JP7214632B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物 - Google Patents
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物 Download PDFInfo
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Description
その全体が参照により本明細書に組み込まれるPCT特許公開第2013/185084号(2013年6月7日に出願されたPCT出願第PCT/US13/44800号(「‘800出願」))は、特定のBtk阻害剤化合物を記載している。このような化合物には、(3R、3’R、4’S)-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-((3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-オキソ-[1,3’-ビピペリジン]-4’-カルボキサミドが含まれる。
一実施形態によれば、本発明は、化合物1およびコハク酸を含む化学種化合物2を提供する。
特定の実施形態において、化合物2の形態1の粉末X線回折パターンは、図1に提供されるXRPDと実質的に同様である。いくつかの実施形態において、化合物2の形態1は、以下の表Aに列挙されたピークから選択される少なくとも1、2、3、4または5のスペクトルピークを有する。
特定の実施形態において、化合物2の形態2の粉末X線回折パターンは、図5に提供されるXRPDと実質的に同様である。いくつかの実施形態において、化合物2の形態2は、以下の表Bに列挙されるピークから選択される少なくとも1、2、3、4または5のスペクトルピークを有する。
化合物1は、‘800出願に詳細に記載されている方法に従って調製される。
多くの種類の血液癌の中で、B細胞リンパ性悪性腫瘍は、リンパ節、そしてしばしば血液、骨髄、脾臓、および肝臓などの臓器におけるモノクローナルの新生物性Bリンパ球の蓄積から生じる。これらの癌の変異型には、例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)-慢性リンパ性白血病/小リンパ性リンパ腫(CLL/SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストレームマクログロブリン血症(LPL/WM)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が含まれる。これらの障害は、リンパ節症および脾腫を特徴とし、そして最終的に生命を脅かす臓器機能不全を誘発し得る。患者はまた、全身症状(発熱、寝汗、および/または体重減少)および疲労を有することもある。LPL/WMを有する患者は、免疫グロブリン(Ig)M産生形質細胞の過剰産生を有し、そして血漿過粘稠度を発症し得る。
(a)治療有効量の第1のBTK阻害剤を含む組成物を対象に投与することと、
(b)対象から血液または組織試料を採取し、そこからDNAを抽出することと、
(c)DNAを分析して、第1のBTK阻害剤にBTK阻害剤耐性を付与する1以上の遺伝子配列を同定することと、
(d)任意に、工程(b)および(c)を繰り返して、第1のBTK阻害剤に対してBTK阻害剤耐性を付与する後天的変異の存在についてモニターすることと、
(e)治療有効量の提供された化合物を含む組成物を、第1のBTK阻害剤に対してBTK阻害剤耐性を付与する後天的変異を有する対象に投与することと、を含む方法を提供する。
(a)治療有効量の第1のBTK阻害剤を含む組成物を対象に投与することと、
(b)対象から血液または組織試料を採取し、そこからDNAを抽出することと、
(c)DNAを分析して、BTK、PLCγ2、またはそれらの組み合わせに特徴的な1つ以上の遺伝子配列を同定することと、
(d)任意に、工程(b)および(c)を繰り返して、第1のBTK阻害剤のBTK阻害活性に影響を及ぼすBTKまたはPLCγ2中の後天的変異の存在についてモニターすることと、
(e)治療有効量の提供された化合物を含む組成物を、BTKまたはPLCγ2の後天的変異を有する対象に投与することと、を含む方法を提供する。
(a)対象から血液または組織試料を採取し、そこからDNAを抽出することと、
(b)DNAを分析して、BTK阻害剤耐性を付与する1以上の遺伝子配列を同定することと、
(c)治療有効量の提供される化合物を含む組成物を、BTK阻害剤耐性を付与する後天的変異を有する対象に投与することと、を含む方法を提供する。
(a)対象から血液または組織試料を採取し、そこからDNAを抽出することと、
(b)DNAを分析して、BTK、PLCγ2、またはそれらの組み合わせに特徴的な1つ以上の遺伝子配列を同定し、BTK阻害活性に影響を及ぼすBTKまたはPLCγ2中の後天的変異の存在を決定することと、
(c)治療有効量の提供される化合物を含む組成物を、BTKまたはPLCγ2に後天的変異を有する対象に投与することと、を含む方法を提供する。
上記のように、提供される化合物は、RAおよびSLEを含む疾患の治療に有用である。以下により詳細に記載されるように、これらの疾患はB細胞と関連している。したがって、本開示は、提供された化合物がこれらおよび他の適応症のための治療薬として有用であるという認識を包含する。したがって、一態様では、本発明は、病状がB細胞の異常な活性を特徴とする病状(medical condition)、疾患(disease)、または障害(disorder)を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物は他の薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、RAを治療するために有用であり、限定するものではないが、メトトレキサート、アバタセプト、アザチオプリン、セルトリズマブ、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、D-ペニシラミン、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩(オーラノフィンおよび金チオリンゴ酸ナトリウムを含む)、インフリキシマブ、レフルノミド、ミノサイクリン、リツキシマブ、スルファサラジン、トシリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、NSAIDまたはコルチコステロイドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はSLEを治療するのに有用であり、限定するものではないがコルチコステロイド、抗マラリア薬、ベリムマブ、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)またはミコフェノール酸ナトリウム、アザチオプリンまたはそれらの組み合わせを含むSLE治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎の治療に有用であり、限定するものではないが、局所ステロイド、タクロリムス、メトトレキサート、モメタゾンフロエート(MMF)、アザチオプリン、レチノイド、またはそれらの組み合わせを含むアトピー性皮膚炎の治療のための局所薬剤と組み合わせて投与される。
本発明の化合物は、多種多様の経口投与形態、非経口投与形態、および局所投与形態で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は注射(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内)によって投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することができる。複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)が本発明の化合物を投与するために使用され得ることもまた想定される。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および1種以上の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
有効投与量
A.NMR
NMR分析用の試料は、約0.75mLのNMR溶媒(D2O-d6)中に適切な量の物質を完全に溶解させることによって調製した。1H NMRスペクトルは、Varian ATBプローブを備えたVarian INOVA 400MHz NMR分光計のいずれかを用いて25℃で記録した。
標準取得パラメータを使用して、可変数のスキャン(16~256)を適用した。NMR定量化を実施するときはいつでも、取得前遅延を10秒に設定した。スペクトルの処理において適切な位相補正およびベースライン補正を適用した。
XRPDスペクトルは、標準Aptuit法を用いて、X’celerator検出器を備えたPanalytical X’pert Pro機器にて透過モードで収集した。HighScore Plusソフトウェアを使用してデータを評価した。使用した機器パラメータは以下の通りである。
HPLC実施は以下を用いて行った。
カラムPhenomenex Luna C18(50×2mm、3μm)、カラム温度40℃
移動相A:0.05%TFA/水、B:0.05%TFA/アセトニトリル
勾配0分100%A~8分95%B
流量1.0mL/分
検出器UV DAD 220nmにて
13.4gの化合物1に、50mLのEtOHを加えた。得られたスラリーを60℃に温めて透明な溶液を得た。この溶液に、50mLのEtOH中のコハク酸(4.5g、1.5当量)のスラリーを添加し、得られた混合物を加熱還流して透明な溶液を得た。温度を2時間かけて20~25℃に下げ、混合物をその温度で3時間撹拌した。次にスラリーを濾過し、湿ったケーキを10mLの冷EtOH(約4℃)で洗浄した。固体をハウス真空下50℃で12時間乾燥し、1.4%DMAP(出発物質中の12%DMAPからの残留物)を含有する13.0gの化合物2を白色固体として得た(収率約90%)。
化合物2について多形体スクリーニングを実施して結晶形を生成しそして特徴付けた。多形体を生成するために、それらの化学的多様性および化合物2との適合性を考慮して一連の溶媒系を選択した。溶媒/水の組み合わせもまた、水和物形態の存在を評価するために使用した。
表1に報告された溶媒中に約200mgの化合物2を秤量し、0.5mLの溶媒中にその固体を懸濁し、そして過剰の固体が溶解しないままであることを確認することによってスラリーを設定した。調製した試料はまた、使用した溶媒系中の化合物2の溶解度を計算するために用いた。
長期スラリー実験用に調製したスラリーを20℃で1日後にサンプリングして、使用した溶媒系中の化合物2の溶解度を測定した。溶解度データは、アセトニトリル/メタノール40/60に既知の濃度で溶解した化合物2の6つの試料を調製しHPLCに注入した、応答係数に関し、HPLCによって得られた。得られたHPLC面積を用いて、化合物2のHPLC応答係数を計算した(データ示さず)。溶解度計算の結果を表1に報告する。
表1:種々の溶媒中の化合物2の溶解度
表1に報告された溶解度データを考慮して、上記に報告された溶媒系中にスラリーを設定した。スラリーを、温度を20℃から40℃へ温度を切り替え、およびその逆に切り替えて48時間撹拌した(各温度で2時間)。一晩スラリーを20℃で撹拌した。スラリーを濾過して残渣を単離し、単離した固体を、XRPDおよびPLM分析の前に、室温で約3時間真空乾燥した。特定の試料について熱分析を実施した。表3はXRPDの結果を表す。大部分の温度サイクル試料は、出発物質と一致するXRPDスペクトルパターンを有する形態2物質を示した。
飽和溶液を上記に報告された溶解度データに基づいて設定した。溶液を0.45mmのPTFEフィルターを通して濾過し、そして濾液を窒素流下室温で、ドライボックス中で蒸発乾固させた(RH <10%)。得られた固体をXRPDおよびPLMにより分析した。特定の試料について熱分析を実施した。表4はXRPDの結果を表す。蒸発試料の大部分は、出発物質と一致するXRPDパターンを有する形態2物質を示した。
飽和溶液は、上に報告された溶解度データに基づいて設定された。溶液を0.45mmのPTFEフィルターを通して濾過しそして濾液を集めた。ろ液を密封バイアルに保ち、室温で固体形成について定期的に視覚的に検査した(15日間)。固体形成を示さなかった試料は、最初に4℃(14日)で貯蔵され、次いで必要ならば-20℃(7日)で貯蔵された。得られた固体を上澄み除去によって単離し、そしてXRPDおよびPLMによる分析の前に真空オーブン中室温で乾燥した。特定の試料について熱分析を実施した。表5はXRPDの結果を表す。密封飽和溶液試料は、形態2のXRPDパターンまたは形態2と他の形態との混合物を示した。シクロヘキサノン試料は、温度サイクリングおよび蒸発シクロヘキサノン試料と同様のXRPDパターンを示した。
上記で報告された溶解度データを考慮して、飽和溶液をある範囲の溶媒中に設定した。得られた溶液を0.45μmのPTFEフィルターを通して濾過し、図10に示すように貧溶媒の多い環境に置いた。
1gの化合物2を反応管中で秤量した。出発物質を15mLの酢酸イソプロピルに懸濁した。スラリーを20℃で15日間撹拌した。その後、生成物を濾過して白色固体を得た。乾燥前に固体をXRPDによって分析して、形態1の存在およびいくつかの未知のピークを観察した。物質を真空オーブン中40℃で一晩乾燥した。乾燥した物質をXRPDにより分析して形態1の物質の存在を示した。図1は乾燥物質のXRPDスペクトルを示す。スペクトルは形態1の典型的なパターンと一致する。
ヒトB細胞を150mLの血液から精製する。簡潔には、血液をPBSで1/2に希釈し、そしてFicoll密度勾配を介して遠心分離することができる。B細胞は、Milenyi(Auburn、CA)からのB細胞単離キットIIを用いたネガティブ選択によって単核細胞から単離することができる。次いで、1ウェルあたり50,000個のB細胞を、96ウェルプレート中で、10μg/mLのヤギF(ab’)2抗ヒトIgM抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories、West Grove,PA)で刺激することができる。化合物をDMSOで希釈して細胞に添加することができる。DMSOの最終濃度は0.5%である。増殖は、Promega CellTiter-Glo(Madison、WI)を用いて3日後に測定することができる。
BTKインビトロアッセイの目的は、IC50の測定を介してBTKに対する化合物の効力を決定することである。活性BTK酵素(Upstate 14-552)、ATP、および阻害剤の存在下でフルオレセイン標識ポリGATペプチド(Invitrogen PV3611)のリン酸化量をモニターした後、化合物阻害を測定することができる。BTKキナーゼ反応は黒色96ウェルプレート(costar3694)中で行うことができる。典型的なアッセイのために、キナーゼ緩衝液(10mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01%Triton X-100、および0.2mg/mLカゼイン)中のATP/ペプチドマスターミックス(最終濃度;ATP 10μM、ポリGAT 100nM)の24μLアリコートを各ウェルに添加することができる。次に、4倍の、100%DMSO溶媒中の40X化合物タイトレーションの1μLを添加し、続いて1Xキナーゼ緩衝液中のBTK酵素混合物15μL(最終濃度0.25nM)を添加することができる。アッセイは、28μLの50mM EDTA溶液で停止する前に30分間インキュベートすることができる。キナーゼ反応のアリコート(5μL)を低容量白色384ウェルプレート(Corning 3674)に移し、そして5μLの2X検出緩衝液(4nMのTb-PY20抗体を含むInvitrogen PV3574、Invitrogen PV3552)を加えることができる。プレートを覆い、室温で45分間インキュベートすることができる。時間分解蛍光(TRF)をMolecular Devices M5(332nm励起、488nm発光、518nmフルオレセイン発光)において測定することができる。IC50値は、DMSO対照から決定された100%酵素活性とEDTA対照からの0%活性に適合する4つのパラメータを用いて計算することができる。
最初のヒト第1a相無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与試験を3段階で実施した:第1段階では、8人の対象の4つの連続コホートを無作為に割り当てて、50、100、200、および300mgの用量での化合物2の次第に高くなる単回経口投与(コホート当たりn=6、男性3人および女性3人)またはプラセボ(コホート当たりn=2、男性1人および女性1人)を受けた。
個体群統計
化合物2の投与を受けた24人の対象の平均年齢は55歳(範囲:22~64歳)であった。プラセボの投与を受けた8人の対象のうち、年齢の中央値は42.5歳であった(範囲:29~65歳)。化合物2の投与を受けた対象の大多数は白人であった(95.8%)。コホート1の1人の対象だけがアメリカインディアン/アラスカ出身であった(4.2%)。
化合物2の投与を受けた8人の対象(33%)およびプラセボの投与を受けた3人の対象(38%)について、試験治療下での発現(Treatment-emergent)AE(TEAE)が報告された。化合物2の投与を受けた6人(25%)の対象は、プラセボの投与を受けた3人(38%)の対象と比較して治療関連のTEAEを有した。
中央値Tmax=1時間(範囲:0.5~3.0)で、化合物は急速に吸収された。すべての用量コホートにわたる平均t1/2値は7.43~17時間の範囲であった。図12に示すように、化合物1の濃度は多相的に減少した。各コホートの平均PKパラメータを表7に示す。総曝露量(AUCおよびCmax)は用量にほぼ比例して増加した。図13に示すように、化合物はすべての用量レベルでpBTKの急速で大きい(~100%)そして長期の阻害を示した。
摂食および絶食状態の12人の対象に200mgの化合物2を経口投与した後、化合物2の薬物動態に対する食物の影響を評価した。摂食状態における化合物2の吸収速度は減少し、Tmaxは2時間遅延し、Cmaxは約30%減少したが、しかしながら、化合物2の吸収の程度(AUC)および消失の程度(T1/2)には影響がなかった。同様に、見かけの全身クリアランスおよび分布容積は両方の食物条件において同程度であった。全体として、結果は、化合物2が食物の有無にかかわらず与えられ得ることを示す。
25mgの化合物2の経口投与の薬物動態に対する強力なCYP3A4阻害剤、イトラコナゾールの影響を12人の対象において評価した(表7a)。イトラコナゾールを化合物2と同時投与した場合、それぞれ約2倍および6.3~7.0倍の化合物1血漿中曝露量(CmaxおよびAUC)の増加が観察された。これらの結果は、化合物1がCYP3A4に対する感受性の基質であることを示している(すなわち、CYP酵素阻害の存在下で曝露において≧5倍の増加を示す)。これらのデータに基づいて、中等度または強力なCYP3A4阻害剤または誘発剤である薬物の同時投与を必要とする対象の登録に対する制約があり得、そしてプロトコル治療中そのような薬物の使用に対する制限があり得る。
第1段階(100、200、および300mg)および第3段階(25mgのみ)についてのPKおよびPD測定値(化合物1の血漿中濃度対BTK阻害%)の間の相関関係を時点ごとに(図15)および全体として(LOESS回帰曲線および95%信頼区間による散布図、図16)示す。PKとPDとの間に明確な相関関係が観察された。化合物1の血漿中濃度が100ng/mLより低いかまたはそれに近いとき、BTK阻害%は75%以下であった。化合物1の血漿中濃度が200ng/mL以上の場合、85%以上のpBTKの阻害が観察された。濃度が増加するにつれて阻害が増加し、それほど変動しなかった。ほとんどの対象にとって、1000ng/mLを超える血漿中濃度では85%を超える阻害が発生し、ほぼ100%が阻害された。
化合物2は健康な対象において好ましい安全性およびPK/PDプロファイルを示した。最低投与量50mgでの平均暴露量は、それぞれの推奨投与量で投与した場合、イブルチニブ(Binnerts ME,et al.Mol Cancer Ther.2015;14(12 Suppl 2); IMBRUVICA(登録商標)(イブルチニブ)カプセル,経口投与用[処方情報]).Sunnyvale,CA:Pharmacyclics LLC.; 2016;Center for Drug Evaluation and Research.205552 Clinical pharmacology review(Imbruvica(商標)).July 30,2013)とアカラブルチニブ(Byrd JC,et al.N Engl J Med.2016;374:323-32)の両方で報告された報告された曝露量を上回った(表8)。
化合物2の単回経口投与および単回静脈内(IV)投与後の化合物2の血漿PKを調べるために、一連の単回投与PK試験をラット、イヌおよびサルで行った。結果を表9にまとめ、以下詳細に記載する。
イブルチニブに対する獲得耐性の問題に取り組むために、この実施例は、慢性リンパ性白血病(CLL)の前臨床モデルにおけるブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤化合物1を特徴付ける。
Claims (29)
- 化合物1およびコハク酸を含む、化合物2の固体形態であって、
(b)前記固体形態が形態2であり、6.76±0.2、8.77±0.2、9.06±0.2、12.00±0.2、13.53±0.2、15.47±0.2、18.13±0.2、20.07±0.2、24.46±0.2、または25.07±0.2度2θにあるピークを持つ粉末X線回折パターンを有する、
前記化合物2の固体形態。 - 前記固体形態が結晶性固体であり、前記固体形態は少なくとも95重量%の化合物2が存在する、請求項1に記載の固体形態。
- 前記結晶性固体は、少なくとも95重量%の結晶性固体形態の化合物2が存在する、請求項2に記載の固体形態。
- 前記固体形態が形態1であり、5.33±0.2、7.59±0.2、9.75±0.2、11.61±0.2、13.69±0.2、16.26±0.2、17.91±0.2、18.14±0.2、20.12±0.2、または24.73±0.2度2θにあるピークを持つ粉末X線回折パターンを有する、
請求項2に記載の固体形態。 - 前記固体形態が形態2であり、6.76±0.2、8.77±0.2、9.06±0.2、12.00±0.2、13.53±0.2、15.47±0.2、18.13±0.2、20.07±0.2、24.46±0.2、または25.07±0.2度2θにあるピークを持つ粉末X線回折パターンを有する、
請求項2に記載の固体形態。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物。
- (a)癌および前癌状態からなる群から選択される障害;または(b)病態がB細胞の異常な活性を特徴とする病状、疾患もしくは障害;を治療する方法において使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態、または請求項8に記載の組成物であって、前記方法が、前記固体形態または組成物の有効量を、対象に投与することを含む、前記固体形態、または組成物。
- (a)自己免疫障害および炎症性障害からなる群から選択される障害;または(b)病態がB細胞の異常な活性を特徴とする病状、疾患もしくは障害;を治療する方法において使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態、または請求項8に記載の組成物であって、前記方法が、前記固体形態または組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記固体形態、または組成物。
- さらに、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
請求項9~10のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。 - 前記固体形態または組成物が経口投与される、
請求項9~11のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。 - 前記化合物2の有効量が25mg~300mgである、
請求項9~12のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。 - 前記化合物2の有効量が、50mg~300mgである、
請求項13に記載の使用のための固体形態、または組成物。 - 前記化合物2の有効量が、25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgである、
請求項9~14のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。 - 前記障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、白血病およびリンパ腫から選択される、請求項9~15のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- 前記障害が白血病、リンパ腫、またはB細胞悪性腫瘍である、
請求項9~10のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。 - 前記固体形態、または組成物が、1日に1回、2回、もしくは2回より多い回数投与される、請求項9~17のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- ブルトンのチロシンキナーゼ(BTK)の阻害に応答する障害を治療する方法に使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態、または、請求項8に記載の組成物であって、前記方法が、前記固体形態、または前記組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記固体形態、または組成物。
- 請求項19に記載の固体形態または組成物であって、BTKの阻害に応答する前記障害が、イブルチニブに耐性である、前記固体形態、または組成物。
- BTKの阻害に応答する障害を有する対象を治療する方法に使用するための請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態、または請求項8に記載の組成物であって、前記対象が第1のBTK阻害剤で治療され、そして前記第1のBTK阻害剤の活性を損なう機能的BTK Cys481突然変異を獲得しており、前記方法が、有効量の前記固体形態、または組成物を前記対象に投与することを含む、前記固体形態、または組成物。
- BTKの阻害に応答する障害を有する対象を治療する方法に使用するための請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態、または請求項8に記載の組成物であって、前記方法が、
(a)前記対象から血液または組織試料を採取し、そこからDNAを抽出すること;
(b)BTK、PLCγ2、またはそれらの組み合わせに特徴的な1つ以上の遺伝子配列を同定するために前記DNAを分析し、前記第1のBTK阻害剤のBTK阻害活性に影響を及ぼすBTKまたはPLCγ2中の後天的突然変異の存在を決定すること、
(c)任意でステップ(a)および(b)を繰り返すこと;ならびに
(d)治療有効量の前記固体形態、または組成物を、BTKまたはPLCγ2に後天的突然変異を有する前記対象に投与することを含み、任意でステップ(a)の前に、第1のBTK阻害剤の治療的有効量を含む組成物が前記対象に投与されている、前記固体形態、または組成物。 - 第1のBTK阻害剤が、イブルチニブ(PCI-32765)、アカララブルチニブ、またはスペブルチニブである、請求項21または22に記載の使用するための固体形態、または組成物。
- 前記固体形態、または組成物の有効量が25mg~300mgである、請求項21~23のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- 前記固体形態、または組成物の有効量が、25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgである、請求項21~24のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- 前記対象が、BTK Cys481突然変異または機能的BTK Cys481突然変異である、請求項9~18または21~25のいずれか一項に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- 前記突然変異がC481S、C481F、C481G、またはC481Tである、請求項26に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- 前記障害が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項17に記載の使用のための固体形態、または組成物。
- 前記突然変異が、C481Sである、請求項27に記載の使用のための固体形態、または組成物。
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第十六改正 日本薬局方,2011年,pp.64-68,2070 |
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