KR20180123133A - 생체이용가능한 폴리아민 - Google Patents

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Abstract

특히 경구 투여에 적합한, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 양성자화된 형태일 때 소수성인 음이온성 유기 카르복실레이트의 제약 염이 본원에 개시되어 있으며, 여기서 이들 염은 고체 투여 형태일 때 우수한 생체이용률을 가지고, 제약 작용제가 의도되는 암 및 다른 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다.

Description

생체이용가능한 폴리아민
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2016년 3월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/313,657의 이익을 청구하며, 여기서 이 가출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 제약 조성물, 및 보다 구체적으로 생체이용가능한 형태의 폴리아민, 및 그의 제조 및 용도에 관한 것이다.
폴리아민은 많은 유용한 생물학적 특성을 입증한 바 있으며, 많은 의학적 상태를 위한 활성 제약 작용제로서 연구 중에 있다. 예를 들어, 문헌 [Senanayake T. et al. Essay Biochem., 46:77-94 (2013)]; [Zini M. et al. Chemico-Biological Interactions, 181:409-416 (2009)]; [Kaur N. et al. J. Med. Chem., 51:2551-2560 (2008)]; [Boncher, T. et al. Biochem. Soc. Trans., 35(2):356-363 (2007)]; [Melchiorre C. et al. J. Med. Chem., 53:5906-5914 (2010)]; 및 [Polyamine Drug Discovery, edited by Patrick Woster and Robert Casero, RCS Publishing, 2011, DOI:10.1039/ 9781849733090]을 참조한다.
예를 들어, 특정 폴리아민은 모노아민 옥시다제 A 및 B (MAO A 및 MAO B) 및 혈관 부착 단백질 1 (VAP-1)의 억제제로서 확인된 바 있으며, 이는 이들이 항신경변성 및 항우울 요법 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병, 및 정동 장애에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, 문헌 [Bonaiuto E. et al., Eur. J. Med. Chem., 70:88-101 (2013)]을 참조한다. 폴리아민의 신경보호 효과 및/또는 정신 및 신경계 장애 치료에서의 그의 용도에 대한 다른 보고는, 예를 들어, 문헌 [Zhang X. et al. Acta Pharmaceutica Sinica B, 5(1):67-73 (2015)]; [Saiki R. et al. Bioorganic & Medicinal Chem. Letters, 23:3901-3904 (2013)]; [Fiori LM et al. J. Psychiatry Neurosci., 33(2):102-110 (2008)]; 및 [Gilad GM and Gilad VH, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 291(1):39-43 (1999)]을 참조한다.
암 화학요법 및 화학예방은 폴리아민 제약의 또 다른 유용성이다. 예를 들어, 문헌 [Murray-Stewart T. et al. Amino Acids, 46(3):585-594 (2014)]; [Casero RA, Cancer Discovery, 975-977 (Sept. 2013)]; [Minarini A. et al. European J. Medicinal Chem., 67:359-366 (2013)]; [Casero RA and Woster PM, J. Med. Chem., 52:4551-4573 (2009)]; [Rossi T. et al. Anticancer Research, 28:2765-2768 (2008)]; [Seiler N. and Raul F. J. Cell. Mol. Med. 9(3):623-642 (2005)]을 참조한다.
폴리아민은 또한 열대성 질환을 위한 치료법으로서 조사 중에 있다. 예를 들어, 문헌 [Verlinden BK et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23:5131-5143 (2015)]; 및 [O'Sullivan MC et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23:996-1010 (2015)]을 참조한다.
증가된 폴리아민 대사의 면역조정 효과는 많은 과학 보고서에 상술된 바 있다. 수많은 연구가 종양 주위에서의 증가된 수준의 폴리아민의 면역학적 억제 효과를 입증한 바 있다. 예를 들어, 물리눅스(Moulinoux)와 동료들은 3LL (루이스 폐) 암종이 이식된 마우스에서 폴리아민 수준의 완전한 고갈이 장내 미생물총이 폴리아민을 제공할 수 없도록 하기 위한 DFMO, 폴리아민 옥시다제 억제제 및 네오마이신에 의한 치료로 달성된 실험을 기재하였다. 이들 마우스에서, 종양 성장은 감소되었고, 종양-보유 동물에서 보이는 면역계 이상이 역전되었다. 예를 들어, 문헌 [Chamaillard, L., et al. Polyamine deprivation prevents the development of tumor-induced immune suppression. British Journal of Cancer, 76:365-370 (1997)]을 참조한다. 약물로의 치료 전에 관찰되었던 감소된 비장 세포 인터류킨 2 (IL-2) 생성 및 CD4+ 및 CD8+ 림프구 집단이 역전되었고, 이전에 증가되었던 비장에서의 폴리아민 수준이 낮아졌다. 이들 역전을 확인하기 위해서는 모든 주요 폴리아민 공급원의 완전한 차단을 유지할 필요가 있었다. T-림프구 집단 회복은 종양 성장의 단계에 좌우되지 않았다. 다른 백신 활성화 또는 종양-지시 항원이 요구되지 않았다.
추가적으로, 물리눅스와 동료들은 종양 세포 사멸에 특화된 비-특이적 면역계의 재자극과 관련하여 3LL 암종이 이식된 마우스에서 보다 완전한 폴리아민 고갈의 효과를 검사하였다. 예를 들어, 문헌 [Chamaillard, L., et al. Polyamine deprivation stimulates natural killer cell activity in cancerous mice. Anticancer Research, 13:1027-1033 (1993)]을 참조한다. 이들 폴리아민 고갈된 동물에서 마우스의 자연 킬러 (NK) 세포의 세포독성 활성의 감소가 역전되었다. 저자는 종양 자체에 의해 분비되며 또한 위장관을 통해 흡수된 폴리아민이 자가분비 성장 인자 뿐만 아니라 천연 면역억제 인자로서 고려될 수 있다고 결론지었다.
소다(Soda)와 동료들은 세포성 면역 기능에 대한 폴리아민의 효과를 연구하였다. 예를 들어, 문헌 [Kano, Y., et al. Increased blood spermine levels decrease the cytotoxic activity of lymphokine-activated killer cells: a novel mechanism of cancer evasion, Cancer Immunology, Immunotherapy, 56:771-781 (2007)]을 참조한다. 건강한 지원자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 스페르민, 스페르미딘 또는 푸트레신과 함께 배양하여, 면역 세포 기능에 있어서의 결과를 검사하였다. 처리에 의해 세포 생존율 또는 활성에 영향을 미치지 않으면서 용량- 및 시간-의존성 방식으로 비-자극된 PBMC의 조직 배양 플라스틱에 대한 감소된 부착이 유발되었다. 이러한 감소된 부착은 또한 CD11a 양성 및 CD56 양성 세포 수의 감소와도 연관있었다. 25명의 암 환자 그룹에서, 수술 후 혈액 스페르민 수준의 변화가 림포카인-활성화된 킬러 세포 (LAK) 세포독성의 변화와 부정적인 상관관계가 있었다. 이들 저자들은 증가된 혈액 스페르민 수준이 항종양 면역 세포 기능의 억제에서 중요한 인자일 수 있다고 결론지었다.
보울린(Bowlin)에 의해 보고된 연구는 정상 및 종양-보유 (B16 흑색종) C57BL/6 마우스에서의 면역계 세포 발현에 대한 폴리아민 생합성 억제제 DFMO의 효과에 주목하였다. 예를 들어, 문헌 [Bowlin, T.L., et al. Effect of polyamine depletion in vivo by DL-alpha-difluoromethylornithine on functionally distinct populations of tumoricidal effector cells in normal and tumor-bearing mice. Cancer Research, 46:5494-5498 (1986)]을 참조한다. 이들은 이들 면역 적격 마우스의 6일 동안의 DFMO 처리가 정상 및 종양-보유 동물 둘 다에서 비장 백혈구 폴리아민 수준을 감소시키고, 세포독성 T-림프구의 유도를 유발한다는 것을 관찰하였다. 푸트레신 및 스페르미딘 수준은 유의하게 감소된 반면, 스페르민 수준은 감소되지 않았다. 이로써 저자들은 CTL의 생성이 스페르민 수준에 감수성이라는 것을 시사하게 되었다.
동일한 저자들에 의한 또 다른 연구는 생체내 종양사멸성 대식세포 활성에 대한 3종의 상이한 오르니틴 데카르복실라제 억제제 각각에 의한 처리의 효과를 조사하였다. 예를 들어, 문헌 [Bowlin, T.L., et al. Effects of three irreversible inhibitors of ornithine decarboxylase on macrophage-mediated tumoricidal activity and antitumor activity in B16F1 tumor-bearing mice. Cancer Research 50:4510-4514 (1990)]을 참조한다. 0.5 내지 2.0% 경구 DFMO로 처리된 종양-보유 마우스는 생체외 B16F1 세포의 2배 증대된 대식세포 매개 세포용해를 가졌다. 보울린에 의한 선행 연구가 폴리아민 산화는 인간 말초 혈액 단핵 세포에 의한 IL-2 생성을 하향-조절한다는 것을 제시하였다. 예를 들어, 문헌 [Flescher, E., et al. Polyamine oxidation down-regulates IL-2 production by human peripheral blood mononuclear cells. Journal of Immunology, 142:907-912 (1989)]을 참조한다.
겐슬러(Gensler)는 면역-적격 BALB/c 마우스에서 자외선 조사에 의해 유도되는 피부 발암 및 면역억제를 예방하기 위한 DFMO의 능력을 조사한 연구를 보고하였다 (Gensler, H.L. Prevention by alpha-difluoromethylornithine of skin carcinogenesis and immunosuppression induced by ultraviolet irradiation. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 117:345-350 (1991)). 그의 음용수 중의 1% DFMO로 3주 동안 예비 처리된 후에, UVB 방사선이 조사된 마우스는 피부암의 감소된, 9% 발생을 갖는 반면, 비처리 대조군 그룹은 마우스의 38%에서 암이 발생하였다. DFMO-처리된 마우스에서의 면역억제의 제거 정도를 수동-전달 검정에 의해 측정하였다. UV-조사된 마우스로부터의 비장세포는 나이브 마우스에 전달되었을 때 UV-유도된 종양 챌린지를 거부하는 그의 정상적인 능력을 막았다 (24마리의 마우스 중 20마리에서 종양이 성장하였음). DFMO로 처리된, UV-조사된 마우스로부터의 비장세포는 나이브 마우스에 전달되었을 때, 종양의 대부분이 거부되었다 (24마리 중 단지 2마리에서 성장하였음).
게르베이스(Gervais)는 암 환자로부터의 수지상 세포의 표현형 및 기능적 활성을 조사한 실험을 보고하였으며, 이들 면역 세포에 대한 푸트레신의 효과를 조사하였다. 예를 들어, 문헌 [Gervais, A., et al. Dendritic cells are defective in breast cancer patients: a potential role for polyamine in this immunodeficiency. Breast Cancer Res., 7:R326-335 (2005)]을 참조한다. 암 환자로부터의 세포는 보다 낮은 수율의 수지상 세포를 산출하였고, 이들 세포는 MHC 클래스 II 분자의 보다 약한 발현을 제시하였다. 정상 공여자로부터의 수지상 세포에 푸트레신을 첨가함으로써, 림프구의 최종 세포용해 활성을 감소시켜, 암 환자의 결함있는 수지상 세포 기능을 모방하는 것이 가능하였다.
에반스(Evans)는 스페르민이 연구된 인간 대상체의 과반수로부터 수집된 세포독성 LAK 림프구에 대한 자궁경부 암종 세포의 감수성을 억제한다는 것을 관찰하였다. 예를 들어, 문헌 [Evans, et al. Spermine-directed immunosuppression of cervical carcinoma cell sensitivity to a majority of lymphokine-activated killer lymphocyte cytotoxicity. Nat. Immun., 14:157-163 (1995)]을 참조한다.
트레이시(Tracey)는 스페르민이 면역 억제 효과를 갖는다는 것을 보고한 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Zhang, M., et al. Spermine inhibits pro-inflammatory cytokine synthesis in human mononuclear cells: a counterregulatory mechanism that restrains the immune response. J Exp. Med., 185:1759-1768 (1997)]을 참조한다. 구체적으로, 트레이시는 단핵구의 LPS 자극이 세포의 폴리아민 수송 장치에 의한 스페르민의 흡수의 증가를 유발한다는 것을 관찰하였다. 이들은 단핵구 TNF 생성에 대한 스페르민의 억제 활성을 차단하기 위해 폴리아민 수송 억제제로서 4-비스(3-아미노프로필)-피페라진 (BAP)을 사용하였다.
래트에서의 카라기난-유도된 염증을 사용한 실험은 BAP가 TNFα의 생성을 증진시키고, 발바닥에서의 그로 인한 부종을 증가시킨다는 것을 제시하였다. 예를 들어, 문헌 [Zhang, M., et al. Spermine inhibition of monocyte activation and inflammation. Mol. Med., 5:595-605 (1999)]을 참조한다. 또한, 문헌 [Gervais, A., et al. Ex vivo expansion of antitumor cytotoxic lymphocytes with tumor-associated antigen-loaded dendritic cells. Anticancer Research 25, 2177-2185 (2005)] 및 [Susskind, B.M. & Chandrasekaran, J. Inhibition of cytolytic T lymphocyte maturation with ornithine, arginine, and putrescine. Journal of Immunology, 139:905-912 (1987)]을 참조한다.
자보(Szabo)와 동료들은 산화질소 신타제 (NOS)의 유도에 대한 폴리아민의 억제 효과 메카니즘을 조사한 연구를 보고하였다. 예를 들어, 문헌 [Szabo, C., et al. The mechanism of the inhibitory effect of polyamines on the induction of nitric oxide synthase: role of aldehyde metabolites. Br. J. Pharmacol., 113:757-766 (1994)]을 참조한다.
효소 iNOS에 의해 생성된 NO는 병원체에 대한 선천성 면역 반응에서 중추적인 이펙터 분자이며, 위 궤양 및 위암의 발병기전에서 미생물 에이치. 필로리(H. pylori)가 하는 역할의 이해를 위해 연구하는 많은 그룹의 표적이다. 카세로(Casero)와 윌슨(Wilson)은 스페르민이 유도성 NO 신타제 (iNOS)로부터 유래하는 대식세포-유래된 NO의 생성을 억제할 수 있다는 것을 관찰하였다. 예를 들어, 문헌 [Bussiere, F.I., et al. Spermine causes loss of innate immune response to Helicobacter pylori by inhibition of inducible nitric-oxide synthase translation. The Journal of Biological Chemistry 280:2409-2412 (2005)] 및 [Chaturvedi, R., et al. Induction of polyamine oxidase 1 by Helicobacter pylori causes macrophage apoptosis by hydrogen peroxide release and mitochondrial membrane depolarization. The Journal of Biological Chemistry, 279:40161-40173 (2004)]을 참조한다.
소다에 의한 종설 논문은 증가된 폴리아민 대사가 하는 면역억제 역할의 개관을 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Soda, K. The mechanisms by which polyamines accelerate tumor spread. J. Exp. Clin. Cancer Res., 30:95 (2011)]을 참조한다. 그러나, 폴리아민 제약 작용제의 장래성에도 불구하고, 모든 보고된 실험은 이들 작용제의 우수한 임상 효능을 입증하지 못하였다.
N1,N11-디에틸노르스페르민 (DENSpm; DENSPM)은 이전에 치료된 전이성 유방암에 대한 치료 효과에 대해 임상적으로 평가되었으며, 예를 들어, 문헌 [Wolff, et al. Clinical Cancer Res., 9:5922-5928 (2003)]을 참조한다. 이 연구에서, DENSpm을 그의 유리 염기로서 15분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 전달하였다. 치료 사이클은 21일마다 5일에 걸쳐 100 mg/m2/일의 주사를 수반하였다. 0.5 내지 3.7시간의 짧은 혈장 반감기가 관찰되었다. 비소세포 폐암 치료를 위해 DENSpm i.v. 주입을 사용한 추가의 보고도 임상 이익을 입증하지 못하였다 (Hahm, H.A. et al. Clinical Cancer Res., 8:684-690 (2002)).
N1,N14-디에틸호모스페르민 (DEHSpm; DEHSPM)은 인간 종양학 시험에서 임상 효능에 대해 시험된 추가의 비스-에틸화된 폴리아민 유사체이다. 고형 종양 환자에서 이 작용제의 테트라히드로클로라이드 염으로서 12.5, 25 및 37.5 mg/kg의 1일 2회, 피하 주사는 주사로부터 15 내지 30분 후에 피크 약물 수준을 제시하였다. 약물은 치료된 환자의 혈장에서 주사후 2-4시간에 관찰되지 않았다 (Wilding, G. et al. Investigational New Drugs, 22:131-138 (2004)). 15명의 환자 중 아무도 객관적 반응을 갖는 것으로 밝혀지지 않았고, 최고 용량에서의 유의한 독성이 암 환자에서의 추가의 평가를 제한하였다.
스쿠알라민은 곱상어의 간으로부터 최초 단리된, 화학적으로 합성된 아미노스테롤이다. 종양-보유 마우스에서의 연구에 의해 스쿠알라민은 혈관신생의 억제제로서 작용하며, 폐, 유방, 난소 및 전립선을 포함한 마우스의 여러 암 모델에 대해 활성을 제시한다는 것이 제시된 바 있다. 진행성 비소세포 폐암에 대한, 스쿠알라민의 락테이트 염으로서의 임상 시험이 보고된 바 있다 (Herbst, R.S. Clinical Cancer Res., 9:4108-4115 (2003)). 스쿠알라민이 100 내지 400 mg/m2/일의 용량 수준에서 3시간에 걸쳐 연속 i.v. 주입에 의해 전달된 이 시험에서 제한된 임상 활성이 관찰되었다. 스쿠알라민의 혈장 반감기는 1 내지 2시간인 것으로 측정되었다. 스쿠알라민 락테이트 염의 임상 시험에 대한 선행 보고는 전달 방법으로 120시간 연속 i.v. 주입을 사용하였다 (Bhargava, P. et al. Clinical Cancer Res. 7:3912-3919 (2001)).
데옥시스페르구알린은 박테리아 유래된 스페르구알린의 합성 유사체이며, 림프구, 대식세포 및 호중구에 대해 강력한 면역조정 효과를 갖는다. 이는 일본에서 스테로이드-내성 이식 거부의 치료에 대해 승인되었다. 이는 최대 21일 동안 0.5 mg/kg/일의 피하 주사에 의해 전달된다. 3시간 정맥내 주입에 의한 데옥시스페르구알린 전달의 약동학적 거동이 보고된 바 있으며 (Dhingra, K. et al. Cancer Research, 55:3060-3067 (1995)), 1.8시간의 매우 짧은 반감기를 제시하였다.
F14512는 높은 폴리아민 수송체 활성을 갖는 암 세포를 표적화할 수 있는 폴리아민-에피포도필로톡신 접합체이다 (Kruczynski, A. et al. Leukemia 27:2139-2148 (2013)). 이는 AML 및 고형 종양에 대한 용도가 개발 중에 있으며, 개 종양에 대항하는 그의 개발을 제시하는 최신 공개는 이것이 i.v. 주사에 의해 전달되는 것을 제시하였다 (Tierny, D. Clinical Cancer Res., 21(23):5314-5323 (2015)). 정맥내 3시간 주입에 의해 0.05, 0.060, 0.070, 0.075 및 0.085 mg/kg이 처리된 개에서의 F14512의 혈장 수준은 용량에 따라 증가하였고, 대부분의 개에서 대략 2 내지 3시간에 치료 범위 내에 있는 것으로 추정되었다.
모조빌은 암 화학요법 동안 조혈 전구 세포 이식 전에 줄기 세포 가동화를 위해 승인된 비시클람 폴리아민-함유 약물이다 (De Clercq, E. Pharmacology and Therapeutics, 128:509-518 (2010)). 이 약물은 피하 주사에 의해 투여된다. 40, 80, 160, 240 및 360 μg/kg의 건강한 지원 환자에게의 피하 전달은 10시간째까지 용량에 비례하는 약동학 및 클리어런스를 제시하였다. 모조빌의 혈장 반감기는 3시간이다 (Lack, N. A., et al. Clin. Pharmacol. Ther., 77:427-436 (2005)).
트리엔틴은 윌슨병에 대한 사용이 승인된 폴리아민 유사체이다. 이 폴리아민 유사체는 구리 킬레이트화제로서 작용하여, 윌슨병과 연관된 과량의 구리의 제거를 보조한다. 클리닉에서 트리엔틴은 그의 히드로클로라이드 염으로서 경구로 전달되지만, 그의 경구 생체이용률은 불량하다 (8 내지 30%). 이는 인간에서 상대적으로 짧은 반감기 (2 내지 4시간)를 갖는다. 트리엔틴의 전임상 및 임상 적용을 다루는 검토는 공개되어 있다. 문헌 [Lu, J. Triethylenetetramine pharmacology and its clinical applications. Molecular Cancer Therapeutics, 9:2458-2467 (2010)]을 참조한다.
또한 1,1'[메틸에탄디일리덴]디니트릴로디구아니딘으로서 공지되어 있으며 종종 MGBG로 약기되는, 메틸글리옥살 비스(구아닐히드라존)은 스페르미딘의 합성을 촉매하는 2-아데노실 메티오닌 데카르복실라제 (AMD-1)의 경쟁적 폴리아민 억제제로서 기능하는 폴리아민이다. 이는, 예를 들어, 통증, 예컨대 염증성 통증의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 번호 8,258186 및 8,609,734를 참조한다.
스페르미딘의 경구 전달은 마우스의 심장 건강 및 장수명을 개선시키는 것으로 최근에 제시된 바 있다 (Eisenburg, T. et al. Nature Medicine, 22(12):1428-1438 (2016)). 마우스의 식이에 제공된 스페르미딘은 심장 오토파지, 미토파지 및 미토콘드리아 호흡을 증진시키며 생체내 심근세포의 기계-탄성 특성을 개선시켰다. 저자들은 마우스의 스페르미딘 수명 연장을 스페르미딘의 오토파지 유도 활성 때문인 것으로 본다 (Eisenburg, T. et al. Autophagy, 13(4):1-3 (2017)).
리핀스키(Lipinski)는 화학 물질의 경구 생체이용가능 능력을 예상할 수 있는 일련의 파라미터를 고안하였다 (Lipinski CA, et al. Adv. Drug Deliv. Rev., 46(1-3):3-26 (2001)). 관련 기술분야에서 '5의 법칙(The Rule of 5)'으로서 공지된 이들 파라미터는 분자의 화학 구조에 기반하며, 수소 결합 공여자, 수소 결합 수용자의 개수, 분자량 및 친지성 측정치를 포함하였다. 이들 법칙에 대한 많은 예외가 밝혀진 바 있으며, 이들 파라미터는 현재 오히려 분자의 경구 생체이용률을 예상하는데 사용되는 지침으로 간주된다.
폴리아민이 바람직한 생물학적 특성을 갖지만, 본 발명자(들)는 그의 제한된 경구 생체이용률이 이들 물질의 실용적인 치료 용도를 유도하기 위한 연구에서 미해결의 난관으로 남아있다고 생각한다. 특히, 경구 투여에 의한 폴리아민의 생체이용률이 문제였다. 놀랍게도, 소수성 카르복실산과의 염으로서 폴리아민 약물의 경구 전달이 그의 생체이용률을 현저히 개선시킨다. 따라서, 필요로 하는 환자에게 폴리아민 및 그의 양성자화된 형태를 전달할 수 있으며, 선행 기술과 연관된 결점 중 하나 이상을 극복하는 제약 조성물이 여전히 요구된다.
배경기술 섹션에서 논의된 모든 대상이 반드시 선행 기술인 것은 아니며, 단지 배경기술 섹션에서 논의되었다고 하여 선행 기술일 것이라 가정해서는 안 된다. 이러한 맥락에서, 배경기술 섹션에서 논의되었거나 또는 이러한 대상과 연관된 선행 기술에서의 문제의 어떠한 인식도, 선행 기술이라고 명백히 언급되지 않았다면, 선행 기술로 취급하여서는 안 된다. 그 대신에, 배경기술 섹션의 임의의 대상에 대한 논의는, 그 자체로 또한 자연히 본 발명에 따른 것일 수 있는 특정한 문제에 대한 본 발명자들의 접근의 일부로서 취급되어야 한다.
본 발명은 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 (PPA)와 탈양성자화된 소수성 카르복실산 (HCA) 사이의 염에 관한 것이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염으로서, 여기서 (a) 음이온성 소수성 카르복실레이트는 본원에 기재된 바와 같은 소수성 카르복실산, 예를 들어 C8-C18 지방산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태이고; (b) 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 치료상 유효한 폴리아민, 예를 들어, 펩티드 및 단백질을 임의로 제외한, 물 중에서 독립적으로 양성자화가능한 2 내지 4개의 아민 기를 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이고; (c) 폴리아민의 양성자화가능한 아민 기 중 적어도 1개는 양성자화되어 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제를 제공하는 것인 염을 제공한다.
임의로, 본 개시내용의 염은 하기 특색 중 하나 이상을 포함한, 본원의 실시양태에 개시된 바와 같은 1개 이상 (2개, 3개, 4개 등)의 추가의 특색에 의해 특징화될 수 있다. 염은 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 1몰 각각에 대해 2몰의 음이온성 소수성 카르복실레이트를 가질 수 있으며, 이는 PPA(HCA)2 또는 PPA:(HCA)2 염으로 명명될 수 있다. 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 화학식 (1)의 폴리아민의 양성자화된 형태일 수 있다. 음이온성 소수성 카르복실레이트는 C8-C14 지방산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태일 수 있다. 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 화학식 AMXT 1501의 폴리아민의 2-양성자화된 형태일 수 있으며, 음이온성 소수성 카르복실레이트는 탈양성자화된 카프르산이고, 염은 양성자화된 AMXT 1501 1몰 각각에 대해 2몰의 탈양성자화된 카프르산을 가져, 임의로 AMXT 1501:(카프레이트)2로서 나타내어지는 AMXT 1501의 디카프레이트 염을 제공한다. 염은 본질적으로 순수할 수 있으며, 예를 들어 이는 임의의 다른 고체 또는 액체 화학물질을 5 wt% 초과로 갖는 혼합물이 아니다. 염은 제약 활성 염일 수 있다.
본 개시내용은 또한, 예를 들어, PPA-HCA 염을 제조하는 방법, 염을 제약 조성물 또는 그의 전구체로 제제화하는 방법, 이들 염의 고체 투여 형태, 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법, 및 본 개시내용의 염을 구성요소로서 포함하는 다른 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 PPA:HCA 염을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 형태, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 형태, 즉 고체 경구 투여 형태 예컨대 환제 또는 정제일 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 PPA-HCA 염을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 용매를 조합하여 용액을 제공하는 단계; 및 그 후에 용액으로부터 고체 잔류물을 단리하며, 여기서 잔류물은 폴리아민과 소수성 카르복실산 사이에 형성된 PPA-HCA 염을 포함하는 것인 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의로, 방법은 하기 중 임의의 1개 이상 (예를 들어, 임의의 2개, 임의의 3개, 임의의 4개)에 의해 추가로 특징화될 수 있다: 폴리아민은 본원에서 확인된 임의의 제약 활성 폴리아민이고; 소수성 카르복실산은 본원에서 확인된 임의의 소수성 카르복실산이고; 폴리아민 및 소수성 카르복실산은 각각 중량 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95% 순수하고; 약 1.0몰, 예를 들어 0.9-1.1몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합되거나, 또는 약 2.0몰, 예를 들어 1.8-2.2몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합되거나, 또는 약 3.0몰, 예를 들어 2.7-3.3몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합되거나, 또는 약 4.0몰, 예를 들어 3.6-4.4몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합되고; 용매는 순수한 극성 양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매를 포함하는 용매들의 혼합물로부터 선택되고; 용매는 물, 예를 들어 탈이온수 및 증류수로부터 선택된 물을 포함하고; 용매는 메탄올을 포함하고; 폴리아민 및 소수성 카르복실산은 용매에 첨가되어 용액을 제공하고; 방법은 회분식 공정으로 수행되고; 용액으로부터 잔류물을 단리하기 위해, 용매가 증발 및 증류로부터 선택된 공정에 의해 용액으로부터 제거되거나, 또는 상청액 및 침전물 형태의 잔류물을 형성하기 위해 공-용매 (예를 들어 아세토니트릴 (ACN))가 용액에 첨가되며, 여기서 용액으로부터 잔류물을 단리하기 위해 상청액이 잔류물로부터 분리되거나, 또는 상청액 및 침전물 형태의 잔류물을 형성하기 위해 용액이 냉각되며, 여기서 용액으로부터 잔류물을 단리하기 위해 상청액이 잔류물로부터 분리되고; 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 용매는 조합되어 투명한 용액을 제공하고; 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 용매는 10-30℃ 범위 내의 온도에서 조합되고; 잔류물은 중량 기준으로 적어도 50%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 염을 포함하고; 방법은 잔류물 또는 그의 일부를 추가의 구성요소와 조합하여 섭취에 적합한 제약 조성물을 형성하는 것을 추가로 포함하며, 예를 들어 방법은 잔류물 또는 그의 일부로부터, 환제, 정제, 캡슐, 로젠지, 캐플릿 및 파스틸로부터 선택된 고체 투여 형태를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 추가적으로, 기재된 PPA:HCA 염 형태의 제조 및 단리를 위해 연속 유동 기술이 사용될 수 있다. 이용가능한 유동 장치의 사용은 PPA:HCA 염의 불용성 또는 가용성 형태의 연속 제조를 가능하게 하며, 여기서 적합한 용매 예컨대 메탄올 중의 폴리아민 유리 염기의 용액은 유동 셀 장치에서 염이 가용성이 아닌 공-용매, 예컨대 아세토니트릴과 혼합된다.
추가로, 본 개시내용은 PPA:HCA 염의 치료 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 PPA:HCA 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 임의로, 치료 유효량의 염은 고체 투여 형태로서 대상체에게 투여된다.
추가로, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한, 또는 의약으로서 사용하기 위한, 또는 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 PPA:HCA 염을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한, 예를 들어 의약으로서 사용하기 위한 PPA AMXT 1501의 염을 제공하며, 여기서 HCA 구성요소는 C8-14 지방산 또는 C10-12 지방산 예컨대 또한 카프르산으로서 공지된 데칸산으로부터 유래된다. 게다가, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 PPA:HCA 염을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 PPA가 AMXT 1501로서 공지된 것이며, HCA 구성요소가 지방산, 예를 들어 C8-14 또는 C10-12 지방산 예컨대 카프르산으로부터 유래된 것인 염을 포함한, PPA:(HCA)1, PPA:(HCA)2 및 PPA:(HCA)3 염, 예컨대 암의 치료에서의 상기 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 PPA가 AMXT 1501로서 공지된 것이며, HCA 구성요소가 카프르산인 PPA:(HCA)2 염, 예컨대 암의 치료에서의 상기 염의 용도를 제공한다.
이러한 발명의 내용란은 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 상세히 추가로 기재될 특정 개념을 단순화된 형태로 소개하기 위해 제공되었다. 달리 명백하게 언급된 경우를 제외하고는, 이러한 발명의 내용란은 청구된 대상의 주요한 또는 본질적인 특색을 확인하려는 의도가 아니며, 청구된 대상의 범주를 제한하려는 의도도 아니다.
하나 이상의 실시양태에 대한 세부사항이 하기 상세한 설명에서 제시된다. 하나의 예시적 실시양태와 관련하여 예시 또는 기재된 특색은 다른 실시양태의 특색과 조합될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 다양한 실시양태 중 임의의 것이 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 본원에서 확인된 바와 같은 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 이용하여 필요한 경우에 실시양태의 양태가 변형되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 다른 특색, 목적 및 이점이 상세한 설명, 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 개시내용의 예시적인 특색, 그의 성질 및 다양한 이점이 첨부 도면 및 다양한 실시양태의 하기 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 비제한적이며 비독점적인 실시양태가 첨부 도면을 참조하여 기재된다. 하나 이상의 실시양태가 첨부 도면을 참조하여 하기 기재되며, 여기서:
도 1은 일부 예시적인 제약 활성 폴리아민 (중성 형태의 PPA)의 화학 구조를 제시한다.
도 2는 본 개시내용의 염인, AMXT 1501 디카프레이트의 DSC 스캔을 제시한다.
도 3은 본 개시내용의 염인, AMXT 1501 디카프레이트의 TGA 스캔을 제시한다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 AMXT 1501 유리 염기 (도 4a) 및 AMXT 1501의 다양한 염 형태 (도 4b (디콜레이트), 4c (포스페이트) 및 4d (디카프레이트))의 개에 대한 단일 경구 투여 후의 AMXT 1501의 개별 동물 혈장 수준을 제시한다.
도 5a, 5b, 5c 및 5d는 AMXT 1501 유리 염기 또는 AMXT 1501의 다양한 염 형태 (도 5b (디콜레이트), 5c (포스페이트) 및 5d (디카프레이트))가 경구 전달에 의해 1회 투여된 개의 그룹의 단일 경구 투여 후의 AMXT 1501의 평균 혈장 수준을 제시한다.
도 6a, 6b, 6c 및 6d는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 제1일에서의 AMXT 1501 디카프레이트 (8, 16 및 32 mg/kg/일, 및 200 mg/kg/일의 DFMO와 함께 16 mg/kg/일)의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 PO 투여 후의 개별 동물 AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다.
도 7a, 7b, 7c 및 7d는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 제5일에서의 AMXT 1501 디카프레이트 (8, 16 및 32 mg/kg/일, 및 200 mg/kg/일의 DFMO와 함께 16 mg/kg/일)의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 반복 1일 1회 PO 투여 후의 개별 동물 AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다.
도 8a 및 8b는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, AMXT 1501 디카프레이트 (8, 16 및 32 mg/kg/일)의 AMXT 1501 단독요법의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일; 도 8a) 또는 반복 1일 1회 (제5일; 도 8b) PO 투여 후의 평균 (±SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다.
도 9a 및 9b는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 16 mg/kg/일의 AMXT 1501 단독요법 대 DFMO (200 mg/kg/일)와의 조합의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일; 도 9a) 또는 반복 1일 1회 (제5일; 도 9b) PO 투여 후의 평균 (±SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다.
도 10a, 10b, 10c 및 10d는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 제1일 대 제5일에서의, AMXT 1501 디카프레이트 (8, 16 및 32 mg/kg/일, 및 200 mg/kg/일의 DFMO와 함께 16 mg/kg/일)의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일) 또는 반복 1일 1회 (제5일) PO 투여 후의 평균 (±SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다.
도 11a 및 11b는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일, 도 11a) 또는 반복 경구 투여 (제28일, 도 11b) 후의 평균 (SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL); DFMO 부재 하의 AMXT 1501 디카프레이트 용량 수준 비교 (80, 160 또는 320 mg의 AMXT 1501 디카프레이트) (수컷 및 암컷이 조합됨)를 제시한다.
도 12a, 12b, 12c, 12d, 12e 및 12f는 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일) 또는 반복 경구 투여 (제28일) 후의 평균 (SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL); 수컷 대 암컷을 제시한다. 도 12a는 제1일의 그룹 2 (저용량, 80 mg 용량)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12b는 제1일의 그룹 3 (중간 용량, 160 mg 용량)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12c는 제1일의 그룹 4 (고용량, 320 mg 용량)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12d는 제28일의 그룹 2 (저용량, 80 mg 용량)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12e는 제28일의 그룹 3 (중간 용량, 160 mg 용량)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12f는 제28일의 그룹 4 (고용량, 320 mg 용량)에 대한 데이터를 제시한다.
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 AMXT 1501 디카프레이트 장용-코팅된 정제의 비글 개에 대한 경구 전달의 용량-비례성을 제시한다.
폴리아민 및 폴리아민 유사체의 임상 평가는 그의 다가양이온성 성질과 연관된 전달의 어려움에 의해 방해되었다. 그의 경구 생체이용률에서의 제한 때문에 바람직하지 않은 정맥내 또는 복강내 주사 방법을 사용하여 전임상 및 임상 평가가 이루어졌다. 이들 전달 방법은 동물 모델에서의 선행 전임상 평가를 위해서는 충분하지만, 궁극적인 제약 개발을 위해서는 만족스럽지 못하다. 중요한 점은, 폴리아민 유사체의 정맥내 또는 복강내 주사가 그의 독성 부작용을 악화시키는 경향이 있다는 것이다. 이들 다가양이온성 작용제의 높은 혈장 농도는 작용제의 물리적 및 화학적 특성 때문에 유해한 작용을 유도한다. 정맥내 또는 복강내 주사는 높은 초기 혈장 농도를 유도한 후에, 정상적인 제거가 이어진다. 포유동물 시스템에서의 많은 약리학적 표적에 대해서는, 약물 작용제의 중간 정도의, 지속적인 혈장 수준을 유도하는 전달 방법이 매우 바람직하다. 이러한 이유 때문에, 작용제에 대한 지연되고 지속적인 혈장 노출을 갖는 경구 전달이 바람직하다. 각각의 환자가 투여되는 약물의 주어진 투여량을 기준으로 하여 동일한 양의 약물을 흡수하는 것이 또한 매우 바람직하다. 다시 말해서, 2명의 환자에게 동일한 용량의 약물이 투여될 수 있지만, 약물은, 예를 들어 환자 조성에서의 차이 때문에 2명의 환자에게 동등하게 생체이용가능하지 않을 수 있다. 생체이용률의 바람직한 구성요소는 동일한 용량의 약물을 수용한 대상체가 또한 약물 중의 활성 성분(들)의 동일하거나 또는 유사한 혈장 농도를 달성하는 것이다. 본 개시내용은 이들 문제를 인식하고 해결한다.
간략하게 설명하면, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 염, 및 보다 구체적으로 암모늄 기를 갖는 제1 분자 및 카르복실레이트 기를 갖는 제2 분자를 포함하는 염에 관한 것이다. 제1 분자의 암모늄 기는 1급, 2급 및 3급 아민의 양성자화된 형태, 즉 암모늄 기의 질소 원자에 부착된 3, 2 또는 1개의 수소 원자(들)를 각각 갖는 암모늄 기로부터 선택된다. 제1 분자는 양성자화된 폴리아민 (PPA)이라 지칭될 수 있으며, 이는 2개 이상의 아민 기를 함유하고, 여기서 각각의 아민 기는 양성자화된 또는 비양성자화된 형태일 수 있지만, 아민 기 중 적어도 1개는 염을 형성하기 위해 필요한 암모늄 기를 제공하기 위해 양성자화된 형태라는 것을 나타낸다. 제1 분자는 유기성 및 생물학적 활성을 나타내며, 예를 들어 이는 유기 제약 작용제 또는 제제 중의 유기 활성 제약 성분 (API)일 수 있다. 제2 분자도 마찬가지로 유기성이며, 한 실시양태에서 소분자이다. 제2 분자는 소수성이며, 이는 제2 분자가 수소 원자에 결합된 복수의 탄소 원자로부터 적어도 부분적으로 형성되고, 제2 분자의 비하전된 형태가 물 중에서 가용성이지 않다는 것을 의미한다. 편의상, 제2 분자는 본원에서 소수성 카르복실산 (HCA)이라 지칭될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 폴리아민 제약 작용제 및 소수성 카르복실산 예컨대 지방산의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 염의 제조에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 폴리아민 제약 작용제와 소수성 카르복실산, 예컨대 지방산 사이에 형성된 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 치료 결과를 달성하는 것에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 소수성 카르복실산과 회합된 염으로서 전달될 때 놀랍게도 증가된 생체이용률의 폴리아민 약물에 관한 것이다. 본 개시내용을 보다 상세히 제시하기 전에, 본원에 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 그의 이해에 도움이 될 수 있다. 추가의 정의가 본 개시내용 전체에서 제시된다. 즉, 본 개시내용은 본 발명의 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하면 보다 용이하게 이해될 수 있다.
용어 "염"은 관련 기술분야에서의 그의 표준적인 의미를 가지며, 이온성 상호작용을 통해 서로와 복합체를 형성한 양으로 하전된 종 (양이온) 및 음으로 하전된 종 (음이온)을 지칭한다. 일반적으로, 이들 염은 파트너 분자 구성요소 사이의 공유 결합을 수반하지 않는다. 염은 별개로 전달된 그의 구성요소 양이온성 및 음이온성 종과 비교하여 상이한 생물학적 및 약리학적 특성을 보유한다. 염이라는 용어는 또한 모든 용매화물, 예를 들어 모 염 화합물의 수화물도 지칭한다. 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 화합물을 용매 또는 희석제 중에서 무기 또는 유기 산 또는 염기와 조합하거나, 또는 다른 염으로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
"치료", "치료하는" 또는 "호전시키는"은 치료적, 예방적/방지적, 또는 그의 조합 치료일 수 있는, 대상체 (즉, 환자)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다. 치료는 질환의 적어도 1종의 증상의 중증도를 개선 또는 감소시키거나, 질환의 악화 또는 진행을 지연시키거나, 추가의 연관 질환의 발병을 지연 또는 예방하거나, 또는 병변의 기능성 (부분적으로 또는 완전히) 조직으로의 재형성을 개선시킬 수 있다.
화합물의 "치료 유효량 (또는 용량)" 또는 "유효량 (또는 용량)"은 치료될 질환의 1종 이상의 증상을 통계적으로 유의한 방식으로 호전시키기에 충분한 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분을 지칭하는 경우에, 치료 유효 용량은 이러한 단독 성분에 대한 것이다. 조합이 지칭되는 경우에, 치료 유효 용량은, 연속적으로 투여되든지 또는 동시에 투여되든지, 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 관련 기술분야에 널리 공지된 경로를 사용하여 대상체에게 투여될 때 알레르기성 또는 다른 심각한 유해 반응을 발생시키지 않는 분자 개체 및 조성물을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는"은 물체 (예를 들어 염, 투여 형태, 희석제 또는 담체)가 환자에게 사용하기에 적합하다는 것을 명시하기 위해 사용된다. 제약상 허용되는 염의 예시 목록은 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth editors, Weinheim/Zurich:Wiley-VCHA/VHCA, 2002]에서 찾아볼 수 있다.
"필요로 하는 대상체"는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 조성물로의 치료 또는 호전이 가능한 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 암)의 위험이 있거나 또는 그를 앓고 있는 대상체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 포유동물, 예를 들어 인간이다. 대상체는 온혈 동물 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등일 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 한 실시양태는, 각각 본원에 정의된 바와 같은 양으로 하전된 제1 분자 및 음으로 하전된 제2 분자를 포함하는 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 염은 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 (PPA)인 제1 분자 및 소수성 모이어티에 부착된 카르복실레이트 기 (HCA)이거나 또는 그를 포함하는 제2 분자를 포함한다. 본원에 사용된 PPA:HCA라는 용어는 양성자화된 PPA 및 탈양성자화된 HCA 분자를 포함하는 염을 지칭하고, 여기서 PPA:HCA라는 용어는 염에 존재하는 PPA와 HCA 사이의 임의의 특정한 화학량론을 명시하지 않으며, 예를 들어 PPA:HCA는 몇 개의 양성자화가능한 아민 기가 PPA에 존재하고 몇 당량의 HCA가 PPA와 조합되는지에 따라, 1:1의 PPA:HCA 화학량론을 갖는 PPA:HCA 염 (또한 PPA:(HCA)1이라고도 지칭됨) 및 1:2의 PPA:HCA 화학량론을 갖는 염 (또한 PPA:(HCA)2라고도 지칭됨), 및 또한 1:3의 PPA:HCA 화학량론을 갖는 염 (또한 PPA:(HCA)3이라고도 지칭됨), 뿐만 아니라 1:4의 PPA:HCA 화학량론을 갖는 염 (또한 PPA:(HCA)4라고도 지칭됨) 등을 모두 또는 그 중 어느 하나를 개략적으로 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원에 사용된 PPA:HCA는 PPA:(HCA)2 화학량론의 염을 지칭한다.
염은 1개 초과의 제2 분자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 2개의 음으로 하전된 카르복실레이트 분자가 각각 2개의 양으로 하전된 부위를 갖는 단일 폴리아민과 복합체를 형성할 수 있다. 염은 제1 및 제2 분자 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 용매화물일 수 있으며, 이러한 경우에 1개 이상의 용매 분자가 염과 복합체를 형성한다. 또한, 염은 1종 초과의 음이온성 종을 포함할 수 있으며, 여기서 이러한 추가의 1종 이상의 음이온성 종은 본원에 정의된 바와 같은 제2 분자일 수 있거나 또는 아닐 수도 있다. 예를 들어, 염은 본원에 정의된 바와 같은 HCA, 및 본원에 정의된 바와 같은 HCA가 아닌 제2 음이온성 종, 예를 들어 클로라이드 둘 다와 복합체를 형성한 제1 분자를 포함할 수 있다. 편의상, 달리 명시되지 않는 한, 제1 분자의 양성자화된 위치는 반드시 본원에 정의된 바와 같은 음으로 하전된 HCA와 회합된다. PPA:HCA 염의 제조 및 조성의 제어는 또한 명시된 염의 특정한 다형체의 형성을 가능하게 한다.
양성자화된 폴리아민 제약 작용제
본 개시내용은 분자를 대상체에게 전달하는데 사용될 수 있는 염을 제공하며, 여기서 염은 그의 투여 후에 형태에 있어서 약간의 변화(들)를 겪을 수 있고, 이러한 변화된 형태가 목적하는 생물학적 효과를 실제로 발휘한다. 예를 들어, 제1 분자는 양성자화된 또는 비-양성자화된 형태 중 적어도 하나의 제약 활성 화합물일 수 있다. 다시 말해서, 제1 분자는 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 염에서는 반드시 양성자화되지만, 제1 분자의 생물학적 활성 형태는 염에 존재하는 것과 동일한 양의 양성자화를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수도 있다. 또 다른 예로서, 제1 분자는 생물학적 활성 약물을 위한 전구약물일 수 있다. 따라서, 제1 분자는 투여 후에 생체내에서 약간의 변화를 겪으면서, 목적하는 생물학적 활성 형태를 생성할 수 있다. 제1 분자는, 제1 분자로부터 형성된 염이 대상체에게 투여된 후까지 제1 분자의 목적하는 생물학적 활성 형태가 발생하지 않을 수 있다는 전제 하에, 본원에서 제약 활성인 것으로 지칭될 것이다.
제1 분자는 소분자일 수 있으며, 이는 10,000 g/mol 미만, 또는 대안적 실시양태에서, 9,000 g/mol 미만, 또는 8,000 g/mol 미만, 또는 7,000 g/mol 미만, 또는 6,000 g/mol 미만, 또는 5,000 g/mol 미만, 또는 4,000 g/mol 미만, 또는 3,000 g/mol 미만, 또는 2,000 g/mol 미만, 또는 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는다는 것을 의미한다. 임의로, 제1 분자는 1종 이상의 펩티드, 폴리펩티드, 폴리(아미노산) 및 단백질을 제외한다.
제1 분자는 2개 이상의 암모늄 기를 포함하며, 여기서 제1 분자의 암모늄 기는 1급, 2급 및 3급 아민의 양성자화된 형태, 즉 암모늄 기의 질소 원자에 부착된 3, 2 또는 1개의 수소 원자(들)를 각각 갖는 암모늄 기로부터 선택된다. 제1 분자는 양성자화된 폴리아민 (PPA)이라 지칭될 수 있으며, 이는 2개 이상의 아민 기를 함유하고, 여기서 각각의 아민 기는 양성자화된 또는 비양성자화된 형태일 수 있지만, 아민 기 중 적어도 1개는 본원에 개시된 바와 같은 HCA와 염 복합체를 형성하기 위해 필요한 암모늄 기를 제공하기 위해 양성자화된 형태라는 것을 나타낸다. 한 실시양태에서, 폴리아민은 6 내지 13의 pKa/b를 갖는 아민 기를 포함한다. 천연 및 합성 폴리아민의 pKa 값을 결정하는 방법은 기재되어 있다 (Blagbrough, I.S.; Mewally, A.A.; Geall, A.J. Measurement of polyamine pKa values. Methods Mol. Biol. 2011, 720, 493-503). 제2 아미노 기의 pKa에 대한 폴리아민 내의 제1 아미노 기의 양성자화의 영향은 과학 분야에서 널리 확립되어 있다. 따라서 각각의 양성자화된 아민 기는 제2 아미노 기의 pKa를 낮춘다. 따라서, 모노카르복실산과의 염의 형성은, 심지어 pKa 값이 7 미만일 수 있는 아미노 기에 대해, 폴리아민의 다수의 아미노 기의 양성자화를 수반할 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 분자는 정확하게 2개의 아민 기를 가지며, 여기서 1개 또는 임의로 둘 다가 양성자화된 형태이다. 한 실시양태에서, 제1 분자는 정확하게 3개의 아민 기를 가지며, 여기서 1개, 또는 임의로 2개 또는 3개 모두가 양성자화된 형태이다. 한 실시양태에서, 제1 분자는 정확하게 4개의 아민 기를 가지며, 여기서 1개, 또는 임의로 2개 또는 3개 또는 4개 모두가 양성자화된 형태이다.
제1 분자는 유기 분자이며, 이는 탄소 및 수소를 포함한다는 것을 의미한다. 제1 분자는 소위 소분자일 수 있으며, 이는 2,000 g/mol 미만, 또는 대안적 실시양태에서, 1,500 g/mol 미만, 또는 1,000 g/mol 미만, 또는 900 g/mol 미만, 또는 800 g/mol 미만, 또는 700 g/mol 미만, 또는 600 g/mol 미만, 또는 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는다는 것을 의미한다. 임의로, 제1 분자는 단백질 또는 폴리펩티드가 아니고/거나 폴리뉴클레오티드가 아니다.
한 실시양태에서, PPA는 화학식 (I)을 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이다:
Figure pct00001
여기서
a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고;
d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고;
각각의 X는 독립적으로 탄소 (C) 또는 황 (S) 원자이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하기의 군으로부터 선택되거나;
직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시;
C1-8 지환족;
단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족;
지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족;
단일 또는 다중고리 헤테로시클릭;
단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족;
C1-10 알킬;
아릴 술포닐;
또는 시아노; 또는
R2X(O)n-은 H에 의해 대체되고;
여기서 *는 키랄 탄소 위치를 나타내고;
여기서 X가 C이면 n은 1이고; X가 S이면 n은 2이고; X가 C이면 XO 기는 CH2가 될 수 있어 n은 0이다. 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (II)를 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이다:
Figure pct00002
여기서
a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고, d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고;
R1 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8 지환족; 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; C1-10 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택되고;
R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8 지환족; 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; C1-10 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택된다. 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (III)을 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이다:
Figure pct00003
여기서
a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고, d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고;
R1 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8 지환족; 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; C1-10 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택되고;
R2 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8 지환족; 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; C1-10 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택된다. 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (IV)를 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이다:
Figure pct00004
여기서
a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고, d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고;
Z1은 NR1R3이고, Z2는 --R1, --CHR1R2 또는 --CR1R2R3으로부터 선택되거나, 또는 Z2는 NR1R3이고, Z1은 --R1, --CHR1R2 또는 ―CR1R2R3으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8 지환족; 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; C1-10 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택되고;
R3은 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; C1-8 지환족; 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; C1-10 알킬; 아릴 술포닐; 또는 시아노의 군으로부터 선택된다. 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (1501)을 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 PPA의 양성자화된 형태를 제공할 수 있고:
Figure pct00005
여기서 예시적인 염은 하기 구조를 갖는 구성요소로부터 형성된다:
Figure pct00006
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (1505)를 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다:
Figure pct00007
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (2030)을 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다:
Figure pct00008
또 다른 실시양태에서, PPA는 화학식 (1569)를 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다:
Figure pct00009
한 실시양태에서, PPA는 화학식 (1426)을 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 염기성이 아닌 NH 기, 예컨대 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기의 일부를 형성하는 NH 기는 용이하게 양성자화되지 않으므로 이러한 NH 기를 제외한, NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상은 양성자화되어 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공할 수 있다:
Figure pct00010
화학식 (I)-(IV), 1426, 1501, 1505, 1569, 2030의 폴리아민, DENSpm, DEHSpm, 스쿠알라민, 데옥시스페르구알린, F14512, 모조빌, 트리엔틴, 겐타미신, 폴리믹신 B, 스페르미딘 및 또한 메틸글리옥살 비스(구아닐히드라존) 또는 MGBG로서 공지된 1,1'[메틸에탄디일리덴]디니트릴로디구아니딘 중 임의의 1종 이상, 예를 들어 임의의 2종, 3종, 4종, 5종 등이 양성자화된 형태에서 본 개시내용의 양성자화된 폴리아민 제약 작용제일 수 있는 예시적인 폴리아민이다. 복수의 아민 기 및 적합한 생물학적 활성을 갖는 다른 분자가 또한 본 개시내용의 PPA를 제공하는데 사용될 수 있다.
소수성 카르복실산
본원에 언급된 바와 같이, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 소수성 모이어티에 부착된 카르복실레이트 기를 포함하는 음이온성 분자와 조합된 양이온성 양성자화된 폴리아민의 염에 관한 것이다. 이들 음이온성 종은 본원에서 편의상 소수성 카르복실산 (HCA)이라 지칭될 것이다.
한 실시양태에서, 특정한 카르복실레이트-함유 분자가 HCA인지의 여부는 상응하는 카르복실산 화합물의 수용해도에 좌우된다. 다시 말해서, 화학식 R-C(=O)O-의 카르복실레이트 화합물이 HCA인지의 여부는 화학식 R-C(=O)OH의 상응하는 카르복실산 화합물의 수용해도에 좌우된다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 HCA는 상응하는 카르복실산의 카르복실레이트 형태이며, 여기서 카르복실산-함유 화합물은 25℃의 온도 및 7의 pH에서 결정 시, 물 중에서 10 g/L 미만, 또는 1 g/L 미만, 또는 0.1 g/L 미만, 또는 0.01 g/L 미만의 수용해도를 갖는다. 카르복실산-함유 화합물의 수용해도의 일람은, 예를 들어, 문헌 [Yalkowsky SH, Dannenfelser RM; The AQUASOL database of Aqueous Solubility. Fifth ed., Tucson, AZ: Univ. AZ, College of Pharmacy (1992)]; [Yalkowsky SH et al.; Arizona Data Base of Water Solubility (1989)]; 및 [The Handbook of Aqueous Solubility Data, Second Edition, edited by Yalkowsky SH, He, Y, and Jain, P, CRC Press (2010)]에서 찾아볼 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 R-C(=O)O-의 HCA는 R 기를 형성하는 탄소 원자의 개수의 관점에서 특징화된다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, R 기는 적어도 6개의 탄소 원자, 또는 적어도 7개의 탄소 원자, 또는 적어도 8개의 탄소 원자, 또는 적어도 9개의 탄소 원자, 또는 적어도 10개의 탄소 원자, 또는 적어도 11개의 탄소 원자, 또는 적어도 12개의 탄소 원자, 또는 적어도 13개의 탄소 원자, 또는 적어도 14개의 탄소 원자, 또는 적어도 15개의 탄소 원자, 또는 적어도 16개의 탄소 원자를 갖는다. 추가로 또는 대안적으로, R 기는 모이어티에 존재하는 탄소 원자의 최대 개수에 의해 특징화될 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, R 기는 24개 이하의 탄소 원자, 또는 23개 이하의 탄소 원자, 또는 22개 이하의 탄소 원자, 또는 21개 이하의 탄소 원자, 또는 20개 이하의 탄소 원자, 또는 19개 이하의 탄소 원자, 또는 18개 이하의 탄소 원자, 또는 17개 이하의 탄소 원자, 또는 16개 이하의 탄소 원자, 또는 15개 이하의 탄소 원자, 또는 14개 이하의 탄소 원자, 또는 13개 이하의 탄소 원자, 또는 12개 이하의 탄소 원자, 또는 11개 이하의 탄소 원자, 또는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
HCA가 R 기를 형성하는 탄소 원자의 개수의 관점에서 특징화되는 경우에, 특징화는 탄소 원자의 범위의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, R 기는 적어도 8개의 탄소 원자 및 16개 이하의 탄소 원자를 갖는 R 기를 지칭하는, C8-C16 R 기일 수 있다. 추가의 실시양태에서, R 기는 C8-C14 R 기, 또는 C8-C12 R 기, 또는 C8-C10 R 기, 또는 C10-C12 R 기, 또는 C10-C14 R 기, 또는 C10-C16 R 기, 또는 C10-C18 R 기이다. 탄소 원자의 범위는 8 내지 24 사이의 임의의 2개 값으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 임의로 홀수가 선택된다. 한 실시양태에서, R 기는 탄소 및 수소 원자만으로 형성되며, 여기서 이러한 R 기는 탄화수소 기라 지칭될 수 있고, 탄화수소 R 기를 갖는 HCA는 지방산 HCA라 지칭될 수 있다.
R 기 내의 탄소 원자의 개수를 명시하는 것 이외에도, R 기는 그의 구조의 관점에서 특징화될 수 있다. 한 실시양태에서, R 기는 방향족보다는 지방족이다. 한 실시양태에서, R 기는 직쇄 탄화수소이며, 즉 분지를 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, R 기는 분지쇄 탄화수소이며, 즉 탄소가 3 또는 4개의 다른 탄소에 결합된 것을 지칭하는 적어도 1개의 분지를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, R 기는 시클릭 구성요소 예컨대 시클로헥실을 포함하며, 이는 쇄 상의 치환기로서 존재하거나 또는 쇄 내에 삽입되어 C1-C6탄화수소 쇄 - 시클로헥실 라디칼 - C1-C6 탄화수소 쇄 - C(=O)O-와 같은 구조를 제공할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 탄화수소 쇄는 포화된 것이며, 즉 임의의 이중 또는 삼중 또는 방향족 결합을 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 탄화수소 쇄는 불포화된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 탄화수소 기는 방향족 부분을 포함하는 것보다는 지방족이다.
화학식 R-COOH의 지방산은 본 개시내용의 염의 화학식 R-COO-의 HCA 구성요소를 위한 편리한 전구체이다. 임의로, HCA는 지방산으로부터 유래되며, 여기서 지방산은 제약 등급 지방산이다. 적합한 지방산은 많은 상업적 공급업체로부터 입수가능하다. 예를 들어, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich; 미국 미시간주 세인트 루이스 소재) 또는 스펙트럼 케미칼 (Spectrum Chemical; 미국 뉴저지주 뉴브런즈윅 소재)이 적합한 지방산을 제공한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, HCA는 지방산 화합물, 예컨대 C8-C16 직쇄 탄화수소 지방산의 상응하는 카르복실레이트 형태이다. 이러한 유형의 예시적인 지방산은 옥탄산 (또한 카프릴산으로서 공지됨), 노난산, 데칸산 (또한 카프르산으로서 공지됨), 운데칸산, 도데칸산 (또한 라우르산으로서 공지됨), 트리데칸산, 테트라데칸산 및 헥사데칸산을 포함한다. 한 실시양태에서, 지방산은 옥탄산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 노난산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 데칸산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 운데칸산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 도데칸산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 트리데칸산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 테트라데칸산이다. 또 다른 실시양태에서, 지방산은 헥사데칸산이다.
또 다른 예로서, 한 실시양태에서, HCA는 카르복실산 기에 부착된 탄화수소 기의 상응하는 카르복실레이트 형태이며, 여기서 탄화수소 기는, 예를 들어 8-18개 또는 10-16개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기일 수 있다. 이러한 탄화수소 기는 상기 기재된 바와 같이, 지방산 예컨대 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 등을 제공하는 직쇄일 수 있다. 대안적으로, 이러한 탄화수소 기는 탄소 쇄에 1개 이상의 분지를 함유할 수 있다.
HCA는 제약 활성 작용제일 수 있거나 또는 제약 활성 작용제가 아닐 수 있지만, 한 실시양태에서 HCA는 제약 활성 작용제가 아니다. 임의로, HCA는 폴리펩티드 또는 단백질이 아니고, 임의로 PPA 또는 HCA 어느 것도 폴리펩티드 또는 단백질이 아니다. 임의로, HCA는 폴리뉴클레오티드가 아니고, 임의로 PPA 또는 HCA 어느 것도 폴리뉴클레오티드가 아니다.
한 실시양태에서, HCA는 순수하다. 다시 말해서, HCA는 염 분자에 존재하는 카르복실레이트-함유 화합물의 90 wt% 초과, 또는 95 wt% 초과, 또는 96 wt% 초과, 또는 97 wt% 초과, 또는 98 wt% 초과, 또는 99 wt% 초과를 구성한다.
HCA는 지방산의 카르복실레이트 형태일 수 있지만, HCA가 반드시 지방산의 카르복실레이트 형태인 것은 아니다. 화학식 R-C(=O)O-의 HCA를 발생시킬 수 있는 화학식 R-COOH의 다른 카르복실산-함유 화합물은 콜산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 관능기의 유기 카르복실산이 사용될 수 있으며, 즉 R-COOH의 R 기는 (CH2-CH2-O)n 기를 포함할 수 있으며, 여기서 n은 1-20이다. 한 실시양태에서, HCA는 1개 초과의 카르복실레이트 기를 함유할 수 있으며, 예를 들어 이는 디카르복실레이트 또는 트리카르복실레이트 HCA일 수 있고, 그의 예는 옥살산 및 시트르산을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 염은 양성자화된 폴리아민 및 지질 술폰산으로부터 형성된 지질 술포네이트 사이에 형성된다.
폴리아민 및 카르복실산의 조합
본원에 언급된 바와 같이, 한 실시양태에서, 본 발명은 양이온성 양성자화된 폴리아민 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염을 제공한다. 염은 임의로 (폴리아민 mH+) (R-COO-)m이라는 용어에 의해 나타내어질 수 있으며, 여기서 염이 모노카르복실레이트 염인 경우에는 m이 1이고, 염이 디카르복실레이트 염인 경우에는 m이 2이고, 염이 트리카르복실레이트 염인 경우에는 m이 3이고, 염이 테트라카르복실레이트 염인 경우에는 m이 4인 등의 방식이다. R 기는 화학식 R-COOH의 화합물이 소수성 (친지성)이도록, 즉 물에 그다지 가용성이 아니며, 임의로 수불용성인 것으로 기재될 수 있도록 선택되며, 여기서 예시적인 R 기는 약 9개의 탄소 (예를 들어, 카프르산) 내지 약 23개의 탄소 (예를 들어, 콜산)를 갖는다. 폴리아민은 양성자화된 형태일 것이며, 여기서 일반적으로 보다 염기성인 아민 기가 먼저 양성자화될 것이고, 여기서 3급 아민 기는 일반적으로 2급 아민 기보다 더 염기성이며, 2급 아민 기는 일반적으로 1급 아민 기보다 더 염기성이다.
본 개시내용의 염의 조성은 염을 제조하는데 사용된 특정한 구성요소 및 염을 제조하는데 사용된 구성요소의 상대량에 크게 좌우될 것이다. 일반적으로, 염을 제조할 때, 폴리아민 구성요소는 중성 유리 염기 형태로서 또는 반대이온 및 보다 구체적으로 음이온을 포함하는 하전된 염 형태로서 제공될 수 있다. 마찬가지로, 카르복실레이트 구성요소도 중성 유리 카르복실산 형태로서 또는 반대이온 및 보다 구체적으로 양이온을 포함하는 하전된 염 형태로서 제공될 수 있다. 폴리아민의 하전된 염 형태는 폴리아민의 산 부가염이라 지칭될 수 있으며, 반면 소수성 카르복실레이트의 하전된 염 형태는 카르복실산의 염기 부가염이라 지칭될 수 있다. 이들 염은 본원에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 치료상 허용되는 염은 본원에 개시된 바와 같은, 양이온성 (양성자화된) 형태의 폴리아민 제약 작용제 및 음이온성 (탈양성자화된) 형태의 제약상 허용되는 소수성 카르복실산 종을 포함한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 유기 양이온성 종과 유기 음이온성 종 사이에 형성된 염을 제공한다. 양이온성 종은 양성자화된 형태의 적어도 1개의 아민 기를 갖는 제약 작용제를 지칭하는, 양성자화된 폴리아민 제약 작용제이다. 음이온성 종은 폴리아민 제약 작용제에 그의 산 양성자를 전달함으로써 양성자화된 제약 작용제 및 탈양성자화된 카르복실산을 제공하는 카르복실산을 지칭하는, 탈양성자화된 카르복실산이다. 염은 임의로 치료 방법에서 환자에게 투여하기에 적합한 고체 투여 형태일 수 있다. 임의로, 음이온성 소수성 카르복실레이트는 C8-C18 지방산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태이고; 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 치료상 유효한 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민은 펩티드 또는 단백질을 포함하지 않고/거나; 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 물 중에서 독립적으로 양성자화가능한 2 내지 4개의 아민 기를 가지고, 이들 양성자화가능한 아민 기 중 적어도 1개는 양성자화되어 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제를 제공한다. 염은 하기 중 하나 이상에 의해 추가로 기재될 수 있다: 염은 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 1몰 각각에 대해 2몰의 음이온성 소수성 카르복실레이트를 가지고; 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 화학식 (1)의 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 음이온성 소수성 카르복실레이트는 C8-C14 지방산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태이고,
Figure pct00011
여기서, a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; 각각의 X는 독립적으로 탄소 (C) 또는 황 (S) 원자이고; R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (i) 직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시; (ii) C1-8 지환족; (iii) 단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족; (iv) 지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족; (v) 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭; (vi) 단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족; (vii) C1-10 알킬; (viii) 아릴 술포닐; 또는 (ix) 시아노의 군으로부터 선택되거나; 또는 (x) R2X(O)n-은 H에 의해 대체되고; 여기서 *는 키랄 탄소 위치를 나타내고; 여기서 X가 C이면 n은 1이고; X가 S이면 n은 2이고; X가 C이면 XO 기는 CH2가 될 수 있어 n은 0임; 임의로, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 화학식 AMXT 1501의 폴리아민의 2-양성자화된 형태이며, 음이온성 소수성 카르복실레이트는 탈양성자화된 카프르산이고, 염은 하기 화학식을 갖는 양성자화된 AMXT 1501 1몰 각각에 대해 2몰의 탈양성자화된 카프르산을 가지고;
Figure pct00012
염은 임의의 다른 고체 또는 액체 화학물질을 5 wt% 초과로 갖는 혼합물이 아니고; 염은 제약 조성물의 형태이고; 염은 고체 투여량 투여를 위한 제약 조성물의 형태이다.
본 개시내용의 염을 제조하는 편리한 방법에서, 폴리아민 및 지방산 또는 다른 소수성 카르복실산의 조합은 임의의 추가의 음이온 또는 양이온을 포함하지 않는다. 이러한 조합은 폴리아민의 유리 염기 형태를 지방산 또는 HCA의 유리 산 형태와 조합함으로써 제조될 수 있다. 조합은 염의 형태일 것이며, 여기서 염은 양성자화된 폴리아민과 탈양성자화된 지방산 (또는 탈양성자화된 HCA) 사이에 형성된다. 따라서, 본 개시내용의 염을 제조하는 편리한 방법은 양성자 전달 조건 하의 용매 중에서 비하전된 폴리아민 제약을 비하전된 소수성 카르복실산과 조합하여 양으로 하전된 폴리아민 제약, 즉 양이온성 폴리아민 제약 및 음으로 하전된 소수성 카르복실레이트, 즉 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염을 형성하고, 염을 용매로부터 분리하는 것이다.
예를 들어, 본 개시내용의 염을 제조하는 편리한 방법은 카르복실산 및 폴리아민을 수반하는 양성자 전달을 가능하게 하는 용매 중에서 폴리아민의 유리 염기 형태를 소수성 카르복실산의 유리 산 형태와 조합하는 것을 수반한다. 따라서, 본 개시내용은 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 용매를 조합하여 용액을 제공하는 단계; 및 그 후에 용액으로부터 고체 잔류물을 단리하며, 여기서 잔류물은 폴리아민과 소수성 카르복실산 사이에 형성된 염을 포함하는 것인 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의로, 방법은 하기 중 임의의 하나 이상 (예를 들어, 임의의 2개, 임의의 3개, 임의의 4개)에 의해 추가로 특징화될 수 있다.
폴리아민은 본원에서 확인된 바와 같은 제약 활성 폴리아민이다. 예를 들어, 화학식 (I)-(IV), 1426, 1501, 1505, 1569, 2030의 폴리아민, DENSpm, DEHSpm, 스쿠알라민, 데옥시스페르구알린, F14512, 모조빌, 트리엔틴, 겐타미신, 폴리믹신 B, MGBG 및 스페르미딘 중 임의의 것이 방법에 사용될 수 있다. 소수성 카르복실산은 본원에서 확인된 임의의 소수성 카르복실산이다. 예를 들어, 소수성 카르복실산은 10g/물의 L 미만의 수용해도를 가질 수 있거나, R이 6-20개의 탄소 원자, 또는 8-16개의 탄소 원자, 또는 10-14개의 탄소 원자를 갖는 것인 화학식 R-COOH를 가질 수 있거나, 또는 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 및 헥사데칸산으로부터 선택된 지방산일 수 있다. 소수성 카르복실산은 소수성 카르복실산들의 혼합물일 수 있다. 고순도 PPA-HCA 염을 제조하기 위해, 각각의 폴리아민 및 소수성 카르복실산은 고순도를 가질 수 있으며, 예를 들어 구성요소 중 하나 또는 둘 다가, 예를 들어, 중량 기준으로 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 적어도 99.5% 순수할 수 있다. 폴리아민 및 소수성 카르복실산 중 하나 또는 둘 다는 GMP에 의해 제조된, 제약 등급일 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리아민은 AMXT 1501이고 소수성 카르복실산은 카프르산이다.
폴리아민 및 소수성 카르복실산은 목적하는 염 화학량론을 제공하기 위한 상대량으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 1:1 몰 화학량론의 PPA:HCA 염을 목적하는 경우이면, 동일하거나 또는 거의 동일한 몰량의 폴리아민 및 소수성 카르복실산이 용매와 조합된다. 따라서, 한 실시양태에서, 약 1.0몰, 예를 들어 0.9-1.1몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합된다. 1:2 몰 화학량론의 PPA:HCA 염을 목적하는 경우이면, 정확하게 또는 약 2.0몰, 예를 들어 1.8-2.2몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합된다. 1:3 몰 화학량론의 PPA:HCA 염을 목적하는 경우이면, 정확하게 또는 약 3.0몰, 예를 들어 2.7-3.3몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합된다. 1:4 몰 화학량론의 PPA:HCA 염을 목적하는 경우이면, 정확하게 또는 약 4.0몰, 예를 들어 3.6-4.4몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합된다. 한 실시양태에서, 1몰의 폴리아민 AMXT 1501이 2몰의 소수성 카르복실산 카프르산과 조합된다. 분명하게 하기 위해, 예를 들어 1.8-2.2몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합된다고 언급되는 경우에, 이는 약 1.8몰 미만 또는 약 2.2몰 초과의 소수성 카르복실산을 각각의 1.0몰의 폴리아민과 조합하는 것을 제외한다.
용매는 소수성 카르복실산과 폴리아민 사이의 양성자 전달을 용이하게 하여야 한다. 예를 들어, 용매는 순수한 극성 양성자성 용매일 수 있거나 또는 극성 양성자성 용매를 포함하는 용매들의 혼합물일 수 있다. 적합한 극성 양성자성 용매는 물, 예를 들어 탈이온수 및 증류수로부터 선택된 물이다. 또 다른 적합한 극성 양성자성 용매는 저급-쇄 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올이다. 한 실시양태에서, 1몰의 폴리아민 AMXT 1501이 물 및 메탄올로부터 선택된 용매 중에서 2몰의 소수성 카르복실산 카프르산과 조합된다.
구성요소는 용액을 형성하기 위해 임의의 순서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 폴리아민 및 소수성 카르복실산은 용매에 첨가되어 용액을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리아민이 용매에 용해된 다음, 소수성 카르복실산이 용매 및 폴리아민의 용액에 서서히 첨가된다. 방법은 회분식 또는 연속식 모드로 수행될 수 있다. 회분식 모드에서, 용기는 용매, 폴리아민 및 소수성 카르복실산의 전체 충전량을 수용하고, 염이 용기에서 형성된다. 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 용매는 조합되어 투명한 용액을 제공할 수 있으며, 다시 말해서 용액에 불용성 물질이 존재하지 않는다. 전형적으로, 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 용매는 10-30℃ 범위 내의 온도에서 조합되지만, 다른 온도가 사용될 수도 있다. 연속식 모드에서, 기재된 PPA:HCA 염 형태의 제조 및 단리를 위해 연속 유동 기술이 사용될 수 있다. 이용가능한 유동 장치의 사용은 PPA:HCA 염의 불용성 또는 가용성 형태의 연속 제조를 가능하게 하며, 여기서 적합한 용매 예컨대 메탄올 중의 폴리아민 유리 염기의 용액은 유동 셀 장치에서 염이 가용성이 아닌 공-용매, 예컨대 아세토니트릴과 혼합된다.
염이 형성된 후에, 용매는 염으로부터 분리되어, 염이거나 또는 염을 포함하는 잔류물을 제공한다. 용매가 그다지 휘발성이지 않은 경우이면, 용매는 용액으로부터 잔류물을 단리하기 위해 증발 또는 증류와 같은 공정에 의해 용액으로부터 제거될 수 있다. 또 다른 옵션으로서, 공-용매 (예를 들어 아세토니트릴)가 용액에 첨가될 수 있으며, 그 결과 침전물이 용액으로부터 나오고, 생성된 용액을 상청액이라 지칭한다. 공-용매는 또한 비-용매라고도 지칭될 수 있는데, 그 이유는 염이 비-용매 중에서 가용성이 아니기 때문이다. 또한 잔류물이라고도 지칭되는, 침전물이 용액으로부터 잔류물을 단리하기 위해, 예를 들어 경사분리에 의해 잔류물로부터 분리될 수 있다. 또 다른 옵션으로서, 용액은 염이 용매 중에서 더 이상 가용성이지 않은 온도로 냉각되어 침전물 형태의 잔류물을 형성할 수 있다. 공-용매가 침전물을 형성하기 위해 사용된 경우와 마찬가지로, 상청액은 용액으로부터 잔류물을 단리하기 위해 잔류물로부터 분리될 수 있다.
한 실시양태에서, 잔류물은 중량 기준으로 적어도 50%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 염을 포함한다. 다시 말해서, 잔류물의 중량의 적어도 50%가 PPA:HCA 염이거나, 또는 잔류물의 중량의 적어도 95%가 PPA:HCA 염이거나, 또는 잔류물의 중량의 적어도 99%가 PPA:HCA 염이다. 예를 들어, 이러한 수율을 달성하기 위해, 대부분의 또는 모든 용매는 잔류물로부터 제거되어 용매를 본질적으로 함유하지 않도록 한다. 또한, 한 실시양태에서, 잔류물은 단지 PPA:HCA만을 함유하며, 다른 물질을 함유하지 않거나 또는 단지 미량 (예를 들어, 1 wt% 미만, 또는 2 wt% 미만, 또는 3 wt% 미만)의 다른 물질 예컨대 잔류 폴리아민 또는 잔류 소수성 카르복실산을 함유한다. 그러나, 다른 물질, 예를 들어 보존제 또는 항미생물제가 용매와 조합될 수 있으므로, 잔류물이 전적으로 PPA:HCA로 구성되지는 않는다. 한 실시양태에서, 잔류물은 무기 종 예컨대 클로라이드 또는 포스페이트를 거의 또는 전혀 함유하지 않는다 (예를 들어, 1 wt% 미만, 또는 2 wt% 미만, 또는 3 wt% 미만). 한 실시양태에서, 잔류물은 폴리아민, 소수성 카르복실산 및 그 사이에 형성된 염으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다.
잔류물이 형성되면, 잔류물 또는 그의 일부는 본원에 기재된 바와 같은 추가의 구성요소와 조합되어, 예를 들어 섭취에 의해 대상체에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 형성할 수 있다. 이들 추가의 구성요소는 희석제, 예를 들어 락토스 및 미세결정질 셀룰로스, 붕해제, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스 소듐, 결합제, 예를 들어 PVP 및 HPMC, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 및 활택제, 예를 들어 콜로이드성 SiO2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 잔류물 또는 그의 일부로부터, 환제, 정제, 캡슐, 로젠지, 캐플릿 및 파스틸로부터 선택된 고체 투여 형태를 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PPA-HCA 염은 제약 작용제의 제조에 사용되도록 하는 멸균 형태일 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 폴리아민의 하전된 형태 및/또는 소수성 카르복실산의 하전된 형태는 본 개시내용의 PPA:HCA를 제조하기 위한 반응물로서 활용될 수 있다.
폴리아민의 산 부가염은 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에 폴리아민을 적합한 무기 또는 유기 산과 접촉하도록 함으로써 형성될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들어, 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 적합한 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 산 부가염은 또한 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 적합한 유기 산은 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
카르복실산의 염기 부가염은 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에 카르복실산을 적합한 무기 또는 유기 염기와 접촉하도록 함으로써 형성될 수 있다. 적합한 염기 부가염을 형성하는 적합한 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 중 임의의 것의 히드록시드 형태를 포함한다. 적합한 염기 부가염을 형성하는 적합한 유기 염기는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린, 알킬암모니아 및 암모니아를 포함한다.
본 개시내용의 염을 제조하는 편리한 방법에서, 폴리아민은 그의 유리 염기 형태로서 제공되며, 반면 카르복실산은 그의 양성자화된 산 형태로서 제공되고, 이들 구성요소는 함께 혼합된다. 이러한 경우에, 구성요소의 화학량론에 따라, 폴리아민 및 카르복실산의 조합은 4가지 종을 생성할 수 있다: 폴리아민, 카르복실산, 양이온 및 음이온. 양이온은, 예를 들어, 양성자, 암모늄, 나트륨 및 칼슘으로부터 선택될 수 있다. 음이온은, 예를 들어, 히드록시드, 카르복실레이트 및 할라이드 예컨대 플루오라이드, 클로라이드 및 아이오다이드로부터 선택될 수 있다. 혼합이 물의 존재를 전형적으로 요구하는, PPA:HCA 염 형성을 가능하게 하는 조건 하에 수행된다는 것을 가정하면, 혼합 시, 양이온 및 음이온은 염을 형성할 것이고, 폴리아민 및 카르복실산은 본 개시내용의 염을 형성할 것이다.
폴리아민 (하전된 또는 비하전된 형태) 및 카르복실산 (하전된 또는 비하전된 형태)의 조합은 두 구성요소의 몰비의 관점에서 특징화될 수 있다. 하기 논의에서, 폴리아민이라는 용어는 하전된 및 비하전된 폴리아민 둘 다를 지칭하고, 카르복실산이라는 용어는 하전된 및 비하전된 카르복실산 둘 다를 지칭한다. 조성물에 존재하는 폴리아민 및 카르복실산의 상대량은 달라질 수 있다. 부분적으로, 상대량은 폴리아민에 존재하는 아민 기의 개수를 반영할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 한 실시양태에서 폴리아민은 2개의 아민 기를 가지며, 반면 또 다른 실시양태에서 폴리아민은 3개의 아민기를 가지고, 또 다른 실시양태에서 폴리아민은 4개의 아민 기를 가지며, 반면 또 다른 실시양태에서 폴리아민은 5개의 아민 기를 가지고, 추가 실시양태에서 폴리아민은 6개 이상의 아민 기를 가지며, 여기서 아민 기는 각각의 경우에 독립적으로 선택된, 1급, 2급 및 3급 아민으로부터 선택된다. 아민 기는 양성자와 결합하여 하전된 암모늄 종을 형성할 수 있는 아민 기를 지칭하는, 소위 양성자화가능한 아민 기이다. 카르보닐 기에 인접한 NH 기, 즉 아미드 기는 아미드 기의 양성자화된 형태가 불안정하기 때문에 양성자화가능한 아민 기가 아니다. 통상의 유기 화학자는 공지된 기술을 사용하여, 어느 아민 기가 희석 용액 중에서 양성자 산으로 양성자화될 수 있는지를 인식하고/거나 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 1급, 2급 및 3급 아민 기는 전형적으로 양성자화가능하다.
한 실시양태에서, 폴리아민의 몰당 1 또는 약 1몰의 HCA와 회합되어 본 개시내용의 예시적인 염을 형성한다. 예시적인 염은 1몰의 PPA를 1몰의 HCA와 조합함으로써 편리하게 형성되어, 염은 PPA 대 HCA의 1:1 또는 약 1:1의 몰비를 갖는다. 그러나, 본 개시내용은 또한 1몰 초과 또는 1몰 미만의 HCA가 각각의 1몰의 PPA와 조합될 수 있다는 것을 제공한다. 이러한 상황에서, 어느 정도의 HCA가 PPA와 조합되는지에 따라, 임의로 PPA:(HCA)1로서 지정되는 생성된 1:1 PPA:HCA 염이 비양성자화된 PPA 또는 2-양성자화된 PPA와의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 조성물은 PPA 대 HCA의 1:1 몰비를 갖는 염을 포함할 수 있으며, 여기서 이러한 염은 비-양성자화된 폴리아민과 함께 존재한다. 추가로, 본 개시내용은 임의로 PPA:(HCA)2로서 나타내어지는 PPA 대 HCA의 1:2 몰비를 갖는 염을 제공하며, 여기서 이러한 염은 PPA 대 HCA의 1:1 몰비를 갖는 염과 함께 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리아민의 몰당 2 또는 약 2몰의 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 이러한 염은 PPA 대 HCA의 1:2 또는 약 1:2의 몰비를 갖는다. 추가로, 본 개시내용은 임의로 PPA:(HCA)3으로서 나타내어지는 PPA 대 HCA의 1:3 몰비를 갖는 염을 제공하며, 여기서 이러한 염은 임의로 PPA:(HCA)2로서 나타내어지는 PPA 대 HCA의 1:2 몰비를 갖는 염과 함께 존재하여 PPA:(HCA)3 / PPA:(HCA)2 혼합물을 제공한다.
폴리아민 및 카르복실산의 상대량은 당량의 관점에서 기재될 수 있으며, 여기서 5개의 아민 기를 갖는 1몰의 폴리아민은 5 당량의 아민을 가지고, 1개의 카르복실산 기를 갖는 1몰의 카르복실산은 1 당량의 카르복실산을 갖는다. 예를 들어, 폴리아민이 AMXT 1501인 경우에는, 4개의 아민 기가 분자에 존재한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 2몰의 AMXT 1501이 1몰의 카르복실산과 조합되어, 폴리아민 및 카르복실산은 8:1 당량 비로 조합된다 (8 당량의 아민 기 및 1 당량의 카르복실 기). 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 1몰의 AMXT 1501이 4몰의 카르복실산과 조합되어, 폴리아민 및 카르복실산은 1:1 당량 비로 조합된다. 추가의 예로서, 1몰의 AMXT 1501이 8몰의 카르복실산과 조합되어, 폴리아민 및 카르복실산은 1:2 당량 비로 조합된다 (8개의 카르복실 기당 4개의 아민 기가 존재하여, 1:2 당량 비를 제공함). 따라서, 예시로서, AMXT 1501:(카프르산)2 염, 즉 AMXT 1501의 디카프레이트 염은, 예를 들어, 약간의 AMXT 1501:(카프르산)1 염, 즉 AMXT 1501의 모노카프레이트 염 및/또는 약간의 AMXT 1501(카프르산)3 염, 즉 AMXT 1501의 트리카프레이트 염과의 혼합물로 존재할 수 있다. 마찬가지로, AMXT 1501:(카프르산)1 염은, 예를 들어, 약간의 AMXT 1501 및/또는 약간의 AMXT 1501(카프르산)2 염과의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 예시에서, AMXT 1501이 예시적인 폴리아민으로서 사용되지만, 본원에 개시된 바와 같은 다른 폴리아민이 이러한 예시의 AMXT 1501을 대신할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 폴리아민 제약 작용제, 소수성 카르복실산 및 용매를 조합하여 용액을 제공하는 단계; 및 용액으로부터 고체 잔류물을 단리하며, 여기서 고체 잔류물은 본 개시내용의 염을 포함하는 것인 단계를 포함한다. 임의로, 방법은 하기 특색 중 하나 이상에 의해 기재될 수 있다: 용매는 물, 메탄올 또는 그의 조합을 포함하고; 1.8-2.2몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민 제약 작용제와 조합되고; 고체 잔류물은 용액으로부터 침전에 의해 형성되고; 방법은 고체 잔류물 또는 그의 일부를 고체 투여 형태 제약으로 제제화하는 것을 추가로 포함한다.
하기는 본 개시내용의 PPA:HCA 염의 추가의 예시적 실시양태이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소의 염 형태인 AMXT 1501 디카프레이트의 조성물을 제공하며:
Figure pct00013
여기서 구성요소는 폴리아민 및 카프르산의 디카프레이트 염을 형성한다. AMXT 1501 디카프레이트는 또한 (AMXT 1501 2H+) (R-COO-)2라는 용어에 의해 나타내어질 수 있으며, 여기서 R은 C9, 예를 들어 n-노닐이다. 일반적으로, R-COOH는 물에 그다지 가용성이 아니며 수불용성인 것으로 기재될 수 있고, 여기서 예시적인 R 기는 약 9개의 탄소 (예를 들어, 카프르산) 내지 약 23개의 탄소 (예를 들어, 콜산)를 갖는다. 디카프레이트 염은 폴리아민에 제시된 바와 같이 존재하는 1급 및 2급 아민 기 중 임의의 2개를 양성자화된 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 둘 다 1급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 둘 다 2급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 1개의 1급 아민 기 및 1개의 2급 아민 기가 양성자화될 수 있다. 일반적으로, 보다 염기성인 아민 기가 먼저 양성자화될 것이며, 여기서 3급 아민 기는 일반적으로 2급 아민 기보다 더 염기성이고, 2급 아민 기는 일반적으로 1급 아민 기보다 더 염기성이다. 하나의 이러한 구조가 하기 제시된다:
Figure pct00014
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소의 염 형태인 AMXT 1569 디카프레이트의 조성물을 제공하며:
Figure pct00015
여기서 구성요소는 폴리아민 및 카프르산의 디카프레이트 염을 형성한다. 디카프레이트 염은 폴리아민에 제시된 바와 같이 존재하는 1급 및 2급 아민 기 중 임의의 2개를 양성자화된 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 둘 다 1급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 둘 다 2급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 1개의 1급 아민 기 및 1개의 2급 아민 기가 양성자화될 수 있다. 하나의 이러한 구조가 하기 제시된다:
Figure pct00016
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소의 염 형태인 AMXT 2030 디카프레이트의 조성물을 제공하며:
Figure pct00017
여기서 구성요소는 폴리아민 및 카프르산의 디카프레이트 염을 형성한다. 디카프레이트 염은 폴리아민에 제시된 바와 같이 존재하는 1급 및 2급 아민 기 중 임의의 2개를 양성자화된 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 둘 다 1급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 둘 다 2급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 1개의 1급 아민 기 및 1개의 2급 아민 기가 양성자화될 수 있다. 하나의 이러한 구조가 하기 제시된다:
Figure pct00018
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소의 염 형태인 AMXT 1426 디카프레이트의 조성물을 제공하며:
Figure pct00019
여기서 구성요소는 폴리아민 및 카프르산의 디카프레이트 염을 형성한다. 디카프레이트 염은 폴리아민에 제시된 바와 같이 존재하는 1급 및 2급 아민 기 중 임의의 2개를 양성자화된 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 둘 다 1급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 둘 다 2급 아민 기가 양성자화될 수 있거나, 또는 1개의 1급 아민 기 및 1개의 2급 아민 기가 양성자화될 수 있다. 하나의 이러한 구조가 하기 제시된다:
Figure pct00020
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AMXT 1505 폴리아민 및 2개의 카프르산의 염 형태인 AMXT 1505 디카프레이트의 조성물을 제공하며, 여기서 이러한 염은 하기 제시된다:
Figure pct00021
한 실시양태에서, PPA는 DENSpm으로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 DENSpm의 NH 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, DENSpm에 존재하는 4개의 NH 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, DENSpm의 NH 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, DENSpm에 존재하는 NH 기 중 3개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, DENSpm에 존재하는 NH 기 중 4개가 모두 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 DENSpm을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 스쿠알라민으로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 스쿠알라민의 NH 및 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 스쿠알라민에 존재하는 2개의 NH 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 스쿠알라민의 NH 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 스쿠알라민에 존재하는 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 스쿠알라민에 존재하는 NH 기 및 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 스쿠알라민에 존재하는 NH 기 및 NH2 기 둘 다가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 스쿠알라민을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 데옥시스페르구알린으로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 데옥시스페르구알린의 NH 및 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 데옥시스페르구알린에 존재하는 1개의 NH 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 데옥시스페르구알린의 1개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 데옥시스페르구알린에 존재하는 1개의 NH 기 및 1개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 데옥시스페르구알린을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 F14512로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 F14512의 NH 및 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, F14512에 존재하는 2개의 NH 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, F14512의 NH 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, F14512의 3개의 NH 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, F14512에 존재하는 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, F14512에 존재하는 NH 기 및 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, F14512에 존재하는 NH 기 및 NH2 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 F14512를 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 모조빌로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 모조빌의 NH 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 모조빌에 존재하는 NH 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 모조빌의 NH 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 모조빌의 3개의 NH 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 모조빌에 존재하는 4개의 NH 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 모조빌을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 트리엔틴으로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 트리엔틴의 NH 및 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 트리엔틴에 존재하는 2개의 NH 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 트리엔틴의 NH 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 트리엔틴에 존재하는 1개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 트리엔틴에 존재하는 NH2 기 둘 다가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 트리엔틴에 존재하는 NH 기 중 1개 및 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 트리엔틴에 존재하는 NH 기 중 2개 및 1개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 트리엔틴에 존재하는 NH 기 중 1개 및 2개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 트리엔틴을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다. 트리엔틴은 또한 TETA로 약기되는 트리에틸렌테트라민으로서 또는 트리엔으로서 공지되어 있다.
한 실시양태에서, PPA는 겐타미신으로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 겐타미신의 NH 및 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 겐타미신에 존재하는 NH 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 겐타미신의 NH 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 겐타미신에 존재하는 1개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 겐타미신에 존재하는 2개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 겐타미신에 존재하는 NH 기 중 1개 및 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 겐타미신에 존재하는 NH 기 중 2개 및 1개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 겐타미신에 존재하는 NH 기 중 1개 및 2개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 겐타미신을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 폴리믹신 B로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 폴리믹신 B의 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리믹신 B에 존재하는 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 폴리믹신 B의 NH2 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 폴리믹신 B에 존재하는 NH2 기 중 3개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 폴리믹신 B에 존재하는 4개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 폴리믹신 B를 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, PPA는 MGBG로서 공지된 폴리아민 또는 폴리구아니딘의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 MGBG의 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, MGBG에 존재하는 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, MGBG의 NH2 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, MGBG에 존재하는 NH2 기 중 3개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, MGBG에 존재하는 4개의 NH2 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 MGBG를 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 스페르미딘 디카프레이트의 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, PPA는 스페르미딘으로서 공지된 폴리아민의 양성자화된 형태이며, 여기서 폴리아민의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 스페르미딘의 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화되고 HCA와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 스페르미딘에 존재하는 NH2 기 중 1개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 스페르미딘의 NH2 기 중 2개가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 스페르미딘에 존재하는 2개의 NH2 기 및 1개의 NH 기가 양성자화되고 HCA와 회합되어 본 개시내용의 염을 형성한다. 본 개시내용의 이러한 염은 적어도 1종의 HCA와 회합된, 양성자화된 형태의 스페르미딘을 반드시 포함할 것이지만, 염은 또한 본원에 언급된 바와 같은 다른 종, 예를 들어 용매 분자 및/또는 비-HCA 음이온성 종과 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, PPA는 하기 제시된 화학식을 갖는 스페르미딘의 양성자화된 형태이며, 여기서 스페르미딘의 양성자화된 형태를 제공하기 위해 NH 또는 NH2 기 중 임의의 1개 이상이 양성자화될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소의 염 형태:
Figure pct00022
예를 들어, 하기 화학식의 염 형태인, 스페르미딘 디카프레이트를 제공한다:
Figure pct00023
상기는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는, 본 개시내용의 예시적인 PPA:HCA 염이다. 일반적으로, PPA:HCA 염은 적합한 용매 예컨대 물 중에서 산 (HCA 구성요소)의 염기 (PPA 구성요소)에 의한 중화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 PPA, HCA 및 PPA와 HCA 사이의 염 형성을 가능하게 하는 적합한 용매, 예를 들어 물, 메탄올 및 그의 혼합물을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 PPA, HCA 및 적합한 용매로 이루어진 조성물, 및 그로 본질적으로 이루어진 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은, 본 개시내용의 염이 그로부터 단리될 수 있는 용액 중에 본 발명의 염을 제공할 것이다.
제약 제제
본 개시내용의 염은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식물), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 염은, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로를 위해 적절한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 불활성 (즉, 생물학적 활성이 아님) 구성요소 예컨대 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는, 또한 투여 형태로서 공지된 적합한 투여 단위 제제로 제제화될 수 있다. 온혈 동물 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에도, 본 개시내용의 염은 인간에게 사용하기에 효과적이다.
본 개시내용의 염의 투여를 위한 제약 조성물은 투여 단위 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약학의 과학 분야는 치료될 환자에게 이익을 극대화하는 형태로의 제약 작용제의 전달에 초점을 맞춘다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 그의 카르복실산 염으로서의 폴리아민 약물의 제제는 생성된 염 조성물의 친지성을 증가시켜, 치료되는 동물의 위장관의 세포 구성요소에 의한 흡수를 용이하게 할 수 있다. 실제로, 포유동물 위장은 식이의 보다 친지성인 구성요소의 식이 흡수를 용이하게 하기 위해 담즙산 분비를 활용한다.
모든 방법은 활성 성분, 즉 본 개시내용의 염이 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 불활성 구성요소와 회합 또는 조합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 본 개시내용의 염이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요하다면, 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 본 개시내용의 활성 염은 질환의 과정 또는 상태에 목적하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 임의로 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 사용을 위해 의도된 고체 투여 형태이다. 많은 이유 때문에, 경구 조성물, 및 특히 고체 경구 투여 형태는 환자 및 치료 요법의 진행을 담당하는 의료 진료의 둘 다에게 유리하며 편리하다. 경구 조성물은 병원 또는 외래-환자 환경에서 의료 전문가에 의해 수행되어야 하므로, 개개인을 병원-기반 감염 및 질병에 노출시키는 IV 주사 또는 주입을 통한 투여의 합병증, 비용 및 불편을 회피한다. 특히, 암의 치료를 받는 환자는 면역손상 개체이며, 특히 병원-기반 감염 및 질병에 걸리기 쉬울 수 있다. 경구 제제, 예컨대 환제 또는 정제는 병원 환경 밖에서 복용될 수 있어, 대상체가 사용하기 용이하며 순응할 가능성을 증가시킨다. 이는 대상체가 IV 투여 및 병원 방문에 수반되는 감염 위험을 회피하도록 한다. 추가로, 경구 전달은 IV 볼루스 투여와 연관된 높은 농도 피크 및 급속한 클리어런스를 회피할 수 있다.
경구 고체 투여 형태의 예는 환제, 정제, 캡슐, 과립 및 마이크로구체를 포함하며, 이들 중 임의의 것은 제약 조성물을 위 환경에 의한 산-분해로부터 보호하거나 또는 흡수가 증진되는 장 구획으로의 전달을 극대화하기 위해 장용-코팅을 포함할 수 있다. 고체 투여 형태는 씹을 수 있거나 또는 삼킬 수 있거나, 또는 임의의 적합한 섭취가능한 형태를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 예를 들어 0.1 wt% 미만의 물, 또는 0.2 wt% 미만의 물, 또는 0.3 wt% 미만의 물, 또는 0.4 wt% 미만의 물, 또는 0.5 wt% 미만의 물, 또는 1 wt% 미만의 물, 또는 1.5 wt% 미만의 물, 또는 2 wt% 미만의 물을 함유한다.
고체 투여 형태는 제약 조성물의 제조를 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 1종 이상의 불활성 구성요소를 함유할 수 있으며, 여기서 예시적인 불활성 구성요소는 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제의 군으로부터 선택될 수 있다. 본 개시내용의 고체 투여 형태는 고체 투여 형태의 제조에 적합한 불활성 및 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와의 임의적인 혼합물로 본 개시내용의 염을 함유한다.
고체 투여 형태를 위한 부형제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 대상체에 대한 투여의 용이성, 개선된 투여 순응도, 약물 생체이용률의 일관성 및 제어, 증진된 생체이용률의 보조, 분해로부터의 보호를 포함한 개선된 API 안정성을 포함한 다양한 이익을 제공하고, 강건하고 재현가능한 물리적 생성물의 제조의 용이성에 기여하도록 선택된다. 부형제는 통상적으로 이들이 제제 중에서 하게 되는 역할에 따라, 다양한 기능성 범주로 세분된다. 고체 투여 형태의 경우에, 통상의 부형제 역할 및 이러한 역할을 이행하는 예시적인 물질은 희석제, 예를 들어 락토스 및 미세결정질 셀룰로스, 붕해제, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스 소듐, 결합제, 예를 들어 PVP 및 HPMC, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 및 활택제, 예를 들어 콜로이드성 SiO2이다. 정제 및 캡슐은 종종 희석제, 충전제 또는 벌킹제, 예를 들어 락토스를 함유한다. 폴리아민 약물 작용제를 제제화하는데 사용되는 부형제는 분해물로서 시프-염기 부가 생성물의 형성을 방지하기 위해 환원당 구성요소를 함유하는 것들은 회피하여야 한다.
부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 락토스; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석일 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 PPA:HCA 염을 함유하는, 본 개시내용의 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해, 예를 들어 장용 코팅으로 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 또한 본 개시내용의 생물학적 활성 염이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 염이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 형성될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 용도를 위한 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 본 개시내용의 생물학적 활성 염을 함유한다. 유성 현탁액은 적합한 오일에 활성 성분을 현탁화함으로써 제제화될 수 있다. 수중유 에멀젼이 또한 이용될 수 있다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 본 개시내용의 생물학적 활성 염을 제공한다.
본 개시내용의 염의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 본 개시내용의 염은 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 개시내용의 염은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 국소 사용을 위해서는, 본 개시내용의 염을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 이용될 수 있다. 본 개시내용의 염은 또한 흡입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 염은 또한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 경피 패치에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 및 방법은 본 개시내용의 제약 활성 염을 수용하는 대상체가 경험하거나 또는 잠재적으로 경험하는 병리학적 상태의 치료에 유익하게 적용되는 추가의 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
암의 치료, 예방, 제어, 호전 또는 위험 감소에서, 본 개시내용의 염은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있는, 일반적으로 약 0.01 내지 500 mg/환자 체중의 kg/일이 될 적절한 투여량 수준으로 투여될 것이다. 인간 용량 수준, 특히 암 화학요법을 위해 사용되는 수준은 대안적으로 mg/m2/일의 단위로 표현된다. 용량은 치료될 특정한 의학적 상태 및 환자의 상태를 다루는데 있어서의 담당 건강 관리 전문가의 경험 및 지식에 기초하여 그의 재량으로 보다 많거나 또는 보다 적을 수 있다. 임의로, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 또는 1일에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내의 투여량은, 예를 들어, 1일에 약 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 1 내지 50, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 본 개시내용의 염, 특히 약 1, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900 및 1000.0 밀리그램의 본 개시내용의 염을 함유하는 고체 형태, 예컨대 환제, 캡슐, 정제 등의 형태로 제공된다. 염은 담당 건강 관리 전문가의 재량으로 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 10 mg, 또는 20 mg, 또는 30 mg, 또는 40 mg, 또는 50 mg, 또는 60 mg, 또는 70 mg, 또는 80 mg, 또는 90 mg, 또는 100 mg, 또는 110 mg, 또는 120 mg, 또는 130 mg, 또는 140 mg, 또는 150 mg의 폴리아민의 양성자화된 형태 (PPA)를 함유하지만, 여기서 상기 PPA는 HCA와의 염으로서 고체 투여 형태에 존재할 것이다. 고체 투여 형태에 존재하는 PPA의 양은 또한 가능한 양의 범위의 관점에서 특징화될 수 있으며, 여기서 이러한 범위의 하한치 및 상한치는 바로 전에 기재된 양으로부터 선택되며, 즉 10 내지 150 mg, 또는 그 사이의 수치, 예를 들어 50 내지 100 mg이다. 정제 또는 환제는 전형적으로 적어도 50 mg의 총 중량을 가질 것이다.
한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 또는 48시간의 기간 동안 폴리아민 제약 작용제의 치료상 유효한 전신 혈장 수준을 제공한다. 추가 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 8시간의 기간 동안 폴리아민 제약 작용제의 치료상 유효한 전신 혈장 수준을 제공한다. 추가 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 14시간의 기간 동안 폴리아민 제약 작용제의 치료상 유효한 전신 혈장 수준을 제공한다. 추가 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 18시간의 기간 동안 폴리아민 제약 작용제의 치료상 유효한 전신 혈장 수준을 제공한다. 추가 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 24시간의 기간 동안 폴리아민 제약 작용제의 치료상 유효한 전신 혈장 수준을 제공한다.
한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 4시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 25, 50, 55, 60, 65, 75, 80, 85, 90 또는 95 퍼센트의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 75%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 4시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 75%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 6시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 75%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 10시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 75%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 6시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 50%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 12시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 50%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 18시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 50%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 18시간 동안 피크 혈장 농도의 적어도 25%의 폴리아민 제약 작용제의 혈장 수준을 제공한다. 추가 실시양태에서, 피크 혈장 농도는 치료상 유효한 농도이다. 추가 실시양태에서, 피크 혈장 농도의 상기 백분율은 주어진 시간 기간에 걸쳐 치료상 유효하다.
본 개시내용의 염이 권고되는 세포 증식성 질환 예컨대 암의 치료, 예방, 제어, 호전 또는 위험 감소에서, 본 개시내용의 염이 단일 1일 용량으로 또는 1일 2 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 주어지는, 동물 체중의 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 1일 투여량으로 투여될 때, 일반적으로 만족스러운 결과가 달성된다. 대부분의 거대 포유동물의 경우에, 총 1일 투여량은 약 1.0 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 이용되는 특정한 염의 활성, 그 염의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받는 대상체를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 임상적으로 사용되는 경구 및 다른 투여 경로를 용이하게 하며 환자 순응도를 개선시킨다.
상기 언급된 바와 같이, 제약 조성물은 정제, 캡슐 등으로서 제제화될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 0.1-50%의 PPA-HCA; 0.1-99.9%의 충전제; 0-10%의 붕해제; 0-5%의 윤활제; 및 0-5%의 활택제를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 제약 조성물은 0.1-50%의 PPA-HCA; 0.1-99.9%의 충전제; 0-10%의 붕해제; 0-5%의 윤활제; 및 0-5%의 활택제를 포함한다. 임의로, 제약 조성물은 정제 함량 또는 캡슐 충전물 함량의 2-50%를 구성하는, 10-300 mg의 폴리아민 제약 작용제 예컨대 AMXT 1501 디카프레이트, 0-10%의 붕해제, 0-5%의 윤활제, 0-5%의 활택제; 및 30-98%의 충전제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 목적하는 양의 PPA:HCA, 0.1-10%의 결합제, 0-5%의 계면활성제, 0-10%의 과립내 붕해제 및 0-10%의 과립외 붕해제를 포함한다. 결합제, 충전제, 계면활성제, 붕해제, 윤활제, 과립내 붕해제, 과립외 붕해제 및 활택제의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예가 본원에 개시되어 있고, 코폴리비돈, 히드록시프로필-셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 포비돈으로부터 선택된 결합제, 당, 전분, 셀룰로스 및 폴록사머로부터 선택된 충전제; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된 계면활성제, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 크로스포비돈으로부터 선택된 과립내 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 붕해제는 포비돈 및 크로스포비돈으로부터 선택되고; 윤활제는 스테아르산마그네슘이고; 활택제는 이산화규소이다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 경구로 투여될 때 적어도 12시간의 기간 동안 치료상 유효한 전신 혈장 AMXT 1501 수준을 산출하는, AMXT 1501 디카프레이트 염을 적어도 1종의 경구 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 경구 제약 조성물, 바람직하게는 고체 투여 형태를 제공한다. 임의로, 조성물은 하기 중 하나 이상에 의해 추가로 특징화될 수 있다: 조성물은 대상체에게 경구로 투여될 때 적어도 24시간의 기간 동안 치료상 유효한 전신 혈장 AMXT 1501 수준을 산출하고; AMXT 1501의 혈장 수준은 4시간 이상 동안 피크 혈장 농도의 적어도 75%이고; 조성물은 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%의 경구 생체이용률을 가지고; 조성물은 1일 1회 투여로 대상체에서 적어도 24시간의 기간 동안 AMXT 1501의 치료상 유효한 혈장 수준을 산출하고; 조성물은 적어도 12시간 또는 적어도 18시간의 반감기를 가지고; 조성물은 실질적으로 용량-제한 부작용, 예를 들어 위장 부작용 예컨대 오심, 구토, 설사, 복통, 구강 점막염, 구강 궤양화, 인두염, 구내염 및 위장 궤양화를 갖지 않고; 조성물은 염 형태의 AMXT 1501을 약 25 mg 내지 약 350 mg 포함하고; 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다. 이러한 예시적 실시양태에서, AMXT 1501이 예시적인 폴리아민 제약 작용제로서 사용되고, 카프르산이 예시적인 소수성 카르복실산으로서 사용된다.
요법에서의 PPA-HCA 염
제약 작용제의 무수한 전달 모드 중에서, 경구 경로는 환자 편의 및 순응도를 고려하면 단연코 가장 최적이며, 지속적이고 오래가는 관여를 요구하는 생화학적 표적에 유리하다. 인간 또는 동물인 환자의 혈류로부터 약물 작용제를 제거하는 자연적인 능력은 경구 경로를 통한 연속 흡수에 의해 균형을 이룬다. 다중 용량이 1일 동안 편리하게 투여될 수 있다. 환자는 그의 집 또는 직장에서 이들 약물을 복용할 수 있다. 이들 특정한 이유 때문에, 경구용으로 제제화된 약물 전달의 최적화는 여전히 제약 개발 과정의 목표이다.
히드로클로라이드 염 형태의 PPA의 전달은 그의 초기 동물 및 인간 시험을 위해 일반적으로 사용된 방법이다. 이들의 예는 상기 명세서에서 주어졌다. 여러 PPA가 그의 전달과 연관된 도전과제에도 불구하고, 임상적 사용이 승인된 바 있다. 본 개시내용은 의도된 또는 바람직한 치료 목적을 위한 폴리아민 제약 작용제를, 그의 의도된 또는 바람직한 의약적 목적을 달성하기 위한 용이하게 투여되며 효과적인 경구 조성물로 확인, 제조 및 사용하는 것을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 염의 PPA 구성요소는 치료를 필요로 하는 암의 치료에 효과적이도록 선택될 것이다. 암은, 예를 들어, 유방암, 전립선암, 결장암 또는 폐암일 수 있다. PPA의 적절한 선택에 의해 치료될 수 있는 다른 암은 신경모세포종, 췌장암, 방광암, 흑색종, 피부암, 비-호지킨 림프종, 신장암, 교모세포종을 포함한 두경부암, 백혈병 및 다른 혈액암, 난소암 및 갑상선암을 포함한다. 암은 고형 종양일 수 있다. 암은 종양유전자, 예를 들어 MYCN 및 RAS 유래된 종양에 대해 특이적인 PPA에 의해 치료될 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 AMXT 1501 디카프레이트 염, 즉 PPA가 AMXT 1501이고 HCA가 카프르산인 화학식 PPA:(HCA)2의 화합물의 투여에 의해 치료되며, 여기서 투여는 고체 경구 투여 형태에 의한 것일 수 있다.
일반적으로, 항암 치료 이외에도 폴리아민-기반 치료제에 의해 제공되는 무수한 치료 용도가 있다. 폴리아민-기반 작용제는 많은 다른 작용 중에서도, 항생제 활성, 항바이러스 작용, 항염증 작용, 항패혈증 활성, 항통증 능력, 항정신병 작용, 항노화 효과, 항심장이상 효과를 갖는 것으로 기재된 바 있다. 이들 폴리아민 활성 작용제의 경구 전달은 그의 목적하는 약리학적 작용으로부터 큰 이익을 얻으며, 이들 영양법으로 요법을 받는 환자에 대한 치료 이익을 개선시킬 것이다.
예시적 실시양태
본 명세서 전체에서 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태" 및 그의 변형어에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"가 본 명세서 전체에서 다양한 곳에 출현하는 것이 모두 반드시 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
하기는 본 개시내용의 예시적 실시양태를 제공한다.
1) 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염.
2) 실시양태 1 및 3-9 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 소수성 카르복실레이트가 C8-C18 지방산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태인 염.
3) 실시양태 1-2 및 4-9 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 소수성 카르복실레이트가 옥탄산, 데칸산, 도데칸산 및 테트라데칸산으로부터 선택된 지방산, 또는 데칸산, 도데칸산 및 테트라데칸산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태인 염.
4) 실시양태 1-3 및 5-9 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 소수성 카르복실레이트가 25℃ 및 pH 7의 물 중에서 결정 시 10 g/L 미만의 수용해도를 갖는 유기 카르복실산의 카르복실레이트 형태인 염.
5) 실시양태 1-4 및 6-9 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민이 물 중에서 독립적으로 양성자화가능한 2 내지 4개의 아민 기를 갖는 치료상 유효한 폴리아민의 양성자화된 형태이고, 이들 양성자화가능한 아민 기 중 적어도 1개가 양성자화되어 양이온성 양성자화된 폴리아민을 제공하는 것인 염.
6) 실시양태 1-5 및 7-9 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민이 물 중에서 독립적으로 양성자화가능한 2 내지 4개의 아민 기를 갖는 치료상 유효한 폴리아민의 양성자화된 형태이고, 이들 양성자화가능한 아민 기 중 적어도 2개가 양성자화되어 양이온성 양성자화된 폴리아민을 제공하는 것인 염.
7) 실시양태 1-6 및 9 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민 1몰당 1.5 내지 2.5몰의 음이온성 소수성 카르복실레이트를 포함하는 염.
8) 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민이 본원에 개시된 바와 같은 치료상 유효한 폴리아민, 예를 들어 화학식 (I)을 갖는 폴리아민의 양성자화된 형태인 염:
Figure pct00024
여기서
a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고;
d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고;
각각의 X는 독립적으로 탄소 (C) 또는 황 (S) 원자이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하기의 군으로부터 선택되거나;
직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시;
C1-8 지환족;
단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족;
지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족;
단일 또는 다중고리 헤테로시클릭;
단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족;
C1-10 알킬;
아릴 술포닐;
또는 시아노; 또는
R2X(O)n-은 H에 의해 대체되고;
여기서 *는 키랄 탄소 위치를 나타내고;
여기서 X가 C이면 n은 1이고; X가 S이면 n은 2이고; X가 C이면 XO 기는 CH2가 될 수 있어 n은 0이다.
9) 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민이 스페르미딘의 양성자화된 형태, 예를 들어 스페르미딘 디카프레이트인 염.
10) 양성자 전달 조건 하의 용매 중에서 비하전된 폴리아민 제약을 비하전된 소수성 카르복실산과 조합하여 하전된 폴리아민 제약 및 하전된 소수성 카르복실레이트의 염을 형성하고, 염을 용매로부터 분리하는 것을 포함하는, 염을 제조하는 방법.
11) 실시양태 10 및 12-15 중 어느 하나에 있어서, 용매가 메탄올을 포함하는 것인 방법.
12) 실시양태 10-11 및 13-15 중 어느 하나에 있어서, 약 2몰의 비하전된 카르복실산이 각각의 1몰의 비하전된 폴리아민 제약과 조합되는 것인 방법.
13) 실시양태 10-12 및 14-15 중 어느 하나에 있어서, 비하전된 카르복실산이 용매 및 비하전된 폴리아민 제약을 포함하는 용액에 첨가되는 것인 방법.
14) 실시양태 10-13 및 15 중 어느 하나에 있어서, 비하전된 카르복실산이 용매 및 비하전된 폴리아민 제약을 포함하는 용액에 첨가되고, 이에 의해 염이 침전물로서 형성되는 것인 방법.
15) 실시양태 10-14 중 어느 하나에 있어서, 약 25℃의 온도에서 수행되는 방법.
16) 대상체에게 경구 투여하기 위한 제약 조성물로서, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염을 포함하며 경구 투여에 적합한 조성물.
17) 실시양태 16 및 18-21 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 조성물.
18) 실시양태 16-17 및 19-21 중 어느 하나에 있어서, 캡슐, 정제 및 환제로부터 선택된 고체 형태의 조성물.
19) 실시양태 16-18 및 20-21 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅을 갖는 고체 형태의 조성물.
20) 실시양태 16-19 및 21 중 어느 하나에 있어서, 활택제, 붕해제 및 충전제 (또한 희석제로서 공지됨) 중 1종 이상을 추가로 포함하며, 여기서 전분은 임의로 이들 능력 중 하나 이상의 역할을 할 수 있는 것인 조성물.
21) 실시양태 16-20 중 어느 하나에 있어서, 셀룰로스를 추가로 포함하며, 여기서 예를 들어 셀룰로스는 조성물 중에서 충전제 및/또는 붕해제로서 기능할 수 있는 것인 조성물.
22) 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염의 제약 유효량을 포함하는 경구 투여 형태.
23) 실시양태 22 및 24-26 중 어느 하나에 있어서, 1.0 내지 500 밀리그램의 염을 포함하는 투여 형태.
24) 실시양태 22-23 및 25-26 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 투여 형태.
25) 실시양태 22-24 및 26 중 어느 하나에 있어서, 고체 부형제를 추가로 포함하는 투여 형태.
26) 실시양태 22-25 중 어느 하나에 있어서, 50 mg 내지 1,000 mg의 중량을 갖는 투여 형태.
27) 복수의 불활성 성분을 포함하는, 경구 투여를 위한 제약 제제를 제조하는 방법으로서, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염을 복수의 불활성 성분 중 적어도 1종과 조합하여 전구체 조성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
28) 실시양태 27 및 29-30 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태의 형성을 위한 적합한 양을 제공하기 위해 1.0 내지 1,000 mg의 양의 전구체 조성물을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
29) 실시양태 27-28 및 30 중 어느 하나에 있어서, 전구체 조성물로부터 적합한 양을 단리하고, 적합한 양을 압착시켜 압축된 고체 투여 형태를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
30) 실시양태 27-29 중 어느 하나에 있어서, 전구체 조성물로부터 적합한 양을 단리하고, 적합한 양을 압착시켜 압축된 고체 투여 형태를 형성하고, 압축된 고체 투여 형태 상에 장용 코팅을 배치하는 것을 추가로 포함하는 방법.
31) 치료를 필요로 하는 대상체에게 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 및 음이온성 소수성 카르복실레이트의 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
32) 실시양태 31 및 33-34 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 고체 투여 형태로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
33) 실시양태 31-32 및 34 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 암에 대해 치료 중인 방법.
34) 실시양태 31-33 중 어느 하나에 있어서, 염이 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO)의 투여와 함께 환자에게 투여되는 것인 방법.
35) 예를 들어 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소로부터 형성된 염인 AMXT 1501 디카프레이트:
Figure pct00025
36) 예를 들어 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소로부터 형성된 염인 AMXT 1569 디카프레이트:
Figure pct00026
37) 예를 들어 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소로부터 형성된 염인 AMXT 2030 디카프레이트:
Figure pct00027
38) 예를 들어 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소로부터 형성된 염인 AMXT 1426 디카프레이트:
Figure pct00028
39) 예를 들어 하기 제시된 분자식 및 구조를 갖는 구성요소로부터 형성된 염인 스페르미딘 디카프레이트:
Figure pct00029
40) 양성자 전달 조건 하의 용매 예컨대 메탄올 중에서 비하전된 폴리아민 제약을 비하전된 소수성 카르복실산과 조합하여 하전된 폴리아민 제약 및 하전된 소수성 카르복실레이트의 염의 용액을 형성하는 것을 포함하고, 비-용매 예컨대 아세토니트릴을 용액에 첨가하고 염을 포함하는 침전물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 염을 제조하는 방법.
일부 구체적 실시양태로서, 본 개시내용은 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 소수성 카르복실산의 음이온성 형태의 염을 제공하며, 여기서 음이온성 소수성 카르복실산은 옥탄산, 데칸산, 도데칸산 및 테트라데칸산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태이고; 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 펩티드 및 단백질을 제외한 치료상 유효한 폴리아민의 양성자화된 형태이고; 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 2 내지 4개의 아민 기를 가지며 이들 양성자화가능한 아민 기 중 적어도 1개는 양성자화되어 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제를 제공한다. 임의로, 염은 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 1몰 각각에 대해 2몰의 음이온성 소수성 카르복실레이트를 가지며, 예를 들어 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 화학식 (I)의 폴리아민의 양성자화된 형태이고, 음이온성 소수성 카르복실레이트는 데칸산 및 도데칸산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태이다. 임의로, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 화학식 AMXT 1501의 폴리아민의 2-양성자화된 형태이며, 음이온성 소수성 카르복실레이트는 탈양성자화된 카프르산이고, 염은 양성자화된 AMXT 1501 1몰 각각에 대해 2몰의 탈양성자화된 카프르산을 갖는다. 예를 들어, 염은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00030
또한 임의로, 염은 임의의 다른 고체 또는 액체 화학물질을 5 wt% 초과로 갖는 혼합물이 아니다. 추가로, 본 개시내용은 이러한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은, 예를 들어, 고체 경구 투여 형태일 수 있다. 본 개시내용은 또한 폴리아민 제약 작용제, 소수성 카르복실산 및 용매를 조합하여 용액을 제공하는 단계; 및 용액으로부터 고체 잔류물을 단리하며, 여기서 고체 잔류물은 관심 염을 포함하는 것인 단계를 포함하는, 이러한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 적합한 용매는 물, 메탄올 또는 그의 조합을 포함한다. 임의로, 약 1.8-2.2몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민 제약 작용제와 조합되어 관심 염을 제공한다. 고체 잔류물은 용액으로부터 침전에 의해 형성될 수 있다. 방법은 또한 고체 잔류물 또는 그의 일부를 고체 투여 형태 제약으로 제제화하는 것을 포함할 수 있다. 추가로, 본 개시내용은 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 이러한 염을 투여하는 것을 포함하는, 의학적 상태, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 임의로 치료 유효량의 염은 고체 투여 형태로서 대상체에게 투여된다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)-(IV), 1426, 1501, 1505, 1569, 2030의 폴리아민, DENSpm, 스쿠알라민, 데옥시스페르구알린, F14512, 모조빌, 트리엔틴, 겐타미신, 폴리믹신 B, MGBG 및 스페르미딘 중 1종 이상, 예를 들어 임의의 2종, 3종, 4종, 5종 등이 양성자화된 형태에서 본 개시내용의 양성자화된 폴리아민 제약 작용제일 수 있는 예시적인 폴리아민이다. 따라서, 본 개시내용은 이들 폴리아민 중 임의의 1종 이상이 상기 열거된 실시양태에서의 폴리아민일 수 있다는 것을 제공한다. 복수의 아민 기 및 적합한 생물학적 활성을 갖는 다른 분자가 또한 본 개시내용의 PPA를 제공하는데 사용될 수 있다.
따라서, 별개의 예시적 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물:(HCA)1; 화학식 (I)의 화합물:(HCA)2; 화학식 (I)의 화합물:(HCA)3; 화학식 (II)의 화합물:(HCA)1; 화학식 (II)의 화합물:(HCA)2; 화학식 (II)의 화합물:(HCA)3; 화학식 (III)의 화합물:(HCA)1; 화학식 (III)의 화합물:(HCA)2; 화학식 (III)의 화합물:(HCA)3; 화학식 (IV)의 화합물:(HCA)1; 화학식 (IV)의 화합물:(HCA)2; 화학식 (IV)의 화합물:(HCA)3; AMXT 1426:(HCA)1; AMXT 1426:(HCA)2; AMXT 1426:(HCA)3; AMXT 1501:(HCA)1; AMXT 1501:(HCA)2; AMXT 1501:(HCA)3; AMXT 1505:(HCA)1; AMXT 1505:(HCA)2; AMXT 1505:(HCA)3; AMXT 1569:(HCA)1; AMXT 1569:(HCA)2; AMXT 1569:(HCA)3; AMXT 2030:(HCA)1; AMXT 2030:(HCA)2; AMXT 2030:(HCA)3; DENSpm:(HCA)1; DENSpm:(HCA)2; DENSpm:(HCA)3; 스쿠알라민:(HCA)1; 스쿠알라민:(HCA)2; 스쿠알라민:(HCA)3; 데옥시스페르구알린:(HCA)1; 데옥시스페르구알린:(HCA)2; 데옥시스페르구알린:(HCA)3; F14512:(HCA)1; F14512:(HCA)2; F14512:(HCA)3; 모조빌:(HCA)1; 모조빌:(HCA)2; 모조빌:(HCA)3; 트리엔틴:(HCA)1; 트리엔틴:(HCA)2; 트리엔틴:(HCA)3; 겐타미신:(HCA)1; 겐타미신:(HCA)2; 겐타미신:(HCA)3; 폴리믹신 B:(HCA)1; 폴리믹신 B:(HCA)2; 폴리믹신 B:(HCA)3; 스페르민:(HCA)1; 스페르민:(HCA)2; 스페르민:(HCA)3; 스페르미딘:(HCA)1; 스페르미딘:(HCA)2; 스페르미딘:(HCA)3; MGBG:(HCA)1; MGBG:(HCA)2; 및 MGBG:(HCA)3을 제공한다. 각각의 이들 실시양태에서, HCA는 본원에 기재된 바와 같은 소수성 카르복실산, 예를 들어 C10-14 지방산 예컨대 카프르산일 수 있다.
본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 추가로, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미로 주어질 것이라는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는, 내용 및 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시대상, 즉 하나 이상을 포함한다. 또한, 연결어 "및" 및 "또는"은, 경우에 따라 내용 및 문맥이 명백히 포괄성 또는 배타성을 지시하지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 가장 넓은 의미로 일반적으로 이용된다는 것을 유의하여야 한다. 따라서, 대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 어느 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, "및/또는"으로서 본원에 열거될 때 "및" 및 "또는"의 구성은 연관된 항목 또는 아이디어를 모두 포함하는 실시양태 및 연관된 항목 또는 아이디어를 모두 포함하지는 않는 하나 이상의 다른 대안적 실시양태를 포괄하도록 의도된다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 이어지는 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다" 및 그의 동의어 및 그의 변이형 예컨대 "가지다" 및 "포함하다", 뿐만 아니라 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 그의 변형어는 개방적이며 포괄적인 의미로, 예를 들어 "포함하나, 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다. 용어 "본질적으로 이루어지는"은 청구항의 범주를 명시된 물질 또는 단계로, 또는 청구된 발명의 기본적이며 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다.
단순하게 하기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 환자, 임상의 또는 또 다른 인간은 일부 경우에 남성 성별의 맥락에서 기재될 수 있다. 의료 진료의는 임의의 성별을 가질 수 있는 것으로 이해되며, 본원에 사용된 용어 "그", "그의", "그 자신" 등은 모든 공지된 성별 정의를 넓게 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본 문헌 내에 사용된 임의의 표제는 단지 독자의 검토를 돕기 위해 활용되는 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명 또는 청구범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 본원에 제공된 표제 및 본 개시내용의 요약서는 단지 편의를 위한 것이며 실시양태의 범주 또는 의미를 해석하지 않는다.
상기 상세한 설명에서, 특정의 구체적인 세부사항이 다양한 개시된 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위해 제시되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 실시양태가 하나 이상의 이들 구체적인 세부사항 없이 또는 다른 방법, 구성요소, 물질 등을 이용하여 실시될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 대상 및 이러한 대상을 제조하는 방법을 추가로 설명하며 예시한다. 본 발명의 범주는 어떠한 방식으로도 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 이들 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 실시예에서 활용되거나 또는 언급된 출발 물질 및 다양한 반응물은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나, 또는 상업적으로 입수가능한 유기 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다.
실시예
실시예 1
AMXT 1501의 유리 염기 형태의 제조
2L 둥근 바닥 플라스크에 724.2 g의 앰버리스트(Amberlyst)™ A25 히드록시드 음이온-교환 수지 (다우 케미칼(Dow Chemical), 미국 미시간주 미들랜드 소재) 및 1 리터의 메탄올을 충전하였다. 혼합물을 약 10분 동안 주위 온도에서 자기 교반 막대로 교반한 다음, 수지를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하였다. 세정된 수지를 사용할 준비가 될 때까지 비커에 옮겨두었다. 깨끗한 2L 둥근 바닥 플라스크에 57.9 g (81.0 mmol)의 AMXT 1501의 히드로클로라이드 염 (아미넥스 테라퓨틱스, 인크.(Aminex Therapeutics, Inc.), 미국 워싱턴주 커크랜드 소재) 및 2 리터의 메탄올을 충전하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 주위 온도에서 자기 교반 막대로 교반하여 혼탁한 용액을 생성하였다. 혼탁한 용액을 5L 용기로 옮기고, 세척된 앰버리스트™ A25 수지를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하며, 그 시간 동안 용액은 유백색이 되었고, 이어서 투명해졌다. 추가의 10-20분의 교반 후에, 혼합물을 여과하여 수지를 수집하였다. 수지를 총 약 1 리터의 메탄올로 수회 세척하였다. 여과물 및 세척액을 조합하여 약 3.1 리터의 용액을 제공하였다. 용액을 감압 하에 회전-증발기에 배치하고, 용매를 약 30℃에서 제거하여 백색 고체를 남겼다. 완전 동적 진공 하에 추가로 건조시키고 용기로부터 긁어내어, AMXT 1501의 유리 염기 형태로서 42.18g (91.5% 수율)의 건조 백색 고체를 제공하였다.
실시예 2
AMXT 1501 디카프레이트 염의 제조
250 ml 플라스크에 실시예 1에서 제조된 10 g (17.6 mmol)의 AMXT 1501 유리 염기, 6.0 g (34.8 mmol, 2.0 eq.)의 카프르산 (알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)) 및 100 ml의 메탄올을 충전하였다. 혼합물을 균질 용액이 형성될 때까지 약 5분 동안 주위 온도에서 자기 회전 막대로 교반하였다. 용액을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중지하고, 용매를 30℃에서 감압 하에 증발시켜 회백색 고체 잔류물을 제공하였다. 이 잔류물을 주위 온도에서 12-15시간 동안 완전 동적 진공 하에 건조시킨 다음, 반응 플라스크로부터 긁어내어 약 97% 수율의 표제 염을 제공하였다.
표제 염을 원소 분석에 의해 특징화하고, ½몰의 물 (H2O)을 포함한 이론치를 매칭하였다. C52H110N6O7 + ½ H2O에 대해 계산된 원소 분석 = C, 67.49; H, 11.91; N, 9.08; O, 11.52. 실측치 C, 67.65; H, 11.85; N, 8.75; O, 11.58. 칼 피셔 물 적정은 1.3% H2O가 표제 염과 회합된다는 것을 제시하였다. ½ H2O 대 AMXT 1501 디카프레이트의 분자량 비 = 9.2 / 913.47 = 0.986%. 열중량측정 분석 (TGA)은 100℃에서 135℃까지 1.073 중량%의 손실을 제시하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC)을 표제 염에 대해 수행하여, 도 2에 제시된 DSC 스캔 및 도 3에 제시된 열중량측정 분석 (TGA) 스캔을 생성하였다.
또 다른 옵션으로서, 생성된 염을 용해시키는 용매 중에서 폴리아민의 유리 염기 형태 (예를 들어, AMXT 1501의 유리 염기 형태) 및 소수성 카르복실산 (예를 들어, 2 몰 당량의 카프르산)의 혼합 시 형성되는 용액에 비-용매를 첨가할 수 있다. 비-용매의 첨가는 생성된 염의 침전을 일으킬 것이며, 여기서 침전물은, 예를 들어 경사분리 또는 여과에 의해 비-용매로부터 분리될 수 있다. 이 방법은 하기 방법에 의해 예시된다. 283.2 g의 AMXT 1501 유리 염기를 455 mL의 메탄올에 용해시킴으로써 형성된 투명한 용액에 171.5 g의 카프르산 (2 당량)을 첨가하여, 대략 1 g/mL 용액의 염 조성물을 생성하였다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, 3.7 L의 아세토니트릴을 1 내지 2시간의 기간에 걸쳐 용액에 서서히 첨가하였다. 총 아세토니트릴 충전량의 약 30%가 첨가되었을 때, 용액이 탁해졌고, 백색 고체 생성물의 침전이 이어졌다. 생성된 농후한 슬러리를 여과하고, 생성된 백색 분말을 아세토니트릴로 세척하고, 밤새 건조시켜 백색 분말로서 403.9g (79%)의 AMXT 1501 디카프레이트를 제공하였다.
실시예 3
AMXT 1501 디카프레이트 염의 정제
200 ml 둥근 바닥 플라스크에 실시예 2로부터의 38.4 g의 AMXT 1501의 디카프르산 염, 28.5 g의 스타캡(Starcap)™ 1500 전분 (컬러콘(Colorcon), 미국 펜실베니아주 할리스빌 소재), 8.4 g의 소듐 크로스 카르멜로스 (FMC, 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재), 42.3 g의 아비셀(Avicel)™ PH-102 미세결정질 셀룰로스 (FMC, 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재) 및 1.2 g의 에어로실(Aerosil)™ R202 발연 실리카 (에보닉 코포레이션(Evonik Corp.), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)를 충전하였다. 이 혼합물을 수초 동안 빠르게 진탕시키고, 이어서 이를 롤러 어셈블리에 배치하며, 여기서 블렌드를 30분 동안 고속 롤링하였다. 이러한 롤링이 완료된 후에, 1.2 g의 스테아르산마그네슘 (스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals), 미국 애리조나주 투산 소재)을 첨가하고, 혼합물을 수초 동안 빠르게 진탕시킨 다음, 1분 동안 롤링하였다. 롤링된 혼합물을 이어서 정제 프레스의 공급기에 로딩하고, 약 1.5 톤의 압력을 적용함으로써 정제의 형태로 가압하였다. 정제 크기는 10 mm 육각형 형상이었고, 정제당 평균 중량은 0.4 g이었다. 정제는 18-20 kp의 경도, 15분 미만의 붕해 시간을 가졌다.
실시예 4
AMXT 1501의 카프르산 염의 장용 코팅된 정제
칭량된 500 ml 비커에 오버헤드 교반기를 장착하고, 340 g의 증류수를 충전하였다. 물을 와류가 출현할 때까지 교반하였다. 급속 교반되는 물에 약 2분의 기간에 걸쳐 40 g의 오파드라이(Opadry)™ 히드록실 프로필메틸 셀룰로스 (HPMC, 컬러콘)를 첨가하였다. 교반을 약 1시간 동안 계속하였고, 그 시간 동안 균질 반-점성 불투명 용액이 형성되었다. 이어서 물 (60g)을 교반하면서 첨가한 다음, 추가로 60분 동안 교반하였다. 입자 또는 응집된 고체는 보이지 않았다. 교반을 중지하고, 비커 및 내용물을 밤새 5℃에서 냉각시켜 클리어 코트 코팅 용액을 제공하였다.
오버헤드 교반기가 장착된, 칭량된 2 L 비커에 600 g의 증류수를 충전하였다. 물을 와류가 형성될 때까지 교반하였다. 이러한 급속 교반되는 물에 약 2분의 기간에 걸쳐 200 g의 아크릴-EZE™ 장용 코팅 (컬러콘)을 첨가한 다음, 추가로 60분 동안 교반하여 균질 백색 현탁액을 제공하였다. 백색 현탁액에 200 g의 물을 첨가한 다음, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 5℃에서 밤새 방치하였다. 사용 전에, 현탁액을 냉장고에서 꺼내어 실온으로 가온하여, 아크릴-EZE 장용 코팅 용액을 제공하였다.
프로인트 분무 노즐을 갖는 프로인트 Hi-코팅기 모델 HCT-30을 사용하여 장용 코팅된 정제를 제조하였다. 500 g의 플라시보 정제를 프로인트 코팅기의 팬에 배치하고, 코팅기의 히터 및 팬을 켰다. 코팅기는 88℃의 흡입구 온도, 37.5℃의 층 온도 및 14 rpm의 팬 회전 속도로 설정하였다. 20-30분이 걸리는, 이들 조건이 충족된 후에, 실시예 3에서 제조된 94.7 g의 AMXT 1501의 디카프르산 염의 정제 (상기 플라시보 정제와 상이한 형상의 약 234개의 정제)를 팬에 첨가하였다. 팬에서 회전하고 흐르는 정제에, 클리어 코트 용액 (HPMC)을 처음 20분 동안 1.2 kg/cm3의 압력 및 2.0 g/분의 속도로 분무하였다. 이러한 처음 20분 후에, 분무 속도를 2.6 g/분으로 증가시켰다. 분무를 2% 고형물의 평균 정제 중량 획득까지 계속하였고, 이 시점에서 분무를 중단하고, 롤링 및 가열을 약 2분 동안 유지하였다. 약 111 g의 클리어 코트 용액을 사용하였다. 생성된 정제 혼합물은 약간의 광택을 갖는 백색이었다.
이들 백색의, 약간의 광택이 나는 정제를 이어서 장용 코팅 용액 (아크릴-EZE 장용 코팅)에 노출시켰다. 코팅기를 장용 코팅 용액으로 준비시키고, 이어서 88℃의 흡입구 온도 및 38℃의 층 온도를 달성하도록 설정하였다. 이들 조건이 충족되었을 때, 팬을 14 rpm으로 회전하도록 하였다. 회전하는 정제에 1.2 kg/cm3의 압력 및 2.6 g/분의 속도로 장용 코팅 용액을 분무하였다. 분무를 8-10% 고형물의 평균 중량 획득이 달성될 때까지 계속하였다. 약 665 g의 장용 코팅 용액을 사용하여, 플라시보 정제로부터의 분리 후에 AMXT 1501의 카프르산 염의 장용 코팅된 정제 234개를 제공하였다.
실시예 5
AMXT 1501 디카프레이트 염의 용해도 분석
마개를 갖는 23개의 2 ml 원심분리 튜브에 각각 실시예 2에서 제조된 적어도 10 mg의 AMXT 1501의 디카프르산 염을 충전하였다. 각각의 바이알에 표에서 확인되는 바와 같은 시험 용매를 라벨링하였다. 라벨링 후에, 1.8 g의 고체 라놀린 알콜을 수용하는 라놀린 알콜 라벨링된 바이알을 제외하고는, 각각의 바이알에 2.0 ml의 지시된 용매를 첨가하였다.
용매의 첨가가 완료된 후에, 바이알을 약 60분 동안 45℃로 설정된 초음파처리 조에서 초음파처리하였다. 라놀린 알콜을 함유하는 바이알은 85℃로 설정된 온수조에 배치하고 이 조에서 약 30분 동안 가열한 다음, 초음파처리기에 배치하였다. 약 60분 동안 가열한 후에, 모든 샘플을 열원으로부터 제거하고, 1시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 냉각되도록 하였다.
냉각 후에, 바이알 내의 샘플을 먼저 원심분리함으로써 분석용 샘플을 제조하였다. 원심분리 후에, 샘플을 HPLC 바이알에서 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 1 대 10 희석하였다. 일부 경우에, HPLC 반응이 척도를 벗어났다면 추가의 1 대 10 희석이 필요하였다. 용해도 분석의 결과는 표 1에 제시되어 있다.
표 1
Figure pct00031
보다 장기간의 용해도를, 제조로부터 24시간 후에 샘플을 평가함으로써 결정하였다. 보다 장기간의 연구로부터의 결과는 표 2에 제공되어 있다.
표 2
Figure pct00032
실시예 2에서 제조된 카프르산 염은 시험된 대부분의 용매 중에서 10 mg/ml 초과의 용해도를 가졌다. 가장 낮은 용해도는 HPLC 분석에 의해 물질이 검출되지 않은 헥산 중에서 확인되었다. 카프르산 염은 또한 에틸 아세테이트 및 톨루엔 중에서도 낮은 용해도를 가졌다.
실시예 6
AMXT 1501의 모노-, 디-, 트리- 및 테트라-카프레이트 염 형태의 제조 및 특징화
AMXT 1501 4HCl 염의 50 그램 샘플을 실시예 1에 기재된 바와 같이 메탄올 중에서 다우 앰버리스트™ A26 OH 수지를 사용하여 유리 염기로 전환시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 88%의 수율로 고체로서 유리 염기를 제공하였다. 유리 염기를 HPLC에 의해 분석하여, 참조물로서 HCl 염을 사용하고 분자량에 대해 보정함으로써 97%의 함유량을 제공하였다.
1, 2, 3 및 4x 염을 제조하기 위해, 5 그램의 상기 유리 염기 및 적절한 양의 카프르산을 조합하고 메탄올에 용해시켰다. 회전 증발기를 사용하여 각각의 염으로부터 메탄올을 제거하였다. 생성된 고체를 실온의 진공 오븐에서 건조시켰다.
용해도. 상기 제조 섹션 동안, 각각의 염으로부터의 둥근 바닥의 잔류물이 세척되었을 때, 모노- 및 디카프레이트 염이 트리- 및 테트라-AMXT 1501 카프레이트 염보다 훨씬 더 수용성인 것의 분명한 진행이 있는 것으로 관찰되었다. 용해도를 시험하기 위해, 기지의 분량의 각각의 염을 1 ml의 DI수에 첨가하였다. 용액을 볼텍싱하고, 때때로 수회 초음파처리하여, 용해도에 대해 관찰하였다. 동일한 방식으로 동시에 제조된 4종의 염 이외에도, 아세토니트릴을 사용하여 메탄올로부터 침전된 AMXT 1501과의 2x 카프레이트 염의 샘플을 또한 평가하여, 이러한 2x 염과 메탄올 용매의 단순 제거를 통해 단리된 것 사이에 어떠한 용해도 차이가 관찰되는지를 결정하였다. 결과는 표 3에 요약되어 있다. 물 중에서 모노- 및 디-카프레이트 염이 트리- 및 테트라-카프레이트 염보다 유의하게 더 높은 용해도를 제시하였다.
표 3
H2O 중에서의 다양한 비의 AMXT 1501 카프레이트 염의 용해도
Figure pct00033
TGA 분석. 5종의 AMXT 1501 카프르산 염 비 샘플을 TGA에 의해 분석하고, 400℃의 최종 온도까지 분당 20℃의 속도로 가열하였다. TGA는 먼저 물 함량의 지표를 제공할 수 있는, 출발점부터 100℃까지의 퍼센트 중량 감소를 제시하고, 이어서 제1 플래토까지의 중량 감소를 제시함으로써 프로세싱되었다. 표 4는 각각의 샘플에 대한 데이터를 제시한다.
표 4
AMXT 1501 카프르산 염의 TGA
Figure pct00034
DSC 분석. 상기 TGA에 의해 분석된 염 비 샘플을 또한 DSC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 200℃의 최종 온도까지 20℃/분의 속도로 가열하였다. DSC 분석은 샘플의 순도를 결정하기 위해 임의의 유리 전이, 융점 및 절반 높이에서의 융점 범위의 존재를 구하였다. 절반 높이의 표적 범위는 약 5℃였다. 표 5는 샘플의 융점 및 절반 높이에서의 용융 범위를 제시한다. 샘플 중 어느 것에 대해서도 유리 전이는 관찰되지 않았다.
표 5
카프르산 염의 DSC
Figure pct00035
FT-IR에 의한 염의 특징화. 동일한 상기 샘플을 다이아몬드 ATR 샘플링 유닛을 사용하여 FT-IR에 의해 분석하였다. 표 6은 모든 IR 스캔에 존재하는 밴드의 일부를 열거한다. 전체 신호는 카프르산 치환이 증가할수록 보다 약해지는 것으로 보인다.
표 6
AMXT 1501 카프레이트 염의 FT-IR 분석 특징
Figure pct00036
KF에 의한 잔류 물의 결정. 샘플의 물 함량을 KF 적정에 의해 결정하였다. 표 7은 평균 물 함량 및 평균을 위해 사용된 샘플의 개수를 제시한다.
표 7
AMXT 1501 카프레이트 염 샘플의 물 함량
Figure pct00037
원소 분석. 제조된 4종의 샘플을 C, H, N 및 O 분석을 위해 보내었다. 원소의 이론 백분율을 표 8에 제시된 하기 화학식을 사용하여 결정하였다. 계산치 및 실측치 값이 하기 표 9 내지 12에 제시되어 있다. 계산치 및 실측치로부터의 결과에서의 변동성은 아마도 수화물 또는 각각의 염 치환을 발생시키기 위해 유리 염기에 첨가된 카프르산의 당량에서의 약간의 변동 때문일 것이다. 카프르산 대 AMXT 1501 유리 염기 비가 증가할수록, 수용해도는 감소한다. 모노- 및 디카프레이트 AMXT 1501 염은 >150 mg/ml의 농도에서 우수한 용해도를 제시하였으며, 반면 트리- 및 테트라카프레이트 AMXT 1501 염의 용해도는 <10 mg/ml로 매우 낮았다.
표 8
AMXT 1501 카프르산 염에 대한 이론적 화학식
Figure pct00038
표 9
AMXT 1501 모노카프레이트 염에 대한 원소 분석
Figure pct00039
표 10
AMXT 1501 디카프레이트 염에 대한 원소 분석
Figure pct00040
표 11
AMXT 1501 트리카프레이트 염에 대한 원소 분석
Figure pct00041
표 12
AMXT 1501 테트라카프레이트 염에 대한 원소 분석
Figure pct00042
TGA 분석을 사용하였을 때, 모든 염은 아마도 수화수의 상이한 양 때문에 100℃까지에서 다양한 양의 중량 손실을 제시하였다. 거의 동일한 최종 온도까지의 중량 손실의 다음 플래토는 치환이 증가할수록 중량 손실에서의 증가를 제시하였으며, 이는 아마도 샘플이 가열될 때의 카프르산 염 치환의 손실 때문일 것이다. DSC 분석은 명확한 유리 전이점을 제시하지 않았으며, 이는 물질이 대체로 결정질이라는 것을 시사한다. 모노-카프레이트 AMXT 1501 염의 융점이 가장 높았고, 디-, 트리- 및 테트라-카프레이트 AMXT 1501 염은 보다 낮은, 거의 동일한 융점을 가졌다. 모든 샘플은 FT-IR에 의해 관능기에 대해 동일한 특징적인 밴드를 제공하였지만, 밴드는 카프르산 대 AMXT 1501 비가 증가할수록 보다 약해지는 것으로 보였다. 칼 피셔 적정에 의한 물 분석은 가장 높은 물 함량의 모노- 및 디카프레이트 AMXT 1501 염 및 보다 낮은 물 함량의 트리- 및 테트라-AMXT 1501 염을 제시하였다. 원소 분석은 이론과의 합리적인 일치를 제시하며, C, H, N 및 O 분석에 대한 이론 추세를 따른다.
실시예 7
비글 개에 경구로 전달된 다양한 AMXT 1501 HCA 염의 약동학적 분석
5일의 순응 후에, 12마리의 비글 개를 그룹당 3마리 개의 4개 그룹으로 나누고, 배정된 화합물 또는 염을 갖는 2개의 정제를 투여하였다. 용량 투여 후에 모든 동물에 대해 일련의 혈액 수집을 행하였다. 연구를 위한 실험 설계는 표 13에 제공되어 있다.
표 13
실험 연구 설계
Figure pct00043
정제 제제 정보는 표 14, 15, 16 및 17에 제공되어 있다.
표 14
AMXT 1501 유리 염기를 위한 제제
Figure pct00044
표 15
AMXT 1501 디콜레이트 염을 위한 제제
Figure pct00045
표 16
AMXT 1501 포스페이트 염을 위한 제제
Figure pct00046
표 17
AMXT 디카프레이트 염을 위한 제제
Figure pct00047
표 18은 AMXT 1501의 다양한 염 형태를 사용하여 개에 대한 단일 PO 투여 후에 입수된 약동학적 데이터를 제공한다. 표 18에서, 그룹 1은 AMXT 1501의 유리 염기 형태를 수용하였고, 그룹 2는 AMXT 1501의 디콜레이트 염을 수용하였고, 그룹 3은 AMXT 1501의 포스페이트 염 형태를 수용하였고, 그룹 4는 AMXT 1501의 디카프레이트 염 형태를 수용하였다. 또한 표 18에서, Tmax는 시간의 단위로 기록되며, 여기서 Tmax는 AMXT 1501의 최대 혈장 농도에 도달하는 투여 후의 시간으로서 정의되고, Cmax는 ng/mL의 단위로 기록되며, 여기서 Cmax는 혈장에서 관찰된 AMXT 1501의 최대 농도로서 정의되고, AUC0-t는 시간*ng/mL의 단위로 기록되며, 시간의 함수인 혈장 농도 그래프에서 24시간의 시간까지의 (즉, t = 24시간) 곡선하 면적으로서 정의되고, t1/2은 시간의 단위로 기록되며, 여기서 t1/2은 AMXT 1501의 혈장 농도가 그의 최대 농도의 절반에 도달하는 투여 후의 시간으로서 정의된다. 표 18에서, SD는 표준 편차를 지칭하고, CV%는 변동성 계수를 지칭한다.
표 18
약동학적 데이터
Figure pct00048
이 연구로부터의 결과가 도면에 제시되어 있으며, 여기서 도 4a, 4b, 4c 및 4d는 개에 전달되는 장용 코팅된 정제로 제제화된 AMXT 1501 유리 염기 또는 AMXT 1501의 다양한 염 형태의 단일 경구 투여 후에 달성된 혈장 수준을 제시한다. 그룹 1로부터의 데이터가 도 4a에 제시되어 있으며, 이는 AMXT 1501의 유리 염기 형태의 투여 후에 달성된 혈장 수준을 제시하며 변동성이 큰 혈장 AMXT 1501의 양이 달성되도록 하였다. 원형 및 정사각형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이고, 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것이었다. 보다 높은 혈장 수준이 그룹 2로부터의 데이터를 제시하는 도 4b에 제시된 AMXT 1501의 디콜레이트 염을 사용하는 단일 경구 투여 후에 달성되며, 여기서 원형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이고, 정사각형 및 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것이었다. 이들 결과는 그룹 4의 동물로부터 결정되며 도 4d에 플롯팅되어 있는 바와 같은 AMXT 1501의 디카프레이트 염 형태를 사용하여 달성된 수준과 일치하며, 여기서 원형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이고, 정사각형 및 직사각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것이었다. AMXT 1501의 포스페이트 염의 경구 투여 후에 관찰된, 즉 그룹 3의 동물의 혈장 수준은 도 4c에 플롯팅되어 있으며, 여기서 원형 및 정사각형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이고, 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것이었고, 이 역시도 변동성이 크고 AMXT 1501의 유리 염기를 사용하여 달성된 결과 (도 4a)와 비슷하였다. 이들 결과는, 예를 들어 경구 투여 후에 폴리아민 제약의 일관되며 지속적인 혈장 수준을 달성하는데 있어서 염 반대이온의 중요성을 강조하며 반대이온으로서 친지성 산의 사용을 지지한다.
도 5a, 5b, 5c 및 5d는 표 13에 기재된 다양한 화합물을 사용하여 그룹 1, 2, 3 및 4의 개에 대한 단일 경구 전달 후에 달성된 평균 혈장 AMXT 1501 수준을 제시한다. AMXT 1501의 평균 수준이 데이터의 표준 편차를 제시하면서 도 5a, 5b, 5c 및 5d에 그래프화되어 있으며, AMXT 1501의 유리 염기 및 포스페이트 염 형태를 사용하여 관찰된 변동성이 있는 약물 수준 (각각, 그룹 1, 도 5a 및 그룹 3, 도 5c), 및 AMXT 1501의 디콜레이트 및 디카프레이트 형태를 사용하여 달성된 AMXT 1501의 훨씬 더 일관된 동물 사이의 혈액 수준 (각각, 그룹 2, 도 5b 및 그룹 4, 도 5d)을 강조한다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 대표적인 소수성 카르복실산인 콜산 및 카프르산으로부터 형성된 디콜레이트 및 디카프레이트 염은, 콜레이트 및 카프레이트 염이 시험 동물에 투여될 때 그 만큼의 대상체-대상체 사이의 변동성을 제시하지 않는다는 점에서, 유리 염기 또는 포스페이트 염과 비교하여 개선된 생체이용률을 제공한다.
실시예 8
AMXT 1501 디카프레이트의 5일 개 반복 경구 투여
연구의 이 부분의 목적은 다양한 용량 수준에 걸쳐 수컷 및 암컷 비글 개에 경구 (PO) 장용-코팅된 정제 투여를 통해 투여될 때의 AMXT 1501의 디카프레이트 염 형태의 약동학 (PK)을 평가하고, 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO)과 함께 투여될 때의 AMXT 1501 디카프레이트 염 PK를 단독의 AMXT 1501 디카프레이트 염과 비교하며, 단일 및 반복 AMXT 1501 디카프레이트 투여 후의 노출을 비교하는 것이었다. 수컷 및 암컷 비글 개 (N = 1 또는 2마리의 수컷 및 1 또는 2마리의 암컷, 그룹당 총 N = 3)에 AMXT 1501의 디카프레이트 염 형태의 5회 1일 경구 (PO) 정제 용량을 투여하였다. AMXT 1501 디카프레이트 염은 단독요법으로는 8, 16 또는 32 mg/kg을 투여하거나, 또는 200 mg/kg의 PO 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO)과 조합될 때는 16 mg/kg을 투여하였다. 제1일 및 제5일에서의 투여 후의 약동학적 (PK) 프로파일을 표준 비구획 방법을 사용하여 평가하였다.
수컷 및 암컷 비글 개에 대한 AMXT 1501의 디카프레이트 염 형태의 8, 16 또는 32 mg/kg의 단일 또는 반복 1일 1회 PO 투여 후에, 농도를 투여후 24시간 (마지막 측정가능한 시점)까지 측정하였다. AMXT 1501 Tmax를 투여후 4 내지 12시간에 관찰하였고, Cmax 및 AUC0 -t에 기초한 노출은 용량-의존성 방식으로 증가하였다. 추정가능한 동물에서, 평균 제1일 t1/2 값은 7.99 내지 23.2시간의 범위이고, 평균 제5일 t1/2 값은 8.69 내지 20.8시간의 범위였다.
하기 실험 설계를 사용하였다. 그룹당 총 3마리의 개 중에서 수컷이 1 또는 2마리이고 암컷이 1 또는 2마리인 비글 개를 표 19에 약술된 바와 같이 4개의 처리 그룹으로 랜덤 배정하였다.
표 19
연구 설계
Figure pct00049
a AMXT 1501 디카프레이트 용량은 80 mg (유리 염기 양) 정제로서 투여되었음 (그룹 1, 2, 3, 및 4에 각각 1일에 1, 2, 4, 및 2개의 정제).
b DFMO는 AMXT 1501 디카프레이트 용량 후에 40 mg/mL PO 위관영양으로서 투여되며, 200 mg/kg이 전달되었음.
AMXT 1501 디카프레이트 염을 정제 형태로 5일 동안 1일 1회 투여하였다. 제1일 및 제5일에 투여 후에, 일련의 혈액 샘플을 각각의 동물 (그룹당 3마리)로부터 수집하고, AMXT 1501 농도 분석을 위해 혈장으로 가공하였다. 혈장 샘플을 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (LC/MS-MS) 절차를 통해 AMXT 1501 농도에 대해 분석하고, 생성된 농도 대 시간 데이터를 사용하여 비구획 분석 (NCA)에 의해 개별 동물 PK 파라미터를 추정하였다.
표 20은 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 AMXT 1501 디카프레이트 염의 단일 (제1일) 또는 반복 1일 1회 (제5일) PO 투여 후의 요약된 AMXT 1501 혈장 약동학 파라미터를 제공한다.
표 20
수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일) 또는 반복 1일 1회 (제5일) PO 투여 후의 AMXT 1501 혈장 약동학 파라미터
Figure pct00050
Figure pct00051
N/A: 적용가능하지 않음 (N ≤ 2)
a NC: 계산되지 않음 (t1/ 2을 계산하기 위한 농도 대 시간 프로파일의 말기에서의 데이터가 충분하지 않음)
b NC: 계산되지 않음 (단지 하나의 시점에서 측정가능한 AMXT 1501 농도를 가짐)
이 연구로부터 선택된 결과가 도면에 제시되어 있으며, 여기서 도 6a, 6b, 6c 및 6d는 제1일에서의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 장용 코팅된 AMXT 1501 디카프레이트 정제의 단일 PO 투여 후의 개별 동물 AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다. 도 6a는 8 mg/kg/일의 용량 수준을 가지고 (그룹 1; 원형 및 정사각형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것임), 도 6b는 16 mg/kg/일의 용량 수준을 가지고 (그룹 2; 원형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이며, 반면 정사각형 및 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것임), 도 6c는 32 mg/kg/일의 용량 수준을 가지고 (그룹 3; 원형 및 정사각형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것임), 도 6d는 16 mg/kg/일의 용량 수준을 갖지만, DFMO를 용량에 포함하였다 (그룹 4; 원형 데이터 포인트는 암컷 개의 것이며, 반면 정사각형 및 삼각형 데이터 포인트는 수컷 개의 것임).
도 7a, 7b, 7c 및 7d는 제5일에서의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 반복 1일 1회 PO 투여 후의 개별 동물 AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다. 도 7a는 8 mg/kg/일의 용량 수준을 가지고 (그룹 1), 도 7b는 16 mg/kg/일의 용량 수준을 가지고 (그룹 2), 도 7c는 32 mg/kg/일의 용량 수준을 가지고 (그룹 3), 도 7d는 16 mg/kg/일의 용량 수준을 갖지만, DFMO를 용량에 포함하였다 (그룹 4).
도 8a 및 8b는 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 AMXT 1501 디카프레이트 단독요법의 단일 (제1일; 도 8a) 또는 반복 1일 1회 (제5일; 도 8b) PO 투여 후의 평균 (±SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다. 원형 데이터 포인트는 8 mg/kg/일을 수용한 동물의 것이고; 정사각형 데이터 포인트는 16 mg/kg/일을 수용한 동물의 것이고; 삼각형 데이터 포인트는 32 mg/kg/일을 수용한 동물의 것이었다.
도 9a 및 9b는 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 16 mg/kg AMXT 1501 디카프레이트 단독요법 대 DFMO와 조합된 16 mg/kg AMXT 1501 디카프레이트의 단일 (제1일; 도 9a) 또는 반복 1일 1회 (제5일; 도 9b) PO 투여 후의 평균 (±SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다. 도 9a에서, 정사각형 데이터 포인트는 DFMO 없이 16 mg/kg/일의 AMXT 1501을 수용한 그룹 2의 동물의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 DFMO와 조합된 16 mg/kg/일의 AMXT 1501을 수용한 그룹 4의 동물의 것이었다. 도 9b는 매일 투여한 5일 후의 동일한 세트의 동물로부터의 등가의 데이터를 제시한다.
도 10a, 10b, 10c 및 10d는 제1일 대 제5일에서의, 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일) 또는 반복 1일 1회 (제5일) PO 투여 후의 평균 (±SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL)를 제시한다. 도 10a에서, 정사각형 데이터 포인트는 제1일에 측정된 바와 같은 8 mg/kg/일의 AMXT 1501 디카프레이트를 수용한 그룹 1의 동물의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 동일한 1일 용량을 수용하지만, 제5일에 측정된 바와 같은 동일한 동물의 것이었다. 도 10b에서, 정사각형 데이터 포인트는 제1일에 측정된 바와 같은 16 mg/kg/일의 AMXT 1501 디카프레이트를 수용한 그룹 2의 동물의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 동일한 1일 용량을 수용하지만, 제5일에 측정된 바와 같은 동일한 동물의 것이었다. 도 10c에서, 정사각형 데이터 포인트는 제1일에 측정된 바와 같은 32 mg/kg/일의 AMXT 1501 디카프레이트를 수용한 그룹 3의 동물의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 동일한 1일 용량을 수용하지만, 제5일에 측정된 바와 같은 동일한 동물의 것이었다. 도 10d에서, 정사각형 데이터 포인트는 제1일에 측정된 바와 같은 16 mg/kg/일의 AMXT 1501 디카프레이트 및 DFMO를 수용한 그룹 4의 동물의 것이며, 반면 삼각형 데이터 포인트는 동일한 1일 용량을 수용하지만, 제5일에 측정된 바와 같은 동일한 동물의 것이었다.
이들 데이터는 시험된 제제 및 전달 방법이 단일 투여 후 및 반복 투여 후에, 혈장에서 지속적이며 일관된 AMXT 1501 농도를 제공한다는 것을 입증한다.
실시예 9
28일 반복-용량 독성 연구 동안 비글 개에서의 AMXT 1501 디카프레이트 PK 평가
동물이 정제를 1일 1회 수용하는데, DFMO 없이 8, 16 또는 32 mg/kg/일 용량 수준의 AMXT 1501 디카프레이트 정제, 또는 DFMO와 함께 8 또는 16 mg/kg/일의 AMXT 1501 디카프레이트 염을 경구 투여하였다. 모든 AMXT 1501 디카프레이트-투여 동물에서의 AMXT 1501 PK 파라미터를 제1 용량 (제1일) 및 마지막 용량 (제28일)에 대해 계산하였다.
AMXT 1501 노출은 모든 시험된 용량 수준에서 24시간의 투여 기간에 걸쳐 유지되었다. AMXT 1501 Tmax에 대한 성별의 분명한 효과는 없었다. 평균 Cmax 및 AUC0-24hr이 성별 사이에 일관된, DFMO 부재 하의 8 mg/kg/일 AMXT 1501 용량 그룹에서의 제1일 노출을 제외하고는, 단일 또는 반복 투여 후의 노출이 수컷에서보다 암컷에서 더 높았다. DFMO와 함께 또는 DFMO 없이 AMXT 1501 디카프레이트의 단일 (제1일) 투여 후에, 평균 Cmax 및 AUC0 - 24hr에 기초한 노출은 용량-비례 방식보다 약간 적게 증가하였다. AMXT 1501 축적에 대한 성별, 용량 수준 또는 DFMO의 일관된 효과는 없었다. 평균 ARCmax 값은 1.62 내지 3.63의 범위이고, 평균 ARAUC 값은 1.68 내지 3.80의 범위였다. 제28일 개별 동물 AMXT 1501 t1/2 값은 8.85 내지 69.4시간의 범위이며, 용량이 증가할수록 증가하는 경향이 있었다. 단일 또는 반복 용량 AMXT 1501 수준에 대한 DFMO의 실질적인 효과는 없었다.
이들 실험으로부터의 데이터가 도 11a 및 11b에 제공되어 있으며, 이들은 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일, 도 11a) 또는 반복 경구 투여 (제28일, 도 11b) 후의 평균 (SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL) 및 DFMO가 투여되지 않은 상황과의 AMXT 1501 디카프레이트 용량 수준 비교 (수컷 및 암컷이 조합됨)를 제시한다. 데이터는 또한 도 12a, 12b, 12c, 12d, 12e 및 12f에도 제공되어 있으며, 이들은 본원에 기재된 바와 같은 연구에 따라, 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 단일 (제1일) 또는 반복 경구 투여 (제28일) 후의 평균 (SD) AMXT 1501 혈장 농도 (ng/mL); 수컷 대 암컷을 제시한다. 도 12a는 제1일의 그룹 2 (저용량, 8 mg/kg/일)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12b는 제1일의 그룹 3 (중간 용량, 16 mg/kg/일)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12c는 제1일의 그룹 4 (고용량, 32 mg/kg/일)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12d는 제28일의 그룹 2 (저용량, 8 mg/kg/일)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12e는 제28일의 그룹 3 (중간 용량, 16 mg/kg/일)에 대한 데이터를 제시한다. 도 12f는 제28일의 그룹 4 (고용량, 32 mg/kg/일)에 대한 데이터를 제시한다.
표 21
DFMO 없이 또는 DFMO와 함께 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 AMXT 1501 디카프레이트의 반복 1일 1회 투여 후의 독성동태학적 파라미터 요약; 수컷 및 암컷이 조합됨
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
약어: Max = 최대; Min = 최소; N = 동물 수; SD = 표준 편차.
모든 TK 파라미터는 3개의 유효 숫자까지 제시됨.
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 장용-코팅된 정제의 다양한 용량 수준의 AMXT 1501 디카프레이트의 비글 개에 대한 경구 전달을 제시한다. 이들 도면은 제1일 및 제28일 후에 8, 16 및 32 mg/kg/일의 용량 수준에서 AMXT 1501의 혈장 수준의 거의 용량-비례 증가를 제시한다. 이들 용량 수준은 평균 10 kg의 체중을 갖는 이들 동물에 대해 AMXT 1501 디카프레이트의 정제 1, 2 및 4개 (정제당 80 mg의 AMXT 1501 유리 염기 함량)와 등가였다. PK 파라미터 Cmax 및 AUC0 - 24hr은 둘 다 용량-비례성을 제시하였다. 이들 데이터는 장용-코팅된 정제의 AMXT 1501 디카프레이트의 약리학적 투여가 이러한 폴리아민 활성 제약을 위한 예상할 수 있고 신뢰할 수 있는 전달 방법을 제공한다는 것을 입증한다.
실시예 10
AMXT 1501 디카프레이트의 제약 제제
하기 표 22는 AMXT 1501 디카프레이트를 함유하는 장용-코팅된 정제 제약의 조성을 제시한다. 현대 제약은 통상적으로 생성된 활성 약물(들)의 기능성 및 경구 전달을 증가시키기 위해 이들과 같은 정제화 제제 성분을 함유한다. 통상적으로 부형제로서 공지된, 이들 통상의 제제 성분의 설명 및 기능이 하기 주어진다.
표 22
고체 경구 투여 조성물
Figure pct00056
상기 열거된 건조 성분의 혼합 후에, 이러한 분말화된 제제를 적절한 정제 프레스에 로딩하여 코팅되지 않은 정제를 제조하였다. 품질 관리 시험을 수행하고, 활성 약물의 함량을 코팅되지 않은 정제의 샘플에서 함량 균일성 (CU)과 함께 평가하였다 (함유량%). 장용-코팅으로의 정제의 코팅을 회전식 팬 코팅 장치를 사용하여 수행하였다 (실시예 4 참조). 제약으로서 사용하기 위한 AMXT 1501 디카프레이트 정제를 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 오파드라이™ 히드록실 프로필메틸 셀룰로스 (HPMC, 컬러콘)로 코팅하였다.
일반적으로, 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동하는 형태이며, 치료되는 대상체의 위장계에서의 정제의 용해를 보조하기 위한 붕해제와 함께 충전제, 결합제, 불활성 희석제, 윤활 부형제와 혼합된 제제 성분을 예비-혼합한 후에, 정제 프레스로서 공지된 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 가압된 정제는 pH-감수성 장벽을 제공하고, 코팅된 정제가 하부 위장관의 보다 높은 pH 환경에 도달할 때까지 무손상으로 머무르도록 하기 위해 추가의 장용 코팅 단계를 겪을 수 있다.
정제 제약에서 충전제는 활성 작용제를 희석하고, 투여되는 활성 약물 용량의 정밀 제어를 가능하게 하기 위해 사용된다. 통상적으로 사용되는 통상의 충전제 또는 희석제는 락토스, 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비탈, 압축 당, 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 분말화된 셀룰로스, 옥수수 전분, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 덱스트란, 탄산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다.
정제 제약에서 붕해제는 치료되는 대상체의 위장관에서의 부형제의 활성 약물로부터의 해리를 보조하기 위해 현대 제약 제제에 사용된다. 통상적으로 사용되는 붕해제의 예는 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 프로비돈, 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다.
정제 제약에서 윤활제는 정제 프레스를 포함한 밀링 장비를 위해 예비-혼합된 분말의 가공을 보조하기 위해 사용된다. 윤활제의 예는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 및 활석을 포함한다.
정제 제약 제제에서 활택제는 분말의 유동을 개선시키고, 정제 프레스를 포함한 다양한 가공 장비를 사용하는 제조를 보조하기 위해 사용된다. 통상적으로 사용되는 활택제는 이산화규소, 활석, 옥수수 전분 및 소수성 콜로이드성 실리카를 포함한다.
본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 그의 등가물인 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수도 있지만, 제한된 수의 예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있다.
본원에서 값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한치 및 하한치, 및 이러한 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 또는 개재된 값 사이의 각각의 개재된 값이 하한치 단위의 1/10까지 본 발명 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 상기 보다 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위 내의 임의의 구체적으로 제외된 한계를 조건으로 하여 본 발명 내에 포괄된다. 언급된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 이들 포함된 한계치 중 어느 하나 또는 둘 다를 제외한 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
예를 들어, 본원에 제공된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 지시되지 않는 한, 열거된 범위 내의 임의의 정수 및 적절한 경우에는 그의 분수 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100) 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 임의의 물리적 특색, 예컨대 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께와 관련하여 본원에 열거된 임의의 수치 범위는, 달리 지시되지 않는 한, 열거된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 달리 지시되지 않는 한, 지시된 범위, 값, 또는 구조의 ± 20%를 의미한다.
본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 하기 특허 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 특허 번호 7662999, 7432302, 7411002, 7388112, 7208528, 7199267, 7160923, 6963010, 6914079, 6872852, 6646149, 6172261 및 RE43327, 및 미국 특허 공개 번호 2011/256161 및 2006/122279. 이러한 문헌은 본원에 기재된 발명과 관련하여 사용될 수 있는, 예를 들어 공개에 기재된 물질 및 방법론을 기재하고 개시하려는 목적으로 참조로 포함될 수 있다. 상기 및 본문 전체에서 논의된 공개는 단지 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용을 제공한다. 본원의 어느 것도 본 발명자들이 선행 발명에 의해 임의의 참조된 공개를 선행할 권리가 없음을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되는 대신에, 이러한 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범주를 따라 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (15)

  1. 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 및 소수성 카르복실산의 음이온성 형태의 염으로서, 여기서
    음이온성 소수성 카르복실산은 옥탄산, 데칸산, 도데칸산 및 테트라데칸산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태이고;
    양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 펩티드 및 단백질을 제외한, 치료상 유효한 폴리아민의 양성자화된 형태이고;
    양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제는 2 내지 4개의 아민 기를 가지고, 이들 양성자화가능한 아민 기 중 적어도 1개는 양성자화되어 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제를 제공하는 것인
    염.
  2. 제1항에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제 1몰 각각에 대해 2몰의 음이온성 소수성 카르복실레이트를 갖는 염.
  3. 제1항에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제가 화학식 (I)의 폴리아민의 양성자화된 형태이고, 음이온성 소수성 카르복실레이트가 데칸산 및 도데칸산으로부터 선택된 지방산의 카르복실레이트 형태인 염:
    Figure pct00057

    여기서
    a, b, 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고;
    d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고;
    각각의 X는 독립적으로 탄소 (C) 또는 황 (S) 원자이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하기의 군으로부터 선택되거나;
    직쇄형 또는 분지형 C1-50 포화 또는 불포화 지방족, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬 또는 알콕시;
    C1-8 지환족;
    단일 또는 다중고리 아릴 치환된 또는 비치환된 지방족;
    지방족-치환된 또는 비치환된 단일 또는 다중고리 방향족;
    단일 또는 다중고리 헤테로시클릭;
    단일 또는 다중고리 헤테로시클릭 지방족;
    C1-10 알킬;
    아릴 술포닐;
    또는 시아노; 또는
    R2X(O)n-은 H에 의해 대체되고;
    여기서 *는 키랄 탄소 위치를 나타내고;
    여기서 X가 C이면 n은 1이고; X가 S이면 n은 2이고; X가 C이면 XO 기는 CH2가 될 수 있어 n은 0이다.
  4. 제1항에 있어서, 양이온성 양성자화된 폴리아민 제약 작용제가 화학식 AMXT 1501의 폴리아민의 2-양성자화된 형태이고, 음이온성 소수성 카르복실레이트가 탈양성자화된 카프르산이고, 염이 양성자화된 AMXT 1501 1몰 각각에 대해 2몰의 탈양성자화된 카프르산을 갖는 것인 염.
    Figure pct00058
  5. 제4항에 있어서, 하기 구조를 갖는 염.
    Figure pct00059
  6. 제4항에 있어서, 임의의 다른 고체 또는 액체 화학물질을 5 wt% 초과로 갖는 혼합물이 아닌 염.
  7. 제1항의 염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 고체 경구 투여 형태로서의 제약 조성물.
  9. 하기 단계를 포함하는 방법:
    폴리아민 제약 작용제, 소수성 카르복실산 및 용매를 조합하여 용액을 제공하는 단계; 및
    용액으로부터 고체 잔류물을 단리하며,
    여기서 고체 잔류물은 제1항의 염을 포함하는 것인 단계.
  10. 제9항에 있어서, 용매가 물, 메탄올 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 1.8-2.2몰의 소수성 카르복실산이 각각의 1.0몰의 폴리아민 제약 작용제와 조합되는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 고체 잔류물이 용액으로부터 침전에 의해 형성되는 것인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 고체 잔류물 또는 그의 일부를 고체 투여 형태 제약으로 제제화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 치료 유효량의 제1항의 염이 고체 투여 형태로서 대상체에게 투여되는 것인 방법.
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