JPH09235271A - ポリアミン誘導体 - Google Patents
ポリアミン誘導体Info
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- JPH09235271A JPH09235271A JP8081831A JP8183196A JPH09235271A JP H09235271 A JPH09235271 A JP H09235271A JP 8081831 A JP8081831 A JP 8081831A JP 8183196 A JP8183196 A JP 8183196A JP H09235271 A JPH09235271 A JP H09235271A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 ジョロウグモの毒腺から見出された一般
式（Ａ）〜（Ｃ） 〔式中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシインド
ール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラギン残
基、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４−、Ａｐｒは基−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）３−、Ａｃｅは基−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２
−、Ａｐｅは基−ＮＨ（ＣＨ２）５−、Ａｃｍは基−Ｎ
ＨＣＯＣＨ２−をそれぞれ示し、Ｘは０，１，２または
３を示す〕で示されるポリアミン誘導体。 【効果】 上記化合物はクモ毒から得られた新たな構造
を有するポリアミン化合物であり、グルタミン酸リセプ
ター阻害作用との構造・活性相関を通じて、新たな脳神
経疾患治療剤の開発に繋がる。
式（Ａ）〜（Ｃ） 〔式中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシインド
ール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラギン残
基、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４−、Ａｐｒは基−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）３−、Ａｃｅは基−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２
−、Ａｐｅは基−ＮＨ（ＣＨ２）５−、Ａｃｍは基−Ｎ
ＨＣＯＣＨ２−をそれぞれ示し、Ｘは０，１，２または
３を示す〕で示されるポリアミン誘導体。 【効果】 上記化合物はクモ毒から得られた新たな構造
を有するポリアミン化合物であり、グルタミン酸リセプ
ター阻害作用との構造・活性相関を通じて、新たな脳神
経疾患治療剤の開発に繋がる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なポリアミン誘
導体に関し、さらに詳細にはジョロウグモ（Ｎｅｐｈｉ
ｌａ ｃｌａｖａｔａ）の毒腺より分泌される、Ｎ−
（４−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル）ア
スパラギルポリアミン誘導体に関する。
導体に関し、さらに詳細にはジョロウグモ（Ｎｅｐｈｉ
ｌａ ｃｌａｖａｔａ）の毒腺より分泌される、Ｎ−
（４−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル）ア
スパラギルポリアミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在までに、昆虫等の節足動物の神経を
マヒさせるクモ類の毒素（以下クモ毒と略称する）に関
する研究から、種々の化合物が単離され、ある程度その
構造が解明されるとともに、その神経マヒ作用がグルタ
ミン酸レセプター阻害作用に基づくものであることが確
認されている。
マヒさせるクモ類の毒素（以下クモ毒と略称する）に関
する研究から、種々の化合物が単離され、ある程度その
構造が解明されるとともに、その神経マヒ作用がグルタ
ミン酸レセプター阻害作用に基づくものであることが確
認されている。
【０００３】グルタミン酸は、哺乳類の脳、脊髄等の中
枢神経系および昆虫類、甲殻類の神経接合部において、
そのレセプターを介して興奮性神経伝達物質として機能
していると考えられている。一方、グルタミン酸が過剰
に存在すると、神経細胞の過剰興奮をもたらし、神経細
胞が死滅することも知られている。この現象は、海馬に
おいて、心停止、脳血栓等による脳虚血時に認められ、
神経細胞の死滅は、記憶、空間的認知に係わる海馬に著
しく大きな影響を及ぼす。従って、グルタミン酸に起因
する脳神経疾患に対してグルタミン酸レセプターを一時
的に遮断することは治療上有益であると考えられてい
る。このような観点から、クモ毒は、そのグルタミン酸
レセプター阻害作用に注目して研究されており、本発明
者等も種々の化合物を報告している（例えば特開平０７
−３０４７１８号公報参照）。
枢神経系および昆虫類、甲殻類の神経接合部において、
そのレセプターを介して興奮性神経伝達物質として機能
していると考えられている。一方、グルタミン酸が過剰
に存在すると、神経細胞の過剰興奮をもたらし、神経細
胞が死滅することも知られている。この現象は、海馬に
おいて、心停止、脳血栓等による脳虚血時に認められ、
神経細胞の死滅は、記憶、空間的認知に係わる海馬に著
しく大きな影響を及ぼす。従って、グルタミン酸に起因
する脳神経疾患に対してグルタミン酸レセプターを一時
的に遮断することは治療上有益であると考えられてい
る。このような観点から、クモ毒は、そのグルタミン酸
レセプター阻害作用に注目して研究されており、本発明
者等も種々の化合物を報告している（例えば特開平０７
−３０４７１８号公報参照）。
【０００４】一方こらのクモ毒について川合らは、構造
・活性相関から、ポリアミン化合物がグルタミン酸レセ
プター阻害活性を示すためには、芳香環を持った酢酸誘
導体に直鎖のポリアミンが結合した形を有することが必
須であると結論している（川合述史ら．蛋白質・核酸・
酵素 ３５巻 ７９６−８０３頁 １９９０年）。例え
ば、今までに見いだされたネフィラトキシン５およびネ
フィラトキシン６は、いずれもＮ−アシルアスパラギル
ポリアミン誘導体であり、そのアシル基として６−ヒド
ロキシインドール−３−イル−アセチル基であり、川合
らの提唱している条件を充たす化合物であった。
・活性相関から、ポリアミン化合物がグルタミン酸レセ
プター阻害活性を示すためには、芳香環を持った酢酸誘
導体に直鎖のポリアミンが結合した形を有することが必
須であると結論している（川合述史ら．蛋白質・核酸・
酵素 ３５巻 ７９６−８０３頁 １９９０年）。例え
ば、今までに見いだされたネフィラトキシン５およびネ
フィラトキシン６は、いずれもＮ−アシルアスパラギル
ポリアミン誘導体であり、そのアシル基として６−ヒド
ロキシインドール−３−イル−アセチル基であり、川合
らの提唱している条件を充たす化合物であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらのクモ
毒を医薬等に応用するためには、さらに多くのクモ毒を
単離・構造決定し、そのグルタミン酸レセプター親和性
との関連性を解明することが必要であった。
毒を医薬等に応用するためには、さらに多くのクモ毒を
単離・構造決定し、そのグルタミン酸レセプター親和性
との関連性を解明することが必要であった。
【０００６】従来のクモ毒の単離・精製には、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で単離した成分をＮＭ
Ｒで解析する手法が専ら用いられており、この手法によ
り種々のクモ毒が報告されている（例えば、アラマキ等
の「バイオメディカル・リサーチ」８巻 １６７−１７
３頁 １９８７年参照）。しかし、この手法ではかなり
多量の出発原料が必要であり、微量成分の構造決定は不
可能であった。
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で単離した成分をＮＭ
Ｒで解析する手法が専ら用いられており、この手法によ
り種々のクモ毒が報告されている（例えば、アラマキ等
の「バイオメディカル・リサーチ」８巻 １６７−１７
３頁 １９８７年参照）。しかし、この手法ではかなり
多量の出発原料が必要であり、微量成分の構造決定は不
可能であった。
【０００７】本発明者らは、微量成分を単離・構造決定
するために、ＨＰＬＣと直結したタンデム型質量分析装
置の組み合わせを検討し、ミクロカラムＨＰＬＣにより
分離したピークについて、ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ
Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）スペクトルで分子量（ｍ／
ｚ）を、タンデム型質量分析装置によるＣＩＤ（Ｃｏｌ
ｌｉｓｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ）スペクトルでマス開裂パターンを観測するシステ
ムを構築すると共に、このシステムを用いて、マダガス
カル産毒グモ（Ｎ．ｂｏｒｂｏｎｉｃａ）から種々のポ
リアミン誘導体をすでに報告している（特開平０７−３
０４７１８号公報参照）。
するために、ＨＰＬＣと直結したタンデム型質量分析装
置の組み合わせを検討し、ミクロカラムＨＰＬＣにより
分離したピークについて、ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ
Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）スペクトルで分子量（ｍ／
ｚ）を、タンデム型質量分析装置によるＣＩＤ（Ｃｏｌ
ｌｉｓｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ）スペクトルでマス開裂パターンを観測するシステ
ムを構築すると共に、このシステムを用いて、マダガス
カル産毒グモ（Ｎ．ｂｏｒｂｏｎｉｃａ）から種々のポ
リアミン誘導体をすでに報告している（特開平０７−３
０４７１８号公報参照）。
【０００８】しかし、この方法ではマス開裂パターンに
よって構造を決定するため、全く同一のマス開裂パター
ンを示す異性体の場合は、この方法のみでは構造が一義
的に定まらない可能性も考えられる。
よって構造を決定するため、全く同一のマス開裂パター
ンを示す異性体の場合は、この方法のみでは構造が一義
的に定まらない可能性も考えられる。
【０００９】
【発明が解決するための手段】本発明者らはこの点に鑑
み、ジョロウグモの毒腺から得られるポリアミン画分か
ら上記の方法で種々のポリアミン誘導体を単離すると共
に、この画分の加水分解物のＰＭＲスペクトラムから、
アシル基部分の構造を決定することを試み、鋭意研究の
結果、種々のＮ−（４−ヒドロキシインドール−３−イ
ル−アセチル）−アスパラギルポリアミン誘導体を単離
・構造決定して本発明を完成した。
み、ジョロウグモの毒腺から得られるポリアミン画分か
ら上記の方法で種々のポリアミン誘導体を単離すると共
に、この画分の加水分解物のＰＭＲスペクトラムから、
アシル基部分の構造を決定することを試み、鋭意研究の
結果、種々のＮ−（４−ヒドロキシインドール−３−イ
ル−アセチル）−アスパラギルポリアミン誘導体を単離
・構造決定して本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明によれば次の一般式
（Ａ）〜（Ｃ） ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ−ＮＨ２ （Ａ） ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ−ＮＨ２ （Ｂ） ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ− ＮＨ２ （Ｃ） 〔本明細書中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシ
インドール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラ
ギン残基、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４−、Ａｐｒは
基−ＮＨ（ＣＨ２）３−、Ａｃｍは基−ＮＨＣＯＣＨ２
−、Ａｃｅは基−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２−、Ａｐｅは基
−ＮＨ（ＣＨ２）５−、をそれぞれ示し、ｘは０，１，
２または３を示す〕で示されるポリアミン誘導体を提供
することができる。
（Ａ）〜（Ｃ） ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ−ＮＨ２ （Ａ） ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ−ＮＨ２ （Ｂ） ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ− ＮＨ２ （Ｃ） 〔本明細書中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシ
インドール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラ
ギン残基、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４−、Ａｐｒは
基−ＮＨ（ＣＨ２）３−、Ａｃｍは基−ＮＨＣＯＣＨ２
−、Ａｃｅは基−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２−、Ａｐｅは基
−ＮＨ（ＣＨ２）５−、をそれぞれ示し、ｘは０，１，
２または３を示す〕で示されるポリアミン誘導体を提供
することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明のＮ−アシルアスパラギル
ポリアミン誘導体は、ジョロウグモの毒腺抽出物をＨＰ
ＬＣで精製することによって得られるが、官能基の保
護、アミド結合の導入、Ｎ−アルキル化、脱保護等の通
常の合成方法を組み合わせて合成することもできる。例
えば、官能基を保護した４−ヒドキシインドール酢酸誘
導体と、Ｃ末端をメチル基もしくはエチル基で保護した
アスパラギンとを反応させてＮ−置換アスパラギンエス
テル体を得て、次いでこれをアルカリ加水分解してカル
ボン酸体とする。これに、Ａｂｕを導入する場合は、ω
−ｔ−ブトキシカルボニルプトレシン（以下、ｔ−ブト
キシカルボニル基をＢｏｃと略す）を、Ａｐｅを導入す
る場合は、ω−Ｂｏｃカダベリンを反応させて、次い
で、このＢｏｃ基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保
護してアミン体とする。
ポリアミン誘導体は、ジョロウグモの毒腺抽出物をＨＰ
ＬＣで精製することによって得られるが、官能基の保
護、アミド結合の導入、Ｎ−アルキル化、脱保護等の通
常の合成方法を組み合わせて合成することもできる。例
えば、官能基を保護した４−ヒドキシインドール酢酸誘
導体と、Ｃ末端をメチル基もしくはエチル基で保護した
アスパラギンとを反応させてＮ−置換アスパラギンエス
テル体を得て、次いでこれをアルカリ加水分解してカル
ボン酸体とする。これに、Ａｂｕを導入する場合は、ω
−ｔ−ブトキシカルボニルプトレシン（以下、ｔ−ブト
キシカルボニル基をＢｏｃと略す）を、Ａｐｅを導入す
る場合は、ω−Ｂｏｃカダベリンを反応させて、次い
で、このＢｏｃ基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保
護してアミン体とする。
【００１２】このアミン体にＡｐｒ，ＡｂｕまたはＡｐ
ｅを導入する場合は、対応するω−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミ
ノアルキルアルデヒドである３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ
プロパナール，４−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノブタナールま
たは５−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノペンタナールと反応させ
てＣ−Ｎ結合を導入する。また、このアミン体にＡｃｍ
を導入する場合はＮ−Ｂｏｃアミノ酢酸を、Ａｃｅを導
入する場合は３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノプロピオン酸を
反応させて、アミド結合を導入する。これらの場合、ポ
リアミン鎖にイミノ基（−ＮＨ−）が存在する場合は、
この部分をＢｏｃと反応性の異なるアミノ保護基（例え
ばベンジルオキシカルボニル基，以下Ｚと略す）で保護
しておく必要がある。これらの操作を繰り返すことによ
り、ポリアミン鎖に所望の基を全て導入した後、全ての
保護基を脱保護すれば、目的とする化合物を得ることが
できる。例えば、後述の実施例１の化合物１は次のよう
にして合成できる。
ｅを導入する場合は、対応するω−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミ
ノアルキルアルデヒドである３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ
プロパナール，４−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノブタナールま
たは５−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノペンタナールと反応させ
てＣ−Ｎ結合を導入する。また、このアミン体にＡｃｍ
を導入する場合はＮ−Ｂｏｃアミノ酢酸を、Ａｃｅを導
入する場合は３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノプロピオン酸を
反応させて、アミド結合を導入する。これらの場合、ポ
リアミン鎖にイミノ基（−ＮＨ−）が存在する場合は、
この部分をＢｏｃと反応性の異なるアミノ保護基（例え
ばベンジルオキシカルボニル基，以下Ｚと略す）で保護
しておく必要がある。これらの操作を繰り返すことによ
り、ポリアミン鎖に所望の基を全て導入した後、全ての
保護基を脱保護すれば、目的とする化合物を得ることが
できる。例えば、後述の実施例１の化合物１は次のよう
にして合成できる。
【００１３】即ち、既知化合物３−（４−ベンジルオキ
シヒドロキシインドール）−酢酸〔以下（４ＢｚＯ）−
ＩＡＡ−ＯＨと略する〕とアスパラギンメチルエステル
（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＣＨ３）をジシクロヘキシルカルボジ
イミド（以下ＤＣＣと略す）で縮合させた後アルカリ鹸
化して、カルボン酸体（ａ）： （４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−ＯＨ（ａ） を得る。次いで（ａ）と４−（Ｎ−Ｂｏｃ）−プトレシ
ンを同様にＤＣＣで縮合させた後ＴＦＡで脱Ｂｏｃ化し
て、アミン体（ｂ）： （４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−ＮＨ２
（ｂ） を得る。
シヒドロキシインドール）−酢酸〔以下（４ＢｚＯ）−
ＩＡＡ−ＯＨと略する〕とアスパラギンメチルエステル
（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＣＨ３）をジシクロヘキシルカルボジ
イミド（以下ＤＣＣと略す）で縮合させた後アルカリ鹸
化して、カルボン酸体（ａ）： （４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−ＯＨ（ａ） を得る。次いで（ａ）と４−（Ｎ−Ｂｏｃ）−プトレシ
ンを同様にＤＣＣで縮合させた後ＴＦＡで脱Ｂｏｃ化し
て、アミン体（ｂ）： （４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−ＮＨ２
（ｂ） を得る。
【００１４】さらに、（ｂ）と３−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ア
ミノプロパナールを水素化シアノ硼素ナトリウム（以下
ＳＣＢＨと略す）で還元縮合してＮ−Ｂｏｃアミン体
（ｃ）：（４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐ
ｒ−ＮＨ−Ｂｏｃ（ｃ）を得る。これをベンジルクロロ
ホルメートで処理してイミノ基をＺで保護した後、ＴＦ
Ａで脱Ｂｏｃ化して、Ｚ−イミノ−アミン体（ｄ）：
（４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−〔（Ｎ−Ｚ）
−Ａｐｒ〕−ＮＨ２（ｄ）とし、これに更にＳＣＢＨで
３−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノプロパナールと還元縮合さ
せれば、化合物１の保護体である（ｅ）：（４ＢｚＯ）
−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−〔（Ｎ−Ｚ）−Ａｐｒ〕−
Ａｐｒ−ＮＨ２（ｅ）が得られ、これをＴＦＡおよび接
触還元で脱保護すれば、化合物１：４ＨＩＡ−Ａｓｎ−
Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−ＮＨ２（１）が得られる。ま
た、本発明の他の化合物もこれと同様にして合成するこ
とができる。
ミノプロパナールを水素化シアノ硼素ナトリウム（以下
ＳＣＢＨと略す）で還元縮合してＮ−Ｂｏｃアミン体
（ｃ）：（４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐ
ｒ−ＮＨ−Ｂｏｃ（ｃ）を得る。これをベンジルクロロ
ホルメートで処理してイミノ基をＺで保護した後、ＴＦ
Ａで脱Ｂｏｃ化して、Ｚ−イミノ−アミン体（ｄ）：
（４ＢｚＯ）−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−〔（Ｎ−Ｚ）
−Ａｐｒ〕−ＮＨ２（ｄ）とし、これに更にＳＣＢＨで
３−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノプロパナールと還元縮合さ
せれば、化合物１の保護体である（ｅ）：（４ＢｚＯ）
−ＩＡＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−〔（Ｎ−Ｚ）−Ａｐｒ〕−
Ａｐｒ−ＮＨ２（ｅ）が得られ、これをＴＦＡおよび接
触還元で脱保護すれば、化合物１：４ＨＩＡ−Ａｓｎ−
Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−ＮＨ２（１）が得られる。ま
た、本発明の他の化合物もこれと同様にして合成するこ
とができる。
【００１５】
【作用】本発明のＮ−アシルアスパラギルポリアミン誘
導体は、アシル部分に４−ヒドロキシインドール−３−
イル−アセチル基を有する新規誘導体であり、前述の川
合らのグルタミン酸レセプター阻害活性を示すための条
件を充たし、かつ今までに知られていなかった４−ヒド
ロキシインドール酢酸誘導体であるので、セロトニンレ
セプターとの関連性も注目される。また、本発明の化合
物について、グルタミン酸レセプター阻害活性と構造と
の相関関係を調べることにより、クモ毒の医薬への応用
に寄与するものと考えられる。
導体は、アシル部分に４−ヒドロキシインドール−３−
イル−アセチル基を有する新規誘導体であり、前述の川
合らのグルタミン酸レセプター阻害活性を示すための条
件を充たし、かつ今までに知られていなかった４−ヒド
ロキシインドール酢酸誘導体であるので、セロトニンレ
セプターとの関連性も注目される。また、本発明の化合
物について、グルタミン酸レセプター阻害活性と構造と
の相関関係を調べることにより、クモ毒の医薬への応用
に寄与するものと考えられる。
【００１６】
【実施例】次いで、実施例により本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００１７】実施例１．化合物１の単離と構造決定 ステップ１．クモ毒腺からの化合物の抽出 ジョロウグモの毒腺５個分の凍結乾燥品を、０．０５％
ＴＦＡを含む６０％アセトニトリル１ｍｌでホモジナイ
ズし、遠心分離して上清を集めた。沈殿は同様にホモジ
ナイズし、遠心分離して上清を集め、２回の操作で得ら
れた上清を合わせて孔径０．２２μｍのフィルターで濾
過し、濾液を得た。
ＴＦＡを含む６０％アセトニトリル１ｍｌでホモジナイ
ズし、遠心分離して上清を集めた。沈殿は同様にホモジ
ナイズし、遠心分離して上清を集め、２回の操作で得ら
れた上清を合わせて孔径０．２２μｍのフィルターで濾
過し、濾液を得た。
【００１８】ステップ２．ＨＰＬＣによる化合物の単離 得られた濾液１０μｌを、ミクロカラムシステム（野村
化学社製）に組み込んだＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−
ＨＧ−５（野村化学社製・φ０．３ｍｍ×１５０ｍｍ）
を用いる逆相クロマトグラフィーに付し、室温で、流速
４μｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ／水で５分間展開し
た後、２０分間で０．１％ＴＦＡ中、２０分間でアセト
トリル０％から８０％の直線濃度勾配により展開し、次
いで０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルで５分間洗浄する
プログラムで展開した。
化学社製）に組み込んだＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−
ＨＧ−５（野村化学社製・φ０．３ｍｍ×１５０ｍｍ）
を用いる逆相クロマトグラフィーに付し、室温で、流速
４μｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ／水で５分間展開し
た後、２０分間で０．１％ＴＦＡ中、２０分間でアセト
トリル０％から８０％の直線濃度勾配により展開し、次
いで０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルで５分間洗浄する
プログラムで展開した。
【００１９】ステップ３．ＦＡＢＭＳの測定 溶出液をＦｒｉｔ−ＦＡＢインターフェースを介して直
結したＪＭＳ−ＨＸＩ１０Ａ／ＨＸ１１０Ａ型タンデム
質量分析装置（日本電子社製）に導入し、ＦＡＢＭＳを
測定した。その結果、保持時間２１．７分の箇所にｍ／
ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。また、ア
シル部分の構造は、後述、実施例８のＰＭＲのデータか
ら４−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル基で
あった。これらのデータから、化合物１は分子量４８９
であり、次の構造式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−ＮＨ２ （１）
結したＪＭＳ−ＨＸＩ１０Ａ／ＨＸ１１０Ａ型タンデム
質量分析装置（日本電子社製）に導入し、ＦＡＢＭＳを
測定した。その結果、保持時間２１．７分の箇所にｍ／
ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。また、ア
シル部分の構造は、後述、実施例８のＰＭＲのデータか
ら４−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル基で
あった。これらのデータから、化合物１は分子量４８９
であり、次の構造式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−ＮＨ２ （１）
【００２０】実施例２．化合物２の単離と構造決定 実施例１と同様にして、保持時間２１．９分の箇所にｍ
／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。このデ
ータと実施例８のデータから、化合物２は分子量６３１
であり、次の構造式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−ＮＨ２ （２）
／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。このデ
ータと実施例８のデータから、化合物２は分子量６３１
であり、次の構造式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−ＮＨ２ （２）
【００２１】実施例３．化合物３の単離と構造決定 ステップ１．ＦＡＢＭＳの測定 実施例１と同様にして、持時間２２．７分の箇所にｍ／
ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。このこと
から、化合物３は分子量７３０であることが判明した。
ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。このこと
から、化合物３は分子量７３０であることが判明した。
【００２２】ステップ２．ＣＩＤＭＳの測定 実施例１のステップ１で得られた濾液をグリセロールと
混合して、Ｆｒｉｔ−ＦＡＢインターフェースを介して
ＪＭＳ−ＨＸ１１０Ａ／ＨＸ１１０Ａ型タンデム質量分
析装置にシリンジポンプを用いて４μｌ／ｍｉｎで導入
し、分子量７３１に相当する親イオンを第３自由空間で
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ Ｅｎｅｒｇｙ＝２０００ｅＶでＨ
ｅガスと衝突させ、アレイ検出器でＣＩＤＭＳを測定し
た。これを〔図１−ａ〕に示す。また、炭酸ナトリウム
を含むグリセロールと混合した試料を用いて同様に、ナ
トリウム付加イオンのＣＩＤＭＳを測定した。これを
〔図１−ｂ〕に示す。これらのデータと実施例８のデー
タから、化合物３は分子量７３０で、次の式で示される
ことが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−ＮＨ２ （３）
混合して、Ｆｒｉｔ−ＦＡＢインターフェースを介して
ＪＭＳ−ＨＸ１１０Ａ／ＨＸ１１０Ａ型タンデム質量分
析装置にシリンジポンプを用いて４μｌ／ｍｉｎで導入
し、分子量７３１に相当する親イオンを第３自由空間で
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ Ｅｎｅｒｇｙ＝２０００ｅＶでＨ
ｅガスと衝突させ、アレイ検出器でＣＩＤＭＳを測定し
た。これを〔図１−ａ〕に示す。また、炭酸ナトリウム
を含むグリセロールと混合した試料を用いて同様に、ナ
トリウム付加イオンのＣＩＤＭＳを測定した。これを
〔図１−ｂ〕に示す。これらのデータと実施例８のデー
タから、化合物３は分子量７３０で、次の式で示される
ことが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−ＮＨ２ （３）
【００２３】実施例４．化合物４の単離と構造決定 実施例３と同様にして、保持時間２２．１分の箇所にｍ
／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図２−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図２−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物４は分子量７７３で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）２−ＮＨ２ （４）
／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図２−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図２−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物４は分子量７７３で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）２−ＮＨ２ （４）
【００２４】実施例５．化合物５の単離と構造決定 実施例３と同様にして、保持時間２２．６分の箇所にｍ
／ｚ＝８０２（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図３−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図３−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物５は分子量８０１で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）２−ＮＨ２ （５）
／ｚ＝８０２（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図３−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図３−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物５は分子量８０１で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）２−ＮＨ２ （５）
【００２５】実施例６．化合物６の単離と構造決定 実施例３と同様にして、保持時間２２．８分の箇所にｍ
／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図４−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図４−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物６は分子量８７２で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）２− ＮＨ２ （６）
／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図４−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図４−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物６は分子量８７２で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）２− ＮＨ２ （６）
【００２６】実施例７．化合物７の単離と構造決定 実施例３と同様にして、保持時間２２．６分の箇所にｍ
／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図５−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図５−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物７は分子量９４３で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）３−ＮＨ２ （７）
／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）＋のピークを検出した。親イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図５−ａ〕に、ナトリウム付加イオ
ンのＣＩＤＭＳを〔図５−ｂ〕に示す。これらのデータ
と実施例８のデータから、化合物７は分子量９４３で、
次の式で示されることが判明した。 ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）３−ＮＨ２ （７）
【００２７】これらの化合物を〔表１〕にまとめる。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例８．アシル基の同定 ステップ１．ポリアミン画分の分画 実施例１のステップ１と同様にして得られた濾液を減圧
下に乾固した後、０．０５％ＴＦＡを含む６０％アセト
ニトリル５０μｌに溶解した後、０．０５％ＴＦＡで２
０倍希釈した後、ＨＰＬＣ前処理用カートリッジ（Ｓｅ
ｐ−ＰａｃｋＣ１８ ｐｌｕｓ，ミリポア製）に通液
し、０．０５％ＴＦＡ３ｍｌで洗浄した後、０．０５％
ＴＦＡを含む３０％アセトニトリル３ｍｌで溶出し、溶
出液を減圧下で濃縮乾固してポリアミン画分を得た。
下に乾固した後、０．０５％ＴＦＡを含む６０％アセト
ニトリル５０μｌに溶解した後、０．０５％ＴＦＡで２
０倍希釈した後、ＨＰＬＣ前処理用カートリッジ（Ｓｅ
ｐ−ＰａｃｋＣ１８ ｐｌｕｓ，ミリポア製）に通液
し、０．０５％ＴＦＡ３ｍｌで洗浄した後、０．０５％
ＴＦＡを含む３０％アセトニトリル３ｍｌで溶出し、溶
出液を減圧下で濃縮乾固してポリアミン画分を得た。
【００３０】ステップ２．ポリアミン画分の加水分解 ステップ１で得られたポリアミン画分に２５ｍＭシュウ
酸１００μｌを加え、窒素気流下で、１００℃，１６時
間加熱して加水分解した。得られた加水分解物を、ＴＳ
Ｋ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー製・φ４．６ｍ
ｍ×２５０ｍｍ）を用いる逆相クロマトグラフィーに付
し、室温で、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、０．１％ＴＦＡ中、
４５分間でアセトトリル５％から５０％の直線濃度勾配
により展開し、２２０ｎｍの吸収でモニターした。その
結果、保持時間１５分の箇所に、２，４−ジヒドロキシ
フェニル酢酸のピークを、保持時間２０分の箇所にピー
ク２を、保持時間３０．５分の箇所にインドール酢酸の
ピークを与えた。
酸１００μｌを加え、窒素気流下で、１００℃，１６時
間加熱して加水分解した。得られた加水分解物を、ＴＳ
Ｋ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー製・φ４．６ｍ
ｍ×２５０ｍｍ）を用いる逆相クロマトグラフィーに付
し、室温で、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、０．１％ＴＦＡ中、
４５分間でアセトトリル５％から５０％の直線濃度勾配
により展開し、２２０ｎｍの吸収でモニターした。その
結果、保持時間１５分の箇所に、２，４−ジヒドロキシ
フェニル酢酸のピークを、保持時間２０分の箇所にピー
ク２を、保持時間３０．５分の箇所にインドール酢酸の
ピークを与えた。
【００３１】ステップ３．ピーク２の同定 ステップ２のピーク２を分画し、溶媒を減圧下に除去し
た後、ＣＤ３ＯＤ中、ブルカー社製ＤＭＸ−５００型Ｎ
ＭＲ測定機でＰＭＲスペクトラムを測定したところ、Ｔ
ＭＳ基準のδｐｐｍで、６．９６ｐｐｍにインドール環
の２位のプロトン（ｓ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍに６位
のプロトン（ｄｄ，１Ｈ），６．８２ｐｐｍに７位のプ
ロトン（ｄ，１Ｈ），６．３４ｐｐｍに５位のプロトン
（ｄ，１Ｈ）と同定されるシグナルを観察した。また、
このデータは合成した４−ヒドロキシインドール酢酸の
ＰＭＲのデータと全く一致した。このことから、ピーク
２は４−ヒドロキシインドール酢酸と同定した。
た後、ＣＤ３ＯＤ中、ブルカー社製ＤＭＸ−５００型Ｎ
ＭＲ測定機でＰＭＲスペクトラムを測定したところ、Ｔ
ＭＳ基準のδｐｐｍで、６．９６ｐｐｍにインドール環
の２位のプロトン（ｓ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍに６位
のプロトン（ｄｄ，１Ｈ），６．８２ｐｐｍに７位のプ
ロトン（ｄ，１Ｈ），６．３４ｐｐｍに５位のプロトン
（ｄ，１Ｈ）と同定されるシグナルを観察した。また、
このデータは合成した４−ヒドロキシインドール酢酸の
ＰＭＲのデータと全く一致した。このことから、ピーク
２は４−ヒドロキシインドール酢酸と同定した。
【００３２】ステップ４．ポリアミン誘導体のアシル基
の同定 ステップ１で得られたポリアミン画分を、ステップ２の
条件で逆相クロマトグラフィーで分析し、保持時間２０
分の箇所に検出されたピークを分取し、ステップ３と同
様にＰＭＲスペクトラムを測定したところ、ＴＭＳ基準
のδｐｐｍで、７．０５ｐｐｍにインドール環の２位の
プロトン（ｓ），６．９３ｐｐｍに６位のプロトン（ｄ
ｄ），６．８９ｐｐｍに７位のプロトン（ｄ），６．４
１ｐｐｍに５位のプロトン（ｄ）と同定されるシグナル
を観察した。このことは、本発明の化合物のアシル部分
が４−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル基で
あることを示すものである。
の同定 ステップ１で得られたポリアミン画分を、ステップ２の
条件で逆相クロマトグラフィーで分析し、保持時間２０
分の箇所に検出されたピークを分取し、ステップ３と同
様にＰＭＲスペクトラムを測定したところ、ＴＭＳ基準
のδｐｐｍで、７．０５ｐｐｍにインドール環の２位の
プロトン（ｓ），６．９３ｐｐｍに６位のプロトン（ｄ
ｄ），６．８９ｐｐｍに７位のプロトン（ｄ），６．４
１ｐｐｍに５位のプロトン（ｄ）と同定されるシグナル
を観察した。このことは、本発明の化合物のアシル部分
が４−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル基で
あることを示すものである。
【００３３】
【発明の効果】本発明によれば、新規なＮ−（４−ヒド
ロキシインドール−３−イル−アセチル）アスパラギル
ポリアミン誘導体を提供することができる。本発明の化
合物は、アスパラギンのＮ末端側に３−（４−ヒドロキ
シインドール）酢酸誘導体がアミド結合し、Ｃ末端側に
ポリアミン鎖がアミド結合した構造を有している点で、
芳香環を持った酢酸誘導体に直鎖のポリアミンが結合し
た構造が必須であるという川合らの条件（川合述史ら．
蛋白質・核酸・酵素 ３５巻 ７９６−８０３頁１９９
０年）を充たしており、本発明の化合物は、構造・活性
相関からグルタミン酸レセプター阻害剤であることが予
想される。また、本発明の化合物は、アシル基として４
−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル基を有す
るポリアミン誘導体であり、既知の種々のポリアミン誘
導体と共に、グルタミン酸レセプター等の種々のリセプ
ターに対する親和活性等の構造・活性相関の研究に有用
な試薬として用いることができ、これらの研究を通し
て、クモ毒の医薬への応用に寄与するものと考えられ
る。
ロキシインドール−３−イル−アセチル）アスパラギル
ポリアミン誘導体を提供することができる。本発明の化
合物は、アスパラギンのＮ末端側に３−（４−ヒドロキ
シインドール）酢酸誘導体がアミド結合し、Ｃ末端側に
ポリアミン鎖がアミド結合した構造を有している点で、
芳香環を持った酢酸誘導体に直鎖のポリアミンが結合し
た構造が必須であるという川合らの条件（川合述史ら．
蛋白質・核酸・酵素 ３５巻 ７９６−８０３頁１９９
０年）を充たしており、本発明の化合物は、構造・活性
相関からグルタミン酸レセプター阻害剤であることが予
想される。また、本発明の化合物は、アシル基として４
−ヒドロキシインドール−３−イル−アセチル基を有す
るポリアミン誘導体であり、既知の種々のポリアミン誘
導体と共に、グルタミン酸レセプター等の種々のリセプ
ターに対する親和活性等の構造・活性相関の研究に有用
な試薬として用いることができ、これらの研究を通し
て、クモ毒の医薬への応用に寄与するものと考えられ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は化合物３のＣＩＤＭＳスペクトルの図
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
【図２】 図２は化合物４のＣＩＤＭＳスペクトルの図
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
【図３】 図３は化合物５のＣＩＤＭＳスペクトルの図
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
【図４】 図４は化合物６のＣＩＤＭＳスペクトルの図
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
【図５】 図５は化合物７のＣＩＤＭＳスペクトルの図
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
であり、ａは親イオン、ｂはナトリウム付加イオンの開
裂パターンを示した図である。
フロントページの続き (72)発明者 板垣 又丕 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 財団法人サントリー生物有機科学研究所 内 (72)発明者 直木 秀夫 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 財団法人サントリー生物有機科学研究所 内
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ａ）： ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ−ＮＨ２ （Ａ） 〔式中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシインド
ール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラギン残
基、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４−、Ａｐｒは基−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）３−、Ａｃｅは基−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２
−をそれぞれ示し、ｘは０，１，２または３を示す〕で
示されるポリアミン誘導体 - 【請求項２】次の一般式（Ｂ）： ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｍ−Ａｂｕ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ−ＮＨ２ （Ｂ） 〔式中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシインド
ール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラギン残
基、Ａｐｅは基−ＮＨ（ＣＨ２）５−、Ａｃｍは基−Ｎ
ＨＣＯＣＨ２−、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４−、Ａ
ｃｅは基−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２−をそれぞれ示し、ｘ
は０，１，２または３を示す〕で示されるポリアミン誘
導体 次の一般式（Ｃ）： ４ＨＩＡ−Ａｓｎ−Ａｐｅ−Ａｃｅ−Ａｂｕ−Ａｐｒ−（Ａｃｅ−Ａｂｕ）ｘ− ＮＨ２ （Ｃ） 〔式中、−は単結合、４ＨＩＡは４−ヒドロキシインド
ール−３−イル−アセチル基、Ａｓｎはアスパラギン残
基、Ａｐｅは基−ＮＨ（ＣＨ２）５−、Ａｃｅは基−Ｎ
ＨＣＯ（ＣＨ２）２−、Ａｂｕは基−ＮＨ（ＣＨ２）４
−、Ａｐｒは基−ＮＨ（ＣＨ２）３−をそれぞれ示し、
ｘは０，１，２または３を示す〕で示されるポリアミン
誘導体
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8081831A JPH09235271A (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | ポリアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8081831A JPH09235271A (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | ポリアミン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09235271A true JPH09235271A (ja) | 1997-09-09 |
Family
ID=13757429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8081831A Pending JPH09235271A (ja) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | ポリアミン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09235271A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003823A3 (en) * | 1997-07-15 | 1999-04-08 | Oridigm Corp | Novel polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| US7208528B1 (en) | 1997-07-15 | 2007-04-24 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| USRE43327E1 (en) | 2001-01-08 | 2012-04-24 | Aminex Therapeutics, Inc. | Hydrophobic polyamine analogs and methods for their use |
| US11395834B2 (en) | 2016-03-25 | 2022-07-26 | Aminex Therapeutics, Inc. | Bioavailable polyamines |
| US11865095B2 (en) | 2020-09-30 | 2024-01-09 | Aminex Therapeutics, Inc. | Combination drug substance of polyamine transport inhibitor and DFMO |
-
1996
- 1996-02-29 JP JP8081831A patent/JPH09235271A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003823A3 (en) * | 1997-07-15 | 1999-04-08 | Oridigm Corp | Novel polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| US7160923B1 (en) | 1997-07-15 | 2007-01-09 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| US7208528B1 (en) | 1997-07-15 | 2007-04-24 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| USRE43327E1 (en) | 2001-01-08 | 2012-04-24 | Aminex Therapeutics, Inc. | Hydrophobic polyamine analogs and methods for their use |
| US11395834B2 (en) | 2016-03-25 | 2022-07-26 | Aminex Therapeutics, Inc. | Bioavailable polyamines |
| US11865095B2 (en) | 2020-09-30 | 2024-01-09 | Aminex Therapeutics, Inc. | Combination drug substance of polyamine transport inhibitor and DFMO |
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