以每百万的份数(δ)报道，并参照来自样本溶剂(除非另有指定，均为氘代氯仿)的氘锁信号。商品试剂使用时无需进一步纯化。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。低分辨质谱(LRMS)是在惠普5989上记录的，并使用化学电离法(铵)，或者是在Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离法(APCI)平台上记录的，并使用含有0.1％甲酸作为电离剂的乙腈/水50/50混合物。室温或环境温度指20-25℃。
实施例1
环己基-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
方法A
环己基-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
将200mg(1.30mmol)4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照Davoll《美国化学会会志》(1960)，82，131的方法制备)、方法A产物(589mg/5.21mmol)与3ml叔丁醇的混合物在100℃密封试管内搅拌24小时。将反应混合物加入到水中，用1N盐酸(含水)酸化至pH1，用二乙醚(乙醚)洗涤两次，用1N氢氧化钠(NaOH)碱化至pH14。所得沉淀过滤，在真空中干燥，得到263mg(88％)标题化合物，mp 177-180℃。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.11-1.22(m，1H)，1.43-1.63(m，4H)，1.73(br d，1H，J＝13.3Hz)，1.83-1.90(m，4 H)，3.23(s，3H)，4.69(br，1H)，6.53(d，1H，J＝3.5Hz)，7.03(d，1H，J＝3.5Hz)，8.30(s，1H)，10.6(br，1H).LRMS：231(M+1).
实施例2-51的标题化合物是按照类似于实施例1所述的方法制备的。
实施例2
9-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑
实施例3
4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2，6-二甲基吗啉。LRMS：233.3
实施例4
4-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-吗啉。LRMS：205
实施例5
4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2，5-二甲基吡咯烷。熔点：227-229℃；LRMS：216.3
实施例6
4-(4-苄基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-苄基哌啶。熔点：188-190℃；LRMS：292.4
实施例7
4-苯基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇
4-苯基哌啶-4-醇。熔点：201-202℃；LRMS：294.4
实施例8
1-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
哌啶-4-基-1，3-二氢苯并咪唑。熔点：182-184℃；LRMS：334.4
实施例9
1-苯基-8-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。熔点：232-234℃。
实施例10
4-(3-甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3-甲基哌啶。熔点：176-178℃；LRMS：217.1
实施例11
4-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3，5-二甲基哌啶。熔点：258-260℃；LRMS：231
实施例12
4-(2-甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2-甲基哌啶。熔点：144-146℃；LRMS：217.1
实施例13
4-(2-乙基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2-乙基哌啶。熔点：112-114℃；LRMS：231
实施例14
[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]-甲醇
哌啶-2-基-甲醇。熔点：135-136℃；LRMS：232.9
实施例15
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺
哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LRMS：302.1
实施例16
2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基]-乙醇
哌啶-2-基-乙醇。熔点：139-140℃
实施例17
4-azocan-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
azapane。熔点：225-226℃；LRMS：231.3
实施例18
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸酰胺
哌啶-3-羧酸酰胺。熔点：283-285℃
实施例19
二甲基-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-胺
二甲基吡咯烷-3-基-胺。熔点：210-212℃；LRMS：232.2
实施例20
N-乙基-N-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
N-乙基吡咯烷-3-基-乙酰胺。熔点：197-199℃；LRMS：274.3
实施例21
4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2-甲氧基甲基吡咯烷。熔点：134-135℃；LRMS：233.2
实施例22
[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇
吡咯烷-2-基-甲醇。熔点：188-189℃；LRMS：219.3
实施例23
N-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
吡咯烷-3-基-乙酰胺。熔点：260-261℃；LRMS：246.3
实施例24
4-(2-丙基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
丙基哌啶。熔点：106-107℃；LRMS：245.3
实施例25
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-甲基哌嗪。熔点：141-142℃
实施例26
4-哌嗪-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌嗪。熔点：164-166℃
实施例27
4-azepan-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
azapane。熔点：210℃；LRMS：217.3
实施例28
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇
吡咯烷-3-醇。熔点：220-225℃；LRMS：205.2
实施例29
[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-甲醇
哌啶-3-基-甲醇。熔点：161.5-163.5℃；LRMS：234.3
实施例30
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸乙酯
哌啶-4-羧酸乙酯。熔点：139-141℃；LRMS：275.3
实施例31
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯
哌啶-3-羧酸乙酯。熔点：139.5-141.5℃；LRMS：275.3
实施例32
2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇
哌啶-4-基-乙醇。熔点：129-131℃；LRMS：265.3
实施例33
4-(4-苯基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-苯基哌啶。熔点：195℃；LRMS：279
实施例34
4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-三氟甲基哌啶。熔点：198℃；LRMS：271
实施例35
4-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
4-(3-苯基丙基)哌啶。熔点：134℃；LRMS：321
实施例36
4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3，3-二甲基哌啶。熔点：204℃；LRMS：231
实施例37
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸
哌啶-3-羧酸。熔点：159-160℃；LRMS：307.3
实施例38
1-甲基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1]癸烷
1-甲基-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1]癸烷。熔点：251-252℃；LRMS：271.3
实施例39
1-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-十氢-喹啉
十氢喹啉。熔点：190-192℃；LRMS：291.8
实施例40
3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-丙酸乙酯
哌啶-3-基-丙酸乙酯。熔点：101-103℃；LRMS：303.4
实施例41
3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-丙酸
哌啶-3-基-丙酸。熔点：217-219℃；LRMS：275.3
实施例42
1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-醇
哌啶-3-醇。熔点：152-154℃；LRMS：219.3
实施例43
3-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-丙酰胺
哌啶-3-基-丙酰胺。熔点：212-214℃；LRMS：274.3
实施例44
4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2，6-二甲基哌啶。LRMS：231
实施例45
2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-丙-2-醇
哌啶-3-基-丙-2-醇。熔点：182.8-183.6℃；LRMS：261
实施例46
2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-丙-2-醇
哌啶-4-基-丙-2-醇。熔点：170.1-171.3℃；LRMS：261
实施例47
4-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇
4-甲基哌啶-4-醇。熔点：163.8-165.1℃；LRMS：233.1
实施例48
3-甲基-8-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇
3-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇。熔点：142.1-143.8℃；LRMS：259.1
实施例49
2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇
吡咯烷-2-基-丙-2-醇。熔点：173℃(分解)；LRMS：247.1
实施例50
3-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇
3-甲基吡咯烷-3-醇。LRMS：219
实施例51
4-吡唑-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
吡唑。LRMS：186.2
实施例52
环己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己基甲胺
方法B
7-苯磺酰-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内，向30ml二甲基甲酰胺(DMF)中加入矿物油中的780mg 60％氢化钠(19.5mmol)，所得混合物冷却至0℃。历经5分钟缓慢加入2.0g(13.0mmol)4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的10ml DMF溶液。反应物搅拌10分钟，此时氢(H2)的产生停止。加入苯磺酰氯(1.7ml/13.Ommol)，反应物加热至室温，搅拌1小时。加入水，所得沉淀过滤，在真空中干燥，得到3.4g(89％)标题化合物，为结晶性固体，mp163-l67℃。
方法C
7-苯磺酰-4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内，将0.53ml(3.79mmol)二异丙胺溶于5ml四氢呋喃(THF)，将该溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂(3.75mmol，2.5M己烷溶液)，所得混合物加热至0℃，继续搅拌10分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，历经10分钟向该混合物中加入1.0g(3.40mmol)方法B产物的10ml THF溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，此时加入8.2ml(4.10mmol)0.5M氯化锌的THF溶液，反应混合物加热至室温，搅拌1小时。加入碘苯(0.46ml/4.11mmol)和197mg四(三苯膦)钯的2ml THF悬浮液。所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，在二氯甲烷与水之间分布。含水层用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，用1N HCl和盐水洗涤，经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。LRMS：370，372(M+2)
方法D
4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将方法C产物溶于10ml THF，向该溶液中加入5.0ml甲醇和1.0gNaOH。反应混合物搅拌15分钟，在真空中浓缩，在饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液与乙酸乙酯之间分布。所得含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(1∶5乙酸乙酯/己烷)，得到0.59g(76％)标题化合物，为淡黄色固体，mp 145℃(分解)。LRMS：230，232(M+2)
方法E
环己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
使方法D产物(50mg/0.218mmol)与0.12ml N-甲基环己胺(0.920mmol)如方法A所述进行反应。反应混合物在真空中浓缩，加入甲醇，所得沉淀过滤，得到7mg(10％)标题化合物，为黄色固体。
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18-1.25(m，1H)，1.47-1.66(m，4H)，1.75-1.90(m，5H)，3.30(s，3H)，4.74(br，1H)，6.79(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.77(d，2H，J＝7.9Hz)，8.33(s，1H).LRMS：307(M+1).
实施例53-58的标题化合物是按照类似于实施例52所述的方法制备的。
实施例53
1-(6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-十氢-喹啉
十氢喹啉。LRMS：333.4
实施例54
4-(2-乙基-哌啶-1-基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2-乙基哌啶。LRMS：307.4
实施例55
4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-6-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3，3-二甲基哌啶。LRMS：307.4
实施例56
6-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：279.4
实施例57
4-哌啶-1-基-6-噻吩-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：285.4
实施例58
4-哌啶-1-基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：285.4
实施例59
环己基-甲基-(6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己基甲胺。
方法F
7-苯磺酰-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在N2下向火焰干燥的烧瓶内装入0.57ml(4.07mmol)二异丙胺和5.0ml无水THF。将该溶液冷却至-78℃，加入1.63ml(4.08mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。所得混合物加热至0℃，搅拌10分钟。将混合物再次冷却至-78℃后，历经10分钟加入1.0g(3.40mmol)方法C粗产物的10ml无水THF溶液。所得混合物搅拌1小时，此时加入0.28ml(4.50mmol)碘代甲烷。反应混合物搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液终止反应，加热至室温。混合物搅拌5分钟，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并后的萃取液用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物。LRMS：308，310(M+2)
方法G
4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将方法F产物如方法E所述进行去保护。粗产物用己烷和二氯甲烷研制加以纯化，得到250mg(44％)标题化合物，为黄色固体。Mp205℃(分解)。LRMS：168，170(M+2)
方法H
环己基-甲基-(6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
使方法G产物(50mg/0.298mmol)与100mg(0.883mmol)N-甲基环己胺如方法A所述进行反应。反应混合物如方法A所述进行操作，但是使用乙酸乙酯代替乙醚。得到标题化合物(42mg，收率58％)，为白色固体。Mp 221℃(分解)
NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15-1.25(m，1H)，1.43-1.62(m，4H)，1.73(br s，1H，J＝13.7Hz)，
1.82-1.90(m，4H)，2.41(d，3H，J＝0.8Hz)，3.21(s，3H)4.63(br s，1H)，6.20(s，1H)，8.22(s，
1H)，10.1(br s，1H).LRMS：245(M+1).
实施例60的标题化合物是按照类似于实施例59所述的方法制备的。
实施例60
6-甲基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：217.3
实施例61
5-氯-4-哌啶-1-基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶
方法I
4，5-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在火焰干燥的烧瓶内，将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(154mg，1.0mmol)悬浮在6.0ml无水二氯甲烷中，向该混合物中一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(147mg，1.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时，此时在减压下除去溶剂。残余物用水研制，过滤分离，得到137mg(72％)标题化合物，为灰色固体，mp 224-227℃(分解)。LRMS：188(M+1)
方法J
5-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将方法I产物(57mg，0.3mmol)悬浮在3.0ml叔丁醇中，向该溶液中加入哌啶(90μl，0.9mmol)，所得系统在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(4.0ml)。溶液用1N HCl调至pH1，然后用乙醚洗涤。除去含水层，用2N NaOH调至pH12。溶液然后用二氯甲烷萃取2×15ml，合并后的有机萃取液用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到45mg黄色固体，用硅胶色谱法纯化(3∶1乙酸乙酯/己烷)，得到23mg(32％)标题化合物，为浅黄色固体。
                                            Mp 170-172℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-1.74(m，6H)，3.65-3.67(m，4H)，7.10(s，1H)，8.31(s，1H).LRMS：237(M+1).
实施例62-63的标题化合物是按照类似于实施例61所述的方法制备的。
实施例62
5-氯-4-(八氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
八氢吲哚。熔点：193℃；LRMS：277.8
实施例63
1-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-十氢-喹啉
十氢喹啉。熔点：190-192℃；LRMS：291.8
实施例64
5-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
方法K
5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(30g/0.02mol)的75ml氯仿溶液中加入3.5g(0.02mol)N-溴琥珀酰亚胺，所得混合物回流1小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀，在减压下干燥，得到4.1g(89％)标题化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ：7.93(d，1H，J＝2.8Hz)，8.60(s，1H).
方法L
7-苯磺酰-5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向冷却至0℃的、方法K产物(4.1g/0.018mol)的DMF(15ml)混悬液中加入1.0g(0.025mol)60％矿物油中的氢化钠，所得混合物在0℃下搅拌15分钟，加入苯磺酰氯(3.2g/0.018mol)，反应混合物加热至室温，搅拌2小时。然后加入水(15ml)，过滤除去所得固体，在真空中干燥，得到5.9g(89％)标题化合物。
方法M
7-苯磺酰-5-溴-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2.0g(5.37mmol)方法L产物与1.1g(13.4mmol)哌啶在10ml叔丁醇中的混合物在60℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，使反应混合物在二氯甲烷(25ml)与水(25ml)之间分布。二氯甲烷层经硫酸钠(Na2SO4)干燥，在真空中浓缩至干，得到2.2g(97％)标题化合物。
        1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ：1.63-1.72(m，6H)，3.54-3.57(m，4H)，7.53(t，2H，J＝2.0Hz)，7.60(s，1H)，7.61(t，1H，J＝2.0Hz)，8.17-8.20(m，2H)，8.43(s，1H).LRMS：422.7，420.7(M+1).
方法N
5-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向搅拌着的方法M产物(100mg/0.237mmol)的1.0ml二噁烷溶液中加入32mg(0.261mmol)苯基硼酸和75mg(0.356mmol)磷酸三钾，再加入7mg(0.006mmol)四(三苯膦)钯。所得混合物用氮脱气，在100℃下搅拌48小时。冷却至室温后，加入1.0ml甲醇，再加入50mg NaOH，新的混合物在室温下搅拌1小时。然后使所得混合物在二氯甲烷与水之间分布，二氯甲烷层经MgSO4干燥，在真空中浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法纯化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到13mg(20％)标题化合物。
          1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ：1.33-1.34(m，4H)，1.43-1.44(m，2H)，3.26-3.28(m，4H)，7.12(s，1H)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝8.0Hz)，7.45(d，2H，J＝0.8Hz)，8.42(s，1H).LRMS：279.2(M+1).
实施例65-77的标题化合物是按照类似于实施例64所述的方法制备的。
实施例65
5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：331.8
实施例66
5-(4-氟-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：297
实施例67
5-(4-氯-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：313
实施例68
5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：415.4
实施例69
4-哌啶-1-基-5-邻甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：293.4
实施例70
4-哌啶-1-基-5-对甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：293.4
实施例71
5-(4-甲氧基-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：309.4
实施例72
4-哌啶-1-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：347.4
实施例73
5-(3-氯-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
哌啶。LRMS：427.8
实施例74
3-(4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯甲酸乙酯
哌啶。LRMS：465.4
实施例75
2-[3-(4-哌啶-1-基-7R-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-丙-2-醇
哌啶。LRMS：451.4
实施例76
4-(2-甲基-哌啶-1-基)-5-间甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
2-甲基哌啶。LRMS：307.2
实施例77
4-azepan-1-基-5-间甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
azepane。LRMS：307.2
实施例78
方法O
4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(54mg/0.3mmol)(按照Townsend等《美国化学会会志》1969，91，2102方法制备)悬浮在3.0ml叔丁醇中的溶液中加入哌啶(59μl/0.60mmol)。然后将所得混合物在回流下加热2.5小时，冷却至室温后，转移至分液漏斗，用乙醚(20ml)稀释。溶液用2×10ml 1N HCl萃取，合并后的含水层用2N氢氧化钾(KOH)溶液调至pH7，生成沉淀，过滤收集之，用水洗涤，在减压下干燥，得到29mg(42％)标题化合物，为无色固体。
                             Mp 209-211℃；1H NMR(400MHz)(丙酮-d6)δ：1.72-1.74(m，6H)，3.72-3.79(m，4H)，8.12(s，1H)，8.29(s，1H).LRMS：228(M+1).
实施例79
5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
方法P
4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(30g/0.02mol)的80ml氯仿溶液中加入4.5g(0.02mol)N-碘琥珀酰亚胺，所得混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀，在减压下干燥，得到4.6g(82％)标题化合物。
方法Q
7-苯磺酰-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
利用方法O产物，如前方法L所述制备标题化合物，得到5.4g(80％)物质。LRMS：419.6(M+1)，279.7
方法R
7-苯磺酰-5-碘-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
利用方法Q产物，如前方法M所述制备标题化合物，得到标题化合物。LRMS：469(M+1)，329.1
方法S
7-苯磺酰-4-哌啶-1-基-5-三乙基硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内装入211mg(0.5mmol)方法R产物、19mg(0.1mmol)碘化铜(I)和58mg(0.05mmol)四(三苯膦)钯。然后向该混合物中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺和0.27ml(1.5mmol)三乙基甲硅烷基乙炔的1.5ml无水DMF溶液。所得混合物在室温下搅拌3小时，此时加入5.0ml水，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经MgSO4干燥，在真空中浓缩。所得粗产物然后用硅胶色谱法纯化(7∶1己烷/乙酸乙酯)，得到194mg(89％)标题化合物。LRMS：481(M+1)，341
方法T
5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向搅拌着的方法S产物(194mg/0.40mmol)的2.0ml无水THF溶液中滴加0.4ml(0.4mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液。所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后转移至含有1g KOH的甲醇溶液(3.0ml)，新的混合物在室温下搅拌15分钟，在真空中浓缩。使残余物在水与乙酸乙酯之间分布，乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法纯化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到72mg(64％)标题化合物，为白色结晶性固体。
                                                Mp 179-181℃.1H NMR(400MHz)(CDCl3)d：1.72(br s，6H)，3.20(s，1H)，3.82-3.83(m，4H)，7.47(s，1H)，8.35(s，1H).LRMS：227(M+1).

Claims (7)

1、下式化合物
Figure C9980751900021
或其药学上可接受的盐，其中
R1是下式基团
其中虚线不存在，
m是0、1或2；
n是0、1或2；
X、B和D各自独立地是氧、NR6或CR7R8；
A和E各自是CR7R8；
R6为氢或(C1-C6)烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、三氟甲基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、或下式基团
其中的p是0、1或2；
Z是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中的R1和R2各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
或者当n为1，D和E各自是CR7R8时，相邻的R7基团可以与它们所连接的碳一起，形成下式基团
其中的虚线不存在；
a是1；
m为0或1；
A、B和X是如上所定义的；
G、J、L和M为CR7R8，其中R7和R8为氢；
R2和R3各自独立地选自氢、卤代、(C2-C6)炔基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基和氰基，其中R2和R3各自独立地可任选地被下列取代基取代：(C1-C6)烷基、卤代、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷基、羟基和((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
其条件是当式V中的A、B或X被定义为NR6或CR7R8时，R2和/或R3必须是卤代；
其条件是当R2和R3各自独立地是氢或(C1-C6)烷基时，R1不能是未取代的哌啶基；
其条件是当R2和R3各自是氢时，R1不能是未取代的吗啉基或吡咯烷基；
其条件是当R2和R3各自是氢时，R1不能是哌嗪基；
其条件是式IV或V基团在相邻的位置不含有两个或多个氧。
2、根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自下组：
5-氟-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-哌啶-1-基-5-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
N，N-二甲基-N’-[3-(4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苄基]-乙烷-1，2-二胺；
2-[1-(5-间甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-乙醇；
5-(3-异丙基-苯基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-(2-甲基-哌啶-4-基)-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-哌啶-1-基-5-间甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；和
4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
或其药学上可接受的盐。
3、药物组合物，用于治疗或预防选自下组的机能紊乱或状况：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和并发症，该并发症来自糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿耳茨海默氏病和自体免疫疾病，该组合物包含权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂的组合，和药学上可接受的载体。
4、根据权利要求3的药物组合物，其中所述疾病是白血病。
5、根据权利要求3的药物组合物，其中所述疾病是通过抑制蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3而进行治疗的。
6、权利要求1化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种另外调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂联合用于制备抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的药物的用途。
7、权利要求1化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种另外调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂联合用于制备在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的药物的用途：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和并发症，该并发症来自糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿耳茨海默氏病和自体免疫疾病。
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