CN1653056A - 二羟基己酸衍生物、它们的中间体和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二羟基己酸衍生物和它们的中间体以及这类化合物的制备方法。另外，本发明涉及从被保护的胺中除去保护基团，其中该方法包含使被保护的胺与磷酸反应。

Description

二羟基己酸衍生物、它们的中间体和制备方法
发明领域
本发明涉及二羟基己酸衍生物和它们的中间体以及制备这类化合物的方法。
背景
二羟基己酸衍生物是有力的选择性MIP-1α抑制剂，与见于炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上的受体CCR1结合。CCR1受体有时也被称为CC-CKR1受体。这些化合物也抑制MIP-1α(和显示与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES和MCP-3))诱导的THP-1细胞与人白细胞的趋化性，潜在地可用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新近发生的)、炎性肠疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性与慢性炎性病症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿期呼吸窘迫综合征、缺血性再灌注损伤和肾小球性肾炎)、变应性病症(例如哮喘和特应性皮炎)、与炎症有关的感染(例如病毒性炎症(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre)、移植组织排斥(慢性与急性)、器官排斥(慢性与急性)、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV传染性(共同受体使用)和肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和肺结核)。
二羟基己酸衍生物描述于共同待审的于1998年2月5日提交的序号09/380,269和于1999年1月18日提交的序号09/403,218美国专利申请；和PCT公开号WO 98/38167和WO 99/40061，它们共同转让给本发明的受让人，出于任何目的都将这些申请的全文引入本文作为参考。
发明概述
正如本文所具体化和广泛描述的，本发明在一方面涉及制备式(IIIa1-1)化合物的方法，
Figure A0381074800251
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-C(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含使式(IVa1-1)化合物
Figure A0381074800261
其中P是保护基团，
与磷酸反应。
在本文所述的方法和化合物中，除非另外指出，变量应当具有相同的定义。
本发明的第二方面涉及制备式(IIa1-1)化合物的方法，
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保护基团，
与磷酸反应，生成式(IIIa1-1)化合物
Figure A0381074800282
和
b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素。
本发明的第三方面涉及制备式(Ia-1)化合物的方法，
Figure A0381074800283
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、苯基和萘基可以可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或氨基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起构成(C2-C9)杂环烷基，其可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保护基团，
与磷酸反应，生成式(IIIa1-1)化合物
b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素，生成式(IIa1-1)化合物
和
c)使所生成的式(IIa1-1)化合物与式NHR4R5胺反应。
本发明在第四方面涉及制备式(IVa2-1)化合物的方法，
Figure A0381074800322
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含使式(IVa1-1)化合物
Figure A0381074800331
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应。
本发明在第五方面涉及制备式(IIIa2-1)化合物的方法，
Figure A0381074800332
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
Figure A0381074800351
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组，
以生成式(IVa2-1)化合物
和
b)使所生成的式(IVa2-1)化合物与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素。
本发明在第六方面涉及制备式(IIa2-1)化合物的方法，
Figure A0381074800362
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
Figure A0381074800381
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组，
以生成式(IVa2-1)化合物
Figure A0381074800382
b)使所生成的化合物(IVa2-1)与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素，以生成式(IIIa2-1)化合物
Figure A0381074800383
和
c)使所生成的化合物(IIIa2-1)与三氟乙酸反应。
本发明在第七方面还涉及制备式(Ia-1)化合物的方法，
Figure A0381074800391
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、苯基和萘基可以可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或氨基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起构成(C2-C9)杂环烷基，其可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
Figure A0381074800421
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组，
以生成式(IVa2-1)化合物
Figure A0381074800422
b)使所生成的化合物(IVa2-1)与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素，
以生成式(IIIa2-1)化合物
c)使所生成的化合物(IIIa2-1)与三氟乙酸反应，生成式(IIa2-1)化合物
和
d)使所生成的式(IIa2-1)化合物与式NHR4R5胺反应。
在任意上述方面的一种优选实施方式中，式(IVa1-1)化合物是这样生成的，即在碱的存在下，使式(V-1)化合物
Figure A0381074800432
其中P是保护基团，
与4-卤代-2-甲基-2-丁烯反应。
本发明在第八方面涉及使被叔丁氧羰基保护的化合物去保护的方法，其中该方法包含使被保护的化合物与磷酸反应。
本发明在第九方面涉及式(IVa2-1)化合物：
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组；
m是0、1、2、3或4；
及其盐和酯。
本发明在第十一方面还涉及式(IIIa1-1)化合物：
Figure A0381074800451
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
及其盐和酯。
在本发明这些方面的优选实施方式中，R2是3-氟苄基，R1是喹喔啉和/或式(Ia-1)化合物是喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨甲酰基-1(S)-(3-氟苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺。
在进一步优选的实施方式中，  保护基团是苄氧羰基(carbobenzyloxy)、叔丁氧羰基或9-芴基亚甲氧羰基(9-fluorenyl-methylenoxy carbonyl)，优选为叔丁氧羰基。
本发明在第十二方面进一步涉及式(IIa1-3)化合物：
及其盐和酯。
可以理解的是，上述一般说明和下述详细说明仅仅是示范性的和解释性的，并不限制所要求保护的发明。
发明的详细说明
参照下述示范性发明实施方式的详细说明和其中所包括的实施例，可以更容易理解本发明。
在公开和描述本发明化合物和方法之前，应理解的是本发明不限于具体的合成方法，当然可以各不相同。还应理解的是本文所用的命名法仅仅出于描述特定实施方式的目的，不打算是限制性的。
在本说明书和随后的权利要求书中，将参照大量术语，它们应当被限定为具有下列含义：
除非另有指示，本文所称烷基和链烯基以及本文所称其他基团(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或者是直链或支链的，并且含有环状部分。这类烷基和烷氧基可以被一个、两个或三个卤原子和/或羟基取代，优选被氟原子取代。
除非另有指示，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的“(C3-C10)环烷基”表示含有零至两个不饱和水平的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯、环庚基、环庚烯基、二环[3.2.1]辛烷、降冰片烷基等。
本文所用的“(C2-C9)杂环烷基”表示吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基(tetrahydroazepinyl)、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过碳或sp3杂化氮杂原子实现的。
本文所用的“(C2-C9)杂芳基”表示呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过碳或sp3杂化氮杂原子实现的。
本文所用的“芳基”表示苯基或萘基。
“被保护的胺”和“被保护的氨基”表示这样一种胺的基团，其中一个氢原子被保护基团(P)代替。任意适合的保护基团都可以用于胺的保护。适合的保护基团包括苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或9-芴基亚甲氧羰基。
“药学上可接受的”表示这样一种物质，它不是生物学或其他方面所不可取的，也就是说，该物质可以与所选定的化合物一起对个体给药，不会导致任何不可取的生物学效应，或者以有害方式与含有它的药物组合物中的任意其他组分相互作用。
术语“受治疗者”表示个体。优选地，受治疗者是哺乳动物，例如灵长类，更优选人类。因而，“受治疗者”可以包括驯养动物、牲畜和实验室动物。
一般而言，“有效量”或“有效剂量”表示达到所需结果(治疗或预防病症)所需要的量。本领域普通技术人员将认识到，效力、因此“有效量”可以因本发明所用各种化合物而异。本领域技术人员能够容易地评估化合物的效力。
除非另有注解，本文所描述和要求保护的数值是近似的。在这些数值内的变化可以归因于设备校准、设备误差、物质纯度和其他因素。另外，尽管变化是可能的，不过仍然获得同样的结果。
本发明的化合物和方法可用于制造二羟基己酸衍生物。本发明包括制备式(IVa1-1)化合物的方法，如流程1所示。
流程1
Figure A0381074800481
在流程1的步骤1中，式(IVa1-1)化合物可以这样生成，即在碱的存在下，使4-卤代-2-甲基-2-丁烯与式(V-1)化合物反应。示范性碱包括二烷基氨基化锂(lithium dialkyl amide)，例如N-异丙基-N-环己氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂、二异丙氨基化锂，和氢化钾。适合的溶剂包括无质子极性溶剂，例如醚(例如四氢呋喃、甘醇二甲醚或二噁烷)、苯或甲苯，优选四氢呋喃。上述反应是在约-78℃至约0℃的温度下进行的，优选在约-78℃下。在一种实施方式中，内酯(V-1)的烷基化作用是这样实现的，使内酯(V-1)与双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂和二甲基烯丙基溴在四氢呋喃中反应，温度为约-78℃至约-50℃。反应时间为若干小时，或者如果存在添加剂，例如二甲基咪唑啉酮(dimethyl imidazolidinone)，反应可以在数分钟内完成。
按照流程2，式(IVa1-1)化合物可以用于生成式(Ia-1)化合物：
流程2
Figure A0381074800501
在流程2的步骤1中，式(IIIa1-1)化合物是这样生成的，即使式(IVa1-1)化合物与磷酸反应。优选地，该反应在任意适合的溶剂，例如非醇性溶剂中进行。两种优选的溶剂包括四氢呋喃和二氯甲烷。反应可以发生在任意适合的温度下，优选约-25℃至约120℃，更优选约15℃至约40℃。反应时间依赖于温度和批量大小以及其他因素，但是通常反应时间为约2小时至约14小时。
流程2的步骤2描绘了使化合物IIIa1-1与式R1-CO-X化合物偶联，生成式(IIa1-1)化合物。该偶联反应一般是在约-30℃至约80℃的温度下进行的，优选约0℃至约25℃。偶联反应可以利用激活酸官能度的偶联试剂进行。示范性偶联试剂包括二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(DCC/HBT)、N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺(EDC/HBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)和二乙基磷酰氰。偶联是在惰性溶剂中进行的，优选非质子溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。一种优选的溶剂是四氢呋喃。在一种实施方式中，将喹喔啉酸与CDI合并在无水四氢呋喃中，并且加热，得到酰基咪唑。在室温下向酰基咪唑中加入化合物IIIa1-1，生成化合物IIa1-1。
流程2的步骤3包括使式(IIa1-1)化合物与式NHR4R5胺反应，生成式(Ia-1)化合物。在一种实施方式中，该胺是氨，要么是在有机溶剂中的无水氨，要么是加入到极性溶剂中的氢氧化铵水溶液，温度为约-10℃至约35℃，优选约30℃。适合的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如四氢呋喃、甘醇二甲醚或二噁烷；或其混合物，包括含水混合物。优选地，溶剂是甲醇。在一种实施方式中，将化合物IIa1-1溶于已用氨气饱和的甲醇。在另一种实施方式中，在室温下将化合物IIa1-1的甲醇溶液用氢氧化铵的四氢呋喃溶液处理。
流程3代表从式(IVa1-1)化合物生成式(Ia-1)化合物的替代方法。
流程3
Figure A0381074800521
在流程3的步骤1中，使式(IVa1-1)化合物与式R9-SO2-OH化合物反应，生成式(IVa2-1)化合物。任意适合的酸性去保护反应都可以进行。在一种实例中，在室温下向化合物IVa1-1引入过量对甲苯磺酸水合物的乙酸乙酯溶液。适合的溶剂包括乙酸乙酯、醇、四氢呋喃及其混合物。反应可以在环境温度或高温下进行。通常，反应在二至十二小时内基本上是完全的。可以使所得化合物IVa2-1从反应混合物中结晶分离出来，并且可以借助从热乙酸乙酯中重结晶，进一步纯化除去杂质。
在流程3的步骤2中，可以使化合物IVa2-1与式R1-CO-X化合物偶联，生成式(IIIa2-1)化合物。该偶联反应一般是在约-30℃至约80℃的温度下进行的，优选约0℃至约25℃。偶联反应可以利用激活酸官能度的偶联试剂进行。示范性偶联试剂包括二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(DCC/HBT)、N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺(EDC/HBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/二甲氨基吡啶(DMAP)和二乙基磷酰氰(diethylphosphorylcyanide)。偶联是在惰性溶剂中进行的，优选无质子溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。一种优选的溶剂是二氯甲烷。在一种实施方式中，将喹喔啉酸与二氯甲烷、草酰氯和催化量N，N-二甲基甲酰胺合并，生成酰氯配合物。在约0℃至约25℃的温度下向该酰氯配合物加入化合物IVa2-1、继之以三乙胺，生成化合物IIIa2-1。
流程3的步骤3包括使化合物IIIa2-1与三氟乙酸反应，生成式(IIa2-1)化合物。在一种实施方式中，三氟乙酸的水合作用发生在二氯甲烷溶液中、室温下。水合作用在室温下可能花费若干小时才能完成。可以向反应溶液加入催化量的硫酸，以增加反应速率。
流程3的步骤4包括使式(IIa2-1)化合物与式NHR4R5胺反应，生成式(Ia-1)化合物。在一种实施方式中，该胺是氨，要么是无水的在有机溶剂中，要么是加入到极性溶剂中的氢氧化铵水溶液，温度为约-10℃至约35℃，优选约30℃。适合的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如四氢呋喃、甘醇二甲醚或二噁烷；或其混合物，包括含水混合物。优选地，溶剂是甲醇。在一种实施方式中，将化合物IIa2-1溶于已用氨气饱和的甲醇。在另一种实施方式中，在室温下将化合物IIa2-1的甲醇溶液用氢氧化铵的四氢呋喃溶液处理。
而且，本发明涉及从被保护的化合物中除去叔丁氧羰基保护基团(BOC或Boc)，其中该方法包含使被保护的化合物与磷酸反应。磷酸是比三氟乙酸(pKa 0.3)、甲磺酸(pKa-0.6)、甲苯-4-磺酸(pKa-1.3)和其他无机酸弱得多的酸(pKa1 2.15)。
磷酸的Boc去保护作用尤其适合于具有除BOC基团以外的酸敏感性官能度的底物。例如，由于潜在的差向异构化作用，磷酸更适合于在羰基附近具有手性中心的旋光活性化合物。而且，该方法对含氮基团上的BOC基团的去保护也是有效的，例如伯胺和仲胺以及咪唑氮。
除非另有指示，每一上述反应的压力不是关键。一般而言，反应将在约一至约三个大气压下进行，优选在环境压力下(约一个大气压)。
式(IVa2-1)和(IIIa1-1)化合物能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。本发明碱性化合物的酸加成盐是容易制备的：在水性溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇中，将该碱性化合物用基本上等量的所选定的无机或有机酸处理。通过小心地蒸发溶剂，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的酸加成盐的酸是生成无毒的酸加成盐的那些，所述盐也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐(saccharate)、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
式Ia-1化合物及其药学上可接受的盐(以下也统称为“活性化合物”)是有力的CCR1受体拮抗剂。活性化合物可用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新近发生的)、炎性肠疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性与慢性炎性病症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿期呼吸窘迫综合征、缺血性再灌注损伤和肾小球性肾炎)、变应性病症(例如哮喘和特应性皮炎)、与炎症有关的感染(例如病毒性炎症(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre)、移植组织排斥、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV传染性(共同受体使用)和肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和肺结核)。
式Ia-1化合物的活性可以按照本领域普通技术人员已知的工艺加以评估。测定CCR1诱导的移行的公认方法的实例可以参见Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.编：Current Protocols In Immunology，6.12.1-6.12.3(John Wileyand Sons，NY，1991)。下面详细描述如何测定化合物抑制移行的活性的一种具体实例。
趋化性测定法：
化合物抑制对各种趋化因子的趋化性的能力可以利用标准48或96孔Boyden Chambers与5微米聚碳酸酯滤纸加以评价。全部试剂和细胞都是在补充有1mg/ml牛血清白蛋白的标准RPMI(BioWhitikker Inc.)组织培养基中制备的。简而言之，将MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill，NJ)或其他供试激动剂置于Boyden Chambers的下部腔室中。然后敷上聚碳酸酯滤纸，扣紧上部腔室。所选择的激动剂的量是根据测定在该系统中产生最大趋化性的量(例如就MIP-1α而言，1nM应当是适当的)。
然后可以向上部腔室加入借助标准技术分离的THP-1细胞(ATCCTIB-202)、原代人单核细胞或原代淋巴细胞一式三份以及各种浓度供试化合物。可以利用标准血清学技术制备化合物稀释液，再在加入到腔室之前与细胞混合。
在37摄氏度下温育适合的时间(例如就THP-1细胞而言为3.5小时，就原代单核细胞而言为90分钟)之后，除去腔室，抽吸上部腔室中的细胞，擦去滤纸的上层部分，移行细胞数可以按照下列方法测定。
就THP-1细胞而言，可以将腔室(由Neuroprobe制造的96孔类型)离心，使细胞离开下部腔室，借助染料二乙酸荧光素的颜色改变在标准曲线上量化细胞数。
就原代人单核细胞或淋巴细胞而言，可以将滤纸用Dif Quik染料(American Scientific Products)染色，可以在显微镜下测定移行细胞数。
在化合物存在下的移行细胞数除以对照小孔(没有化合物)中的移行细胞数。商是化合物的抑制％，然后可以利用标准绘图技术对所用化合物的浓度作图。然后对全部所测试的浓度应用线性拟合分析，测定50％抑制点。对全部数据点的线性拟合必须具有＞90％的相关系数(R平方)，才被视为有效的测定法。
在趋化性测定法中，式Ia-1化合物具有小于25μM的IC50值。
使用一种或多种药学上可接受的载体，可以按照常规方式将本发明组合物制成制剂。因而，本发明活性化合物可以被配制成口服、经颊、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型或者适合于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的活性化合物也可以被配制成持续释放的剂型。共同未决美国专利申请序号60/300,255、60/300261、60/300,256和60/300,260例示了二羟基己酸衍生物的制剂，它们都是于2001年6月22日提交的，出于任何目的都全文将它们引用在此作为参考。
就口服给药而言，药物组合物例如可以采取借助常规手段用药学上可接受的赋形剂加以制备的片剂或胶囊剂，所述赋形剂可以是例如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以借助本领域熟知的方法加以包衣。口服给药用液体制备物例如可以采取溶液、糖浆剂或悬液的形式，或者它们可以干燥的产物提供，使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制备物可以借助常规手段用药学上可接受的添加剂加以制备，所述添加剂是例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。
就颊服给药而言，组合物可以采取按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。
本发明活性化合物可以被配制成通过注射进行肠胃外给药的剂型，包括利用常规的导管插入技术或输注进行给药。注射制剂可以是单元剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液剂型，并且可以含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，使用前用适合的载体，例如无菌无热原水再生。
本发明活性化合物也可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
就鼻内给药或通过吸入给药而言，本发明活性化合物适宜以溶液或悬液的形式从受到患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器中释放出来，或者以气雾剂形式从加压容器或喷雾器中释放出来，释放使用一种适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供计量释放的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明活性化合物用于对普通成年人口服、肠胃外或经颊给药治疗上述疾病(例如类风湿性关节炎)的建议剂量是0.1至1000mg活性成分每单元剂量，这些剂量例如可以每天分1至4次给药。
用于治疗普通成年人上述病症(例如类风湿性关节炎)的气雾剂优选地被安排成每一计量剂量或“每揿”气雾剂含有20μg至1000μg本发明化合物。气雾剂的总每日剂量将在0.1mg至1000mg的范围内。给药例如可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
可以按照本领域普通技术人员熟知的方法将活性成分配制成持续释放的剂型。这类制剂的实例可以参见美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397。
本发明化合物还可以与其他治疗剂用在联合疗法中，其他治疗剂可以是例如免疫抑制剂，例如环孢菌素A与FK-506、Cellcept、雷帕霉素、来氟米特；经典抗炎剂(例如环加氧酶/脂氧合酶抑制剂)，例如替尼达普、阿司匹林、对乙酰氨基酚、萘普生和吡罗昔康；类固醇，包括泼尼松、硫唑嘌呤；和生物成分，例如OKT-3、抗IL-2单克隆抗体(例如TAC)。
实验
下列实施例为本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物和方法的完整公开和说明，它们纯粹是本发明的例证，不打算限制发明人所认为的发明范围。除非另有指示，百分比是重量百分比，给出组分和组合物总重量，温度以℃表示或者在环境温度下，压力是大气压或者接近大气压。商品试剂无需进一步纯化即可使用。本文使用下列缩写：
AA是氨基酸
AcOH是乙酸
BOC是叔丁氧羰基
CDCl3是氘代三氯甲烷
DMF是N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc是乙酸乙酯
HCl是盐酸
IPE是异丙醚
LiHMDS是六甲基二硅氮烷基锂(lithium hexamethyldisilazane)
MeOH是甲醇
THF是四氢呋喃
g是克
L是升
M是摩尔浓度
ml是毫升
mmol是毫摩尔
MHz是兆赫
N是正常
psi是每平方英寸的磅数
h是小时
min是分钟
sec是秒
mp是熔点
RT是室温
Vacuo是真空
～是大约*
HPLC是高压液相色谱
LCMS是液相色谱质谱仪
NMR是核磁共振
TLC是薄层色谱
*注：本文所提供的全部数字都是大约的，但是已尽量确保数字精确(例如量、温度等)；不过应当考虑一些误差和偏差。
实施例1
{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基丁-2-烯基)-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(IVa1-3)
在使用前，将3-颈圆底烧瓶干燥，用氮净化1h。在氮气氛下，向反应烧瓶加入1.0M LiHMDS的THF溶液(2.10eq.，64.9ml，57.82g)，随后冷却至-78℃。向LiHMDS溶液滴加[2-(3-氟苯基)-1-(5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(V-3)(10g，30.9mmol)的50ml无水THF溶液，同时保持反应温度低于-65℃。加入后，将反应在-65℃至-78℃下搅拌30min。
在单独的烧瓶中，将二甲基烯丙基溴(1.2eq.，37.1mmol，5.53g，GC测定96％纯)与二甲基咪唑啉酮(1.2eq.，37.1mmol，4.23g)的50ml无水THF溶液预冷却至-78℃。在-78℃下向溴化物溶液经由套管缓慢加入烯醇化物溶液，同时维持反应温度低于-70℃。加入后，将反应搅拌2min，借助试样的HPLC测定确定反应完成。
逐渐加入乙酸(4eq.，28.4ml)的甲基叔丁基醚(50ml)溶液。使混合物缓慢温热至室温，加入水(100ml)。分离各层，将有机层用10％碳酸钠(100ml)洗涤一次，然后用水洗涤(2次100ml)。注：前两次洗涤层分离是迅速的，但是最后一次是缓慢的，加入20ml饱和盐水溶液。然后浓缩有机溶液得到油(可能略含有水，但是可以用于下一步)。
14.1g粗油。NMR光谱：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.56(s，3H)，1.64(s，3H)，1.87-1.94(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，2.82-2.88(m，2H)，3.96(dt，2H，J＝8.4，8.4Hz)，4.41(t，1H，J＝6.4Hz)，4.72(d，1H，J＝9.6Hz)，4.99-5.00(m，1H)，6.87-7.00(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)；13CNMR(CDCl3，400MHz)δ17.78，25.68，28.08，29.27，29.33，38.73，38.92，54.32，78.41，79.91，113.43，113.64，115.98，116.18，119.42，124.86，124.88，129.92，130.00，135.21，139.70，139.78，155.79，161.53，163.98，179.38.
实施例2
5-[1-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]-3-(3-羟基-3-甲基丁基)二氢呋喃-2-酮(IIIa1-2)的制备
将含有化合物(IVa1-3)的粗油(13.2g，粗品)与20ml二氯甲烷和50ml 85％磷酸充分搅拌1。7h后，样本显示反应完成。用水(50ml)稀释后将混合物冷却至0℃，加入20％氢氧化钠直至pH在7至8.5的范围内。加入乙酸乙酯(150ml)，分离各层。将有机溶液经硫酸镁干燥，在真空下汽提得到油。得到9.7g(粗油)。该产物不经纯化，直接用于下一步。
 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20-7.36(m，1H)，6.85-7.01(m，3H)，4.36-4.44(m，1H)，2.58-3.05(m，4H)，2.25-2.40(m，1H)，1.80-2.04(m，H)，1.37-1.64(m，6H)，1.21(s，3H)，1.22(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ179.6，164.1，161.8，140.6，130.2，130.1，124.9，124.8，116.1，115.9，113.7，113.5，80.9，0.5，56.4，40.8，39.8，30.8，29.5， 29.0，26.2，14.1.
1该顺序完成后，在1g粗油规模上也证明1ml二氯甲烷和2ml 85％磷酸能够驱动反应完成。
实施例3
喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}酰胺(IIa1-3)的制备
在氮下，将2-喹喔啉酸(3.05g，1.2eq)和羰基二咪唑(2.72g，1.15eq)在无水THF(30ml)中加热2h。取试样，迅速用吡咯烷的乙腈溶液衍生(根据规模，HPLC测定应当显示有完全的酸酐生成，首先使2-喹喔啉酸在THF中回流，再在大气压下汽提出一些THF以确保完全干燥)。然后将混合物冷却，经由套管加入到胺(IIIa1-2)(4.5g，来自实施例2的粗油)溶液中(注：没有观察到放热)。将反应在室温下搅拌1h，测定显示没有原料剩余。反应用水(50ml)猝灭。分离各层，将有机相用10％NaHCO3(50ml)洗涤一次，在真空下浓缩，得到油。该油是含水的，但是直接用于下一步。9.58(s，1H)，8.05-8.18(m，3H)，7.85-7.88(m，2H)，7.81-7.27(m，3H)，4.58-4.65(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.44-2.61(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，1.76-1.98(m，1H)，1.38-1.61(m，6H)，1.15(s，6H).
实施例4
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨甲酰基-1(S)-(3-氟苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺(Ia-3)的制备
将含有化合物IIa1-3的油(来自实施例3)溶于50ml MeOH，加入25ml浓氨水。将所得混合物在室温下搅拌24h。HPLC测定显示有～3％水合内酯残留。在减压下汽提混合物至大约50ml(根据规模需要洗涤器)。加入1N HCl调节pH至2-5。加入二氯甲烷(150ml)，分离各层，二氯甲烷层用5％碳酸钠溶液(含有5％氯化钠)洗涤。产物经硫酸镁干燥，浓缩至30ml。在0℃下搅拌，得到非常粘稠的重结晶混合物浆液(但是根据规模应当是可搅拌的，如果必要的话可以加入20ml冷二氯甲烷以增加流动性)。过滤分离产物，用冷二氯甲烷冲洗，吸干。1H和13C NMR光谱等同于WO 99/40061的报道。
实施例5
5-[1-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]-3-(3-甲基-2-丁烯基)二氢呋喃-2-酮甲苯磺酸盐(IVa2-3)
将{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基丁-2-烯基)-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(IVa1-3)(57.36g，0.1467mol)溶于乙酸乙酯(180ml)，加入对-甲苯磺酸水合物(27.87g，0.1467mol)。将反应在室温下搅拌过夜。所得粘稠的浆液用乙酸乙酯(220ml)和己烷(100ml)稀释。将浆液搅拌一小时，收集固体。使固体(40.6g)从热乙酸乙酯(350ml)中重结晶。过滤收集固体，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤，在真空中干燥，得到所需的盐，为白色固体，34.6g，51％收率。
实施例6
喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-2-丁烯基)-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}酰胺(IIIa2-3)
将来自实施例5的甲苯磺酸盐(IVa2-3)(30g，0.0647)溶于二氯甲烷(300ml)。将溶液冷却至-4℃，加入固体喹喔啉2-碳酰氯(12.47g，0.06479)。历经四分钟滴加三乙胺(18ml，0.1296mol)，导致轻微放热至6℃。使反应温热至室温，搅拌一小时。溶液用水、含水柠檬酸、含水碳酸氢钠和盐水洗涤。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥，蒸发得到粘稠的油。唯一的杂质是少量双烷基化产物。
实施例7
喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-2-三氟乙酰氧基丁基)-5-氧代四氢呋喃-2-基]乙基}酰胺(IIa2-3)
将烯属内酯(IIIa2-3)(28.96g，65mmol)溶于二氯甲烷(35ml)。将溶液冷却至0℃，缓慢流加三氟乙酸(44.9ml，583mmol)，除去冷却。将反应搅拌36小时，此时测定出大多数烯烃已经反应。将反应混合物用二氯甲烷(275ml)稀释，将溶液加入到冷水(200ml，0℃)中。分离各层，有机层用水(300ml)洗涤。分离有机层，与游离水(200ml)搅拌，同时用固体碳酸氢钠调节pH至大于pH 7。分离二氯甲烷层，蒸发，得到所需三氟乙酸酯，为油，34.44g，95％收率。光谱数据与结构一致，产物无需进一步纯化即可用于最后一步。
实施例8
喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨甲酰基-1(S)-(3-氟苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺(Ia-3)
将一部分来自实施例7的三氟乙酸酯(IIa2-3)(10g)悬浮在甲醇(40ml)中，在冰浴中冷却至约16℃。历经6分钟滴加28％氢氧化铵水溶液(30ml)，温度升至约20℃。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜，在此期间生成溶液。该溶液用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，蒸发得到白色泡沫。将该产物与新鲜的二氯甲烷(85ml)搅拌。最初见到溶液，继之以沉淀出固体。两小时后，过滤收集固体，用二氯甲烷和异丙醚洗涤。在真空中干燥后，所需酰胺的收率为5.63g，66％。该产物等同于其他变换方法中的产物。
实施例9
用磷酸去保护
在室温下，向2-叔丁氧羰基氨基琥珀酸1-苄基酯(1.0g，2.73mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液(表A入口2)滴加85％磷酸(2.81mL，41mmol，15eq.)。将混合物搅拌4h，HPLC测定显示反应完成。加入5ml水，将混合物冷却至0℃。缓慢加入50％NaOH溶液以调节pH至7-8。混合物然后用乙酸乙酯萃取(2次20ml)。合并乙酸乙酯相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到所需产物，为白色固体(0.57g，94％)。根据HPLC面积，产物(如表A所示)显示98.7％的纯度。它与HPLC确认的样本共同洗脱，符合所需NMR光谱。
全部原料和试剂都是从商业来源购买的，无需进一步纯化即可使用。1H和13C NMR光谱是利用Varian 400在DMSO-d6中得到的，以DMSO-d6(1H，2.49ppm，13C，39.5ppm)作为内部参照。HPLC分析是利用SB-CN柱(4.6mm×250mm)进行的，以乙腈：0.2％高氯酸缓冲水溶液(20/80或40/60)作为移动相(2mL/min)，检测波长为210nm。
对表A中全部底物重复该过程。
表A：用作去-BOC试剂的磷酸
  入口 底物 产物
  12345 2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸甲基酯2-叔丁氧羰基氨基琥珀酸1-苄基酯4-[2-羧基-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)乙基]咪唑-1-羧酸叔丁基酯5-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基戊酸2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸甲基酯 2-氨基-3-苯基丙酸甲基酯2-氨基琥珀酸1-苄基酯2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸2-氨基-5-苄氧羰基氨基戊酸2-氨基-3-甲基丁酸甲基酯
本申请参照多份出版物。出于任何目的，这些出版物的公开全文结合在本申请中作为参考。
对本领域技术人员而言显而易见的是，在本发明中可以进行各种修改和变化，而不背离本发明的范围或精神。鉴于本文所公开的发明说明和实施，其他发明实施方式也将为本领域技术人员所显而易见。这些说明和实施例应被视为仅仅是示范性的，本发明的真正范围和精神是由下列权利要求所指定的。

Claims (15)

1、制备式(IIIa1-1)化合物的方法，
Figure A038107480002C1
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含使式(IVa1-1)化合物
其中P是保护基团，
与磷酸反应。
2、制备式(IIa1-1)化合物的方法，
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
Figure A038107480005C1
其中P是保护基团，
与磷酸反应，生成式(IIIa1-1)化合物
Figure A038107480005C2
和
b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素。
3、制备式(Ia-1)化合物的方法，
Figure A038107480005C3
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、苯基和萘基可以可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝-O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或氨基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起构成(C2-C9)杂环烷基，其可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
Figure A038107480008C1
其中P是保护基团，
与磷酸反应，生成式(IIIa1-1)化合物
Figure A038107480008C2
b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基和卤素，生成式(IIa1-1)化合物
Figure A038107480009C1
和
c)使所生成的式(IIa1-1)化合物与式NHR4R5胺反应，其中R4和R5是如上所定义的。
4、制备式(IVa2-1)化合物的方法，
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含使式(IVa1-1)化合物
Figure A038107480010C1
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应。
5、制备式(IIIa2-1)化合物的方法，
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组，生成式(IVa2-1)化合物，
和
b)使所生成的式(IVa2-1)化合物与式R1-CO-X化合物偶联，其中R1是如上所定义的，X是羟基或卤素。
6、制备式(IIa2-1)化合物的方法，
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
Figure A038107480015C1
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组，生成式(IVa2-1)化合物
b)使所生成的化合物(IVa2-1)与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素，生成式(IIIa2-1)化合物
和
c)使所生成的化合物(IIIa2-1)与三氟乙酸反应。
7、制备式(Ia-1)化合物的方法，
其中：
R1是(C2-C9)杂芳基，其可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)q-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、苯基和萘基可以可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R5是氢、(C1-C6)烷基或氨基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起构成(C2-C9)杂环烷基，其可选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由下述组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
其中该方法包含：
a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保护基团，
与式R9-SO2-OH化合物反应，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组，生成式(IVa2-1)化合物
b)使所生成的化合物(IVa2-1)与式R1-CO-X化合物偶联，其中X是羟基或卤素，生成式(IIIa2-1)化合物
c)使所生成的化合物(IIIa2-1)与三氟乙酸反应，生成式(IIa2-1)化合物
Figure A038107480020C1
和
d)使所生成的式(IIa2-1)化合物与式NHR4R5胺反应。
8、权利要求1-7中任一项的方法，其中式(IVa1-1)化合物是这样生成的，即在碱的存在下，使式(V-1)化合物
其中P是保护基团，
与4-卤代-2-甲基-2-丁烯反应。
9、使被叔丁氧羰基保护的化合物去保护的方法，其中该方法包含使被保护的化合物与磷酸反应。
10、权利要求1-9中任一项的方法，其中该保护基团是苄氧羰基、叔丁氧羰基或9-芴基亚甲氧羰基。
11、式(IVa2-1)化合物：
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
R9是苯基、萘基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基，其中每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基和(C1-C6)烷基组成的组；
m是0、1、2、3或4；
及其盐和酯。
12、式(IIIa1-1)化合物：
Figure A038107480022C1
其中：
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-中的每个所述苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以可选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
m是0、1、2、3或4；
及其盐和酯。
13、权利要求15或16的化合物，其中R2是3-氟苄基。
14、权利要求17的化合物，其中P是苄氧羰基、叔丁氧羰基或9-芴基亚甲氧羰基。
15、式(IIa1-3)化合物：
及其盐和酯。
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