KR100859929B1 - 소수성 폴리아민 유사체들과 그 사용 - Google Patents

소수성 폴리아민 유사체들과 그 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소수성 부분을 포함하고 있는 새로운 폴리아민 유사체와 유도체를 제공하고 그 뿐만 아니라 그들의 사용방법과 그들을 사용한 조성물을 제공한다.
폴리아민, 소수성, 친수성

Description

소수성 폴리아민 유사체들과 그 사용{HYDROPHOBIC POLYAMINE ANALOGS AND METHODS FOR THEIR USE}
화학 그리고 생화학 분야의 본 발명은 폴리아민 수송억제 화합물의 새로운 분류의 사용과 합성에 관련된 것이다. 이러한 화합물은 폴리아민 수송과 관련된 분석적 그리고 예비적 검사에서 뿐만 아니라, 약리학적 및/또는 농업적 용도를 가지고 있다. 조제약으로서, 이러한 화합물은 원치 않는 세포 증식의 무분별함을 처리하는데 사용되며 ,특히 진핵세포내에서, 폴리아민 합성 억제재들과 같은 다른 시약들과 함께 또는 독자적으로 사용된다.
폴리아민, 푸트레신(putrescine), 스퍼미딘(spermidine), 그리고 스퍼민(spermine)이 세포과정에서 일정한 작용을 하는 것과 같은 수많은 생물학적 활동에 대한 수십년간의 연구는 생물체에서 그것들이 하는 심오한 역할을 보여주고 있다(Cohen,S.S."폴리아민에 대한 가이드"1998, 옥스포드 대학 출판부,뉴욕). 생리학적 pH에서 폴리양이온들로서, 그들은 모든 음이온적 세포 구성성분들의 생물학적 활동을 강하게 조정하고 단단하게 결합한다.
정상적인 것과 종양의 성장 모두에 있어서의 많은 자극들은 폴리아민 생합성 경로를 활성화시킨다. 많은 여러분야에 걸친 연구들은 폴리아민들의 세포내 농축들 이 그들의 생합성, 이화작용 그리고 수송에서의 많은 단계에서 고도로 조절되고 있다는 것을 보여주고 있다. 세포들은 이러한 분자들의 수준의 엄격한 조절을 위해 그러한 복잡한 기관들을 가지고 있다는 사실은, 매우 좁은 농도범위만이 허용된다는 것을 보여준다.
포유동물세포로의 폴리아민 수송은 에너지와 온도에 의존적이며, 포화가능하고, 기제 중재적(carrier mediated)이며 본질적인 농도 변화도에 대항하여 작용한다(Seiler,N.et al. 포유동물세포에서의 폴리아민수송. Int.J.Biochem.1990,22,211-218;Khan,N.A; Quemener,V.et al. 폴리아민의 신경약리학에서의 폴리아민 수송경로의 특성화(Carter,C.,ed),1994,Acdemic,San Diego, pp.37-60). 폴리아민 농도의 항상성은 이러한 수송시스템을 경유하여 조정된다는 많은 실험적 증거가 존재한다. 생장 자극에 반응하여 폴리아민에 대한 요구들에 있어서의 변화는 수송활성도의 증가에 의해 반영된다. 혈청(serum) 또는 표피의 성장요인에 의한 세포의 분열증식에 대한 인간 섬유아세포의 자극은 푸트레신의 흡수의 18내지 100배의 증가에 의한다(DiPasquale,A.et al.Epidermal growth factor stimulates putrescine transport and ornithine decarboxylase activity in cultures human fibroblasts. Exp. Cell Res.1978,116,317-323;Pohjanpelto,P.putrescine transport is greatly increased in human fibroblasts initiated to proliferate.J.Cell Biol. 1976 ,68,512-520). 표피의 성장요인은 푸트레신 수송과 배양 인간 섬유아세포에서의 오르니틴 카르복시이탈효소 활성도를 자극한다. 푸트레신 수송은 분열증식하기 시작하는 인간 섬유아세포에 서 매우 증가한다. 종양은 푸트레신 흡수의 증가속도를 가지는 것으로 보여지고 있다(Volkow,N. et al. 뇌종양에서 검침으로서의 표식된 푸트레신. Science,1983.221,673-675;Moulinoux,J-P.et al. 종양학에서 순환하는 폴리아민의 생물학적 중요성.Cell.Mol. Biol.1991,37,773-783).
α-다이플루오로메틸오르니틴(DFMO)(잘 연구된 메카니즘에 기초한 ODC의 억제제인)에 의한 배양에서 세포에서의 폴리아민 생합성의 억제는 세포내의 푸트레신과 스퍼미딘의 심각한 고갈을 일으키고 결과적으로 세포 성장억제가 된다. 외부의 폴리아민을 배양액에 공급하면 이런 고갈은 수송활성도를 여러 배로 올린다(Bogle,R.G. et al 세망내피계 폴리아민 흡수: L-아지닌 박탈 또는 폴리아민 고갈에 의한 선택적 자극 Am. J.Physiol.1994,266,C776-C783; Alhonen-Hongisto, L. et al. 세포의 푸트레신 고갈은 천연폴리아민과 메틸글리옥살비스(구아닐하이드라존)의 흡수를 유도한다. Biochem. J.1980,192,941-945). 그러면 세포는 그들의 원래 성장 속도로 돌아온다.
폴리아민 수송단백질 또는 복합체에 대한 유전자들은 대장균과 효모균으로부터 클론되고 있다(Kashiwagi,K.et al. J.Biol. Chem.1990,265, 20893-20897; Tomitori, H. et al. 효모의 폴리아민 수송 단백질에 대한 유전자의 동일화. J.Biol. Chem.1999,274,3265-3267). 포유동물 수송자(transporter)에 대한 유전자들은 동일화(identification)를 기다린다. 대장균으로부터의 수송자의 하부단위는 입자화되고 있으며 그것의 엑스레이 구조는 결정되어가고 있다(Sugiyama,S.et al. PotD의 크리스탈 구조, 대장균에서 폴리아민 수송 시스템의 주요 리셉터. J. Biol.Chem.1996,271,9519-9525). 이러한 구조는 스퍼미딘 결합 단백질에 대해 몇몇 그렇지만 많아지고 있는 해결된 구조중의 하나이다. 이러한 구조는 원핵생물류에 대해서 결정된 것이기 때문에 포유동물의 수송 억제재의 디자인에 있어서의 사용에는 가치가 제한적일 것으로 생각된다.
여러 연구자들은 H-스퍼미딘의 세포로의 흡수를 억제하는 폴리아민 유사체의 능력에 관하여 연구하고 있다. 버저론(Bergeron)과 그의 공동연구자들은 스퍼미딘 또는 스퍼미딘 유사체의 말단 질소 원자들에 다른 알킬 그룹 치환을 가한 효과를 연구하였다(Bergeron,R.J. et al. 폴리아민 유사체의 항분열증식 특성;구조-활성 연구. J.Med.Chem.1994,37,3464-3476). 그들의 연구는 보다 큰 알킬 그룹은 방사성표지된 스퍼미딘의 흡수를 막는 능력을 감소시킨다는 것을 보여주었다. 그들은 나중에 질소원자들 사이의 메틸렌의 수의 증가가 H 스퍼미딘 흡수에 대한 경쟁하는 능력을 감소시킨다고 결론지었다(Bergeron,R.J. et al. 스퍼미딘과 스퍼민 항종양성약사이으 구조-활성 관계의 비교.J.Med.Chem.1997,40,1475-1494). 그들은 또한 폴리아민 수송기관은 폴리아민 인지와 수송에 대해 단지 세개의 양이온 중심을 필요로 한다고 결론지었다(Porter,C.W. et al. J.Cancer Res.1984,44.126-128). 두 그룹이 CoMFA와 QSAR 방법에 의한 L1210세포내로의 H 스퍼미딘 흡수를 억제하는 폴리아민 유사체의 능력의 문헌 예를 분석하였다(Li,Y.et al.비교분자분야 분석에 근거한 L1210세포에서 폴리아민 수송 억제재의 구조-기능관계모델.Cancer Res.1997, 57.234-239;Xia,C.Q. et al.L1210세포에서의 폴리아민 수송 억제재의 QSAR 분석. J.Drug Target. 1998,6,65-77).
방사화학 분석법은 수송에 대한 생화학적 분석에 사용되며 효모와 다양한 포유동물세포들에서의 폴리아민 수송의 연구에 사용되고 있다(Kakinuma, Y. et al. Biochem.Biophys.Res.Comm.216:985-992,1995;Seiler,N.etal.,Int.J.Biochem.Cell. Biol.28:843-861,1996). 예를 들면 Huber, M.et al. Cancer Res. 55:934-943,1995 를 보라
Burns, M.R; Carlson,C.L; Vanderwerf,S.M; Ziemer,J.R; Weeks,R.S; Cai,F; Webb,H.K; Graminski,G.F;의 최근 공개문헌인 아미노산/스퍼민 컨쥬게이트: 효능있는 스퍼미딘 흡수억제재로서 폴리아민 아마이드 J.Med.Chem.2001,44,3632-44 와 Graminski,G.F; Carlson,C.L; Ziemer,J.R; Cai,F; Vermeulen, N.M; Vanderwerf,S.M; Burns, M.R 의 강력한 폴리아민 수송 억제제인 비스-스퍼민 다이머의 합성. Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,35-40뿐만 아니라 WO 99/03823과 그의 대응 특허인 1999년 7월 6일 출원된 미국 특허출원번호 09/341,400(양자 모두가 완전히 설명한 듯이 전체로 병합됨)는 어떤 상당히 강력한 폴리아민 수송억제재들을 기술하고 있다.
어떤 참고 인용도 앞서 말한 것중의 어느것이 관련 선행기술이라는 인정을 의도한 것이 아니며 또한 이러한 문서들의 날짜와 내용에 관하여 어떤 인정을 구성하는 것도 아니다.
본 발명은 새로운 폴리아민 유사체와 유도체 그리고 약, 농업적인 용도, 또는 환경적으로 유용한 시약으로서 그들의 사용방법과 관련된다. 이러한 새로운 폴 리아민 유사체와 유도체들은 폴리아민 일부분에 공유적으로 부착된 소수성의 일부분으로 구성된다. 이러한 새로운 폴리아민 유사체들은 양극성의 특성(극성 부분들뿐만 아니라 소수성)을 가지는 것으로 생각될 수 있다. 발명의 폴리아민 유사체와 유도체들은 소수성의 아실 그룹을 갖는 아실레이트된 폴리아민으로 볼수 있는 것들을 포함한다. 여기서 아실레이션은 아마이드나 설폰아마이드 결합의 형성에 의한다. 소수성의 아실 그룹과 폴리아민 일부분사이의 결합은 폴리아민내의 어떤 아민 그룹에서 일어나는데 1차 아민 관능기에 대한 결합이 선호된다.
본 발명의 유사체와 유도체들은 세포의 폴리아민 수송의 강력한 억제재들이다. 이론에 의하지 않더라도 그것들은 매우 높은 친화도를 가지고 세포의 폴리아민 수송기관에 결합할 것이라는 것이 유추된다. 그들은 독립적으로 또는 세포의 폴리아민 합성과 결합하여, 심지어 외부적으로 공급된 스퍼미딘의 존재하에서, 새포성장과 분열증식을 억제하는데 사용될 것이다.
본 발명의 유사체와 유도체들은 다음의 식 Ⅰ에 의한 것들을 포함한다.
식 Ⅰ : R-X-폴리아민
R은 수소이거나 곧은(straight) 또는 가지달린 C1-50의 포화 또는 불포화의 지방족 화합물, 카르복시알킬, 카브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8의 지방족고리; 단일 또는 다중고리의 아릴 치환된 지방족 화합물; 지방족 치환된 단일 또는 다중고리의 방향족 화합물; 단일 또는 다중고리의 헤테로고리식 화합물; 단일 또는 다중고리의 헤테로 고리식 지방족화합물; C1-10의 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 그룹으로 부터 선택된다.
"X"는 -CO-,SO2- 또는 -CH2-일 수 있고
"폴리아민"은 푸트레신, 스퍼민 또는 스퍼미딘과 같은 자연발생적인 폴리아민이거나 합성적으로 생산된 폴리아민일 수 있다.
바람직하게는 R은 적어도 약 C5, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, 또는 C22이다.
X와 폴리아민 사이의 결합은 X와, 폴리아민의 아민그룹의 질소와의 사이에 어떠한 원자도 없는 직접결합이거나 그들사이에 하나이상의 원자가 있을 수 있는 간접결합일 수 있다. 1차 아미노 그룹이 본 발명의 바람직한 실시에 사용되기는 하지만, X와 폴리아민사이의 결합은 폴리아민내의 아미노 그룹을 경유하여 일어날 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는 X와 폴리아민 사이의 결합은 간접적인 것이고 끼어드는 하나 이상의 원자들은 바람직하게는 아미노산이나 그들의 유도체들이다. 이 유형의 특히 선호되는 것은 끼어드는 하나이상의 원자들은 리신, 아스파틱 산, 글루탐산, 오르니틴, 또는 2,4-다이아미노부티릭 산이다. 이 유형의 바람직한 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다
R-X-L-폴리아민
R은 곧은 또는 가지달린 C10-50의 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C1-8의 지방족고리; 단일 또는 다중고리의 아릴 치환 또는 치환되지 않은 지방족; 지방족 치환된 또는 치환되지 않은 단일 또는 다중 고리 방향족; 단일 또는 다중고리의 헤테로고리화합물; 단일 또는 다중고리의 헤테로고리 지방족; 아릴 술포닐 중의 하나이고
X는 -CO-,SO2- 또는 -CH2-일 수 있고
L은 공유결합 또는 자연 발생적인 아미노산, 오르니틴, 2,4-다이아미노부티릭 산, 또는 그들의 유도체이다.
본 발명의 유사체와 유도체들은 폴리아민의 하나이상의 위치에서 선택적으로 좀더 치환될 수 있다. 이들은 ,제한되지는 않지만, 내부의 질소 및/또는 내부의 탄소 원자들을 포함한다. 본 발명의 일면으로, 바람직한 치환체들은 폴리아민 수송억제, 결합친화도를 증가시키거나 그렇지 않으면, 폴리아민 수송자, 효소, DNA와같이 분자에 결합한 폴리아민에 대한 화합물의 결합의 비가역성을 촉진하는 구조이다. 그러한 추가적인 치환체들은 아지리딘(aziridine) 그룹과 다양한 다른 지방족, 방향족, 혼합된 지방족-방향족, 또는 헤테로고리형의 다중고리의 구조를 포함한다. 아지리딘과 같이 폴리아민 수송자 또는 분자에 결합한 다른 폴리아민에 공유적으로 결합하는 반응 부분들은 또한 본 발명의 범위내이다. 친핵기(nucleophile)와 반응하여 공유결합을 형성하는 반응 그룹의 예들은 클로로-,브로모-,요오드아세트아마이드(iodoacetamides), 술포닐플루오라이드, 에스테르, 니트로젼 머스타드, 등을 포함한다. 그러한 반응 부분들은 진단 또는 연구 분야에서 친화도 식별하는데 사용되고, 폴리아민 수송 또는 폴리아민 합성을 억제하는데 있어서의 약리학적 활성에 기여할 수 있다. 반응 그룹은 아지도(azido) 또는 벤조페논 그룹과 같은 반응적인 광친화 그룹일 수 있다. 광친화 표지(labeling)를 위한 화학 시약은 그 기술 분야에서 잘 알려져 있다(Flemming, S.A.,Tetrahedron 1995,51,12479-12520).
본 발명의 바람직한 양상은 항암 화학요법으로 약리적인 유용성이 있는 매우 특이성 있는 폴리아민 수송 억제재인 폴리아민 유사체 또는 유도체와 관련되어 있다. 분자의 폴리아민 결합위치에 결합하는 그리고/또는 폴리아민 수송을 억제하는, 본 발명의 폴리아민 유사체 또는 유도체의 한 부류는 다음 식 Ⅱ 에 의해 기술된다.
Figure 112003024819911-pct00001
a,b,그리고 c는 독립적으로 1내지 10의 범위이고; d와 e는 독립적으로 0내지 30의 범위이며; 각 X는 독립적으로 탄소 또는 황원자이며, 그리고 R1과 R2는 아래 기술하는 것과 같으며, 또는 R1X{O}n-와 R2X{O}n-의 각각은 독립적으로 H에 의하여 치환될 수 있고; 그리고 키럴(chiral) 탄소 위치를 나타낸다. X가 탄소인 경우이면 n은 1이고; X가 황인 경우 n은 2이며; X가 탄소인 경우 XO 그룹은 CH2일 것이며 그때 n은 2이다.
상기 식에서, R1과 R2는 독립적으로 수소이거나, 곧은(straight) 또는 가지달 린 C1-50의 포화 또는 불포화의 지방족 화합물, 카르복시알킬, 카브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8의 지방족고리; 단일 또는 다중고리의 아릴 치환된 지방족 화합물; 지방족 치환된 단일 또는 다중고리의 방향족 화합물; 단일 또는 다중고리의 방향족 또는 포화된 헤테로고리식 화합물; 단일 또는 다중고리의 헤테로 고리식 지방족화합물; C1-10의 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 그룹으로 부터 선택된다.
여기서 이용되는 헤테로고리식 링들의 예는 ,이에 제한되지는 않지만, 피롤린, 퓨란, 싸이오펜(thiophene), 이미다졸, 옥사졸, 씨아졸, 피라졸, 3-피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피리미딘, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 그리고 카바졸(carbazole)을 포함한다.
상기한 지방족 모두, 카르복시알킬, 카브알콕시알킬, 알콕시, 지방족 고리, 아릴, 방향족 그리고 헤테로 고리형 부분들은 ,물론, 또한 선택적으로 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 낮은 알킬(1-6C) 그리고 낮은 알콕시(1-6C)로 부터 독립적으로 선택된 1-3치환체와 치환될 수 있다.
여기에서 카르복시알킬은 R'이 알킬렌(alkylene)인 치환체 -R'-COOH를 의미하고; 카브알콕시알킬은 R'과 R이 각각 알킬렌과 알킬인 -R'-COOR이다. 바람직한 실시예에서, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸펜틸, n-헥실 등과 같은 1내지 6의 탄소원자의 포화된 곧은 또는 가지 달린 사슬 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 알킬렌은 그룹이 2가라는 것을 제외하고 알킬과 같다. 아릴 또는 알킬 술포닐 부분은 SO2R의 식을 가지며 알콕시 부분은 -O-R- 의 식을 가지며, 여기서 R은 위에서 정의한 것과 같이 알킬 또는 아릴인데 아릴은 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 낮은 알킬(1-6C) 그리고 낮은 알콕시(1-6C)로 부터 독립적으로 선택된 1-3치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다.
상기한 것에 의해 포괄되는 바람직한 화합물 그룹은 d는 4이고 e는 0이다.
분자의 폴리아민 결합위치에 결합하는 그리고/또는 폴리아민 수송을 억제하는 본 발명의 폴리아민 유사체와 유도체의 추가 부류는 다음의 식Ⅲ에 의해 기술된다.
Figure 112003024819911-pct00002
a,b 그리고 c는 독립적으로 1내지 10의 범위이고 d와 e는 독립적으로 0내지 30의 범위이다. R1과 R2는 식Ⅱ에서와 같이 정의되고 R3와 R4는 독립적으로, -CH3를 포함하는 유기 치환체와 상기 식Ⅱ에서의 R1과 R2에 대해 정의한 것들에서 선택된다. 이 유사체 그룹핑은 케톤을 갖는 자유 아미노 프리커서(precursor)의 환원적 아미노화에 의해 생산된다. 이 유사체 그룹의 어떤 구성은 시리즈 V에 보여진다(도 2 참조).
바람직한 일실시예에서, R1과 R2는 동일하고 식Ⅱ에서 기술된 것과 같다. R3 와 R4의 위치는 또한 동일할 수 있고 R1내지 R4의 모두가 또한 동일할 수 있다. 추가적으로, 식Ⅲ에서의 R1, R2, R3와 R4의 위치 각각은 또한 독립적으로 수소일 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상은, 폴리아민(스퍼민과 같이)에 대해 가까운 및/또는 먼쪽의 아미모 그룹은 다이-알킬레이드되어 3차 아민이 될수 있다. 이러한 물질들은 과량의 카보닐 화합물로 환원적 아미노화를 하여 합성될 수 있다. 더욱이, 이러한 물질들은 α,β-불포화 카르보닐 또는 α,β-불포화 니트릴에 아민 프리커서의 혼성부가에 의해 생산될 수 있다. R1, R2, R3와 R4의 각각은 독립적으로 다양할 수 있고 식Ⅲ에서와 같이 정의된다. R1, R2, R3와 R4의 각각은 또한 독립적으로 수소일 수 있다. a,b,c,d 그리고 e의 값은 식Ⅲ에서 기술된 것과 같다. 본 발명의 이러한 양상은 다음의 식Ⅳ에 나타난다.
Figure 112003024819911-pct00003
본 발명의 또 다른 양상에서는, 분자의 아실 부분에 가깝거나 먼 아미노 그 룹이 부족한 화합물들 또한 제공된다. 이러한 것들은 식Ⅴ에 나타난다.
Figure 112003024819911-pct00004
Z1은 NR1R3이고 Z2는 -R1, -CHR1R2, 또는 -CR1R2R3(R1, R2 ,R3 는 식Ⅲ에서 정의됨)에서 선택되거나 Z2는 NR2R4(R2,R4는 식III에서 정의됨)이며 Z1은 -R1, -CHR1R2, 또는 -CR1R2R3(R1,R2,R3 는 식Ⅲ에서 정의됨)에서 선택된다. a,b 와 c의 값은 독립적으로 1내지 10의 범위이고; d와 e는 독립적으로 0내지 30의 범위이다. 식Ⅴ에 의해 포괄되는 화합물들은 아미노산유도체들(아민을 함유하지 않는 Z그룹을 포함하도록 수정된)을 아민을 포함하는 Z그룹의 적절한 유도화에 의한 폴리아민에 첫째 커플링함으로서 준비될 수 있다. 그러한 반응에 대한 화학은 그 기술 분야와 여기의 공개된 것에서 잘 알려져 있다.
바람직한 실시예에서, 위에서 기술된 모든 식에서의 R1, R2, R3와 R4 의 위치는 독립적으로 다음의 것으로 부터 선택되며, g,h,i,j 와 k 의 각각은 독립적으로 0내지 15에서 선택된다.
Figure 112003024819911-pct00005
E는 엔트게겐(entgegen)을 뜻하고 Z는 쭈잠멘(zusammen)을 뜻한다.
본 발명은 상기 식들에 의해 기술된 폴리아민 유사체와 유도체의 염들뿐만이 아니라 자유 염기와 산의 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 기술한 유사체와 유도체의 광학적 이성질체를 포함하며, 특히 a*를 갖는 상기 표시된 키럴 중심으로 부터 생기는 것이다. 본 발명의 다른 실시예에서, 단일 준비단계, 컴비네이션 또는 상호변환으로 부터 생기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물들은 포괄된다.
본 발명은 또한 상기한 유사체와 유도체의 선구약(prodrug)형태를 제공하는데, 선구약은 생물체내에서 대사되어 상기한 유사체나 유도체들을 생산해낸다. 실지로, 상기한 유사체 또는 유도체들의 일부는 또 다른 유사체나 유도체를 위한 선구약일 수 있다.
본 발명의 다른 면에서는, 상기한 유사체와 유도체들을 함유하는 조성물들이 제공된다. 바람직하게, 상기 조성물은 적절한 운반체 또는 첨가제를 포함함으로써 약리학적 또는 농업적 용도에 적당하게 구성된다.
본 발명의 좀더 깊은 측면은, 조성물들 뿐만이 아니라 상기한 유사체와 유도체들의 사용방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 인간과 농업적 병과 조건들을 치료하는 것뿐만 아니라 폴리아민 수송을 억제하는 본 발명의 폴리아민 화합물의 사용을 포함한다. 인간 질병과 상태들의 예는 ,이에 제한되는 것은 아니며, 암, 골다공증, 천식, 자가면역의 병, 류마티즘성 관절염, 조직적 낭창 에리서메토서스, 유형Ⅰ의 인슐린 의존 당뇨병, 조직 이식, 아프리카 졸음병, 건선, 레스테노시스, 성형억제를 위한 원하지 않는 털의 성장 억제, 부갑상성 기능항진증, 염증, 소화성 궤양 치료, 녹내장, 알쯔하이머 병, 심방 심계항진 억압, 창자의 운동서의 자극 또는 저해, 크론 병, 그리고 다른 염증의 창자병, 고혈압, 충격, 간질, 두려움, 신경쇄약증, 하이퍼럴제직 상태, 청각손실의 보호(특히 암의 화학요법은 청각 손실을 일으킴), 코카인 중독과 과다복용을 처리하는데 코카인 강화와 갈망의 약리학적 촉진, 그리고 다른 균성의 박테리아성, 바이러스성, 해충성 병이 있다. 이러한 화합물들은 또한 수많은 질병상태에 대한 앤티-센스 DNA치료들에서 사용되는 핵산의 세포통과수송에 사용되는 시약의 용도로 가능하다. 본 발명의 폴리아민 화합물들은 ,이에 제한되지는 않지만, 농업적 분야에 있어서 토양첨가제나 컨디션너로 이용될 수 있다.
발명의 수행모드
본 발명은 폴리아민 수송의 억제와 그 밖의 다른 용도를 위한 새로운 폴리아민 유사체와 유도체들을 디자인 하였다. 이러한 유사체와 유도체들은 폴리아민 수 송자를 높은 친화도를 가지면서 결합하고 경쟁적 또는 비경쟁적으로 폴리아민 수송을 억제하는 것으로 유추된다. 따라서, 이러한 화합물들은 폴리아민 흡수를 감소 또는 방지함으로써 세포내에서 폴리아민 대사를 바꿀 수 있다.
특별히 바람직한 본 발명의 실시예에서, 하나 이상의 폴리아민 유사체와 유도체들이 폴리아민 합성 억제재들과 함께 사용되어 세포성장과 분열증식을 억제한다. 그처럼 그들은 수 많은 병들, 특히 암과 세포 분열증식을 포함하는 병들,이에 제한되지는 않지만, 면역시스템의 성분들이 원치않는 분열증식을 겪는 염증성의 병들을 포함하는 병들에 있어서의 약제로서 유용하다. 비제한적인 예들은 천식, 자가면역의 병, 류마티즘성 관절염, 조직적 낭창 에리서메토서스, 유형1의 인슐린 의존 당뇨병, 조직 이식, 아프리카 졸음병, 건선, 레스테노시스, 성형억제를 위한 원하지 않는 털의 성장 억제, 부갑상성 기능항진증, 염증, 소화성 궤양 치료, 녹내장, 알쯔하이머 병, 심방 심계항진 억압, 창자의 운동서의 자극 또는 저해, 크론 병, 그리고 다른 염증의 창자병, 고혈압, 충격, 간질, 두려움, 신경쇄약증, 하이퍼럴제직 상태, 청각손실의 보호(특히 암의 화학요법은 청각 손실을 일으킴), 코카인 중독과 과다복용을 처리하는데 코카인 강화와 갈망의 약리학적 촉진, 그리고 다른 균성의 박테리아성, 바이러스성, 해충성 병을 포함한다.
여기에서 사용된 "폴리아민"이라는 단어는 보다 긴 폴리아민, 가지달린 폴리아민과 그와 같은 것 뿐만 아니라 푸트레신, 스퍼민 또는 스퍼미딘을 포함하는데 그들은 2내지 10의 질소를 가지고 있을 것이다. 또한 탄소원자나 말단 또는 중간의 질소원자에 결합한 많은 수의 기능기들의 어느 것을 가진 기본 폴리아민 사슬을 포 함하는 폴리아민 유사체와 유도체가 또한 이러한 정의에 포함된다. 1차 아미노 그룹에서 변형에 대하여 폴리아민은 ,물론, 그러한 그룹을 포함한다.
폴리아민 "유사체" 및/또는 "유도체"는 일반적으로 여기에서 기술되거나 공개된 어떤 변형된 폴리아민 분자를 의미한다. 이러한 분자들은 일반적으로 자연적으로 또는 합성하여 생산된 현존하는 폴리아민의 변형체들이며 본발명의 "폴리아민 시약","PA", 또는 "시약"을 뜻한다. 바람직한 PA들은 세포의 폴리아민 수송을 결합 및/또는 억제하며 그러한 것은 또한 "수송 결합 분자" 또는 "폴리아민 수송 억제재"를 뜻한다. 본 정의의 범위는 현존하는 폴리아민 또는 자연적인 발생소스로부터 구조적으로 동일한 PA의 단리로부터의 PA을 생산하는 어떤 변형을 포함한다. 바람직하게, 그 변형은 하나이상의 화학적 부분들을 폴리아민에 첨가하는 것이다.
"억제재" 폴리아민 유사체 또는 유도체인 PA는 (a)본래의 폴리아민보다 폴리아민수송자들에 잘 결합하고 (b)어떤 수단에 의해서 폴리아민의 세포 또는 하부세포의 폴리아민 수송자 준비로의 흡수를 막는다. 본 발명은 폴리아민 합성 억제재와 결합하여 사용될 때 세포성장이나 분열증식을 억제하는 것 뿐만 아니라 다른 진핵세포 형에서 폴리아민 수송자를 효율적으로 억제하는 PA들을 포함한다.
본 발명의 PA들은 일반적으로 아실레이트된 1차 아민 기능기를 가지며, 세포의 폴리아민 수송기관에 매우 높은 친화도를 가지고 결합할 것이 기대된다. Ki의 측정은 3H-스퍼미딘의 흡수와 같은 폴리아민 흡수의 억제를 보여주는 분석을 사용하여 결정된다.
PA들은 폴리아민 생합성의 강력한 억제재와 협력하여 세포 성장 억제의 측정에 기초한 세포의 폴리아민 흡수의 억제를 보여주는 둘째 조사로 또한 분석된다. 이 분석은 스퍼미딘과 같은 폴리아민의 존재하에서 수행되어 폴리아닌의 흡수를 억제하는 그리하여 DFMO(difluoromethylornithine)로 폴리아민 생합성 억제를 극복하는 PA의 능력을 결정한다. 폴리아민 모노-아마이드는 이러한 분석모두에 강력함을 주는 경향때문에 ,그에 대한 발명을 제한함이 없이, 억제재의 아마이드 기능기의 타이트한 결합에 대한 수송자 단백질에 어떤 위치가 있다는 것이 유추된다.
이러한 PA의 바람직한 실시예들은 둘 이상의 1차 아민 그룹들과 폴리아민 분자에서 아실레이션의 결과이다. 아실 그룹과 1차 아민 그룹사이의 결합은 바람직하게는 아미드 결합(아래의 CO 와 NH사이의 결합)이며 그 결과 다음의 일반식을 가진 분자가 된다.
나머지 아실 그룹-CO-NH-폴리아민의 나머지
상기한 것과 같이, 그것이 직접적이든 간접적이든 관계없이, 다른 결합들이 사용될 수 있다. 상기식의 폴리아민은 적어도 하나의 1차 아민 그룹을 가진 어떤 폴리아민일 수 있지만 보다 바람직하게는 둘이상의 1차 그룹을 ,아실그룹에 대한 결합으로, 가지는 것이다.
상기식에서 포함되는 아실 그룹의 한 바람직한 부류는 더 많은 아실레이션을 위하여 두개의 1차아민을 가진다. PA의 결과적 부류는 다음의 식(식Ⅱ)에 의해 기 술될 수 있다.
Figure 112003024819911-pct00006
위에서 정의된 것과 같이, 이러한 화합물에서 보여주는 알킬 부분의 비제한적인 예들은 적어도 약 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 그리고 30과 같이 증가된 소수성(또는 lipophilicity)에 대한 적어도 8개의 탄소원자의 곧은 또는 가지달린 사슬을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 사슬은 적어도 약 19, 21, 23, 25 또는 27개의 탄소 원자의 것이고 좀 더 바람직하게는 적어도 약 20내지 24 또는 26이다.
상기 식에 의해서 포괄되는 PA의 특히 바람직한 그룹은 d가 4이고 e가 0이며, 비록 일반적으로 이 그룹으로부터 제외되기도하지만, R2X{O}N-가 H이고 R1 X{O}N-는 R1SO2-인데 R1은 띠오펜(thiophene)의 2위치를 경유하고 5위치에서 치환된 S원자에 결합한 띠오펜 부분인 것인 PA이다. 5위치에서 치환은 아마이드 결합을 포함하는 그러한 PA는 바람직하게는 제외된다. 또한 아마이드 결합이 ,1999년 9월 15일 출원된 미국 특허 출원 번호 09/396523에서의 ORI 1340으로 이름붙여진 화합물과 같이 클로린네이트된 방향족 그룹에 부착된 그러한 PA도 또한 바람직하게는 제외된 다.
본 발명에 의해 포괄되는 다른 부류의 PA는 상기한 바와 같이 식Ⅰ,Ⅱ, Ⅲ,그리고 Ⅳ와 같이 설명된다. 본 발명의 모든 식에서, "단일 또는 다중고리 지방족고리"의 단어는 아담만틸(adamantyl)형의 구조를 포함한다. 더욱이 본 발명의 화학식에 대한 어떤 화학부분의 기술과 관련하여 사용된 "치환된"이란 단어는 "치환"의 방법에 의한 식의 나머지에 대한 부분에 첨가되는 것을 포함한다. 그 단어는 또한 "비치환된" 형태의 기술된 화학부분이 또한 본 발명의 범위내의 것이라는 것을 가리킨다.
폴리아민 유사체의 구조와 그것의 폴리아민 수송 억제재로서의 능력사이의 관계를 분석함으로써, 폴리아민에서의 소수성 치환체의 지방친화성의 증가가 수송 억제를 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 지방친화성 폴리아민 유사체와 폴리아민 수송기관과의 상호작용의 성질은 이 시점에서 불분명하게 남아 있는 반면, 본 발명에서는 ,이에 제한되지는 않지만, 소수성(지방친화성)부분이 수송자에서 또는 그 근접 지역에서 어떤 소수성 주머니에 대한 앵커(anchor)의 역할을 할 수 있는 상황을 포함한다. 이것은 유사체의 폴리아민 부분과 폴리아민 수송자의 상호작용을 일으킬 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물의 소수성 특징을 분석할 수 있는 많은 방법들이 있다. 다음의 두 스케일은 지방친화성의 상대적 정도를 측정하는 방법을 기술한다.
logP 계수는 1-옥탄올과 물의 혼합물에서 화합물의 분포의 비의 로그이다. 1보다 큰 logP 값을 갖는 화합물들은 지방친화성으로 생각된다. 화합물에서 이온화 될 수 있는 그룹의 존재는 이 파라미터에 큰 영향을 갖는다. 이온화는 화합물의 물용해성을 크게 증가시킬 것이다. 이러한 이유로, 화합물의 이온화 포텐셜은 활성도와 함께 지방친화성을 관련시켜 고려해야한다. 다양한 컴퓨터화된 프로토콜을 이용하여 logP 값의 계산된 산정치를 수행할 수 있다. 컴퓨터 프로그램의 하나는 캠브리지 소프트회사의 ChemDraw 버전 5.0이다. 이 프로그램을 사용하여 logP 계수를 계산하는 여러 방법중의 하나는 Crippen의 프래그멘테이션 방법이다(Crippen et al.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1987.27,21). 본 발명은 이 방법을 사용하여 기술한 분자의 조각(fragment)에 대한 logP 값을 계산하였다. 이러한 조각들은 도 5에 도시된 유형으로 만들어졌다. 이러한 계산의 결과들은 ε-아실 치환된 Lys-spm 혼성체(도 2, 시리즈Ⅰ)의 D-입체이성질체에 대한 표 1에서 제공되고 있으며 ε-알킬 치환된 Lys-spm 혼성체(도 2, 시리즈Ⅳ,Ⅴ)의 D-입체이성질체에 대한 표 2에서 제공된다.
[표1] (표1a와 표1b임)
화학구조(도 2와 관계한 이름), logP 값, HPLC 데이타와 ε-아실 치환된 스퍼미딘 기초한 유사체의 D-입체이성질체에 대한 평균 EC50값. 화합물 1426과 하나의 시리즈Ⅴ화합물은 비교를 위해 포함됨.

Figure 112003024819911-pct00007
Figure 112003024819911-pct00008
시리즈Ⅰ형의 화합물과 관련하여 본 발명의 바람직한 PA는 낮은 EC50값을 갖는 것, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25분의 HPLC 보류시간이하를 갖는 것이다.
[표2] (표2a와 표2b임)
화학구조(도 2와 관계한 이름), logP 값, HPLC 보류시간과 ε-알킬레이트된 스퍼민 기초한 유사체에 대한 평균 EC50값(도 2,시리즈Ⅳ와 Ⅴ). 화합물 1426과 하나의 시리즈Ⅰ화합물은 비교를 위해 포함됨.










Figure 112003024819911-pct00009
Figure 112003024819911-pct00010
시리즈Ⅳ,Ⅴ형의 화합물과 관련하여 본 발명의 바람직한 PA는 낮은 EC50값을 갖는 것, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20분의 HPLC 보류시간이하를 갖는 것이다.
상대적인 소수성 정도를 측정하는 또 하나의 방법은 C18 역상컬럼에서 HPLC 보류시간의 비교와 같은 크로마토그래프 기술이며, 좀 더 긴 보류시간은 보다 큰 상대적 소수성 정도를 나타낸다. 본 발명은 댄실레이션 프로토콜을 이용하여 기술한 유사체의 댄실 유도체를 형성하고 C18 역상 HPLC에서 형광 탐지에 의해 이러한 유도체들은 분석한다. 유사체에 의한 피크의 용리와 내부 표준물(1,7-다이아미노헵탄)에 의한 피크사이의 차이는 상기 표 1과 2에서 여러 대표적인 유사체에 대해 보여진다.
댄실레이트된 유도체의 계산된 logP값과 HPLC 보류시간 사이의 관계는 각각시리즈Ⅰ과 Ⅳ유형의 화합물에 대해 도 6과 9에서 도시되었다. 계산된 logP값과 평균 EC50값의 관계는 각각 시리즈Ⅰ과 Ⅳ유형의 화합물에 대해 도 7과 10에서 도시되었다. HPLC 보류시간과 평균 EC50값의 관계는 각각 시리즈Ⅰ과 Ⅳ유형의 화합물에 대해 도 8과 도11에 도시되었다.
추가적 화합물 소수성도 스케일은, 특히 아미노산에 대해, R.Wolfenden(Wolfenden, R; Anderson, L; Cullis, P,M; Southgate, C.C.B. Affinities of amino acid side chains for solvent water. Biochemistry, 1981,20, 849-855)에 의해 고안되고 측정되었다. 그들은 그것들의 희석된 수용성 용액들과 증기상 사이의 아미노산 곁사슬들의 분배의 평형을 측정하였다. 그들은 " 하이드레이션 포텐셜"의 스케일을 기술하였으며 완충된 물-수증기 상 분배 측정들이 아미노산의 곁-사슬 부분에서 만들어진다(예를 들면 알라닌에 대한 메탄, 세린에 대한 메탄올, 리신에 대한 n-부틸아민, 또는 아지닌에 대한 n-프로필구아니딘). 만약 곁-사슬이 이온화에 대한 포텐셜을 가졌다면, 단지 이온화되지 않은 부분들이 고려되었다는 수정이 가해졌다. 이것은 pKa값의 문헌을 사용하여 이온화되지 않은 부분들의 계산에 근거한 것이다. 20개의 자연발생적인 아미노산들의 곁사슬은 수증기상에서 물로의 수송에 대한 자유에너지의 범위가 수소(글리신)에 대한 2.39kcal/mol 또는 메탄(알라닌)에 대한 1.94kcal/mol 에서부터 n-부틸아민(리신)에 대한 -7.00kcal/mol 또는 n-프로필구아니딘(아지닌)에 대한 -14.6kcal/mol이다.
이러한 값들은 "하이드레이션 포텐셜"을 구성하며, 이것은 주어진 아미노산이 단백질의 더 소수성인 내부에 대해 바깥쪽 또는 단백질의 친수성 부분들에 위치하는 포텐셜과 관련되어 있다. 저자는 "물로부터 친수성 곁사슬을 제거하기 위한 에너지 소모는 물로의 소수성 곁사슬을 당기는데 들어가는 에너지 소모보다 훨씬 더 크며, 실제로 소수성 잔기들이 단백질의 표면에서 더 자주 발생하는 것이 관찰되고 있다."고 언급한다. 본 발명은 이 스케일을 이용하여 폴리아민에 부착된 치환체의 지방친화성을 기술할 수 있다. 폴리아민 부분은 이 분석전에 제거된다. 예로서, α-아미노산을 함유하는 어떤 유사체의 α-아미노 및 α-카르복실레이트 그룹이 분석전에 제거되는 것이 요구된다. 이 스케일을 사용함으로써, -7.00kcal/mol의 n-부틸아민(그리고 따라서 리신과 관계된)에 대해 결정된 그것보다 작은 증기상으로부터 물로의 수송 자유에너지를 갖는 어떤 치환체는 리신-스퍼민 혼성체(ORI 1202)에 비해서 바람직한 폴리아민 수송 억제재로 기대된다. 이것은 ,이 스케일에서 정의된 것과 같이, -7.00kcal/mol보다 큰(보다 양적인) 하이드레이션 포텐셜을 제공하는 어떤 치환체는 상당한 활성도를 가진 폴리아민 수송 억제재를 만들어 낸다는 것을 의미한다(더 음적인 수송 자유에너지의 값은 주어진 화합물이 증기상에서보다 물에 더 큰 용해도를 갖는다는 것을 의미한다).
d가 4이고 e가 0인 바람직한 PA그룹은 상기식에서 *에 의해 표시된 키럴 탄소에 의한 L 및 D-입체이성질체 모두를 포함한다. ORI 1202(L-Lys-spm), 1426(D-Lys-spm) 그리고 IA4(도 2)를 함유하는 것들과 같은 예시적인 PA들은 아래에 기술한 수송자 억제와 세포 성장 억제 분석 모두에서 강력함을 나타내었다. PA ORI 1202는 또한 여러 항암 쥐 이종이식 모델에서 효과를 보였다. Weeks, R.S., Vanderwerf, S.M., Carlson, C.L., Burns, M.R., O'Day,C.L., Cai,C.F., Devens, B.H.,and Webb, H.K., Exp. Cell Res.2000,261,293-302와 Devens, B.H. Weeks, R.S. Burns, M.R., Carlson, C.L. and Brawer,M.K. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2000,3,275-279를 보라.
상기식의 아실 그룹에서의 두개의 1차 아민 그룹의 추가적 수정은, 리신 또는 오르니틴과 같이 H2N(CH2)nCH(NH2)COOH형 분자(n은 예컨대 1내지 50)의 직교적으로 이중 보호된 버젼들의 상업적 입수용이성과 함께 선택적인 기능기화를 위한 1차 아민 그룹의 입수용이성에 의해 쉽게 수행된다.
이론에 의하지 않고도, 상기 R1 및 R2 위치에서 치환체의 지방친화성의 증가 는 극적으로 폴리아민 수송자에 대한 친화도를 증가시킬 것이다. 본 발명의 PA에서의 지방친화성의 증가는 친수성과 소수성 부분 모두의 존재때문에 폴리아민 수송의 억제를 개선시킬 것이다. 생물학적 시스템들은 그들이 폴리양이온적 폴리아민과 같은 매우 친수성의 물질들을 그들의 매우 소수성의 바깥 막 장벽을 지나 이동시키려는 시도를 할때 심각한 화학적 문제를 가진다. 만약 수송자가 폴리양이온 형태의 폴리아민을 이 장벽을 지나 움직이려 하면, 수송자는 그들의 친수성을 막거나 감소시키기위한 어떤 메카니즘을 거쳐서 그렇게 할 것이다. 이에 대한 메카니즘은 폴리아민과 단백질의 마이너스 부하를 띤 잔기 사이의 특별한 염다리의 형성 또는 중간막 구멍에서 부하를 띤 내부의 형성을 포함한다. 폴리아민 수송은 에너지 의족적 과정으로 알려져 있기 때문에, 수송자는 매우 소수성의 막의 환경의 존재하에 친수서의 구멍을 형성한 매우 특이성 있는 폴리아민을 제공하는 임무를 가지고 있을 것이다. 이러한 이유로 수송자는 폴리아민과의 상호작용에 특이한 친수성 잔기에 근접한 막과 상호작용하는 소수성의 잔기를 가질 것이다.
소수성과 친수성의 영역을 모두 가진 PA를 디자인함으로써 본 발명은 수송억제를 개선시키는 폴리아민 수송자의 특성에 공헌한다. 따라서 본 발명은 폴리아민-미미킹(mimicking) 부분과 소수성 막-미미킹 부분 모두를 함유하는 여러 시리즈의 PA를 제공한다. 이러한 PA들은 수송자에 대해 큰 친화도를 가지는 것으로 추론되고 그들은 본질적으로 매우 소수성의 영역이 부족한 PA와 비교하여 증가된 성장 억제(폴리아민 합성 억제재와 함께)를 보여준다. 아마도 매우 유사한 이유로, 본 PA들은 또한 구강투여를 통하여 향상된 생입수용이성을 보여줄 것으로 기대된다. 지방친화 성의 증가는 구강흡수후의 흡수력을 향상시킬 것으로 기대된다.
본 발명에서 보여준 것처럼, 같은 분자에서 친수성과 소수성의 영역 모두를 도입하는 것은 그들이 생물학적 막을 통하여 핵산의 수송을 촉진하는 것을 가능하게 할 것이라는 것이 기대된다. 이 특성은 수 많은 과학적, 분석적, 진단상의, 치료적 응용에 대해 앤티-센스 DNA에 대한 수송시약으로서의 유용성을 유사체에 제공한다.
상기한 것은 위치 R(도 2, 시리즈Ⅰ 참조)에서 곧은 사슬 지방성 포화된 하이드러카본의 확장의 결과, 폴리아민 합성 억제재의 존재하의 세포성장 억제의 증가의 결과의 분석에 의해 뒷받침된다. 이 아마이드 위치에서의 보다 긴 하이드러카본 사슬은 효능을 증가시킨다는 명확한 경향은 IB4,IB7,와 IB8 뿐만 아니라 IA4,IA8 그리고 IA11화합물에 근거한 스퍼민의 비교에 의해서 지적된다(표3 참조). 도 4는 R위치에서의 하이드러카본 치환체의 길이와 폴리아민 합성 억제재의 존재하의 결과적 EC50값 사이의 관계를 보여준다.
표 3은 처리되지 않은 왼쪽 통제 세포와 비교하여 DFMO와 함께 세포 성장을 억제하는 그들의 능력에 해한 다양한 예시적 PA들의 분석 결과를 보여준다. EC50은 DFMO와 PA 모두의 존재하에 50%의 최대 세포 성장 억제의 결과를 보이는 PA의 농도를 나타낸다. Ki는 4개의 방사능 활성 기질 농도(0.3-3uM)과 5개의 억제재 농도(0.01-1.0uM)과 대조구의 이중 상호호혜의 Lineweaver-Burke 도시 분석에 근거한 폴리아민 스송에 대한 억제 상수를 나타낸다. 화합물 ORI 1202와 1426은 비교에 대해 포함된다. 아래의 예들을 보자.
[표3] (표3a, 표3b, 표3c, 표3d, 표3e임)
DFMO(1-5mM)의 존재하에 결정된 대표적 폴리아민 유사체(도 2참조)의 EC50값(uM). 또한 다양한 예시적 PA들의 분석으로 부터의 IC50결과들을 보여준다. IC50은 PA단독으로 존재하의 50%의 최대 세포 성장억제를 보인 PA의 농도를 나타낸다.









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Figure 112003024819911-pct00012



Figure 112003024819911-pct00013



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Figure 112003024819911-pct00015
식Ⅰ의 R1과 R2위치들이 하이드러카본 사슬에서 불포화 정도를 변화하는 지방 족 사슬에 의해 치환된 일련의 PA들이 도 2, 시리즈Ⅲ에 나타나 있다. 이러한 화합물은 내부의 기학학적인 시스(쭈잠멘 또는 Z-형)와 트랜스(엔트게겐 또는 E-형) 이성질체들을 가진 것을 포함하며 이 시리즈에 나타나 있다.
지방친화성 효과외에, 본 발명은 PA의 부하특성에 근거한 고려사항들을 추가한다. 본 발명의 PA들에 대한 상기 일반식Ⅱ로부터 자명하듯, R1X{O}n-과 R2X{O} n-부분의 도입은 유사체나 유도체에서의 플러스 부하의 수를 감소시킨다. 생리학적 pH 7.2에서, 아민그룹의 대부분은 플러스 부하형태의 암모니움 상태일 것이다. 폴리아민 수송 억제에 있어 플러스 부하의 중요성은 아세트아마이드(IA11)를 가진 PA가 R1X{O}n-과 R2X{O}n-모두가 수소원자로 치환된 유사 PA들과 비교할 때 보다 높은 EC50을 보여준다는 관찰에 의해 제안된다(표 3의 IA11 대 ORI 1202와 1426 참조).
시리즈Ⅳ(도 2참조)는 긴 하이드러카본사슬과 플러스적으로 부하를 띤 암모니움 기능을 보유하는 것 모두를 병합함으로서 플러스 부하들과 지방친화성 모두에 대해 상기 고려사항을 추가한다. 이러한 화함물은 폴리아민 수송자에 대해 큰 친화도를 갖는 것으로 추론된다. IA19와 같은 구조에 의해 제시된 이합체된 스퍼민 구조를 가진 PA들은 원래의 리신-스퍼민 혼성체에 대하여 어떤 개선된 것을 보여주지 않았다.
카보아마이드(도 2, 시리즈Ⅰ)를 가지는 긴 사슬 하이드로카본에 근거한 선택적 PA들의 그룹은 지방친화적인 것과 생물학적으로 안정한 술폰아마이드 그룹을 병합시킴으로써 제조될 수 있을 것이다. 이러한 PA들은 도 2, 시리즈Ⅱ에서 보여준 다. 이론적인 것 없이도, 설폰아마이드 시리즈에서 추가적인 카르보닐 같은 산소원자의 추가는 폴리아민 수송자들의 아마이드 결합 영역에서의 상호작용을 증가시킬 것이다. 어떤 역할을 할 추가적 인자는 카르복스아마이드에 대한 설폰아마이드에서의 증가된 지방친호성이다. 추가적으로 설폰아마이드는 카르복스아마이드에 비해서 생물학적으로 더 안정한 것으로 알려져 있다.
본 발명은 또한 PA 분자에 치환체들의 지방친화성을 증가시키는 추가적 방법들을 제공한다. 분자의 아실 부분에 추가적 알킬 그룹을 가진 것은 이 그룹의 지방친화성을 증가 시킬 것이고 따라서 높은 활성을 가진 유사체를 제공할 것이다. 이 지방친화성을 증가시키는 하나의 추가적인 방법은 추가적인 알킬사슬 알파를 아미노 그룹(질소에 부착된 탄소원자에 부착된 치환체)에 부착하는 것을 통해서이다. 이러한 유사체들은 시리즈Ⅴ에 나타난 케톤 시약들의 하나와 자유 아미노 프리커서의 환원적인 아미노화에 의해 만들어진다. 아민 그룹의 알파 위치에 메틸 또는 다른 치환체를 포함하는 것에 의해 부여되는 추가적 장점은 생물학적 대사 속도를 감소시킨다는 것이다.
유사체의 지방친화성을 증가시키는 추가적인 방법은 분자의 질소 원자에 근접한 또는 말단에서 또는 모두에서 3차 아민의 생산을 통해서이다. 시리즈Ⅵ에서 보여진 이러한 분자들은 자유 모노-또는 다이-아민 프리커서와 시리즈Ⅵ에서 보여진 시약을 함유하는 과량의 카르보닐을 사용하여 환원적 아미노화 반응을 거쳐 생산된다. 이러한 이중 치환된 3차아민을 포함하는 분자를 만드는 선택적인 방법은 선택적으로 보호도니 아민 프리커서를 α,β-불포화된 카르보닐 화합물이나 α,β- 불포화된 니트릴 화합물에 혼성첨가하는 것이다.
본 발명은 나아가 공개된 PA들의 합성 방법을 제공한다. 일반적으로 ,이에 제한되는 것은 아니지만, 어떤 아미노산들과 같이 직교적으로 보호되는 다이아민 함유 화합물은 아민의 그 이상의 유도화에 의해 선택적으로 따라오는 보호된 아민 그룹들의 하나 또는 양쪽의 비보호에 의한 폴리아민의 1차 아민 그룹에 결합한다. 발명의 범위에 제한됨이 없이, d는 4, e는 0, X는 C, 그리고 R1X{O}n-또는 R2 X{O}n-는 H인 상기 식에 따른 PA들에 근거한 스퍼민 생산에 대한 예시적인 구성은 도 1에 보여지며, 4-니트로페닐 활성화된 에스테르 Boc-L-Lys-(Cbz)-ONP가 스퍼민과 함께 사용된다. 이 구성은 단지 설명적인 목적을 위한 것이며 ,이에 제한되는 것은 아니지만, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴, L-2,4-다이아미노부티릭산, D-2,4-다이아미노부티릭산, L-2,3-다이아미노프로피오닉산과 D-2,3-다이아미노프로피오닉산과 같은 어떤 다른 다이아미노 함유 아미노산은 직교적으로 이중보호되고 스퍼민에 결합될 수 있다. 어느 적절한 보호그룹이 본 발면의 실시에 사용될 수 있을 것이며 Boc-(부톡시카르보닐-)과 Cbz-(카르보벤족시-) 보호 그룹의 지적은 단지 설명의 목적에서이다. 다른 보호 그룹전략이 본 기술분야에 알려져 있다(예를 들면 "유기합성에서의 보호그룹-3판,1999,eds.T.W.Green and P.G.M. Wuts.John Wiley and Sons, Inc.뉴욕).
본 발명의 다른 양상은 폴리아민 유사체들이, 남아있는 아미노 그룹의 철저한 보호에 의한 N- tBoc-Asp(OCH3)-OH 또는 N- tBoc-Glu(OCH 3)-OH와 폴리아민의 1차 아 민그룹(이에 제한되지는 않지만 스퍼민과 같은)과 같이 말단의 카르복시산을 함유하는 아미노산들과 이 말단의 카르복시산(예를 들면 메틸 또는 벤질 에스테르)위의 적당한 보호그룹들과의 결합을 통하여 제조된다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제후에 말단의 카르복시산이 비보호되고 아민이나 알코올을 함유하는 긴 사슬 하이드러카본과 반응하여 각각 아마이드나 에스테르를 만들어낸다. 그러한 폴리아민 유사체들은 다음의 구조에 의해 나타내진다.
Figure 112003024819911-pct00016
n은 2보다 클 수 있고, 바람직하게는 10까지이며(3,4,5,6,7,8,9,를 포함하여) R은 위에서의 식Ⅱ에서 R1과 R2에 대해 정의되었다. 말단의 카르복시산 함유 아미노산의 알파 아미노그룹은 식Ⅱ에서 기술한 것과 같이 유도될 수 있다. 그러한 화합물은 "전화된" 아마이드, 또는 도 2에 기술된 화합물의 에스테르 유도체들로 기술된다.
유사한 소수성 PA들은 시스테인, 세린, 또는 호모세린을 사용하여 소수성인 부분에 간접적으로 폴리아민부분에 결합하여 제조된다. 소수성의 PA는 에스테르 결합(세린을 통해 가능한 것과 같이), 띠오에스테르 결합(시스테인을 통해 가능한 것과 같이), 우레아 결합(-N-CO-N-), 카바메이트 결합(-O-CO-N- 또는 -N-CO-O-) 또는 확장된 설폰아마이드 결합(-NH-SO2-)을 통해 결합될 수 있다.
도 1에서와 같이, 활성 에스테르가 과량의 폴리아민에 첨가되어 치환된 그리고 비치환된 아실 폴리아민의 혼합물을 생산한다. 남아있는 폴리아민의 자유 아미노 그룹은 그들의 tBoc 또는 Cbz 카바메인트와 같은 것을 통하여 보호될 수 있고 원하는 직교적으로 보호되는 산물을 분리할 수 있다. 아미노 그룹의 완전한 보호는 원하는 화합물의 정제를 촉진하는 더 지방친화적 산물 혼합물을 생산한다. 도 1의 예시적인 반응구성은 두 개의 합성 중간체, 즉 4 Boc와 1 Cbz 카바메이트를 갖는 것과 4 Cbz와 1 Boc 카바메이트를 갖는 것을 만들어낸다. 이러한 중간체들은 선택적으로 말단 또는 근접한(출발 스퍼민 폴리아민에 비해서)아미노 그룹들을 노출시켜서 각각 촉매적 수소화(구성의 왼쪽가지 참조) 또는 산처리(구성의 오른쪽가지 참조)를 통해 선택적으로 비보호된다. 리신부분에 관련하여 보면 말단과 근접한 아미노 그룹은 각각 ε-또는 α- 아미노위치로 고려할 수 있다.
비보호된 아미노 그룹은 전통적인 아마이드 화학을 통해 더 수정될 수 있다. 예를 들면, 본 발명을 제한함이 없이, 비보호된 아미노 그룹은 아실 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드로 아실레이트되거나 알킬레이트되어 각각 도 2의 시리즈 Ⅰ,Ⅱ에 보인 PA들을 생산한다. 위치들은 DDC, PyPOP,또는 HBTU(시리즈 Ⅲ PA를 생산하기 위해)와 같은 표준 펩티드 결합 시약으로 활성화한 카르복시산이거나 환원적 아미노화조건(시리즈Ⅳ PA를 생산하기 위해)을 이용한 알데히드이다. 추가적 유사체들은 시리즈Ⅴ에 보여진 케톤 시약들의 하나와 자유 아미노 프리커서의 환원적 아미노화에 의해 생산된다. 시리즈Ⅵ 유사체들은 자유 모노- 또는 다이-아민 프리커서와 도 2의 시리즈Ⅵ부분에 보여진 과량의 카보닐 함유 시약들을 사용한 환원적 아미노화 반응을 통하여 생산된다. 이러한 이중치환된 3차 아민 함유분자들을 생산하기 위한 선택적인 방법은 선택적으로 보호된 아민 프리커서를 α,β-불포화 카르보닐 화합물 또는 α,β-불포화 니트릴 화합물에 혼성첨가하는 것이다.
상기 기술한 합성 구성은 병행 형식으로 수행되어 다중 PA들의 동시 생산을 허용할 수 있을 것이다. 예를 들면 도 1에 보여진 반응 구성은 L-과 D-형의 Boc-Lys-(Cbz)-ONP와 스퍼민의 혼합으로 시작될 수 있을 것이다. 이것을 가능한 4 개의 다른 아미노 그룹(L-과 D-형에 기한 것 두개와 말단과 근접한 아미노산 각각에 근거한 것 두개) 비보호와 이어서 일어나는 변형을 가져온다. 또한 양 아미노 그룹들이 동시에 이어서 일어나는 변형에 대해 비보호되는 두 개의 추가적 가능한 변형이 있다. 변형에 대해 총 6개의 가능한 경로를 일으킨다.
용액상 방법에 의하는 것과 같은, 단지 두개의 아실클로라이드로의 병행 아실레이션은 12개으 다른 PA들을 생산한다. 각각의 PA는 정제되고 폴리아민 부분위의 보호 그룹은 그 이상의 특성화와 사용전에 제거될 것이다.
본 발명은 첨가제, 희석제 또는 사용 또는 대상에의 투여를 용이하게 하는 용액과 공동하여, 그들의 수용가능한 염들 뿐만 아니라 하나 이상의 PA들을 포함하는 합성물들을 제공하는 것이다. 약리학적으로 수용가능한 본 발명(염기성의 그룹을 포함하는)의 염들은 기술분야에서 알려진 방법에 의해 염기성의 아민의 존재하에 강한 또는 적절히 강한 비독성, 유기 또는 무기산으로 형성된다. 예시적인 염들 은 ,이에 제한되는 것은 아니지만, 말리에이트(maleate), 퓨마레이트(fumarate), 락테이트, 옥살레이트, 메탄설폰네이트, 에탄설폰네이트, 벤젠설폰네이트, 타트레이트, 시트레이트, 하이드러클로라이드, 하이드러브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 그리고 니트레이트 염들이다.
위에서 언급한 것처럼, 본 발명의 PA들은 폴리아민 수송을 억제하는 능력을 지녔으며 수많은 질병, 이상징후, 악명높은 암의 어느것의 치료에 활용될 수 있는 특징이 있다. 본 발명의 합성물은 활성의 per se 가 될 수 있거나 생물체에서 활성의 형태로 바뀌는 선구-약(pro-drug)으로 작용할 수 있다.
본 발명의 PA들은 ,약리학적으로 수용가능한 그들의 염들 뿐만 아니라, 캡슐, 주입식의 웨이퍼, 알약형태, 주사식의 조제와 같이 편리한 복용 형태로도 가능하다. 고체나 액체의 약리학적으로 수용가능한 운반체가 또한 도입될 수 있다. 시간에 맞게 또는 지연되게 방출되게 고안된 약리학적 합성물도 구성될 수 있다.
선택적으로, 합성물은 항-산화제, 계면활성제 및/또는 글리세라이드를 함유한다. 항-산화제의 예들은 ,이에 제한되는 것은 아니지만, BHT, 비타민E 및/또는 C를 포함한다. 글리세라이드의 예들은 ,이에 제한되는 것은 아니지만, 아실레이트된 또는 비치환된 모노글리세라이드들로 부터 하나 이상 선택된 것들; 오일에서 발견되는 것과 같은 중간 사슬 트리글리세라이드; 그리고 카르릴로카프로일 매크로골-8 글리세라이드이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 조직적으로 투여되는데 예를 들면 주입 또는 구강 투여이다. 사용시, 주입은 공지된 방법에 의할 수 있고 바람직하게는 정 맥주사, 피하주사, 근육내주사, 두개내의주사 또는 복강내주사이다. 주사가능물질들은 전통적인 형태로 준비될 수 있는데 용액이나 서스펜션, 용액에 적합한 고체형, 또는 주입전의 액체의 서스펜션의 형태이거나 이멀젼의 형태이다.
고체운반체는 녹말, 락토오스, 칼슘 설페이트 다이하이드레이트, 테트라 알바, 수크로오스, 탤크(talc), 젤라틴, 아가(agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트와 스테아릭산을 포함한다. 액체운반체는 시럽, 땅콩오일, 올리브오일, 살린, 물, 덱스트로스, 글리세롤, 그와 같은 것을 포함한다. 유사하게, 운반체나 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트나 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 연장된 방출 물질들을 포함하는데 , 이들 단독으로 또는 왁스와 함께 할 수 있다. 액체 운반체가 사용될 때, 제조는 시럽, 연금약액(elixir), 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐, 액체 포함 캡슐, 앰플같은 주입가능 액체(예를 들면 용액) 또는 수용성 또는 비수용성 액체 서스펜션의 형태일 수 있다. 그러한 약리학적 합성물의 요약은 예를 들면 레밍턴의 약리학적 과학, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania(Gennaro 18th ed 1990)에서 찾을 수 있다.
약리학적 제조는 다음의 전통적인 약리화학의 기술에 의할 수 있는데 알약형태가 필요한 경우 혼합, 낟알모양으로 만들기(granulating), 압착의 단계를 포함하며, 구강 또는 비경구의 투약을 위한 바람직한 산물을 생산하기 위해서는 혼합, 필링, 성분 용해의 단계를 갖는다. 국부의, 피부를 통한, 질내부의, 코내부의 , 기관지의, 두개내의, 안구내의, 귀내부의 그리고 직장내의 투여를 위한 다른 제조법이 또한 준비될 수 있을 것이다. 약리학적 합성물은 습식의 또는 에멀젼하는 시약, pH 완충시약, 등과 같은 소량의 비독성 보조물질을 함유할 수 있다.
투여의 바람직한 경로는 전신이나, 약리학적 합성물은 국부적으로 또는 피부를 통해 투여될 수 있는데 예를 들면, 연고, 크림 또는 젤; 구강적으로; 직장으로; 예를 들면 좌약, 비경구적으로, 주사나 끊임없는 주입을 통해; 질내부로; 코내부로; 기관지내부로; 두개내로; 귀내부로; 또는 안구내로이다.
귀내부의 계통은 화학치료때문의 청각손실의 치료에 대해 특히 바람직하다.
국부적인 적용에 있어서는 화합물이 국부적으로 적용된 고약 또는 연고같은 운반체(vehicle)에 합쳐진다. 활성 성분의 운반체는 스프레이되거나 비스프레이형으로 가능하다. 비스프레이형은 국부적인 적용에 대한 고유의 운반체를 포함하고 물의 점성도보다는 바람직하게는 큰 역학 점성도를 갖는 반고체 또는 고체형이 될 수 있다. 적절한 형태는 ,이에 제한되지는 않지만, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 크림, 연고, 파우더, 바르는 약, 고약 , 그와 같은 것이다. 비스프레이 국부적조제에 대한 바람직한 운반체는 페트롤리움 젤리와 같은 것 뿐만 아니라 연고류, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-1000(PEG-1000); 전통적 크림; 젤을 포함한다.
국부적 조제는 특별히 본 발명의 적용에 있어서 피부의 원치않는 털의 성장의 조절에 바람직하다. 또한 ,고체 또는 액체 비활성 운반체 물질과 협력하여, 화합물이 스퀴즈 용기 또는 혼합물에 가압된 휘발성물질, 일반적으로 압착불활성가스와 일괄되어 있는 스프레이 에어로졸조제는 국부적 적용에 적합하다. 에어로졸 조제는 본 발명의 화합물외에 용매, 계면활성제, 향 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다.
바람직한 국부적 적용에 대해 ,특히 인간에 대해, 효과적인 양의 화합물을 목표 지역 예컨대, 피부표면, 점액질 막, 눈 등에 투여하는 것이 바람직하다. 이 양은 일반적으로 0.001mg에서 1g을 한 번 적용시에 사용하며 처리 부위, 증상의 심각정도, 그리고 사용되는 국부적 운반체의 특성에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로 투여되거나 병을 다루는데 사용되는 하나이상의 추가 화합물과 함께 투여될 수 있다. 암을 다루는데 있어서는, PA들은 유사분열 억제재 예컨대 빈블라스틴; 사이클로포스프아마이드같은 알킬레이팅 시약; 메토트렉세이트, 프리트렉심 또는 트리메트렉세이트 같은 엽산 억제재; 5-플루오로우라실과 시토신 아라비노사이드 같은 항대사제; 아드리아미신과 블레오미신같은 끼움 항생물질; 아스파라긴나제같은 효소 또는 효소억제재; 에톱시드같은 토포아이조머라제(topoisomerase) 억제재; 또는 인터페론과 인터루킨-2같은 생물학적 반응 변형자와 같은 항-종양시약과 공동으로 주어진다. 실제로, 여기에서 공개한 PA들과 협력하여 암치료에 사용되는 알려진 어떤 것을 포함하는 약리학적 합성물은 본 발명의 범위내이다. 그러한 조합은 구성성분을 투약을 위한 단독합성물에 결합하거나 하나의 치료 프로토골의 부분으로 별개로 구성성분을 투여함으로써 사용될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 화합물은 하나이상의 폴리아민 합성 억제재와 같은 것과 함께 투여되는 것이다. 그예들은 다음에 의해 제한되는 것은 아니지만 다음과같다. DFMO, 아세일레닉 푸트레신, 1-아미노옥시-3-아미노프로판, 앤티자임, 2-부틸푸트레신, 카다베린(cadaverine), L-카날린, 5'-디옥시-5'[N-메틸-N-[3-(아미노옥시)에틸]아미노]아데노신, 다이아미노프로판, 1,3-다이아미노-2-프로판올, 2-다 이플루오로메틸 푸트레신, 다이플루오로페닐에틸(4-아미노프로필아미디노하이드라존), 2.3-다이메틸푸트레신, N-다이메틸푸트레신, 2-에틸푸트레신, (+ 또는 -)-알파-플루오로메틸오르니틴, 2-플루오로메틸푸트레신, 2-헥실푸트레신, 2-하이드라지노오르니틴, 이부프로펜(ibuprofen), D-메틸 아세틸레닉 푸트레신, 메틸글리옥살 비스(3-아미노프로필아미니노하이드라존), 2-메틸오르니틴, 2-메틸푸트레신, 2-모노플루오로메틸-트랜스-디하이도로르니틴, 2-모노플루오로메틸 디하이드로푸트레신, 모노플루오로메틸오르니틴, 2-모노플루오로메틸 푸트레신, 네오미신, D-오르니틴, 2-펜틸푸트레신, p-페닐렌디아민, 포스포펩타이드 MG25000, 포스포쓰레오닌, 포스포티로신, 2-프로필푸트레신, 푸트레신, 알로-S-아데노실-L-메티오닌, S-에틸티오아데노신, 메틸티오아데노신, 그리고 5'-메틸-티오아데노신같은 오르니틴 디카르복실라제의 억제재이며 Zoller H.(1993) Handbook of Enzyme Inhibitors 2판에 서 논의되었다. 또 SAM486A(4-아미노인다논-1-(2'아미디노)하이드라존 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트), S-아데노실-1,8-다이아미노-3-티오옥탄, S-(5'-아데노실)메틸티오-2-아미노옥시에탄, S-아데노실-3-메틸티오-1-프로필아민, 5'-{[(Z)-4-아미노-2-부텐닐]메틸아미노}-5'-디옥시아데노신, 5'-아미노-5'-디옥시아데노신, 5'-[(아미노이미노메틸)아미노]-5']디옥시아데노신 다이하이드로전설페이트, 1-아미노옥시-3-아미노프로판, [2-(아미노옥시)에틸](5'-디옥시아데노신-5'-일)(메틸)설포니움, 5'-[(3-아미노프로필)-아미노]-5'-디옥시아데노신, 5'-[(3-아미노프로필)-네틸아미노]-5'-디옥시아데노신, 9-[6(RS)-아미노-5,6,7-트리디옥시-베타-D-리보-옥토퓨라노실]-9H-푸린-6-아민, 보로하이드라이드, n-부틸글리옥살 비 스(구아닐하이드라존), 9-[6(RS)-c-카르복스아마이도-5,6,7-트리디옥시-베타-D-리보-옥토퓨라노실]-9H-푸린-6-아민, 시아나이드, 시아노보로하이드라이드, S-(5'디옥시-5'아데노실)메티오닐에틸하이드록실아민, S-(5'디옥시-5'아데노실)메티오닐티오하이드록실아민, 5'-디옥시-5'-[N-메틸-N-[2-(아미노옥시)에틸]아미노]아데노신, 9-[6(S)-다이아미노-5,6,7,8,9-펜타디옥시-베타-D-리보-나노퓨라노실]-9H-푸린-6-아민, 다이에틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존), 다이플루오로피닐에틸(4-아미노프로필아미디노하이드라존), 다이메틸(5'-아데노실)설포니움, 다이메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존), 에틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존), 하이드록실아민, 4-하이드록시페네날, MDL 73811, 5'[[3-메틸아미노)프로필]아미노]-5'-디옥시아데노신(1,1'-(메틸에탄다이일리딘)다이니트로)비스(3아미노구아니딘), 메틸글리옥살 비스(3-아미노프로필아미디노하이드라존), 메틸그리옥살 비스(시클로헥실아미디노하이드라존), 메틸글리옥살 비스(구아닐하이드라존), 펜탄다이알데히드 비스 구아닐하이드라존, 페닐하이드라진, 프로판다이알데히드 비스(구아닐하이드라존), 세미카바자이드, 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드와 스퍼민과 같은 S-아데노실메티오닌 디카르복실라제의 억제재가 있으며 Zoller H.(1993) Handbook of Enzyme Inhibitors 2판에서 논의되었다.
본 발명의 PA들은 또한 암과 같은 인간의 질병에 대한 치료를 하고 있는 대상에서의 세포 치료뿐만 아니라 단일 세포에서 유래한 세포로 만들어지는 항체와 종약 백신들과 공동으로 사용될 수 있다. PA들은 또한 하나이상의 PA들이 단독으로 쓰이거나 또는 암의 발병이나 재발을 막기위한 폴리아민 합성 억제재와 함께 쓰여 암을 발전시키는 위험있는 대상물에 화학예방을 위하여 사용될 수도 있다.
본 발명의 약리학적 합성물들은 또한 항박테리아성, 항균성, 항해충성, 항바이러스성, 항개곽충과의 곤충성(anti-coccidial) 시약과 같은 하나이상의 의약제로 구성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전형적인 단독 복용들은 신체 중량으로 약 1ng과 10g/kg사이이다. 복용은 바람직하게는 0.01mg과 1g/kg사이이고 가장 바람직하게는 0.1mg과 100mg/kg이다. 국부적 투여에 대하여, 화합물의 0.01-20%의 범위의 복용량, 바람직하게는 1-5%가 제안된다. 1-500mg의 총 하루 복용량이 구강투여에 대해 바람직하다. 앞의 범위는 그러나 제안적인 것이며, 개인적인 치료 섭생에 따라 다를 수 있으며, 권고된 값보다 상당한 편차를 보일 수 있고 그 분야의 당업자에 의해 일반적으로 만들어질 수 있다.
질병을 치료하는 화합물의 효과적은 투여량은 특정 질병에 대해 시험관이나 생물체에서 인지된 모델을 사용하여 결정될 수 있다. 암의 경우 많은 기술-인지 모델들이 알려져 있고 인간 종양의 넓은범위의 대표적인 것이다. 화합물은 인간이나 비인간 동물종의 다수의 종양 세포라인의 어느것에 대한 표준 분석을 사용한 배양액에서의 종양 세포 성장 억제에 대해 시험될 수 있다. 동물적 모델을 포함하여, 이러한 접근법중의 많은 것이 Geran,R.I et al., "화학시약 스크린닝을 위한 프로토콜과 동물의 종양 또는 다른 생물학적시스템에 대항한 천연물질들(3판)", Canc,Chemother.Report, Part 3, 3:1-1112. 에 자세하게 기술되어 있다.
본 발명은 또한 PA들을 사용하는 방법을 제공하여, 합성물이든 아니든, 독자 적으로 또는 폴리아민 합성 억제재와 함께 사용되어 세포성장과 분열증식을 막는다. 그러한 방법은 PA들의 계통적으로 또는 지역적 투여에 의해 수행될 수 있다. PA들의 지역적 운반은 계통적인 PA투여로부터 발생할 수 있는 폴리아민 대사에 계통적 영향을 감소시키는 동안 높은 지역적 농도를 제공한다.
세포성장과 분열증식의 억제는 하나이상의 폴리아민 합성의 억제재의 동시적인 투여와 함께 효과적으로 수행된다. 그러한 억제는 여러 유형의 세포에 적용될 수 있으며 , 이에 제한되는 것은 아니지만, 박테리아성 세포들, 균성 세포들 그리고 고등의 다중세포 유기체의 진핵 세포들을 포함한다. 본 발명의 한 적용에 있어서, 하나이상의 PA들이 박테리아성 또는 균성 세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시예는 박테리아나 균을 통제하기 위해 의학적 그리고 농업적인 부분모두에서 효율적으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 하나이상의 PA들은 딱딱한 종양의 것을 포함하여 암세포의 성장 및/또는 분열증식을 억제하는 폴리아민 합성의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이 나중의 적용은 어떤 다중세포 유기체에서 실행될 수 있을 것이지만 가장 바람직한 것은 인간대상에서의 사용에의 적용이다.
게다가, 본 발명은 폴리아민 수송과 관련하여 분석적 및/또는 제조 방법을 위한 하나이상의 PA들의 사용을 제공한다. 예를 들면, 본 발명에 제한됨이 없이, PA는, PA와 연결된 표식의 존재하에 PA와 수송자간으 물리적인 결함의 힘으로 폴리아민 수송자를 식별하거나 및/또는 편향(localize)하는데 사용될 수 있다. 적절한 표식은 이 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 그들은 표식 자체가 탐지가능한 신호를 방출하거나 또는 표식과 결합하거나 반응하거나 하여 식별가능한 표식-특이적인 것에 대한 그 친화도의 힘으로 PA의 동일성이나 편향성을 허용한다. 표식의 예들은 ,이에 제한되는 것은 아니지만, 방사성 동위원소, 형광성 태그, 그리고 단백질성 태그를 포함한다. 본 발명에 의해 제공되는 식별 및/또는 편향의 방법은 전체로서 또는 진단상의 또는 조사상의 프로토콜의 부분으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 PA들의 제조 용도를 제공한다. 예를 들면, 하나이상의 PA들은 폴리아민들고 상호작용하는 단백질들 또는 다른 세포 요소들을 결합하거나 분리하는데 사용될 수 있다. 그러한 방법의 예는 폴리아민 수송자를 결합하여 그 분리 또는 젱제를 가능하게 하는 PA의 사용이다. 이러한 방법들은 PA와 PA결합 단백질 또는 요소간의 상호작용이 연속적으로 용액상 또는 고체상에서 분리되거나 정제되는 복합체를 만드는 용액상에서 수행될 수 있는데 여기에서 PA는 고정되고 PA와 PA결합 단백질 또는 요소 사이의 상호작용은 고정된 PA와 함께 단백질 또는 구성요소의 복합체를 형성한다.
일반적으로 기술된 본 발명은 다음의 도면에 의한 예들을 참고하여 좀더 잘 이해될 수 있을 것이며 이에 본 발명이 제한 되는 것은 아니다.
도 1은 선택적으로 아실레이트된 리신-스퍼민 유도체의 합성경로의 도식1을 보여준다. 경로는 유사한 보호된 "NH-X-COO"출발 물질(X는 CH-(CH2)d-NH-COO-CH 2-Ph 이고 d는 상기한 것과 같고, Ph는 페닐이다)의 사용 및/또는 스퍼민을 포함해서, 어느 1차 폴리아민의 사용에 의한 다른 폴리아민 유도체의 합성에 적절히 조정된다.
도 2는 본 발명에 의해 포괄되는 예시적인 폴리아민 구조를 보여준다. 그들은 시리즈Ⅰ내지 Ⅵ로 ,본 발명의 예시적인 유사체와 유도체를 만들어내기 위해 스퍼민 뼈대에 부착된 화학부분들의 특성에 근거하여, 구분하였다. 다른 폴리아민은 뼈대로도 사용될 수 있다. 각 표의 첫째 가장 좌측열에 도시된 구조는 각각의 폴리아민 구조의 합성에서 사용되는 특별한 화학 출발 물질을 나타낸다. 사용된 합성 단계들은 아실클로라이드와 아민(시리즈Ⅰ)사이의 반응으로부터의 카르복스아마이드, 술포닐 클로라이드와 아민(시리즈Ⅱ)사이의 반응으로부터의 설폰아마이드, DCC,HBTU,또는 PyBOP 활성화도니 카르복시산과 아민(시리즈Ⅲ)사이의 반응으로부터의 카르복스아마이드, 알데히드(시리즈Ⅳ)와 아민의 환원적 아미노화로부터의 알킬레이트된 2차 아민, 케톤(시리즈Ⅴ)과 자유아미노 선구물질의 환원적 아미노화로 부터의 α-알킬 치환체를 갖는 알킬레이트된 2차 아민, 그리고 구성성분(시리즈Ⅵ)를 포함하는 과량의 카르보닐(예컨대 알데히드 또는 케톤)과의 환원적 아미노화에 의한 다이-알킬레이트된 3차 아민 산물들이다. 추가적으로 시리즈Ⅵ 화합물들은 아민 선구물질을 α,β-불포화 카르보닐 또는 α,β-불포화 니트릴에 혼성첨가함으로써 생산될 수 있다. E와 F열은 염기 화학구조의 이중으로 유도화된 형태와 직결된다. (도 2aa부터 도 2fe 가 도 2임)
도 3은 본 발명과 관련된 폴리아민 유사체의 대표적 구조를 나타낸다.
도 4는 L-리신 유사체의 ε-위치에서의 하이드로카본 치환체의길이와 EC50에 의해 정의되는 폴리아민 수송 억제재들로서의 결과적 활성도 사이의 관계를 보여준다(실시예 Ⅳ참조).
도 5는 logP값의 계산에 대한 화합물의 부분을 대표적으로 보여준다.
도 6은 도 2(시리즈Ⅰ)에 보여진 화합물의 댄실레이티드(dansylated)된 유도체에 대한 HPLC 보류시간 대 계산된 logP값을 보여준다.
도 7은 4 세포라인(표 1에서 시리즈Ⅰ화합물에 대한 자료)을 가진 화합물에 대해 얻어진 평균 EC50 값 대 계산된 logP값을 보여준다.
도 8은 표 2(시리즈 Ⅳ,Ⅴ)에 보여진 화합물의 댄실레이티드된 유도체에 대한 HPLC 보류시간 대 4 세포라인(표 1에서 시리즈Ⅰ화합물에 대한 자료)에 대해 얻어진 평균 EC50 값을 나타낸다.
도 9는 표 2(시리즈 Ⅳ,Ⅴ)에 보여진 화합물의 댄실레이티드된 유도체에 대한 HPLC 보류시간 대 계산된 logP값사이의 관계를 보여준다.
도 10은 4 세포라인(표 2에서 시리즈Ⅳ,Ⅴ화합물에 대한 자료)에 대해 얻어진 평균 EC50 값 대 계산된 logP값을 나타낸다.
도 11은 표 2(시리즈 Ⅳ,Ⅴ)에 보여진 화합물의 댄실레이티드된 유도체에 대한 HPLC 보류시간 대 표1의 자료를 이용하는 4 세포라인에 대해 얻어진 평균 EC50 값을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 예시적인 폴리아민 유사체와 유도체들의 구조를 보여준다. (도 12a 부터 도 12f까지가 도 12임)
실시예 Ⅰ
(폴리아민 시약들(PA들)의 화학 합성)
PA들 유사체들은 직교적으로 보호되는 다이아미노 함유 아미노산 출발 물질들로부터 시작되는 병행 방식에 의해 합성되었다. 도 1의 4-니트로페닐 활성화된 에스테르 L-Boc-Lys-(Cbz)-ONP의 사용은 합성과정의 예시적인 일러스트레이션을 제공한다. 활성 에스테르는 메탄올속의 1.5당량의 폴리아민의 용액에 방울방울 첨가되어 비치환된, 모노-치환된, 그리고 다이-치환된 아실 폴리아민의 통계적 혼합물을 만들어 낸다. 용매의 증발이 뒤따르고, 폴리아민 부분에서 남아있는 자유 아미노 그룹들은 그들의 tBoc 또는 Cbz카바메이드로서 보호된다. 표준 작업은 완전히 보호되는 순전한 산물 혼합물이 나온다. 의도된 직교적으로 보호되는 산물은 표준 유기 용매를 사용한 실리카겔 프로마토그래피에 이해 순수한 형태로 분리된다. 이 정제과정은 완전히 보호된 남아 있는 아미노그룹을 가진 폴리아민 분자의 분리에 근거한 것이며 이것은 정제과정을 매우 촉진하는 매우 지방친화적인 산물 혼합물을 제공한다. 따라서 아실 기능기에 추가하여 4 Boc 그룹이나 4 Cbz을 함유하는 예시적인 중간체들은 다양한 비의 메탄올(0-10%)을 갖는 헥산과 에틸 아세테이트의 하 나에서 하나의 혼합물을 포함하는 표준 용매들을 사용하여 정제하기에 충분한 지방친화적인 것이다.
도 1에 보인것 같이, 접근법은 두 가지 합성 중간체를 제공하는데, 4 Boc 와 1 Cbz 카바메이트를 가진 하나와 4 Cbz 와 1 Boc 카바메이트를 가진 다른 하나이다. 이러한 중간체들은 선택적인 방법으로 , 근접(α-) 또는 말단의(ε-), 단 하나의 아미노 그룹의 노출을 허용한다. 양쪽의 아미노 그룹이 노출되는 그러한 접근법으로도 변형이 가능할 것이다. 도 1에서 보인 근접(α-) 또는 말단의(ε-) 아미노 그룹의 하나의 선택적인 비보호는 각각 촉매적 하이드로젼네이션 또는 산처리를 거쳐 일어날 수 있을 것이다. 노출된 아미노 그룹은 각각 아실 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드와 아실레이트되거나 알킬레이트되어 시리즈 Ⅰ과 Ⅱ(도 2참조)형의 PA들을 생산한다. 노출된 아미노 그룹은 DDC, PyPOP 또는 HBTU(시리즈Ⅲ형의 PA들을 생산하기 위하여)와 같은 표준 펩티드 결합 시약, 또는 환원적 아미노화 조건(시리즈Ⅳ형의 PA들을 생산하기 위하여)하의 알데히드로 활성화된 카르복시산일 수 있다. 추가적인 유사체들이 시리즈Ⅴ에 보여진 케톤 시약들중의 하나와 자유 아미노 프리커서의 환원적 아미노화에 의해 생산될 수 있다. 시리즈Ⅵ 유사체들은 자유 모노-,또는 다이- 아민 프리커서와 시리즈Ⅵ 차트에서 보인 과량의 카르보닐 시약을 사용한 환원적 아미노화를 통하여 생산된다. 이러한 다이-치환된 3차 아민 함유 분자를 생산하기 위한 선택적 방법은 선택적으로 보호된 아민 프리커서를 α,β-비치환된 카르보닐 화합물이나 α,β-비치환된 니트릴 화합물에 혼성첨가하는 것이다.
표준 조건들을 사용한 분리된 PA들의 비보호는 정제된 형태의 원하는 산물을 준다. PA들은 얇은 막 크로마토그래피(TLC)분석법(PrOH/HOAc/pyr/H2O, 4:1:1:2를 사용); 고성능액체크로마토그래피(HPLC)분석법(형광탐지를 이용한 HPLC에 따른 댄실레이션); 일렉트로스프레이 이온화에 의한 액체크로마토그래피-매스스펙트로스코피(LC-MS); 1H와 13C NMR 분석에 의해 특색지어진다. 모든 PA들은 90 내지 98% 순도의 다음 합성에 측정된다.
실시예Ⅱ
(세포 배양과 시약)
모든 세포라인들은 ATCC(Manassas, VA)로 부터 얻어지고 추천된 배지, 혈청(serum), 그리고 CO2농도에서 배양된다. 배지는 Mediatech,Inc.(Herndon, VA)에서 혈청은 Gibco BRL(Gaithersburg, MD)로부터 얻는다. 모든 배양에는 50U/ml 페니실린, 50ug/ml 스트렙토마이신과 2mM L-글루타민(모두 Bio Whittaker, Walkersville, MD에서 얻음)이 포함된다. 세포들이 폴리아민 또는 ORI화합물들과 함께 배양될 때 1mM 아미노구아니딘(AG; Sigma)이 포함되어 혈청 아민 옥시다제 활성을 억제한다. IC50은 PA 단독 존재하에서 최대 세포성장 억제의 50%를 나타내는 PA의 농도를 나타낸다.
실시예Ⅲ
(폴리아민 수송과 Ki분석들)
Dupont NEN, Boston, MA로부터의 [2,9-3H]스퍼미딘(SPD)을 단독 또는 PA들과 함께 로그(log) 성장의 24-웰 플레이트(24-well plates)함유 MDA-MB-231 세포들에 첨가된다. 세포들은 폴리아민 흡수초기속도를 결정하기 위해 15분동안 37℃에서 배양된다. 세포들은 그 다음 차가운 PBS로 세 차례 씻겨지고 0.1% SDS로 라이스되고(lysed) 세포들로 함침되는 폴리아민의 양은 용균액의 신틸레이션 계산에 의해 결정된다. Ki를 결정하기 위하여, 4개의 방사성활성의 기질농도(0.3-3uM)와 5개의 억제재 농도(0.01-1.0uM)그리고 대조구가 시험되었다. Ki값은 이중 상호간의 Lineweaver-Burke plot 분석법을 사용하여 결정된다. Ki값은 억제재 농도 대 Lineweaver-Burke plot의 경사를 그래핑한 것으로부터으 곧은방정식으로부터 결정되며 Ki=y절편/경사이다. 이러한 분석들의 결과들은 상기 표3에 나타나 있다.
실시예Ⅳ
(성장 억제 분석)
세포들은 96-웰 플레이트에 플레이트되어 있고 분석하는 동안 로그성장중에 있게 된다. 플레이팅후의 날, PA들은 세포들에 첨가되고, 1mM AG와 0.5uM SPD의 존재하에 6일 동안 계속하여 성장이 허락되어 어느 성장 억제도 배지에서의 외부 폴리아민의 감소의 결과가 아니라는 것을 보증한다. 6일의 마지막에, 세포성장은 MTS/PMS 염색 분석에 의해 측정된다(Cell Titer 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay; Promega Madison, WI). EC50은 대조구와 비교하여 DFMO(MDA제외한 모든 세포라인에서 5mM)와 PA(사용된 세포라인 부분에 따라 다른 농도에서) 모두의 조내하에 얻어진 최대 성장 억제의 50%를 일으키는 PA의 농도를 나타낸다. IC50은 단독으로 사용되었을 때 50% 최대 성장억제를 나타내는 PA의 농도를 나타낸다. 결과들은 상기 표 3에 나타나 있다.
실시예Ⅴ
(댄실레이트된 유도체들의 HPLC분석)
폴리아닌 분석을 위한 샘플 조작(Kabra,Pokar M, Hsian K.Lee, Warren P Lubich and Laurence J .Marton: 고체상 추출과 역상액체크로마토그래피에 의한 비혼성된 그리고 아세틸레이트된 폴리아민의 댄실 유도체의 결정: 세레브로시핀날 유체, 우린과 조직에서의 폴리아민에 대한 개선된 분리시스템. 저널 오브 크로마토그래피 380(1986)19-32 참조)
플라즈마 샘플(혈액으로부터) 125-150ul 샘플을 마이크로퍼지 시험관에 옮기고 0.4M 퍼클로릭산과 1:1로 섞는다. 샘플을 10분간 5℃, 13000 rpm 에서 와동시킨다. 댄실레이션 프로토콜에서 기술된 것과 같이 댄실레이션에 대한 200ul 상청액을 옮긴다. 25ul와 같이 작은 정도의 플라즈마 샘플들이 분석될 수 있다(여기와 다음의 논의에서 댄실레이션에 대한 200ul 상청액을 만들어 내지 못하는 어떤 샘플은 댄실레이션 프로토콜에 대한 퍼클로릭산으로 200ul까지 그 부피를 증가시킬 수 있다).
세포 배양 샘플들
배지- 1.5ml를 1.7ml 마이크로퍼지 시험관에 옮기고 5분간 5℃, 3000 rpm 에서 돌린다. 300ul 상청액을 옮기고 0.4M 퍼클로릭산과 1:1로 섞는다. 10분간 5℃, 13000 rpm 원심분리기에서 와동시킨다. 댄실레이션 프로토콜에서 기술된 것과 같이 댄실레이션에 대한 200ul 상청액을 옮긴다.
세포- 통상적으로 트립신나이즈하고 15ml 시험관에서 6분간 4℃, 1500 rpm 에서 회전시킨다. 상청액을 쏟고 15 ml 1X PBS에서 펠릿을 재서스펜드한다. 큰 마이크로퍼지 시험관으로 옮긴다. 3000 rpm, 4℃ 에서 5분간 회전한다. 상청액을 옮긴다. 1.0 ml 1X PBS에서 펠릿을 재서스펜드한다. 20ul 옮기고 3000 rpm 4℃에서 5분간 회전한다. 상청액을 옮긴다. 건조된 펠릿에 200ul 0.4M 퍼플로릭산을 106세포들마다 첨가한다. 섞기위해 피펫으로 올렸다 내렸다 한다. 10분간 5℃ 13000 rpm 원심분리기에서 와동시킨다. 댄실레이션 프로토콜에서 기술한 것과 같이 댄실레이션을 위해 200ul 상청액을 옮긴다. 남아있는 상청액은 -70℃ 에서 보관할 수 있다.
조직(tissues)- 제조하는 동안 얼음에서 샘플들을 보관한다. 조직 샘플로부터 대략 100mg조각으로 절단하고 15ml 원뿔형 시험관에 위치시킨다. 1.2M 퍼클로릭산을 20:1 부피/중량 비(예를 들면 2ml/100mg)로 첨가한다. 조직 그라인더를 사 용하여 조직을 균일화한다. 샘플을 와동시키고 1ml를 마이크로퍼지 시험관에 옮긴다. 10분간 5℃ 13000 rpm 원심분리기에서 회전시킨다. 댄실레이션 프로토콜에서 기술한 것과 같이 댄실레이션을 위해 200ul 상청액을 옮긴다.
폴리아민 분석을 위한 댄실레이션 프로토콜
퍼클로릭산에 200ul 샘플
10ul 내부 표준(IS)(1,7-다이아미노헵탄, 100uM 스톡); 25분간 20ul 사용 그리고 1483HPLC
120ul 포화된 소디움 카보네이트 용액(360ul가 조직샘플에 사용)
400ul 댄실클로라이드 용액(새로 만듬, 아세톤에 10mg/ml)
모든 성분을 4ml 스크류 뚜껑있는 유리 바이얼에 첨가하고 30초간 와동(vortex)gksek. 10분간 70℃ 물 용액기에서 바이얼을 띄워 놓는다. 옮기고 샘플이 빛에 민감하기때문에 어두운 곳에서 상온까지 냉각한다. 일단 샘플이 냉각되면 샘플 제조 프로토콜(sample prep protocol) 진행시킨다.
샘플 제조 프로토콜
Alltech C-18 maxi-prep 카트리지가 사용되며, 샘플들로부터 어떤 부반응을 깨끗케하기 위해 각 샘플의 하나기 댄실레이트된다. 이러한 과정은 샘플을 HPLC시스템에 적용시키기 위해 메탄올에 위치시킨다.
각 카트리지는 진공 다기관에 위치되고 3ml MeOH로 일단 씻고 3ml 물로 씻는 다. 샘플들은 1ml 주사기에 의해서 유리 바이얼로부터 옮겨져서 Alltech 카트리지에 적용된다. 각 카트리지는 10ml물로 씻고 30cc 공기의 주사로 2x건조한다.
이 시점에 대한 모든 단계는 폐기가 허용된다(All steps to this point are allowed discarded). 카트리지들은 용리를 위한 라벨이 부착된 1.7ml 마이크로퍼지 시험관을 갖는 시험관대에 위치된다. 샘플들은 1ml MeOH로 마이크로퍼지 시험관으로 용리된다. 샘플들은 HPLC에 주입하기 위한 준비가 되거나 필요하다면 여러달 동안 -70℃ 에서 저장될 수 있다.
상기에서 사용되는 용매들은 다음과 같다.
용매 A : HPLC 등급 아세토니트릴
용매 B : 10mM 소디움아세테이트 pH 4.5/ 10% 아세토니트릴(8.9L 물, 1L 아세토니트릴, 100ml 1M 소디움아세테이트 pH 4.5, 잘 혼합되고 필터되고 상온에서 저장)
샘플 주입
20ul 루프에 100ul 주입에 의하여 루프 과도채움(overfill)이 일어난다. 샘플들은 물에 의한 주입이 231XL 자동주입기에 저장대를 냉각시킬 때가지 4℃에서 유지되게 한다.
40분 PA 분석
변화도(Gradient): 시간 %A %B
0 48 52
25 90 10
30 100 0
35 48 52
40 48 52
흐름속도는 3ml/분
용액과 소스는 다음과 같다:
내부표준(Internal Standard): 1,7-다이아미노헵탄(시그마 D-3266)
물에 20mM, -70℃에서 저장됨. 물에 100uM 작동스톡으로 희석되고 -70℃에서 저장됨.
퍼클로릭산 : 70% ACS 시약(Aldrich 244252)
0.4M에 대해, 총 100ml물에 3.4ml섞는다. 상온에 보관한다.
1.2M에 대해, 총 100ml물에 10.2ml섞는다. 상온에 보관한다.
소디움카보네이트 : 무수물(Acros 42428-5000)
물에 포화된 용액을 만든다.
소디움아세테이트 : 무수물(시그마 S-2889)
물에 1M, 그다음 pH는 빙상결정의 아세트산으로 4.5로 한다. 필터하고 상온에서 보관한다.
댄실클로라이드 : 95% (시그마 D-2625)
아세토니트릴 : HPLC 등급(Fisher A998-4)
메탄올 : HPLC 등급(Fisher A452-4)
아세톤 : HPLC 등급(Fisher A949-1)
빙상결정의 아세트산 : ACS 시약(Fisher A38212)
특허들, 특허출원들, 공개된 것들을 포함하여 여기에서 인용된 모든 참고자료들은 ,전에 특별히 통합되었던지 아니든지 간에, 그들의 전체로서의 참고로 여기서 편입되었다. 여기에서 사용된 단어들인 "하나의" 그리고 "어느"는 각각 단수와 복수형들 모두를 포함하려는 의도이다.
본 발명을 완전히 지금 기술하였으므로, 본 기술분야의 당업자에 의해 동일한 것이 동급의 파라미터들과 농도 그리고 본 발명의 기술사상과 범위를 벗어나지 않고 부당한 실험을 거치지 않는 조건들내의 광범위한 범위내에서 실행될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명이 특별한 실시예와 관련되어 기술되었지만 그 이상의 변형들이 가능할 것이라는 것은 이해될 것이다. 본 출원은 계속되는 발명, 일반적으로, 본 발명의 기술적 원리의 어느 정도의 편차들, 용도들, 또는 개작들을 포괄하기 위한 의도이고 본 발명이 속하는 기술내에서의 공지의 또는 전형적인 실시내에서 알 수 있는 현재의 명세서로부터의 그러한 출발을 포함하며, 이전의 공개된 필수적인 특색들에 적용될 수 있을 것이다.

Claims (28)

  1. 삭제
  2. 다음의 식에 의해 표시되고
    Figure 112008021770100-pct00062
    상기 각 X는 독립적으로 탄소(C) 또는 황(S)원소이며, R1과 R2은 독립적으로 H로부터 선택되거나, 또는 곧은 또는 가지달린 탄소 1 내지 50의 포화 또는 불포화된 지방족화합물, 카르복시알킬, 카르발콕시알킬, 또는 알콕시; 탄소 1 내지 8의 지방족고리화합물; 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족화합물; 지방족-치환된 또는 비치환된 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리의 방향족화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형 화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형 지방족화합물; 탄소 1 내지 10의 알킬; 탄소 6의 아릴 술포닐; 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1X{O}n-와 R2X{O}n-의 각각이 독립적으로 H에 의해 치환되며; 상기 *는 키럴 탄소위치를 나타내며;
    그리고 X가 C인 경우 n은 1이며; X가 S인 경우 n은 2; 그리고 X가 C인 경우 XO기는 n이 0인 CH2인 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  3. 다음의 식에 의해 표시되고,
    Figure 112008021770100-pct00063
    여기서, R1, R2, R3, 및 R4 는 같거나 다르며, 독립적으로 H, 또는 곧은 또는 가지달린 탄소 1 내지 50의 포화 또는 불포화된 지방족화합물, 카르복시알킬, 카르발콕시알킬, 또는 알콕시; 탄소 1 내지 8의 지방족고리화합물; 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족화합물; 지방족-치환된 또는 비치환된 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리의 방향족화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형 화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형 지방족화합물; 탄소1내지 10의 알킬; 탄소 6 의 아릴 술포닐; 또는 시아노 군으로부터 선택되는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  4. 다음의 식으로 표시되고,
    Figure 112008021770100-pct00064
    여기서, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 조건에서 R1, R2, R3, 및 R4 는 같거나 다르며, 독립적으로 H, 또는 곧은 또는 가지달린 탄소 1 내지 50의 포화 또는 불포화된 지방족화합물, 카르복시알킬, 카르발콕시알킬, 또는 알콕시; 탄소 1 내지 8의 지방족고리화합물; 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족화합물; 지방족-치환된 또는 비치환된 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리의 방향족화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형 지방족화합물; 탄소 1 내지 10의 알킬; 탄소 6의 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택되는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  5. 다음의 식Ⅴ로 표시되는
    Figure 112008021770100-pct00065
    여기서, Z1은 NR1R3이고 Z2는 -R1, -CHR1R2 또는 -CR1R2R3로부터 선택되어지거나, 또는 Z2는 NR2R4이고 Z1은 -R1, -CHR1R2 또는 -CR1R2R3로부터 선택되어지며, 상기 R1, R2, R3 그리고 R4 는 같거나 다르며, 독립적으로 H, 또는 곧은 또는 가지달린 탄소1내지 50의 포화 또는 불포화된 지방족화합물, 카르복시알킬, 카르발콕시알킬, 또는 알콕시; 탄소 1 내지 8의 지방족고리화합물; 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족화합물; 지방족-치환된 또는 비치환된 탄소 4 내지 6의 단일 또는 탄소 9 내지 14의 다중고리의 방향족화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형화합물; 탄소 3 내지 5의 단일 또는 탄소 8 내지 13의 다중고리의 헤테로고리형 지방족화합물; 탄소 1 내지 10의 알킬; 탄소 6의 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택되는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  6. 삭제
  7. 제 2항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 그리고 R4 의 각각은, 독립적으로 H, 또는 곧은 또는 가지달린 탄소 10 내지 50의 포화 또는 불포화된 지방족화합물, 카르복시알킬, 카르발콕시알킬, 또는 알콕시로부터 선택된 유사체 또는 유도체.
  8. 삭제
  9. 다음 식들로 표시되는, 스퍼민에 기초한 화합물 IA4, IB4, IA7, IVB22, 또는 IVA22로부터 선택된 폴리아민 유사체 또는 유도체:
    Figure 112008021770100-pct00066
  10. 다음 식으로 표시되는 화합물로부터 선택된 폴리아민 유사체 또는 유도체.
    Figure 112008021770100-pct00067
    Figure 112008021770100-pct00068
    Figure 112008021770100-pct00069
    Figure 112008021770100-pct00070
    Figure 112008021770100-pct00071
    Figure 112008021770100-pct00072
    Figure 112008021770100-pct00073
    Figure 112008021770100-pct00074
    Figure 112008021770100-pct00075
    Figure 112008021770100-pct00076
    Figure 112008021770100-pct00077
    Figure 112008021770100-pct00078
    Figure 112008021770100-pct00079
    Figure 112008021770100-pct00080
    Figure 112008021770100-pct00081
    Figure 112008021770100-pct00082
  11. 삭제
  12. 제 2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 그리고 R4 의 각각은, 독립적으로 H, 또는
    Figure 112008021770100-pct00021
    로부터 선택되고,
    각각의 g, h, i, j, 그리고 k는 독립적으로 0 내지 15이고, E는 "엔트게겐(entgegen)"을 의미하고 Z는 "쭈잠멘(zusammen)"을 의미하는 유사체 또는 유도체.
  13. 제 2항 내지 5항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 의한 폴리아민 유사체 또는 유도체와, 첨가제, 희석제 또는 운반체(vehicle)를 포함하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 첨가제, 희석제 또는 운반체는 약리학적 또는 미용학적으로 수용가능한 조성물.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 첨가제, 희석제 또는 운반체는 국부적으로나 귀 내부에 투여되는 조성물.
  16. 제 13항에 있어서,
    폴리아민 생합성 억제재를 더 포함하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 억제재는 DFMO인 조성물.
  18. 제 13항에 있어서,
    정맥주사, 피하주사, 근육내, 두개내의, 복강내주사, 국부적인, 피부를 통한, 질을 통한, 코를 통한, 기관지를 통한, 두개내의, 안구내의, 귀를 통한, 직장 또는 비경구적인 투여를 위한 구성인 조성물.
  19. 암, 골다공증, 천식, 자가면역의 병, 류마티즘성 관절염, 조직적 낭창 에리서메토서스, 유형Ⅰ의 인슐린 의존 당뇨병, 건선, 레스테노시스, 피부의 원하지 않는 털의 성장 억제, 조직 이식, 아프리카 졸음병, 염증, 부갑상선기능항진증, 소화성 궤양 치료, 녹내장, 알쯔하이머 병, 심방 심계항진 억압, 창자의 운동서의 자극 또는 저해, 크론 병, 그리고 다른 염증의 창자병, 고혈압, 충격, 간질, 두려움, 신경쇄약증, 하이퍼럴제직 상태, 화학치료요법으로 유도된 청각손실로부터의 헤어세포의 보호, 코카인 중독과 과다복용을 처리하는데 코카인 강화와 갈망의 약리학적 촉진으로부터 선택된 하나 이상의 이상징후를 치료하기 하여 투여되는 약제에 포함되는, 제 2항 내지 제5항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 의한 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 투여는 조직계통투여(systemic)인 것을 특징으로 하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  21. 제 19항 에 있어서,
    상기 투여는 구강투여인 것을 특징으로 하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  22. 제 19항 에 있어서,
    상기 투여는 지속방출형 매개체(time release vehicle)를 통한 것인 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  23. 균성, 박테리아성, 바이러스성, 또는 해충성 질병을 치료하기 위한 약제에 포함되는, 제 2항 내지 제5항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 의한 유사체 또는 유도체 .
  24. 핵산의 세포흡수를 촉진하기 위하여 세포와 접촉되는 약제에 포함되는, 제 2항 내지 제5항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 의한 폴리아민 유사체 또는 유도체 .
  25. 털 성장 억제를 위하여 국부적으로 투여되는 약제에 포함되는, 제 2항 내지 제5항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 의한 유사체 또는 유도체 .
  26. 제 25항에 있어서,
    화장품으로 제형되는 것을 특징으로하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  27. 청각 손실을 억제하기 위한 약제에 포함되는 제 2항 내지 제5항, 제9항 또는 제10항의 유사체 또는 유도체 .
  28. 제 27항에 있어서,
    상기 약제는 항암화학요법으로 인한 청각 손실을 방지하기 위한 것을 특징으로 하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
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