JP2006508976A - 3−アミノ−ピペラジン誘導体及び製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はカルボキシ、シアノ、重水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキル又は式:
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;
R4は(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;
R15及びR16はそれぞれ独立して水素又は(C1−C6)アルキルであり;
XはS(O)p、酸素、カルボニル又は−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)p又はカルボニルであり;
ZはS(O)p、カルボニル、C(O)O−又はC(O)NR−であり;
aは0、1、2、3又は4であり;
b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して0又は1であり;
dは0、1、2又は3であり;
mは0、1又は2であり;
nは1、2、3又は4であり;
pは0、1又は2である。
他に指示がない限り、本願で言及されるアルキル及びアルケニル基、並びに本願で言及される他の基(例えばアルコキシ)のアルキル部分構造は直鎖又は分岐鎖であり得、またそれらは環式(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル)又は直鎖又は分岐鎖であって、環式部分構造を含むものでもあり得る。かかるアルキル及びアルコキシ基は1、2又は3個のハロゲン及び/又はヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で置換されてもよい。
ろう。
物、水又はR4NH2との反応によりケトピペリジン(IIa)に変換される。好ましくは、この反応は20℃未満、更に好ましくは5℃未満の温度に維持する。
る。この反応の生成物を還元剤を用いて還元して、アミノピペリジン(Ia)を形成する。反応は典型的にはメタノールのような溶媒中で、周囲温度で、約12時間から約18時間の時間行われる。還元剤の例には、シアノホウ水素化ナトリウム及びホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物を含む。
R'''は水素又は保護基である)
の4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物とカップリングして、式(I)でRがR4−O−(C=O)−又はR13−(CH2)−である4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物が生成する。
1時間、好ましくは30分間実施される。Rがベンジルである場合の保護基の除去は、カップリング反応A又はBの生成物をアンモニア中のナトリウムで約−78℃の温度で約15分から約1時間処理することにより行われる。
JAK3(JH1:GST)酵素検定
JAK3キナーゼ検定は、グルタチオン−セパハロース上のアフィニティクトマトグラフィーにより精製された、バキュロウイルス感染SF9細胞に発現されるタンパク質(GST及びヒトJAK3の触媒ドメインの融合タンパク質)を利用する。反応用の基質は、Nunc Maxi Sorpプレートに100pg/mlで37℃にて一晩被覆したポリ−グルタミン酸−チロシン(PGT(4:1)、シグマカタログNo.P0275)である。被覆後の朝、該プレートを3回洗い、そしてJAK3を、キナーゼバッファ(50mM HEPES、pH7.3、125mMNaCl、24mMMgCl2)+0.2μMATP+1mMオルトバナジウム酸Na)を100μl含むウェルに加える。反応は室温で30分間進行し、そしてプレートを更に3回洗う。所定の穴中のホスホリル化チロシンの量は、抗ホスホチロシン抗体(ICN PY20,カタログNo.69−151−1)を使用する標準的エリサアッセイにより定量する。
この選別はイン ビトロにおけるIL−2依存性T−細胞芽(T−cell blast)増殖に対する化合物の阻害効果を測定する。IL−2受容体を介する信号送信はJAK−3を必要とするので、JAK−3の細胞活性阻害剤はIL−2依存性T−細胞芽増殖を阻害するはずである。
ら化合物の連続2倍希釈液を、10μMから出発して3倍ウェルに加える。1時間後、10単位/mlのIL−2を各試験穴に加える。次ぎにプレートを37℃、5%CO2で72時間インキュベートする。次ぎにプレートに3H−チミジン(0.5μCi/ウェル)(ネン(NEN)カタログNo.NET−027A)を用いてパルスを加え(pulsed)、更に18時間インキュベートする。培養プレートを次ぎに、96ウェルプレート収穫機を用いて収穫し、そして増殖している細胞に加えた3H−チミジンの量を、パッカード トップ カウント シンチレーションカウンター(Packard Top Count scintillation counter)上で計算することにより決定する。試験化合物の濃度に対する増殖の阻害%をプロットすることによりデータを分析する。IC50値(μM)をこのプロットから決定する。
下記の実施例は、当業者に、本願で請求された化合物、組成物及び方法がいかに製造されそして評価されたかを完全に開示及び記載するために示され、純粋に本発明の例を意図し、発明者が彼らの発明とみなす範囲を限定するためのものではない。他に記載がない限り、パーセントは、成分であれば組成物の全重量の重量パーセントであり、温度は℃であるか又は周囲温度であり、そして圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。市販の試薬は更に精製することなく使用した。下記の略語を本願で使用する:
AAはアミノ酸
AcOHは酢酸
Bocはt−ブトキシカルボニル
CDC13は重水素トリクロロメタン
DMFはN,N−ジメチルホルムアミド
EtOAcは酢酸エチル
HClは塩酸
HMDSはヘキサメチルジシラザン
IPEはイソプロピルエーテル
MeOHはメタノール
THFはテトラヒドロフラン
gはグラム
Lはリットル
Mはモル
mlはミリリットル
mmolはミリモル
MHzはメガヘルツ
Nは規定
psiはポンド/平方インチ
hは時間
minは分
secは秒
mpは融点
RTは室温
Vacuoは真空中
〜はおおざっぱにおおよそ*
HPLCは高圧液体クロマトグラフィー
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分光計
NMRは核磁気共鳴
TLCは薄層クロマトグラフィー
* ここに与えられた全ての数字はおおよそであるが、数字(例えば量、温度等)に関しては正確さを確保するために努力した。しかしながら、いくつかの誤差及び偏差が原因
であろう。
(4−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステル
2グラム(1当量,18.5mmol)の4−メチル−ピリジン−3−イルアミンを10mlのTHF(6.66当量,123mmol)中の6.55グラムのカリウムt−ブトキシド(3当量,55.5mmol)の溶液に0℃で装填することにより合成を実施した。アニオンが形成すると、2.34mlのジメチル炭酸(1.5当量,27.7mmol)を反応物に、温度が0℃より低く留まるような速度で装填した。反応は30分以内で完了し、赤いスラリーを水50ml(25容量)でクエンチし、そして50mlの酢酸エチル(25容量)中に抽出した。水層を50mlの酢酸エチル(25容量)で抽出し、次にオレンジ色有機層をオレンジ色固体に濃縮した。NMRデータは、生成物中にt−ブタノールが存在することを示したので、該固体を10mlのトルエン(5容量)中にスラリー化し、次に濃縮乾固した。この操作を3回行って、非常にきれいな薄オレンジ色固体を得た。(収率89%)。1H NMR:δ8.90(1H,brs),8.28(1H,d,J=4.8),7.16−7.14(1H,m),6.54(1H,brs),3.80(3H,s),2.29(3H,s)。
5グラム(1当量,30.1mmol)の(4−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステル、50mlのエタノール(10容量)、及び2.5グラムのロジウム/アルミナ(0.5重量当量)を爆弾(bomb)水素添加器に装填することにより水素添加を実施した。水素添加は100psiの水素下で100℃で24時間行って、シス−(4−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステル及びそのトランス異性体のみを(5:1比)定量的収量で得た。1H NMR:δ5.6(1H,d,J=8.4Hz),3.66(1H,d,J=3.6Hz),3.65−3.57(3H,brs),3.1(2H,d,J=9.6,少量の異性体),2.91−2.86(2H,m),2.67−2.64(1H,m),2.54−2.43(1H,m),2.2−1.9(1H,m,少量の異性体),1.78−1.65(5H,brs,少量の異性体),1.65−1.59(4H,m,少量の異性体),1.36−1.25(2H,m),1.24−1.13(2H,m),0.92(3H,d,J=6.8Hz,少量の異性体),0.83(3H,d,J=7.2)。
シス−(4−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステルの還元アミノ化を、3.9グラム(1当量,22.6mmol)を2.07mlのベンズアルデヒド(0.9当量,20.4mmol)、9.6グラムのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2当量,45.3mmol)及び39mlの塩化メチレン(10容量)に装填することにより実施した。反応物を20℃で攪拌し、そして30〜35℃に発熱させた。反応はGCMSにより30分以内に終わった。反応物を78mlの飽和重炭酸ナトリウム(20容量)でクエンチし、78mlの塩化メチレン(20容量)中に抽出し、そして透明な油に濃縮した。(収率70%)。1H NMR:δ7.2−7.3(5H,m,芳香族プロトン),5.50−5.48(1H,d,J=8.8Hz),3.77−3.75(1H,d,J=8.0Hz),3.63(3H,s),3.45−3.38(2H,m),2.77−2.74(2H,d,J=11.2Hz),2.14−2.01(1H,m),1.94−1.89(1H,m),1.57−1.55(1H,brs),1.37−1.20(2H,m),0.876(3H,d,J=9.2Hz)。
シス−(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステルの還元は、2グラムの基質(1当量,7.62mmol)を、THF(2当量,15.2mmol)中の20mlのTHF(10容量)及び15.2mlの1M LAHの溶液に装填することにより行った。添加は、温度が30〜40℃に達するような速度で行い、次に反応物を20℃に冷ました。反応物を40mlのロシェル塩(20容量)で35℃の温度にクエンチし、次に生成物を20mlの塩化メチレン(10容量)に2回抽出することにより処理した。次に濾液を濃縮して透明無色の油にした。(収率90%)。この反応が高収率で進行するために、出発材料は汚れの無いものであることが必要であることに留意されたい。1H NMR:δ7.2−7.3(5H,m,芳香族プロトン),3.54−3.51(1H,d,J=13.6),3.40−3.37(1H,d,J=13.6),2.70−2.62(2H,m),2.39−2.36(1H,brs),2.32(3H,s),2.29−2.12(1H,brs),2.10−2.00(1H,brs),1.66(1H,brs),1.47−1.43(2H,m),1.32(1H,brs),0.936−0.919(3H,d,J=6.8)。
最終塩形成は、1.5グラムのシス−(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン(1当量,5.15mmol)及び4.5mlのエタノール(3容量)を反応器に0℃で装填することにより行った。0℃のポットに0.93mlの36%HCl(0.625容量)を、温度が10℃未満に留まるように装填した。次に、3mlのエタノール(2容量)を反応物から濃縮した。反応物に7.5mlの酢酸エチル(5容量)を装填し、反応物を5分間攪拌し、次に6mlの酢酸エチル(4容量)を真空除去した。7.5mlの酢酸エチル(5容量)を再度装填し、そして濃縮を再度行った。次に、4.5mlのアセトン(3容量)を加え、反応物をゆっくり0℃に冷却して白色固体を得た。(収率37.5%)。1H NMR:δ7.78−7.76(2H,d,J=8.0Hz),7.29−7.18(5H,m,芳香族プロトン),5.55(1H,s),3.45−3.41(1H,d,J=13.2Hz),3.39−3.36(1H,d,J=13.2Hz),2.79(1H,brs),2.63(1H,brs),2.45(3H,s),2.30(2H,s),2.25−2.05(1H,m),1.76(1H,brs),1.40−1.39(2H,m),0.875−0.845(3H,d,J=12)。
3首丸底フラスコに360gの4−メチルピペリジン、470mLのトリエチルアミン、及び390mLの塩化メチレンを加え、混合物を氷浴中で冷却した。この混合物に塩化メチレン(215mL)中のクロロギ酸メチル(260mL)をゆっくり加えて、反応温度を20℃以下に維持した。反応物を一晩攪拌し、次に200mLの水を加え、そして層を分離した。有機相を希HCl、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗い、次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。生成物を90〜93℃、〜10mm圧で蒸留して338gの生成物を得た。
60cm2のPtメッシュアノードとPt被覆Nbメッシュカソードを備えた500mL非分割ガラスセルに、電極間にポリプロピレンメッシュセパレータを置いた。該セルに50gの4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、40gのKOAc、及び320mLのHOAcを充填した。混合物を6.0Aの一定の電流で、20F/molが該混合物を通過するまで電気分解した。セル電圧は13.5Vと20Vの間で変化し
た。反応物を冷水浴中に浸して、反応温度を約35〜40℃に維持した。2,3−ジアセトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルと3−アセトキシ−2−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルとの粗製混合物を次のステップに運んだ。
2,3−ジアセトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルと3−アセトキシ−2−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸との混合物101.9g(0.649mol)を減圧下で固体が形成するまで濃縮した。次に固体を、窒素出口、コンデンサー及び熱電対を備えた2L丸底フラスコに加えた。この混合物に無水酢酸(430ml)を加え、次に141℃で2時間還流した。溶液を室温で一晩攪拌した。無水酢酸の殆どは減圧下で除去され、残量はH2O(400ml)及び5%NaHCO3溶液をpH>7となるまで加えて除去した。水性混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出し、有機層を合わせ、そして酢酸エチルを減圧下で除去した。ほぼ119.0gの濃褐色油状物5−アセトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステルが回収された。TLCは、主成分として生成物5−アセトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステルへの変換を示す。該物質を別個の加水分解反応用に均等に2部分に分けた。
1Lフラスコ中で60gの粗製生成物5−アセトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステルを100mlのMeOHに溶解し、そしてメタノール中の40g(0.325mol)の40%ジメチルアミンを0℃で15分にわたって添加した。混合物を窒素下で室温で一晩攪拌した。TLCは、生成物4−メチル−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルが主成分として形成されたことを示した。メタノール溶液を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。ジクロロメタン層を水(3×50ml)で洗い、そして有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
1000ml丸底フラスコ中で、50gの粗製5−アセトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステルを200mlのメタノール中に溶解した。300mlの水に30gの炭酸ナトリウム及び30gの重炭酸ナトリウムを添加した(pH=10)。水性バッファをメタノール溶液に加えた。メタノールを混合物に、混合物が容易に攪拌されるまで加え。そして室温で18時間攪拌した。次に混合物を濃縮してメタノールを除去した。水を混合物に加えて全ての塩を溶解した。これを次に酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗製化合物4−メチル−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを油として得、次にそれを以下に記載したようして精製した。
100ml丸底フラスコ中で、4gの不純な4−メチル−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを20mlのメタノール中に溶解した。攪拌混合物に2Mメチルアミン(メタノール溶液中25ml)を加えた。室温で1時間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム(0.7g)を加え、そして3日間攪拌した。反応をクエンチするため、水(10ml)を強く攪拌しながら加え、次に濃HClをpHが強酸(pH=〜1)になりそして酸性に留まるまでゆっくり加えた。2時間後、混合物を濃縮し、そして水性溶液を塩化メチレンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルの勾配を有し、100%メタノールで終わるシリカゲルカラムに流し込んだ。物質の重量は600mgである。NMR(CDCl3)は、所望の化合物4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルがジアステレオマー異性体の混合物として形成されたことを明らかにした。混合物の比は、4−メチル基の分裂から、ほぼ1:1であった。IRは、カルバメートのC=O伸縮を示す。
50ml丸底フラスコ中で、2.0gのケトン4−メチル−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルをメタノール中の6.0mlの2Mメチルアミンに溶解した。この溶液を1時間攪拌し、その後回転蒸発器で濃縮した。別の100ml丸底フラスコ中で、0.6gのホウ水素化ナトリウムを6mlの乾燥テトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下で加え、氷浴中で冷却した。懸濁液に3.6mlの氷酢酸を攪拌しながら且つ冷却を続けながらゆっくり加えた。上記からのメチルアミン−ケトン溶液を無水エタノール中に希釈し、そして氷浴中で冷却を続けながらホウ水素化ナトリウム溶液にゆっくり加えた。添加が完了した後(約1時間)、混合物を室温に放温した。2時間後、フラスコを4℃で一晩貯蔵した。攪拌溶液に10mlの水を加えた。20分後、濃塩酸をpHが約2に留まるまでゆっくり加えた。次に混合物を回転蒸発により濃縮した。水性溶液を炭酸ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮した。油を、1%水酸化アンモニウム溶液、塩化メチレン中の3%メタノールから成る溶媒を用いるシリカゲルカラムを用いて精製した。生成物を示すフラクションを合わせ、そして溶媒を回転蒸発により除去した。生成物の重量は400mg(収率18.5%)であった。TLCは、他の経路で製造した化合物4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルと比較する。
Claims (15)
- NHR2R3、N(CH3)R2H、又はN(CH2CH3)R2Hを式(IIa):
上記式中、
R1はカルボキシ、シアノ、重水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキル、又は式(VII):
R2は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C6)アシルアミノにより置換され;或いはR2は(C3−C10)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アシルアミノによって置換され;
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換され;
R4は(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換され;
R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して水素、又は場合によって重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキル若しくは(C1−C6)アシルアミノで置換された(C1−C6)アルキルであり;R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1−C6)アルキル−S(O)m、(C1−C6)アルキル−S(O)m−(C1−C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、又はR15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルであり;
R15及びR16はそれぞれ独立して水素又は(C1−C6)アルキルであり;
XはS(O)p、酸素、カルボニル又は−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)p又はカルボニルであり;
ZはS(O)p、カルボニル、C(O)O−又はC(O)NR−であり;
aは0、1、2、3又は4であり;
b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して0又は1であり;
dは0、1、2又は3であり;
mは0、1又は2であり;
nは1、2、3又は4であり;
pは0、1又は2である。 - 酸化条件が電気化学的酸化である請求項4記載の方法。
- 式(IIb):
上記式中、
R1はカルボキシ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキル又は式(VII):
R2は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、ニトロ、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルにより置換され;或いはR2は(C3−C10)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルによって置換され;
R3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換され;
R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して水素、又は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、若しくはニトロ(C1−C6)アルキルで置換された(C1−C6)アルキルであり;R12はカルボキシ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、(C1−C6)アルキル−S(O)m−(C1
−C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、又はR15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルであり;
R13は(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)カルボアルコキシ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、又は(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここでR13基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換され;
R15及びR16はそれぞれ独立して水素又は(C1−C6)アルキルであり;
XはS(O)pであり;
YはS(O)pであり;
ZはS(O)pであり;
aは0、1、2、3又は4であり;
b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して0又は1であり;
dは0、1、2又は3であり;
mは0、1又は2であり;
nは1、2、3又は4であり;
pは0、1又は2であり;
そして上記式中、R14は(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、又はニトロ(C1−C6)アルキルで置換される。 - 還元剤がホウ水素化物である請求項1記載の方法。
- 還元剤が水素化リチウムアルミニウムである請求項7記載の方法。
- 触媒がRh/アルミナ又はRh/Cである請求項9記載の方法。
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