CN1511137A - 疏水性多胺类似物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的多胺类似物和衍生物，它包括疏水性区域和多胺区域，及其组合物，以及它们的使用方法。

Description

疏水性多胺类似物及其使用方法
技术领域
本发明属于化学和生物化学领域，涉及新的多胺转运抑制剂类化合物的合成和用途。这些化合物具有药理学或农业用途以及用于有关多胺转运的分析和制备试验。作为药物，这些化合物可单独或结合诸如多胺合成抑制剂等其他药剂用于治疗与细胞，尤其是真核细胞恶性增殖的疾病。
背景技术
多年来对于多胺、腐胺、亚精胺和精胺在细胞活动中之生物活性的研究证明它们在生命活动中起着复杂而重要的作用(Cohen，S.S.，“有关多胺”1998，牛津大学出版社，纽约)。它们在生理pH下为多阳离子，可与所有阴离子细胞组分紧密结合并调节其活性。
正常和瘤形成性生长过程中的许多刺激因素会激活多胺生物合成路径。大量跨学科研究显示：在多胺生物合成、代谢和转运过程的许多步骤中，其细胞内浓度受到高度调控。细胞内包含着严密调控此类分子水平的复杂机制这一事实表明：此类分子的浓度只允许极其窄幅的波动。
多胺向哺乳动物细胞内部的转运依赖于能量和温度，是可饱和的，由载体介导的，并按着相当的浓度梯度运行(Seiler，N.等，哺乳动物细胞内的多胺转运。世界生物化学杂志，1990，22，211-18；Khan，N.A.；Quemener，V.等，多胺转运路径的描述，多胺的神经药物学(Carter，C主编)，1994，Academic，SanDiego，pp.37-60)。大量实验证明：多胺浓度的动态平衡由该转运系统介导。生长刺激引起的多胺需求改变将反映为转运活性的升高。用血清或表皮生长因子刺激人成纤维细胞增殖令腐胺的摄入提高了18-100倍(DiPasquale，A.等，表皮生长因子刺激人成纤维细胞培养物内腐胺的转运和鸟氨酸脱羧酶活性。实验细胞研究，1978，116，317-323；Pohjanpelto，P.，开始增殖的人成纤维细胞内的腐胺转运活性显著升高。细胞生物学杂志，1976，68，512-20)。已证明，肿瘤的腐胺摄入速度加快(Volkow，N.等，以标记的腐胺作为探针用于脑肿瘤内。科学，1983，221，673-75；Moulinoux，J-P.等，循环多胺在肿瘤学中的生物学意义。细胞分子生物学杂志，1991，37，773-83)。
用α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)-一种作用机制清楚的ODC抑制剂-抑制细胞培养物中多胺的生物合成引起细胞内腐胺和亚精胺的显著减少，并最终导致细胞生长抑制。向培养基中补加外源多胺后，上述减少令多胺转运活性提高了数倍(Bogle，R.G.等，内皮多胺吸收：L-精氨酸缺乏或多胺缺乏的选择性刺激。美国生理学杂志，1994，266，C776-C783；Alhonen-Hongisto，L.等，胞内腐胺缺乏诱导自发的多胺和甲基乙二醛双(脒基腙)的吸收。生物化学杂志，1980，192，941-945)。然后，细胞生长速度恢复正常。
多胺转运蛋白或复合物的基因已经从大肠杆菌和酵母中克隆出来(Kashiwagi，K等人，J.Biol.Chem，1990，265，20893-20897；Tomitori，H等人，酵母中多胺转运蛋白的基因的识别，J.Biol.Chem，1999，274，3265-3267)。哺乳动物转运子(transporter)的基因有待识别。来自大肠杆菌的转运子的亚基已经被结晶出来，且已经测定了其X射线结构(Sugiyama，S等人，大肠杆菌中多胺转运体系的初级受体，PotD的晶体结构，J.Biol.Chem，1996，271，9519-9525)。这种结构表示少数但已解析的为数不断增加的亚精胺结合蛋白中的一种。因为这种结构是对原核生物物种测定的，所以其在哺乳动物转运抑制剂中的应用受到一定的限制。
一些研究人员已经研究了多胺类似物在抑制3H亚精胺被细胞摄入中的能力。Bergeron及其合作者研究了在亚精胺或精胺类似物的末端氮原子上加入不同烷基取代基的效果(Bergeron等人，多胺类似物的反增殖性：结构活性的研究，J.Med.Chem，1994，37，3464-3476)。他们说明越大的烷基就会降低阻止放射性同位素示踪的亚精胺摄入的能力。他们后来推断出，在氮原子之间的亚甲基数目的增加会降低竞争3H亚精胺摄入的能力(Bergeron.R等人，亚精胺和精胺抗肿瘤药之间的结构活性关系的比较，J.Med.Chem，1997，40，1475-1494)。他们还推断出多胺转运装置只需要三个阳离子中心用于多胺识别和转运(Porter，C.W.等人，J.Cancer Res，1984，44，126-128)。两个小组使用CoMFA和QSAR方法分析了文献例子中多胺类似物在抑制3H亚精胺被摄入L1210细胞中的能力(Li，Y等人，在L1210细胞中多胺转运抑制剂的结构-功能关系的基于比较分子领域的预测模型，Cancer Res，1997，57，234-239；Xia，C.Q等人，在L1210细胞中的多胺转运抑制剂的QSAR分析，J.Drug Target，1998，6，65-77)。
目前已使用一种放射性化学试验来进行转运的生物化学分析，并用于研究酵母和多种哺乳动物细胞内的多胺转运(Kakinuma，Y.等，生物化学和生物物理学研究通讯，216：985-992，1995；Seiler，N.等，世界生物化学细胞生物学杂志，28：843-861，1996)。见，例如，Huber，M.等的癌症研究，55：934-43，1995。
WO 99/03823及其对应的1999年7月6日提交的美国专利申请09/341400(其全部内容参考结合于此)以及最近的公开出版物，如Burns，M.R.；Carlson，C.L.；Vanderwerf，S.M.；Ziemer，J.R.；Weeks，R.S.；Cai，F；Webb，H.K.；Graminski，G.F.的氨基酸/精胺共轭物：多胺酰胺作为有效亚精胺吸收抑制剂，J.Med.Chem，2001，44，3632-44和Graminski，G.F.；Carlson，C.L.；Ziemer，J.P.；Cai，F.；Vermeulen，N.M.；Vanderwerf，S.M.；Burns，M.R.，作为有效多胺转运抑制剂的双精胺二聚物的合成，Bioorg.Med.Chem.Lett，2002，12，35-40，已经描述了一些非常有效的多胺转运抑制剂。
引用以上文献并非指认以上都是相关的现有技术。以上给出的文献日期或其中内容都是基于申请人现有的信息，并不确保其准确性。
发明内容
本发明涉及新型多胺类似物及其衍生物，以及它们作为药物、农用制剂或环保制剂的用途。这些新型多胺类似物及其衍生物包括共价连接到多胺部分的疏水性部分。这些新型PA类似物可被认为具有疏水亲水两重特性(疏水性以及带电部分(charged portions)。本发明的多胺类似物及其衍生物包括用疏水性酰基进行酰基化的多胺，其中酰基化是通过形成酰胺或磺酰胺键完成的。虽然疏水性酰基和多胺部分之间的键合可存在于多胺中的任何一个胺基上，优选是键合到伯胺官能度上。
本发明的类似物及其衍生物是细胞多胺转运的有效抑制剂。在不受理论约束的情况下，它们被推断为以非常高的亲合力连接到细胞的多胺转运子装置上。它们可单独使用，或者结合细胞多胺合成物抑制剂来抑制细胞生长和繁殖，甚至在存在外来亚精胺的情况下。
本发明的类似物和衍生物包括下式I表示的化合物：
                      R-X-多胺
其中R选自H或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪基(aliphatic)、羧烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基(alicyclic)；单或多环芳基取代的脂肪基；脂肪族取代的单或多环芳香基(aromatic)；单或多环杂环基；单或多环杂环脂肪基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；
“X”是-CO-、-SO2-或-CH2-，以及
“多胺”可以是任何天然产物，如腐胺、精胺或亚精胺，或合成的多胺。
优选的，R是至少约C5、至少约C10、至少约C11、至少约C12、至少约C13、至少约C14、至少约C15、至少约C16、至少约C17、至少约C18、至少约C19、至少约C20、或至少约C22。
X和多胺之间的键合可以是直接的，其中在X与多胺的胺基的氮原子之间没有原子，或者是间接的，其中在X与多胺的胺基的氮原子之间有一个或多个原子。在X与多胺之间的键合可通过多胺中的任何氨基存在，尽管在本发明的优选实例中使用了伯氨基。
在本发明的优选实例中，X与多胺之间的键合是间接的，其中掺入的一个或多个原子优选是氨基酸或其衍生物的原子。在本发明的特别优选的实例中，掺入的一个或多个原子是赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸或2，4-二氨基丁酸中的原子。本发明的优选化合物可如下表示：
                        R-X-L-多胺
其中R是直链或支链C10-50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单或多环芳基取代或未取代的脂肪基；脂肪族取代或未取代的单或多环芳香基；单或多环杂环基；单或多环杂环脂肪基；芳基磺酰基；
X是-CO-、-SO2-、或-CH2-；以及
L是共价键或天然存在的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物。
本发明类似物及其衍生物可任选进一步在多胺的一个或多个其它位置被取代。这包括，但不限于内部氮原子和/或内部碳原子。在本发明的一个方面，优选的取代基是这样的结构，它能提高多胺转运抑制、结合亲合力或者提高化合物与多胺连接分子(如多胺转运子、酶或DNA)的连接的不可逆性。这种附加的取代基包括氮丙啶基和各种其它的脂肪族、芳香族、混合脂肪族-芳香族、或杂环多环结构。能够共价连接到多胺转运子或其它多胺连接分子上的反应部分(如氮丙啶)也包括在本发明的范围内。能够与亲核试剂反应形成共价键的反应基团的例子包括氯-、溴-和碘乙酰胺、磺酰基氟化物、酯、氮芥等。这种反应部分可用于诊断或研究工作中的亲合性标记，并可在抑制多胺转运或多胺合成中提供药物活性。反应基团可以是反应性光亲合基团如叠氮基或二苯甲酮基团。用于光亲合性标记的化学试剂在本领域是已知的(Flemming，S.A.，四面体，1995，51，12479-12520)。
本发明的一个优选的方面涉及多胺类似物或其衍生物，它是具有药物用途的高度专一性的多胺转运抑制剂，可用作抗癌化学治疗的药物。连接到一个分子的多胺连接点上和/或抑制多胺转运的本发明的一类多胺类似物或衍生物可用下式II表示：
Figure A0280350800111
其中a、b和c的范围分别是1-10；d和e的范围分别是0-30；每个X分别是碳(C)或硫(S)原子，R1和R2如下述，或者每个R1X{O}n和R2X{O}n分别用H代替；*表示手性碳原子的位置。其中，如果X是C，那么n是1；如果X是S，那么n是2；如果X是C，那么XO基团可以是CH2，n是0。
在上述分子式中，R1和R2分别选自H或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单或多环芳基取代的脂肪基；脂肪族取代的单或多环芳香基；单或多环芳香的或饱和的杂环基；单或多环杂环芳香基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
在这里使用的杂环的例子包括，但不限于吡咯、呋喃、  噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶、嘧啶、嘌呤、喹啉、异喹啉和咔唑。
所有的上述脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、烷氧基、脂环基、芳基和杂环基部分也可任选被分别选自卤素(halo)-(氟、氯、溴或碘)、低级烷基(1-6C)和低级烷氧基(1-6C)的1-3个取代基取代。
在这里使用的羧烷基指取代基-R′-COOH，其中R′是亚烷基；烷氧羰基烷基指-R′-COOR，其中R′和R分别是亚烷基和烷基。在优选的实例中，烷基指1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等。亚烷基与烷基相同，不同的是这些基团是二价的。芳基或烷基磺酰基部分的分子式是SO2R，烷氧基部分的分子式是-O-R，其中R是上述烷基，或芳基，其中芳基是苯基，任选被分别选自卤素(halo)-(氟、氯、溴或碘)、低级烷基(1-6C)和低级烷氧基(1-6C)的1-3个取代基取代。
上述化合物的优选一组是d为4，且e为0。
连接到分子的多胺连接点和/或抑制多胺转运的本发明的多胺类似物或衍生物的其它类型如下式III所示：
其中a、b和c的范围分别是1-10，d和e的范围分别是0-30。R1和R2的定义如分子式II，R3和R4分别选自包括-CH3和上述在分子式II中定义的R1和R2的有机取代基。类似物的这一组是由游离氨基前体与酮的还原胺化作用产生的。这类类似物的一些成员如系列V所示(参见图2)。
在本发明的一个优选实例中，R1和R2是相同的并如分子式II中所述相同。位置R3和R4也可以是相同的，所有的R1-R4也可以是相同的。另外，分子式III中的每个位置的R1、R2、R3和R4也可以分别是H。
在本发明的其它方面中，相对多胺(如精胺)最接近的和/或末端氨基也可进行二烷基化形成叔胺。这些物质可通过大量过量的羰基组分的还原胺化作用进行合成。另外，这些物质可通过胺前体共轭加成到α，β-不饱和羰基或α，β-不饱和腈来制备。每个R1、R2、R3和R4可以各自不同，且与上述分子式III中定义的相同。每个R1、R2、R3和R4也可以分别是H。a、b、c、d和e的值如分子式III所述。本发明的这个方面如下述分子式IV所示：
在本发明的另一个方面中，也可提供在分子的酰基部分缺少最接近或末端氨基的化合物。这些可用分子式V表示：
Figure A0280350800132
其中Z1是NR1R3，Z2 选自-R1、-CHR1R2或-CR1R2R3(其中R1、R2和R3如分子式III所示)，或者Z2是NR2R4，Z1选自-R1、-CHR1R2或-CR1R2R3(其中R1、R2、R3如分子式III所示)。a、b和c的值的范围分别是1-10；d和e范围分别是0-30。分子式V包括的化合物可这样进行制备，即优选把氨基酸衍生物(改性成包含含有非胺的Z基团)偶合到多胺上，然后适当进行含胺的Z基团的衍生作用。进行这些反应的化学物质在本领域是已知的，并在此公开。
在本发明的优选实例中，所有上述分子式中的位置R1、R2、R3和R4分别如下选择，其中每个g、h、i、j和k分别选自0-15：
其中E指“反式(entgeten)”，Z指“顺式(zusammen)”。
本发明包括上述分子式的多胺类似物和衍生物的游离碱或酸形式，以及它们的盐。本发明也包括上述类似物和衍生物的光学异构体，尤其是得自上述用*标示的手性中心的光学异构体。在本发明的另一个实例中，包括得自单步制备步骤、组合的作用或互相转换的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
本发明也提供上述类似物和衍生物的前体药物形式，其中前体药物在体内新陈代谢形成上述类似物或衍生物。事实上，上述类似物或衍生物的一些可以是另一种类似物或衍生物的前体药物。
在本发明的另一个方面中，提供了包含上述类似物和衍生物的组合物。优选地，通过包含适当的载体或赋形剂把该组合物制成适合药物或农业用途。
在本发明的另一个方面中，提供了使用的上述类似物和衍生物以及组合物的方法。这些方法包括使用本方面的多胺化合物来抑制多胺转运，以及治疗人类和农业疾病和症状。人类疾病和症状的例子包括，但不限于癌症、骨质疏松症、哮喘、自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型胰岛素依赖型糖尿病、组织移植、非洲昏睡病、牛皮癣、再狭窄、作为化妆抑制用的抑制不需要的毛发生长、甲状旁腺功能亢进、炎症、治疗胃溃疡、青光眼、阿耳茨海默氏病、抑制心动过速、刺激或抑制肠运动性、克罗恩氏病和其它炎症性肠病、高血压(血管舒张)、中风、羊痫风、焦虑、神经退化病、痛觉过敏的状态、防止听力损失(特别是癌化学疗法引起的听力损失)、以及可卡因强化的药理学控制和治疗可卡因上瘾和用药过量和其它真菌、细菌、病毒和寄生疾病。这些化合物也发现可用作核酸的细胞间输送用的媒介，所述核酸用于许多疾病状态的反义(anti-sense)DNA疗法中。在农业应用中，本发明多胺化合物也可用作，但不限于土壤添加剂或调节剂。
附图简述
图1显示了方案1，选择性酰基化的赖氨酸-精胺衍生物的合成路径。通过使用类似保护的“H-X-COO”原料(其中X是CH-(CH2)d-NH-COO-CH2-Ph，其中d如上述，“Ph”是苯基)和/或使用其它伯多胺(包括精胺)，该路径可容易地修改成用于其它多胺衍生物。
图2描述了包括在本发明中的示例性多胺结构。它们已经根据连接在精胺骨架上形成本发明示例性类似物和衍生物的化学部分的特征分成系列I-VI。其它多胺也可用作骨架。在每个表第一、最左边列中所示的结构表示用于合成单个多胺结构的特殊化学原料。所用的合成步骤得到了终端产品，它们是得自酰基氯和胺(系列I)之间的反应的羧酰胺，得自磺酰氯和胺(系列II)之间的反应的磺酰胺，得自DCC、HBTU或PyBOP活化的羧酸与胺(系列III)之间的反应的羧酰胺，得自氨与醛(系列IV)的还原胺化作用的烷基化仲胺，得自游离氨基前体与酮(系列V)的还原胺化作用的具有α-烷基取代基的烷基化仲胺，以及得自大量过量的含羰基(如醛或酮)组分的还原胺化作用的二烷基化叔胺(系列(VI)。另外，系列VI化合物也可通过把胺前体共轭加成到α，β-不饱和羰基或α，β-不饱和腈上形成的。列E和F指碱性化学结构的双衍生形式。
图3显示了本发明的多胺类似物的代表性结构。
图4显示了在L-赖氨酸类似物ε位上的烃取代基长度与得到的作为多胺转运抑制剂的活性之间的关系，所述活性由EC50所定义(参见实施例IV)。
图5代表性的显示了用于计算logP值的化合物部分。
图6显示了计算的logP值与HPLC停留时间之间的关系，所述HPLC停留时间对应于表2(系列I)所示的化合物的丹酰化(dansylate)衍生物。
图7显示了计算的logP值与平均EC50值之间的关系，所述化合物的平均EC50值得自4个细胞系(数据相对于表1中的系列I化合物)。
图8显示了HPLC停留时间与平均EC50之间的关系，所述HPLC停留时间对应于表2(系列IV和V)所示的化合物的丹酰化(dansylate)衍生物，所述化合物的平均EC50值得自4个细胞系(表1中的数据)。
图9显示了计算的logP值与HPLC停留时间之间的关系，所述HPLC停留时间对应于表2(系列IV和V)所示的化合物的丹酰化(dansylate)衍生物。
图10显示了计算logP值与平均EC50值之间的关系，所述化合物的EC50值得自4个细胞系(数据对应于表1的系列IV和V化合物)。
图11显示了HPLC停留时间与平均EC50之间的关系，所述HPLC停留时间对应于表2(系列IV和V)所示的化合物的丹酰化(dansylate)衍生物，所述平均EC50值通过使用表1中的数据得自4个细胞系。
图12显示了本发明示例性多胺类似物和衍生物的结构。
具体实施方式
本发明的发明人已经设计出了新的多胺类似物和衍生物，用于抑制多胺转运和其它用途。可推断这些类似物和衍生物以高的亲合力结合到多胺转运子上，并竞争性或非竞争性地抑制多胺转运。因此，这些化合物通过降低或阻止多胺摄入来改变多胺在细胞中的新陈代谢。
在本发明特别优选的实例中，一种或多种多胺类似物和衍生物与多胺合成抑制剂结合使用，来抑制细胞增长和繁殖。这样，它们可用于治疗许多疾病的药物，特别是癌症和其它涉及细胞繁殖的症状，包括但不限于炎性疾病或症状，其中免疫系统的组成经受了不需要的增生。非限制性的例子包括哮喘、自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼、I型胰岛素依赖型糖尿病、牛皮癣、再狭窄、抑制毛发在皮肤上不需要的增生、组织移植、非洲昏睡病、骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进、治疗胃溃疡、阿耳茨海默氏病、抑制心动过速、刺激或抑制肠运动性、克罗恩氏病和其它其它炎症性肠病、高血压(血管舒张)、中风、羊痫风、焦虑、神经退化病、痛觉过敏的状态、保护毛细胞不受化学疗法引起的听力损失、以及可卡因强化的药理学控制和治疗可卡因上瘾和用药过量和其它真菌、细菌、病毒和寄生疾病。
在这里所用的术语“多胺”包括腐胺、精胺或亚精胺，以及更长链的直链多胺、支链多胺等，它们具有2到约10个氮原子。也包括在这个定义中的是多胺衍生物或类似物，包括具有许多官能团的基本多胺链，所述官能团连接到C原子或末端或内部N原子上。对于在伯胺基团上的修饰，当然多胺必需包含这样的基团。
多胺“类似物”和/或“衍生物”通常指任何这里公开或描述的修饰的多胺分子。这些分子通常是现有多胺的修饰物，现有多胺包括天然或合成的多胺，它们也可被称为本发明“多胺试剂”、“PA”或“试剂”。优选的PA结合和/或抑制细胞的多胺转运，因此也可称为“转运结合分子”或“多胺转运抑制剂”。本定义的范围包括任何的修饰，如从现有多胺中形成PA，或者从天然物质中分离出结构相同的PA。优选地，修饰是把一个或多个化学部分加成到多胺上。
作为“抑制剂”多胺类似物或衍生物的PA(a)比天然多胺更好地结合到多胺转运子上，和/或(b)通过一些方法阻断多胺摄入细胞或亚细胞多胺转运制子。本发明包括当结合使用多胺合成抑制剂时能有效抑制不同的真核细胞类型中的多胺转运子并抑制细胞增长和繁殖的PA。
本发明的PA通常具有酰基化的伯胺官能度，并可由以非常高的亲合力结合到细胞的多胺转运装置上。Ki的测量是通过使用一种试验来进行的，所述试验显示了对多胺摄入的抑制作用，如对于3H-亚精胺的摄入。
PA也可用次级试验来分析，在合用多胺生物合成的有效抑制剂的条件下，根据细胞增长抑制测试，显示出细胞的多胺吸收的抑制。本试验在多胺如亚精胺的存在下测定PA阻止多胺摄入的能力，从而克服使用DFMO(二氟甲基鸟氨酸)多胺生物合成的抑制作用。由于多胺单酰胺在这两个试验中都具有高效力，所以在不限制本发明条件下，可推断在转运子蛋白上有一个位点可紧密结合抑制剂的酰胺官能度。
这些PA的优选实例是带有两个或多个伯胺基团的多胺分子酰基化的结果。在酰基和伯胺基团之间的键合优选是酰胺键(用“CO”和“NH”之间的键表示)，并形成具有下述通式的分子：
酰基的其余部分(rest)-CO-NH-多胺的其余部分
如上述，也可使用其它键合，不管是直接或间接。在上述分子式中“多胺”可以是具有至少一个用于连接酰基的伯胺基团的多胺，但是优选是具有两个或多个伯胺基团。
包括在上述分子式中的一类优选的酰基包含用于进一步酰基化的两个伯胺。得到PA类可用下述分子式(分子式II)描述。
Figure A0280350800171
如上述，在这些化合物中的烷基部分的非限制性例子包括至少约8个碳原子的直链或支链，以提高疏水性(或亲油性)，如至少约10、至少约12、至少约14、至少约16、至少约18、至少约20、至少约22、至少约24、至少约26、至少约28、至少约30个碳原子。在优选实例的另一个系列中，链具有至少约19、21、23、25或27个碳原子，优选是具有至少约20到至少约24或26个碳原子。
上式中PA的特别优选的一组是d为4且e为0，尽管通常从这一组中排除出去的是这样的PA，其中R2X{O}n-是H，R1X{O}n-是R1SO2-，其中R1是通过噻吩的2位连接到S原子上，并在其5位上取代的噻吩部分。优选地排除出去的是这样的PA，其中在5位的取代基包括酰胺键。也优选地排除出去的是这样的PA，其中酰胺键连接到氯化的芳基上，如在199年9月15日提交的美国专利申请09/396523中鉴定为ORI1340的化合物。
本发明的其它PA类如上述分子式I、III、IV和V所述。在本发明的所有分子式中，术语“单或多环脂环基”包括金刚烷基(adamantyl)型结构。而且，与本发明分子式的化学部分的描述一起使用的术语“取代的”包括通过“取代”的方式把一个部分连接分子式的其余部分。该术语也说明，所述化学部分的“非取代”形式也包括在本发明的范围内。
通过分析多胺类似物的结构与其用作多胺转运抑制剂的能力之间的关系，发现多胺上疏水性取代基的亲油性的提高可增加转运抑制作用。当亲油性多胺类似物与多胺转运装置之间的作用的性质在这时仍然是不清楚时，本发明包括但不限于这样的情况，其中疏水性(亲油性)部分可用来锚定(anchor)转运子上或其附近区域中的一些疏水性部分。从而形成类似物的多胺部分与多胺转运子之间的相互作用。
有许多方法可用来分析本发明化合物的疏水性。下述两种方法可测量亲油性的相对程度。
logP系数是化合物在1-辛醇和H2O混合物中分配比的对数。logP值大于1的化合物被认为是亲油性的(相对H2O，其在1-辛醇中的溶解度更大)。化合物中可电离基团的存在对于这个参数有非常大的作用。电离会极大地提高化合物的H2O溶解度。因此，当将亲油性与活性相关联时，化合物的电离潜能必需考虑。可使用许多计算机化的算法来计算logP值的估算值。这种计算机程序中的一种是CambridgeSoftCorporation生产的ChemDraw Pro Version5.0。该程序用来计算logP系数的方法中的一种是通过Crippen′s裂片法(Crippen等人，J.Chem.Inf.Comput.Sci，1987，27，21)。本发明使用这种方法计算上述分子碎片的logP值。这些碎片以图5所示的形式产生。这些计算的结果列在表1中(对于ε-酰基取代的赖氨酸-精胺共轭物(图2，系列I)的D-立体异构体)以及表2中(对于ε-烷基取代赖氨酸-精胺共轭物(图2，系列IV-V)的D-立体异构体)。
表1：对应于ε-酰基-取代的精胺基类似物(图2，系列I)的D-立体异构体的化学结构(对应于图2的ID)，logP计算值，HPLC数据和平均
EC50值。包括化合物1426和一种系列V化合物作为比较。
ID        结构         LogP      停留时间       平均EC50值
IB38
Figure A0280350800191
              1.73    9.63    13
IB37               1.03    6.33    41
IB2              6.59    21.1     0.083
IB4                 5.68    15.82    0.084
IB8                   1.57    6.07     3.5
IB26
Figure A0280350800196
               2.01    6.34     1.1
IB36                1.21    4.91     27
IB34                0.75    4.6      8.5
IB6
Figure A0280350800199
                2.48    10.48    2.2
IB7
Figure A0280350800201
         2.03           6.83     13
IB9
Figure A0280350800202
         1.12           5.16     12
IB33
Figure A0280350800203
        -0.05          3.56     8.4
IB10
Figure A0280350800204
        0.2            3.46     12
IB32          0.97           5.29     3.6
IB30          1.68           7.4      2
IB29          1.99           6.08     2.1
IB25
Figure A0280350800208
        -0.44           No Data  10
IB24
Figure A0280350800209
       0.58           4.23     30
VA21          1.04           10.11    0.65
1426
Figure A02803508002011
         Not calc′d    6.68     3.7
IA4           5.68           15.79    0.13
对于系列I型化合物，本发明优选的PA是具有低EC50值的PA，如具有小于约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20或约25分钟HPLC停留时间的PA。
表2：对应于ε-烷基化的精胺基类似物(图2，系列IV和V)的D-立体异构体的化学结构(对应于图2的ID)，logP计算，HPLC数据和平均
EC50值。包括化合物1426和一种系列V化合物作为比较。
ID          结构LogP      停留时间      平均EC50值
VB28
Figure A0280350800211
            2.01    13.89    1.45
IVB28             2.21    9.4      12.8
VA22
Figure A0280350800213
             1.84    10        2.42
VA27
Figure A0280350800214
             2.31    12.71     26.8
VA26
Figure A0280350800215
             1.74    10.84     4.14
IVB23              0.66    9.05     1.79
IVB3
Figure A0280350800217
              0.91    9.16     2.19
IVB21
Figure A0280350800221
               1.12           9.62     1.32
IVB24
Figure A0280350800222
               1.46           9.35     1.32
IVB22
Figure A0280350800223
               1.92           9.85     0.68
IVB6
Figure A0280350800224
                2.28           10.87    0.89
IVB5
Figure A0280350800225
                1.83           10.27    0.71
IVB33
Figure A0280350800226
               2.45           10.01    1.38
IVB27                1.68           10.31    0.61
IVB25                0.57           9.89     0.89
VA21                 1.04           10.11     0.65
1426
Figure A02803508002210
                Not calc′d    6.68      3.68
IA4
Figure A02803508002211
                 5.68           15.79     0.13
对于系列IV和V型化合物，本发明优选的PA是具有低EC50值的PA，如具有小于约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20或约25分钟HPLC停留时间的PA。
测量相对疏水性的另一种方法是色谱分析技术，如在C18反相柱上的HPLC停留时间的比较，较长的停留时间表示较大的相对疏水性。本发明使用了丹酰化(dansylation)方法来形成所述类似物的丹酰基衍生物，并通过对C18反相HPLC进行荧光检测来分析这些衍生物。对于一些代表性的类似物，类似物和内标物(1，7-二氨基庚烷)的洗提峰之间的差别显示在上述表1和2中。
对于系列I和IV型化合物，计算的logP值与丹酰化衍生物的HPLC停留时间之间的关系分别列在图6和9中。对于系列I和IV型化合物，计算的logP值与平均EC50之间的关系分别列在图7和10中。对于系列I和IV型化合物，HPLC停留时间和平均EC50值之间的关系分别列在图8和11中。
也已经设计了其它的化合物疏水性度量(特别是对于氨基酸)，并由R.Wolfenden进行了测量(Wolfenden，R.；Andersson，L.；Cullis，P.M.；Southgate，C.C.B.，氨基酸侧链对于溶剂水的亲合力，Biochemistry，1981，20，849-855)。他们测量了稀水溶液和蒸汽相之间的氨基酸侧链的分配平衡。他们描述了一种的“水合潜能”的尺度，从而缓冲的水蒸气相分布测试是根据氨基酸的侧链部分进行的(例如相对丙氨酸的甲烷，相对丝氨酸锇甲醇，相对赖氨酸的正丁胺或者相对精氨酸的正丙基胍)。如果侧链具有电离潜能，那么应作修正以只考虑位未电离分数。这是使用pKa的文献值来计算未电离分数。对于20种天然氨基酸，其侧链横跨这样的自由能范围，从对于氢(甘氨酸)的2.39千卡/摩尔或对于甲烷(丙氨酸)的1.94千卡/摩尔到对于正丁胺(赖氨酸)的-7.00千卡/摩尔或对于正丙基胍(精氨酸)的-14.6千卡/摩尔，所述自由能指从蒸汽相进入水中需要的能量。
这些值形成了“水合潜能”的尺度，它与这样的可能(potential)相关，即相对蛋白的更加疏水性的内部，给定的氨基酸存在于外部，或者蛋白的疏水性部分。作者指出“从水中移出亲水性侧链的能量消耗远大于把疏水性侧链拉入水中的能量消耗，事实上，可以观察到疏水性残基通常存在于蛋白的表面。”本发明使用了这个度量来描述连接到多胺上的取代基的亲油性。在分析前除去多胺部分。例如，需要在分析前除去任何包含α-氨基酸的类似物的α-氨基和α-羧酸酯基团。通过使用这个尺度，相对赖氨酸-精胺共轭物(ORI 1202)，自由能小于测定的对于正丁胺(对应于赖氨酸)的-7.00千卡/摩尔的取代基可以是优选的多胺转运抑制剂，所述自由能指从蒸汽相进入水中需要的能量。这意味着任何水合潜能大于(更正(positive)的)-7.00千卡/摩尔(如本尺度所定义的)的取代基会使多胺转运抑制剂具有明显的活性(转运自由能的值越负的，意味着给定化合物在水中比在蒸气相中具有越高的溶解性)。
PA的优选组其中所述d为4且e为0，包括对应于在上述分子式中用*标示的手性碳的L和D-立体异构体。示例性PA(如ORI 1202(L-赖氨酸-精胺)、1426(D-赖氨酸-精胺))以及包含IA4的那些(图2)证明了在下述转运子抑制和细胞增长抑制试验中的效力。PA ORI 1202也显示了在一些抗癌鼠异种移植模型中的效果。参见Weeks，R.S.，Vanderwerf，S.M.，Carlson，C.I.，Burns，M.R.，O′Day，C.L.，Cai，C.F.，Devens，B.H.，暗淡Webb，H.K.，Exp.Cell Res.2000，261，293-302，以及Devens，B.H.，Weeks，R.S.，Burns，M.R.，Carlson，C.L.，和Brawer，M.K.前列腺癌和前列腺疾病2000，3，275-279。
在上述分子式的酰基中，两个伯胺基团的其它修饰容易通过使用伯胺基团来完成，所述伯胺基团可用于与市售正交双保护(orthogonally diprotected)的H2N(CH2)nCH(NH2)COOH型分子(其中n的范围是1-50)一起的选择性功能化，所述分子如赖氨酸和鸟氨酸。
在不受理论限制的条件下，提高在上述R1和R2位的取代基的亲油性会急剧提高对于多胺转运子的亲合力。提高本发明的PA的亲油性可增加多胺转运的抑制作用，这是由于同时存在亲水性和亲油性的区域。当他们尝试将亲水性较大的物质(如多阳离子多胺)移过它们疏水性较大的外膜屏障时，生物体系有一个重要的化学问题。如果转运子将多阳离子形式的多胺移过这个屏障的话，转运子是通过一些屏蔽或最小化其亲水性的机理来这样做的，这种方法的机理可能包括在多胺和位于蛋白上的带负电残基之间形成特殊的盐桥，或者在膜间孔隙中形成带电内部。因为多胺转运已知是一个依赖能量的过程，所以转运子可能具有这样的任务，即在膜疏水性较大的环境的存在下提供一个非常特殊的多胺形亲水性孔。因此，转运子可能具有能与膜相互作用的疏水性残基，接近能与多胺相互作用的亲水性残基。
通过设计包含亲水性和疏水性区域的PA，本发明利用了多胺转运子的可能特性来提高转运的抑制作用。因此，本发明提供了多个系列包含多胺模拟部分和疏水性膜模拟部分的PA。可以推断这些PA对于转运子具有较强的亲合力，相比缺乏明显疏水性区域的PA，它们显示出显著提高的生长抑制作用(与多胺合成抑制剂合用)。可能由于同样的原因，本发明的PA也希望能显示出提高的口服生物利用率。希望亲油性的提高能增强口服的吸收性。
也希望在同一个分子中导入亲水性和疏水性区域(如本发明所述)来使核酸通过生物膜的转运变得方便。这个性能使类似物可用作用于反义DNA的转运子，用于科学、分析、诊断和治疗的用途。
通过分析直链脂肪族饱和烃在位置R(参见图2，系列I)上的延伸的结果可支持上述说法，所述延伸在多胺合成抑制剂的存在下可提高细胞生长抑制作用。在该酰胺位置上的更长的烃链能提高效力这样清楚的趋势可通过比较精胺基化合物IA4、IA8和IA11以及IB4、IB7和IB8来说明(参见表3)。图4显示了在多胺合成抑制剂的存在下，在R位置上的烃取代基的长度与得到的EC50值的关系。
表3显示了分析各种示例性PA的结果，所述分析结果相对于结合DFMO的抑制细胞增长能力，对应于未处理的对照细胞。EC50指在DFMO和PA都存在的条件下产生50％的最大细胞增长抑制作用的PA浓度。Ki指多胺转运的抑制常数，所述抑制常数基于对于四个放射性底物浓度(0.3-3μM)和5个抑制剂浓度(0.01-1.0μM)和一个对照的倒数Lineweaver-Burke曲线图分析和一个控制。使用化合物ORI 1202和1426作为比较。参见下述实施例。
表3：在DFMO(1-5mM)存在下测得的代表性多胺类似物(参见图2)的EC50值(μM)。也表示出了得自各种示例性PA的分析的IC50。IC50指在PA单独存在下产生50％最大细胞生长抑制作用的PA浓度。
类似物                         细胞系EC50(μM)                                                 平均EC50                    细胞系IC50                                               Ki
  A375      MDA-MB-231    PC-3    SK-OV-3    (μM)   A675    MDA-MB-231    PC-3    SK-OV-3     (μM)
  1A40             29.8          7.8741.3          8.51             ＞300      ＞300＞300      ＞300     0.039
  lC41             36.9          16.9             ＞300      430     0.191
  1202   1.49      4.75          5.3      0.52.5           1.7      0.512.5           1.2413.5          1.246.9           10.38.7           0.8228.4           7.784.35          4.16.22.6     4.542             ＞300      560     0.031
  IVE20             4.2          1.7
  IIA21             1.4          0.46
  IIB41             31.9         6.73
  1426   1.91      4.5          5        0.511.29      1.5          8.02     0.932.2       1.27         0.55     6.091.75      4.25         2.12     1.380.829     2.02         0.704    1.412.7       1.27         0.52     0.532.1          0.26     2.73.99         0.89     ＞100     2.254   1620     1840     1840     2530＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞300    ＞300    ＞300    ＞300＞100    ＞300    ＞300    ＞300＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    0.034
    ID4   0.44     0.636    1.33     2.64     1.262   17.9    18.6    18.7    18.1
    IB25   4.27              3        22.9   ＞30            ＞30    ＞30
    IIB10   0.026    0.169    0.099    0.1340.044             0.074    0.224     0.110   18      ＞30    22      18.117.7            19.9    23.1   0.002
    IB6   1.85              1.93     2.84   ＞30            ＞30    ＞30   0.075
    IIB17   1.52              0.919    26.2   ＞30            ＞30    ＞30
    IIA10   0.016   0.364     0.024    0.0980.01    0.052     0.039    0.0830.009   0.022     0.071    0.08     0.072   18.3    ＞30    19      26.718.4    ＞30    17.1    24.1＞3     ＞3     ＞3     ＞3   0.004
    IIIA1   0.076   0.197     0.386    0.398     0.264   ＞30    ＞30    ＞30    ＞30
    IIIB1   0.17    0.491     0.099    1.57     0.583   ＞30    ＞30    ＞30    ＞30   0.054
    IVA18   0.05    0.107     0.075    0.140.061   0.038     0.079   ＞30    ＞30    ＞3     ＞3＞3     ＞3
    IA1   0.01    0.016     0.014    0.0830.004   0.012     0.005    0.020.002   0.003     0.017   18.5    15.3    ＞3     ＞3＞3     ＞3     ＞3     ＞3＞3     ＞3   0.015
    IIIA5   0.084   0.207   ＞30    ＞30
    IA3   ＜0.01  0.032     0.022    0.0970.01    0.018     0.022    0.167     0.053   23      ＞30   18.3     ＞30＞3     ＞3    ＞3      ＞3
    IIIA4   0.014   0.039     0.056    0.134     0.061   17.3    ＞30   23.1     ＞30
    IA2   ＜0.01  0.019     0.016    0.0270.002   0.006     0.007    0.021     0.014   13      27.3   13.3     16.8＞3     ＞3    ＞3      ＞3   0.0014
    IA5   0.025   0.208     0.189    4.6     1.256   ＞30    ＞30   9.87     21.5
    IIA16   1.21    2.57      0.72     ＞30   ＞30    ＞30   ＞30     ＞30
    IIIA3   0.017   0.03      0.029    0.082     0.040   ＞30    ＞30   ＞30     ＞30
    IIIA6   0.018   0.047     0.06     0.095     0.055   22.3    ＞30   25.8     ＞30
    IIIA2   0.01    0.029     0.022    0.076     0.034   ＞30    ＞30   ＞30     ＞30
    IVA11   0.01    0.019     0.046    0.081     0.039   ＞3     ＞3    ＞3      ＞3
    IIE10           0.392     0.152    0.272           24.5   14.3     20.1
    IE4           0.267     0.2      0.132           17.9   21.5     7.25
    IB2   0.016   0.028     0.091    0.198     0.083   ＞3     ＞3    ＞3      ＞3
    IIIA7   0.087   0.215     0.255    2.94     0.874   ＞3     ＞3    ＞3      ＞3
    VA21   0.167    0.392    0.83    1.860.141    0.85     0.654   2.30.63     1.377    0.6     3.6690.498    1.3      2.5     2.30.48     1.6              3.10.67     1.296   ＞300    ＞300    ＞100    ＞300＞300    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100             ＞100＞100    ＞100
    IVB25   0.32     0.59     0.33    1.750.4      0.93     0.59    2.6     0.939   ＞300    ＞100    ＞100    1961       61       ＞100    ＞100
    IVB27   0.14     0.39     0.58    0.870.17     0.14     0.12    0.9     0.414   ＞300    ＞100    ＞100    33.9＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVB33            1.46     0.77    1.91            ＞100    ＞100    72.9
    IB29            3.38     0.56    2.41            ＞100    ＞100    ＞70
    IVB5   0.53     0.224    0.295   1.650.9      0.58    1.9     0.868   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100
    IVB6   0.17     0.193    ＜0.1   0.4780.34     0.18    0.83     0.365   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100
    IVB22   1.2      0.194    0.25    1.5531.95     0.56     1.2     2.62.08     0.57    2.53     1.335   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100
    IB30   0.35     2.4      0.58    4.70.21     0.55     0.7     0.46     1.244   ＞100    ＞100    ＞100    ＞1007.4      84.4     18.8     17.8
    IB32   0.67     4.4              5.6   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    XXX*   2.76     6.761    6.218   24.1     9.960   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IB10   3.633    5.962    8       29.091     11.672   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVB24   0.625    0.961    0.975   2.7320.51     1.4      15.6    2.3     3.138   ＞100    ＞100    ＞100    ＞10084.4     ＞100    18.8     ＞100
    IVB21   0.526    0.653    1.454   2.70.5      0.87     0.87    4.6     1.522   ＞100    ＞100    ＞100    ＞10071       ＞100    ＞100    ＞100
    IVB3   0.753    1.615    1.657   4.791     2.204   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVB23   0.636    1.636    1.139   3.7880.7      1.8      2       2.6     1.787   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100
    IB33   2.649    4.726    6.408   20.526     8.577   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IB9   4.4      14.1     3.92    23.5     11.480   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IB34   6.25    11.4    1.93    13.6     8.295   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IB36   6.69    25      2.24    73.7     26.908   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IB26   0.51    0.93    0.46    2.320.22    0.6     0.8     1.8     0.955   ＞100    ＞100    ＞100    ＞10024.6     ＞100    ＞100    ＞100
    IB8   2.6     1.25    2.16    8.18     3.548   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IB35   ＞100   ＞100   ＞100   ＞100     ＞100   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    VA26   1.44    4.5     1.9     7.8     3.910   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    VA27   3.7     12      1.6     8.5     6.450   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    VA22   0.79    1.3     0.67    4.70.9     2.4     2       43.1     6.983   ＞100    ＞100    ＞100    ＞10083.5     ＞100    ＞100    ＞100
    IVB28   4.9     6.4     13.5    18.1     10.725   5.6      18.9     17.8     19.8
    IB37   18.3    17.8    39.3    65     35.100   19.8     ＞100    ＞100    18.3
    IB38   1.08    17.3    2.4     32.7     13.370   21.3     63.9     28       60.1
    VB28   0.45    0.41    0.75    2.40.3     0.43    0.8     1.7     0.905   ＞100    ＞100    ＞100    ＞10064.5     ＞100    ＞100    ＞100
    IA25
    VIA21           0.68    0.19    ＞100            ＞100    ＞100    ＞100
    VIB22           0.38    5.49    ＞100            30       ＞100    ＞100
    IB39           52.5    ＞100   ＞100            4.26     ＞100    ＞100
    IVA6
    IVB26   2.4     1.99    0.91    7.561.53    6.07     3.410   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100
    VIB26   4.43    8.04    1.58    17.32     7.843   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVF27   2.18    2.34    0.5     2.16     1.795   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVF6   0.94    8.03    1.88    9.5     5.088   67.89    ＞100    ＞100    67.69
    IVA25   1.04    3.55    0.71    2.3     1.900   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVA27   0.94    1.32    0.62    0.715.06    8       1.88    19     4.691   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVA6   0.54    0.51    0.29    0.24     0.395   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
    IVA22   0.739   1.66    0.711   0.937     1.012   ＞100    ＞100    ＞100    ＞100
*如图12所示
一系列PA(其中分子式I的R1和R2位置被脂肪族链取代，所述脂肪族链在其烃链中的不饱和度是不同的)表示在图2的系列III中。这些化合物包括具有内部几何顺式(Zusammen或Z-形式)的化合物，反式(entgengen或E-形式)异构体也包括有这个系列中。
除了亲油性的作用，本发明采用了基于PA带电性的考虑。从本发明PA的上述分子式II中容易看出，引入R1X{O}n-和R2X{O}n-部分可减少类似物或衍生物上的正电荷数。在生理学pH值7.2，大部分胺基都是带正电荷铵盐的形式。通过对带有乙酰胺(IA11)的PA相比类似的PA(其中R1X{O}n-和R2X{O}n-被氢原子取代(参见IA11对表3中的ORI 1202和ORI 1426))显示出更高的EC50的观察，提出了正电荷对于抑制多胺转运的重要性。
系列IV(参见图2)通过结合长烃链和保留带正电荷铵盐功能结合了上述对于亲油性和正电荷的考虑。还原胺化作用可用来制备这些结构，从而形成烷基化(代替酰基化)的胺。可推断这些化合物对于多胺转运子具有较强的亲合力。具有二聚精胺结构(同如IA19这样的结构表示)的PA对于初始的赖氨酸-精胺共轭物没有改进。
PA的另一类(基于包含羧酰胺(carboamide)的长链烃(图2系列I))可通过结合亲油性的和生物稳定的磺酰胺基团来制备。这些PA如图2系列II所示。在不受理论约束的情况下，在磺酰胺系列中加入另一个羰基类氧原子可提高多胺转运子的酰胺结合区域的相互作用。可能起作用的另一个因素是在相对羧酰胺的磺酰胺中的提高的亲油性。另外，磺酰胺已知相比羧酰胺具有更高的生物稳定性。
本发明也提供了其它方法来提高PA分子上的取代基的亲油性。分子酰基部分上添加烷基的选择可提高这个基团的亲油性，因此使类似物具有更高的活性。提高该亲油性的一种另外方法是通过把另外的烷基链连接到氨基的α位上(取代基连接到与氮原子连接的碳原子上)。这些类似物可通过游离氨基前体与一种系列V中所示的酮试剂进行还原胺化作用进行制备。在氨基的α位上连接甲基或其它取代基的另一个优点是降低了生物学代谢的速度。
提高类似物的亲油性的其它方法是通过在分子的最接近或末端、或者上述两种氮原子上制备叔胺。这些分子(它们列在系列VI中)是通过利用游离单或二胺前体与过量在系列VI中所示的包含羧基的试剂的还原胺化反应制备的。制备这些二取代叔胺的替代方法是把选择性保护的胺基前体共轭加成到α，β-不饱和羰基化合物或α，β-不饱和腈化合物上。
本发明还提供合成本发明PA的方法。通常，含正交保护的二胺的化合物，如但不限于特定氨基酸，可偶联到多胺的伯胺基团上，然后去保护一个或两个保护的胺基，然后任选再对胺进行衍生作用。在不限制本发明范围的条件下，制备精胺基PA的示例性方法如图1所示，所述PA的分子式中d为4、e为0、X为C，要么R1X{O}n-要么R2X{O}n-为氢，其中4-硝基苯基活化的酯Boc-L-Lys-(Cbz)-ONP用来连接精胺。这种方法只用于说明目的，其它包含二氨基的氨基酸包括，但不限于D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸、L-2，4-二氨基丁酸、D-2，4-二氨基丁酸、L-2，3-二氨基丙酸和D-2，3-二氨基丙酸，它们同样可以是正交二保护的，并偶联到精胺上。其它适当的保护基团可用于本发明实践中，Boc-(丁氧基羰基)和Cbz-(苄氧羰基)保护基团的说明只用于说明性目的。其它保护基团方法在本领域是已知的(参见“有机合成中的保护基团-第三版，1999，eds.T.W.Greeneand P.G.M.Wuts.John Wiley and Sons，Inc.New York)。
在本发明的另一方面中，多胺类似物可通过偶联包含末端羧酸的氨基酸与多胺的伯胺基团来制备，在所述末端羧酸上具有合适的保护基团(如甲基或苯甲酯)，如N-tBoc-Asp(OCH3)-OH或N-tBoc-Glu(OCH3)-OH，然后完全保护剩余的氨基。在使用硅胶色谱进行纯化后，对末端羧酸进行去保护，并与包含长链烃的胺或醇反应，分别得到酰胺或酯。这些多胺类似物可用下面的结构表示：
Figure A0280350800311
                        n＝1天冬氨酸
                        n＝2谷氨酸
                        X＝N或O
其中n也可大于2，优选上限到约10(包括3、4、5、6、7、8和9)，R的定义如上述分子式II中R1和R2所示。包含末端羧酸的氨基酸的α氨基也可如上述分子式II进行衍生化。这些化合物可称为图2所示化合物的“倒转的”酰胺或酯衍生物。
类似的疏水性PA可通过使用半胱氨酸、丝氨酸、或高丝氨酸间接连接到疏水性和多胺部分来制备。疏水性PA也可通过酯键(可能通过丝氨酸)、硫酯键(可能通过半胱氨酸)、脲键(-N-CO-N-)、氨基甲酸酯键(-O-CO-N-或-N-CO-O-)或延伸的磺酰胺键(-NH-SO2-)进行连接。
如图1所示，可在过量多胺中加入活性酯，形成取代的和非取代的酰基多胺的混合物。接着多胺的剩余游离氨基可进行保护，通过它们的tBoc或Cbz氨基甲酸酯，所需的正交保护产物就被分离出来。氨基的完全保护制成了更亲油性的产物，它使纯化所需化合物变得方便。图1中的示例性反应方法产生了两种合成中间体，一个具有4Boc和1Cbz氨基甲酸酯，另一个具有4Cbz和1Boc氨基甲酸酯。这些中间体使末端或最接近(相对初始精胺多胺)的氨基暴露出来以便被选择性的去保护，所述去保护通过催化氢化(参见流程图的左边)或酸处理(参见流程图的右边)进行。当观察相对赖氨酸的部分时，ε-或α-氨基位置可分别视为末端和最接近的氨基。
然后，去保护的氨基还可通过常规酰胺化学进行修饰。例如，在不限制本方面的情况下，去保护的氨基可用酰氯或磺酰氯进行酰基化或烷基化，分别形成图2系列I和II所示的PA。这些位置也可是用标准肽偶联剂(如DCC、PyPOP或HBTU(用来形成系列III的PA)活化的羧酸，或者是使用还原胺化处理(形成系列IV的PA)的醛。其它类似物可通过游离氨基前体与系列V所示的一种酮试剂的还原胺化作用来制备。系列VI类似物可通过使用游离单或二胺前体与过量的含羰基的试剂的还原胺化作用来制备，如图2的系列VI部分所示。制备这些包含二取代叔胺的分子的其它方法是把选择性保护的胺前体共轭加成到α，β-不饱和羰基化合物或α，β-不饱和腈化合物上。
上述合成方法可以平行的方式进行，允许同时生产多种PA。例如，图1所示的反应方法可开始于L-和D-形式的Boc-Lys-(Cbz)-ONP以及精胺的混合物。这样就可能产生4种不同的氨基(两种基于各L-和D-形式，两种基于每个末端和最接近氨基)去保护，以及随后的修饰。也存在其它两种可能的修饰，其中两个氨基都同时去保护用于随后的修饰。这样就会产生六种可能的修饰路径。
使用两种酰基氯的平行酰基化(如通过溶液相方法)会产生12种不同的PA。然后对每个单独的PA进行纯化，在进一步表征和使用之前除去多胺部分上的保护基团。
本发明也提供组合物，所述组合物包含一种或多种PA及其可接受的盐，结合了赋形剂、稀释剂或媒介来使其方便使用或容易给药。优选地，组合物可用于医药、治疗或农业用途。在碱性胺的存在下，适当使用强或中等强度的无毒有机或无机酸形来形成本发明药学可接受的盐(它包含碱性基团)，所使用的方法是本领域已知的。示例性的盐包括但不限于马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
如上述，本发明的PA具有抑制多胺转运的能力和这样的特性，即开发用于治疗许多疾病和症状，如最主要的是癌症。本发明的组合物可能本身是活性的，或者可用作“前体药物”，所述前体药物可在体内转变成活性形式。
本发明的PA及其药物上可接受的盐可配制为常规剂型，如胶囊、浸渍的药片、药片或可注射的制剂。也可使用固体或液体的药物可接受的载体。也可制成设计成实时或延时释放的药物组合物。
任选地，组合物包含抗氧剂、表面活性剂和/或甘油酯。抗氧剂的例子包括但不限于BHT、维生素E和/或C。甘油酯的例子包括但不限于一种或多种选自乙酰化或非取代的单甘油酯、中等链三甘油酯(如在油中的那些)、辛酰基辛酰基聚乙二醇-8甘油酯的化合物。
优选地，对本发明的化合物进行全身给药，如通过注射或口服给药。使用时，注射可通过任何已知的方法，优选是静脉内、皮下、肌肉内、头颅内或腹腔内注射。可注射的物质可制备成常规的形式，如溶液或悬浮液、固体形式(在注射前溶解或悬浮在液体中)，或者作为乳液。
固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水、水、葡萄糖、甘油等。同样地，载体或稀释剂可包括任何延长释放的材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡一起使用。当使用液体载体时，制剂的形式可以是糖浆、酏剂、乳液、软明胶胶囊、含液体的胶囊、无菌可注射液体(如溶液)，例如一次用量的针剂或水性或非水性液体悬浮剂。概括这些药用组合物可在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania(Gennaro 18版，1990)上发现。
药物制剂是通过下述常规药物技术技术来完成的，包括这些步骤如混合、制粒和压片，对于片状形式，如果需要的或者是混合、填充和适当溶解组分，以得到所需的口服或胃肠外给药的产品。也可以制备其它用于局部的、透皮的、叶鞘内的、鼻内的、支气管内的、颅骨内的、眼内的、耳内的和直肠内给药的制剂。药物组合物也可包含小量无毒辅助物质，如润湿或乳化剂、pH缓冲剂等。
尽管给药的较佳路径是系统性的，但是药物组合物也这样施用，即局部或透皮(如作为软膏、面霜或凝胶)；口服；直肠；如作为栓剂注射用或连续灌注；叶鞘内；鼻内；支气管内；颅骨内；耳内；或眼内给药。
耳内制剂对于治疗或缓和由于化学疗法引起的听力损失是特别有效的。
对于局部应用，化合物可混入局部施用的媒介中，如药膏或软膏。活性组分的载体可以是可喷射或不可喷射的形式。不可喷射形式可以是半固体或固体形式，包括本身用于局部应用的载体，其动态粘度优选大于水的动态粘度。合适的制剂包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、面霜、软膏、粉末、涂抹油、药膏等。如果需要的话，这些可进行杀菌或混合辅助试剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂、或用于影响渗透压的盐等。
对于非可喷射局部制剂的优选媒介包括软膏基质(如聚乙二醇-1000(PEG-1000)；常规面霜；凝胶；以及石油膏等)。局部制剂对于施加本发明来控制皮肤上不需要的毛发生长来说是尤其优选的。
也合适的局部应用是可喷射的气溶胶制剂，其中化合物(优选结合了固体或液体惰性载体材料)包装在挤压的瓶子中，或与压缩的挥发性、通常是气体推进剂混合。除了本发明的化合物，气溶胶制剂可包含溶剂、缓冲剂、表面活性剂、芳香剂、和/或抗氧剂。
对于较佳的局部应用，尤其是对于人类，优选施加有效量的化合物在目标区域上，如皮肤表面、粘膜、眼睛等。该有效量的范围通常是每次施加约0.001毫克到约1克，这要取决于待治疗的区域、症状的严重程度和使用的局部媒介的特性。
本发明的化合物可单独施用或结合一种或多种其它化合物施用，所述其它化合物可用来治疗疾病或症状。为了治疗癌症，PA通常结合了抗瘤剂如分裂抑制剂(如长春花碱)；烷基化试剂如环环磷酰胺；叶酸抑制剂如氨甲喋呤、pritrexim或三甲曲沙(trimetrexate)；抗代谢剂如5-氟尿嘧啶和胞嘧啶阿拉伯糖苷；嵌入型(intercalating)抗生素如阿霉素和争光霉素；酶或酶抑制剂如天冬酰胺酶；多异构酶(topoisomerase)抑制剂如吡喃葡糖苷；或生物响应改性剂如干扰素和白细胞间介素-2。事实上，药物组合物包括任何已知的癌症治疗物质以及本发明的PA，它也包括在本发明的范围内。可通过把组分混合到给药用的单个组合物中来使用这些组合物，或者单个组分作为整个治疗方法的一步单独给药。
更优选地，本发明的化合物结合了一种或多种多胺合成抑制剂进行给药，所述抑制剂包括但不限于鸟氨酸脱羧酶的抑制剂，如DFMO、aceylenic腐胺、1-氨氧基-3-氨基丙烷、抗酶、2-丁基腐胺、尸胺、L-副刀豆氨酸、5’-脱氧-5’-〔N-甲基-N-〔3-(氨氧基)乙基〕氨基〕腺苷、5’-脱氧-5’-〔N-甲基-N〔3-(肼基丙基)氨基〕腺苷、二氨基丙烷、1，3-二氨基-2-丙醇、2-二氟甲基腐胺、二氟苯基乙基(4-氨基丙基脒基腙)、2，3-二甲基腐胺、N-二甲基腐胺、2-乙基腐胺、(+或-)-α-氟甲基鸟氨酸、2-氟甲基腐胺、2-己基腐胺、2-肼基鸟氨酸、异丁苯丙酸、D-甲基乙炔基腐胺、甲基乙二醛双(3-氨丙基脒基腙)、2-甲基鸟氨酸、2-甲基腐胺、2-单氟甲基-反式-脱氢鸟氨酸、2-单氟甲基脱氢腐胺、单氟甲基鸟氨酸、2-单氟甲基腐胺、新霉素、D-鸟氨酸、2-戊基腐胺、对亚苯基二胺、磷肽MG25000、磷苏氨酸(phosphothreonine)、磷酪氨酸(phosphotyrosine)、2-丙基腐胺、别-S-腺苷基(adenosyl)-L-蛋氨酸、S-乙基硫代腺苷、甲基硫代腺苷、和5’-甲基-硫代腺苷(这些都描述在Zollner H.(1993)酶抑制剂手册，第二版，Weinheim：Basel(Switzerland)中)；S-腺苷基蛋氨酸脱羧酶的抑制剂，如SAM486A(4-氨基二氢茚酮-1-(2’脒基)腙二氢氯化物一水合物)、S-腺苷基-1，8-二氨基-3-硫代辛烷、S-(5’-腺苷基)甲基硫代-2-氨氧基乙烷、S-腺苷基-3-甲基硫代-1-丙胺、5’-{〔(Z)-4-氨基2-丁烯基〕甲基氨基}-5’-脱氧腺苷、5’-氨基-5’-脱氧腺苷、5’-〔(氨基亚氨基甲基)氨基〕-5’〕脱氧腺苷二氢硫酸盐、1-氨氧基-3-氨基丙烷、〔2-(氨氧基)乙基〕(5’-脱氧腺苷、5’-基)(甲基)锍、5’-〔(3-氨基丙基〕-氨基)-5’-脱氧腺苷、5’-〔(3-氨基丙基〕-甲基氨基)-5‘-脱氧腺苷、9-(6(RS)-氨基-5，6，7-三脱氧-β-D-核糖(ribo)-辛呋喃糖基(octofuranosyl)〕-9H-嘌呤-6-胺、氢硼化物、正丁基乙二醛双(脒基腙)、9-〔6(RS)-c-碳酰氨基-5，6，7-三脱氧-β-D-核糖-辛呋喃糖基〕-9H-嘌呤-6-胺、氰化物、氰基硼氢化物、S-(5’脱氧-5‘-腺苷基)甲硫氨酰乙基羟基胺、S-(5’-脱氧-5‘-腺苷基)甲硫氨酰硫代羟基胺、5’-脱氧-5‘-〔N-甲基-N-〔2-(氨氧基)乙基〕氨基〕腺苷、9-〔6(S)-二氨基-5，6，7，8，9-五脱氧-β-D-核糖-壬呋喃糖基(nanofuranosyl)〕-9H-嘌呤-6-胺、二乙基乙二醛双(脒基腙)、二氟苯基乙基(4-氨基丙基脒基腙)、二甲基(5’-腺苷)锍、二甲基乙二醛双(脒基腙)、乙基乙二醛双(脒基腙)、羟胺、4-羟基penenal、MDL 73811、5‘〔〔3-甲基氨基)丙基〕氨基〕-5’-脱氧腺苷(1，1‘-(甲基乙烷二基diylidine)二硝基)双(3氨基胍(guanididne))、甲基乙二醛双(3-氨基丙基脒基腙)、甲基乙二醛双(环己基脒基腙)、甲基乙二醛双(胍基腙)、戊二醛双胍基腙)、苯基肼、丙二醛双(胍基腙)、半卡巴肼、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、和精胺，这些都描述在Zollner H.(1993)酶抑制剂手册，第二版中。
本发明的PA也结合使用单克隆抗体和肿瘤疫苗，以及结合用于进行治疗人类疾病如癌症的细胞疗法。PA也可用来化学预防癌症扩散的风险，其中一种或多种PA可单独使用，或者结合多胺合成抑制剂来防止癌症的开始或复发。本发明的药物组合物也可包括一种或多种其它药物，如抗传染剂，包括抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生剂、抗病毒剂、和抗球虫剂。
本发明化合物的单剂量通常为每千克人体重量使用约1纳克到约1克。药量优选为每千克人体重要使用约0.01毫克到约1克，更优选是每千克人体重要使用约0.1毫克到约100毫克。对于局部给药，剂量的范围是化合物浓度的约0.01-20％，优选是1-5％。对于口服，每日总用量的范围优选是约1-500毫克。但是，前述范围只是示意性的，对于单个治疗状态的变化数量是非常大的，对于这些推荐值的较大偏离是允许的，通常本领域的技术人员可作出这样的变化。
治疗疾病或症状的化合物的有效量或剂量可使用对于特定疾病或症状的体外系统或体内动物模型的认识来确定。对于癌症，有许多本领域已知的模型，并可代表广谱人类肿瘤。在培养皿中，使用标准试验可测试化合物对于肿瘤细胞增长的抑制作用，在该试验中许多人类细胞排列在人类或非人类动物体中。许多这些方法(包括动物模型)详细描述在Geran，R.I.等“化学试剂和天然产物抵抗动物肿瘤和其它生物系统的拍摄方法(第三版)”，Canc.Chemother.Reports，第三部分，3：1-112。
本发明也提供了使用PA(无论是否制成组合物)来抑制细胞增长和繁殖的方法，所述PA可单独使用或结合多胺合成抑制剂。这些方法可通过全身或局部施用PA来容易地进行。PA的局部输送提供了高的局部浓度，从而降低了对于多胺代谢作用的全身效应的可能性，所述多胺代谢得自全身施加PA。
通过同时施用一种或多种多胺合成抑制剂，可有效的进行抑制细胞增长和繁殖。这种抑制作用可施加到多种类型的细胞上，包括但不限于细菌细胞、真菌细胞和高级多细胞生物体的真核细胞。本发明的一种用途中，一种或多种PA可用来抑制细菌或真菌细胞增长。本实例可有效地用于临床和农业来控制细菌或真菌。
在本发明的另一个实例中，一种或多种PA可结合使用多胺合成抑制来抑制癌细胞(包括固体肿瘤的细胞)的增长和/或繁殖。当后者的用途可在多细胞生物体中进行时，本发明的最优选用途是用于人类目的。
另外，本发明提供了一种或多种PA在分析和/或预防方法中的应用，所述方法相对于多胺转运。例如，在不限制本发明条件下，通过PA和转运子之间的物理连接的效力和连接到PA上的标记物的存在，PA可用来鉴定和/或定位多胺转运。合适的标记物在本领域是已知的，它们允许PA的鉴定或定位，这要么是由于标记物本身发出可检测的信号，或者通过标记物特殊部分(它是可检测的或者连接或与标记物反应)的亲合力效力。标记物的例子包括但不限于放射性同位素、荧光标记和蛋白质标记。本发明的鉴定和/或定位方法可整体使用或作为诊断或研究方法的一部分。
本发明也提供PA的制备性应用。例如，一种或多种PA可用来连接和分离蛋白质或其它能与多胺作用的细胞因子(cellular factor)。这种方法的一个例子使用PA来连接多胺转运子，并使其分离或纯化。这些方法可在溶液中进行，其中PA和PA连接蛋白或因素的作用产生了一种复合物，所述复合物随后从溶液中分离或纯化出来，或者其是固相，其中PA是固定不动的，并且PA和PA连接蛋白或因素之间的作用形成了蛋白或因素与固定PA的复合物。
如本发明通常所述，参照下述实施例可更容易地理解本发明，所述实施例只用于说明，并没有限制本发明的范围，除非有特别的说明。
实施例I
化学合成多胺试剂(PA)
可以平行的形式，从含正交保护的二氨基的氨基酸原料开始合成多胺类似物。使用图1中的4-硝基苯基活化酯L-Boc-Lys-(Cbz)-ONP可提供合成方法的一个示例性说明。在1.5等当量的多胺甲醇溶液中逐滴加入活性酯，得到未取代的、单取代的和二取代的酰基多胺的统计学混合物。然后蒸发溶剂，在多胺部分中剩余的游离氨基保护为它们的或者tBoc或者Cbz氨基甲酸酯。标准的后处理形成了完全保护的粗产物混合物。所需要的正交保护的产物通过使用了标准有机溶剂二氧化硅凝胶色谱以纯产品的形式分离出来。这种纯化方法基于带有完全保护的剩余氨基的分离的多胺分子，它提供了更亲油性的产物混合物，从而简便了纯化方法。因此，除了酰基官能度，示例性中间体包含或者4Boc基团或者4Cbz基团，从而保留了足够的亲油性来使用标准溶剂来进行纯化，所述溶剂包括乙酸乙酯和己烷的一对一混合物，它包括各种比例的甲醇(0-10％)。
如图1所示，该方法提供了两种合成中间体，一个具有4Boc和1Cbz氨基甲酸酯，另一个具有4Cbz和1Boc氨基甲酸酯。这些中间体以选择性的方式使只有一个氨基(或者最接近(α-)或者末端(ε-))暴露出来。也可能的是改进这种方法，从而使二个氨基都暴露用于进一步修饰。如图1所示，或者最接近(α-)或者末端(ε-)氨基分别通过催化氢化或酸处理选择性去保护。然后，暴露的氨基使用酰基氯或磺酰氯进行酰基化或烷基化，以分别形成系列I和II(参见图2)型的PA。暴露的氨基也可使用标准肽偶联剂(如DCC、PyPOP或HBTU(以形成系列III型PA)或在还原胺化条件的醛(以形成系列IV型PA)进行羧酸活化。通过游离氨基前体与一种系列V中的酮试剂的还原胺化作用制备其它类似物。系列VI类似物可通过使用了游离单一或二胺前体和过量羰基试剂(如系列VI表所示)的还原胺化反应来制备。制备这些包含二取代叔胺的分子的其它方法是把选择性保护的胺前体共轭加成到α，β-不取代羰基化合物或α，β-不取代腈化合物。
使用标准条件分离的PA的去保护得到了所需的纯产品。PA使用薄层色谱(TLC)分析(使用iPrOH/HO/Ac/pyr/H2O，4∶1∶1∶2)；高效液相色谱(HPLC)分析(丹酰化之后使用HPLC荧光检测器)；使用了电喷射电离的液相色谱-质谱(LC-MS)；和1H和13CNMR分析来鉴定。测定后所有的PA都评定为90-98％纯度。
实施例II
细胞培养和试剂
所有的细胞系(cell line)都得自ATCC(Manassas，VA)，并在推荐的介质、血清(serum)和CO2浓度下培养。介质得自Mediatech，Inc.(Herndon，VA)，血清得自Gibco BRL(Gaithersburg，MD)。在所有的培养液中包括50U/毫升盘尼西林、50微克/毫升链霉素和2mM L-谷氨酰胺(都购自BioWhittaker，Walkersville，MD)。DFMO得自Marion Merrell Dow(Cinncinati，OH)。当细胞与多胺或ORI化合物一起培养时，加入1mM氨基胍(AG；Sigma)来抑制血清胺氧化酶活性。IC50指在PA单独存在下形成50％最大细胞生长抑制的PA的浓度。
实施例III
多胺转运和Ki试验
把〔2，9-3H〕亚精胺(SPD)  (购自DuPont NEN，Boston，MA)单独或与PA同时加入到在双数生长中的含在24-孔(well)板中的MDA-MB-231细胞。细胞在37℃孵化15分钟，以测定初始多胺摄入率。然后用冷PBS清洗细胞3次，使用0.1％SDS进行细胞溶解，使用细胞溶解产物的闪烁计数测定掺入细胞中的多胺量。为了测定Ki，测试四种放射性底物浓度(0.3-3μM)和5种抑制剂浓度(0.01-1.0μM)和一种对照。使用倒数Lineweaver-Burke曲线分析测定Ki值。Ki值可用得自对Lineweaver-Burke曲线对抑制剂浓度的斜率作图的线性方程进行测定，其中Ki＝y-截距/斜率。这些分析的结果列在上表3中。
实施例IV
生长抑制试验
将细胞接种在96-孔(well)板上，从而使它们在试验时处于对数生长中。接种后的那天，把PA加入细胞中，如果细胞生长，允许在1mM AG和0.5μM SPD的存在下继续生长6天，以保证任何的增长抑制都不是介质中外部多胺耗尽的结果。6天结束时，使用MTS/PMS染色试验测量细胞生长(Cell Titer96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay；Promega，Madison，WI)。EC50表示在DFMO(在所有细胞系中都是5mM，除了MDA)和PA(浓度部分地随所用细胞系的不同而变化)存在下可达到的50％最大生长抑制时的PA浓度。IC50表示当单独使用时50％最大生长抑制时的PA浓度。结果列在上表3中。
实施例V
丹酰化衍生物的HPLC分析
多胺分析用的样品处理(参见Kabra，Pokar M.，Hsian K.Lee，Warren PLubich and Laurence J.Marton：使用反相液相色谱的非共轭的和乙酰化的多胺的丹酰基衍生物的固相萃取和测定：用于脑脊液、尿和组织中多胺的改进的分离系统，Journal of Chromatography 380(1986)19-32)。
血浆样品(来自血液)-把125-150微升样品(最佳的)移入微量离心机管中，并与0.4M高氯酸以1∶1混合。在5℃的离心机中，以13000rpm涡流和旋转样品10分钟。移走200微升上清液以进行在丹酰化方法中所述的丹酰化。可分析小到25微升的血浆样品(对于这里和下述讨论，没有得到200微升进行丹酰化的上清液的任何样品可用高氯酸把其体积提高到200微升，用于进行丹酰化)。
细胞培养样品
介质-把1.5毫升移入1.7毫升的微量离心机管中，并在5℃的离心机中，以3000rpm旋转5分钟。移走300微升上清液，并用冷0.4M高氯酸以1∶1混合。在5℃的离心机中，以13000rpm涡流和旋转样品10分钟。移走200微升上清液以进行在丹酰化方法中所述的丹酰化。
细胞-如通常使胰蛋白酶化，并在4°和1500rpm的条件下，在15毫升的管中旋转6分钟。倒掉在上清液，并在1.5毫升1×PBS中重新悬浮细胞团(pellet)。转移到大的微量离心机管中。在4°和3000rpm的条件下旋转5分钟。移走上清液。在1.0毫升1×PBS中重新悬浮细胞团。移走20微升以进行计数，并在3000rpm和4°的条件下旋转5分钟。移走上清液。对干的细胞团，在每106个细胞中加入200微升0.4M高氯酸。用吸管上下吸取以混合。在5℃的离心机中，以13000rpm涡流和旋转样品10分钟。移走200微升上清液以进行在丹酰化方法中所述的丹酰化。剩余的上清液在-70℃下保存。
组织-制备时在冰上保存样品。从组织样品上切割约100毫克的一片，并放入15毫升锥形管中。以20∶1体积/重量比(即2毫升/100毫克)加入1.2M高氯酸。使用组织磨具使组织匀浆化。涡流样品，并把1毫升样品移入微量离心机管中。在5℃的离心机中，以13000rpm旋转10分钟。移走200微升上清液以进行在丹酰化方法中所述的丹酰化。
多胺分析用的丹酰化方法
高氯酸中的200微升样品
10微升内标(IS)(1，7-二氨基庚烷，100μM原液(stock))；使用20微升进行25分钟和1483HPLC
120微升饱和碳酸钠溶液(360微升用于组织样品)
400微升丹酰氯溶液(新鲜，在丙酮中为10毫克/毫升)
将所有组分加入4毫升螺帽玻璃瓶中，并涡流30秒。将瓶子浮在70℃中水浴10分钟。移走并在黑暗中冷却到室温，因为样品是对光敏感的。当样品冷却时可进行样品制备方法。
样品制备方法
使用Alltech C-18最大制备筒，一个样品的丹酰化用一个筒，以从样品中清除出任何干扰作用。这种方法也把样品放在甲醇中，以用于HPLC系统中。
每个筒放在真空接头(manifold)上，并用3毫升MeOH随后用3毫升H2O清洗一次。然后用1毫升注射器从玻璃瓶中移走样品，并施加到Alletch筒中。然后每个筒都用10毫升H2O清洗，并用30毫升注射器空气干燥二次。
至此，所有的步骤都可以弃去。把筒放在管架上，所述管架放在贴了标签的1.7毫升微量离心机管以进行洗脱。样品用1毫升MeOH洗脱入微量离心机管。现在，样品已可注射入HPLC或在-70℃下保存几个月(如果需要的话)。
用于上述目的的溶剂如下：
溶剂A：HPLC级乙腈
溶剂B：10mM乙酸钠pH4.5/10％乙腈(8.9升H2O，1升乙腈，100毫升1M乙酸钠，pH4.5，良好混合，过滤并在室温下储存)。
样品注射：通过在20微升旁管(loop)中注射100微升使之达到循环溢出。样品在4℃下保存直到注射，用水冷却储存架，所述储存架位于231XL自动注射器上。
40分钟PA分析：
梯度：     时间     ％A     ％B
    0     48     52
    25     90     10
    30     100     0
    35     48     52
    40     48     52
流速为3毫升/分钟
溶液和原料如下：
内标：1，7-二氨基己烷(Sigma D-3266)
在水中配成20mM，并在-70℃下保存。稀释到在水中的100μM工作原液，并在-70℃存在。
高氯酸：70％ACS试剂(Aldrich 244252)
对于0.4M，在总量为100毫升的H2O中混合3.4毫升。在室温下储存。
对于1.2M，在总量为100毫升的H2O中混合10.2毫升。在室温下储存。
碳酸钠：无水(Acros 42428-5000)
制成饱和水溶液。
乙酸钠：无水(Sigma S-2889)
在水中形成1M，然后使用冰醋酸调节pH到4.5。过滤并在室温下储存。
丹酰氯：95％(Sigma D-2625)
乙腈：HPLC级(Fisher A998-4)
甲醇：HPLC级(Fisher A452-4)
丙酮：HPLC级(Fisher A949-1)
冰醋酸：ACS试剂(Fisher A38212)
在此引用的所有文献，包括专利、专利申请和公开文献，其全部内容参考结合于此，而不管前面是否结合。如在这里使用的术语“一个”“任何”都包括单个和多个形式。
根据以上对本发明的充分论述，本领域技术人员可以发现，根据本发明的构思，在本发明的范围内，无需过多的试验，即可用多种等效参数、浓度和条件来实施本发明。虽然以上结合具体实施方式对本发明进行了描述，但不难看出还存在进一步修改的可能。本申请应涵盖基于本发明原理的所有改变、用途或修改，这包括虽不同于以上具体所述，但属于本发明所属领域已知或常规操作范围之内的改换，该原则同样适用于后文权利要求范围内的必要技术特征。

Claims (28)

1.一种多胺类似物或衍生物，它可用下式表示
                       R-X-L-多胺
其中R是直链或支链C10-50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或非取代的脂肪基；脂肪族取代的或不取代的单环或多环芳香基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂肪基；芳基磺酰基；
X是-CO-、-SO2-、或-CH2-；以及
L是共价键或天然存在的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物。
2.一种多胺类似物或衍生物，它可用分子式II表示：
Figure A0280350800021
其中a、b和c的范围分别是1-10；d和e的范围分别是0-30；每个X分别是碳(C)或硫(S)原子，R1和R2分别选自H或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或非取代的脂肪基；脂肪基取代的或非取代的单环或多环芳香基；单环或多环杂环基；单或多环杂环脂肪基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基，
或者每个R1X{O}n和R2X{O}n分别用H代替；
其中*表示手性碳原子的位置，
如果X是C，那么n是1；如果X是S，那么n是2；如果X是C，那么XO基团可以是CH2，n是0。
3.一种多胺类似物或衍生物，它可用分子式III表示：
Figure A0280350800031
其中a、b和c的范围分别是1-10，d和e的范围分别是0-30；和
R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，它们分别选自H或直链或支链C1 -50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或非取代的脂肪基；脂肪基取代的或非取代的单环或多环芳香基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂肪基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
4.一种多胺类似物或衍生物，它可用分子式IV表示：
Figure A0280350800032
其中a、b和c的范围分别是1-10，d和e的范围分别是0-30；和
R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，它们分别选自H或直链或支链C1 -50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或非取代的脂肪基；脂肪基取代的或非取代的单环或多环芳香基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂肪基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
5.一种多胺类似物或衍生物，它可用分子式V表示：
Figure A0280350800033
其中a、b和c的范围分别是1-10，d和e的范围分别是0-30；和
Z1是NR1R3，Z2选自-R1、-CHR1R2或-CR1R2R3，或者Z2是NR2R4，Z1选自-R1、-CHR1R2或-CR1R2R3，
R1、R2和R3可以是相同或不同的，它们分别选自H或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或非取代的脂肪基；脂肪基取代的或非取代的单环或多环芳香基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂肪基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
6.如权利要求1-5中任何一项所述的类似物或衍生物，其特征在于所述a、b和c使得所述类似物或衍生物是基于腐胺、精胺或亚精胺基的。
7.如权利要求1-5中任何一项所述的类似物或衍生物，其特征在于所述每个R1、R2、R3和R4分别选自H或直链或支链C10-50饱和或不饱和脂肪基、羧烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基。
8.如权利要求1所述的类似物或衍生物，其特征在于所述L是氨基酸，所述氨基酸选自赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸或2，4-二氨基丁酸。
9.一种多胺类似物或衍生物，它选自如图2所示的精胺基的化合物IA4、IB4、IA7、IVB22或IVA22。
10.一种多胺类似物或衍生物，它选自图12所示的化合物。
11.如权利要求1-5中任何一项所述的类似物或衍生物，其特征在于所述d是4且e是0。
12.如权利要求1-5中任何一项所述的类似物或衍生物，其特征在于所述每个R1、R2、R3和R4分别选自H或选自
Figure A0280350800041
其中每个g、h、i、j和k分别选自0到15，
所述E指“反式”，Z指“顺式”。
13.一种组合物，它包括如权利要求1-12中任何一项所述的多胺类似物或衍生物以及赋形剂、稀释剂或媒介。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于所述赋形剂、稀释剂或媒介是药学上或美容上可接受的。
15.如权利要求13所述的组合物，其特征在于所述赋形剂、稀释剂或媒介是局部或耳内给药的。
16.如权利要求13所述的组合物，它还包括多胺生物合成抑制剂。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于所述抑制剂是DFMO。
18.如权利要求13所述的组合物，它可以制成静脉内的、皮下的、肌肉内的、头颅内的、腹膜内的、局部的、透皮的、叶鞘内的、鼻内的、支气管内的、颅骨内的、眼内的、耳内的、直肠的或肠胃外给药。
19.一种治疗一种或多种疾病的方法，所述疾病选自癌症、骨质疏松症、哮喘、自身免疫性疾病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型胰岛素依赖型糖尿病、组织移植、非洲昏睡病、牛皮癣、再狭窄、作为化妆抑制用的抑制不需要的毛发生长、甲状旁腺功能亢进、炎症、治疗胃溃疡、青光眼、阿耳茨海默氏病、抑制心动过速、刺激或抑制肠运动性、克罗恩氏病和其它炎症性肠病、高血压(血管舒张)、中风、羊痫风、焦虑、神经退化病、痛觉过敏的状态、保护毛细胞不受化学疗法引起的听力损失、以及可卡因强化的药理学控制和治疗可卡因上瘾和用药过量，所述方法包括把如权利要求1-12中任何一项所述的类似物或衍生物或者如权利要求13-18中任何一项所述的组合物施加到遭受所述一种或多种疾病折磨的目标体上。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述给药是全身的。
21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于所述给药是口服的。
22.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于所述给药是通过随时间释放媒介完成的。
23.一种治疗真菌、细菌、病毒或寄生疾病的方法，它包括把如权利要求1-12中任何一项所述的类似物或衍生物或者如权利要求13-18中任何一项所述的组合物施加到遭受所述疾病折磨的目标体上。
24.一种提高核酸的细胞摄入的方法，它包括使用如权利要求1-12中任何一项所述的类似物或衍生物接触细胞。
25.一种抑制毛发生长的方法，它包括把如权利要求1-12中任何一项所述的类似物或衍生物或者如权利要求13-18中任何一项所述的组合物局部施加到需要抑制毛发生长的目标体上。
26.如权利要求25所述方法，其特征在于所述类似物或衍生物被制成了化妆品。
27.一种抑制听力损失的方法，它包括把如权利要求1-12中任何一项所述的类似物或衍生物施加到需要所述抑制的目标体上。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于所述目标体是受到了由于癌症化学疗法造成的听力损失的影响。
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