KR20060116873A - 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060116873A
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Abstract

본 발명은 3-아미노 피페리딘 유도체, 이들의 중간체 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 1a 및 1b의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112006075550608-PAT00001
Figure 112006075550608-PAT00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R13 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 이러한 방법에 사용되는 화합물, 및 이 방법에 의해 제조된 화합물에 관한 것이다.

Description

3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법{3-AMINO-PIPERIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF MANUFACTURE}
본 발명은 3-아미노-피페리딘 유도체, 이들의 중간체 및 제조 방법에 관한 것이다.
본원은 본원에 참고로 인용되어 있는, 2002년 11월 21일자로 출원된 미국 특허원 제 60/428,324 호에 기초한 우선권을 주장한다.
피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 프로테인 키나제, 예컨대 효소 야누스 키나제(Janus Kinase) 3(JAK3)의 저해제이며, 따라서 기관 이식, 이종 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 결장염, 크론(Crohn's)병, 알쯔하이머(Alzheimer's)병, 백혈병 및 면역 억제가 바람직한 다른 질병에 대한 면역억제제로서 치료에 유용하다. 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물, 그의 약학 조성물 및 사용 방법은 2000년 12월 3일자로 출원되어 본 발명의 양수인에게 양도된 동시 계류중인 미국 특허원 제 09/732669 호(본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조에 유용한 화학식 1b의 중간체 화합물을 생성하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본원에서 구체화되고 광범위하게 기재된 본 발명은, 한 요지에서, NHR2R3, N(CH3)R2H 또는 N(CH2CH3)R2H와 하기 화학식 2a의 화합물을 반응시키고, 이렇게 생성된 화합물을 환원제로 환원시킴을 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1a
Figure 112006075550608-PAT00003
화학식 2a
Figure 112006075550608-PAT00004
상기 식에서,
R1은 카복시, 사이아노, 중수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N, R16S(O)mNR16(C1-C6)알킬 또는 하기 화학식 7의 기이며;
Figure 112006075550608-PAT00005
R2는 수소; 알킬, 알켄일 및 알킨일기가 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아 노, 나이트로, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 (C1-C6)아실아미노에 의해 임의적으로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이거나; 또는 R2는 사이클로알킬기가 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노에 의해 임의적으로 치환되는 (C3-C10)사이클로알킬이고;
R3은 수소; 알킬, 알켄일 및 알킨일기가 중수소, 하이드록시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)아실아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로 또는 나이트로(C1-C6)알킬에 의해 임의적으로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이고;
R4는 알킬, 알켄일 및 알킨일기가 중수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)아실아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알 킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로 또는 나이트로(C1-C6)알킬에 의해 임의적으로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이며;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; 또는 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노에 의해 임의적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이며;
R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1- C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X는 S(O)p, 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
Y는 S(O)p 또는 카보닐이고;
Z는 S(O)p, 카보닐, C(O)O- 또는 C(O)NR-이고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시태양에서, 환원제는 보로하이드라이드이다.
또한, 본 발명은 화학식 R4OH의 화합물, 물, 또는 R4NH2와 하기 화학식 3a의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 2a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00006
상기 식에서, R5는 CO(C1-C6)알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4a의 화합물을 화학식 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C=O)-(C1-C6)알킬의 화합물과 함께 가열함으로써, 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00007
또한, 본 발명은 산화 조건하에서 하기 화학식 5a의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 4a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00008
한 실시태양에서, 산화 조건은 전기 화학적 산화이다.
본 발명은 또한 화학식 WCO2R4의 화합물과 하기 화학식 6a의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 5a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00009
상기 식에서, W는 할로겐이다.
본 발명의 제 2 요지는 하기 화학식 2b의 화합물을 환원제로 환원시킴을 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1b
Figure 112006075550608-PAT00010
Figure 112006075550608-PAT00011
상기 식에서,
R13은 (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C6-C10)아릴, (C1-C6)카보알콕시, (C5-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이며, R13 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로 또는 나이트로(C1-C6)알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
R14는 알킬, 알켄일 및 알킨일기가 중수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로 또는 나이트로(C1-C6)알킬에 의해 임의적으로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 3b의 화합물을 화학식 R13-(C=O)-H의 알데하이드와 반응시키고, 이렇게 생성된 화합물을 환원제로 환원시킴으로써 화학식 2b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00012
한 실시태양에서, 환원제는 수소화알루미늄리튬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4b의 화합물을 촉매의 존재하에서 수소화시킴으로써 화학식 3b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00013
한 실시태양에서, 촉매는 Rh/알루미나 또는 Rh/C이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5b의 화합물을 (R14-O-(C=O))2O 또는 R14-O-(C=O)-X(여기에서, X는 할로임)와 반응시킴으로써 화학식 4b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006075550608-PAT00014
또한, 다른 요지에서, 본 발명은 화학식 1a, 1b 및 2b의 화합물을 비롯한, 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 전술한 요지의 방법 및 화합물의 몇몇 바람직한 실시태양에서, R1은 (C1-C6)알킬이고, n은 1이며; R2 및 R3은 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R4는 (C1-C6)알킬이고/이거나; R13은 (C6-C10)아릴이다.
한 실시태양에서, 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 1aa의 상대적인 입체 화학적 구조를 갖는다:
Figure 112006075550608-PAT00015
또 다른 실시태양에서, 화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 1ba의 상대적인 입체 화학적 구조를 갖는다:
Figure 112006075550608-PAT00016
전술한 일반적인 기재내용 및 하기 상세한 기재내용은 둘 다 예시 및 설명하기 위한 것일 뿐이며, 청구되는 본 발명을 한정하지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 예시적인 실시태양에 대한 하기 상세한 설명 및 그에 포함된 실시예를 참조함으로써, 본 발명을 더욱 용이하게 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법을 개시 및 기재하기 전에, 본 발명이 당연히 변화될 수 있는 특정 합성 방법으로 한정되지 않음을 알아야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 실시태양을 기재하기 위한 것으로서 한정하고자 하는 의도는 아님을 알아야 한다.
본 명세서 및 하기 청구의 범위에서는, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어를 인용한다:
달리 표시되지 않는 한, 본원에 인용된 알킬 및 알켄일기, 및 본원에 인용된 다른 기(예: 알콕시)의 알킬 잔기는 선형이거나 분지될 수 있으며, 이들은 또한 환상(예: 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로 헵틸)일 수 있거나, 또는 선형 또는 분지될 수 있으며 환상 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 알킬 및 알콕시기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 및/또는 하이드록시 원자, 바람직하게는 플루오르 원자로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, "할로겐" 및 "할라이드"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용되는 "(C3-C10)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사다이엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 바이사이클로[3.2.1]옥테인, 노보난일 등과 같은 0 내지 2개 수준의 불포화를 함유하는 사이클로알킬기를 말한다.
본원에 사용되는 "(C2-C9)헤테로사이클로알킬"은 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 티오피란일, 아지리딘일, 옥시란일, 메틸렌다이옥실, 크로멘일, 아이속자졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘일, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리딘일, 티오모폴린일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아다이아진일, 모폴린일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제핀일, 피페라진일, 크로만일 등을 일컫는다. 당해 분야의 숙련자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소 또는 sp3 혼성화된 질소 헤테로원자를 통해 연결됨을 알 것이다.
본원에 사용되는 "(C2-C9)헤테로아릴"은 퓨릴, 티엔일, 티아졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 벤조[b]티오펜일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프텐일, 아이소티아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 벤즈옥사진일 등을 일컫는다. 당해 분야의 숙련자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소원자 또는 sp3 혼성화된 질소 헤테로원자를 통해 연결됨을 알 것이다.
본원에 사용되는 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 말한다.
"약학적으로 허용가능한"은 생물학적으로나 다른 면에서 바람직하지 못한 것은 아닌 물질을 의미한다. 즉, 이 물질은, 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 이 물질을 함유하는 약학 조성물의 임의의 다른 성분과 함께 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있다.
용어 "환자"는 개체를 의미한다. 바람직하게는, 환자는 영장류 같은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 따라서, "환자"는 사육되는 동물, 가축 및 실험실용 동물을 포함할 수 있다.
일반적으로 "효과량" 또는 "효과적인 투여량"은 목적하는 결과 또는 결과들(질병의 치료 또는 예방)을 달성하는데 필요한 양을 의미한다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명에서 사용되는 다양한 화합물의 효능, 따라서 "효과량"이 달라질 수 있음을 알 것이다. 당해 분야의 숙련자는 화합물의 효능을 용이하게 평가할 수 있다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에 기재 및 청구된 수치는 근사치이다. 값의 변화는 다른 요인 중에서도 설비 보정, 설비 오차, 물질의 순도에 기인할 수 있다. 또한, 동일한 결과를 달성하는 변화도 가능하다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 달리 언급되지 않는 한, 반응식 및 하기 논의에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006075550608-PAT00017
Figure 112006075550608-PAT00018
Figure 112006075550608-PAT00019
반응식 1의 단계 1에서는, 용매 시스템 중에서 화학식 W-CO2R4의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 6a의 화합물을 화학식 5a의 카밤에이트로 전환시킨다. 용매 시스템은 바람직하게는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 다른 3급 아민 같은 아민을 함유한다. 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 및 메틸테트라하이드로퓨란을 비롯한 다른 용매도 사용할 수 있다. 이어, 혼합물을 약 -80 내지 25℃로 냉각시키고, W-CO2R4를 서서히 첨가하여 온도를 조절한다. 혼합물을 1시간 이상, 바람직하게는 4시간 이상동안 교반한다.
반응식 1의 단계 2에서는, 화학식 5a의 카밤에이트를 산화시켜 산화 생성물(4a)을 제조한다. 전형적으로, 산화 반응은 화학식 4a를 갖는 화합물의 혼합물을 생성시킨다. 임의의 적합한 산화 조건을 사용할 수 있다. 바람직한 조건은 전 지의 전해 용액 중에서 산화 반응을 수행하고 전지를 전해시키는 것과 같은 전기화학적 산화를 포함한다. 한 실시태양에서, 전해 용액은 아세트산과 아세트산칼륨의 혼합물이다. 다른 실시태양에서, 전해 용액은 아세트산 무수물을 포함한다. 캐쏘드 및 애노드는 백금 및 니오븀을 비롯한 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 이어, 적절한 전류에서 반응이 실질적으로 완결될 때까지 혼합물을 전해시킨다. 전해 용액의 온도는 60℃ 미만, 바람직하게는 40℃ 미만으로 유지될 수 있다.
반응식 1의 단계 3에서는, 산화 생성물(4a)을 아세트산 무수물을 비롯한 화학식 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C=O)-(C1-C6)알킬의 화합물과 함께 가열하여 화학식 3a의 엔아미노 아세테이트를 생성한다. 온도를 바람직하게는 약 60 내지 약 160℃로 유지시키고, 더욱 바람직하게는 온도를 약 >100℃, 더욱 바람직하게는 약 >120℃로 높인다. 혼합물을 2시간 이상동안, 바람직하게는 4시간 이상동안 교반한다.
반응식 1의 단계 4에서는, 화학식 R4OH의 화합물, 물 또는 R4NH2와 반응시킴으로써 엔아미노 아세테이트(3a)를 케토피페리딘(2a)으로 전환시킨다. 바람직하게는, 이 반응을 20℃ 미만, 더욱 바람직하게는 5℃ 미만의 온도에서 유지시킨다.
반응식 1의 단계 5에서는, NHR2R3, N(CH3)R2R3 또는 N(CH2CH3)R2R3과 반응시킴으로써 케토피페리딘(2a)을 아미노피페리딘(1a)으로 전환시킨다. 이 반응의 생성물을 환원제로 환원시켜 아미노피페리딘(1a)을 생성시킨다. 주위온도에서 약 12 내지 약 18시간동안 메탄올 같은 용매 중에서 반응을 전형적으로 수행한다. 예시적인 환원제는 소듐 사이아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드 같은 보 로하이드라이드를 포함한다.
반응식 2의 단계 1에서는, 화학식 5b의 화합물을 화학식 (R14-O-(C=O))2 또는 R14-O-(C=O)-X(여기에서, X는 할로임)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 4b의 카밤에이트를 제조한다. 바람직하게는 온도를 0℃ 미만으로 유지시킨다. 수분 내에, 통상 적어도 1시간 내에 반응이 실질적으로 완결된다.
반응식 2의 단계 2에서는, 카밤에이트(4b)를 수소화시켜 화학식 3b의 화합물을 생성시킨다. 수소화에 의해 시스-트랜스 이성질체가 생성될 수 있다. 시스:트랜스 선택성에 대해서는 특정 촉매가 바람직할 수 있다. 예시적인 수소화 촉매는 PtO2, Rh/C(몇몇 유형), RuO2, Rh/Al2O3, Ru/C(몇몇 유형), 린들러(Lindlar's) 촉매 및 윌킨슨(Wilkinson's) 촉매를 포함한다. 예시적인 용매는 아세트산, 프로판올, 에탄올, 메탄올/수산화암모늄, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 사이클로헥세인, 헵테인, 톨루엔, 다이메틸폼아마이드, 물을 포함한다. 일반적으로, 반응 온도는 실온보다 높게, 바람직하게는 60℃보다 높게 유지되고, 압력은 수소 기체에 의해 대기압보다 높게 증가된다.
반응식 2의 단계 3에서는, 화학식 3b의 화합물을 화학식 R13-(C=O)-H의 알데하이드와 반응시키고 환원제로 환원시켜 화합물(2b)을 생성시킨다. 전형적으로는 주위온도에서 약 12 내지 약 18시간동안 메탄올 같은 용매 중에서 반응을 수행한다. 예시적인 환원제는 소듐 사이아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드 같은 보로하이드라이드를 포함한다. 한 실시태양에서, 환원제는 트라이아세톡시보 로하이드라이드이다.
마지막으로, 반응식 2의 단계 4에서는, 화학식 2b의 화합물을 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 생성시킨다. 예시적인 환원제는 수소화알루미늄리튬, 비트라이드(Red-Al) 및 보레인을 포함한다. 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃에서 약 5분 내지 약 48시간동안 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에터 또는 메틸테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 환원을 수행한다.
반응식 3의 반응 A 및 B에서는, 적절한 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 하기 화학식 8의 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물과 커플링시켜, R이 R4-O-(C=O)- 또는 R13-(CH2)-인 화학식 1의 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 생성시킨다:
Figure 112006075550608-PAT00020
상기 식에서,
R' 및 R"은 각각 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시; 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬기가 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬티오, (C1- C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴로부터 선택되는 기 1 내지 3개에 의해 임의적으로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10)아릴아미노, (C1-C6)알킬티오, (C6-C10)아릴티오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-; 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴기가 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보 닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬중 1 내지 3개에 의해 임의적으로 치환되는, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며;
R'"은 수소 또는 보호기이다.
약 60 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 80℃에서, 3급-뷰탄올, 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜 용매 중에서, 또는 다이메틸폼아마이드, 트라이에틸아민, 1,4-다이옥세인 또는 1,2-다이클로로에테인 같은 다른 고비점 유기 용매 중에서 커플링 반응을 수행한다. 전형적인 반응 시간은 약 2 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간이다.
R'"이 보호기인 경우, 보호기는 추가의 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들 어, R'"이 벤젠설폰일인 보호기의 제거는, 커플링 반응 A 또는 B의 생성물을 알콜 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 혼합 용매(예: 알콜/테트라하이드로퓨란 또는 알콜/물) 중에서 알칼리 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리함으로써, 수행된다. 실온에서 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분동안 반응을 수행한다. R이 벤질인 보호기의 제거는, 약 -78℃에서 약 15분 내지 약 1시간동안 커플링 반응 A 또는 B의 생성물을 암모니아 중에서 나트륨으로 처리함으로써 수행한다.
달리 지시되지 않는 한, 상기 각 반응의 압력은 중요하지 않다. 일반적으로는, 약 1 내지 약 3기압, 바람직하게는 주위 압력(약 1기압)에서 반응을 수행한다.
화학식 1a 및 1b의 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산과 함께 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다.
본질상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산과 함께 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 실제로는 처음에는 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 단리한 다음, 이를 알칼리성 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 전환시키고, 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매(예: 아세톤, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 염기 화합물을 실질적으로 동량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써, 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염을 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시켜, 목적하는 고체 염을 쉽게 수득한다. 유기 용매중 유리 염기의 용액에 적절한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 이 용액으로부터 목적하는 산 염을 또한 침전시킬 수도 있다.
본질상 산성인 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 다양한 양이온을 갖는 염기 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리금속 염 또는 알칼리토금속 염, 구체적으로는 칼슘 염, 나트륨 염 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염을 모두 종래의 기법에 의해 제조한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도되는 것을 포함한다. 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 건조될 때까지 증발시킴으로써, 이들 염을 용이하게 제조할 수 있다. 다르게는, 산성 화합물 및 목적하는 알칼리금속 알콕사이드의 저급 알칸올성 용액을 함께 혼합하고, 생성된 용액을 앞에서와 동일한 방식으로 건조할 때까지 증발시킴으로써 이들을 제조할 수도 있다. 어느 경우에나, 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위하여 화학량론적 양의 시약을 바람직하게 사용한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1(여기에서, 치환기는 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 제조하는데 중요하다:
Figure 112006075550608-PAT00021
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후, "활성 화합물"로 통칭함)은 효소 야누스 키나제 3(JAK3) 같은 프로테인 키나제의 저해제이고, 따라서 인간을 비롯한 포유동물에서 기관 이식 거부, 이종 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 알쯔하이머병, 백혈병 및 기타 자가면역 질환, 급성 및 만성 기관 이식 거부, 심장 이식 거부, 폐 이식 거부, 간 이식 거부, 신장 이식 거부, 췌장 이식 거부, 자궁 이식 거부, 관절 이식 거부, 섬(islet) 이식 거부, 골수 이식 거부, 사지 이식 거부, 각막 이식 거부, 피부 이식 거부, 간세포 이식 거부, 간세포 세포 이식 거부, 췌장 베타-세포 이식 거부, 줄기 세포 이식 거부, 신경 세포 이식 거부, 심근 세포 이식 거부, 면역-관련 불임증, HIV 복제 억제, B형 간염, C형 간염, 사이질 방광염, 원발성 담관성 간경화증, 건선, 건선 관절염, 및 소아 관절염을 치료 또는 예방하기 위한 면역억제제로서 치료에 유용하다.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 본 발명의 조성물을 제형화할 수 있다. 따라서, 경구, 볼(buccal), 비강내, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기에 적합한 형태로, 본 발명의 활성 화합물을 제형화할 수 있다. 또한, 지속적인 전달을 위해 본 발명의 화합물을 제형화시킬 수도 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 예를 들어 결합제(예: 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈); 충전제(예: 락토즈, 미정질 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예: 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 소듐 전분 글라이콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트) 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 종래의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 정제를 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성시키기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 현탁제(예: 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아라비아 검); 비-수성 비히클(예: 아몬드유, 오일 에스터 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 종래의 수단에 의해 이러한 액체 제제를 제조할 수 있다.
볼 투여의 경우, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형 태를 취할 수 있다.
종래의 카테터 삽입 기법 또는 주입을 이용함을 비롯한 주사에 의한 비경구 투여를 위해 본 발명의 활성 화합물을 제형화시킬 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여형, 예컨대 앰풀 또는 다회 투여 용기의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클의 현탁액, 용액 또는 유화액 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열원이 없는 멸균수로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자가 짜내거나 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제(예: 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이로서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에는, 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써, 투여량 단위를 결정할 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명에 따른 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 기제(예: 락토즈 또는 전분)를 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 언급된 질병(예: 류마티스성 관절염)을 치료하기 위하여 평균적인 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 볼 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 예컨대 하루 1 내지 4회 투여될 수 있는 단위 투여량당 0.1 내지 1000mg의 활성성분이다.
평균적인 성인 인간에서 상기 언급된 질병(예: 천식)을 치료하기 위한 에어로졸 제형은 각 칭량된 투여량 또는 "1회 내뿜은(puff)" 에어로졸이 본 발명의 화합물 20 내지 1000μg을 함유하도록 바람직하게 조정된다. 에어로졸의 1일 총 투여량은 0.1 내지 1000mg이다. 하루에 여러번, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8번 투여하고, 매번 1, 2 또는 3회 투여할 수 있다.
화학식 1aa의 활성 화합물은 단독으로, 또는 포유동물의 면역 시스템을 조정하는 하나 이상의 추가적인 약제 또는 소염제, 즉 사이클로스포린 A(예: 샌드이뮨(Sandimmune; 등록상표) 또는 네오랄(Neoral; 등록상표)), 라파마이신, FK-506(타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스퍼구알린, 마이코페놀레이트(예: 셀셉트(Cellcept; 등록상표)), 아자티오프린(예: 이뮤란(Imuran; 등록상표)), 다클리주마브(예: 제나팍스(Zenapax; 등록상표)), OKT3(예: 오르토콜론(Orthocolone; 등록상표)), 아트감, 아스피린, 악타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 소염성 스테로이드(예: 프레드니솔론 또는 덱사메타손), EPO, FK 778, Sdz-라드, 스테로이드, IVIG, COX-2 저해제, NSAIDS, FTY720, 바실릭시마브, 공여체 세포, 에네롤리무스, 항-CD28/CTLA-41g, ISTA-TX-247, 간사이클로비르, 인터페론 및 알파/레 비프, 셉트라, 항-TNFS, P38 저해제, CCRI 길항제, PDE4 길항제, 리피터/스타틴, 아사이클로비르, 리보비킨, 프로테아제 저해제/RTI, 인슐린, 리툭시마브, 세티리진 또는 H1 차단제를 포함할 수 있지만 이들로 한정되지는 않는 약제와 함께, 약학적으로 허용가능한 형태로 투여되고; 이러한 약제는 표준 약학 관행에 따라 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 동일하거나 상이한 투여 스케쥴로 동일한 투여형 또는 별도의 투여형의 일부로서 투여될 수 있다.
FK506(타크롤리무스)은 수술 후 첫 48시간 내에 0.10 내지 0.15mg/kg 체중으로 매 12시간마다 경구 투여한다. 혈청 타크롤리무스 최저치에 의해 투여량을 모니터링한다.
사이클로스포린 A(샌드이뮨 경구 또는 정맥내 제형, 또는 네오랄(등록상표) 경구 용액 또는 캡슐)는 수술 후 48시간 이내에 매 12시간마다 5mg/kg 체중으로 경구 투여한다. 혈중 사이클로스포린 A 최저치에 의해 투여량을 모니터링한다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법에 따라 지속적인 전달을 위해 활성 약제를 제형화시킬 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 제3,538,214 호, 제 4,060,598호, 제 4,173,626 호, 제 3,119,742 호 및 제 3,492,397 호에서 찾아볼 수 있다.
야누스 키나제 3을 저해하고, 결과적으로 야누스 키나제 3을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 그의 효과를 나타내는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 능력은 하기 시험관내 분석 시험에 의해 입증된다.
생물학적 분석
JAK 3(JH1:GST) 효소 분석
JAK3 키나제 분석은 글루타티온-세파로즈 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 바쿨로바이러스-감염된 SF9 세포에서 발현된 단백질(인간 JAK3의 촉매 도메인과 GST의 융합 단백질)을 이용한다. 반응의 기질은 37℃에서 하룻밤동안 100㎍/ml로 눈크 맥시 소프(Nunc Maxi Sorp) 판상에 코팅된 폴리-글루탐산-티로신(PGT(4:1), 시그마 카탈로그 #P0275)이다. 코팅한 다음날 아침, 판을 3회 세척하고, 키나제 완충액(50mM HEPES, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2+0.2uM ATP+1mM Na 오르토바나데이트) 100㎕를 함유하는 웰에 JAK3을 첨가한다. 실온에서 30분간 반응을 진행시키고, 판을 3회 더 세척한다. 항-포스포티로신 항체(ICN PY20, cat. #69-151-1)를 이용하는 표준 ELISA 분석에 의해 소정 웰의 포스포릴화 티로신의 수준을 정량한다.
인간 IL-2 의존성 T-세포 모세포 증식의 억제
이 선별검사는 시험관 내에서 IL-2 의존성 T-세포 모세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 측정한다. IL-2 수용체를 통한 신호 표시가 JAK-3을 필요로 하기 때문에, JAK-3의 세포 활성 저해제는 IL-2 의존성 T-세포 모세포 증식을 억제해야만 한다.
이 분석을 위한 세포를 새로운 인간 혈액으로부터 단리한다. 아큐스핀 시스템-히스토파크-1077(Accuspin System-Histopaque-1077)(시그마 #A7054)을 이용하여 단핵 세포를 분리한 후, 림포-키윅(Lympho-Kwik) T(원 람다, 인코포레이티드(One Lambda, Inc.), Cat # LK-50T)를 사용한 네거티브(negative) 선택에 의해 원발성 인간 T-세포를 단리한다. 배지(RPMI+10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청(하이클론(Hyclone) Cat #A-1111-L)+1% 페니실린/스트렙토마이신(깁코(G1bco)))에서 1 내지 2×106개/ml로 T-세포를 배양하고, 10ug/ml PHA(뮤렉스 다이아그노스틱스(Murex D1agnostics), Cat # HA 16)를 첨가함으로써 증식을 유도한다. 5% CO2에서 37℃에서 3일 후에, 세포를 배지에서 3회 세척하고, 배지+100단위/ml의 인간 재조합 IL-2(알 앤드 디 시스템즈(R&D Systems), Cat #202-IL)에 1 내지 2×106개 세포/ml의 밀도로 재현탁시킨다. 1주일 후, 세포는 IL-2 의존성이고, 동일한 부피의 배지+100단위/ml IL-2를 주당 2회 공급함으로써, 3주일까지 세포를 유지시킬 수 있다.
IL-2 의존성 T-세포 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 분석하기 위하여, IL-2 의존성 세포를 3회 세척하고 배지에 재현탁시킨 다음, 96개의 바닥이 편평한 웰이 있는 미소적정판(팔콘(Falcon) #353075)에서 평판배양한다(50,000개 세포/웰/0.1ml). DMSO중 시험 화합물의 10mM 모용액으로부터, 10uM로부터 시작하여 화합물의 연속적인 2배 희석액을 각각 웰 3개씩에 첨가한다. 1시간 후, IL-2 10단위/ml를 각 시험 웰에 첨가한다. 이어, 판을 37℃, 5% CO2에서 72시간동안 배양한다. 판을 3H-티미딘(0.5uCi/웰)(NEN Cat # NET-027A)으로 펄스식으로 처리하고, 추가로 18시간동안 배양한다. 이어, 96개-웰 판 수확기로 배양 판을 수획하고, 팩커 드 탑 카운트(Packard Top Count) 섬광 계수기에서 계수함으로써 증식하는 세포 내로 혼입된 3H-티미딘의 양을 결정한다. 증식 억제% 대 시험 화합물의 농도를 플롯팅함으로써 데이터를 분석한다. 이 플롯으로부터 IC50 값(uM)을 결정한다.
실시예
하기 실시예는 당해 분야의 숙련자에게 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법이 어떻게 만들어지고 평가되었는지에 대한 완벽한 개시 및 기재내용을 제공하기 위한 것이며, 본 발명을 순수하게 예시하고자 하는 것일 뿐 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 영역을 한정하고자 하는 것은 아니다. 달리 표시되지 않는 한, %는 조성물의 총 중량에 대한 소정 성분의 중량%이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주위 온도이고, 압력은 대략 대기압이다. 시판중인 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 본원에서는 다음과 같은 약어가 사용된다:
AA는 아미노산이다.
AcOH는 아세트산이다.
Boc는 3급-뷰톡시 카보닐이다.
CDCl3는 듀테리오트라이클로로메테인이다.
DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드이다.
EtOAc는 에틸 아세테이트이다.
HCl은 염산이다.
HMDS는 헥사메틸다이실라제인이다.
IPE는 아이소프로필 에터이다.
MeOH는 메탄올이다.
THF는 테트라하이드로퓨란이다.
g는 그램이다.
L은 리터이다.
M은 몰 농도이다.
ml은 밀리리터이다.
mmol은 밀리몰이다.
MHz는 메가 헤르츠이다.
N은 노말 농도이다.
psi는 제곱입치당 파운드이다.
h는 시간이다.
min은 분이다.
sec는 초이다.
mp는 융점이다.
RT는 실온이다.
5acuo는 진공이다.
∼는 대략 *의 근사치이다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이다.
LCMS는 액체 크로마토그래프 질량 분광분석기이다.
NMR은 핵자기공명이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
*본원에 제공된 수치는 모두 근사치이지만, 수치(예컨대, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위하여 노력하였으며, 그러나 약간의 오차 및 편차는 감안해야 한다.
실시예 1
시스-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민 하이드로클로라이드 염
(4-메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터
0℃에서 THF 10ml(6.66당량, 123밀리몰)중 칼륨 3급-뷰톡사이드 6.55g(3당량, 55.5밀리몰)의 용액에 4-메틸-피리딘-3-일아민 2g(1당량, 18.5밀리몰)을 넣음으로써 합성을 수행하였다. 음이온 형성시, 다이메틸 카본에이트 2.34ml(1.5당량, 27.7밀리몰)를 온도가 0℃ 미만으로 머물도록 하는 속도로 반응물에 넣었다. 30분 내에 반응이 종결되었으며, 적색 슬러리를 물 50ml(25부피)로 급랭시킨 다음 에틸 아세테이트 50ml(25부피)에서 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 50ml(25부피)로 추출한 다음, 오렌지색 유기 층을 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. NMR 데이터는 생성물에 3급-뷰탄올이 존재함을 나타내었고, 따라서 고체를 톨루엔 10ml(5부피)에 슬러리화시킨 다음 건조될 때까지 농축시켰다. 매우 깨끗한 밝은 오렌지색 고체를 제공하기 위하여, 이 작업을 3회 수행하였다. (89% 수율). 1H NMR: δ8.90 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J=4.8), 7.16-7.14 (1H, m), 6.54 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 2.29 (3H, s).
시스-(4-메틸-피페리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터
봄베 수소화기에 (4-메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터 5g(1당량, 30.1밀리몰), 에탄올 50ml(10부피) 및 알루미나상의 로듐 2.5g(0.5중량 당량)을 넣음으로써 수소화를 수행하였다. 100℃에서 100psi 수소하에서 24시간동안 수소화를 수행하여, 시스-(4-메틸-피페리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터 및 그의 트랜스 이성질체(5:1 비)를 정량적인 수율로 생성시켰다. 1H NMR: δ5.6 (1H, d, J=8.4Hz), 3.66 (1H, d, J=3.6Hz), 3.65-3.57 (3H, brs), 3.1 (2H, d, J=9.6, 미량 이성질체), 2.91-2.86 (2H,m), 2.67-2.64 (1H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 2.2-1.9 (1H, m, 미량 이성질체), 1.78-1.65 (5H, brs, 미량 이성질체), 1.65-1.59 (4H, m, 미량 이성질체), 1.36-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (2H, m), 0.92 (3H, d, J=6.8Hz, 미량 이성질체), 0.83 (3H, d, J=7.2).
시스-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터
벤즈알데하이드 2.07ml(0.9당량, 20.4밀리몰), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 9.6g(2당량, 45.3밀리몰) 및 메틸렌 클로라이드 39ml(10부피)에 3.9g(1당량, 22.6밀리몰)을 넣음으로써 시스-(4-메틸-피페리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터를 환원에 의해 아민화시켰다. 20℃에서 반응물을 교반하고, 30 내지 35℃로 발열하 도록 하였다. GCMS에 의해 30분 내에 반응을 종결시켰다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 78ml(20부피)로 급랭시키고, 메틸렌 클로라이드 78ml(20부피) 내로 추출시킨 다음 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. (70% 수율). 1H NMR: δ7.2-7.3 (5H, m, 방향족 양성자), 5.50-5.48 (1H, d, J=8.8Hz), 3.77-3.75 (1H, d, J=8.0Hz), 3.63 (3H, s), 3.45-3.38 (2H, m), 2.77-2.74 (2H, d, J=11.2Hz), 2.14-2.01 (1H, m), 1.94-1.89 (1H, m), 1.57-1.55 (1H, brs), 1.37-1.20 (2H, m), 0.876 (3H, d, J=9.2Hz).
(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민
THF 20ml(10부피) 및 THF중 1M LAH 15.2ml(2당량, 15.2밀리몰)의 용액에 기질 2g(1당량, 7.62밀리몰)을 넣음으로써 시스-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스터를 환원시켰다. 온도가 30 내지 40℃에 도달하도록 하는 속도로 첨가하고, 반응물을 20℃로 냉각시켰다. 로쉘 염(Rochelle Salt) 40ml(20부피)로 35℃까지 급랭시킴으로써 반응물을 후처리하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 20ml(10부피) 내로 2회 추출하였다. 여액을 농축시켜 투명한 무색 오일을 수득하였다. (90% 수율). 이 반응을 높은 수율로 진행시키기 위해서는 출발 물질이 깨끗해야 함을 주의한다. 1H NMR: δ7.2-7.3 (5H, m, 방향족 양성자), 3.54-3.51 (1H, d, J=13.6), 3.40-3.37 (1H, d, J=13.6), 2.70-2.62 (2H, m), 2.39-2.36 (1H, brs), 2.32 (3H, s), 2.29-2.12 (1H, brs), 2.10-2.00 (1H, brs), 1.66 (1H, brs), 1.47-1.43 (2H, m), 1.32 (1H, brs), 0.936-0.919 (3H, d, J=6.8).
시스 -(1-벤질-4- 메틸 -피페리딘-3-일)- 메틸 -아민 하이드로클로라이드 염
0℃에서 반응기에 시스-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민 1.5g(1당량, 5.15밀리몰) 및 에탄올 4.5ml(3부피)를 넣음으로써 최종 염 생성을 수행하였다. 온도가 10℃ 미만에 머물도록 0℃의 용기에 36% HCl 0.93ml(0.625부피)를 넣었다. 이어, 에탄올 3ml(2부피)를 반응물로부터 농축시켰다. 이 반응물에 에틸 아세테이트 7.5ml(5부피)를 넣고, 반응물을 5분간 교반한 다음 에틸 아세테이트 6ml(4부피)를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 7.5ml(5부피)를 다시 넣고, 다시 농축시켰다. 이어, 아세톤 4.5ml(3부피)를 첨가하고 백색 고체를 제공하도록 반응물을 0℃까시 서서히 냉각시켰다. (37.5% 수율). 1H NMR: δ7.78-7.76 (2H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.18 (5H, m, 방향족 양성자), 5.55 (1H, s), 3.45-3.41 (1H, d, J=13.2Hz), 3.39-3.36 (1H, d, J=13.2Hz), 2.79 (1H, brs), 2.63 (1H, brs), 2.45 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.25-2.05 (1H, m), 1.76 (1H, brs), 1.40-1.39 (2H, m), 0.875-0.845 (3H, d, J=12).
실시예 2
4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터
4-메틸-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터
3구 둥근 바닥 플라스크에 4-메틸피페리딘 360g, 트라이에틸아민 470mL 및 메틸렌 클로라이드 390mL를 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 메틸렌 클로라이드(215mL)중 메틸클로로폼에이트(260mL)를 서서히 첨가하여, 20 ℃ 이하의 반응 온도를 유지시켰다. 반응물을 하룻밤동안 교반한 다음, 물 200mL를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 묽은 HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 90 내지 93℃에서 ∼10mm 압력에서 증류시켜, 생성물 338g을 수득하였다.
2,3-다이아세톡시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터와 3-아세톡시-2-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산의 혼합물
500mL들이 비-분할 유리 전지에 60cm2 Pt 메쉬 애노드 및 Pt-피복된 Nb 메쉬 캐쏘드를 장치하였다. 전극 사이에 폴리프로필렌 메쉬 분리판을 위치시켰다. 전지에 4-메틸-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터 50g, KOAc 40g 및 HOAc 320mL를 넣었다. 혼합물을 통해 20F/몰이 통과할 때까지 6.0A의 일정한 전류에서 혼합물을 전해시켰다. 전지 전압은 13.5V 내지 20V로 변화되었다. 반응물을 냉수욕에 침지시켜, 반응 온도를 약 35 내지 40℃로 유지시켰다. 2,3-다이아세톡시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터와 3-아세톡시-2-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터의 조질 혼합물을 다음 단계로 넘겼다.
5-아세톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터
2,3-다이아세톡시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터와 3-아세톡시-2-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산의 혼합물 101.9g(0.649몰)을 고체가 생성될 때까지 감압하에 농축시켰다. 이어, 고체를 질소 출구, 응축기 및 열전쌍이 설치된 2L들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물에 아세트산 무수 물(430ml)을 첨가하고, 141℃에서 2시간동안 환류시켰다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 감압하에서 대부분의 아세트산 무수물을 제거하고, pH>7이 될 때까지 H2O(400ml) 및 NaHCO3의 5% 용액을 첨가함으로써 잔류하는 양을 제거하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×250ml)로 추출하고, 유기 층을 합한 다음, 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하였다. 점성의 갈색 오일 물질인 5-아세톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터 약 119.0g을 회수하였다. TLC는 주요 성분으로서의 생성물, 즉 5-아세톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터로의 전환을 나타낸다. 이 물질을 별도의 가수분해 반응을 위해 두 부분으로 균일하게 나누었다.
4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터(다이메틸아민을 사용한 가수분해)
1L들이 플라스크에서, 조질 생성물인 5-아세톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터 60g을 MeOH 100ml에 용해시키고, 메탄올중 40% 다이메틸아민 40g(0.325몰)을 0℃에서 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC는 생성물인 4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터가 주요 성분으로서 생성되었음을 보여주었다. 메탄올 용액을 감압하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인(3×100mL)으로 추출하였다. 다이클로로메테인 층을 물(3×50ml)로 세척하고, 유기 층을 분리한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실리카겔 칼럼(360g)에서 생성물을 정제시켰다. 헥세인/에틸 아세테이트 혼 합물 70:30(5L)로 용리시켜 비극성 부생물을 제공하였다. 동일한 용매 혼합물(6L) 및 헥세인/에틸 아세테이트 50:50(3L)로 계속 용리시켜, 진공하에서 용매를 제거한 후 화합물 4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 오일로서 수득하였다. 수율: 11.9g(0.0696몰, 27%), TLC (SiO2, 에틸 아세테이트/헥세인 1:1) 및 NMR.
4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터(탄산나트륨/중탄산나트륨 완충액을 사용한 합성):
1000ml들이 둥근 바닥 플라스크에서, 조질의 5-아세톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터 50g을 메탄올 200ml에 용해시켰다. 물 300ml에 탄산나트륨 30g 및 중탄산나트륨(pH=10) 30g을 첨가하였다. 수성 완충액을 메탄올 용액에 첨가하였다. 혼합물이 용이하게 교반될 때까지 메탄올을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 물을 혼합물을 첨가하여 모든 염을 용해시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜, 조질 생성물 4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 오일로서 수득하였으며, 이를 전술한 바와 같이 정제하였다.
생성된 오일을 반으로 나누고, 실리카겔 350ml를 사용하여 26.9g을 실리카겔 칼럼으로 흘려주었다. 헥세인중 5% 에틸 아세테이트에서 출발하는 구배로서 용매를 용리시켰다. 생성물을 10% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. TLC(SiO2, 에틸 아 세테이트/헥세인 1:1)에서 순수한 생성물을 나타내는 분획을 모으고 농축시켜, 8.85g(32% 수율)을 제공하였다. TLC에서 미량의 불순물을 갖는 생성물을 나타내는 다른 분획을 모으고 농축시켰다. 약간 덜 순수한 추가의 물질(3.2g, 10%)도 단리하였다.
조질 생성물중 나머지 반(26.9g)을 고진공에서 증류시켰다. 99 내지 100℃/1mm에서 비등하는 분획을 수거하였다. 중량 12.1g(수율 41%). 크로마토그래피에 의해 정제되었으나 미량의 비-극성 불순물을 갖는(TLC(SiO2, 에틸 아세테이트/헥세인 1:1)에 따라) 샘플을 사용하여 물질을 TLC 및 NMR에서 비교하였다.
4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터(메틸아민/소듐 사이아노보로하이드라이드를 사용하여 합성함)
100ml들이 둥근 바닥 플라스크에서, 순수하지 않은 4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터 4g을 메탄올 20ml에 용해시켰다. 교반되는 혼합물에 2M 메틸아민(메탄올 용액중 25ml)을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.7g)를 첨가하고 3일간 교반하였다. 반응물을 급랭시키기 위하여 물(10ml)을 강하게 교반하면서 첨가하고, 이어 pH가 강한 산성(pH=∼1)이 될 때까지 진한 HCl을 서서히 첨가하고, 산성을 유지시켰다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고 수용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켰다. 헥세인중 50% 에틸 아세테이트에서 시작하여 100% 메탄올로 끝나는 구배를 이용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔류물을 흘려보냈다. 물질의 중량은 600mg이다. NMR(CDCl3)은 목적하는 화합물 4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터가 부분입체 이성질체의 혼합물로서 형성되었음을 나타내었다. 혼합물의 비는 4-메틸기의 분할로부터 약 1:1이었다. IR은 카밤에이트에 대해 C=O 연신을 보여준다.
4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터(메틸아민/소듐 보로하이드라이드를 사용하여 합성함)
50ml들이 둥근 바닥 플라스크에서, 케톤 4-메틸-3-옥소-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터 2.0g을 메탄올중 2M 메틸아민 6.0ml에 용해시켰다. 용액을 1시간동안 교반한 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 별도의 100ml들이 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 분위기하에 소듐 보로하이드라이드 0.6g을 무수 테트라하이드로퓨란 6ml에 첨가하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 현탁액에, 빙초산 3.6ml를 교반하면서 서서히 첨가하고, 계속 냉각시켰다. 상기로부터의 메틸아민-케톤 용액을 무수 에탄올중에서 희석시키고, 빙욕에서 계속 냉각시키면서 소듐 보로하이드라이드 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후(약 1시간), 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 플라스크를 4℃에서 하룻밤동안 저장하였다. 교반되는 용액에 물 10ml를 첨가하였다. 20분 후, pH가 약 2로 유지될 때까지 진한 염산을 서서히 첨가하였다. 이어, 회전 증발에 의해 혼합물을 농축시켰다. 탄산나트륨을 사용하여 수용액을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 회전 증발에 의해 농축시켰다. 메 틸렌 클로라이드중 1% 수산화암모늄 용액, 3% 메탄올로 구성된 용매를 사용하여 실리카겔 칼럼에서 오일을 정제하였다. 생성물을 나타내는 분획을 합하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 생성물의 중량은 400mg(18.5% 수율)이었다. TLC는 다른 경로로 제조된 화합물 4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터와 비교한다.
본원 전체에서는 다양한 문헌을 참조한다. 이들 문헌의 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용되어 있다.
당해 분야의 숙련자는 본 발명의 범위 또는 진의로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음을 알 것이다. 당해 분야의 숙련자는 본원에 개시된 발명의 상세한 설명 및 실시를 참고하여 본 발명의 다른 실시태양을 알 수 있을 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 진정한 범위 및 진의는 하기 청구의 범위에 의해 표시하고자 한다.
본 발명의 신규한 방법에 따라 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조에 유용한 화학식 1b의 중간체 화합물을 생성할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2b의 화합물을 환원제로 환원시킴을 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 1b
    Figure 112006075550608-PAT00022
    화학식 2b
    Figure 112006075550608-PAT00023
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R13은 페닐이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R14는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3b의 화합물을 화학식 R13-(C=O)-H의 알데하이드와 반응시키고, 이렇게 생성된 화합물을 환원제로 환원시킴으로써 화학식 2b의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 3b
    Figure 112006075550608-PAT00024
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 4b의 화합물을 촉매의 존재하에서 수소화시킴으로써 화학식 3b의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 4b
    Figure 112006075550608-PAT00025
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 5b의 화합물을 (R14-O-(C=O))2O 또는 R14-O-(C=O)-X(여기에서, X는 할로임)와 반응시킴으로써 화학식 4b의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 5b
    Figure 112006075550608-PAT00026
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1b의 화합물이 하기 화학식 1ba의 상대적인 입체 화학적 구조를 갖는 방법:
    화학식 1ba
    Figure 112006075550608-PAT00027
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    n은 1이고;
    R2 및 R3은 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R13은 페닐이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    환원제가 수소화알루미늄리튬인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서,
    촉매가 Rh/알루미나 또는 Rh/C인 방법.
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